KR20140122151A - 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법 - Google Patents

상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법 Download PDF

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박병용
김인식
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주식회사 우리나노
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Abstract

본 발명은 동물의 털 또는 조류의 난각막으로부터 추출한 케라틴 유도체를 이용하여 상처 치유용 하이드로 겔을 손쉽게 제조하는 방법에 관한 것으로서, (ⅰ) 동물의 털 및 조류의 난각막 중에서 선택된 하나로 부터 추출한 케라틴을 물에 용해하여 케라틴 수용액을 제조하는 공정; (ⅱ) 상기 케라틴 수용액에 수용성 고분자와 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가, 용해하여 혼합물 수용액을 제조하는 공정; 및 (ⅲ) 상기 혼합물 수용액에 방사선을 조사하는 공정;들을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 버려지고 있는 동물의 털 또는 조류 난각막으로부터 친환경적이고 생체적합성이 우수하여 상처치료나 피부재생 등에 유용한 하이드로 겔을 낮은 선량의 방사선과 최소한의 화학약품 만을 사용하여 제조할 수 있고, 이로 인해, 환경오염과 에너지 소모량을 최소화 한다.
또한 본 발명은 방사선 조사에 의해 하이드로 겔의 제조와 함께 멸균처리가 되어 독성물질 처리를 위한 후처리 공정을 생략할 수 있다.
본 발명으로 제조된 상처 치유용 하이드로 겔은 두께방향을 따라 하부면은 가교도가 낮아 피부 등과 접착력이 우수하고, 상부면은 가교도가 높아, 다시말해 접착력이 낮아, 취급 용이성이 뛰어나 피부미용 마스크팩 등의 소재로 유용하다.

Description

상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법{Method of manufacturing hydrogels used in wound closures}
본 발명은 생체적합성이 우수한 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 사람의 머리카락, 동물의 털 또는 달걀 난각막(eggshell membrane)을 포함하는 조류의 난각막으로부터 추출한 케라틴을 최소한의 화학약품 및 무해한 용제로 처리하여 친환경적이고 생체적합성이 우수한 상처 치유용 하이드로 겔을 복잡한 공정을 거치지 않고 손쉽게 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서는 사람의 머리카락이나 양모 등과 같은 동물의 털은 물론 계란을 포함한 각종 알의 난 각막(eggshell membrane)에서 추출한 것을 "케라틴"이라고 통칭한다.
하이드로 겔은 3차원의 망상구조를 가져야 하며 친수성 관능기를 포함하여 물을 흡수하면서도 물에 용해되지 않아야 한다. 친수성 관능기로서는 카르복실기(-COOH), 아미드기(-CONH2), 아마이드기(-CONH), 술폰산기(-SO3H)등이 있으며, 하이드로 겔에 사용될 수 있는 고분자는 구조의 특성상 모세관 및 삼투압 현상에 의해 물을 흡수하여 수분을 함유하게 되고, 정전기적, 친유적 상호 작용 뿐만 아니라 고분자 쇄 사이의 물리적·화학적 가교결합 구조 때문에 물에 용해되지 않는 특징을 가져야 함을 필수로 한다.
일반적으로 하이드로 겔에 사용되는 고분자는 합성 고분자, 천연 고분자 그리고 그들이 혼합된 형태로 제조되어지며, 합성 고분자는 폴리비닐피롤리돈[poly(vinyl pyrrolidone)], 폴리에틸렌옥사이드[poly(ethylene oxide)], 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트[poly(hydroxyethyl metacrylate)] 및 폴리비닐알코올[poly(vinyl alcohol)] 등으로 구성되는 친수성 합성 고분자 그룹에서 선택되고, 천연 고분자는 아가(agar), 알긴산염(alginate), 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen) 및 키토산 그룹 등에서 선택된다.
하이드로 겔은 화학 가교제를 사용하는 화학적인 방법 및 방사선을 이용하는 물리적인 방법으로 제조된다.
화학 가교제 또는 개시제를 첨가하여 제조하는 화학적인 방법은 미반응의 가교제나 개시제를 제거해야 하는 문제가 있고 고분자상에 잔류하는 독성문제 또한 심각하여 화학 가교제나 개시제를 제거할 필요가 없는 방사선 조사법이 최근 각광을 받고 있다. 방사선 조사법은 잔류하는 독성문제가 없고, 가교와 동시에 멸균을 겸할 수 있는 장점이 있으며 가교과정에서 열을 가하지 않아도 되고, 냉각상태에서도 가교가 가능하며, 조성물을 변화 시킬 필요 없이 방사선 조사량 조절만으로 물리적 특성을 자유롭게 조절 할 수 있다.
산업혁명 이후로 인간들은 유용한 많은 것을 개발 하였고, 그로인해 인간의 수명 또한 배로 늘어나 더욱 더 풍족하고 여유로운 생활을 영위하고 있지만, 조상들이 남겨주신 유산들을 우리의 후손에게 고스란히 남겨줄 수 없는 안타까움이 부작용으로 남아 요즈음 우리는 자연과 환경에 대한 많은 연구들을 하고 있다. 우리의 조상들은 자연에서 얻은 재료로 집을 지었고 또 자연에서 얻은 재료로 옷을 만들고 생활에 필요한 물건들을 거의 다 자연에서 얻어서 생활했다. 그래서 자연을 손상 하지 않고 자연과 더불어 살았다.
자연에서 버려지는 사람의 머리카락, 양모 등과 같이 사람을 포함하는 동물의 털이나 계란의 난 각막(egg membranes)은 물론 각종 조류의 난 각막은 천연의 3차원적인 망상구조를 가져 하이드로 겔에 가장 적합한 구조를 가졌을 뿐만 아니라 이들을 구성하고 있는 케라틴(keratin)이라고 하는 단백질은 시스테인, 로이신, 아르기닌, 티로신, 알라닌, 프로린 등 많은 아미노산이 쇠사슬 모양으로 길게 줄지어서 이루어진 쇄상고분자로서 각각의 단백질 분자쇄에 짜 넣어져 있는 시스테인이 SH(thiol)기에 의해서 서로 이웃하고 있던 분자쇄 사이에 S-S 결합을 만들어 단백질 분자쇄의 교량역할을 하고 있어 이 분자 구조 때문에 사람을 포함하는 동물의 털은 탄성이 아주 풍부한 재료로써 상처치료나 피부 재생 그리고 셀 배양(cell culture)에 완벽한 고분자이다.
옛날부터 달걀 등과 같은 알의 난백과 난황을 사용한 후 얻어지는 알의 껍질을 전량 폐기 하거나, 일부에서는 난각막을 분리하여 제거하고, 겉껍질인 난각 만을 식품용 또는 가축 사료용 칼슘으로 사용하여 왔다. 이때 폐기되는 난각막을 이용한다면 버려지고 있는 달걀 난각막의 쓰레기 처리문제도 해결할 수 있을 뿐만 아니라 환경 공해를 방지하면서도 자원 재활용 면에서 바람직할 것이다. 대한민국 특허등록 제335476호 및 제406929호에 기재된 바와 같이 난각막과 난각을 분리하기 위한 기술은 이미 개발되어 있으나, 난각막을 활용하는 기술은 거의 개발되지 않고 있다. 난각막을 활용하는 기술로는 대한민국 특허출원 제2003-47562호에 기재된 것과 같이 알칼리로 난각막을 가수분해하여 수성페인트의 전색제로 사용하는 기술과 대한민국 특허출원 번호 제2001-1951호에 기재된 것과 같이 난박과 난각을 함께 가공하여 칼싸이트 화합물을 제조하여 천연벽지 등의 원료로 사용하는 기술 등 극소수에 불과하다.
난각막은 달걀과 같은 알의 속껍질로서 주로 알의 내용물인 난백과 난황을 사용하는 과정에서 부산물로 발생하는데 이때 발생한 부산물은 겉껍질(난각)과 속껍질(난각막 또는 난막)이 붙은 상태이나 겉껍질은 칼슘이 주성분이므로 분리하여 식품용이나 사료용으로 사용되어 진다. 이때 겉껍질에서 약 4~5%를 차지하는 분리된 속껍질이 본 발명에 사용되는 난각막으로서, 인공적 처리를 가하지 않고 폐기되는 상태 그대로가 사용될 수 있다. 일반적으로 알에서 분리된 난각막은 수분을 일정량 함유하고 있으며, 수분을 제외한 순수한 고형분의 함량은 5 내지 30 중량 %를 차지한다. 이 난각막은 생체형성으로 두께 0.01 내지 0.02mm의 해면체 구조의 섬유상으로 구성되며, 주요 아미노산은 히스티딘(Histidine/화학식:C6H9N3O2)과 시스틴(Cystine/화학식:C6H12N2O4S2), 프롤린(Proline/화학식:C5H9NO2)등의 케라틴과 콜라겐 등으로 분자량이 약 10만 이상의 섬유상 구조 단백질 또는 경단백질이다.
난각막 단백질 중의 디설파이드 결합(S=S)은 환원제에 의하여 디올(thiol, -SH)기로 환원되어 물에 잘 녹고 미세하게 분포되는 수용액상이 된다. 그 후 산화제에 의하여 디설파이드 결합이 복원되면 우수한 견뢰도를 부여할 수 있다.
난각막은 천연의 3차원적인 망상구조를 가져 하이드로 겔에 가장 적합한 구조를 가졌을 뿐만 아니라 이들을 구성하고 있는 케라틴(keratin)이라고 하는 단백질은 시스테인, 로이신, 아르기닌, 티로신, 알라닌, 프로린 등 많은 아미노산이 쇠사슬 모양으로 길게 줄지어서 이루어진 쇄상고분자로서 각각의 단백질 분자쇄에 짜 넣어져 있는 시스테인이 SH(thiol)기에 의해서 서로 이웃하고 있던 분자쇄 사이에 S-S 결합을 만들어 단백질 분자쇄의 교량역할을 하고 있어 이 분자 구조 때문에 난각막 단백질의 케라틴은 탄성이 아주 풍부한 재료로써 상처치료나 피부 재생 그리고 셀 배양(cell culture)에 완벽한 고분자이다.
