JPH08501792A - １０−デアセチルバッカチン▲ｉ▼▲ｉ▼▲ｉ▼を得る方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 イチイの木（タクセス種）の種々の部分から、植物物質の抽出およびメタノール抽出物からの選択的結晶化により、１０−デアセチルバッカチンIIIを得る方法。

Description

【発明の詳細な説明】１０−デアセチルバッカチンIIIを得る方法 本発明は、タキソール（Taxol）、タキソテール（Taxotere）またはそれらの 同族体の半合成法による製造のために使用される中間生成物をこれらの中間生成 物を含有する植物の種々の部分から選択的に得る方法に関する。 特に、本発明はイチイ（yew）の種々の種の樹皮、幹、根または葉からの１０ −デアセチルバッカチンIII（10-deacetylbaccatin III）の製造に関する。 顕著な抗癌性および抗白血病性を示す一般式： のタキソールおよびタキソテール並びにそれらの同族体は数種の癌、例えば胸部 、前立腺、結腸、胃、腎臓または睾丸の癌、そして特に卵巣の癌処置用の注目に 値する化学療法剤を構成する。 特に、一般式（Ｉ）において、Ａｒは場合により置換されていてもよいフェニ ル基を示し、Ｒは水素原子またはアセチル基もしくはＮ−置換されたカルバモイ ル基を示し、Ｒ′は水素原子またはＮ−置換されたカルバモイル基を示し、そし てＲ¹はフェニル基または基Ｒ₂−Ｏ−を示し、ここでＲ₂はアルキル、アルケニ ル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、フェ ニルまたはヘテロシクリル基 を示す。 タキソールはＡｒおよびＲ₁がフェニル基を示しそしてＲがアセチル基を示し そしてＲ′が水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成物に相当し、そしてタキソテー ルはＡｒがフェニル基を示し、ＲおよびＲ′が水素原子を示しそしてＲ₁がｔ− ブトキシ基を示す一般式（Ｉ）の生成物に相当する。 少量で種々のイチイ中に天然状態で存在するタキソールは植物の完全な破壊を 行わずに単離することが困難である。例えば、タキソールはＣ．Ｈ．Ｏ．フアン （Huang）他、J．Natl．Prod．、４９、６６５（１９８６）の方法により単離す ることができ、該方法はタクセス・ブレヴィフォリア（Taxus brevifolia）の地 上樹皮をメタノールで処理し、抽出物を濃縮し、濃縮物をジクロロメタンで抽出 し、再濃縮し、残渣をヘキサン−アセトン混合物（重量により１−１）中に分散 させ、可溶性部分をフロリシル（Florisil）カラム上でクロマトグラフィーによ り精製して粗製タキソールを得、それをメタノール−水およびヘキサン−アセト ン混合物からの連続的再結晶化並びにその後のクロマトグラフィーおよびさらな る結晶化により精製することからなっている。このようにして抽出されたタキソ ールの量は使用した植物部分の０．００５〜０．０１７％にしかすぎない。 天然状態では存在しないタキソテールは、例えば米国特許第４，８１４，４７ ０号もしくは米国特許第４，９２４，０１２号または国際出願ＰＣＴ ＷＯ ９ ２／０９５８９に記載されている方法による式： の１０−デアセチルバッカチンIIIの部分的合成により製造できる。 タキソールはまた米国特許第４，８５７，６５３号に記載されている条件下で のタキソテール中間生成物を介する方法によりまたはヨーロッパ特許第４００， ９７１号もしくはヨーロッパ特許第４２８，３７６号に記載されている条件下で のバッカチンIIIのエステル化によりまたは米国特許第４，９２４，０１１号に 記載されている条件下での１０−デアセチルバッカチンIIIのエステル化および アセチル化により１０−デアセチルバッカチンIIIの使用を含む方法によっても 製造できる。 多種のイチイ（タクセス・バッカタ（Taxus baccata）、タクセス・ブレヴィ フロリア（Taxus brevifloria）、タクセス・カナデンシス（Taxuscanadensis） 、タクセス・クピダタ（Taxus cupidat）、タクセス・フロリダナ（Taxus flori dana）、タクセス・メディア（Taxus media）およびタクセス・ワリチアナ（Tax us wallichiana））がタキサン誘導体を含有しており、それらのうちの主要なも のは本質的にタキソールおよび１０−デアセチルバッカチンIIIであり、特に他 の誘導体は場合により糖類と結合されていてもよいセファロマニン、１０−デア セチルセファロマニンまたはバッカチンIIIである。 タキソールは主として幹および樹皮中に存在するが、１０−デアセチルバッカ チンIIIは本質的に葉に存在する。さらに、葉の中の１０−デ アセチルバッカチンIIIの含有量は樹皮、幹または葉の中に存在するタキソール の含有量より一般的にはるかに多い。 その結果、イチイからの直接的抽出によるものよりはるかに多量のタキソール の製造用およびタキソテールの製造用に必須である１０−デアセチルバッカチン IIIを得ることが特に重要である。 イチイの葉からの１０−デアセチルバッカチンIIIの抽出は植物の全体的破壊 をもたらさず、植物の葉を各々の成長サイクル後に再び使用できる。 一般的に、イチイの種々の部分（樹皮、幹、根、葉、など）の中に存在するタ キサンを抽出するための既知の方法は時間と費用がかかるクロマトグラフィー技 術の使用が必要であり、それは植物中に最初から存在するタキサン誘導体の完全 で且つ定量的な分離を不可能にする。 針結晶のエタノール中での湿潤粉砕、例えば塩化メチレンの如き有機溶媒を用 いる抽出および連続的クロマトグラフィーを使用する米国特許第４，８１４，４ ７０号に記載の方法に従うと、葉の中に存在する１０−デアセチルバッカチンII Iの約４０％を単離できる。 イチイの種々の部分中に存在するタキサンから誘導される種々の成分も逆転液 相クロマトグラフィーを用いる方法により分離でき、それらは特に国際出願ＰＣ Ｔ ＷＯ ９２／０７８４２に記載されている。これらの方法は本質的にはイチイ の粗製抽出物を上部でタキサン誘導体が不動化される吸着剤上での逆転液相クロ マトグラフィーにより処理し、タキサン誘導体を溶離しそしてそれらを単離する ことからなる。この方法によると、葉の中に存在する１０−デアセチルバッカチ ンIIIの約２５％を単離できる。 クロマトグラフィー技術を含まない簡単な方法により１０−デアセチルバッカ チンIIIをイチイの種々の部分、特に葉から選択的に抽出できることを今見いだ し、そしてこれが本発明の主題を構成する。例えば、葉の中に存在する１０−デ アセチルバッカチンIIIの約７５％を抽出できる。 特に、本発明に従う方法は １）イチイ［タクセス・エスピー（Taxus sp．）］の地上部分を脂肪族アルコー ルで処理して１０−デアセチルバッカチンIIIを含有するアルコール抽出物を得 、 ２）場合により濃縮された該アルコール抽出物を水で希釈し、 ３）得られたアルコール水溶液中に存在する不溶物を濾過、沈澱または遠心によ り分離し、 ４）得られたアルコール水溶液から事実上全てのアルコールを除去し、 ５）このようにして得られた水相から１０−デアセチルバッカチンIIIを適当な 有機溶媒で抽出し、 ６）このようにして得られた有機抽出物から溶媒を除去し、 ７）このようにして得られた残渣から１０−デアセチルバッカチンIIIを有機溶 媒中で選択的に結晶化させ、次に ８）精製された１０−デアセチルバッカチンIIIを単離するか、 或いは １）イチイ（タクセス・エスピー）の地上部分を脂肪族アルコールで処理して１ ０−デアセチルバッカチンIIIを含有するアルコール抽出物を得、 ２）アルコール抽出物を有機溶媒で抽出し、 ３）得られたアルコール水相を沈澱により分離し、 ４）アルコール水相を水で希釈し、 ５）得られたアルコール水溶液中に存在する不溶物を濾過、沈澱または遠心によ り分離し、 ６）濾過されたアルコール水相から有機溶媒を用いて１０−デアセチルバッカチ ンIIIを抽出し、 ７）１０−デアセチルバッカチンIIIを含有する有機抽出物から溶媒を完全にま たは部分的に除去し、 ８）得られた溶液または残渣から１０−デアセチルバッカチンIIIを有機溶媒中 で選択的に結晶化させ、そして ９）精製された１０−デアセチルバッカチンIIIを単離する ことからなる。 本発明に従う方法はイチイの適当な部分、例えば樹皮、幹、根または葉に適用 できる。本発明に従う方法を行うために使用されるイチイは好適にはタクセス・ バッカタ、タクセス・ブレヴィフロリア、タクセス・カナデンシス、タクセス・ クピダタ、タクセス・フロリダナ、タクセス・メディアまたはタクセス・ワリチ アナ種に属する。一般的には１０−デアセチルバッカチンIIIが比較的富んでい るイチイの葉（タクセス・バッカタ、タクセス・ブレヴィフロリア）を使用する ことが特に有利である。該方法のさらに良好な適用のためには、地上のそして場 合により乾燥されていてもよい形態のイチイの種々の部分を使用することが好ま しい。使用される断片は寸法では０．５から２、３ミリメートルまで変動できる 。簡便さのために、平均寸法が１ｍｍより小さい断片を使用することが有利であ る。イチイの地上のそして場合により乾燥されていてもよい 部分は、植物の新鮮部分の凍結および解凍操作の前後または植物の新鮮部分の凍 結および解凍操作の間に入れられる粉砕および任意の乾燥操作により得られる。 アルコール抽出物は、イチイの地上のそして場合により乾燥されていてもよい 部分をメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびｔ−ブ タノールから選択される脂肪族アルコールの中で撹拌することにより得られる。 メタノールを使用することが特に有利である。 １０−デアセチルバッカチンIIIを含有するアルコール抽出物は下記の方法の １種に従い処理できる： １）１０−デアセチルバッカチンIIIを含有するアルコール抽出物を水を加え ることにより希釈してアルコール水溶液を与える。 該方法を使用するには、希釈および水相中のアルコール含有量の特定条件を採 用して１０−デアセチルバッカチンIIIの損失を避けそしてできるだけ大量の不 溶性生成物を除去することが有利である。これらの条件下では、水での希釈前に １０−デアセチルバッカチンIIIを含有するアルコール抽出物を濃縮することが 必要であるかもしれない。 特に、任意に好ましくは減圧下での蒸留により濃縮されていてもよいアルコー ル抽出物に対する水の添加による希釈は、希釈剤混合物の重量対アルコール抽出 物中に存在する乾燥物質の重量の比を４〜８の間にし且つ水−アルコール希釈剤 混合物が１０〜３０％のアルコールを含有するような方法で行うべきである。 このようにして得られたアルコール水溶液中に不溶性である生成物は一般的技 術によりそして好適には濾過、沈澱または遠心により除去される。除去を濾過に より行う時には、例えば滴虫土（セライト）の如きフィ ルター媒体および凝集剤の存在下で行うことが有利である。 混合物の成分の熱分解を回避するかまたは制限するために、このようにして得 られたアルコール水溶液からのアルコールの除去は好ましくは任意のり発泡防止 剤の存在下における好ましくは減圧下での蒸留により行われる。 一般的には、アルコール含有量が一般的に１％より低いこのようにして得られ た水溶液中に存在する１０−デアセチルバッカチンIIIを、エーテル類、例えば メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエー テル、メチルｎ−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエーテル、ｔ−ブチルイソ プロピルエーテル、エチルイソブチルエーテル、ｔ−ブチルｎ−プロピルエーテ ルまたはエチルｎ−ヘキシルエーテル、並びに脂肪族エステル類、例えば酢酸エ チル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ｔ −ブチル酢酸メチル、プロピオン酸ｔ−ブチルまたは酢酸ｔ−アミルから選択さ れる有機溶媒を用いて１回またはそれ以上抽出する。メチルｔ−ブチルエーテル 、エチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチルおよび酢酸ｎ−ブチルが特に非常に有 利である。酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルを使用することがさらに特に有利で ある。 ２）使用されたイチイの葉からの水を含有するアルコール抽出物を例えばトル エンまたはキシレンの如き芳香族炭化水素類から選択される適当な有機溶媒で抽 出する。 アルコール水性抽出物を水の添加により希釈して溶液中のアルコール含有量を ２０〜４０重量％の間にし、そして次に存在する不溶物を分離するために濾過ま たは沈澱または遠心する。１０−デアセチルバッカチ ンIIIを含有する得られたアルコール水溶液を、エーテル類、例えばメチルｔ− ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、メチ ルｎ−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエーテル、ｔ−ブチルイソプロピルエ ーテル、エチルイソブチルエーテル、ｔ−ブチルｎ−プロピルエーテルまたはエ チルｎ−ヘキシルエーテル、並びに脂肪族エステル類、例えば酢酸エチル、酢酸 プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチル酢 酸メチル、プロピオン酸ｔ−ブチルまたは酢酸ｔ−アミルから選択される有機溶 媒で１回またはそれ以上抽出する。メチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチ ルエーテル、酢酸エチルおよび酢酸ｎ−ブチルが特に非常に有利である。酢酸エ チルまたは酢酸ｎ−ブチルを使用することがさらに特に有利である。 いずれかの工程により得られた有機抽出物を任意に弱塩基の水溶液（例えば炭 酸水素水溶液）および／または水で洗浄する。任意の乾燥後に、抽出物の有機溶 媒を一般的方法によりそして特に減圧下での蒸留により完全にまたは部分的に除 去して一般的には固体の残渣を与え、そこから１０−デアセチルバッカチンIII を単離する。 １０−デアセチルバッカチンIIIの選択的結晶化は有機溶媒中または有機溶液 の混合物中の溶液から行われる。１０−デアセチルバッカチンIIIの選択的結晶 化を可能にし且つ有効利用できる溶媒はニトリル類、例えばアセトニトリルおよ びプロピオニトリルであり、それらは場合により脂肪族アルコール、例えばメタ ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノール 、または脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸ｔ− ブチル、またはケト ン類、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルｎ −ブチルケトンおよびメチルイソブチルケトンと混合されていてもよい。選択的 結晶化を場合によりエタノールおよび／またはアセトンおよび／または酢酸エチ ルおよび／または酢酸ｎ−ブチと組み合わされていてもよいアセトニトリルの中 で行うことが特に有利である。 沈澱した１０−デアセチルバッカチンIIIを濾過、沈澱または遠心により単離 できる。 本発明の抽出方法により得られる１０−デアセチルバッカチンIIIは特にヨー ロッパ特許第０ ２５３ ７３８号、ヨーロッパ特許第０ ２５３ ７３９号、ヨー ロッパ特許第０ ３３６ ８４０号、ヨーロッパ特許第０ ３３６ ８４１号、ＷＯ 第９２ ０９５８９号、ヨーロッパ特許第０ ４００ ９７１号およびヨーロッパ 特許第０ ４２８ ３７６号に記載されている条件下でタキソールもしくはタキソ テールまたはそれらの誘導体を製造するために使用できる。 下記の実施例で本発明に従う方法を説明する。実施例１ ２００リットルのメタノール、１．４ｋｇのガラスウールおよび２５０ｋｇの 平均粒子寸法が約０．８ｍｍの粉砕されたイチイの葉（タクセス・バッカタ）を パーコレーターの中に入れた。４００リットルの純粋メタノールを加えた。パー コレーターに頂部を介して新しい溶媒を８７０リットル／時の速度で供給しそし てメタノール抽出物をパーコレーターの底部で集めることによりパーコレーショ ンを行った。パーコレーションを２０℃において５時間続けた。集められたメタ ノール溶液を減圧（７０−８０ｋＰａ）下で４０℃において蒸発器中で蒸発させ て固体含有量 が４０〜８０重量％の濃縮物を得た。 ３５３ｇの乾燥抽出物、４２０ｇのメタノールおよび４０ｇの水を含有するメ タノール抽出物（上記の条件下で製造された）を使用したが、ここで存在する１ ０−デアセチルバッカチンIIIの量は１１３０ｍｇであった。 メタノール抽出物を２リットル反応器の中に加え、その後、撹拌しながら１５ ９０ｃｍ³の水を加えた。混合物を１時間撹拌しそして次に３５ｇのセライトお よび２５ｃｍ³の「ゼタグ（Zetag）８７」凝集剤を連続的に１時間にわたり撹拌 しながら加えた。得られた最終的懸濁液を直径が１３０ｍｍのＮｏ．４半融ガラ ス上で濾過した。不溶性生成物およびセライトを１００ｇの水−メタノール混合 物（重量により８−２）で洗浄した。 濾液を２リットル反応器の中に入れ、そして次に２ｃｍ³のシリコーン４２６ Ｒを加えた。混合物を減圧（７．３−１１ｋＰａ）下で３５〜４２℃の間の温度 において蒸留し、外側浴の温度は４５〜５０℃の間であった。蒸留物（９０９ｇ ）および０．５％のメタノールを含有する濃縮物（１４３２ｇ）が得られた。 濃縮物を７００ｃｍ³の酢酸エチルで１回そして３５０ｃｍ³部分の酢酸エチル で２回抽出した。一緒にした有機相を７００ｃｍ³の０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶 液で２回、次に３５０ｃｍ³の水で１回洗浄した。ｐＨは８であった。有機相（ １０４９ｇ）を減圧（１．３３−２１．３ｋＰａ）下で４０℃において濃縮乾固 した。１６．２ｇの乾燥抽出物がこのようにして得られた。実施例２ ５００ｃｍ³の丸底フラスコ中に実施例１に記載されている条件下で得られた ９．３％の１０−デアセチルバッカチンIIIを含有する４５．５ｇの乾燥抽出物 を加え、そして次に１８ｃｍ³の酢酸エチルを加えた。均質混合物を撹拌しそし て５０℃に加熱した。１３６ｃｍ³のアセトニトリルを次に１５分間にわたり５ ０℃において加えた。懸濁液を約１時間撹拌し、そして次に約２０℃の温度に約 ３時間にわたり冷却した。沈澱をＮｏ．３半融ガラス（直径：３５ｍｍ）上での 濾過により分離し、そして次に２０ｃｍ³のアセトニトリルでそして次に２０ｃ ｍ³のジイソプロピルエーテルで２回洗浄した。生成物を減圧（１．３３ｋＰａ ）下で４０℃において２時間乾燥した。７５．８％の１０−デアセチルバッカチ ンIIIを含有する５．２ｇの白色生成物がこのようにして得られた。 結晶化収率は５３．６％であった。実施例３ １リットルの丸底フラスコ中に３．４８ｇの１０−デアセチルバッカチンIII を含有する３９．６ｇの乾燥物質の酢酸エチル中溶液２７５．２ｇを加えた。こ の溶液を減圧（６．０ｋＰａ）下で濃縮した。１６４ｇの酢酸エチルが集められ た。３６ｃｍ³のエタノールを濃縮物に加え、そして混合物を１０℃に冷却した 。６０ｃｍ³のアセトニトリルを次に撹拌しながら（３０回転／分）ゆっくり（ 約１／２時間）加えた。懸濁液を１０℃において１時間撹拌し、そして次に８４ ｃｍ³のアセトニトリルを急速添加した。撹拌を１０℃で１５時間続けた。沈澱 をＮｏ．３半融ガラス（直径：３５ｍｍ）上での濾過により分離し、そして次に ２０ｃｍ³のアセトニトリルで２回そして次に２０ｃｍ³のジイソプロピルエーテ ルで２回洗浄した。生成物を減圧（０．２７ｋＰａ）下で４０℃ において１２時間にわたり乾燥した。９３．８％の１０−デアセチルバッカチン IIIを含有する２．８５ｇの白色結晶性粉末がこのようにして得られた。 結晶化母液および洗浄液（２４７ｇ）を減圧（２．７ｋＰａ）下で４０℃にお いて濃縮した。３６ｇの乾燥物質がこのようにして得られ、そして１８ｃｍ³の エタノールで抽出した。次に７２ｃｍ³のアセトニトリルをゆっくり加えた。混 合物を約２０℃の温度で１５時間撹拌した。沈澱を濾過により分離しそして５ｃ ｍ³のアセトニトリルで２回そして５ｃｍ³のジイソプロピルエーテルで２回洗浄 した。乾燥後に、６２．７％の１０−デアセチルバッカチンIIIを含有する０． ６６２ｇの微細粉末が得られた。実施例４ 実施例１に記載されている条件下で製造された、１８４０ｇの乾燥抽出物、１ １１７ｇのメタノールおよび３２９ｇの水からなり且つ７．１７ｇの１０−デア セチルバッカチンIIIを含有するメタノール抽出物を使用した。 メタノール抽出物を１０リットル反応器の中に加え、そして次に激しく撹拌し ながら１．５リットルのトルエンで３回抽出した。メタノール水相を沈澱により 分離し（３０２０ｇ）、水（３８００ｇ）の添加により希釈し、そして次に濾過 した。４２ｇの残渣がこのようにして分離された。 濾過されたメタノール水溶液を１５４０ｃｍ³の酢酸ｎ−ブチルで３回抽出し た。一緒にした有機相を減圧（１．３３ｋＰａ）下で４０℃において濃縮して３ ０％の固体含有量を有する溶液を得、そして次に濾過 した。得られた残渣（４ｇ）を５０ｃｍ³の酢酸ｎ−ブチルで洗浄した。有機濾 液を一緒にしそして再び減圧（１．３３ｋＰａ）下で４０℃において濃縮して６ ５％の固体含有量を有する溶液（すなわち９５ｇ）を得た。 このようにして得られた濃縮物を５００ｃｍ³の丸底フラスコ中に加えた。４ ５ｃｍ³のエタノールを加えた。均質混合物を撹拌しそして４０℃に加熱した。 ２７０ｃｍ³のアセトニトリルを次に４０℃で１時間にわたり加えた。懸濁液を 撹拌しながら２時間にわたり−１０℃に冷却し、そして次に−１０℃に一夜保っ た。沈澱を半融ガラス上で濾別し、３５ｃｍ³のアセトニトリルで２回そして次 に３５ｃｍ³のジイソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして次に減圧（１．３ ３ｋＰａ）下で４０℃において一夜乾燥した。 ８４．２％の１０−デアセチルバッカチンIIIを含有する５．９２ｇの白色生 成物がこのようにして得られた。 最初のメタノール抽出物中に存在する１０−デアセチルバッカチンIIIを基に した収率は６９．５％であった。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年４月２６日 【補正内容】 ３１．精製された１０−デアセチルバッカチンIIIを濾過、沈澱または遠心によ り単離することを特徴とする、請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項およ び第６項の１つに記載の方法。 ３２．１０−デアセチルバッカチンIIIをイチイの葉から抽出することを特徴と する、請求の範囲第１項〜第３１項の１つに記載の方法。 ３３．イチイがタクセス・バッカタ、タクセス・ブレヴィフロリア、タクセス・ カナデンシス、タクセス・クピダタ、タクセス・フロリダナ、タクセス・メディ アまたはタクセス・ワリチアナ変種に属することを特徴とする、請求の範囲第３ ２項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルグラフ，ロドルフ フランス国エフ―91170ビリ―シヤテイヨ ン・アレーデユポタージエ16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．イチイ［タクセス・エスピー（Taxus sp．）］の種々の部分のメタノール抽 出物から１０−デアセチルバッカチンIIIを得る方法。 ２．１）イチイの地上部分を脂肪族アルコールで処理して１０−デアセチルバッ カチンIIIを含有するアルコール抽出物を得、 ２）場合により濃縮されていてもよい該アルコール抽出物を水で希釈し、 ３）得られたアルコール水溶液中に存在する不溶物を濾過、沈澱または遠心によ り分離し、 ４）得られたアルコール水溶液から事実上全てのアルコールを除去し、 ５）このようにして得られた水相中に存在する１０−デアセチルバッカチンIII を適当な有機溶媒で抽出し、 ６）このようにして得られた有機抽出物から溶媒を除去し、 ７）このようにして得られた残渣から１０−デアセチルバッカチンIIIを選択的 に結晶化させ、次に ８）精製された１０−デアセチルバッカチンIIIを単離する ことを特徴とする、イチイ（タクセス・エスピー）の種々の部分のメタノール抽 出物から１０−デアセチルバッカチンIIIを得る方法。 ３．１）イチイの地上部分を脂肪族アルコールで処理して１０−デアセチルバッ カチンIIIを含有するアルコール抽出物を得、 ２）アルコール抽出物を有機溶媒で抽出し、 ３）アルコール水相を沈澱により分離し、 ４）アルコール水相を水で希釈し、 ５）得られたアルコール水溶液中に存在する不溶物を濾過、沈澱または遠心によ り分離し、 ６）濾過された水有機相から有機溶媒を用いて１０−デアセチルバッカチンIII を抽出し、 ７）１０−デアセチルバッカチンIIIを含有する有機抽出物から溶媒を完全にま たは部分的に除去し、 ８）得られた溶液または残渣から１０−デアセチルバッカチンIIIを有機溶媒中 で選択的に結晶化させ、そして ９）１０−デアセチルバッカチンIIIを単離する ことを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の１０−デアセチルバッカチンIII を得る方法。 ４．イチイの地上のそして場合により乾燥されていてもよい部分をメタノール、 エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびｔ−ブタノールから選択さ れる脂肪族アルコール中で撹拌することによりアルコール抽出物を得ることを特 徴とする、請求の範囲第２項および第３項のいずれかに記載の方法。 ５．脂肪族アルコールがメタノールであることを特徴とする、請求の範囲第４項 に記載の方法。 ６．植物の新鮮部分の凍結および解凍操作の前後または植物の新鮮部分の凍結お よび解凍操作の間に入れられる粉砕および任意の乾燥操作によりイチイの場合に より乾燥されていてもよい地上部分を得ることを特徴とする、請求の範囲第２項 および第３項のいずれかに記載の方法。 ７．場合により濃縮されていてもよいメタノール抽出物を水で希釈して希釈剤混 合物の重量対アルコール抽出物中に存在する乾燥物質の重量の比を４〜８の間に し且つアルコール水溶液を得るための水−アルコール希釈剤混合物が１０〜３０ ％のアルコールを含有することを特徴とする、 請求の範囲第２項、第４項、第５項および第６項の１つに記載の方法。 ８．不溶物をアルコール水溶液から濾過、沈澱または遠心により分離することを 特徴とする、請求の範囲第２項、第４項、第５項および第６項の１つに記載の方 法。 ９．アルコールをアルコール水溶液から任意に減圧下での蒸留により除去するこ とを特徴とする、請求の範囲第２項、第４項、第５項および第６項の１つに記載 の方法。 １０．アルコールの除去後に得られる水相から有機溶媒を用いて１０−デアセチ ルバッカチンIIIを抽出することを特徴とする、請求の範囲第２項、第４項、第 ５項および第６項の１つに記載の方法。 １１．有機溶媒がエーテル類および脂肪族エステル類から選択されることを特徴 とする、請求の範囲第１０項に記載の方法。 １２．エーテル類がメチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メ チルｎ−ブチルエーテル、メチルｎ−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエーテ ル、ｔ−ブチルイソプロピルエーテル、エチルイソブチルエーテル、ｔ−ブチル ｎ−プロピルエーテルおよびエチルｎ−ヘキシルエーテルから選択されることを 特徴とする、請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３．脂肪族エステル類が酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸 ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチル酢酸メチル、プロピオン酸ｔ−ブチル および酢酸ｔ−アミルから選択されることを特徴とする、請求の範囲第１０項に 記載の方法。 １４．有機溶媒が酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルであることを特徴とする、請 求の範囲第１０項に記載の方法。 １５．アルコール相を芳香族炭化水素類から選択される有機溶媒で抽出すること を特徴とする、請求の範囲第３項、第４項、第５項および第６項の１つに記載の 方法。 １６．芳香族炭化水素がトルエンおよびキシレンから選択されることを特徴とす る、請求の範囲第１２項に記載の方法。 １７．沈澱により分離されたアルコール水相を水の添加により希釈して溶液中の アルコール含有量を２０〜４０重量％の間にすることを特徴とする、請求の範囲 第３項、第４項、第５項および第６項の１つに記載の方法。 １８．希釈されたアルコール水溶液から不溶物を濾過、沈澱または遠心により分 離することを特徴とする、請求の範囲第３項、第４項、第５項および第６項の１ つに記載の方法。 １９．アルコール水相から有機溶媒を用いて１０−デアセチルバッカチンIIIを 抽出することを特徴とする、請求の範囲第３項、第４項、第５項および第６項の １つに記載の方法。 ２０．溶媒がエーテル類および脂肪族エステル類から選択されることを特徴とす る、請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１．エーテル類がメチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、メ チルｎ−ブチルエーテル、メチルｎ−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエーテ ル、ｔ−ブチルイソプロピルエーテル、エチルイソブチルエーテル、ｔ−ブチル ｎ−プロピルエーテルおよびエチルｎ−ヘキシルエーテルから選択されることを 特徴とする、請求の範囲第２０項に記載の方法。 ２２．脂肪族エステル類が酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピ ル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチル酢酸メチル、プロピオン酸ｔ −ブチルおよび酢酸ｔ−アミルから選択されることを特徴とする、請求の範囲第 ２１項に記載の方法。 ２３．有機溶媒が酢酸エチルまたは酢酸ｎ−ブチルであることを特徴とする、請 求の範囲第２１項に記載の方法。 ２４．１０−デアセチルバッカチンIIIを含有する有機抽出物を任意の減圧にお ける蒸留により完全にまたは部分的に濃縮することを特徴とする、請求の範囲第 ３項、第４項、第５項および第６項の１つに記載の方法。 ２５．場合により脂肪族アルコールまたは脂肪族エステルまたは脂肪族ケトンと 混合されていてもよい脂肪族ニトリル類から選択される有機溶媒から１０−デア セチルバッカチンIIIを選択的に結晶化させることを特徴とする、請求の範囲第 ２項、第３項、第４項、第５項および第６項の１つに記載の方法。 ２６．脂肪族ニトリル類がアセトニトリルおよびプロピオニトリルから選択され ることを特徴とする、請求の範囲第２５項に記載の方法。 ２７．脂肪族アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ ノールおよびｎ−ブタノールから選択されることを特徴とする、請求の範囲第２ ５項に記載の方法。 ２８．脂肪族エステルが酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルおよび 酢酸ｔ−ブチルから選択されることを特徴とする、請求の範囲第２５項に記載の 方法。 ２９．ケトンがアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチル ｎ−ブチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択されることを特徴とす る、請求の範囲第２５項に記載の方法。 ３０．選択的結晶化を場合によりエタノールおよび／または酢酸エチルもしくは ｎ−ブチルおよび／またはアセトンと組み合わされていてもよいアセトニトリル の中で行うことを特徴とする、請求の範囲第２５項に記載の方法。 ３１．精製された１０−デアセチルバッカチンIIIを濾過、沈澱または遠心によ り単離することを特徴とする、請求の範囲第２項、第３項、第４項、第５項およ び第６項の１つに記載の方法。 ３２．１０−デアセチルバッカチンIIIをイチイの葉から抽出することを特徴と する、請求の範囲第１項〜第３１項の１つに記載の方法。 ３３．イチイがタクセス・バッカタ、タクセス・ブレヴィフロリア、タクセス・ カナデンシス、タクセス・クピダタ、タクセス・フロリダナ、タクセス・メディ アまたはタクセス・ワリチアナ変種に属することを特徴とする、請求の範囲第３ ２項に記載の方法。 ３４．タキソール、タキソテールまたはそれらの誘導体の製造のための、請求の 範囲第１項〜第３１項の１つに記載の方法により得られる１０−デアセチルバッ カチンIIIの使用。 ３５．請求の範囲第１項〜第３１項の１つに記載の方法を使用することにより得 られる時の１０−デアセチルバッカチンIII。