JP6112621B2 - 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 - Google Patents
漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6112621B2 JP6112621B2 JP2014227726A JP2014227726A JP6112621B2 JP 6112621 B2 JP6112621 B2 JP 6112621B2 JP 2014227726 A JP2014227726 A JP 2014227726A JP 2014227726 A JP2014227726 A JP 2014227726A JP 6112621 B2 JP6112621 B2 JP 6112621B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- self
- formulation
- peptide
- assembling
- tissue
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Description
この出願は、組織(特に、血管、結合組織およびタイトジャンクションを有する組織)の周囲の細胞マトリクスの沈着を変更または増強する材料の分野にある。
この出願は、2007年3月14日に出願された、U.S.S.N第60/894,872号への優先権を主張する。
血管周囲の漏出および細胞間のタイトジャンクション内の漏出に関連する障害がいくつか存在する。そのような漏出は、体液による組織の浸潤を導き、血圧低下、臓器の機能不全または不全症、および死を引き起こし得る。これらの障害の多くは、大きな腫瘍の化学療法、全身性の細菌感染後の敗血症、熱傷に関連する炎症、および大規模な外科的切除に関連するものなどの広範囲の細胞死の結果である。
自己組織化ペプチドおよびペプチド模倣物は、損傷を受けた漏出性のタイトジャンクション、および弱いか、病的か、または傷害を受けた、細胞外マトリックスに関連する障害を治療および支持するために用いられ得る。その自己組織化物質は、血管および/または組織の縁において生体構造の細胞外マトリックス(ECM)をつなぎ留めることができるか、またはそれらと相互作用することができる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
漏出性の、または損傷を受けたタイトジャンクション、および弱いか、病的か、または傷害を受けた細胞外マトリックスに関与する障害を治療するための方法であって、それが必要な部位に投与されたときに、体液の移動を予防もしくは制限するか、組織もしくは細胞を安定化させるか、または汚染を予防する、有効量の自己組織化ペプチドまたはペプチド模倣物を含む処方物を、漏出性の、または損傷を受けたタイトジャンクション、および弱いか、病的か、または傷害を受けた、細胞外マトリックスの部位に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
身体上または身体内への投与用の薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記処方物が、乾燥粉末、オブラート、ディスク、錠剤、カプセル、液体、ゲル、クリーム、泡沫、軟膏、エマルジョン、ヒドロゲル、ステント上の被覆物、カテーテルもしくは他の医療用インプラント、ナノ粒子もしくは微小粒子、ポリマーマトリックス、またはポリマー構造物もしくは繊維状構造物を包含する、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記自己組織化ペプチドが、式I〜IV:
((Xaaneu−Xaa+)x(Xaaneu−Xaa−)y)n(I)
((Xaaneu−Xaa−)x(Xaaneu−Xaa+)y)n(II)
((Xaa+−Xaaneu)x(Xaa−−Xaaneu)y)n(III)
((Xaa−−Xaaneu)x(Xaa+−Xaaneu)y)n(IV)
のうちの1つ以上に適合するアミノ酸残基の配列を含み、
ここで:Xaaneuは、中性電荷を有するアミノ酸残基を表し;Xaa+は、正電荷を有するアミノ酸残基を表し;Xaa−は、負電荷を有するアミノ酸残基を表し;xおよびyは、独立して、1、2、3または4の値を有する整数であり;そしてnは、1〜5の値を有する整数である、項目1に記載の方法。
(項目5)
上記自己組織化ペプチドが、式IIIまたは式IVに適合するアミノ酸残基の配列を含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
Xaaneuが、式−NH−CH(X)−COO−のアミノ酸であり、ここで、Xは、式(CH2)yZを有し、y=0〜8であり、Zは、無極性官能基であり、(CH2)yは、直鎖状、分枝状または環状の配置であり得、Xは、必要に応じて(CH2)y内に1つ以上のヘテロ原子を含むか、または必要に応じて1つ以上のさらなる置換基で置換置換され;
Xaa+が、式−NH−CH(X)−COO−のアミノ酸であり、ここで、Xは、式(CH2)yZを有し、y=0〜8であり、Zは、正電荷を有する極性官能基であり、(CH2)yは、直鎖状、分枝状または環状の配置であり得、Xは、必要に応じて(CH2)y内に1つ以上のヘテロ原子を含むか、または必要に応じて1つ以上のさらなる置換基で置換置換され;そして
Xaa−が、式−NH−CH(X)−COO−のアミノ酸であり、ここで、Xは、式(CH2)yZを有し、y=0〜8であり、Zは、負電荷を有する極性官能基であり、(CH2)yは、直鎖状、分枝状または環状の配置であり得、Xは、必要に応じて(CH2)y内に1つ以上のヘテロ原子を含むか、または必要に応じて1つ以上のさらなる置換基で置換置換される、
項目4に記載の方法。
(項目7)
Xaaneuが、アラニンを表し;Xaa+が、アルギニンまたはリシンを表し;そしてXaa−が、アスパラギン酸またはグルタミン酸を表す、項目4に記載の方法。
(項目8)
上記自己組織化ペプチドが、アミノ酸配列RADARADARADARADA(配列番号118)を含む、項目4に記載の方法。
(項目9)
上記自己組織化ペプチドが、疎水性アミノ酸残基と親水性アミノ酸残基とが交互になっている配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目10)
上記自己組織化ペプチドが、同じペプチド鎖内に、正に帯電した残基の配列および負に帯電した残基の配列を含む、項目1に記載の方法。
(項目11)
上記自己組織化ペプチドが、正に帯電した残基の一続きの1つ以上および負に帯電した残基の一続きの1つ以上を含む、項目1に記載の方法。
(項目12)
上記自己組織化ペプチドが、疎水性領域に結合した親水性領域を含む、項目1に記載の方法。
(項目13)
上記アミノ酸残基が、天然に存在するアミノ酸残基である、項目1に記載の方法。
(項目14)
上記天然に存在するアミノ酸残基が、細胞の成長および修復に適している、項目13に記載の方法。
(項目15)
上記自己組織化ペプチドまたはペプチド模倣物が、組織特異的成分をさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目16)
上記組織特異的成分が、オリゴ糖を含む、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記オリゴ糖が、天然に存在する糖分子を含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
上記組織特異的成分が、疎水性ペプチド、親水性ペプチドまたはそれらの組み合わせを含む、項目15に記載の方法。
(項目19)
上記疎水性ペプチドが、5つの同一の天然に存在するアミノ酸残基を含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
上記自己組織化ペプチドの処方物が、0.1%(1mg/ml)以上99.99%(999.9mg/ml)以下である濃度を有する、項目1に記載の方法。
(項目21)
上記自己組織化ペプチドの1つ以上が、もう1つのプロテアーゼ切断部位またはペプチダーゼ切断部位を含む、項目1に記載の方法。
(項目22)
漏出性の、または損傷を受けたタイトジャンクション、および弱いか、病的か、または傷害を受けた、細胞外マトリックスに関連する障害を治療するための、項目1〜21のいずれかに記載の方法。
(項目23)
敗血症を治療するための、項目22に記載の方法。
(項目24)
熱傷を治療するための、項目22に記載の方法。
(項目25)
神経変性障害を治療するための、項目22に記載の方法。
(項目26)
糖尿病性網膜症を治療するための、項目22に記載の方法。
(項目27)
血管壁を治療および支持するための、項目22に記載の方法。
(項目28)
腸壁を治療および支持するための、項目22に記載の方法。
(項目29)
尿道、腸、静脈、動脈、胆管などの管状構造を治療および支持するための、項目22に記載の方法。
(項目30)
胃における壊死組織または損傷を受けた組織を治療するための、項目22に記載の方法。
(項目31)
体液の移動を予防もしくは制限するか、組織もしくは細胞を安定化するか、または汚染を予防することが必要な部位に投与されたときに、それらを達成する、有効量の自己組織化ペプチドを含む処方物であって、該自己組織化ペプチドは、同じペプチド鎖内の、正に帯電した残基の配列および負に帯電した残基の配列;正に帯電した残基の一続きの1つ以上および負に帯電した残基の一続きの1つ以上;およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、処方物。
(項目32)
薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、項目31に記載の処方物。
(項目33)
上記処方物が、乾燥粉末、オブラート、ディスク、錠剤、カプセル、液体、ゲル、クリーム、泡沫、軟膏、エマルジョン、ステント上の被覆物、カテーテルもしくは他の医療用インプラント、微小粒子中に組み込まれた上記ペプチド、ポリマーマトリックス、ヒドロゲル、布、包帯、縫合糸またはスポンジからなる群から選択される形態である、項目32に記載の処方物。
(項目34)
上記自己組織化ペプチドの濃度が、0.1%(1mg/ml)以上99%(99mg/ml)以下である、項目33に記載の処方物。
(項目35)
治療用薬剤、予防用薬剤または診断用薬剤をさらに含む、項目31に記載の処方物。
(項目36)
上記治療用薬剤、予防用薬剤または診断用薬剤が、血管収縮薬、着色剤もしくは麻酔薬、および/あるいは生物学的細胞、抗菌剤、コラーゲン、抗炎症剤、成長因子または栄養分からなる群から選択される、項目35に記載の処方物。
(項目37)
必要がある部位において体液の移動を制限するか、または汚染を低減させるための方法であって、該方法は、該部位に、項目31に記載の処方物を投与する工程を包含する、方法。
(項目38)
上記体液が、血液である、項目37に記載の方法。
(項目39)
汚染のリスクを低下させるためか、または汚染を制限するために、上記処方物を投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目40)
上記体液が、間質液または脳脊髄液である、項目37に記載の方法。
(項目41)
上記流体中において細胞またはタンパク質を安定化させるために、上記処方物を組織、該細胞または生物学的流体に投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目42)
腫瘍細胞、感染、膿、漿液滲出液、胆汁、膵液、または通常、胃、腸もしくは尿路内に含まれる物質の汚染または拡散を制限するために、上記処方物を外科手術中に投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目43)
眼に、または眼に隣接する領域もしくは眼の中の領域に、上記処方物を投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目44)
再付着時に、血管の内膜または外部に対する傷害を制限するために、該血管に上記処方物を投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目45)
外科手技の前または最中に、切開部位に上記処方物を投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目46)
外科手技を受けているか、または受ける準備をされている患者に、汚染を阻止もしくは予防するため、または外科手術領域内の組織を支持するために、被覆物として上記処方物を投与する工程を包含する、項目37に記載の方法。
(項目47)
上記処方物が、口腔に、または口腔内の領域に、適用される、項目37に記載の方法。
I.定義
「生体適合性」とは、本明細書中で使用されるとき、有毒性でないか、傷害性でないか、または生理的に反応性でなく、かつ免疫拒絶を引き起こさないことによる、生存組織または生物系との適合性のことを指す。
血管および/または組織の縁において生体構造の細胞外マトリックス(ECM)をつなぎ留めることができるか、またはそれらと相互作用することができる自己組織化物質が、本明細書中に記載される。これらの自己組織化物質は、代表的には、その物質が、ECMに見られる糖タンパク質と反応するか、または相互作用することを可能にする、疎水性および/または親水性の残基または部分を有する。
1つの実施形態において、本自己組織化物質は、自己組織化ペプチドである。用語「ペプチド」は、本明細書中で使用されるとき、「ポリペプチド」、「オリゴペプチド」および「タンパク質」を包含し、共有結合(例えば、ペプチド結合)によって共に連結された少なくとも2つのα−アミノ酸残基の鎖のことを指す。有用なペプチドは、本明細書中に記載される目的の1つ以上に対して有用な程度に自己組織化する能力を保持している限り、その長さが変化してもよい。そのペプチド内のアミノ酸残基の数は、わずか2つのα−アミノ酸残基から、約200残基までに及び得る。代表的には、自己組織化するペプチドは、約6〜約200残基、好ましくは、約6〜約64残基、より好ましくは、約8〜約36残基、最も好ましくは、約8〜約24残基を有する。100アミノ酸残基長未満、より好ましくはおよそ50アミノ酸長未満のペプチドが、いっそう容易に組織化し得る。1つの実施形態において、本ペプチドは、約8〜約16残基を有する。別の実施形態において、本ペプチドは、約12〜約20残基を有する。さらに別の実施形態において、本ペプチドは、約16〜約20残基を有する。「ペプチド」とは、個別のペプチドのこと、または同じ配列もしくは異なる配列を有するペプチドの集合のことを指し得、それらのいずれもが、天然に存在するα−アミノ酸残基、天然に存在しないα−アミノ酸残基、およびそれらの組み合わせを含み得る。α−アミノ酸アナログもまた、当該分野で公知であり、それらを代わりに用いてもよい。特に、D−α−アミノ酸残基が用いられ得る。
((Xaaneu−Xaa+)x(Xaaneu−Xaa−)y)n(I)
((Xaaneu−Xaa−)x(Xaaneu−Xaa+)y)n(II)
((Xaa+−Xaaneu)x(Xaa−−Xaaneu)y)n(III)
((Xaa−−Xaaneu)x(Xaa+−Xaaneu)y)n(IV)
のうちの1つ以上に適合するアミノ酸残基の配列を含み、Xaaneuは、中性電荷を有するアミノ酸残基を表し;Xaa+は、正電荷を有するアミノ酸残基を表し;Xaa−は
、負電荷を有するアミノ酸残基を表し;xおよびyは、独立して、1、2、3または4の値を有する整数であり;そしてnは、1〜5の値を有する整数である。係数Iを有するペプチド(すなわち、片側(例えば、β−シートの極性面上に正および負に帯電したR基が交互になっているものを有するペプチド)は、式I〜IV(ここで、xおよびyは1である)の各々によって記載される。係数IIのペプチド(すなわち、1つのタイプの電荷(例えば、正電荷)を有する2残基に続いて、別のタイプの電荷(例えば、負電荷)を有する2残基を有するペプチド)は、同じ式(ここで、xとyの両方が2である)によって記載される。係数IIIのペプチド(すなわち、1つのタイプの電荷(例えば、正電荷)を有する3残基に続いて、別のタイプの電荷(例えば、負電荷)を有する3残基を有するペプチド)の例としては、RARARADADADA(配列番号118)が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態は、生理学的条件下において負電荷を有する残基のセグメントに結合された、生理学的条件下において正電荷を有する残基のセグメントを有する、自己組織化ペプチドを提供する。その正または負に帯電した残基のセグメントは、約2〜約50アミノ酸残基、代表的には、約3〜約30残基、より代表的には、約10〜約20アミノ酸残基を含み得る。別の実施形態において、自己組織化ペプチドの残基のおよそ半分が、正に帯電しており、その自己組織化ペプチドの他の半分が、負に帯電したアミノ酸残基を有する。これらのペプチドの組み合わせは、第1自己組織化ペプチドの正の末端を第2自己組織化ペプチドの負の末端にマッチさせることによって、自己組織化することができる。第1自己組織化ペプチドの負の末端は、第2自己組織化ペプチドの正の末端とマッチするか、または整列する。その自己組織化ペプチドは、生理学的組成における電荷に基づいて攻撃される、自己組織化ペプチドの反対の末端に基づいて積み重なるか、または集合する。1つの代表的な実施形態は、以下の配列RRRR−DDDD(配列番号119)またはGGGG−SSSS(配列番号120)を有する自己組織化ペプチドを提供する。
1.ヘリックスまたはシート構造をとり得る骨格を有するペプチド模倣物およびオリゴマー
自己組織化することができる別のクラスの物質は、ペプチド模倣物である。ペプチド模倣物とは、本明細書中で使用されるとき、ペプチド構造を模倣している分子のことを指す。ペプチド模倣物は、その親構造であるポリペプチドと類似の一般的な特徴(例えば、両親媒性)を有する。そのようなペプチド模倣物物質の例は、Mooreら、Chem.Rev.101(12),3893−4012(2001)に記載されている。ペプチド模倣物物質は、5つのカテゴリー:α−ペプチド、β−ペプチド、γ−ペプチド、δ−ペプチド、およびへリックス構造またはシート構造をとり得る骨格を有するオリゴマーに分類され得る。これらのペプチドの共重合体も用いることができる。
自己組織化することができる別のクラスの分子は、ヌクレオチド模倣物である。ヌクレオチド模倣物の例としては、異性体のオリゴヌクレオチド、改変された炭水化物、改変されたヌクレオチド結合を有するヌクレオチド、および代替の核酸塩基を有するヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
自己組織化することができる他の物質には、N−アルキルアクリルアミドオリゴマー、ならびにジ−およびトリ−ブロックコポリマーが包含される。N−アルキルアクリルアミドは、自己組織化したシート様構造をとり得る(Kendhaleら、Chem Comm.(Camb),26:2756−2758(2006)参照)。ブロックコポリマーの例としては、コポリペプチド、ポリペプチド−PEG、PEO−ポリブタジエン、PEG−多糖などが挙げられる。
自己組織化の前に、本ペプチドは、イオン(例えば、一価イオン)を実質的に含まないか、または重大な自己組織化を妨害するのに十分に低い濃度のイオンを含む(例えば、10、5、1または0.1mM未満のイオン濃度)溶液に含められ得る(例えば、溶解され得る)。自己組織化は、その後の任意の時点において、イオン性の溶質もしくは希釈剤をペプチド溶液に加えるか、またはpHを変化させることによって、開始され得るか、または増強され得る。例えば、約5mM〜5Mの濃度のNaClは、短時間のうちに(例えば、数分以内に)巨視的構造の組織化を誘導する。より低い濃度のNaClは、組織化を誘導し得るが、速度は遅くなる。あるいは、自己組織化は、ペプチド(乾燥したものであるか、半固体のゲルであるか、またはイオンを実質的に含まない液体の溶液に溶解されたものであるかは関係ない)を、上記のようなイオンを含む、流体(例えば、血液または胃液などの生理学的流体)または領域(例えば、体腔(例えば、鼻もしくは口、または外科手技、傷害、外傷、疾患もしくは障害によって露出された腔))に導入することによって、開始され得るか、または増強され得る。一般に、自己組織化は、ペプチドをそのような溶液と任意の様式で接触させると生じると考えられている。本物質が組織化する前に、その下に存在する組織または脈管とその物質とが混じり合うことが可能であるために、組織化時間は、短くなり得る。
本自己組織化ペプチドを改変することにより、標的化剤を含めることができる。
本自己組織化ペプチド処方物は、1つ以上の治療用薬剤、予防用薬剤および診断用薬剤を含み得る。これらの薬剤は、ペプチドもしくはタンパク質、多糖もしくは糖類、核酸もしくはヌクレオチド、プロテオグリカン、脂質、炭水化物、または小分子(代表的には、複数の炭素−炭素結合を有する有機化合物)であり得る。小分子は、比較的小さい分子量(例えば、約1500g/mol未満)を有し、ペプチドまたは核酸ではない分子である。上記薬剤は、天然に存在するものであってもよいし、化学合成を介して調製されるものであってもよい。例えば、天然に見られない配列(例えば、公的に利用可能な配列データベースに存在しない配列)か、または人間の手によって非天然の方法で改変された既知配列を有する配列(例えば、グリコシル化などの翻訳後プロセスを変更することによって改変された配列)を有するタンパク質が、合成分子である。そのようなタンパク質をコードする核酸分子(例えば、必要に応じて発現ベクター内に含められた、オリゴヌクレオチド)は、本明細書中に記載される組成物中に組み込まれ得る。例えば、ある組成物は、複数の自己組織化ペプチド、およびタンパク質を発現するかまたは発現するように操作された細胞(そのタンパク質をコードする核酸配列を含むという理由で)を含み得る。
好ましい実施形態において、本処方物は、局所的に適用される、液体または再構成可能な粉末である。本処方物は、薬学的に許容可能なキャリアを含み得るか、または医療デバイスもしくは被覆物の一部として提供される。本処方物は、他の治療用薬剤、予防用薬剤および診断用薬剤も含んでもよい。
A.細胞外マトリックス(ECM)およびタイトジャンクション
細胞外マトリックス(ECM)は、任意の細胞の一部ではない組織の任意の物質の一部である。細胞外マトリックスは、結合組織の決定的な特徴である。ECMの主要な成分は、様々な糖タンパク質、プロテオグリカンおよびヒアルロン酸である。ほとんどの動物において、ECM内で最も豊富な糖タンパク質は、コラーゲンである。ECMは、多くの他の成分:タンパク質(例えば、フィブリン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニンおよびナイドジェン)およびミネラル(例えば、ヒドロキシルアパタイト)または液体(例えば、分泌された自由に流動する抗原を含む血漿または血清)も含む。さらに、ECMは、多岐にわたる細胞成長因子を隔離し、それらのための局所的な貯蔵物として機能する。生理学的条件の変化によって、そのような貯蔵物を局所的に放出させるプロテアーゼ活性がもたらされ得る。これにより、新規合成なしに、細胞機能の迅速かつ局所的な活性化がもたらされる。この多様性を考慮すると、ECMは、多くの機能(例えば、細胞を支持してつなぎ留めること、組織を分離する様式の提供、および細胞間コミュニケーションの制御)を果たし得る。ECMは、細胞の動的挙動を制御する。
糖尿病性網膜症は、真性糖尿病の合併症が原因の網膜症(網膜に対する損傷)であり、最終的に、失明に導き得るものである。糖尿病性網膜症は、微小血管の網膜の変化の結果である。高血糖症誘導性の周皮細胞の死および基底膜の肥厚によって、血管壁の機能不全がもたらされる。これらの損傷は、血液網膜関門の形成を変化させ、そして網膜血管をより透過性にする。
本明細書中に記載される組成物は、脈管壁(例えば、拡張蛇行静脈に罹患している患者におけるもの)を強化および/または修復するために用いてもよい。本物質を用いることにより、他の臓器または組織(例えば、眼または腸)における脈管壁ならびに臓器壁自体を強化することもできる。自己組織化物質と、所与の組織に対する血管の細胞外マトリックス(ECM)の糖とを結合させることができる鋳型を本自己組織化物質に付加することができる。本物質は、ECMに結合するときに、傷害の部位全体に及び、血管壁を一緒に元に戻して、漏出を停止するようにすることができることがある。自己組織化物質に付加される鋳型の化学組成は、処置される組織の血管のECMの組成に依存する。脳に存在する血管に対するECMは、他の臓器(例えば、肝臓、眼、心臓など)に存在するECMとは異なる。当業者は、処置される組織に基づいて、適切な鋳型を決定することができる。例えば、過剰なADADAD(配列番号410)を自己組織化物質の末端に付加することができる。ADADAD(配列番号410)フラグメントは、様々なタイプの細胞のECM糖と相補的であるはずである。しかしながら、1つのタイプの組織に特異的である鋳型を設計することができる。さらに、自己組織化物質がECMに統合するのを可能にし得る疎水性鋳型(例えば、疎水性アミノ酸残基のセグメント)を、その物質の末端に付加することができる。自己組織化ナノ繊維足場は、生体適合性であり、ペプチドの場合の分解産物であるL−アミノ酸は、細胞の成長および修復のための基本単位として細胞によって用いられ得る。
大きな熱傷の犠牲者を生存させるためには、適正な体液管理は、重大な意味を持つ。1940年代には、血液量減少性ショックまたはショック誘発性腎不全が、熱傷後の主な死亡原因だった。今日では、熱傷ショック中に生じる大規模な体液移動および血管病変に関する現代の知識を用いることにより、熱傷誘発性の量の減少に関連した死亡率は、かなり低下している。過去20年間において輸液療法に対する強力なアプローチが続き、熱傷後の最初の24〜48時間に起きる死亡は減少しているが、死亡の約50%が、多数の原因(その最も重大なものの1つは、不適当な輸液甦生療法である)によって熱傷傷害後の最初の10日以内に起きるという事実が残っている。熱傷ショック蘇生後の体液管理に関する知識もまた、重要であり、熱傷に関する教育も見過ごされていることが多い。
本明細書中に記載される組成物は、表皮内の移動または表皮からの移動をはじめとした、被験体における身体内物質の移動を阻害するために用いられ得るので、本組成物は、外科手術を行う際に用いられ得、また、外科手術を行うためまたは手術野を作り出すための新規方法として説明され得る。本方法は、外科手術との関連で行われるか否かに関係なく、治療の必要な被験体を同定する工程、およびナノスケールの構造の物質またはその前駆体を、望まれない移動が起きたかまたは起きると予想される部位に、または部位の近くに、提供する工程を包含し得る。投与される組成物の量およびその組成物中の自己組織化ペプチドの濃度は、身体内物質の望まれない移動を阻害するのに十分なものであり得る。例えば、外科手技を受けようとしている患者を同定し、そして自己組織化ペプチドおよび血管収縮薬、着色剤または局所麻酔剤を含む生体適合性組成物を、切開または他の侵襲性の手技が行われることになっている部位または行われている部位に、提供することができる。影響を受ける身体内物質は、流体(例えば、血液または血液製剤)、漿液滲出液(代表的には透明または琥珀色の流体として現れる、主として血漿から構成される炎症関連滲出液)、膿、胃液、尿、胆汁、脳脊髄液(CSF)、膵液などであり得る。その身体内物質は、粘稠性、スラッジ様または半固体であり得るが、一般に、流動または移動する能力を示す。この性質の物質には、消化管の内容物が包含される。本組成物は、適用後(例えば、止血が達成された後、または腸に対する手術が完了した後)に除去されてもよいし、そのまま放置されてもよい。例えば、本組成物は、止血を加速させるため、または外科手術中に腸管の内容物の移動を阻害するために適用され得、その足場の一部または全部は、手術完了時にそのまま放置され得る。これは、スポンジおよび閉鎖前に除去しなければならない他の材料の使用と比べて、実質的な利点を提供する。本組成物は、種々の方法で(例えば、拭き取りまたは吸引によって)除去され得る。
望ましくない出血(過度に、または直ちに生命を危うくするものであってもよいしそうでなくてもよい)を経験するリスクの高い任意の個体は、本明細書中に記載される組成物で治療され得る。これらの個体としては、血友病などの血液凝固障害を有する者、抗凝固剤治療を受けている患者、反復性鼻出血を患っている患者、および外科手術、特に、大手術または動脈への接近を伴う手技を受けている個体が挙げられる。限定されないが、上記外科手術または手技は、神経系、眼、耳、鼻、口、咽頭、呼吸器系、心臓血管系、消化系、泌尿器系、筋骨格系、外皮(皮膚)系または生殖系に対する手術であり得る。述べられるように、本組成物はまた、中枢神経系(すなわち、脳および脊髄)を規定する組織を除いた組織にも適用され得る。本組成物を用いることができる外科手術および手技の特定の例としては、動脈造影法、血管心臓造影法、心臓カテーテル法、出産時の裂傷の修復、冠状動脈閉塞の除去、ステントの挿入、帝王切開術、子宮摘出術、骨折の整復、冠状動脈バイパス移植術、胆嚢摘出術、臓器移植、関節(例えば、膝、股関節部、足首、肩)全置換術、虫垂切除術、椎間円板の切除術もしくは破壊、大腸の部分的な切除術、乳房切除術または前立腺切除術が挙げられる。その外科手技は、血管の意図的な切断もしくは意図的でない切断、または血液以外の身体内物質の放出を引き起こすことを含み得る。
硬膜は、脳および脊髄を覆い、頭蓋の内側表面を裏打ちする、最外側の丈夫な線維性の膜である。CSFの漏出は、傷害後、外科手術後、または硬膜外腔への麻酔薬の投与の最中の不慮の貫通を含む硬膜を貫通する他の手技の後の重大な合併症である。そのような漏出は、重篤な続発症(例えば、重症の頭痛、感染症および髄膜炎)に導き得る。本組成物は、CSFの移動または漏出の阻害が必要な被験体において、CSFの望まれない移動もしくは漏出の部位に、またはその部位の近くに、本組成物を適用した後、そのような阻害を達成することができる。本組成物は、切開部位からのCSFの漏出を予防するのに役立つために、硬膜外科手術後に縫合糸の上に適用され得る。
本組成物は、消化管内容物の移動を阻害することができる。例えば、その構造は、胃または腸管の穿孔後または外科手術中に、消化管内容物の漏出を予防することができる(実施例4参照)。その構造を用いることにより、そのような身体内物質を隔離すること、および腹膜腔内でのそれらの拡散を予防することができ、それによって、汚染ならびにその後の化学性腹膜炎および/または感染のリスクが最小になる。胃の内容物は、主に塩酸、ムチンおよび酵素(例えば、ペプシンおよびリパーゼ)からなる胃腺の消化性分泌物を含み、腹膜腔に放出された場合、傷害および/または感染を引き起こし得る。腹膜腔への腸管の内容物の放出は、腸に対する外科手術中に頻繁に生じる事象であり、腸管の穿孔または虫垂破裂の場合にも生じ得る。本組成物を用いることにより、腹膜腔への消化管内容物の漏出を阻害することができる。移動の部位は、疾患プロセスまたは外科的切開によって引き起こされる胃または腸管の損傷部位であり得る。本組成物は、消化系の任意の臓器(例えば、胃または小腸もしくは大腸)の外面に適用され得るか、またはそれらの内部に注射され得るか、もしくは別の方法で導入され得る。本組成物は、腸の一部分の切除の最中に投与され得る。例えば、第1地点と第2地点との間にある腸の一部分を本組成物で満たし、そしてその第1地点と第2地点の間の腸の一部を切除することができる。
研究によってもまた、本組成物が、治癒、特に、上皮の層または筋肉の治癒を増強させる能力を有し、ゆえに投与されて、組織損傷の部位を治療することができることが示されている。例えば、自己組織化ペプチドを含む組成物を組織損傷部位に適用することができる。本組成物は、組織修復の速度の上昇と、瘢痕組織の形成の阻害との両方を行うとみられる。本組成物は、急性または慢性の創傷のケアのために用いられ得る。例えば、それらは、任意の様式で創傷した皮膚(例えば、裂傷または熱傷)および病変(例えば、糖尿病性潰瘍および褥瘡)に適用され得る。
麻酔された成体ラットの脳および肝臓において、切断の直後に1%または2%のNHS−1を注射し、処置部位をサンプリングした。サンプルを、0.1M PB中の2%パラホルムアルデヒドと2.5%グルタルアルデヒドとの混合物中で4時間固定した。そのサンプルを、4℃で10分間×3回、0.1M PB緩衝液中で洗浄し、2%寒天内に包埋した。寒天ブロックを、1%四酸化オスミウム中において4℃で2時間、後固定し、次いで、4℃で10分間×3回、緩衝液中において洗浄した。そのサンプルブロックをエタノール中で脱水し、浸透させ、Lynx EM組織プロセッサーを用いて、純粋エポンに包埋した。70nmの超薄切片を切断し(Reichert−Jung ultra cut)、#200網状格子上に回収した。切片および格子を酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で染色し、Philip EM208S透過型電子顕微鏡下で検査した。
Eppendorfチューブ内で溶解したRADA16−I(配列番号60)合成乾燥粉末(Massachusetts Institute of Technology Center for Cancer Research Biopolymers Lab,Cambridge,MA;Zhang研究室および3−DMatrix,Cambridge,MAから入手)を用いて、NHS−1溶液を調製した。10mgのRADA16−I(配列番号60)粉末を1mlのオートクレーブしたMilli−Q水(Millipore corp.Billerica,MA)中で最大5分間超音波処理して溶解し、そして濾過することによって、1%NHS−1溶液を調製した。これを20mg/ml、30mg/mlおよび40mg/mlを用いて繰り返すことにより、2%、3%および4%濃度を作製した。同じ方法を用いて、NHS−2およびTM−3乾燥粉末(Massachusetts Institute of Technology Center for Cancer Research Biopolymers Lab,Cambridge,MAによって作製)を調製した。調製時間は、その溶液の作用に影響を及ぼさなかった。調製され(Zhang研究室から入手)、使用前の3年間、室温で溶液の状態で保管されていたいくつかの物質もまた試験したところ、新しく混合された物質と同様に機能することが示された。
方法および材料
ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)を腹腔内注射することによって成体シリアンハムスターを麻酔し、ケタミン(50mg/kg)を腹腔内注射することによって成体ラットを麻酔した。実験の手順は、Department of Healthが承認しており、Committee on the Use of Laboratory Animals for Teaching and Research of the University of Hong KongおよびMassachusetts Institute of Technology Committee on Animal Careが是認しているプロトコルを厳守した。
脳における最初の実験は、覆っている頭蓋骨の除去、ならびにラット(n=15)およびハムスター(n=15)の脳の上矢状静脈洞の分枝の完全な切断を包含した(図3A)。その領域を、20μlのRADA16−I(配列番号60)(NHS−1)自己組織化溶液の1%溶液または氷冷食塩水で処置した。
方法および材料
手術用顕微鏡下で第2胸髄セグメント(T2)を特定した後、麻酔した成体ラットにおいて背側椎弓切除術を行った。硬膜を開いた後、セラミックナイフを用いて右半側切除を行った。索の半側切除の直後に、出血を調節するために、20μlのRADA16−I(配列番号60)(NHS−1)の1%溶液を切断領域に適用した。コントロールには、食塩水処置を行った。それらの動物を、別の実験の一部として最大8週間生存させた。
脊髄の環境および脳の環境を、その類似または差異について調査した。調節下で出血を迅速にもたらすことにより、外科手術が原因の二次損傷を減少させることができる。椎弓切除術および硬膜除去の後、脊髄をT2において背側面から腹側面に半側切除し、20μlの1%NHS−1で処置した(N=5)。止血は、7.6秒で達成された。食塩水コントロール(n=5)では、出血を停止するのに平均163秒を要した(図3a)。2つの独立したサンプルに対するスチューデントt検定を用いた、処置群と食塩水コントロールとの比較から、高度な有意差が示された(p<0.0001)。
方法および材料
ラットを背臥位にし、後肢を伸ばして、大腿の内側面を露出させた(図4b)。皮膚を除去し、覆っている筋肉を切除することによって、大腿動脈および坐骨神経を露出させた。その大腿動脈を切断することによって、高圧出血をもたらした。27ゲージの針を用いて、200μlの1%RADA16−1(配列番号60)(NHS−1)溶液を傷害部位に適用した。2つの場合において、機能していた傷害部位に粉末を適用した(データは示さず、かつこの解析に含めなかった)。コントロールは、食塩水と、ある計器による圧力との組み合わせで処置した。すべての動物を実験の4時間後に屠殺した。
14匹の成体ラットの大腿動脈を外科的に露出させ、横切開し、次いで、200μlのNHS−1の1%溶液または氷冷食塩水で処置し、填入した。処置した場合(n=10)は、止血が達成されるのに約10秒を要した(図3a)。コントロール(n=4)は、6分超、出血し続けた。完全止血を達成するまでの時間の差は、高度に有意であった(スチューデントt検定 p<0.0001)。
方法および材料
ラットを麻酔して背臥位にし、開腹して肝臓を露出させた(図4c)。
メスを用いて、吻側から尾側の方向に肝臓左葉を切り、矢状切断によって左葉を2つの半分に分離させた。27ゲージの針を用いて、100μlの1%または2%のRADA16−I(配列番号60)(NHS−1)、RADA−12(NHS−2)またはEAK−16(TM−3)溶液を傷害部位に適用した。コントロールの肝臓は、食塩水で処置するか、または焼灼した。焼灼は、熱的焼灼術デバイスを用いて行い、傷害表面全体に適用した。別の群の成体ラットでは、同じ手順を肝臓に対して行い、横方向に切断した(図4d)。27ゲージの針を用いて、400μlの1%、2%、3%または4%のNHS−1またはTM−3溶液を傷害部位に適用した。
76匹の一群のラットを用いて、3つの異なる肝臓切断を行った。1)不規則な形状の裂創の創傷においてNHSを検討するための矢状(吻側尾側)切断;2)出血を強めるための、肝臓の門脈の主要分枝の切断を伴う横方向(外側内側)切断;および3)均一な創傷におけるその物質を観察するための、肝葉を通過する4mmパンチ。第1肝臓実験では、左葉における矢状切断(n=8)を行い、100μlの1%NHS−1溶液で処置したところ、出血は、10秒未満で止まった。1つのセットのコントロール(n=3)では、出血は、創傷の焼灼後、90秒で停止した(図3a);食塩水で処理されたコントロールでは、動物(n=3)は、5分超出血し続けた。テューキー検定を用いることによって、焼灼群および食塩水で処理されたコントロールの比較から、99%信頼区間で有意差が示される。
合計138個の皮膚へのパンチのために、麻酔された成体ヌードマウス(n=23)の背中において6つの4mmパンチ生検を行った。3つのパンチを1%NHS−1溶液で処置し、出血が停止するまで15秒毎に綿を押し当てたことを除いて他の3つを未処置のまま放置した。10秒未満しか出血しなかったパンチ創傷は、この実験から除外した。1%NHS−1の溶液を、傷害の10秒後に適用し(n=23)、止血には、10秒未満を要した;コントロール(n=23)は、60秒超出血し続けた(図3c)。動物の各側について出血時間を平均したところ、対にしたサンプルに対するスチューデントt検定から、動物の処置側と動物のコントロール側との間で有意差が示された(p<0.0001)。
NHS−1(RADA−16)(配列番号60)の止血特性および作用機序についてさらに研究するために、矢状と横断との両方の肝臓実験を繰り返すことにより、自己組織化して、自発的にナノ繊維を形成することが知られている2つのさらなる物質と比較した:1)NHS−1の配列バリエーションである、RADA−12(NHS−2)、および2)出血モデルにおいてその物質の長さおよび剛性がその止血の有効性を変化させるかを判定するために用いられる自己組織化ペプチドの同じファミリーにおける異なる配列である、EAK−16(TM−3)。
