CZ287065B6 - Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III - Google Patents
Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287065B6 CZ287065B6 CZ1998367A CZ36798A CZ287065B6 CZ 287065 B6 CZ287065 B6 CZ 287065B6 CZ 1998367 A CZ1998367 A CZ 1998367A CZ 36798 A CZ36798 A CZ 36798A CZ 287065 B6 CZ287065 B6 CZ 287065B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- organic solvent
- butyl
- aliphatic
- acetate
- alcoholic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III z jednotlivých částí tisu, jehož podstata spočívá v tom, že se rozemleté a případně vysušené části tisu vystaví účinku alifatického alkoholu, zvoleného z množiny, zahrnující methanol, ethanol, propanol, izopropanol a terc.butanol, přičemž se získá alkoholický extrakt, obsahující 10-desacetylbaccatin III, načež se alkoholický extrakt extrahuje prvním organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující aromatické uhlovodíky, a získaná alkoholická fáze se oddělí dekantací, načež se alkoholická fáze zředí vodou a nerozpustný podíl, přítomný v získaném vodně-alkoholickém roztoku, se oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním, načež se 10-desacetylbaccatin extrahuje z vodně-alkoholického roztoku, prostého nerozpustného podílu, druhým organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující ethery a alifatické estery, a ze získaného organického extraktu, obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, se zcela nebo částečně odstraní rozpouštědlo a k získaŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu selektivního získání meziproduktů, použitelných pro přípravu taxolu, Taxoteru a jejich analogů polosyntetickými způsoby, z různých částí rostlin, které tyto meziprodukty obsahují. Vynález se zejména týká způsobu získání 10-desacetylbaccatinu III z kůry, kmene, kořenů nebo listů různých druhů tisu.
Dosavadní stav techniky
Taxol a Taxoter, jakož i jejich analogy obecného vzorce I
RrCO-NH O
OH
(I) které mají pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti, tvoří pozoruhodná chemoterapeutická činidla pro léčení některých typů rakovin, jakými jsou například rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina tračníku, rakovina žaludku, rakovina ledvin a rakovina varlat a zejména rakovina vaječníků.
Zejména v uvedeném obecném vzorci I Ar může znamenat případně substituovanou fenylovou skupinu, R může znamenat atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo N-subtituovanou karbamoylovou skupinu, R’ znamená atom vodíku nebo N-substituovanou karbamoylovou skupinu a Rj může znamenat fenylovou skupinu nebo skupinu R2-0-, ve které R2 znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
Taxol odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve které Ar a Ri znamenají fenylovou skupinu a R znamená acetylovou skupinu a R’ znamená atom vodíku, a Taxoter odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, R a R’ znamenají atom vodíku a Ri znamená terc.butoxyskupinu.
Taxol, který se v přírodním stavu vyskytuje v různých druzích tisu v malých množstvích, je bez úplné destrukce rostliny jen velmi obtížné izolovatelný. Taxol může být například izolován metodou podle C.H.O. Huanga a kol., popsanou v J. Nati. Prod., 49,665 (1986), která spočívá v tom, že se rozdrcená kůra druhu Taxus brevifolia extrahuje methanolem a získaný extrakt se zahustí, načež se získaný koncentrát extrahuje dichlormethanem a získaný extrakt se znovu zahustí, načež se získaný zbytek disperguje ve směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 1:1a rozpustný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci Florosilu, přičemž se získá surový taxol, který se potom přečistí následnými rekrystalizacemi ze směsí methanolu a vody a hexanu a acetonu a potom chromatograficky a nakonec novou chromatografií. Takto extrahované množství taxolu může činit 0,005 až 0,017 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost výchozí části rostliny, ze které byl taxol takto získán.
-1 CZ 287065 B6
Taxoter, který se v přírodě nevyskytuje, může být připraven polosyntetickým způsobem z 10desacetylbaccatinu III obecného vzorce II
(II) za použití postupů, které jsou popsány například v patentech US 4814470 nebo US 4924012 nebo v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/09589.
Taxol může být také připraven způsoby, které využívají použití 10-desacetylbaccatinu III, přičemž se syntéza vede buď přes meziprodukt Taxoteru za podmínek, popsaných v patentu US 4857653, nebo se provede esterifikace baccatinu III za podmínek, popsaných v evropských patentech EP 400971 nebo EP 428376, anebo se provede esterifikace 10-desacetylbaccatinu III a následná acetylace za podmínek, popsaných v patentu US 4924011.
Různé odrůdy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media, Taxus wallichiana) obsahují deriváty taxanu, jejichž hlavními zástupci jsou taxol a 10-desacetylbaccatin, přičemž dalšími deriváty jsou zejména cefalomannin, 10desacetylcefalomannin nebo baccatin III, které jsou případně vázané na cukry.
Zatímco taxol se hlavně vyskytuje v kmenu a kůře, je 10-desacetylbaccatin III přítomen hlavně v listech. Ostatně obsah 10-desacetylbaccatinu ΠΙ v listech je obecně výrazně vyšší než obsah taxolu v kůře, kmeni nebo v listech.
Zvýše uvedeného vyplývá, že je velmi důležité mít k dispozici 10-desacetylbaccatin, který je základní složkou pro přípravu taxolu v množství, které je mnohem větší než množství taxolu, získané přímou extrakcí z tisů, jakož i pro přípravu Taxoteru.
Jestliže se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z listů tisů, není ktéto extrakci nezbytná úplná destrukce rostliny, přičemž nezbytné listy lze vždy znovu získat po každém růstovém cyklu.
Obecně známé metody extrakce derivátů taxanu, obsažených v různých částech tisu (kůra, kmen, kořeny, listy ....), vyžadují použití časově dlouhých a nákladných chromatografických technik, které neumožňují úplnou a kvantitativní separaci derivátů taxanu, původně přítomných v rostlině.
Způsobem, popsaným v patentu US 4814470, v rámci kterého se provádí macerace jehličí v ethanolu, extrakce organickým rozpouštědlem, jakým je methylenchlorid, a následné chromatografie, je možné izolovat asi 40 % 10-desacetylbaccatinu III z celkového množství 10desacetylbaccatinu ΠΙ, obsaženého v listech.
Jednotlivé konstituční deriváty taxanu, přítomné v různých částech tisu, mohou být rovněž separovány způsoby, využívajícími chromatografíi s kapalnou reverzní fází a popsanými zejména v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/07842. Tyto způsoby v podstatě spočívají vtom, že se surové extrakty z tisu podrobí chromatografíi s kapalnou reverzní fází na adsorbentu, na kterém se zachytí deriváty taxanu, načež se tyto deriváty taxanu eluují a izolují. Tímto způsobem je možné izolovat asi 25 % 10-desacetylbaccatinu ΙΠ z celkového množství 10-desacetylbaccatinu obsaženého v listech.
-2CZ 287065 B6
Nyní bylo nově zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že 10-desacetylbaccatin III může být selektivně extrahován z různých částí tisu, zejména z listů tisu, jednoduchým způsobem, nevyžadujícím použití chromatografíckých technik. Takto je například možné extrahovat asi % 10-desacetylbaccatinu z celkového množství 10-desacetylbaccatinu, přítomného v listech.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob získání 10-desacetylbaccatinu III z jednotlivých částí tisu, jehož podstata spočívá v tom, že se rozmleté a případně vysušené části tisu vystaví účinku alifatického alkoholu, zvoleného z množiny, zahrnující methanol, ethanol, propanol, izopropanol a terč.butanol, přičemž se získá alkoholický extrakt, obsahující 10-desacetylbaccatin III, načež se alkoholický extrakt extrahuje prvním organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující aromatické uhlovodíky, a získaná alkoholická fáze se oddělí dekantací, načež se alkoholická fáze zředí vodou a nerozpustný podíl, přítomný v získaném volně-alkoholickém roztoku, se oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním, načež se 10-desacetylbaccatin extrahuje z vodně-alkoholického roztoku, prostého nerozpustného podílu, druhým organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující ethery a alifatické estery, a ze získaného organického extraktu, obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, se zcela nebo částečně odstraní rozpouštědlo a k získanému finálnímu roztoku nebo zbytku se přidá třetí organické rozpouštědlo, zvolené z množiny, zahrnující alifatické nitrily, případně ve směsi s alifatickým alkoholem nebo alifatickým esterem nebo alifatickým ketonem, načež se 10-desacetylbaccatin III ponechá selektivně vykrystalizovat z třetího organického rozpouštědla a následně se izoluje.
Alifatickým alkoholem je výhodně methanol. Prvním organickým rozpouštědlem je výhodně toluen. Alkoholická fáze, oddělená dekantací, se výhodně zředí takovým množstvím vody, že obsah alkoholu v roztoku činí 20 až 40 % hmotn..Druhé organické rozpouštědlo se výhodně zvolí z množiny, zahrnující methyl-terc.butylether, ethyl-terc.butylether, methyl-n-butylether, methyl-n-amylether, ethyl-terc.amylether, terc.butylizopropylether, ethylizobutylether, terc.butyl-n-propylether a ethyl-n-hexylether. Druhé organické rozpouštědlo se výhodně zvolí z množiny, zahrnující ethylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, terc.butylacetát, methyl-terc.butylacetát, terc.butylpropionát a terc.amylacetát. Druhým organickým rozpouštědlem je výhodněji ethylacetát nebo n-butylacetát. Výhodně se z organického extraktu, obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, zcela nebo částečně odstraní rozpouštědlo destilací, provedenou případně za sníženého tlaku. Výhodně je třetím organickým rozpouštědlem acetonitril nebo propionitril. Výhodně je alifatickým alkoholem třetího organického rozpouštědla methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo butanol. Výhodně je alifatickým esterem třetího organického rozpouštědla ethylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát nebo terc.butylacetát. Výhodně je alifatickým ketonem třetího organického rozpouštědla aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon nebo methylizobutylketon. Selektivní krystalizace se výhodně provádí v acetonitrilu, případně v kombinaci s ethanolem nebo/a ethylacetátem nebo nbutylacetátem nebo/a acetonem. Výhodně se selektivně vykrystalizovaný 10-desacetylbaccatin izoluje filtrací, dekantací nebo odstředěním. Výhodně se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z listů tisu. Výhodně se jako výchozí materiál použije odrůda tisu, zvolená z množiny, zahrnující Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus wallichiana.
Způsob podle vynálezu může být proveden za použití každé vhodné části tisu, jakou je kůra, kmen, kořeny nebo listy. Tis, použitý pro provedení způsobu podle vynálezu, patří výhodně kvýše specifikovaným odrůdám. Obzvláště je výhodné použít listy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia), které mají obecně nejvyšší obsah 10-desacetylbaccatinu III. V rámci dokonalejšího způsobu podle vynálezu je výhodné použít různé části tisu v rozemleté a případně vysušené formě. Takto získané namleté částice mohou mít rozměiy, pohybující se od 0,5 mm do několika milimetrů. Obecně lze konstatovat, že může být výhodné použít namleté částice, jejichž střední rozměr je nižší než 1 mm. Rozemleté a případně vysušené části tisu mohou být získány mletím a
-3CZ 287065 B6 případným vysušením, kteréžto operace případně předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny, nebo jsou zařazeny mezi zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny.
Alkoholický extrakt se získá mícháním případně zahřívané směsi rozemletých a případně vysušených částí tisu s alkoholem, který je obecně zvolen z množiny, zahrnující methanol, ethanol, propanol, izopropanol a terc.butanol. Obzvláště výhodné je použít methanol.
Alkoholický extrakt, obsahující 10-desacetylbaccatin III, se zpracuje následujícím způsobem:
Alkoholický extrakt, který obsahuje vodu, pocházející z použitých listů, se extrahuje příslušným organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující aromatické uhlovodíky, jakými jsou toluen nebo xylen.
Vodně-alkoholický extrakt se zředí vodou tak, že extrakt obsahuje 20 až 40 % alkoholu, načež se zfiltruje nebo dekantuje nebo odstředí za účelem odstranění přítomného nerozpustného podílu. Získaný vodně-alkoholický roztok, který obsahuje 10-desacetylbaccatin III, se jednou nebo několikrát extrahuje organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující ethery, jako methyl-terc.butylether, ethyl-terc.butylether, methyl-n-butylether, methyl-n-amylether, ethylterc.amylether, terc.butylizopropyleether, ethylizobutylether, terc.butyl-n-propylether nebo ethyl-n-hexylether, a alifatické estery, jako ethylacetát, propylacetát, izopropylacetát, nbutylacetát, terc.butylacetát, methyl-terc.butylacetát, terc.butylpropionát nebo terc.amylacetát. Obzvláště zajímavé jsou v tomto ohledu methyl-terc.butylether, ethyl-terc.butylether, ethylacetát nebo n-butylacetát. Ještě výhodnější je použití ethylacetátu nebo n-butylacetátu.
Organické extrakty, získané jedním nebo druhým z uvedených postupů, se případně promyjí vodným roztokem slabé báze (například vodným roztokem uhličitanu sodného) nebo/a vodou. Po případném vysušení se z extraktu zcela nebo částečně odstraní organické rozpouštědlo obvyklými postupy, zejména destilací, případně za sníženého tlaku, přičemž se získá roztok nebo obecně pevný zbytek, ze kterého se izoluje 10-desacetylbaccatin III.
Selektivní krystalizace 10-desacetylbaccatinu III se provádí z roztoku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Jako rozpouštědla, která umožňují selektivní krystalizaci 10-desacetylbaccatinu III, mohou být výhodně použity nitrily, jako acetonitril nebo propionitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem, jakým je methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo n-butanol, nebo alifatickým esterem, jakým je ethylacetát, izopropylacetát, nbutylacetát nebo terc.butylacetát, nebo ketonem, jakým je aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon a methylizobutylketon. Obzvláště výhodné je provádět selektivní krystalizaci v acetonitrilu, případně v přítomnosti ethanolu nebo/a acetonu nebo/a ethylacetátu nebo/a n-butylacetátu.
Vyloučený 10-desacetylbaccatin III může být izolován filtrací, dekantací nebo odstředěním.
10-Desacetylbaccatin III, získaný extrakčním způsobem podle vynálezu, může být použit pro přípravu taxolu nebo Taxoteru nebo jejich derivátů za podmínek, které jsou zejména popsané v patentech EP 0253739, EP 0253739, EP 0336840, EP 0336841, WO 92 09589, EP 04000971 a EP 0428376.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétního příkladu jeho provedení, přičemž tento příklad má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.
Příklad provedení vynálezu
Do perkolátoru se předloží 200 litrů methanolu, 1,4 kg skleněné vlny a 250 kg listů (Taxus baccata), které byly rozemlety na střední velikost částic okolo 0,8 mm. Přidá se 400 litrů čistého methanolu. Perkolace se provádí takovým způsobem, že se do horní části perkolátoru přivádí čerstvé rozpouštědlo v množství 870 1/h, přičemž se ve spodní části perkolátoru jímá
-4CZ 287065 B6 methanolický extrakt. Perkolace se provádí po dobu 5 hodin při teplotě 20 °C. Methanolický extrakt je tvořen 1840g sušiny, 1117 g methanolu a 329 g vody a obsahuje 7,17 g 10desacetylbaccatinu III.
Do reaktoru o obsahu 10 litrů se zavede uvedený methanolický extrakt, který se potom třikrát extrahuje za intenzivního míchání 1,5 litru toluenu. Vodně-methanolická fáze se oddělí (3020 g) dekantací, zředí přidáním vody (3800 g) a potom zfiltruje. Takto se oddělí 42 g zbytku.
Zfiltrovaný vodně-methanolický roztok se třikrát extrahuje 1540 cm3 n-butylacetátu. Sloučené organické fáze se zahustí za sníženého tlaku (1,33 kPa) při teplotě 40 °C tak, aby se získal roztok, obsahující 30 % suchého extraktu, který se potom zfiltruje. Získaný zbytek (4 g) se promyje 50 cm3 n-butylacetátu. Organické filtráty se sloučí a zahustí znovu za sníženého tlaku (1,33 kPa) při teplotě 40 °C tak, aby se získal roztok, obsahující 65 % suchého extraktu (tj. 95 g). Takto získaný koncentrát se zavede do baňky o obsahu 500 cm3. Přidá se 45 cm3 ethanolu. Homogenní směs se potom míchá a zahřívá na teplotu 40 °C. Potom se v průběhu jedné hodiny přidá při teplotě 40 °C 270 cm3 acetonitrilu. Suspenze se ochladí na teplotu -10 °C, při které se míchá po dobu 2 hodin, načež se udržuje při teplotě -10 °C přes noc. Vyloučená sraženina se oddělí filtrací přes skleněnou fritu, dvakrát promyje 35 cm3 acetonitrilu a potom dvakrát 35 cm3 diizopropyletheru, načež se vysuší za sníženého tlaku (1,33 kPa) v průběhu noci při teplotě 40 °C.
Takto se získá 5,92 g bílého produktu, obsahujícího 84,2 % 10-desacetylbaccatinu III.
Výtěžek, vztažený na množství 10-desacetylbaccatinu III, obsažené ve výchozím methanolickém extraktu, činí 69,5 %.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III z jednotlivých částí tisu, vyznačený tím, že se rozemleté a případně vysušené části tisu vystaví účinku alifatického alkoholu, zvoleného z množiny, zahrnující methanol, ethanol, propanol, izopropanol a terc.butanol, přičemž se získá alkoholický extrakt, obsahující 10-desacetylbaccatin III, načež se alkoholický extrakt extrahuje prvním organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující aromatické uhlovodíky, a získaná alkoholická fáze se oddělí dekantací, načež se alkoholická fáze zředí vodou a nerozpustný podíl, přítomný v získaném vodně-alkoholickém roztoku, se oddělí filtrací, dekantací nebo odstředěním, načež se 10-desacetylbaccatin extrahuje z vodně-alkoholického roztoku, prostého nerozpustného podílu, druhým organickým rozpouštědlem, zvoleným z množiny, zahrnující ethery a alifatické estery, a ze získaného organického extraktu, obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, se zcela nebo částečně odstraní rozpouštědlo a k získanému finálnímu roztoku nebo zbytku se přidá třetí organické rozpouštědlo, zvolené z množiny, zahrnující alifatické nitrily, případně ve směsi s alifatickým alkoholem nebo alifatickým esterem nebo alifatickým ketonem, načež se 10-desacetylbaccatin III ponechá selektivně vykrystalizovat z třetího organického rozpouštědla a následně se izoluje.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že alifatickým alkoholem je methanol.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že prvním organickým rozpouštědlem je toluen.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se alkoholická fáze, oddělená dekantací, zředí přidáním takového množství vody, že obsah alkoholu v roztoku činí 20 až 40 % hmotn.-5CZ 287065 B6
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že druhé organické rozpouštědlo se zvolí z množiny, zahrnující methyl-terc.butylether, ethyl-terc.butylether, methyl-n-butylether, methyl-n-amylether, ethyl-terc.amylether, terc.butylizopropylether, ethylizobutylether, terc.butyln-propylether a ethyl-n-hexylether.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že druhé organické rozpouštědlo se zvolí z množiny, zahrnující ethylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, terc.butylacetát, methyl-terc.butylacetát, terc.butylpropionát a terc.amylacetát.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačený tím, že druhým organickým rozpouštědlem je ethylacetát nebo n-butylacetát.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se organického extraktu, obsahujícího 10-desacetylbaccatin III, zcela nebo částečně odstraní rozpouštědlo destilací, provedenou případně za sníženého tlaku.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že třetím organickým rozpouštědlem je acetonitril nebo propionitril.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že alifatickým alkoholem třetího organického rozpouštědla je methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo butanol.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že alifatickým esterem třetího organického rozpouštědla je ethylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát nebo terc.butylacetát.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že alifatickým ketonem třetího organického rozpouštědla je aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon nebo methylizobutylketon.
- 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivní krystalizace se provádí v acetonitrilu, případně v kombinaci s ethanolem nebo/a ethylacetátem nebo n-butylacetátem nebo/a acetonem.
- 14. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že selektivně vykrystalizovaný 10desacetylbaccatin se izoluje filtrací, dekantací nebo odstředěním.
- 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že 10-desacetylbaccatin III se extrahuje z listů tisu.
- 16. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se jako výchozí materiál použije odrůda tisu, zvolená z množiny, zahrnující Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus wallichiana.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211746A FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287065B6 true CZ287065B6 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=9434124
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95845A CZ284615B6 (cs) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Způsob získání 10-desecetylbaccatinu III |
| CZ1998367A CZ287065B6 (cs) | 1992-10-05 | 1998-02-06 | Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95845A CZ284615B6 (cs) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Způsob získání 10-desecetylbaccatinu III |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393895A (cs) |
| EP (1) | EP0663910B1 (cs) |
| JP (1) | JP3299754B2 (cs) |
| KR (1) | KR100301236B1 (cs) |
| CN (1) | CN1043530C (cs) |
| AT (1) | ATE148883T1 (cs) |
| AU (1) | AU680629B2 (cs) |
| CA (1) | CA2146373C (cs) |
| CZ (2) | CZ284615B6 (cs) |
| DE (1) | DE69308155T2 (cs) |
| DK (1) | DK0663910T3 (cs) |
| EE (1) | EE03126B1 (cs) |
| ES (1) | ES2098061T3 (cs) |
| FI (1) | FI109794B (cs) |
| FR (1) | FR2696463B1 (cs) |
| GE (1) | GEP20001937B (cs) |
| GR (1) | GR3022617T3 (cs) |
| HU (1) | HU226862B1 (cs) |
| LT (1) | LT3398B (cs) |
| LV (1) | LV10621B (cs) |
| MX (1) | MX9305771A (cs) |
| NO (1) | NO310413B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ256450A (cs) |
| PL (1) | PL177316B1 (cs) |
| RU (1) | RU2107065C1 (cs) |
| SK (1) | SK280949B6 (cs) |
| TW (1) | TW255890B (cs) |
| UA (1) | UA44227C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994007882A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA937313B (cs) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| DK1159974T3 (da) | 1993-07-19 | 2007-11-26 | Angiotech Pharm Inc | Antiangiogene sammensætninger indeholdende taxol og en ikke-bionedbrydelig bærer og deres anvendelse |
| EP0726801B1 (de) * | 1993-11-02 | 2000-01-19 | Rhone-Poulenc Rorer Gmbh | Verfahren zum auftrennen eines gemisches |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| CN1150149C (zh) | 1997-08-21 | 2004-05-19 | 佛罗里达州立大学 | 紫杉烷类化合物的合成方法 |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| CA2440935A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| EP1800670A1 (en) * | 2001-04-20 | 2007-06-27 | The University of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| EP1633317A4 (en) | 2003-05-16 | 2008-08-20 | Intermune Inc | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| ES2320471T3 (es) * | 2004-07-02 | 2009-05-22 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Procedimiento para la separacion de paclitaxel y cefalomanina. |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US8691780B2 (en) | 2005-02-17 | 2014-04-08 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| WO2007062036A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
| MX2008011978A (es) | 2006-03-22 | 2009-04-22 | Medigene Ag | Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor. |
| EP2380606B1 (en) | 2006-06-30 | 2018-03-21 | Cook Medical Technologies LLC | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| EP2296645B1 (en) | 2008-05-22 | 2014-11-19 | Galera Therapeutics, LLC | Combination antitumor therapy |
| WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| EP2760848B1 (en) | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| CN104884056A (zh) | 2012-11-12 | 2015-09-02 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 用于制备缀合物的化合物和方法 |
| CN103804326A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 |
| JP6450690B2 (ja) | 2013-02-15 | 2019-01-09 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | キメラ抗原受容体及びその使用方法 |
| CN103145652B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-09-30 | 无锡尔云科技有限公司 | 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法 |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| EP3074010A4 (en) | 2013-11-27 | 2017-10-25 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| JP6615769B2 (ja) | 2014-02-19 | 2019-12-04 | アルデア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ２（ａｌｄｈ２）に結合する多環式アミド |
| US10517961B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-12-31 | ZY Therapeutics, Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| CA3019398A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| SI3463308T1 (sl) | 2016-06-01 | 2022-04-29 | Servier IP UK Limited | Formulacije polialkilenoksidne asparaginaze in postopki za pripravo in uporabo le-teh |
| TW201825087A (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-16 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| EP3571229A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-11-27 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| JP2021512110A (ja) | 2018-01-31 | 2021-05-13 | ガレラ・ラブス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーGalera Labs, Llc | ペンタアザ大環状環複合体および白金を基にした抗癌剤による組み合わせ癌療法 |
| WO2019200181A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
| CN108904137A (zh) * | 2018-05-27 | 2018-11-30 | 肖军威 | 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备 |
| EP3823674A4 (en) | 2018-07-18 | 2022-12-28 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF |
| TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
| WO2020165730A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| JP2022527860A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-06 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 排出ポンプ－癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法 |
| CN110317183B (zh) * | 2019-08-08 | 2021-03-12 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
| CN115380041A (zh) | 2019-12-12 | 2022-11-22 | 伊格奈特免疫疗法公司 | 变体溶瘤痘苗病毒及其使用方法 |
| WO2021155028A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| WO2021247426A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CA3189291A1 (en) | 2020-07-14 | 2022-01-20 | Pfizer Inc. | Recombinant vaccinia virus |
| EP4208483A1 (en) | 2020-09-02 | 2023-07-12 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcc1 antibodies and uses thereof |
| EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| CA3238353A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | William Robert ARATHOON | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| AU1888792A (en) * | 1991-04-19 | 1992-11-17 | University Of Mississippi, The | Methods and compositions for isolating taxanes |
| IT1258838B (it) | 1992-01-31 | 1996-02-29 | Indena Spa | Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211746A patent/FR2696463B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,083 patent/US5393895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-10 UA UA95038244A patent/UA44227C2/uk unknown
- 1993-04-21 CN CN93104616A patent/CN1043530C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305771A patent/MX9305771A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937313A patent/ZA937313B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108103A patent/TW255890B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 CZ CZ95845A patent/CZ284615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 ES ES93921987T patent/ES2098061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 EP EP93921987A patent/EP0663910B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002146373A patent/CA2146373C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 SK SK433-95A patent/SK280949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AU AU51155/93A patent/AU680629B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 RU RU95110687/04A patent/RU2107065C1/ru active
- 1993-10-04 NZ NZ256450A patent/NZ256450A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921987.9T patent/DK0663910T3/da active
- 1993-10-04 AT AT93921987T patent/ATE148883T1/de active
- 1993-10-04 PL PL93308244A patent/PL177316B1/pl unknown
- 1993-10-04 HU HU9500973A patent/HU226862B1/hu unknown
- 1993-10-04 GE GEAP19932511A patent/GEP20001937B/en unknown
- 1993-10-04 LT LTIP1397A patent/LT3398B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000972 patent/WO1994007882A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 KR KR1019950701306A patent/KR100301236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 LV LVP-93-1120A patent/LV10621B/xx unknown
- 1993-10-04 DE DE69308155T patent/DE69308155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP50879294A patent/JP3299754B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400364A patent/EE03126B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951282A patent/NO310413B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951596A patent/FI109794B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-20 GR GR960402767T patent/GR3022617T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-06 CZ CZ1998367A patent/CZ287065B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287065B6 (cs) | Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III | |
| CZ286452B6 (en) | Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| US7112687B2 (en) | Methods for obtaining paclitaxel from taxus plants | |
| US7169307B2 (en) | Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus | |
| RU2373198C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131004 |