한국 특허 공개번호 제2003-0060458호에서는 상처 치료용 수화겔의 제조방법을 게재하고 있다.
구체적으로 우레탄 막을 함유한 상처 치료용 수화겔을 제조하는 방법에 관한 것으로 생체적합성 고분자의 수용액을 막상에 도포하고 이를 동결 및 해동을 반복하여 예비 수화겔을 만들고 이어서 막상에 형성된 수화겔을 포장재료를 사용하여 포장하고 이를 방사선을 조사하여 상처 치료용 수화겔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5106876호에서는 비수용성 하이드로 겔과 그의 제조방법을 게재하고 있다.
구체적으로 폴리비닐알코올이나 폴리비닐피롤리돈 고분자를 방사선 조사에 의해서 가교결합을 시키고 가교결합된 것을 동결-해동을 반복적으로 실시하여 하이드로겔을 제조하는 것에 관한 것이다.
미국 특허 제5480717호에서는 하이드로 겔을 기재(subtrate)에 부착할 경우에 이격되는 정도를 현저하게 낮추는 방법에 관한 것으로, 기재에 고분자 접착제를 코팅하고 코팅된 상부에 친수성 고분자를 위치시키고 여기에 방사선을 조사하여 친수성 고분자는 가교결합을 통하여 하이드로 겔로 되고 접착제와 하이드로 겔이 공중합체를 형성하게 된다.
또한 폴리비닐알콜은 친수성 고분자로서 생체 재료로 적합하고, 기계적 및 열적 강도가 우수하여 다양한 하이드로 겔의 제조 및 멤브레인의 제조에 주로 사용되어 왔다.
난각막의 카르복실기(-COOH)와 폴리비닐알콜과의 이온결합을 이용하거나 시스틴과 같은 아미노산의 디설파이드기와 같은 산화-환원 가역 반응 작용기에 폴리비닐알콜의 수산기(-OH)를 견고하게 부착 시킬 수 있도록, 난각막 단백질 중의 디설파이드 사슬을 해체후 방사선 조사에 의해 폴리비닐 알콜과 폴리에틸렌 이민과의 신속하고 견고한 가교를 도모하여 천연재료인 난각막 단백질을 이용한 인체 친화성이 우수한 하이드로겔을 제조할 수 있을 뿐만 아니라 버려지고 있는 달걀 난각막의 쓰레기 처리문제도 해결할 수 있고 폐기되는 난각막을 사용함으로서 자원 재활용성이 높다.
이에, 본 발명자들은 상처치료 용도 및 피부 재생에 효과적으로 이용될 수 있는 하이드로겔을 만들기 위해 노력한 결과 종래에 존재하는 독성물질에 대한 불안한 문제점들을 개선하여 달걀의 난각막 등에서 케라틴을 추출한 후 생체 적합성 고분자인 폴리비닐알콜을 섞어서 하이드로 겔을 손쉽게 제조 하였다. 이 모든 공정에 용제로는 물을 사용하였으며 또한 DNA전달체로 많이 이용되고 있는 양이온성 고분자인 폴리에틸렌이민(polyethylene imine:PEI)을 소량 첨가하여 고분자간의 가교를 촉진시킨 후 낮은 선량의 방사선을 조사하여 버려지고 있는 달걀 난각막 등의 쓰레기 처리문제도 해결할 수 있을 뿐만 아니라 친환경적이고 무해한 하이드로 겔을 만들어 하이드로겔 제조시에 동반되는 화학약품, 시간, 에너지 등을 최소화 시키면서 이에 동반되는 생산 단가 및 수질, 환경오염을 최소화 시키고자 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상처치료나 피부 재생에 유용한 하이드로 겔 제조시 가교제나 개시제를 첨가하는 여러 작업, 반복되어지는 가교반응, 또는 높은 선량의 방사선을 이용하는 공정 대신에, 최소한의 화학제품과 용제로써 유해한 화학약품 대신에 물을 사용하고 낮은 선량의 방사선을 이용하여 손쉽게 생체에 적합한 천연 단백질 고분자 하이드로 겔을 제조하여 시간, 에너지, 환경 오염을 최소화 하고자 하였다.
이와 같은 과제를 달성하기 위해서, 본 발명에서는 동물의 털 또는 조류의 난각막으로부터 추출한 케라틴을 물에 녹여 케라틴 수용액을 제조한 후, 상기 케라틴 수용액에 수용성 고분자와 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가, 용해하여 혼합물 수용액을 제조하고, 계속해서 상기 혼합물 수용액에 낮은 선량의 방사선을 조사하여 쓰레기 문제도 해결하면서 친환경적이고 생체적합성이 우수한 상처 치유용 하이드로 겔을 제조한다.
본 발명은 친환경적이고 생체적합성이 우수하여 상처치료나 피부재생 등에 유용한 하이드로 겔을 낮은 선량의 방사선과 최소한의 화학약품 만을 사용하여 제조할 수 있고, 이로 인해, 환경오염과 에너지 소모량을 최소화 한다.
또한 본 발명은 방사선 조사에 의해 하이드로 겔의 제조와 함께 멸균처리가 되어 독성물질 처리를 위한 후처리 공정을 생략할 수 있다.
본 발명으로 제조된 상처 치유용 하이드로 겔은 두께방향을 따라 하부면은 가교도가 낮아 피부 등과 접착력이 우수하고, 상부면은 가교도가 높아, 다시말해 접착력이 낮아, 취급 용이성이 뛰어나 피부미용 마스크팩 등의 소재로 유용하다.
도 1은 본 발명에 따라 하이드로 겔을 제조하는 공정개략도.
도 2는 실시예 1로 제조한 하이드로 겔, 실시예 1로 제조한 케라틴 수용액 및 폴리비닐알코올 각각을 적외선 분광기(FT-IR)로 분석한 그래프.
도 3은 실시예 1로 제조한 하이드로 겔의 주사전자현미경 사진.
도 4는 비교실시예 1로 제조한 하이드로 겔의 주사전자현미경 사진.
도 5는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기) 4개 각각에 서로 다른 4개의 상처 치유제를 부착하고 3일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 6은 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기) 4개 각각에 서로 다른 4개의 상처 치유제를 부착하고 7일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 7은 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기) 4개 각각에 서로 다른 4개의 상처 치유제를 부착하고 14일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 8a는 쥐의 수술부위에 실시예 7로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 7일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 8b는 쥐의 수술부위에 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 7일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 8c는 쥐의 수술부위에 상처 치유제를 부착하지 않은 개방창 상태로 7일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 8d는 쥐의 수술부위에 하이드로 콜로라이드 상처 치유제(상품명 : comfeel)을 부착한 후 7일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 9a는 쥐의 수술부위에 실시예 7로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 14일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 9b는 쥐의 수술부위에 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 14일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 9c는 쥐의 수술부위에 상처 치유제를 부착하지 않은 개방창 상태로 14일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 9d는 쥐의 수술부위에 하이드로 콜로라이드 상처 치유제(상품명 : comfeel)을 부착한 후 14일 경과 후 수술부위 조직 상태를 나타내는 사진.
도 10a는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 실시예 1로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 3일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 10b는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 하이드로 콜로라이드 상처치유제(상품명 : comfeel)을 부착한 후 3일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 10c는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 상처 치유제를 부착하지 않은 개방창 상태로 3일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 11a는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 실시예 1로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 7일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 11b는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 하이드로 콜로라이드 상처치유제(상품명 : comfeel)을 부착한 후 7일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
도 11c는 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 상처 치유제를 부착하지 않은 개방창 상태로 7일 경과 후 창상 치유 정도를 나타내는 쥐의 피부 창상 부위 조직 사진.
이하, 첨부한 도면을 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법은, (ⅰ) 동물의 털 및 조류의 난각막 중에서 선택된 하나로 부터 추출한 케라틴을 물에 용해하여 케라틴 수용액을 제조하는 공정; (ⅱ) 상기 케라틴 수용액에 수용성 고분자와 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가, 용해하여 혼합물 수용액을 제조하는 공정; 및 (ⅲ) 상기 혼합물 수용액에 방사선을 조사하는 공정;들을 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 본 발명은 도 1에 도시된 바와 같이 먼저, 본 발명은 동물의 털 및 조류의 난각막 중에서 선택된 하나로 부터 추출한 케라틴을 물에 용해하여 케라틴 수용액을 제조한다.
상기 동물의 털에는 사람의 머리카락이 포함되고, 조류의 난각막에는 달걀의 난각막이 포함된다.
도 1은 본 발명에 따라 상처 치유용 하이드로 겔을 제조하는 공정개략도이다.
머리카락 또는 양모로부터 케라틴 유도체를 추출하는 방법 일례로는 머리카락 또는 양모의 불용성 성분을 제거하고자 머리카락 또는 양모를 아세톤 및 에틸알코올에 각각 12시간 담겨서 불순을 추출한 후, 수세 및 공기로 건조한 후, 오스도넬(O'Donnel)의 방법에 준해서 환원제로 2-머르캡토에탄올(2-mercaptoethanol)을 사용, 8M 요소, 5중량%의 소디움 도데실 설페이트(Sodium dodecyl sulfate) 수용액 중에서 머리카락 또는 양모 케라틴을 환원 한 후 S-카르복시 메틸(S-carboxy methyl) 반응법을 이용하여 케라틴 유도체를 추출한다.
난각막의 카르복실기(-COOH)와 폴리비닐알콜과의 이온결합을 이용하거나 시스틴과 같은 아미노산의 디설파이드기와 같은 산화-환원 가역 반응 작용기에 폴리비닐알콜의 수산기(-OH)를 견고하게 부착 시킬 수 있도록, 난각막 단백질 중의 디설파이드 사슬을 해체후 방사선 조사에 의해 폴리비닐 알콜과 폴리에틸렌 이민과의 신속하고 견고한 가교를 도모하여 천연재료인 난 각막 단백질을 이용한 인체 친화성이 우수한 하이드로겔을 제조할 수 있을 뿐만 아니라 버려지고 있는 달걀 난각막의 쓰레기 처리문제도 해결할 수 있고 폐기되는 난 각막을 사용함으로서 자원 재활용성이 높다.
다음으로, 상기 케라틴 수용액에 수용성 고분자와 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가, 용해하여 혼합물 수용액을 제조한다.
상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐알코올이 물에 용해되어있는 폴리비닐알코올 수용액 등이다.
다시말해, 상기 케라틴 수용액에 폴리비닐알코올이 물에 용해되어 있는 폴리비닐알코올 수용액과 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가하여 혼합물 수용액을 제조할 수도 있고, 케라틴 수용액에 폴리비닐알코올을 직접 첨가하여 혼합물 수용액을 제조할 수도 있다.
폴리비닐알코올 대신 폴리비닐알코올 수용액을 케라틴 수용액에 첨가하는 경우, 케라틴 수용액 : 폴리비닐알코올 수용액 중량비율이 9:95 ~ 91:5가 되도록 케라틴 수용액에 폴리비닐알코올 수용액을 첨가하고, 케라틴 수용액과 폴리비닐알코올 수용액의 총량 100중량부 대비 0.01 ~ 5중량부의 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가하는 것이 바람직하다.
다음으로는 상기와 같이 제조된 혼합물 수용액에 방사선을 조사하여 생체적합성이 우수한 하이드로 겔을 제조한다.
방사선은 감마선, 전자선, 이온빔, 중성자빔 및 자외선 중에서 선택된 1종 이다.
방사선 조사량은 1kGy ~ 500kGy인 것이 바람직하다.
이때 혼합물 수용액의 상부에서 방사선을 조사하여 얻어지는 하이드로 겔의 하부 보다 상부에서 가교반응이 더 잘 일어나도록하는 것이 바람직하다.
이 경우 제조된 하이드로 겔은 두께방향을 따라 하부면은 가교도가 낮아 피부 등과 접착력이 우수하게 되고, 상부면은 높은 가교도로 인해 접착력이 낮아 취급이 용이하게 된다.
본 발명은 친환경적이고 생체적합성이 우수하여 상처치료나 피부재생 등에 유용한 하이드로 겔을 낮은 선량의 방사선과 최소한의 화학약품 만을 사용하여 제조할 수 있고, 이로 인해, 환경오염과 에너지 소모량을 최소화 한다.
또한 본 발명은 방사선 조사에 의해 하이드로 겔의 제조와 함께 멸균처리가 되어 독성물질 처리를 위한 후처리 공정을 생략할 수 있다.
이렇게 만들어진 하이드로 겔의 특징은 방사선 조사시에 상부면에서 형성된 하이드로겔 면은 접착성이 없으나 하부면은 접착성이 우수하여 별도의 상처 치유제로 사용시에 별도의 접착제를 필요로 하지 않는 우수한 특성을 발휘한다. 이와 같은 특성은 현재까지 개발된 하이드로겔을 상체 부위에 접착하기 위해서 별도의 접착제 층을 필요로 하는데 이와 같은 단점을 완전하게 해결하였다. 또한 상처 치유 효과가 매우 우수한 특성을 보인다. 그 이유는 케라틴 단백질의 효과로 생각된다.
이하, 실시예 및 비교실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 살펴본다.
그러나, 본 발명의 보호범위는 하기 실시예 만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
달걀의 난각막으로부터 불용성 성분을 제거하고자 난각막을 아세톤 및 에틸알코올에 각각 12시간 담구어 속슬렛 장치(Soxhlet apparatus)를 사용하여 불순물을 추출한 후, 수세 및 바람으로 건조하고, 가아황산분해(sulfitolysis) 방법에 준해서 달걀 난각막 150g, 요소 8M, 소듐 도레실 설포네이트(sodium dodecyl sulfate) 75g 및 아황산 나트륨(Na2S2O5) 150g로 이루어진 1.5 리터의 수용액 상을 100℃에서 30분 동안 교반하여 스텐레스스틸 망(stainless-steel mesh)을 이용하여 걸러낸 후 15 리터의 아황산 나트륨(Na2S2O5) 0.1 % 중량부 함유 수용액에 투석막(cellulose tubing)(분자량 12,000 Da)을 사용하여 3일 동안 투석하여 케라틴을 추출하여 케라틴 수용액을 제조하였다.
다음으로, 상기와 같이 제조된 케라틴 수용액에 케라틴 수용액:폴리비닐알코올 수용액 중량비율이 80:20이 되도록 폴리비닐알코올 수용액을 첨가한 후, 계속해서 케라틴 수용액과 폴리비닐알코올 수용액의 총량 100중량대비 3중량부의 폴리에틸렌이민을 첨가하여 골고루 섞어서 혼합물 수용액을 제조하였다.
다음으로, 상기와 같이 제조된 혼합물 수용액에 전자선 가속기(1.14MeV)를 사용하여 총조량이 10kGy가 되도록 전자선을 조사하여 하이드로 겔을 제조하였다.
상기와 같이 제조된 하이드로 겔을 적외선 분광기로 분석한 그래프는 도 2의 a그래프와 같았고, 상기와 같이 제조된 케라틴 수용액(케라틴 수화겔)을 적외선 분광기로 분석한 그래프는 도 2의 b그래프와 같았다.
참고로 도 2의 c그래프는 폴리비닐알코올을 적외선 분광기로 분석한 그래프이다.
도 2의 적외선 분광기 분석 그래프를 살펴보면 1625 cm-1에서 전형적인 C=O 신축진동피크를 보이며, 1520 cm-1에서 C-N-H 의 굽힘진동 피크를 보인다. 3400 cm-1에서 폴리비닐알코올의 O-H 피크와 3300 cm-1에서 아민기의 N-H 신축진동 피크를 관찰 할 수 있다.
한편, 상기 실시예 1로 제조된 하이드로 겔의 겔 강도, 겔 분율 및 겔 팽윤도를 평가한 결과는 표 2와 같았고, 하이드로 겔 하부면의 접착력은 120g이고 하이드로 겔 상부면의 접착력은 2.5g이였다
실시예 2 내지 실시예 5
전자선의 총조사량을 표 1과 같이 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 하이드로 겔을 제조하였다.
제조한 하이드로 겔의 겔 강도, 겔 분율 및 겔 팽윤도를 평가한 결과는 표 2와 같았다.
구분 전자선 총 조사량(kGy)
실시예 1 10
실시예 2 20
실시예 3 30
실시예 4 40
실시예 5 60
비교실시예 1
10중량% 폴리비닐알코올 수화겔에 총조사선량이 30kGy가 되도록 전자선을 조사하여 가교결합시킨 후 동결과 해동을 각각 10회 반복적으로 실시하여 하이드로 겔을 제조하였다.
제조한 하이드로 겔의 겔 강도, 겔 분율 및 겔 팽윤도를 평가한 결과는 표 2와 같았다.
비교실시예 2
10중량% 폴리비닐알코올 수화겔에 총조사선량이 60kGy가 되도록 전자선을 조사하여 가교결합시킨 후 동결과 해동을 각각 10회 반복적으로 실시하여 하이드로 겔을 제조하였다.
제조한 하이드로 겔의 겔 강도, 겔 분율 및 겔 팽윤도를 평가한 결과는 표 2와 같았다.
하이드로 겔 물성 평가 결과
구분 겔 강도(g·㎝) 겔 분율(%) 겔 팽윤도(%)
실시예 1 500 70 1,220
실시예 2 550 74 1,440
실시예 3 600 78 1,560
실시예 4 585 82 1,630
실시예 5 590 85 1,630
비교실시예 1 320 65 1,400
비교실시예 2 540 68 800
표 2의 겔 강도, 겔 분율 및 겔 팽윤도는 아래와 같은 계산식으로 산출된다.
겔 강도(g·㎝) = 파괴될 때 가중된 힘 × 파괴될 때 늘어난 길이
Figure pat00001
Figure pat00002
실시예 6
사람의 머리카락으로 부터 추출한 케라틴 유도체를 물에 용해하여 케라틴 유도체 함량이 5중량%인 케라틴 유도체 수용액을 제조하였다.
다음으로, 폴리비닐알코올을 물에 용해하여 폴리비닐알코올 함량이 5중량%인 폴리비닐알코올 수용액을 제조하였다.
다음으로, 상기 케라틴 유도체 수용액 : 폴리비닐알코올 수용액의 중량비가 50:50이 되도록 상기 케라틴 유도체 수용액에 폴리비닐알코올 수용액을 첨가한 다음, 계속해서 케라틴 유도체 수용액과 폴리비닐알코올 수용액의 총량 100중량부 대비 0.1중량부의 폴리에틸렌이민을 첨가하여 80℃ 이하의 온도에서 교반하여 혼합물 수용액을 제조하였다.
다음으로, 상기와 같이 제조된 혼합물 수용액에 전자선 가속기(1.14 MeV)를 사용하여 10kGy의 전자선을 조사하여 하이드로 겔을 제조하였다. 겔강도는 390g.cm이고 겔분율은 75%이었으며 팽윤도는 1400%이었다.
실시예 7
양모로 부터 추출한 케라틴 유도체를 물에 용해하여 케라틴 유도체 함량이 5중량%인 케라틴 유도체 수용액을 제조하였다.
다음으로, 폴리비닐알코올을 물에 용해하여 폴리비닐알코올 함량이 5중량%인 폴리비닐알코올 수용액을 제조하였다.
다음으로, 상기 케라틴 유도체 수용액 : 폴리비닐알코올 수용액의 중량비가 50:50이 되도록 상기 케라틴 유도체 수용액에 폴리비닐알코올 수용액을 첨가한 다음, 계속해서 케라틴 유도체 수용액과 폴리비닐알코올 수용액의 총량 100중량부 대비 0.1중량부의 폴리에틸렌이민을 첨가하여 80℃ 이하의 온도에서 교반하여 혼합물 수용액을 제조하였다.
다음으로, 상기와 같이 제조된 혼합물 수용액에 전자선 가속기(1.14 MeV)를 사용하여 10kGy의 전자선을 조사하여 하이드로 겔을 제조하였다. 겔강도는 480g.cm이고 겔분율은 70%이었으며 팽윤도는 1200%이었다. 방사선 조사시에 하이드록겔 하부면의 접착력을 측정한 결과 접착력이 69g이었고 상부면은 3.5g었다.
한편, 하이드로 겔의 상부면 및 하부면 각각의 접착력은 2개의 하이드로 겔을 폭 1㎝, 길이 5㎝로 절단하여 이들을 1㎝의 정사각형이 되도록 접착한 다음 인장시험기로 접착력을 평가하였다.
실시예 6 또는 실시예 7로 제조한 하이드로 겔이 부착된 창상 부위(HH 또는 SH)들은 양성 대조군으로 하이드로 콜로라이드 상처 치유제가 부착된 창상 부위(TW) 및 음성 대조군인 개방창 상태의 창상 부위(BC)와 비교시 3일 경과 후에는 도 3과 같이 창상의 크기가 상대적으로 조금 더 줄어들었음을 알 수 있고, 7일 후에는 도 6과 같이 창상의 크기가 상대적으로 많이 줄어들었음을 알 수 있다.
한편 14일 경과 후에는 창상 부위 4개 모두의 크기가 현저하게 줄어들었으며 특히 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔이 부착된 창상 부위(HH)의 크기가 보다 더 많이 줄어들었음을 알 수 있다.
구체적으로, 8주령 쥐(spraugue Dawley Rat)의 복강내에 마취제(Pentobarbitrate)를 체중 1㎏당 30㎎ 주사하여 쥐를 마취시킨 다음, 마취된 쥐의 등쪽면 털을 깍고 1㎝×1㎝ 크기로 4개의 창상(Wound)을 정사각형 모양으로 만든 후 상기 창상에서 피부의 표피와 진피를 제거하였다.
다음으로는, 상기와 같이 만들어진 창상 3개 각각에는 앞에서 설명한 바와 같이 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔, 실시예 7으로 제조한 하이드로 겔 및 하이드로 콜라이드 상처 치유제(상품명 : comfeel)을 각각 부착하고 나머지 창상 1개에는 어떤 창상 치유제도 부착하지 않았다.
계속해서 3일, 7일, 14일 후에는 쥐로부터 창상 부위 조직을 분리하여 5㎛ 두께의 조직절편을 만들어 사진을 촬영하였다.
3일 경과후 4개의 창상 각각의 치유 상태는 도 5와 같았고, 7일 경과 후 창상 치유 상태는 도 6과 같았고, 14일 경과 후 창상 치유 상태는 도 7과 같았다.
도 5 내지 도 7은 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔(사람의 머리카락으로 부터 추출한 케라틴 유도체를 사용하여 제조됨); 실시예 7로 제조된 하이드로 겔(양모로 부터 추출한 케라틴 유도체를 사용하여 제조됨)를 쥐의 피부 창상에 부착한 후 3일, 7일 및 14일 경과시 창상의 치유정도를 양성 대조군으로서 하이드로 콜라이드 상처 치유제(Hydro colloid wound dressing : 상품명 "comfeel")를 쥐의 피부 창상에 부착한 경우 및 음성 대조군으로서 상처 치유제가 부착되지 않은 개방창(open wound) 상태인 경우와 상호 대비해서 보여주는 사진이다.
도 5 내지 도 7에서 HH는 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔이 부착된 피부 창상 부분이고, SH는 실시예 7로 제조한 하이드로 겔이 부착된 피부 창상 부분이고, TW는 양성 대조군으로서 하이드로 콜로이드 상처 치유제(Hydrocolloid wound dressing : 상품명 "comfeel")가 부착된 피부 창상 부분이고, BC는 음성 대조군으로서 상처 치유제가 부착되지 않은 개방창(open wound) 상태의 피부 창상 부분이다.
쥐의 수술부위에 실시예 7로 제조한 하이드로 겔을 부착한 다음 7일 경과 및 14일 경과 후 수술부위의 조직상태 사진은 도 8a 및 도 9a와 같았다.
한편, 쥐의 수술부위에 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔을 부착한 다음 7일 경과 및 14일 경과 후 수술부위의 조직상태 사진은 도 8b 및 도 9b와 같았다.
한편, 쥐의 수술부위를 음성 대조군으로서 개방창(open wound) 상태로 둔 후 7일 경과 및 14일 경과 후 수술부위의 조직상태 사진은 도 8c 및 도 9c와 같았다.
한편, 쥐의 수술부위를 양성 대조군으로서 하이드로 콜로라이드 상처 치유제(상품명 : comfeel)을 부착한 다음 7일 경과 및 14일 경과 후 수술부위의 조직상태 사진은 도 8d 및 도 9d와 같았다.
수술 후 7일 경과 후 음성 대조군인 개방창 조직인 도 8c와 양성 대조군인 도 8d에서는 혈액 충열이 관찰되었으나, 실시예 7로 제조된 하이드로 겔이 부착된 도 8a에서는 상피 세포의 이주가 시작되는 것으로 보였고, 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔이 부착된 도 8b에서는 상피세포의 이주가 거의 완료되었으며 상처부위 아래에 육아조직이 형성되고 콜라겐 섬유도 관찰되었다.
수술 후 14일 경과 후에는 음성 대조군인 개방창 조직인 도 9c에서는 상피조직 주위에 염증 세포가 관찰되었고, 실시예 7로 제조된 하이드로 겔이 부착된 조직인 도 9a와 양성 대조국인 도 9d에서는 상피세포의 이주가 완료되고 육아조직과 콜라겐 섬유가 관찰되었고, 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔이 부착된 조직인 도 9b에서는 피부의 재생이 거의 완료되었고 피부 부속물인 털과 기름샘도 재생되고 있음이 관찰되었다.
한편, 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 실시예 1로 제조한 하이드로 겔을 부착한 후 3일 경과 및 7일 경과 후 창상부위 조직 사진은 각각 도 10a 및 도 11a와 같았다.
한편, 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)에 양성 대조군으로 하이드로 콜로라이드 상처 치유제(상품명 : comfeel)을 부착한 후 3일 경과 및 7일 경과 후 창상 부위 조직 사진은 각각 도 10b 및 도 11b와 같았다.
한편, 쥐의 피부 창상(1㎝×1㎝ 크기)을 음성 대조군으로 개방창 상태로 두면서 3일 경과 및 7일 경화 후 창상 부위 조직 사진을 각각 도 10c 및 도 11c와 같았다.
실시예 1로 제조한 하이드로 겔을 부착한 창상 조직은 3일 경과 후 상기 양성 대조군 및 음성 대조군에 비해 창상의 크기가 상대적으로 많이 줄어들었고, 7일 경과 후에는 상처가 완치 수준에 도달하였다.
a : 실시예 1로 제조한 하이드로 겔의 적외선 분광기로 분석한 그래프.
b : 실시예 1로 제조한 케라틴 수화겔을 적외선 분광기로 분석한 그래프.
c : 폴리비닐알코올을 적외선 분광기로 분석한 그래프.
HH : 실시예 6으로 제조한 하이드로 겔이 부착된 피부 창상 부분.
SH : 실시예 7로 제조한 하이드로 겔이 부착된 피부 창상 부분.
TW : 양성 대조군으로서 하이드로 콜로이드 상처 치유제(Hydrocolloid wound dressing : 상품명 "comfeel")가 부착된 피부 창상 부분.
BC : 음성 대조군으로서 상처 치유제가 부착되지 않은 개방창(open wound) 상태의 피부 창상 부분.

Claims (9)

  1. (ⅰ) 동물의 털 및 조류의 난각막 중에서 선택된 하나로 부터 추출한 케라틴을 물에 용해하여 케라틴 수용액을 제조하는 공정;
    (ⅱ) 상기 케라틴 수용액에 수용성 고분자와 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가, 용해하여 혼합물 수용액을 제조하는 공정; 및
    (ⅲ) 상기 혼합물 수용액에 방사선을 조사하는 공정;들을 포함하는 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리하이드록시 에틸메타크릴레이트, 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올이 물에 용해되어 있는 폴리비닐알코올 수용액 중에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 수용성 고분자로 폴리비닐알코올 수용액을 사용할때 케라틴 수용액 : 폴리비닐알코올 수용액의 중량비율이 9:95~91:5가 되도록 케라틴 수용액에 폴리비닐알코올 수용액을 첨가하는 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 수용성 고분자로 폴리비닐알코올 수용액을 사용할때 케라틴 수용액과 폴리비닐알코올 수용액의 총량 100중량부 대비 0.01 ~ 5중량부의 폴리에틸렌이민(Polyethylene imine)을 첨가하는 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방사선은 감마선, 전자선, 이온빔, 중성자빔 및 자외선 중에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방사선 조사량은 1kGy ~ 500kGy인 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 동물의 털에는 사람의 머리카락이 포함되는 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 조류의 난각막에는 달걀의 난각막이 포함되는 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서, 혼합물 수용액의 상부에서 방사선을 조사하여 하이드로 겔의 하부보다 하이드로 겔의 상부에서 상대적으로 높은 가교반응이 일어나도록 하는 것을 특징으로 하는 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법.
KR20130056401A 2013-04-08 2013-05-20 상처 치유용 하이드로 겔의 제조방법 KR20140122151A (ko)

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