機序の手がかりをさらに調べるため、ならびに脳と肝臓との両方におけるNHS−1血液/組織界面の関係をさらに理解するために、処置された組織を透過型電子顕微鏡(TEM)下で調べることにより、赤血球(RBC)、血小板、組織およびECMが、本物質とどのように相互作用するかを測定した。
Claims (12)
- 処置が必要な部位において、漏出性であるかもしくは損傷を受けたタイトジャンクション、および/または弱いか、病的かもしくは傷害を受けた細胞外マトリックスに関与する障害を処置するための処方物であって、前記処方物は:AEAKAEAKAEAKAEAK(配列番号59)、EAKAEAKAEAKAEAKA(配列番号114)、RAEARAEARAEARAEA(配列番号61)、KADAKADAKADAKADA(配列番号62)、RARARADADADA(配列番号118)、およびこれらの組合せからなる群から選択される自己組織化ペプチドを含み、
前記ペプチドは、漏出性であるかもしくは損傷を受けたタイトジャンクション、および/または弱いか、病的かもしくは傷害を受けた細胞外マトリックスを横切る体液の移動を減らすかまたは阻害するのに有効な量で存在し;
前記処方物は、血流へ投与され;かつ
前記障害は、敗血症、熱傷、神経変性障害、糖尿病性網膜症、胃における壊死組織または損傷を受けた組織、血圧低下、外科的切除に関連する炎症、炎症性腸疾患、術後漿液腫および化学療法に関連する組織壊死からなる群より選択される、
処方物。 - 薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記処方物が、乾燥散剤、液剤、ゲル剤、乳剤、ナノ粒子または微小粒子からなる群より選択される形態である、請求項2に記載の処方物。
- 前記障害が、神経変性障害である、請求項1に記載の処方物。
- 前記自己組織化ペプチドの濃度が、0.1%(1mg/ml)以上99.99%(999.9mg/ml)以下である、請求項1に記載の処方物。
- 処置が必要な前記部位が、血管壁、腸壁、もしくは尿道、腸、静脈、動脈、胆管などの
管状構造の中にある、請求項1〜5のいずれか一項に記載の処方物。 - 治療用薬剤、予防用薬剤または診断用薬剤をさらに含む、請求項1に記載の処方物。
- 前記治療用薬剤、前記予防用薬剤または前記診断用薬剤が、血管収縮薬、着色剤もしくは麻酔薬、および/あるいは生物学的細胞、抗菌剤、コラーゲン、抗炎症剤、成長因子または栄養分からなる群から選択される、請求項7に記載の処方物。
- 前記体液が、間質液または脳脊髄液である、請求項1に記載の処方物。
- 腫瘍細胞、感染、膿、漿液滲出液、胆汁、膵液、または通常、胃、腸もしくは尿路内に含まれる物質の汚染または拡散を制限するために、外科手術中に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の処方物。
- 再付着時に、血管の内膜または外部に対する傷害を制限するために、血管に投与される、請求項1に記載の処方物。
- 外科手技を受けているか、または受ける準備をされている患者に、汚染を阻止もしくは予防するため、または外科手術領域内の組織を支持するために、被覆物として投与される、請求項1に記載の処方物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89487207P | 2007-03-14 | 2007-03-14 | |
US60/894,872 | 2007-03-14 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013133118A Division JP5860437B2 (ja) | 2007-03-14 | 2013-06-25 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017043479A Division JP2017105833A (ja) | 2007-03-14 | 2017-03-08 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015028086A JP2015028086A (ja) | 2015-02-12 |
JP6112621B2 true JP6112621B2 (ja) | 2017-04-12 |
Family
ID=39462068
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553828A Withdrawn JP2010521495A (ja) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
JP2013133118A Active JP5860437B2 (ja) | 2007-03-14 | 2013-06-25 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
JP2014227726A Active JP6112621B2 (ja) | 2007-03-14 | 2014-11-10 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
JP2017043479A Pending JP2017105833A (ja) | 2007-03-14 | 2017-03-08 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009553828A Withdrawn JP2010521495A (ja) | 2007-03-14 | 2008-03-14 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
JP2013133118A Active JP5860437B2 (ja) | 2007-03-14 | 2013-06-25 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017043479A Pending JP2017105833A (ja) | 2007-03-14 | 2017-03-08 | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9415084B2 (ja) |
EP (1) | EP2146733B1 (ja) |
JP (4) | JP2010521495A (ja) |
CA (1) | CA2680824C (ja) |
DK (1) | DK2146733T3 (ja) |
ES (1) | ES2854674T3 (ja) |
WO (1) | WO2008113030A2 (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2427565T3 (es) | 2005-04-25 | 2013-10-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Péptidos autoensambladores para promover la hemostasia |
US9162005B2 (en) * | 2005-04-25 | 2015-10-20 | Arch Biosurgery, Inc. | Compositions for prevention of adhesions and other barrier applications |
US8143042B2 (en) | 2006-01-12 | 2012-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable elastomers |
US8168181B2 (en) | 2006-02-13 | 2012-05-01 | Alethia Biotherapeutics, Inc. | Methods of impairing osteoclast differentiation using antibodies that bind siglec-15 |
WO2007093042A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Polynucleotides and polypeptide sequences involved in the process of bone remodeling |
HUE037994T2 (hu) | 2006-04-25 | 2018-09-28 | Massachusetts Inst Technology | Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására |
US20100197601A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-08-05 | Dorian Bevec | Use of a fibrinogen receptor antagonist and/or follicular gonadotropin releasing peptide as a therapeutic agent in the treatment of streptococcus pneumonia infection |
WO2009033724A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Mondobiotech Laboratories Ag | Use of c-type natriuretic peptide, alone or incombination with neuropeptide af, as a therapeutic agent |
EP2187916A2 (en) * | 2007-09-11 | 2010-05-26 | Mondobiotech Laboratories AG | Use of gluten exorphin c as a therapeutic agent |
ES2694000T3 (es) | 2008-10-06 | 2018-12-17 | 3-D Matrix Ltd. | Tapón de tejido |
US20110200560A1 (en) * | 2009-05-26 | 2011-08-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Non-ionic self-assembling peptides and uses thereof |
US9084752B2 (en) * | 2009-12-14 | 2015-07-21 | The University Of Hong Kong | Compositions and methods for controlling proliferation and differentiation of cells |
US9439941B2 (en) | 2009-12-14 | 2016-09-13 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device (NCBD) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
US20110143993A1 (en) * | 2009-12-15 | 2011-06-16 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Endothelial basement membrane targeting peptide ligands |
US8741833B2 (en) * | 2010-07-16 | 2014-06-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-assembling peptides incorporating modifications and methods of use thereof |
WO2012008967A1 (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-assembling peptides incorporating modifications and methods of use thereof |
JP5934710B2 (ja) * | 2010-10-07 | 2016-06-15 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | ローレンツ力直動型の無針式ジェット注射システムを用いた固形物および/または流体の供給 |
US8546338B2 (en) | 2010-12-08 | 2013-10-01 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Self-assembling hydrogels based on dicephalic peptide amphiphiles |
DK2654793T3 (en) | 2010-12-21 | 2017-12-18 | Leidos Inc | Methods and compositions for wound treatment. |
WO2014008400A2 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | 3-D Matrix, Inc. | Fill-finish process for peptide solutions |
US9493562B2 (en) | 2012-07-19 | 2016-11-15 | Alethia Biotherapeutics Inc. | Anti-Siglec-15 antibodies |
EP2698162A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-19 | Credentis AG | Method for producing a composition for treating a tooth lesion |
US9241891B2 (en) | 2012-10-30 | 2016-01-26 | The Procter & Gamble Company | Personal care compositions comprising self-assembling peptides |
MY169123A (en) * | 2013-03-30 | 2019-02-18 | Glytech Inc | Sugar chain-polypeptide complex |
EP3035974B1 (en) | 2013-08-22 | 2019-10-09 | Arch Biosurgery Inc. | Implantable meshes for controlling the movement of fluids |
AU2014327234B2 (en) | 2013-09-25 | 2019-02-21 | Credentis Ag | Dental care product for tooth whitening |
EP2853256A1 (en) | 2013-09-25 | 2015-04-01 | Credentis AG | Dental care product for tooth whitening |
WO2015053338A1 (ja) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | 学校法人東京理科大学 | カチオン性ペプチドおよびそれを含む医薬組成物 |
ES2711728T3 (es) | 2014-03-10 | 2019-05-07 | 3 D Matrix Ltd | Composiciones de péptidos de autoensamblaje |
US10369237B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-08-06 | 3-D Matrix, Ltd. | Sterilization and filtration of peptide compositions |
US10245299B2 (en) | 2014-03-10 | 2019-04-02 | 3-D Matrix, Ltd. | Autoassembling peptides for the treatment of pulmonary bulla |
SG10201808583SA (en) * | 2014-03-28 | 2018-11-29 | Otsuka Chemical Co Ltd | Hemostatic pharmaceutical composition |
KR20180102583A (ko) * | 2015-12-18 | 2018-09-17 | 가부시끼가이샤 쓰리디 매트릭스 | 지혈용 조성물 및 지혈용 조성물을 이용한 지혈방법 |
WO2017120092A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
EP3248591A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-29 | Credentis AG | Method and product for caries treatment |
EP3248590A1 (en) | 2016-05-24 | 2017-11-29 | Credentis AG | Personal dental care product for caries treatment |
US20190060506A1 (en) * | 2017-08-22 | 2019-02-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Elafin Incorporated Biomaterials for the Treatment of Chronic Tissue Ulcers |
CN111712230B (zh) | 2017-12-15 | 2024-04-26 | 立美基股份有限公司 | 表面活性剂肽纳米结构及在药物递送中的用途 |
WO2019139126A1 (ja) * | 2018-01-11 | 2019-07-18 | 国立大学法人東京大学 | Ntcp阻害剤 |
CN112165952A (zh) | 2018-03-23 | 2021-01-01 | 阿奇生物外科有限公司 | 用于减轻炎症症状的sap和拟肽组合物 |
CN112165954A (zh) * | 2018-03-23 | 2021-01-01 | 阿奇生物外科有限公司 | 用于治疗眼病的sap和拟肽 |
EP3862013A4 (en) * | 2018-10-05 | 2022-10-05 | Kurume University | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF AN ULCER OR FISTULA IN THE INTESTINAL TRACT |
EP3831360A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-09 | Credentis AG | Personal dental care product for preventing demineralisation |
CN111116717B (zh) * | 2020-01-03 | 2021-10-29 | 中国科学院大学温州研究院(温州生物材料与工程研究所) | 含有n-甲基-d-葡糖胺单元的糖肽水凝胶、制备方法及其应用 |
US20210213161A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-15 | Arch Biosurgery, Inc. | Self-assembling peptide gel formulation and methods of use |
US11154470B1 (en) | 2020-07-31 | 2021-10-26 | vVardis AG | Anti-inflammatory and senolytic dental care product with tooth whitening characteristics |
CN116789854B (zh) * | 2023-06-08 | 2024-04-02 | 东北农业大学 | 兼具细菌捕获与抑菌功能的纳米抗菌肽及制备方法和应用 |
Family Cites Families (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4098728A (en) * | 1976-01-02 | 1978-07-04 | Solomon Rosenblatt | Medical surgical sponge and method of making same |
US4211227A (en) * | 1978-07-03 | 1980-07-08 | The Kendall Company | Surgical sponge material |
US4272398A (en) * | 1978-08-17 | 1981-06-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Microencapsulation process |
US4636208A (en) * | 1984-10-05 | 1987-01-13 | Ewald Rath | Surgical sponge |
US4829000A (en) | 1985-08-30 | 1989-05-09 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Reconstituted basement membrane complex with biological activity |
US4861627A (en) * | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
US5019646A (en) | 1987-08-25 | 1991-05-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Polypeptides with fibronectin activity |
US5843156A (en) | 1988-08-24 | 1998-12-01 | Endoluminal Therapeutics, Inc. | Local polymeric gel cellular therapy |
JP2528602B2 (ja) * | 1989-12-04 | 1996-08-28 | ケンゼー・ナッシュ・コーポレーション | 開口部を封止するためのプラグ装置 |
US5180375A (en) * | 1991-05-02 | 1993-01-19 | Feibus Miriam H | Woven surgical drain and woven surgical sponge |
US5222974A (en) * | 1991-11-08 | 1993-06-29 | Kensey Nash Corporation | Hemostatic puncture closure system and method of use |
US5670483A (en) * | 1992-12-28 | 1997-09-23 | Massachusetts Insititute Of Technology | Stable macroscopic membranes formed by self-assembly of amphiphilic peptides and uses therefor |
US5955343A (en) * | 1992-12-28 | 1999-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Stable macroscopic membranes formed by self-assembly of amphiphilic peptides and uses therefor |
US5645565A (en) * | 1995-06-13 | 1997-07-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical plug |
US6368877B1 (en) * | 1997-06-25 | 2002-04-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-assembling peptide surfaces for cell patterning and interactions |
US6235340B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-05-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Biopolymer-resistant coatings |
WO2000041732A1 (en) * | 1999-01-19 | 2000-07-20 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Hydrogel compositions for controlled delivery of virus vectors and methods of use thereof |
WO2000063079A1 (en) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Ultracell Medical Technologies Of Connecticut, Inc. | Method for producing surgical sponge device and product thereof |
US6844324B1 (en) * | 1999-11-12 | 2005-01-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Modular peptide mediated intracellular delivery system and uses therefore |
US6953659B2 (en) * | 2000-07-14 | 2005-10-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Direct, externally imposed control of nucleic acids |
US6953656B2 (en) * | 2000-07-14 | 2005-10-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Direct, externally imposed control of polypeptides |
US6846319B2 (en) * | 2000-12-14 | 2005-01-25 | Core Medical, Inc. | Devices for sealing openings through tissue and apparatus and methods for delivering them |
US7449180B2 (en) * | 2001-02-06 | 2008-11-11 | John Kisiday | Macroscopic scaffold containing amphiphilic peptides encapsulating cells |
DE60230593D1 (de) | 2001-02-06 | 2009-02-12 | Massachusetts Inst Technology | Peptidgerüstverkapselung von gewebszellen und verwendungen davon |
WO2003006043A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Surfactant peptide nanostructures, and uses thereof |
WO2003052117A2 (en) * | 2001-09-19 | 2003-06-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to non-viral transfection |
WO2003084980A2 (en) | 2002-04-02 | 2003-10-16 | Northwestern University | Peptide amphiphile solutions and self assembled peptide nanofiber networks |
WO2003096972A2 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Angiogenesis and cardiac tissue engineering with peptide hydrogels and related compositions and methods of use thereof |
CA2387257C (en) * | 2002-05-23 | 2009-07-28 | Suncor Energy Inc. | Static deaeration conditioner for processing of bitumen froth |
GB0216286D0 (en) | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Univ Leeds | Network |
WO2004013161A2 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Peptide aggregates |
US7713923B2 (en) * | 2003-06-25 | 2010-05-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-assembling peptides incorporating modifications and methods of use thereof |
DK1636250T3 (en) * | 2003-06-25 | 2016-02-22 | Massachusetts Inst Technology | SELF-ORGANIZING PEPTIDES, CONTAINING MODIFICATIONS, AND APPLICATIONS THEREOF |
US7846891B2 (en) * | 2003-10-17 | 2010-12-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-assembling peptides for regeneration and repair of neural tissue |
GB0413346D0 (en) | 2004-06-15 | 2004-07-21 | Theryte Ltd | Treating cancer |
WO2006014570A2 (en) | 2004-07-06 | 2006-02-09 | 3D Matrix, Inc. | Purified amphilic peptide compositions and uses thereof |
US7884185B2 (en) * | 2004-07-28 | 2011-02-08 | University Of Delaware | Hydrogels and uses thereof |
US8039258B2 (en) | 2004-09-28 | 2011-10-18 | Ethicon, Inc. | Tissue-engineering scaffolds containing self-assembled-peptide hydrogels |
WO2006047315A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeted delivery of biological factors using self-assembling peptide nanofibers |
US7429567B2 (en) * | 2005-01-04 | 2008-09-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Sustained delivery of PDGF using self-assembling peptide nanofibers |
US9162005B2 (en) | 2005-04-25 | 2015-10-20 | Arch Biosurgery, Inc. | Compositions for prevention of adhesions and other barrier applications |
ES2427565T3 (es) * | 2005-04-25 | 2013-10-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Péptidos autoensambladores para promover la hemostasia |
HUE037994T2 (hu) | 2006-04-25 | 2018-09-28 | Massachusetts Inst Technology | Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására |
US20070287741A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-13 | Uri Herzberg | Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis in mammals |
US20120085262A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-04-12 | Freudenberg Forschungsdienste Kg | Production of Highly Concentrated Solutions of Self-Assembling Proteins |
-
2008
- 2008-03-14 EP EP08732273.1A patent/EP2146733B1/en active Active
- 2008-03-14 JP JP2009553828A patent/JP2010521495A/ja not_active Withdrawn
- 2008-03-14 CA CA2680824A patent/CA2680824C/en active Active
- 2008-03-14 US US12/049,190 patent/US9415084B2/en active Active
- 2008-03-14 WO PCT/US2008/057104 patent/WO2008113030A2/en active Application Filing
- 2008-03-14 DK DK08732273.1T patent/DK2146733T3/da active
- 2008-03-14 ES ES08732273T patent/ES2854674T3/es active Active
-
2013
- 2013-06-25 JP JP2013133118A patent/JP5860437B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-10 JP JP2014227726A patent/JP6112621B2/ja active Active
-
2016
- 2016-07-21 US US15/216,414 patent/US20160324918A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-03-08 JP JP2017043479A patent/JP2017105833A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2015028086A (ja) | 2015-02-12 |
US9415084B2 (en) | 2016-08-16 |
ES2854674T3 (es) | 2021-09-22 |
WO2008113030A2 (en) | 2008-09-18 |
JP2013177467A (ja) | 2013-09-09 |
JP2010521495A (ja) | 2010-06-24 |
JP5860437B2 (ja) | 2016-02-16 |
EP2146733B1 (en) | 2020-11-25 |
EP2146733A2 (en) | 2010-01-27 |
CA2680824C (en) | 2018-06-26 |
DK2146733T3 (da) | 2021-01-11 |
US20080274979A1 (en) | 2008-11-06 |
CA2680824A1 (en) | 2008-09-18 |
WO2008113030A3 (en) | 2009-04-02 |
US20160324918A1 (en) | 2016-11-10 |
JP2017105833A (ja) | 2017-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6112621B2 (ja) | 漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強 | |
JP6441978B2 (ja) | 癒着の予防および他のバリア適用のための組成物 | |
JP5629241B2 (ja) | 止血および他の生理学的活性を促進するための組成物および方法 | |
JP2009535338A (ja) | 汚染因子、体液または他の実体の動きに影響を及ぼし、そして/あるいは他の生理学的状態に影響を及ぼすための組成物および方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141110 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20150316 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20150319 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150929 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20151224 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160127 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160628 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160923 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161221 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170207 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170309 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6112621 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |