KR100301236B1 - 10-데아세틸박카틴iii을얻기위한방법 - Google Patents

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Abstract

식물 덩어리의 메탄올 추출물로 부터 추출 및 선택적인 결정화에 의해 주목, (탁수스 종)의 여러 부분으로 부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 을 얻는 방법.

Description

10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 얻기 위한 방법
본 발명은 반합성(semisynthetic) 방법을 사용하여, 탁솔, 탁소테르 또는 이들의 유사체를 제조하는데 사용되는 중간체를 이 중간체를 함유한 식물의 다양한 부분으로부터 선택적으로 얻는 방법에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다양한 주목 종의 목피, 줄기, 뿌리 또는 잎으로 부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 제조하는 것에 관한 것이다.
뛰어난 항암 및 항백혈병 특성을 보이는 하기 일반식의 탁솔 및 탁소테르 및 이들의 유사체 :
는 예를들면 유방, 전립선, 결장, 위, 신장 또는 고환의 암 및 보다 특별히 난소암과 같은 몇몇 암을 치료하는 뛰어난 화학요법 약제를 구성한다.
구체적으로, 일반식(Ⅰ)에서, Ar은 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타낼 수 있고, R은 수소 원자 또는 아세틸 라디칼 또는 N-치환 카르바모일 라디칼을 나타낼수 있고, R'은 수소 원자 또는 N-치환 카르바모일 라디칼을 나타내고 R1은 페닐 라디칼 또는 R2-O 라디칼을 나타낼 수 있는데, 이때 R2는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 비시클로알킬, 페닐 또는 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다.
탁솔은 일반식 (Ⅰ)에서 Ar 및 R1이 페닐 라디칼을 나타내고 R이 아세틸 라디칼을 나타내고 R'이 수소 원자를 나타내는 생성물에 해당하고, 탁소테르는 일반식 (Ⅰ)에서 Ar이 페닐 라디칼을 나타내고 R 및 R'이 수소원자를 나타내고 R1이 t-부톡시 라디칼을 나타내는 생성물에 해당한다.
다양한 주목 종내 자연 상대로 존재하고 소량으로 존재하는 탁솔은 식물의 완전한 파괴를 초래하지 않고 단리하기가 어렵다. 예를 들면, 탁솔을 C.H.O Huang 일동 J. Natl. Prod. 49,665 (1986)의 방법에 의해 단리할 수 있는데, 이 방법은 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia)의 분쇄된 목피를 메탄올로 처리하고, 추출물을 농축하고, 농축물을 디클로로메탄으로 추출하고, 재농축하고, 잔류물을 헥산-아세톤 혼합물 (1-1 부피비) 내 배산시키고, 플로리실(Florisil)칼럼상 크로마토그래피에 의해 가용성 부분을 정제하여 미정제 탁솔을 얻고, 이를 메탄올-물 및 헥산-아세톤 혼합물로부터 연속적으로 재결정화하고 나서 크로마토그래피하고 부가로 결정화하여 정제하는 것으로 구성된다. 그리하여 추출된 탁솔의 양은 사용된 식물 부분의 0.005-0.017% 일 수 있다.
자연 상태로 존재하지 않는, 탁소테르는 예를 들면, 미합중국 특허 US 4,814,470 또는 US 4,924,012 에 또는 국제 출원 PCT WO 92/09589 에 서술된 방법에 의해 하기 일반식의 10-데아세틸박카틴 Ⅲ으로부터 부분합성하여 제조할 수 있다 :
탁솔은 또한 미합중국 특허 US 4,857,653 에 서술된 조건하에 탁소테르 중간체를 거쳐 또는 유럽 특허 EP 400,971 또는 EP 428,376 에 서술된 조건하에 박카틴 Ⅲ 을 에스테르화하여 또는 미합중국 특허 US 4,924,011 에 서술된 조건하에 10-데아세틸박카딘을 에스테르화하고, 아세틸화함으로써 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 사용을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
여러 가지 종류의 주목 (탁수스 박카타 (Taxus baccata), 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia), 탁수스 카나덴시스 (Taxus canadensis), 탁수스 쿠스피다타 (Taxus cuspidata) 및 탁수스 플로리다나 (Taxus floridana), 탁수스 메디아(Taxus media) 및 탁수스 왈리키아나 (Taxus wallichiana)) 은 탁산 유도체들을 함유하는데, 이들 중 주요 유도체는 필수적으로 탁솔 및 10-데아세틸박카틴 Ⅲ이고 다른 유도체들은 보다 구체적으로 세팔로만닌, 10-데아세털세팔로만닌 또는 박카틴 Ⅲ으로, 임의로 당에 결합되어 있다.
탁솔은 주로 줄기 및 목피에 존재하는 반면, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ은 본래 잎에 존재한다. 더욱이, 잎내 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 함량은 일반적으로 목피, 줄기내 또는 잎내 존재하는 탁솔의 함량보다 훨씬 높다.
결과적으로, 주목으로부터 직접 추출하는 것보다 훨씬 많은 양의 탁솔을 제조하는데 그리고 탁소테르를 제조하는데 필수적인, 10-데아세털박카틴 Ⅲ을 얻을 수 있다는 것이 특히 중요하다.
주목 잎으로부터 10-데아세털박카틴 Ⅲ을 추출하는 것은 식물의 전체적인 파괴를 초래하지 않고, 그의 잎은 각 성장 주기 후 다시 사용될 수 있다.
일반적으로, 주목의 다양한 부분(목피, 줄기, 뿌리, 잎 등)에 존재하는 탁산 유도체를 추출하는 공지된 방법은 오래고 값비싼 크로마토그래피 기술의 사용을 필요로 하는데 상기로는 식물내 처음부터 존재하는 탁산 유도체의 완전하고 정량적인 분리가 불가능하다.
미합중국 특허 US 4,814,470 에 서술된 에탄올내 습식 니이들(needles) 분쇄, 메틸렌 클로라이드와 같은 유기 용매를 사용한 추출 및 연속적인 크로마토그래피를 사용하는 방법에 따라, 잎 내 존재하는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 대략 40%를 단리할 수 있다.
주목의 다양한 부분재 존재하는 탁산으로부터 유도되는 다양한 구성 성분은 또한 국제 출원 PCT WO 92/07842 에 구체적으로 서술된, 역 액체 상 크로마토그래피를 사용하는 방법에 의해 분리할 수 있다. 이 방법은 필수적으로 탁산 유도체가 고정되는 흡수제상 역액체상 크로마토그래피에 의해 미정제 주목 추출물을 처리하고, 탁산 유도체를 용리시키고 이를 단리하는 것으로 구성된다. 이 방법에 따르면, 잎내 존재하는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 대략 25%를 단리할 수 있다.
이제 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 크로마토그래피 기술을 포함하지 않는 간단한 방법에 의해, 주목의 다양한 부분, 및 보다 구체적으로 잎으로부터 선택적으로 추출할 수 있음이 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 주제를 이룬다. 예를 들면, 잎내 존재하는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 대략 75%를 추출하는 것이 가능하다.
보다 구체적으로, 본 발명은 주목(탁수스 종)의 다양한 부분으로부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ를 얻는 방법으로서, 이는 하기를 특징으로 한다 :
1) 주목 (탁수스종)의 분쇄된 부분을 지방족 알콜로 처리하여, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유하는 알콜성 추출물을 얻고,
2) 농축될 수 있는 알콜 추출물을 물로 회석하고,
3) 얻어진 함수알콜 용액내 존재하는 불용성 물질을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 분리하고,
4) 함수알콜 용액으로부터 실질적으로 모든 알콜을 제거하고,
5) 그리하여 얻은 수성상에 존재하는10-데아세릴박카틴 Ⅲ을 적합한 유기 용매를 사용하여 추출하고,
6) 그리하여 얻은 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 유기 추출물로 부터 용매를 제거하고,
7) 그리하여 얻은 잔류물로부터 10-데아세릴박카틴 Ⅲ을 유기 용매내에서 선택적으로 결정화하고,
8) 정제된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 단리하거나,
- 또는
1) 주목(탁수스종)의 분쇄된 부분을 지방족 알콜로 처리하여, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 알콜성 추출물을 얻고,
2) 유기 용매로 알콜 추출물을 추출하고,
3) 얻어진 함수알콜 상을 침강에 의해 분리하고,
4) 함수알콜 상을 물로 회석하고,
5) 얻어진 함수알콜 용액내 존재하는 불용성 물질을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 분리하고,
6) 유기 용매를 사용하여 여과된 함수알콜 상으로부터 10-데아세틸박카딘 Ⅲ을 추출하고,
7) 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 유기 추출물로부터 완전히 또는 부분적으로 용매를 제거하고,
8) 얻어진 용액 또는 잔류물로부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을, 유기 용매내에서 선택적으로 결정화하고,
9) 정제된10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 단리하는 것으로 구성된다.
본 발명에 따른 방법은 목피, 줄기, 뿌리 또는 잎과 같은, 임의의 적합한 주목의 부분에 적용할 수 있다. 본 발명에 따른 방법을 수행하는데 사용되는 주목은 바람직하게 탁수스 박카타, 탁수스 브레비폴리아, 탁수스 카나덴시스, 탁수스 쿠스피다타, 탁수스 플러리다나, 탁수스 메디아 또는 탁수스 왈리키아나 종류에 속한다. 일반적으로 10-데아세틸박카틴 Ⅲ이 풍부한 주목 잎 (탁수스 박카타, 탁수스 브레피폴리아)을 사용하는 것이 특히 유리하다. 방법을 보다 잘 적응하기 위해 주목의 다양한 부분을 분쇄되고 임의로 건조된 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 사용된 단편은 크기가 0.5 내지 몇 mm로 다양할 수 있다. 편의상 평균 크기가 1 mm 미만인 단편을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 분쇄되고 임의로 건조된 주목의 부분은 임의로 새로운 식물의 부분을 냉동시키고 해동시키는 조작 전에 또는 후에 또는 새로운 식물의 부분을 냉동시키고 해동시키는 조작 중에 분쇄하고 임의로 건조시키는 조작을 수행하여 얻을 수 있다.
알콜 추출물을 분쇄되고 임의로 건조된 주목의 부분과 알콜의 혼합물(임의로 가열됨)을 교반하여 얻는데 이때의 알콜은 일반적으로 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 t-부탄올로부터 선택된다. 특히 메탄올을 사용하는 것이 유리하다.
10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 알콜 추출물을 하기 방식중 하나로 처리할 수 있다 :
1) 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 알콜 추출물을 물 첨가함으로써 희석하여 함수알콜 용액을 얻는다.
방법을 사용하기 위해 특별한 조건의 수성상내 알콜 함량 및 희석을 적용하여 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 손실을 피하고 가능한 한 많은 양의 불용성 생성물을 제거하는 것이 유리하다. 상기 조건 하에서 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 알콜 추출물을 물로 회석하기 전에 농축하는 것이 필요할 수 있다.
보닥 특별히, 바람직하게 감압에서, 임의로 증류에 의해 농축된 알콜 추출물에 물을 첨가하여 희석하는 것은 희석 혼합물의 중량 대 알콜 추출물내 존재하는 건조한 물질의 중량비가 4-8 이고, 물-알콜 회석 혼합물이 10-30 중량%의 알콜을 함유하게 하는 방식으로 수행해야 한다.
그리하여 얻은 함수 알콜 용액내에서 불용성인 생성물을 종래의 기술에 의해, 바람직하게 여과에 의해, 침강에 의해 또는 원심분리에 의해 제거한다. 여과에 의해 제거를 수행할 경우, 적층류 토(셀라이트)와 같은 필터 매질 및 응집제의 존재하에 조작하는 것이 유리할 수 있다.
그리하여 얻는 함수알콜 용액으로부터 알콜을 제거하는 것은, 바람직하게 감압에서, 임의로 소포제의 존재하에 증류함으로써 바람직하게 수행하여, 혼합물 구성 성분의 열에 의한 분해를 피하거나 제한한다.
일반적으로, 그리하여 얻어진 알클 함량이 일반적으로 1% 미만인, 수용액내 존재하는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르, 메틸 n-아밀 에테르, 에틸 t-아밀 에테르, t-부틸 이소프로필 에테르, 에틸 이소부틸 에테르, t-부틸 n-프로필 에테르 또는 에틸 n-헥실 에테르와 같은 에테르 및 에틸 아세테이트 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸아세테이트, t-부틸 프로피오네이트 또는 t-아밀 아세테이트와 같은 지방족 에스테르로부터 선택된 유기 용매로 1회 이상 추출한다. 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트가 특히 매우 유익하다. 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트를 사용하는 것이 특별히 매우 유리하다.
2) 사용된 주목 잎으로부터의 물을 함유한, 알콜성 추출물을 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소로부터 선택된 적합한 유기 용매로 추출한다.
함수알콜 추출물을 물을 첨가하여 희석함으로써, 추출물이 20-40%의 알콜을 함유하게 하고 나서, 존재하는 불용성 물질을 분리해내기 위해 여과하고 또는 침강시키고 도는 원심분리한다. 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한, 얻어진 함수알콜 용액을 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 메틸 n-부틸 에테르, 메틸 n-아밀 에테르, 에틸 t-아밀 에테르, t-부틸 이소프로필 에테르, 에틸 이소부틸 에테르, t-부틸 n-프로필 에테르 또는 에틸 n-헥실 에테르와 같은 에테르 및 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸아세테이트, t-부틸 프로피오네이트 또는 t-아밀 아세테이트와 같은 지방족 에스테르로부터 선택된 유기 용매로 1 회 이상 추출한다. 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트 및 n-부틸 아세테이트가 특히 매우 유익하다. 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트를 사용하는 것이 특별히 매우 유리하다.
둘 중 하나의 경로에 의해 얻어진, 유기 추출물을 임의로 약 염기 수용액(예를 들면 탄산나트륨 수용액) 및/또는 물로 세척한다. 임의로 건조시킨 후, 추출물의 유기 용매를 종래의 방법에 의해 및 구체적으로, 임의의 감압하에서, 증류에 의해 완전히 또는 부분적으로 제거하여 일반적으로 고체 잔류물을 얻고 이로부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 단리한다.
10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 선택적인 결정화는 유기 용매내로 또는 유기 용매의 혼합물내 용액으로부터 수행한다.
10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 선택적으로 결정화 할 수 있고 유리하게 사용될 수 있는 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판을, 이소프로판올 또는 n-부탄올과 같은 지방족 알콜 또는 에틸 아세테이트 n-부틸 아세테이트 또는 t-부틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르 또는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 메틸 n-부틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤과 임의로 혼합된 아세트니트릴, 또는 프로피오니트릴과 같은 니트럴이다. 임의로 에탄올 및/또는 아세톤 및/또는 에틸 아세테이트 및/또는 n-부틸 아세테이트 존재 하에 아세토니트릴내에서 선택적인 결정화를 수행하는 것이 특히 유리하다.
침전된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 단리해 낼 수 있다.
본 발명의 추출 방법에 의해 얻어진 10-데아세틸박카틴 Ⅲ은 특허 EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, WO 92 09589, EP 400 971 및 EP 0 428 376 에 보다 구체적으로 서술된 조건하에서 탁솔 또는 탁소테르 또는 이들의 유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 방법을 예시한다.
메탄올 200 ℓ, 글래스 울(glass wool) 1.4 kg 및 그의 평균 입자 크기가 0.8mm인 분쇄된 주목 잎 (탁수스 박카타) 250 kg 을 삼출기 내에 넣는다. 순수한 메탄올 400 ℓ를 첨가한다. 위에서 870 ℓ/시의 속도로 새로운 용매를 삼출기 공급하고 삼출기 바닥에서 메탄올 추출물을 수집하여 삼출을 수행한다. 삼출은 20℃에서 5시간 진행한다. 수집된 메탄올 용액을 증발기내 40℃에서 감압 (70-80kPa)에서 증발시켜 고체 함량이 40-80중량%인 농축물을 얻는다.
건조한 추출물 353g, 메탄올 420g 및 물 40g을 함유한 메탄올 추출물(상기 서술된 조건하에 제조됨)을 사용하며, 존재하는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 양은 1130 mg 이다.
메탄올 추출물을 2-ℓ 반응기에 도입한 후, 교반하며, 물 1590 ㎤을 도입한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 나서 셀라이트 35 g을 "Zetag 87" 응집제 25㎤와 함께 1시간 동안 교반하며 연속적으로 첨가한다. 최종 얻어진 현탁액을 직경 130 mm 인 No. 4 유리 신터 상 여과한다. 불용성 생성물 및 셀라이트를 물-메탄올 혼합물 (8-2 부피비) 100g으로 세척한다.
여액을 2-ℓ 반응기에 넣고 나서 Silicon 426R 2 ㎤을 첨가한다. 혼합물 35-42℃ 온도에서 감압(7.3 - 11 kPa)에서 증류하는데, 바깥 배쓰 온도는 45∼ 50°이다. 증류물 (909g) 및 메탄올 0.5% 를 함유한 농축물(1432g)을 얻는다.
농축물을 에틸 아세테이트 700 ㎤로 1회 그리고나서 에틸 아세테이트 350-㎤분배로 2회 추출한다. 합한 유기상을 0.1M 탄산나트륨 용액 700 ㎤로 2회, 그리고나서 물 350 ㎤로 1회 세척한다. pH는 8 이다. 유기상 (1049 g)을 40°에서 감압 (1.33-21.3 kPa)에서 건조될 때까지 농축한다. 그리하여 건조한 추출물 16.2g을 얻는다.
[실시예 2]
500-㎤ 둥근 바닥 플라스크내로 실시예 1에 서술된 조건하에 얻어진 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 9.3%을 함유한 건조한 추출물 45.5g을 도입하고 나서, 에틸 아세테이트 18㎤ 을 첨가한다. 균일한 혼합물을 교반하고 50℃로 가열한다. 그리고나서 아세토니트릴 136 ㎤을 50℃에서 15분에 걸쳐 첨가한다. 현탁액을 대략 1시간 동안 교반하고 나서 대략 3시간에 걸쳐 약 20℃ 온도로 식힌다. 침전물을 No. 3 유리 신터(직경 : 35 mm)상 여과에 의해 분리해내고 나서 아세토니트릴 20 ㎤로 2회 세척한다. 생성물을 20 시간 동안 40℃에서 감압(1.33 kPa)에서 건조시킨다. 그리하여 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 75.8%를 함유한 백색 생성물 5.2 g을 얻는다.
결정화 수율은 93.6% 이다.
[실시예 3]
1-ℓ 둥근 바닥 플라스크내로 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 3.48g을 함유한 건조 물질 39.6 g의 에틸 아세테이트 용액 275.2g을 도입한다. 이 용액을 감압(6.0 kPa)에서 농축한다. 에틸 아세테이트 164g을 수집한다. 에탄올 36 ㎤을 농축물에 첨가하고 혼합물을 10℃로 식힌다. 그리고 나서 아세토니트릴 60 ㎤을 교반하며(30 회전/분) 서서히 (대략 1/2 시간)첨가한다. 현탁액을 1시간 동안 10℃에서 교반하고 나서 아세토니트릴 84 ㎤를 신속히 첨가한다. 교반을 15시간 동안 10℃에서 계속 진행한다. 침선물을 No. 3 유리 신터(직경 : 35 mm)상 여과에 분리하고 나서 아세토니트릴 20 ㎤ 로 2회 및 그리고 나서 디이소프로필 에테르 20 ㎤로 2회 세척한다. 생성물을 40℃에서 감압(0.27 kPa)에서 12시간 동안 건조시킨다 그리하여 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 93.8%를 함유한 백색 결정성 분말 2.85g을 얻는다.
결정화 모액 및 세척액(247 g)을 40℃에서 감압(2.7 kPa)에서 농축한다. 그리하여 건조한 물질 36g을 얻고 에탄올 18 ㎤에 용해한다. 그리고 나서 아세토니트릴 72 ㎤를 서서히 첨가한다. 혼합물을 약 20℃ 온도에서 15시간 동안 교반한다. 침전물을 여과에 의해 분리해내고 아세토니트릴 5 ㎤ 로 2회 및 디이소프로필에테르 5 ㎤로 2회 세척한다. 건조시킨 후, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 62.7%를 함유한 고운 분말 0.662g을 얻는다.
[실시예 4]
실시예 1에서 서술된 조건하에 제조된, 건조한 추출물 1840g, 메탄올 1117g 및 물 329g으로 구성되고, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ 7.17g을 함유한, 메탄올 추출물을 사용한다.
메탄올 추출물을 10 - ℓ 반응기내로 도입하고 나서 격렬히 교반하며 톨루엔 1.5 ℓ로 3회 추출한다. 함수 메탄올 상을 침강에 의해 분리해 내고 (3020 g), 물 (3800 g)을 첨가하여 희석하고 나서 여과한다. 그리하여 잔류물 42 g을 분리해낸다.
여과한 함수메탄올 용액을 n-부틸 아세테이트 1540 ㎤으로 3회 추출한다 합한 유기상을 40℃에서 감압(1.33 kPa)에서 농축하여 고체 함량이 30%인 용액을 얻고 나서 여과한다. 얻어진 잔류물(4g)을 n-부틸 아세테이트 50 ㎤로 세척한다 유기 여액을 합하고 다시 40℃에서 감압 (1.33 kPa)에서 농축하여 고체 함량이 65%(즉 95 g)인 용액을 얻는다.
그리하여 얻어진 농축물을 500-㎤ 등근 바닥 플라스크내로 도입한다. 에탄올 45 ㎤을 첨가한다. 균일한 혼합물을 교반하고 40℃로 가열한다. 그리고 나서
아세토니트릴 270 ㎤을 40℃에서 1시간에 걸쳐 가열한다. 현탁액을 2시간에 걸쳐, 교반하며, -10℃로 냉각하고 나서 밤새 -10℃에 보관한다. 침전물을 신터드 유리상 여과해내고, 아세토니트릴 35 ㎤로 2회 및 그리고 나서 디이소프로필 에테르 35 ㎤로 2회 세척하고 나서, 밤새 40℃에서 감압(1.33 kPa)에서 건조시킨다.
그리하여 10-데아세릴박카틴 Ⅲ 84.2% 함유한 백색 생성물 5.92 g을 얻는다.
초기 메탄올 추출물내 존재하는 10-데아세털박카틴 IIl을 기준으로 한 수율은 69.5%이다.

Claims (32)

  1. 주목(탁수스 종)의 다양한 부분으로부터 10-데아세릴박카틴 Ⅰ을 얻는 방법으로서, 하기를 특징으로 하는 방법 :
    1) 주목의 분쇄된 부분을 지방족 알콜로 처리하여 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 알콜성 추출물을 얻고,
    2) 알콜 추출물을 물로 희석하고,
    3) 얻어진 함수알콜 용액내 존재하는 불용성 물질을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 분리하고,
    4) 함수알콜 용액으로부터 실질적으로 모든 알콜을 제거하고,
    5) 그리하여 얻은 수성상내 존재하는 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 적절한 유기 용매를 사용하여 추출하고,
    6) 그리하여 얻어진 유기 추출물로부터 용매를 제거하고,
    7) 그리하여 얻어진 잔류물로부터 10-데아세틸박카턴 Ⅲ을 선택적으로 결정화하고 나서,
    8) 정제된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 단리한다.
  2. 주목(탁수스 종)의 다양한 부분으로부터 10-데아세틸박카틴 Ⅰ을 얻는 방법으로서, 하기를 특정으로 하는 방법 :
    1) 주목의 분쇄된 부분을 지방족 알콜로 처리하여, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 알콜 추출물을 얻고,
    2) 알콜 추출물을 유기 용매로 추출하고,
    3) 함수알콜 상을 침강에 의해 분리하고,
    4) 함수알콜 상을 물로 희석하고,
    5) 얻어진 함수알콜 용액내 존재하는 불용성 물질을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 분리하고,
    6) 유기 용매를 사용하여 여과된 함수알클 상으로부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 추출하고,
    7) 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 유기 추출물로부터 완전히 또는 부분적으로 용매를 제거하고,
    8) 얻어진 용액 또는 잔류물로부터 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을, 유기 용매내에서 선택적으로 결정화하고,
    9) 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 단리한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알콜 추출물을 메탄올, 에탄을, 프로판올, 이소프로판을 및 t-부탄올로부터 선택된 지방족 알콜내에서 분쇄된 주목의 부분을 교반하여 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 지방족 알콜이 메탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분쇄된 주목의 부분은 새로운 식물의 부분을 냉동시키고 해동시키는 조작 전, 후에 또는 새로운 식물의 부분을 냉동시키고 해동시키는 조작중에 분쇄하는 조작을 수행하여 얻는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 메탄올 추출물을 물로 회석하여 희석 혼합물의 중량 대 알콜 추출물내 존재하는 건조한 물질의 중량비가 4-8 이고 물-알콜 희석 혼합물이 10-30%의 알콜을 함유함으로써 함수알콜 용액을 얻도록 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 불용성 물질을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 함수알콜 용액으로부터 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 알콜을 증류에 의해 함수알콜 용액으로부터 제거하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 알콜을 제거한 후 얻어진 수성상으로부터 유기 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 유기 용매를 에테르 및 지방족 에스테르로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 에테르를 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 t-부틸 에테르 메틸 n-부틸 에테르, 메틸 n-아밀 에테르, 에틸 t-아밀 에테르, t-부틸 이소프로필 에테르, 에틸 이소부틸 에테르, t-부틸 n-프로필 에테르 및 에틸 n-헥실 에테르로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 지방족 에스테르를 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸아세테이트, t-부틸 프로피오네이트 및 t-아밀 아세테이트로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제9항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제2항에 있어서, 알콜상을 방향족 탄화수소로부터 선택된 유기 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 방향족 탄화수소를 톨루엔 및 크실렌으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제2항에 있어서, 침강에 의해 분리해낸 함수알콜상을 물을 첨가하여 희석함으로써 용액내 알콜함량이 20-40중량%이게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제2항에 있어서, 불용성 물질을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 희석 함수알콜 용액으로부터 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제2항에 있어서, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함수알콜상으르부터 유기 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 용매를 에테르 및 지방족 에스테르로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 에테르를 메틸 t-부틸 에데르, 에틸 t-부틸 에테르 메틸 n-부틸 에테르, 메틸 n-아밀 에테르, 에틸 t-아밀 에테르, t-부틸 이소프로필에테르, 에틸 이소부틸 에테르, t-부틸 n-프로필 에테르 및 에털 n-헥실 에테르로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 지방족 에스테르를 에틸 아세테이트, 프로필아세데이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 아세테이트, t-부틸 프로피오네이트 및 t-아밀 아세테이트로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제18항에 있어서, 유기 용매가 에틸 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제2항에 있어서, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 함유한 유기 추출물을 증류에 의해 완전히 또는 부분적으로 농축하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 지방족 니트릴, 및 지방족 알콜 또는 지방족 에스테르 또는 지방족 케톤과 혼합된 지방족 니트릴로부터 선택된 유기 용매로부터 선택적으로 결정화하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 지방족 니트릴을 아세토니트릴 및 프로피오니트릴로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 지방족 알콜을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 n-부탄올로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제24에 있어서, 지방족 에스테르를 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세데이트, n-부틸 아세테이트 및 t-부틸 아세테이트로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제24항에 있어서, 케톤을 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 메틸 n-부틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로부터 선택하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제24항에 있어서, 선택적인 결정화를 아세토니트릴내에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 여과, 침강 또는 원심분리에 의해 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 10-데아세틸박카틴 Ⅲ을 주목 잎으로부터 추출하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 주목이 탁수스 박카타 (Taxus baccata), 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia), 탁수스 카나덴시스 (Taxus canadensis), 탁수스 쿠스피다타 (Taxus cuspidata) 및 탁수스 플로리다나 (Taxus floridana), 탁수스 메디아(Taxus media) 및 탁수스 왈리키아나 (Taxus wallichiana) 종류에 속하는 것을 특징으로 하는 방법.
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