RU2107065C1 - Способ получения 10-дезацетилбаккатина iii - Google Patents

Способ получения 10-дезацетилбаккатина iii Download PDF

Info

Publication number
RU2107065C1
RU2107065C1 RU95110687/04A RU95110687A RU2107065C1 RU 2107065 C1 RU2107065 C1 RU 2107065C1 RU 95110687/04 A RU95110687/04 A RU 95110687/04A RU 95110687 A RU95110687 A RU 95110687A RU 2107065 C1 RU2107065 C1 RU 2107065C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alcohol
tert
deacetylbaccatin iii
ether
butyl
Prior art date
Application number
RU95110687/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95110687A (ru
Inventor
Голлье Жан-Клод
Fr]
Мандар Бернадетт
Марграфф Родольф
Original Assignee
Рон-Пуленк Роре С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Роре С.А. filed Critical Рон-Пуленк Роре С.А.
Publication of RU95110687A publication Critical patent/RU95110687A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2107065C1 publication Critical patent/RU2107065C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Изобретением являются способы получения 10-дезацетилбеккатина III из различных частей тисса (Taxus sp.), отличающийся тем, что: 1)обрабатывают измельченные части тисса алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 2) разбавляют спиртовой экстракт, при необходимости концентрированный водой, 3) нерастворимые продукты, присутствующие в полученном водноспиртовом растворе, отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием, 4) почти полностью удаляют спирт из полученного водно-спиртового раствора, 5) экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III, содержащийся в полученной таким образом водной фазе, подходящим органическим растворителем, 6) удаляют растворитель из полученного таким образом органического экстракта, 7) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из полученного таким образом остатка, потом 8) выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин III или 1) обрабатывают измельчнные части тисса алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 2) экстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем, 3) отделяют декантацией полученную водно-спиртовую фазу, 4) разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5) отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием нерастворимые продукты, содержащиеся в полученном водно-спиртовом растворе, 6) экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III из отфильтрованной водно-органической фазы органическим растворителем, 7) полностью или частично удаляют растворитель из органичесого экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 8) селективно кристализуют 10-дезацетилбаккатин III из раствора или полученного остатка в органическом растворителе и 9) выделяют 10-дезацетилбаккатин III. 2 с. и 30 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение относится к способам селективного получения промежуточных продуктов, используемых для полусинтетических способов получения таксола, таксотера или их аналогов из различных частей растений, содержащих эти промежуточные продукты.
Более конкретно, изобретение относится к получению 10-дезацетилбаккатина III из коры, ствола, корней или листьев различных видов тисса.
Таксол и таксотер, а также их аналоги общей формулы
Figure 00000001

которые проявляют ценные противоопухолевые и противолейкемические свойства, представляют собой прекрасные химиотерапевтические агенты для лечения ряда раковых заболеваний, таких как, например, рак груди, простаты, ободочной кишки, желудка, почек или тестикул и, более конкретно, рака яичников.
Так, в общей формуле (I) Ar может означать возможно замещенный фенильный радикал, R может быть атомом водорода или ацетильным радикалом, или N-замещенным карбамоильным радикалом, R' является атомом водорода или N-замещенным карбамоильным радикалом и R1 является фенильным радикалом или R2-O-радикалом, в котором R2 является алкильным, алкенильным, алкинильным, циклоалкильным, циклоалкенильным, бициклоалкильным, фенильным или гетероциклильным радикалом.
Таксол соответствует продукту общей формулы (I), в которой Ar и R1 являются фенильным радикалом и R является ацетильным радикалом и R' является атомом водорода, а таксотер соответствует продукту общей формулы [1], в которой Ar является фенильным радикалом R и R' являются атомом водорода и R1 является трет.-бутоксирадикалом.
Таксол, который существует в природном состоянии в различных видах тисса, в которых он находится в незначительных количествах, трудно выделить без проведения полной разрушающей обработки растения. Например, таксол может быть выделен по методике C. H.O. HUANG et coll., J. Natl. Prod., 49, 665 (1986), который заключается в обработке измельченной коры Taxus brevifolia метанолом, концентрировании экстракта, экстракции концентрата дихлорметаном, повторном концентрировании, диспергировании остатка в смеси гексан-ацетон (I-I по объему), очистке растворимой части хроматографией на колонке с флорисилом для получения сырого таксола, который очищают последовательными перекристаллизациями из смесей метанол-вода и гексан-ацетон, потом хроматографией и снова кристаллизацией. Количества экстрагированного таким образом таксола могут составлять от 0,005 до 0,017% от обработанной части растения.
Таксотер, который не существует в природном виде, может быть получен полусинтетическим путем из 10-дезацетилбаккатина III формулы:
Figure 00000002

по методикам которые описаны, например, в патентах США N 4814470 или N 4924012 или в международной заявке PCT WO 92/09589.
Таксол также может быть получен по способам, которые включают применение 10-дезацетилбаккатина III, или проходя через промежуточное получение таксотера в условиях, описанных в патенте США N 4857653, или через этерификацию баккатина III в условиях, описанных в европейских патентах EP 400971 или EP 428376, или путем этерификации 10-дезацетилбаакатина баккатина III и ацетилирования в условиях, описанных в патенте США N 4924011.
Различные виды тисса (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media, Taxus wallichiana) содержат производные таксана, основная часть которых по существу является таксолом и 10-дезацетилбаккатином III, другие производные, более конкретно, являются цефаломаннином, 10-дезацетилцефаломаннином или баккатином III, необязательно связанными с сахарами.
Тогда как таксол находится главным образом в стволе и в коре, 10-дезацетилбаккатин III находится главным образом в листьях. Кроме того, содержание 10-дезацетилбаккатина III в листьях обычно превышает концентрацию в них таксола, который находится в коре, стволе или в листьях.
Результатом этого является то, что особенно важно иметь возможность располагать 10-дезацетилбаккатином III, что является существенным при получении намного более значительных количеств таксола, чем при прямой экстракции из тисса, а также при получении таксотера.
При экстракции 10-дезацетилбеккатина III из листьев тисса не проводят полного разрушения растения, листья которого могут быть использованы снова после каждого цикла роста.
Обычно известные способы экстракции производных таксана, содержащихся в различны частях тисса (кора, ствол, корни, листья ...) требуют применения длительных и дорогостоящих хроматографических методик, которые позволяют полностью и количественно разделить производные таксана, исходно присутствующие в растении.
Согласно способу, описанному в патенте США N 4814470, в котором применяют мацерацию хвои в этаноле, экстракцию таким органическим растворителем, как метиленхлорид, и последовательные хроматографии, можно выделить примерно 40% 10-дезацетилбаккатина, содержащегося в листьях.
Различные компоненты производных таксана, присутствующие в различных частях тисса, также могут быть выделены по способам с применением "обратной" жидкофазной хроматографии, которые описаны, в частности в международной заявке PCT WO 92/07842. Эти способы по существу заключаются в обработке сырых экстрактов тисса "обратной" жидкофазной хроматографией на адсорбенте, на котором фиксируются производные таксана, элюировании производных таксана и их выделении. Согласно этому способу можно выделить примерно 25% 10-дезацетилбаккатина III, содержащегося в листьях.
Теперь обнаружено, что и это является объектом изобретения, что 10-дезацетилбаккатин III может быть селективно экстрагирован из различных частей тисса и, более конкретно, из листьев простым способом, не требующим хроматографических методик. Например, можно экстрагировать примерно 75% 10-дезацетилбаккатина III, имеющегося в листьях.
Более конкретно, способ согласно изобретению заключается в том, что 1) обрабатывают измельченные части тисса (Taxus Sp.) алифатическим спиртом, чтобы получить спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, 2) разбавляют водой спиртовой экстракт, необязательно концентрированный, 3) отделяют нерастворимые продукты, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 4) почти полностью удаляют спирт из водно-спиртового раствора, 5) экстрагируют 10-дезецетилбаккатин III из полученной таким образом водной фазы с помощью подходящего органического растворителя, 6) удаляют растворитель из полученного таким образом органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III, 7) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из полученного таким образом остатка в органическом растворителе, 8) выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин III,
или же в том, что: 1) обрабатывают измельченные части тисса (Taxus Sp.) алифатическим спиртом, чтобы получить спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, 2) экстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем, 3) отделяют декантацией полученную водно-спиртовую фазу, 4) разбавляют водой водно-спиртовую фазу, 5) отделяют нерастворимые продукты, имеющиеся в полученном водно-спиртовом растворе, фильтрацией, декантацией или центрифугированием, 6) экстрагируют 10-дезапетилбаккатин III из отфильтрованной водно-спиртовой фазы органическим растворителем, 7) удаляют полностью или частично растворитель из органического экстракта, содержащего 10-дезацтилбаккатин III, 8) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из раствора или полученного остатка в органическом растворителе, 9) выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин III.
Способ согласно изобретению может быть осуществлен с любой подходящей частью тисса, такой как кора, ствол, корни или листья. Тисс, используемый для осуществления способа согласно изобретению, предпочтительно относится к видам Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media или Taxus wallichiana. Особенно выгодно использовать листья тисса (Taxus baccata, Taxus brevifolia), которые обычно более обогащены 10-дезацтилбаккатионом III. Для лучшего осуществления способа предпочтительно использовать различные части тисса в измельченной форме и необязательно высушенными. Используемые фрагменты могут иметь размеры от 0,5 мм до нескольких миллиметров. Из соображений удобства может быть выгодно использовать фрагменты, средние размеры которых менее 1 мм. Измельченные при необходимости высушенные части тисса могут быть получены путем проведения операций измельчения и при необходимости сушки, которые при необходимости предшествуют или следуют за операциями замораживания и размораживания свежих частей растений или включаются в операции замораживания и размораживания свежих частей растений.
Спиртовой экстракт получают при перемешивании смеси, которая может быть нагретой, измельченных и при необходимости высушенных частей тисса со спиртом, обычно выбранным из метанола, этанола, пропанола, изопропанола и трет-бутанола. Особенно выгодно использовать метанол.
Спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, может быть обработан по одной из следующих методик.
1) Спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, разбавляют при добавлении воды, чтобы получить водно-спиртовой раствор.
Для осуществления способа выгодно работать в определенных условиях разбавления и содержания спирта в водной фазе, чтобы избежать потерь 10-дезацетилбаккатина III и устранить по возможности большое количество нерастворимых продуктов. В этих условиях может быть необходимо концентрировать спиртовой экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, до разбавления водой.
Более конкретно, разбавление при добавлении воды в спиртовой экстракт, при необходимости сконцентрированной отгонкой, предпочтительно при пониженном давлении должно быть выполнено таким образом, чтобы массовое отношение между разбавленной смесью и сухим материалом, содержащимся в спиртовом экстракте, было между 4 и 8, разбавленная смесь вода-спирт содержит 10-30 мас.% спирта.
Продукты, нерастворимы в полученном таким образом водно-спиртовом растворе, удаляют по обычным методикам, предпочтительно фильтрованием, декантацией или центрифугированием. Когда удаление проводят фильтрованием, может быть выгодным работать в присутствии фильтрующего агента, такого как инфузорная земля (цеолит), и флокулянта.
Предпочтительно удаление спирта из полученного таким образом водно-спиртового раствора осуществляют при отгонке, предпочтительно при пониженном давлении, при необходимости в присутствии противовспенивающего агента, чтобы избежать или ограничить термическое разложение компонентов в среде.
Обычно 10-дезацетилбаккатин III, содержащийся в полученном таким образом водном растворе, содержание спирта в котором обычно ниже 1%, экстрагируют один или несколько раз органическим растворителем, выбранным среди простых эфиров, таких как метил-трет.бутиловый эфир, этил-трет.бутиловый эфир, метил-н-бутиловый эфир, метил-н-амиловый эфир, этил-трет.амиловый эфир, трет. -бутил-изопропиловый эфир, этил-изобутиловый эфир, трет.-бутил-н-пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир, и сложных алифатических эфиров, таких как этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, трет. бутилацетат, метил-трет. бутилацетат, трет. бутил-пропионат, или трет-амилацетат. Особенно интересными являются метил-трет. бутиловый эфир, этил-трет.бутиловый эфир, этилацетат или н-бутилацетат. Еще более специально, выгодно использовать этилацетат н-бутилацетат.
2) Спиртовой экстракт, который содержит воду, происходящую из использованных листьев тисса, экстрагируют подходящим органическим растворителем, выбранным среди ароматических углеводородов, таких как толуол или ксилол.
Водно-спиртовой экстракт разбавляют добавлением воды таким образом, чтобы экстракт содержал 20 - 40% спирта, потом фильтруют или декантируют, или центрифугируют, чтобы отделить имеющиеся нерастворимые вещества. Полученный водно-спиртовой раствор, который содержит 10-дезацетилбаккатин III, экстрагируют один или несколько раз органическим растворителем, выбранным среди простых эфиров, таких как метил-трет. бутиловый эфир, этил-трет. бутиловый эфир, метил-н-бутиловый эфир, метил-н-амиловый эфир, этил-трет. амиловый эфир, трет. бутил-изопропиловый эфир, этил-изобутиловый эфир, трет. бутил-н-пропиловый эфир или этил-н-гексиловый эфир, и алифатических сложных эфиров, таких как этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, н-бутил-ацетат, трет. бутилацетат, метилтрет. бутилацетат, трет. бутилпропионат или трет. амилацетат. Особенно интересными являются метил-трет. бутиловый эфир, этил-трет. бутиловый эфир этилацетат или н-бутилацетат. Особенно предпочтительно использовать этилацетат или н-бутилацетат.
Органические экстракты, полученные тем или другим путем, при необходимости промывают водным раствором слабого основания (например, водным раствором карбоната натрия) и/или водой. После необязательной сушки из экстракта удаляют органический растворитель, полностью или частично, по обычным методикам и, в частности, отгонкой, возможно при пониженном давлении, чтобы получить раствор или остаток, обычно твердый, из которого выделяют 10-дезацетилбаккатин III.
Селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатина III проводят из раствора в органическом растворителе или из смеси органических растворителей. В качестве растворителей, обеспечивающих селективную кристаллизацию 10-дезацетилбаккатина III, могут быть выгодно использованы нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил, при необходимости в смеси с алифатическим спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол, изопропанол или н-бутанол, или со сложным алифатическим эфиром, таким как этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат или трет. бутилацетат, или кетоном, таким как ацетон, метилэтилкетон, метилпропилкетон, метил-н-бутилкетон или метилизобутилкетон. Особенно выгодно проводить селективную кристаллизацию из ацетонитрила, при необходимости в присутствии этанола и/или ацетона, и/или этилацетата, и/или н-бутилацетата.
Выпавший в осадок 10-дезацетилбаккатин III может быть выделен фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
10-Дезацетилбаккатин III, полученный согласно способу экстракции настоящего изобретения, может быть использован для получения таксола или таксотера, или их производных в условиях, описанных более конкретно в патентах EP 0253738, EP 0253739, EP 0336840, EP 0336841, WO 92/09589, EP 0400971 и EP 0423376.
Пример 1. В перколятор помещают 200 л метанола, 1,4 кг стекловаты и 250 кг измельченных листьев тисса (Taxus bassata), средний размер частиц которых составляет примерно 0,8 мм. Прибавляют 400 л чистого метанола. Проводят перколяцию, подавая в перколятор сверху свежий растворитель с расходом 870 л/ч и собирая метанольный экстракт внизу перколятора. Длительность перколяции составляет 5 ч при 20oC. Собранный метанольный раствор упаривают при пониженном давлении (70-80 кПа) при 40oC в испарителе, чтобы получить концентрат, в котором содержание сухого материала составляет 40 - 80 мас.%.
Используют метанольный экстракт, (полученный в описанных выше условиях), содержащий 353 г сухого экстракта, 420 г метанола и 40 г воды, количество имеющегося 10-дезацетилбаккатина III составляет 1130 мг.
В реактор емкостью 2 л вводят метанольный экстракт, потом при перемешивании 1590 см3 воды смесь перемешивают в течение часа, потом прибавляют последовательно 35 г цеолита при перемешивании в течение часа и 25 см3 флокулянта "ZETAG 87". Полученную в результате суспензию фильтруют через фильтр из спеченного стекла N 4 диаметром 130 мм. Нерастворимые продукты и цеолит промывают 100 г смеси вода - метанол (8 - 2 по массе).
Фильтрат помещают в реактор емкостью 2 л, потом прибавляют 2 см3 SILICONE 426R. Смесь разгоняют при пониженном давлении (7,3 - 11 кПа) при температуре 35 - 42oC, температура наружной бани 45 - 50oC. Получают 909 г дистиллята и 1432 г концентрата, содержащего 0,5% метанола.
Концентрат экстрагируют 1 раз 700 см3 этилацетата, потом 2 раза 350 см3 этилацетата. Объединенные органические фазы промывают 2 раза 700 см3 0,1 М раствора карбоната натрия, потом 1 раз 350 см3 воды. Значение pH равно 8. Концентрируют досуха 1049 г органической фазы при пониженном давлении (1,33 - 21,3 кПа). Таким образом получают 16,2 г сухого вещества.
Пример 2. В емкость объемом 500 см3 вводят 45,5 г сухого экстракта, содержащего 9,3% 10-дезацетилбаккатина III, полученного в условиях, описанных в примере 1, потом прибавляют 18 см3 этилацетата. Гомогенную смесь перемешивают и нагревают до 50oC. Затем прибавляют 136 см3 ацетонитрила в течение 15 мин при 50oC. Суспензию перемешивают в течение примерно 1 ч, затем охлаждают до температуры около 20oC в течение примерно 3 ч. Отфильтровывают осадок на фильтре из спеченного стекла N 3 (диаметр 35 мм), потом промывают 20 см3 ацетонитрила, затем 2 раза 20 см3 диизопропилового эфира. Продукт сушат при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40oC в течение 20 ч. Таким образом получают 5,2 г белого продукта, содержащего 75,8% 10-дезацетилбаккатина III.
Выход кристаллизации составляет 93,6%.
Пример 3. В емкость объемом 1 л вводят 275,2 г этилацетатного раствора 39,6 г сухого материала, содержащего 3,48 г 10-дезацетилбаккатина III. Этот раствор концентрируют при пониженном давлении (6,0 кПа). Собирают 164 г этилацетата. В концентрат добавляют 36 см3 этанола, потом охлаждают до 10oC. Затем медленно, в течение 0,5 ч при перемешивании (30 об/мин) прибавляют 60 см3 ацетонитрила. Суспензию перемешивают в течение 1 ч при 10oC, потом быстро прибавляют 84 см3 ацетонитрила. Перемешивают 15 ч при 10oC. Осадок отфильтровывают на фильтре из спеченного стекла N 3 (диаметр 35 мм), потом промывают 2 раза 20 см3 ацетонитрила, потом 2 раза 20 см3 диизопропилового эфира. Продукт сушат в течение 12 ч при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40oC. Таким образом получают 2,85 г белого кристаллического порошка, содержащего 93,8% 10-дезацетилбаккатина III.
Маточные воды от кристаллизации и промывки (247 г) концентрируют при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40oC. Затем медленно прибавляют 72 см3 ацетонитрила. Смесь перемешивают в течение 15 ч при температуре около 20oC. Осадок отфильтровывают и промывают 2 раза 5 см3 диизопропилового эфира. После сушки получают 0,662 г тонкого порошка, содержащего 62,7% 10-дезацетилбаккатина III.
Пример 4. Используют метанольный экстракт, полученный в условиях, описанных в примере 1, состоящий из 1840 г сухого экстракта, 1117 г метанола и 329 г воды, и содержащий 7,17 г 10-дезацетилбаккатина III.
В реактор емкостью 10 л вводят метанольный экстракт, потом 3 раза экстрагируют 1,5 л толуола при сильном перемешивании. Отделяют водно-метанольную фазу (3020 г) декантацией, разбавляют добавлением 3800 г воды, потом фильтруют. При этом отделяют 42 г остатка.
Отфильтрованный водно-метанольный раствор 3 раза экстрагируют 1540 см3 н-бутилацетата. Объединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40oC, чтобы получить раствор, содержащий 30% сухого экстракта, потом фильтруют. Промывают 4 г полученного остатка 50 см3 н-бутилацетата. Объединяют органические фильтраты и снова концентрируют их при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40oC, чтобы получить раствор, содержащий 65% сухого остатка (или 95 г).
Полученный таким образом концентрат вводят в емкость объемом 500 см3. Прибавляют 45 см3 этанола. Гомогенную смесь перемешивают и нагревают до 40oC. Затем в течение 1 ч прибавляют при 40oC 270 см3 ацетонитрила. Суспензию охлаждают до -10oC при постепенном перемешивании в течение 2 ч, потом выдерживают при -10oC в течение ночи. Отфильтровывают осадок на фильтре из спеченного стекла, промывают 2 раза 35 см3 ацетонитрила, потом 2 раза 35 см3 диизопропилового эфира, потом сушат в течение ночи при пониженном давлении (1,33 кПа) при 40oC.
Таким образом получают 5,92 г белого продукта, содержащего 84,2% 10-дезацетилбеккатина III.
Выход по отношению к 10-дезацетилбеккатину III, содержащемуся в исходном метанольном экстракте, составляет 69,5%.

Claims (32)

1. Способ получения 10-дезацетилбаккатина III экстракцией различных частей тисса (Taxus sp.) алифатическим спиртом, отличающийся тем, что:
1) обрабатывают измельченные части тисса алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III,
2) разбавляют спиртовой экстракт, при необходимости концентрированный, водой,
3) нерастворимые продукты, присутствующие в полученном водно-спиртовом растворе, отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием,
4) почти полностью удаляют спирт из полученного водно-спиртового раствора,
5) экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III, содержащийся в полученной таким образом водной фазе, подходящим органическим растворителем,
6) удаляют растворитель из полученного таким образом органического экстракта,
7) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из полученного таким образом остатка,
8) выделяют очищенный 10-дезацетилбаккатин III.
2. Способ получения 10-дезацетилбаккатина III экстракцией различных частей тисса (Taxus sp.) алифатическим спиртом, отличающийся тем, что:
1) обрабатывают измельченные части тисса алифатическим спиртом для получения спиртового экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III,
2) экстрагируют спиртовой экстракт органическим растворителем,
3) отделяют декантацией полученную водно-спиртовую фазу,
4) разбавляют водой водно-спиртовую фазу,
5) отделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием нерастворимые продукты, содержащиеся в полученном водно-спиртовом растворе,
6) экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III из отфильтрованной водно-органической фазы органическим растворителем,
7) полностью или частично удаляют растворитель из органического экстракта, содержащего 10-дезацетилбаккатин III,
8) селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из раствора или полученного остатка в органическом растворителе,
9) выделяют 10-дезацетилбаккатин III.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что получают спиртовой экстракт при перемешивании измельченных при необходимости высушенных частей тисса в алифатическом спирте, выбранном среди метанола, этанола, пропанола, изопропанола и трет.-бутанола.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что алифатическим спиртом является метанол.
5. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что измельченные, при необходимости высушенные части тисса получают при операциях измельчения и при необходимости сушки, которые могут предшествовать или следовать за операциями замораживания и размораживания свежих частей растения или включаются в операции замораживания и размораживания свежих частей растения.
6. Способ по одному из пп.1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что разбавляют водой метанольный экстракт, при необходимости концентрированный таким образом, чтобы соотношение между массами разбавленной смеси и сухого материала, содержащегося в спиртовом экстракте, составляло между 4 и 8 и чтобы разбавленная смесь вода-спирт содержала 10 - 30% спирта, чтобы получить водно-спиртовой раствор.
7. Способ по одному из пп.1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что нерастворимые продукты выделяют из водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
8. Способ по одному из пп.1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что удаляют спирт из водно-спиртового раствора отгонкой, при необходимости при пониженном давлении.
9. Способ по одному из пп.1, 3, 4 или 5, отличающийся тем, что экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III из водной фазы, полученной после удаления спирта, органическим растворителем.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что органический растворитель выбран среди простых эфиров и алифатических сложных эфиров.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что простые эфиры выбирают среди метил-трет. бутилового эфира, этил-трет.бутилового эфира, метил-н-бутилового эфира, метил-н-амилового эфира, этил-трет.амилового эфира, трет.бутилизопропилового эфира, этилизобутилового эфира, трет.бутил-н-пропилового эфира и этил-н-гексилового эфира.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что сложные алифатические эфиры выбирают среди этилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, трет.-бутилацетата, метил-трет.бутилацетата, трет.бутилпропионата и трет.амилацетата.
13. Способ по п.9, отличающийся тем, что органическим растворителем является этилацетат или н-бутилацетат.
14. Способ по пп.2 - 5, отличающийся тем, что спиртовую фазу экстрагируют органическим растворителем, выбранным среди ароматических углеводородов.
15. Способ по п.11, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбран среди толуола и ксилола.
16. Способ по одному из пп.2 - 5, отличающийся тем, что разбавляют водно-спиртовую фазу, отделенную декантацией, при добавлении воды таким образом, чтобы содержание спирта в растворе составляло 20 - 40мас.%.
17. Способ по одному из пп.2 - 5, отличающийся тем, что нерастворимые продукты выделяют из разбавленного водно-спиртового раствора фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
18. Способ по одному из пп.2 - 5, отличающийся тем, что экстрагируют 10-дезацетилбаккатин III из водно-спиртовой фазы органическим растворителем.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что растворитель выбран среди простых эфиров и алифатических сложных эфиров.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что простые эфиры выбирают среди метил-трет. бутилового эфира, этил-трет.бутилового эфира, метил-н-бутилового эфира, метил-н-амилового эфира, этил-трет.амилового эфира, трет.бутилизопропилового эфира, этилизобутилового эфира, трет.бутил-н-пропилового эфира и этил-н-гексилового эфира.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что сложные алифатические эфиры выбирают среди этилацетата, пропилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата, трет.бутилацетата, метил-трет.бутилацетата, трет.бутилпропионата, трет.амилацета.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что органический растворитель является этилацетатом или н-бутилацетатом.
23. Способ по одному из пп.2 - 5, отличающийся тем, что полностью или частично концентрируют органический экстракт, содержащий 10-дезацетилбаккатин III, путем отгонки при необходимости при пониженном давлении.
24. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что селективно кристаллизуют 10-дезацетилбаккатин III из органического растворителя, выбранного среди алифатических нитрилов, при необходимости, смешанных с алифатическим спиртом, или алифатическим сложным эфиром, или алифатическим кетоном.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что алифатические нитрилы выбраны среди ацетонитрила и пропионитрила.
26. Способ по п. 24, отличающийся тем, что алифатический спирт выбран среди метанола, этанола, пропанола, изопропанола и н-бутанола.
27. Способ по п. 24, отличающийся тем, что сложный алифатический эфир выбран среди этилацетата, изопропилацетата, н-бутилацетата и трет.бутилацетата.
28. Способ по п.24, отличающийся тем, что кетон выбран среди ацетона, метилэтилкетона, метилпропилкетона, метил-н-бутилкетона и метилизобутилкетона.
29. Способ по п. 24, отличающийся тем, что селективную кристаллизацию проводят из ацетонитрила, при необходимости ассоциированного с этанолом и/или этилацетатом, или н-бутилацетатом, и/или ацетоном.
30. Способ по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что очищенный 10-дезацетилбаккатин III выделяют фильтрованием, декантацией или центрифугированием.
31. Способ по пп.1 - 30, отличающийся тем, что 10-дезацетилбаккатин III экстрагируют из листьев тисса.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что тисс принадлежит к разновидности Taxus Baccata, Taxus brevifloria, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus froridana, Taxus media или Taxus wallichiana.
RU95110687/04A 1992-10-05 1993-10-04 Способ получения 10-дезацетилбаккатина iii RU2107065C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211746 1992-10-05
FR9211746A FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
PCT/FR1993/000972 WO1994007882A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95110687A RU95110687A (ru) 1996-12-27
RU2107065C1 true RU2107065C1 (ru) 1998-03-20

Family

ID=9434124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95110687/04A RU2107065C1 (ru) 1992-10-05 1993-10-04 Способ получения 10-дезацетилбаккатина iii

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5393895A (ru)
EP (1) EP0663910B1 (ru)
JP (1) JP3299754B2 (ru)
KR (1) KR100301236B1 (ru)
CN (1) CN1043530C (ru)
AT (1) ATE148883T1 (ru)
AU (1) AU680629B2 (ru)
CA (1) CA2146373C (ru)
CZ (2) CZ284615B6 (ru)
DE (1) DE69308155T2 (ru)
DK (1) DK0663910T3 (ru)
EE (1) EE03126B1 (ru)
ES (1) ES2098061T3 (ru)
FI (1) FI109794B (ru)
FR (1) FR2696463B1 (ru)
GE (1) GEP20001937B (ru)
GR (1) GR3022617T3 (ru)
HU (1) HU226862B1 (ru)
LT (1) LT3398B (ru)
LV (1) LV10621B (ru)
MX (1) MX9305771A (ru)
NO (1) NO310413B1 (ru)
NZ (1) NZ256450A (ru)
PL (1) PL177316B1 (ru)
RU (1) RU2107065C1 (ru)
SK (1) SK280949B6 (ru)
TW (1) TW255890B (ru)
UA (1) UA44227C2 (ru)
WO (1) WO1994007882A1 (ru)
ZA (1) ZA937313B (ru)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
DE69435342D1 (de) 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
ES2144533T3 (es) * 1993-11-02 2000-06-16 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Procedimiento para la separacion de una mezcla.
FR2714053B1 (fr) * 1993-12-22 1996-03-08 Pf Medicament Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III.
CN1112433A (zh) * 1994-05-24 1995-11-29 郭明 红豆杉属植物提取物及其应用
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
FR2736355B1 (fr) * 1995-07-07 1997-11-07 Pf Medicament Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii
US5750736A (en) * 1996-07-11 1998-05-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position
US5965752A (en) * 1996-08-23 1999-10-12 Institut National De La Recherche Scientifique Preparative scale isolation and purification of taxanes
AU739303B2 (en) 1997-08-21 2001-10-11 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
US6002024A (en) * 1998-07-27 1999-12-14 Dabur Research Foundation Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III
WO2002085337A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US6136989A (en) * 1998-12-30 2000-10-24 Phytogen Life Sciences, Incorporated Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material
US6281368B1 (en) 2000-03-16 2001-08-28 Napro Biotherapeutics, Inc. Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III
US6495705B2 (en) 2000-03-16 2002-12-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
PL1778660T3 (pl) * 2004-07-02 2009-07-31 Ivax Pharmaceuticals Sro Sposób rozdzielania paklitakselu i cefalomanniny
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
WO2006089209A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
WO2007062036A2 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
RU2448697C2 (ru) 2006-03-22 2012-04-27 Медигене Аг Лечение рака молочной железы, негативного по трем рецепторам
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
WO2009143454A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Kereos, Inc. Combination antitumor therapy
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
WO2013069027A1 (en) 2011-09-26 2013-05-16 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
AU2013341711A1 (en) 2012-11-12 2015-05-21 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
CN103804326A (zh) * 2012-11-15 2014-05-21 刘胜远 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法
ES2758227T3 (es) 2013-02-15 2020-05-04 Univ California Receptor de antígeno quimérico y métodos de uso del mismo
CN103145652B (zh) * 2013-03-05 2015-09-30 无锡尔云科技有限公司 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
CA2927806C (en) 2013-11-27 2023-01-10 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
US9879036B2 (en) 2014-02-19 2018-01-30 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 binding compounds and methods of use thereof
CN108135917B (zh) 2015-09-25 2021-07-09 Zy医疗 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂
EP3373977A4 (en) 2015-11-12 2019-07-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
WO2017189432A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
MX2018014916A (es) 2016-06-01 2019-07-18 Servier Ip Uk Ltd Formulaciones de oxido de polialquileno-asparaginasa y metodos de preparacion y uso del mismo.
WO2018127082A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Syncore Biotechnology Co., Ltd. Treatment of pancreatic cancer
BR112019014615A2 (pt) 2017-01-18 2020-06-02 F1 Oncology, Inc. Receptores de antígeno quimérico contra axl ou ror2 e métodos de uso dos mesmos
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
EA202091832A1 (ru) 2018-01-31 2021-01-11 ГАЛЕРА ЛЭБЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия злокачественных новообразований макроциклическим кольцевым комплексом пентаазы и противоопухолевым агентом на основе платины
US11660266B2 (en) 2018-04-11 2023-05-30 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
CN108904137A (zh) * 2018-05-27 2018-11-30 肖军威 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备
MX2021000644A (es) 2018-07-18 2021-08-19 Manzanita Pharmaceuticals Inc Conjugados para suministrar un agente contra el cancer a las celulas nerviosas, metodos de uso y metodos para la elaboracion de los mismos.
WO2020148612A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
US11685904B2 (en) 2019-02-14 2023-06-27 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
EP3946626A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
CN110317183B (zh) * 2019-08-08 2021-03-12 无锡紫杉药业有限公司 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法
WO2021116943A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ignite Immunotherapy, Inc. Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
MX2022009355A (es) 2020-01-29 2022-09-02 Kenjockety Biotechnology Inc Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo.
US20230212305A1 (en) 2020-06-04 2023-07-06 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
EP4161564A1 (en) 2020-06-04 2023-04-12 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
EP4182335A2 (en) 2020-07-14 2023-05-24 Pfizer Inc. Recombinant vaccinia virus
CA3193588A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
CA3203652A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 William Robert ARATHOON Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
CN112694458A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 重庆臻源红豆杉发展有限公司 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法
AU2022413942A1 (en) 2021-12-13 2024-05-30 William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5380916A (en) 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP3222466B2 (ja) * 1991-04-19 2001-10-29 ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシシッピー タクサン類を単離するための方法および組成物
IT1258838B (it) 1992-01-31 1996-02-29 Indena Spa Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus

Also Published As

Publication number Publication date
SK280949B6 (sk) 2000-09-12
EP0663910B1 (fr) 1997-02-12
NO310413B1 (no) 2001-07-02
FR2696463B1 (fr) 1994-11-25
DK0663910T3 (da) 1997-03-10
LV10621A (lv) 1995-04-20
GR3022617T3 (en) 1997-05-31
JPH08501792A (ja) 1996-02-27
ZA937313B (en) 1994-04-25
PL308244A1 (en) 1995-07-24
KR100301236B1 (ko) 2001-11-22
LV10621B (en) 1995-10-20
DE69308155T2 (de) 1997-08-07
SK43395A3 (en) 1995-08-09
FI109794B (fi) 2002-10-15
MX9305771A (es) 1994-05-31
EP0663910A1 (fr) 1995-07-26
WO1994007882A1 (fr) 1994-04-14
LT3398B (en) 1995-09-25
CZ284615B6 (cs) 1999-01-13
CA2146373A1 (fr) 1994-04-14
AU5115593A (en) 1994-04-26
CN1043530C (zh) 1999-06-02
KR950703550A (ko) 1995-09-20
ATE148883T1 (de) 1997-02-15
LTIP1397A (en) 1994-11-25
GEP20001937B (en) 2000-02-05
CZ287065B6 (cs) 2000-08-16
AU680629B2 (en) 1997-08-07
NZ256450A (en) 1996-11-26
CN1085551A (zh) 1994-04-20
PL177316B1 (pl) 1999-10-29
FI951596A0 (fi) 1995-04-04
HU226862B1 (en) 2009-12-28
FR2696463A1 (fr) 1994-04-08
FI951596A (fi) 1995-04-04
HUT72449A (en) 1996-04-29
EE03126B1 (et) 1998-10-15
DE69308155D1 (de) 1997-03-27
ES2098061T3 (es) 1997-04-16
UA44227C2 (uk) 2002-02-15
JP3299754B2 (ja) 2002-07-08
RU95110687A (ru) 1996-12-27
US5393895A (en) 1995-02-28
NO951282L (no) 1995-04-03
TW255890B (ru) 1995-09-01
CZ84595A3 (en) 1995-09-13
CA2146373C (fr) 2006-08-29
NO951282D0 (no) 1995-04-03
HU9500973D0 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2107065C1 (ru) Способ получения 10-дезацетилбаккатина iii
KR100301238B1 (ko) 10-데아세틸박카틴iii을얻기위한방법
US5453521A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
US7169307B2 (en) Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus
KR100259396B1 (ko) 택서스속 식물체로부터 택솔의 대량 추출 정제방법
JPH08277280A (ja) イチイ細胞からのタキサン化合物の抽出方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner