LT3398B - Process for preparing deacylated 10-baccatine iii - Google Patents
Process for preparing deacylated 10-baccatine iii Download PDFInfo
- Publication number
- LT3398B LT3398B LTIP1397A LTIP1397A LT3398B LT 3398 B LT3398 B LT 3398B LT IP1397 A LTIP1397 A LT IP1397A LT IP1397 A LTIP1397 A LT IP1397A LT 3398 B LT3398 B LT 3398B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- process according
- deacetyl
- ether
- baccatin iii
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 241001116500 Taxus Species 0.000 claims abstract description 37
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 9
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 claims abstract description 8
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 claims abstract description 6
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 claims abstract description 5
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 claims description 113
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 claims description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 aliphatic ethers Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 14
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 12
- 238000010908 decantation Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 7
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical group CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 claims description 6
- NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl ethyl ether Chemical compound CCOC(C)(C)C NUMQCACRALPSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 claims description 5
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 5
- GPDFVOVLOXMSBT-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yloxybutane Chemical compound CCCCOC(C)C GPDFVOVLOXMSBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-methylpropane Chemical compound CCOCC(C)C RQUBQBFVDOLUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000015728 Taxus canadensis Species 0.000 claims description 3
- 241000013869 Taxus floridana Species 0.000 claims description 3
- 241001330449 Taxus wallichiana Species 0.000 claims description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCC ZXHQLEQLZPJIFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-3-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1CNCC1 HFZLSTDPRQSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propoxypropane Chemical compound CCCOC(C)(C)C FITVQUMLGWRKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-methylbutane Chemical compound CCOC(C)(C)CC KFRVYYGHSPLXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 claims 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DXBOTVWRXLQVMG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)C DXBOTVWRXLQVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC(C)(C)C JAELLLITIZHOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 5
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001674343 Taxus x media Species 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxybutane Chemical compound CCCCOCC PZHIWRCQKBBTOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMXPMYSWFDBJB-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypentane Chemical compound CCCCCOCC VDMXPMYSWFDBJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical compound CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 2-$l^{1}-oxidanyl-2-methylpropane Chemical group CC(C)(C)[O] ZLRFPQPVXRIBCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethanol Chemical compound C1C2C(CO)CC1C=C2 LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXFAPJCZABTDR-KUEXGRMWSA-N Cephalomannine Natural products O=C(O[C@@H]1C(C)=C2[C@@H](OC(=O)C)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@@H]4[C@](OC(=O)C)([C@H]3[C@H](OC(=O)c3ccccc3)[C@@](O)(C2(C)C)C1)CO4)[C@@H](O)[C@H](NC(=O)/C(=C\C)/C)c1ccccc1 DBXFAPJCZABTDR-KUEXGRMWSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBXFAPJCZABTDR-WBYYIXQISA-N cephalomannine Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(O)C[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]31)OC(C)=O)C2(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C(/C)=C/C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 DBXFAPJCZABTDR-WBYYIXQISA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000011491 glass wool Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
Description
Šis išradimas nagrinėja selektyvų gavimo būdą vertingų tarpinių produktų, tinkančių taksolo (taxol), Taksotero (Taxotere) arba jų analogų gamybai pusiau sintetiniais metodais iš augalų įvairių dalių, turinčių šių tarpinių produktų.
Konkrečiai išradimas nagrinėja deacetil-10 bakatino III gavimą iš įvairių rūšių kukmedžio žievės, stiebo, šaknų arba lapų.
Taksolas, Taksoteras formulė ir jų analogai, turi bendrą
pasižymi puikiomis priešvėžinėmis ir priešleukeminėmis savybėmis, yra puikūs cheminės terapijos preparatai, gydant kai kurias vėžio rūšis, tokias kaip krūties, prostatos, gaubiamosios žarnos, skrandžio, inkstų arba gimdos ir ypač kiaušidės vėžys.
Būtent bendroje formulėje (I) Ar gali būti fenilo radikalas, kartais turintis pakaitų, R gali būti vandenilio atomas, acetilo radikalas arba karbamoilo Npakeistas radikalas. R' yra vandenilio atomas arba karbomoilo N-pakeistas radikalas ir Rx gali būti fenilo radikalas arba R2-O- radikalas, kuriame R2 yra alkanoilo, alkenilo, alkinilo, cikloalkanoilo, cikloLT 3398 B alkenilo, bicikloalkanoilo, fenilo arba heterociklilo radikalas.
Taksolas (taxol) yra produktas, turintis bendrą formulė (I), kurioje Ar ir Rx yra fenilo radikalai, R yra acetilo radikalas ir R' yra vandenilio atomas.
Taksoteras (Taxotere) yra produktas, turintis bendrą formulę (I), kurioje Ar yra fenilo radikalas, R ir R' yra vandenilio atomai ir Rx yra t.butoksi radikalas.
Gamtinį taksolą, kurio maži kiekiai yra įvairių rūšių kukmedžiuose, sunku išskirti visai nesunaikinant augalo. Pavyzdžiui, taksolas gali būti išskirtas C.H.O. HUANG et coli. J. Natl. Prod. 49,665 (1986) metodu, kurį sudaro tokios operacijos: Taxus brevifolia sutrinta žievė yra apdorojama metanoliu, ekstraktas koncentruojamas, koncentratas ekstrahuojamas dichlormetanu, vėl koncentruojamas, likutis disperguoj amas heksano-acetono mišinyje (tūrio santykis 1:1), tirpstanti dalis valoma chromatografiškai praleidžiant per Florisil koloną, gautas nevalytas taksolas yra valomas iš eilės prekristalinant iš metanolio-vandens ir heksano-acetono mišinių, tada vėl chromatografiškai valomas ir vėl kristalinamas. Taip išskirtas taksolo kiekis sudaro nuo 0,005 iki 0,017 % sunaudotos augalo dalies.
Taksoteras, kuris neegzistuoja gamtoje, gali būti pagamintas pusiau sintetiniu būdu iš deacetil-10 bakatino III, turinčio formulę
būdais, kurie aprašyti, pavyzdžiui, JAV patentuose Nr. 4 814 470 arba Nr. 4 924 012 arba tarptautinėje paraiškoje PCT WO 92/09589.
Taksolas taip pat gali būti gaunamas būdais, kuriuose yra panaudojamas deacetil-10 bakatinas III arba pereinant per tarpini, produktą Taksotero, esant sąlygoms, aprašytoms JAV patentuose Nr. 4 857 653 arba esterinant bakatiną III, esant sąlygoms, aprašytoms EP Nr. 400 971 arba EP Nr. 428 376 arba esterinant deacetil-10 bakatiną III ir ji, acetilinant, esant sąlygoms, aprašytoms JAV patente Nr. 4 924 011.
Įvairios kukmedžio rūšys (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media, Taxus wallichiana) turi taksano darinių, iš kurių svarbiausi iš esmės yra taksolas ir deacetil-10 bakatinas III. Iš kitų darinių ypač pažymėtinas cefalomaninas (cephalomannine), deacetil-10 cefalomaninas raba bakatinas III (baccatine III), pasirinktinai susijungęs su cukrais.
Taksolas daugiausia yra susikaupęs kamiene ir žievėje, o deacetil-10 bakatinas III iš esmės kaupiasi lapuose. Be to, deacetil-10 bakatino III kiekis lapuose paprastai yra daug didesnis negu taksolo kiekis, kurio yra žievėje, kamiene arba lapuose.
Iš to seka, kad ypač svarbu yra turėti deacetil-10 bakatino III, iš kurio galima pagaminti daug didesnius kiekius taksolo, negu jo tiesioginė ekstrakcija iš kukmedžio arba jį gaminant iš Taksotero.
Ekstrahuojant deacetil-10 bakatiną III iš kukmedžio lapų, augalas nėra visiškai sunaikinamas, ir jo lapai vėl gali būti panaudoti iš naujo po kiekvieno augimo ciklo.
Bendrai visi žinomi taksano darinių ekstrakcijos iš įvairių kukmedžio dalių (žievė, kamienas, šaknys, lapai, ...) būdai reikalauja chromatografinės technikos panaudojimo, kuri yra ilga ir brangi ir kuri neleidžia pilnai kiekybiškai išskirti augaluose esantį taksaną.
Pagal JAV patente Nr. 4 814 470 aprašytą gavimo būdą, spygliai mirkomi etanolyje, tada ekstrahuojama organiniu tirpikliu, tokiu kaip metileno chloridas ir po to chromatografija galima išskirti apie 40% lapuose esančio deacetil-10 bakatino III.
įvairūs taksano dariniai, esantys įvairiose kukmedžio dalyse, gali būti išskirstyti skysčių chromatografijos atvirkščių fazių metodais, kurie yra aprašyti tarptautinėje paraiškoje PCT WO Nr. 92/07842. Šie metodai iš esmės apima kukmedžio nevalyto ekstrakto chromatografinį apdorojimą skystoje fazėje atvirkščių fazių principu, praleidžiant pro sorbentą, ant kurio prisijungia taksano dariniai, tada jie išskirstom! ir atskiriami. Šiuo būdu galima išskirti apie 25% lapuose esančio deacetil-10 bakatino III.
Dabar buvo rasta, kad deacetil-10 bakatinas III gali būti labai selektyviai ekstrahuotas iš įvairių kukmedžio dalių ir ypač iš lapų paprastu būdu nenaudojant chromatografinės technikos, kas sudaro šio išradimo objektą. Pavyzdžiui, yra galima ekstrahuoti apie 75% lapuose deacetil-10 bakatino III.
Pagal šį išradimą deacetil-10 bakatinas III yra atskiriamas iš kukmedžio lapų vandeninio ekstrakto.
Pagal išradimą gavimo būdas yra toks:
- arba
1) sutrintų kukmedžio (Taxus sp.) dalys apdorojamos alifatiniu alkoholiu taip, kad būtų gautas alkoholinis ekstraktas, turinti deacetil-10 bakatino III,
2) koncentruotas alkoholinis ekstraktas praskiedžiamas vandeniu,
3) netirpios dalys atskiriamos nuo vandeninioalkoholinio tirpalo filtravimu, dekantavimu arba centrifugavimu,
4) iš vandeninio-alkoholinio tirpalo pašalinama didžioji dalis alkoholio,
5) iš taip gautos vandeninės fazės deacetil-10 bakatinas III ekstrahuojamas tinkamu organiniu tirpikliu,
6) iš gauto organinio ekstrakto, turinčio deacetil-10 bakatino III, pašalinamas organinis tirpiklis,
7) iš taip gautų nuosėdų deacetil-10 bakatinas III selektyviai kristalinamas organiniame tirpiklyje.
- arba
1) sutrintos kukmedžio (Taxus sp.) dalys taip apdorojamos alifatiniu alkoholiu, kad būtų gautas alkoholinis deacetil-10 bakatino III ekstraktas,
2) alkoholinis ekstraktas ekstrahuojamas organiniu tirpikliu,
3) vandens-alkoholio fazė atskiriama dekantavimu,
4) vandens-alkoholio fazė atskiedžiama vandeniu,
5) netirpios dalys atskiriamos nuo vandneninioalkoholinio tirpalo filtravimu, dekantavimu arba centrifugavimu,
6) iš filtruotos vandens-alkoholio fazės deacetil-10 bakatinas III ekstrahuojamas organiniu tirpikliu,
7) iš deacetil-10 bakatino III organinio ekstrakto iš dalies arba visiškai pašalinamas tirpiklis,
8) iš gauto tirpalo arba iš nuosėdų deacetil-10 bakatinas III selektyviai kristalinamas organiniame tirpiklyje,
9) atskiriamas išvalytas deacetil-10 bakatinas III.
Pagal išradimą procesui gali būti panaudotos visos turimo kukmedžio dalys, tokios kaip žievė, kamienas, šaknys arba lapai. Pagal išradimą procesui gali būti naudojamas įvairių rūšių kukmedis, bet pirmenybė teikiama Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media arba Taxus wallichiana. Ypač pelninga vartoti kukmedžio (Taxus baccata, taxus brevifolia) lapus, kurie turi didžiausią deacetil-10 bakatino III kiekį. Kad geriau vyktų procesas verčiau naudoti susmulkintas ir, jei reikia, džiovintas įvairias kukmedžio dalis. Panaudojamos dalelės gali būti nuo 0,5 iki kelių milimetrų dydžio. Patogumo dėlei gali būti naudinga vartoti daleles mažesnes už 1 mm. Susmulkintos kukmedžio dalys ir, jei reikia, džiovintos gali būti gaunamos atliekant smulkinimo ir džiovinimo operacijas, kurios vykdomos prieš arba po užšaldymo šviežių augalų dalių, prieš užšaldymą ir atšildymą, arba įsiterpia tarp užšaldymo ir atšildymo.
Alkoholinis ekstraktas gaunamas susmulkintas ir kartais džiovintas kukmedžio dalis maišant su alkoholiu ir, jei reikia, pašildant. Alkoholis parenkamas iš metanolio, etanolio, propanolio, izopropanolio, t.butanolio. Ypač tinka vartoti metanolį.
Alkoholinis ekstraktas, turintis deacetil-10 bakatino III gali būti apdorojamas pagal vieną iš metodų:
1) Alkoholinis ekstraktas, turintis deacetil-10 bakatino III, yra skiedžiamas vandeniu ir gaunamas vandeninis-alkoholinis tirpalas.
Proceso paleidimui naudinga pasirinkti specialias praskiedimo sąlygas ir reikiamą kiekį alkoholio-vandens fazėje, kad būtų išvengta deacetil-10 bakatino III nuostolių ir kad būtų pašalintas kaip galima didesnis netirpių produktų kiekis, šioms sąlygoms pasiekti kartais būtina iš anksto sukoncentruoti deacetil-10 bakatino III organinį ekstraktą, prieš jį skiedžiant vandeniu.
Alkoholinis ekstraktas, kuris gali būti sukoncentruotas distiliavimu normaliame ar dar geriau sumažintame slėgyje, specialiai skiedžiamas vandeniu tokiu būdu, kad skiedžiamo mišinio svorio santykis su svoriu sausos medžiagos, esančios alkoholiniame ekstrakte būtų tarp 4 ir 8 ir skiestas vandens-alkoholio mišinys turėtų nuo 10 iki 30 svorio % alkoholio.
Iš taip gauto vandeninio-alkoholinio tirpalo netirpūs produktai yra pašalinami vienu iš įprastinių būdų, geriausiai filtravimu, dekantavimu ar centrifugavimu. Kai jų pašalinimas atliekamas filtravimu, gali būti naudinga tai atlikti pridėjus filtravimo agento, tokio kaip infuzorinė žemė (celitas), ir kogulianto.
Alkoholio pašalinimas iš taip gauto vandeninioalkoholinio tirpalo atliekamas distiliavimu, arba geriau distiliavimu, esant sumažintam slėgiui, galima įdėti putojimą slopinančios medžiagos, taip, kad būtų išvengta arba būtų apribotas terpės sudėtinių dalių terminis skaidymas.
Apskritai taip gautame tirpale, paprastai turinčiame ne mažiau kaip 1% alkoholio, esantis deacetil-10 bakatinas III yra per vieną ar kelis kartus ekstrahuojamas organiniu tirpikliu, pasirinktu iš eterių. Ypač tinkami šiai operacijai organiniai tirpikliai pasirinkti iš eterių, tokių kaip metil-t.butiloeteris, etil-t.butiloeteris, metil-n.butiloeteris, metil-n.amiloeteris, etilt.amiloeteris, t.butilizopropiloeteris, etilizobutiloeteris, t .butil-n.propiloeteris ar etil-n. heksiloeteris, arba alifatinių esterių, tokių kaip etilo acetatas, propilo acetatas, izopropilo acetatas, n.butilo acetatas, t.butilo acetatas, metilo t.butilacetatas, t.butilo oropionatas arba t.amilo acetatas. Ypač naudingi yra metil-t.butiloeteris, etil-t.butiloeteris, etilo acetatas ir n.butilo acetatas.
2) alkoholinis ekstraktas, turintis vandens, atsiradusio iš apdorotų kukmedžio lapų, yra ekstrahuojamas tinkamu organiniu tirpikliu pasirinktu iš aromatinių angliavandenių, tokių kaip toluenas arba ksilenas.
Vandeninis-alkoholinis ekstraktas yra skiedžiamas vandeniu tokiu būdu, kad ekstrakte būtų nuo 20 iki 40 % alkoholio, paskui jis filtruojamas, dekantuojamas arba centrifuguojamas norint atskirti jame esančius netirpius produktus. Gautas vandeninis-alkoholinis ekstraktas, turintis deacetil-10 bakatino III, yra per vieną arba kelis kartus ekstrahuojamas organiniu tirpikliu, pasirinktu iš eterių, tokių kaip metilt.butiloeteris, etil-t.butiloeteris, metil-n.butiloeteris, metil-n.amiloeteris, etil-t.amiloeteris, t.butilizopropiloeteris, etil-izobutiloeteris, t.butil-n.propiloeteris ar etil-n.heksiloeteris, arba alifatinių esterių, tokių kaip etilo acetatas, propilo acetatas, izopropilo acetatas, n.butilo acetatas, t.butilo acetatas, metilo t.butilacetatas, t.butilo propionatas arba t.amilo acetatas. Ypač naudingi yra metilt.butiloeteris, etil-t.butiloeteris, etilo acetatas ir
n.butilo acetatas.
Vienu ar kitu būdu gauti organiniai ekstraktai yra pasirinktinai plaunami vandeniniu silpnos bazės tirpalu, (pavyzdžiui, vandeniniu natrio karbonato tirpalu) ir vandeniu, arba vienu vandeniu. Po, reikalui esant, džiovinimo, organinis tirpiklis yra iš dalies arba visiškai pašalinamas iš ekstrakto naudojant įprastinius metodus, ypač distiliavimo arba distiliavimo, esant sumažintam slėgiui, kad susidarytų tirpalas su nuosėdomis, iš kurių atskiriamas deacetil-10 bakatinas III.
Deacetil-10 bakatino III selektyvus kristalinimas atliekamas iš jo tirpalo organiniame mišinyje arba organinių tirpiklių mišinio. Kaip tirpikliai, įgalinantys selektyvų deacetil-10 bakatino III iškristalinimą, gali būti sėkmingai vartojami nitrilai, tokie kaip acetonitrilas, arba propionitrilas, esant reikalui, sumaišyti su alifatiniu alkoholiu, tokiu kaip metanolis, etanolis, propanolis, izopropanolis, ar
n.butanolis, arba alifatiniu esteriu, tokiu kaip etilo acetatas, izopropilo acetatas, n.butilo acetatas, t.butilo acetatas, arba ketonu, tokiu kaip acetonas, metiletilketonas, metilpropilketonas, metil-n.butilketonas ir metilizobutilketonas. Ypač naudinga atlikti selektyvų kristalinimą iš acetonitrilo, sumaišyto su etanoliu arba acetonu, arba etilo acetatu, arba n.butilo acetatu.
Nusėdęs deacetil-10 bakatinas III, gautas šiame išradime aprašytu būdu, gali būti vartojamas taksolio, taksotero ir jų darinių gamybai, esant sąlygoms, aprašytoms patentuose: EP Nr. 0 253 738, EP Nr. 0 253 739, EP Nr. 0 336 840, EP Nr. 0 336 841, WO Nr. 92 09589, EP Nr. 0 400 971 ir EP Nr. 0 428 376. Išrasti gavimo būdai gali būti pailiustruojami pavyzdžiais:
PAVYZDYS
Į virintuvą su filtru dedama 200 litrų metanolio, 1,4 kg stiklo vatos ir 250 g sutrintų kukmedžio (Taxus baccata) lapų, kurių dalelių vidutinis dydis yra artimas 0,8 mm. Įpilama 400 litrų gryno metanolio. Ekstrakcija atliekama maitinant ekstrahuojamą masė šviežiu tirpikliu iš viršaus, debitas 870 litrų/valandą ir renkant metanolini ekstraktą apačioje. Ekstrakcija trunka 5 vai., esant 20°C. Surinktas tirpalas yra garinamas sumažintame slėgyje metanolinis (70-80 kPa) garintuve, esant 40°C iki 80 svorio % sausos medžiagos
Vartojamas metanolinis ekstraktas (gautas aukščiau aprašytomis sąlygomis), turintis 352 g sauso likučio
420 g metanolio ir 40 g. vandens, kuriame yra 1130 mg deacetil-10 bakatino III
Į 2 litrų talpos reaktorių supilamas metanolinis ekstraktas, po to maišant supilama 1590 cm3 vandens. Mišinys yra maišomas 1 valandą, tada įdedama 35 g celito ir maišant 1 valandą ir 25 cm3 koagulianto ZETAG 87. Gauta suspensija filtruojama per stiklinį filtrą Nr.4 130 mm diametro. Netirpūs produktai ir celitas yra plaunami 100 g vandens metanolio mišinio (8:2 svorio santykiu).
Filtratas dedamas į 2 litrų talpos reaktorių, tada įdedami 2 cm3 SILICONE 426 R. Mišinys distiliuojamas sumažintame slėgyje (7,3-11 kPa), esant temperatūrai tarp 35 ir 42°C, išorinės vonios temperatūra tarp 45 ir 50°C. Gaunamas distiliatas (909 g) ir koncentratas (1432 g), turintis 0,5% metanolio.
Koncentratas yra ekstrahuojamas 1 kartą 700 cm etilo acetato, paskui 2 kartus po 350 cm etilo acetato, sujungtos organinės fazės 2 kartus praplaunamos 700 cm3 0,1 M natrio karbonato tirpalu, paskui organinė fazė (1049 g) yra koncentruojama iki sausumo sumažintame slėgyje (1,33-21,3 kPa) . Taip gaunama 16,2 g sauso ekstrakto.
PAVYZDYS
Į 500 cm kolbą dedama 45,5 g sauso ekstrakto, gauto 1 pavyzdyje aprašytu būdu ir turinčio 9,3% deacetil-10 bakatino III, tada įpilama 18 cm3 etilo acetato. Homogeninis mišinys maišomas pašildant iki 50°C. Tada per 15 minučių supilama 136 cm3 acetonitrilo, esant 50°C. Suspensija apie 1 valandą maišoma, tada atšaldoma iki temperatūros artiomos 20°C per 3 valandas. Nuosėdos atskiriamos filtruojant per stiklo filtrą Nr.3 (35 mm diametro) paskui jos perplaunamos 20 cm acetonitrilo, tada 2 kartus po 20 cm3 diizopropilo eterio. Gautas produktas 20 valandų džiovinamas, esant sumažintam slėgiui (1,33 kPa) ir 40°C temperatūroje. Taip gaunama 5,2 g balto produkto, turinčio 75,8 % deacetil-10 bakatino III.
Kristalinimo išeiga yra 93,6%.
PAVYZDYS
Į 1 litro kolbą įpilama 275,2 g tirpalo, gauto etilo acetate ištirpinus 39,6 g sausos medžiagos, turinčios 3,48 g deacetil-10 bakatino III. Šis tirpalas yra koncentruojamas, esant sumažintam slėgiui (6,0 kPa) . Surenkama 164 g etilo acetato. Į koncentratą pridedama 36 cm3 etanolio ir atšaldoma iki 10°C. Lėtai (maždaug per pusę valandos) ir maišant (30 apsisukimų/minutę) supilama 60 cm3 acetonitrilo. Suspensija prie 10°C maišoma 1 valandą, tada greitai supilama 84 cm3 acetonitrilo. Dar 15 valandų maišoma 10°C temperatūroje. Nuosėdos atskiriamos filtruojant per stiklinį filtrą Nr.3 (35 mm diametro), paskui jos 2 kartus plaunamos 20 cm3 acetonitrilo, tada 2 kartus 20 cm3 diizopropileterio. Produktas 12 valandų džiovinamas sumažintame slėgyje (0,27 kPa) ir 40°C temperatūroje. Taip gaunama 2,85 g baltų kristalinių miltelių, turinčių 93,8% deacetil-10 bakatino III. Nuo kristalų nupiltas tirpalas ir plovimo skystis (247 g) yra koncentruojami esant sumažintam slėgiui (2,7 kPa) ir 40°C temperatūroje. Taip gaunama 36 g sausos medžiagos, kuri vėl apdorojama 18 cm3 etanolio. Lėtai supilama 72 cm3 acetonitrilo. Mišinys 15 valandų maišomas, esant temperatūrai artimai 20°C. Nuosėdos atskiriamos filtruojant, 2 kartus plaunamos 5 cm3 acetonitrilo ir 2 kartus 5 cmJ diizopropileterio. Išdžiovimus gaunama 0,662 g smulkių miltelių, turinčių 62,7% deacetil-10 bakatino III.
PAVYZDYS
Vartojamas metanolinis ekstraktas, gautas 1 pavyzdyje aprašytu būdu ir susidedantis iš 1840 g sauso ekstrakto, 1117 g metanolio, 329 g vandens ir turintis 7,17 g deacetil-10 bakatino III.
Į 10 litrų reaktorių supilamas metanolinis ekstraktas, tada 3 kartus ekstrahuojama su 1,5 litro tolueno stipriai maišant. Vandens-metanolio fazė (3020 g) atskiriama dekantavimu, praskiedžiama vandeniu (3800 g) ir filtruojama. Taip atskiriama 42 g. nuosėdų.
Nufiltruotas vandeninis-metanolinis tirpalas yra 3 kartus ektrahuojamas 1540 cm3 n-buti acetato. Sujungtos organinės fazės koncentruojamos, esant sumažintam slėgiui (1,33 kPa) ir 40°C temperatūrai tol, kol gaunamas tirpalas, turintis 30% sauso ekstrakto, tada jis filtruojamas. Gautos nuosėdos (4 g) plaunamos 50 cm3 n-butilo acetato. Organiniai filtratai sujungiami ir vėl koncentruojami esant sumažintam slėgiui (1,33 kPa) ir 40°C temperatūrai taip, kad būtų gautas tirpalas, turintis 65% sauso ekstrakto arba 95 g.
Taip gautas koncentratas supilamas į 500 cm3 kolbą ir įpilama 45 cm3 etanolio. Homogeninis mišinys maišomas ir šildomas iki 40°C. Esant 40°C temperatūrai per 1 valandą supilama 270 cm3 acetonitrilo. Suspensija atšaldoma iki -10°C ir maišoma 2 valandas, paskui išlaikoma -10°C temperatūroje per visą naktį. Nuosėdos atskiriamos filtruojant per stiklinį filtrą, 2 kartus plaunamos 35 cm acetonitrilo, tada 2 kartus 35 cm diizopropileterio, paskui per naktį džiovinamos esant sumažintam slėgiui (1,33 kPa) ir 40°C temperatūrai.
Taip gaunama 5,92 g balto produkto, turinčio 84,2% deacetil-10 bakatino III.
Išeiga, lyginant su deacetil-10 bakatino III kiekiu, esančiu pradiniame metanoliniame ekstrakte, yra 9,5%.
Claims (35)
1) sutrintas kukmedžio dalis taip apdoroja alifatiniu alkoholiu, kad būtų gautas alkoholinis deacetil-10 bakatino III ekstraktas,
1) susmulkinto kukmedžio dalys veikiamos alifatiniu alkoholiu, siekiant gauti alkoholio ekstraktą, kuriame būtų deacetil-10 bakatino III,
1. Deacetil-10 bakatino III gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad deacetil-10 bakatiną gauna iš įvairių kukmedžio (Taxus sp.) dalių metanolinio ekstrakto.
2, 4, 5 arba 6 apibrėžties r i a n t i s tuo, kad iš po alkoholio pašalinimo,
III ekstrahuoja organiniu
2) alkoholinį ekstraktą ekstrahuoja organiniu tirpikliu,
2) atsitiktinės koncentracijos alkoholio ekstraktas ištirpdomas vandenyje,
2. Deacetil-10 bakatino III gavimo būdas iš įvairių kukmedžio (Taxus sp.) dalių, besiskiriantis tuo, kad:
3) vandens-alkoholio fazę atskiria dekantavimu,
3. Deacetil-10 bakatino III gavimo būdas pagal apibrėžties 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad
3) filtravimo, nuosėdų atskyrimo nuo skysčio, centrifugavimo būdais atskiriamos netirpios medžiagos, esančios gautame vandeniniame-alkoholiniame tirpale,
4. Gavimo būdas pagal 2 arba 3 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad alkoholinį ekstraktą gauna maišant susmulkintas iš anksto išdžiovintas kukmedžio dalis su alifatiniu alkoholiu, parinktu iš metanolio, etanolio, propanolio, izopropanolio ir t.butanolio.
4) vandens-alkoholio fazę atskiedžia vandeniu,
4) iš gautojo vandeninio-alkoholinio tirpalo pašalinamas beveik visas alkoholis,
5 media arba Taxus wallichiana.
5. Gavimo būdas pagal 3 ir 4 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad alifatinis alkoholis yra metanolis.
5) netirpias medžiagas atskiria alkoholinio tirpalo filtravimu, centrifugavimu, nuo vandeniniodekantavimu arba
5) atitinkamu organiniu tirpikliu ekstrahuojamas deacetil10 bakatinas III, esantis taip gautoje vandeninėje fazėje,
6. Gavimo būdas pagal 2 arba 3 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad sutrintos ir, jei reikia, išdžiovintos kukmedžio dalys yra gaunamos smulkinimo ir džiovinimo operacijų metu, kurios gali būti atliekamos prieš šviežių augalo dalių užšaldymą ir atšildymą, arba Įsiterpti tarp užšaldymo ir atšildymo, arba eiti po šviežių augalo dalių užšaldymo ir atšildymo.
6) iš filtruotos vandens-alkoholio fazės deacetil-10 bakatiną III ekstrahuoja organiniu tirpikliu,
6) iš taip gauto organinio ekstrakto pašalinamas tirpiklis,
7. Gavimo būdas pagal 2, 4, 5 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad sukoncentruotą alkoholinį ekstraktą skiedžia vandeniu tokiu būdu, kad santykis skiedžiamo mišinio svorio ir alkoholiniame ekstrakte esančios sausos medžiagos svoriu būtų tarp 4 ir 8, ir kad skiedžiamas vandens alkoholio mišinys turėtų 10-30 % alkoholio, kai būtų gautas vandeninisalkoholinis tirpalas.
7) iš deacetil-10 bakatino III turinčio organinio ekstrakto iš dalies arba visiškai pašalina tirpiklį,
7) iš taip gauto likučio atrankiuoju būdu kristalinamas deacetil-10 bakatinas III yra išskiriamas.
8. Gavimo būdas pagal 2, 4, 5 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad netirpias medžiagas nuo vandeninio-alkoholinio tirpalo atskiria filtravimu, dekantavimu arba centrifugavimu.
8) iš gauto bakatiną III tirpiklio, tirpalo arba iš nuosėdų deacetil-10 selektyviai kristalina iš organinio
9. Gavimo būdas pagal 2, 4, 5 ar 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad iš vandeninioalkoholinio tirpalo alkoholį pašalina distiliavimu arba distiliavimu sumažintame slėgyje.
9) atskiria išvalytą deacetil-10 bakatiną III.
10 gavimui.
10. Gavimo būdas pagal punktus, b e s i s k i vandens fazės, gautos deacetil-10 bakatiną tirpikliu.
11. Gavimo būdas pagal 10 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad organinį tirpiklį parenka iš alifatinių eterių ir esterių.
12. Gavimo būdas pagal 11 apibrėžties punktą, b e s i s kiriantis tuo, kad eterius parenka iš metilt.butilo eterio, etil-t.butilo eterio, metil-n.butilo eterio, metil-n.amilo eterio, etil-t.amilo eterio, t.butilizopropilo eterio, etilizobutilo eterio, t.butil-n.propilo eterio, etil-n.heksilo eterio.
13. Gavimo būdas pagal 11 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad alifatinius esterius parenka iš etilo acetato, propilo acetato, izopropilo acetato, n.butilo acetato, t.butilo acetato, metilo t.butilacetato, t.butilo propionato, t.amilo acetato.
14. Gavimo būdas pagal 10 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad organinis tirpiklis yra etilo acetatas arba n.butilo acetatas.
15. Gavimo būdas pagal 3, 4, 5 arba 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad alkoholio fazę ekstrahuoja organiniu tirpikliu, parinktu iš aromatinių angliavandenilių.
16. Gavimo būdas pagal 12 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad aromatinį angliavandenilį parenka iš tolueno ir ksileno.
17. Gavimo būdas pagal 3, 4, 5 ar 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad dekantavimu atskirtą vandens-alkoholio fazę skiedžia vandeniu tol, kol alkoholio kiekis tirpale sudaro nuo 20 iki 40 svorio %.
18. Gavimo būdas pagal 3, 4, 5 arba 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad nuo praskiesto vandeninio-alkoholinio tirpalo netirpias medžiagas atskiria filtravimu, dekantavimu arba centrifugavimu.
19. Gavimo būdas pagal 3, 4, 5 arba 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad iš vandens-alkoholio fazės deacetil-10 bakatiną III ekstrahuoja organiniu tirpikliu.
20. Gavimo būdas pagal 19 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad tirpikli, parenka iš alifatinių eterių ar esterių.
21. Gavimo būdas pagal 20 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad eterius parenka iš metil-t.butilo eterio, etil-t.butilo eterio, metiln.butilo eterio, metil-n.amilo eterio, etil-t.amilo eterio, t.butilizopropilo eterio, etilizobutilo eterio, t.butil-n.propilo eterio, etil-n.heksilo eterio.
22. Gavimo būdas pagal 21 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad alifatinius esterius parenka iš etilo acetato, propilo acetato, izopropilo acetato, n.butilo acetato, t.butilo acetato, metilo t.butilacetato, t.butilo propionato, t.amilo acetato.
23. Gavimo būdas pagal 21 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad organinis tirpiklis yra etilo acetatas arba n.butilo acetatas.
24. Gavimo būdas pagal 3, 4, 5 arba 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad deacetil-10 bakatino III turintį organinį ekstraktą koncentruoja iš dalies arba visiškai nudistiliuoj ant tirpiklį, esant normaliam arba sumažintam slėgiui.
25. Gavimo būdas pagal 2, 3, 4, 5 ar 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad deacetil-10 bakatiną III selektyviai kristalina organiniame tirpiklyje, parinktame iš alifatinių nitrilų, kartais sumaišytų su alifatiniais alkoholiais arba alifatiniais esteriais, arba alifatiniais ketonais.
26. Gavimo būdas pagal 25 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad alifatinius nitrilus parenka iš acetonitrilo ar propionitrilo.
27. Gavimo būdas pagal apibrėžties 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad alifatini alkoholi parenka iš metanolio, etanolio, propanolio, izopropanolio ir n.butanolio.
28. Gavimo būdas pagal apibrėžties 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad alifatinį esteri pasirenka iš etilo acetato, izopropilo acetato, n.butilo acetato ar t.butilo acetato.
29. Gavimo būdas pagal apibrėžties 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad ketoną parenka iš acetono, metiletilketono, metilpropilketono, metiln.būtiiketono, metilizobutilketono.
30. Gavimo būdas pagal apibrėžties 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad selektyvų kristalinimą vykdo acetonitrile, pasirinktai sumaišytame su etanoliu arba etilo acetatu, arba n.butilo acetatu, arba acetonu.
31. Gavimo būdas pagal 2, 3, 4, 5 ar 6 apibrėžties punktus, besiskiriantis tuo, kad išvalytą deacitil-10 bakatiną III atskiria filtravimu, dekantavimu arba centrifugavimu.
32. Gavimo būdas pagal vieną iš 1-31 apibrėžties punktų, besiskiriantis tuo, kad deacetil10 bakatiną III ekstrahuoja iš kukmedžio lapų.
33. Gavimo būdas pagal 32 apibrėžties punktą, besiskiriantis tuo, kad kukmedis priklauso vienai iš rūšių: Taxus cuspidanta, Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus floridana, Taxus
34. Deacetil-10 bakatino III, gauto nuo 1 iki 31 apibrėžties punktuose aprašytais būdais, panaudojimas Taksolo (Taxol), Taksotero (Taxotere) ir jų darinių
35. Deacetil-10 bakatinas III, kuris yra gautas įdiegus vieną iš gavimo būdų pagal 1-34 apibrėžties punktus.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211746A FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1397A LTIP1397A (en) | 1994-11-25 |
| LT3398B true LT3398B (en) | 1995-09-25 |
Family
ID=9434124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1397A LT3398B (en) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Process for preparing deacylated 10-baccatine iii |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393895A (lt) |
| EP (1) | EP0663910B1 (lt) |
| JP (1) | JP3299754B2 (lt) |
| KR (1) | KR100301236B1 (lt) |
| CN (1) | CN1043530C (lt) |
| AT (1) | ATE148883T1 (lt) |
| AU (1) | AU680629B2 (lt) |
| CA (1) | CA2146373C (lt) |
| CZ (2) | CZ284615B6 (lt) |
| DE (1) | DE69308155T2 (lt) |
| DK (1) | DK0663910T3 (lt) |
| EE (1) | EE03126B1 (lt) |
| ES (1) | ES2098061T3 (lt) |
| FI (1) | FI109794B (lt) |
| FR (1) | FR2696463B1 (lt) |
| GE (1) | GEP20001937B (lt) |
| GR (1) | GR3022617T3 (lt) |
| HU (1) | HU226862B1 (lt) |
| LT (1) | LT3398B (lt) |
| LV (1) | LV10621B (lt) |
| MX (1) | MX9305771A (lt) |
| NO (1) | NO310413B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ256450A (lt) |
| PL (1) | PL177316B1 (lt) |
| RU (1) | RU2107065C1 (lt) |
| SK (1) | SK280949B6 (lt) |
| TW (1) | TW255890B (lt) |
| UA (1) | UA44227C2 (lt) |
| WO (1) | WO1994007882A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA937313B (lt) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| DK0797988T3 (da) | 1993-07-19 | 2009-05-11 | Univ British Columbia | Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| ATE188880T1 (de) * | 1993-11-02 | 2000-02-15 | Rhone Poulenc Rorer Gmbh | Verfahren zum auftrennen eines gemisches |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| AU716005B2 (en) | 1995-06-07 | 2000-02-17 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| NZ503206A (en) | 1997-08-21 | 2002-05-31 | Univ Florida State | Method of taxane synthesis by treating with a base (potassium hydride or potassium hexamethyldisilazide) and a silylating agent (trialkylsilyl halide) |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| EP2014307A3 (en) | 2001-03-13 | 2010-12-08 | Angiotech International Ag | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| DK1392254T3 (da) * | 2001-04-20 | 2007-07-02 | Univ British Columbia | Micelle-lægemiddelindgivelsessystem for hydrofobe lægemidler |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| JP2006516548A (ja) | 2002-12-30 | 2006-07-06 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法 |
| EP2390262A1 (en) | 2003-05-16 | 2011-11-30 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| WO2005040758A2 (en) | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Intermune, Inc. | Use of pirfenidone in therapeutic regimens |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| WO2006014345A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US20060188508A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Cohen Stanley N | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| WO2007062036A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
| MX2008011978A (es) | 2006-03-22 | 2009-04-22 | Medigene Ag | Tratamiento del cancer de seno negativo al triple receptor. |
| EP2380606B1 (en) | 2006-06-30 | 2018-03-21 | Cook Medical Technologies LLC | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| EP2859916B1 (en) | 2008-05-22 | 2017-11-29 | Galera Labs, LLC | Combination of an antimitotic agent and a selective superoxide dismutase mimetic in antitumor therapy |
| US20110172293A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| WO2013069027A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-05-16 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| EP3539563A1 (en) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | Redwood Bioscience, Inc. | Antibody specific for cd22 and methods of use thereof |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| CN103804326A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 |
| DK2956175T3 (da) | 2013-02-15 | 2017-11-27 | Univ California | Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| CN103145652B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-09-30 | 无锡尔云科技有限公司 | 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法 |
| CN105358531B (zh) | 2013-03-14 | 2017-11-14 | 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 | 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法 |
| JP6745218B2 (ja) | 2013-11-27 | 2020-08-26 | レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド | ヒドラジニル−ピロロ化合物及び複合体を生成するための方法 |
| EP3107899B1 (en) | 2014-02-19 | 2020-08-12 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| WO2017053920A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Zy Therapeutics Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| EP3373977A4 (en) | 2015-11-12 | 2019-07-17 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | CELL-PENETRATING, GUANIDINIUM-LICH OLIGOPHOSPHOTRIESTER FOR ACTIVE AND SPILL-RELIEF |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| EP3448885A4 (en) | 2016-04-26 | 2020-01-08 | R.P. Scherer Technologies, LLC | ANTIBODY CONJUGATES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| PT3463308T (pt) | 2016-06-01 | 2022-03-11 | Servier Ip Uk Ltd | Formulações de óxido de polialquileno asparaginase e métodos de fabrico e utilização do mesmo |
| TWI852903B (zh) | 2017-01-05 | 2024-08-21 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| IL267902B1 (en) | 2017-01-18 | 2025-09-01 | F1 Oncology Inc | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| CN118652192A (zh) | 2017-05-24 | 2024-09-17 | 德克萨斯州大学系统董事会 | 用于抗体药物缀合物的接头 |
| US20210338686A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-11-04 | Galera Labs, Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| EP3773632A4 (en) | 2018-04-06 | 2022-05-18 | The Regents of The University of California | Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas |
| AU2019249221A1 (en) | 2018-04-06 | 2020-10-22 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating glioblastomas |
| KR20210009315A (ko) | 2018-04-11 | 2021-01-26 | 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 | 안약 전달용 서방형 마이크로 입자를 이용한 방법 및 조성물 |
| CN108904137A (zh) * | 2018-05-27 | 2018-11-30 | 肖军威 | 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备 |
| WO2020018700A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
| WO2020165730A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| AU2020253449A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-11-18 | William Robert ARATHOON | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CN110317183B (zh) * | 2019-08-08 | 2021-03-12 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
| BR112022011158A2 (pt) | 2019-12-12 | 2022-08-30 | Ignite Immunotherapy Inc | Vírus vaccinia oncolítico variante e métodos de uso do mesmo |
| WO2021155028A1 (en) | 2020-01-29 | 2021-08-05 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| EP4161564A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-04-12 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| EP4161650A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-04-12 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcg2 antibodies and uses thereof |
| JP2023533567A (ja) | 2020-07-14 | 2023-08-03 | ファイザー・インク | 組み換えワクシニアウイルス |
| KR20230061429A (ko) | 2020-09-02 | 2023-05-08 | 켄조케티 바이오테크놀러지 인코포레이티드 | 항-abcc1 항체 및 이의 용도 |
| EP4244257A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-09-20 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| JP2023551203A (ja) | 2020-11-20 | 2023-12-07 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシー | 抗体－薬物コンジュゲートのためのグリコシド二重切断リンカー |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| KR20240116829A (ko) | 2021-12-13 | 2024-07-30 | 윌리엄 로버트 아라툰 리빙 트러스트 데이티드 어거스트 29, 2016 | 항-abcb1 항체 |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814470A (en) | 1986-07-17 | 1989-03-21 | Rhone-Poulenc Sante | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4924012A (en) | 1988-04-06 | 1990-05-08 | Rhone-Poulenc Sante | Process for preparing derivatives of baccatine III and of 10-deacetyl baccatine III |
| US4924011A (en) | 1988-04-06 | 1990-05-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| EP0400971A2 (en) | 1989-05-31 | 1990-12-05 | Florida State University | Method for preparation of taxol |
| EP0428376A1 (en) | 1989-11-14 | 1991-05-22 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| WO1992009589A1 (fr) | 1990-11-23 | 1992-06-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| DE69229267T2 (de) * | 1991-04-19 | 1999-12-16 | The University Of Mississippi, University | Verfahren und zubereitungen zur isolierung von taxanen |
| IT1258838B (it) * | 1992-01-31 | 1996-02-29 | Indena Spa | Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211746A patent/FR2696463B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,083 patent/US5393895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-10 UA UA95038244A patent/UA44227C2/uk unknown
- 1993-04-21 CN CN93104616A patent/CN1043530C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305771A patent/MX9305771A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937313A patent/ZA937313B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108103A patent/TW255890B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 NZ NZ256450A patent/NZ256450A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 LV LVP-93-1120A patent/LV10621B/xx unknown
- 1993-10-04 JP JP50879294A patent/JP3299754B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000972 patent/WO1994007882A1/fr not_active Ceased
- 1993-10-04 AU AU51155/93A patent/AU680629B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 RU RU95110687/04A patent/RU2107065C1/ru active
- 1993-10-04 CA CA002146373A patent/CA2146373C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 SK SK433-95A patent/SK280949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921987.9T patent/DK0663910T3/da active
- 1993-10-04 DE DE69308155T patent/DE69308155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CZ CZ95845A patent/CZ284615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AT AT93921987T patent/ATE148883T1/de active
- 1993-10-04 PL PL93308244A patent/PL177316B1/pl unknown
- 1993-10-04 ES ES93921987T patent/ES2098061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 EP EP93921987A patent/EP0663910B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 GE GEAP19932511A patent/GEP20001937B/en unknown
- 1993-10-04 KR KR1019950701306A patent/KR100301236B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 HU HU9500973A patent/HU226862B1/hu unknown
- 1993-10-04 LT LTIP1397A patent/LT3398B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400364A patent/EE03126B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951282A patent/NO310413B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951596A patent/FI109794B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-20 GR GR960402767T patent/GR3022617T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-06 CZ CZ1998367A patent/CZ287065B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4814470A (en) | 1986-07-17 | 1989-03-21 | Rhone-Poulenc Sante | Taxol derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4924012A (en) | 1988-04-06 | 1990-05-08 | Rhone-Poulenc Sante | Process for preparing derivatives of baccatine III and of 10-deacetyl baccatine III |
| US4924011A (en) | 1988-04-06 | 1990-05-08 | Centre National De La Recherche Scientifique | Process for preparing taxol |
| EP0400971A2 (en) | 1989-05-31 | 1990-12-05 | Florida State University | Method for preparation of taxol |
| EP0428376A1 (en) | 1989-11-14 | 1991-05-22 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| WO1992009589A1 (fr) | 1990-11-23 | 1992-06-11 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Procede de preparation de derives du taxane, nouveaux derives obtenus et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3398B (en) | Process for preparing deacylated 10-baccatine iii | |
| US5393896A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| EP1010697B1 (en) | Process for isolation of 14-b hydroxy-10-deacetyl baccatin-III | |
| US6124482A (en) | Process for isolation of 10-deacetyl baccatin-III | |
| KR960037669A (ko) | 결정화에 의한 택서스속 식물체로부터 택솔의 정제방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD9A | Change of patent owner |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A., FR Effective date: 20041206 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20131004 |