CN109640961B - 聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶制剂及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的方面包括聚亚烷基氧化物‑天冬酰胺酶组合物。在一些情况中,该组合物是冻干的储存稳定的组合物。在一些情况下,冻干的组合物包括缓冲剂、盐和糖的一种或多种。本发明的方面还包括制备所述组合物的方法。这些组合物应用于各种应用,例如治疗受试者的肿瘤病症。
Description
相关申请的交叉引用和并入作为参考
本申请要求2016年6月1日提交的美国临时专利申请号62/344,249、2016年6月1日提交的美国临时专利申请号62/344,252和美国临时专利申请号62/344,256的权益;将它们各自引用完整地并入本文作为参考。
前言
L-天冬酰胺酶是通过脱氨基反应水解以产生L-天冬氨酸和氨的酶。大肠杆菌(E.coli)包含两种天冬酰胺酶同工酶:L-天冬酰胺酶I和L-天冬酰胺酶II。L-天冬酰胺酶I位于胞质溶胶内并且能够对天冬酰胺具有亲和力。然而,L-天冬酰胺酶II位于胞质内并且对L-天冬酰胺具有高亲和力。大肠杆菌L-天冬酰胺酶II是相同亚单位的四聚体。大肠杆菌L-天冬酰胺酶II也称作L-天冬酰胺酰胺基水解酶EC-2型EC3.5.1.1。
已知L-天冬酰胺酶在治疗白血病中具有治疗价值。L-天冬酰胺酶是酰胺基水解酶,其将L-天冬酰胺催化成L-天冬氨酸和氨。它在L-天冬酰胺在植物、动物和微生物中的代谢中起主要作用。目前充分确立的是,该酶的治疗活性由循环L-天冬酰胺的缺失/去除导致,所述循环L-天冬酰胺是肿瘤(白血病)细胞增殖和存活的必需营养物,而肿瘤细胞的L-天冬酰胺的合成能力受损,但对于正常细胞不受损。施用L-天冬酰胺酶给白血病患者通过水解L-天冬酰胺诱导肿瘤细胞选择性死亡,导致治疗恶性肿瘤。
在一些情况下,L-天冬酰胺酶其自身存在典型蛋白质治疗剂缺陷,例如高比例的对患者外来蛋白质的清除率,以及诱导用该酶治疗的患者免疫应答的潜能。为了解决这些缺陷,可以使用L-天冬酰胺酶的聚乙二醇-缀合的衍生物(PEG-天冬酰胺酶)。可以使用从大肠杆菌中提取的L-天冬酰胺酶II产生PEG-天冬酰胺酶,并且它们可以基本上是无抗原性的,且可以显示出从患者循环中的清除率降低。
PEG-天冬酰胺酶液体注射制剂已经在先前被美国食品与药品监督管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于商业化销售。被批准为具有急性成淋巴细胞性白血病(ALL)患者的一线治疗,其作为多-活性剂化疗方案的成分。此外,被批准用于治疗具有ALL和对天冬酰胺酶超敏反应的患者(例如L-天冬酰胺酶的天然形式)。
概述
本发明的方面包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物。在一些情况中,该组合物包括缓冲剂和盐的一种或多种。在其它方面,该组合物是冻干的储存稳定的组合物。在一些情况下,冻干的组合物包括缓冲剂、盐和糖的一种或多种。本发明的方面还包括制备所述组合物的方法。这些组合物应用于各种应用,例如治疗受试者的肿瘤病症。
附图简述
图1显示制备本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物的工艺流程图。
图2显示本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物在40℃下的纯度(%)与时间(周)关系的示意图。
图3显示本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物在40℃下的效能(IU/mL)与时间(周)关系的示意图。
图4显示本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物在25℃下纯度(%)与时间(周)关系的示意图。
图5显示本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物在25℃下的效能(IU/mL)与时间(周)关系的示意图。
图6显示制备本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物的工艺流程图。显示了最终配制和过滤步骤。
图7显示制备本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物的工艺流程图。显示了无菌填充和冻干步骤。
图8显示本公开实施方案的冻干的组合物在2-8℃(例如5℃)下GF-HPLC(%)与时间(月)关系的示意图。
图9显示本公开实施方案的冻干的组合物在2-8℃(例如5℃)下效能(活性)(IU/mL)与时间(月)关系的示意图。
图10显示本公开实施方案的冻干的组合物在2-8℃(例如5℃)下通过GF-HPLC测定的总聚集物与时间(月)关系的示意图。
图11显示本公开实施方案在加速条件(25±3℃;60%±5%RH)下储存的冻干的组合物下通过GF-HPLC测定的纯度(%)与时间(月)关系的示意图。
图12显示本公开实施方案在加速条件(25±3℃;60%±5%RH)下储存的冻干的组合物的效能(活性)(IU/mL)与时间(月)关系的示意图。
图13显示本公开实施方案在加速条件(25±3℃;60%±5%RH)储存的冻干的组合物下通过GF-HPLC测定的总聚集物与时间(月)关系的示意图。
图14显示本公开实施方案在热负荷条件(40±2℃;75%±5%RH)下储存的冻干的组合物下通过GF-HPLC测定的纯度(%)与时间(月)关系的示意图。
图15显示本公开实施方案在热负荷条件(40±2℃;75%±5%RH)下储存的冻干的组合物下效能(活性)(IU/mL)与时间(月)关系的示意图。
图16显示本公开实施方案在热负荷条件(40±2℃;75%±5%RH)下储存的冻干的细合物下通过GF-HPLC测定的总聚集物与时间(月)关系的示意图。
定义
在描述本公开的实施方案时,可以采用以下术语,并且旨在如下所示进行定义。
所谓″基本上纯化的″是指分离物质,使得该物质包括它所居留于其中的大部分样品。例如,基本上纯化的样品包含50%或以上的关注物质,例如60%或以上的关注物质,例如75%或以上的关注物质,例如90%或以上的关注物质,例如95%或以上的关注物质,包括99%或以上的关注物质。任意便利的方案可以用于纯化关注物质,且包括、但不限于过滤(例如渗滤、超滤等)、选择性沉淀、结晶、离子交换色谱法、亲和色谱法和根据密度的沉淀法。
所谓″分离的″是指描述不同于其中化合物天然存在的环境中的关注的化合物。″分离的″是指包括样品内注意富集关注的化合物的化合物和/或其中关注的化合物部分或基本上被纯化。
术语″患者″和″受试者″可以互换使用,并且以其常规的含义应用,用于指患有或倾向于可以通过施用本公开组合物预防或治疗的病症的活生物体,并且包括人和非人动物。受试者的实例包括、但不限于人、黑猩猩和其它猿类和猴子种类;农场动物,例如牛、绵羊、猪、山羊和马;家养哺乳动物,例如狗和猫;实验室动物,包括啮齿动物,例如小鼠、大鼠和豚鼠;鸟类,包括家养、野生和猎鸟,例如小鸡、火鸡和其它鹑鸡类、鸭、鹅等。该术语不表示特定的年龄。因此,成年人、青少年和新生儿个体是所关注的。
″药学有效量″和″治疗有效量″是指足以治疗特定障碍或疾病或其症状的一种或多种和/或预防疾病或障碍发生的化合物或组合物的量。对于涉及的肿瘤病症,药学或治疗有效量包括足以导致受试者的癌症减轻和/或发生和/或降低癌症生长率的量。
如本文所用,术语″治疗″是指治疗患者的疾病或医学病症,所述患者例如哺乳动物(例如人),包括:(a)预防疾病或医学病症发生,例如预防性治疗受试者;(b)改善疾病或医学病症,例如消除患者疾病或医学病症或导致其消退;(c)抑制疾病或医学病症,例如通过减缓或阻止患者的疾病或医学病症发展;或(d)缓解患者的疾病或医学病症的症状。
术语″生理学情况″是指涵盖那些与活细胞相容的那些情况,例如主要是与活细胞相容的温度、pH、盐度等的水性条件。
在更详细描述本公开的实施方案之前,应当理解,实施方案不限于本文所述的特定实施方案;照此的实施方案可以改变。还应当理解,本文所用的术语并不预期是限制性的,仅仅是用于描述具体的实施方案。本公开实施方案的范围仅由待批权利要求限定。除非另有定义,否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。如果提供数值范围,则应当理解,除非上下文中另有清楚地描述,否则在该范围的上限和下限与该范围内的任何其他所述或中间值之间的每个中间值,至下限单位的十分之一,包含在本公开的实施方案中。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内,并且也包括在本公开的实施方案内,受所述范围中的任何特别排除的限制。在所述范围包括限制值的一个或两个的情况下,排除那些包括的限制值中的任一个或两个的范围也包括在本发明中。在本文某些范围内呈现的数值前存在术语“约”。术语“约”在本文中用于提供其前面的确切数字的字面支持,以及接近或近似该术语前面的数值的数值。在确定数值是否接近或近似特别描述的数值的过程中,接近或近似未描述的数值可以为,接近或近似的未记录数值可以是数值,在其呈现的上下文中,该数值提供具体列举的数值的实质等同物。
本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文,其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入。此外,每篇引用的出版物、专利或专利申请通过引用并入本文,以公开和描述与所引用的出版物相关的主题。任何出版物的引用是在其提交日之前的公开内容,并且不应被解释为作为承认本文所述的发明无权凭借在先发明而先于这些出版物。此外,提供的出版日期可能与实际出版日期不同,可能需要独立确认。
应当注意,可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此,本声明旨在作为使用诸如“单独”、“仅”之类的专有术语的前提基础,与“权利要求”要素的叙述或“否定”限制的应用相关。正如对于本领域技术人员在阅读本公开时显而易见的,本文描述和示例的各个实施方案各自具有独立的要素和特征,在不脱离本公开实施方案的范围或精神的情况下,它们易于与任意另外几个实施方案中脱离或与之合并。任何列举的方法可以按照所述事件的顺序或以任何其他逻辑上可能的顺序执行。尽管与本文描述的那些相同的方法和材料也可以用于实施或测试本公开的实施方案,但是现在描述代表性的示例性方法和材料。
发明详述
本发明的方面包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物。在某些情况下,该组合物包括缓冲剂和盐的一种或多种。本发明的方面还包括制备所述组合物的方法。这些组合物应用于各种应用,例如治疗受试者的肿瘤病症。
本发明的方面包括冻干的储存稳定的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物。在某些情况下,冻干的组合物包括缓冲剂、盐和糖的一种或多种。本发明的方面还包括制备所述组合物的方法。这些组合物应用于各种应用,例如治疗受试者的肿瘤病症(例如急性髓性白血病(AML))。
本发明的方面包括治疗受试者的AML的方法。该方法包括给该受试者施用有效治疗受试者的AML的剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。本发明的方面还包括包含聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的组合物和可用于主题方法的药盒。
在另外描述本公开的实施方案中,首先更详细描述了组合物(例如液体和冻干的)。接下来,还描述了包括主题组合物的制备方法、使用方法和药盒。
组合物
本公开的方面包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的组合物,其包括通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团。该组合物还可以包括缓冲剂和盐的一种或多种。在某些实施方案中,该组合物是冻干的储存稳定的组合物。冻干的储存稳定的组合物还可以包括缓冲剂、盐和糖的一种或多种。
如本文所述,本公开的组合物可以包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶包括通过连接基共价连接至一个或多个聚亚烷基氧化物基团的天冬酰胺酶。天冬酰胺酶是这样一种酶,其可以由4个相同的亚单位组成,其中每个四聚体具有一个活性位点。例如,天冬酰胺酶可以为L-天冬酰胺酶(例如L-天冬酰胺酶II),根据如下反应,其水解氨基酸L-天冬酰胺(也称作(S)-2,4-二氨基-4-氧代丁酸或天冬酰胺或缩写为Asn或N),产生L-天冬氨酸(也称作(S)-2-氨基琥珀酸)和氨:
在一些情况下,根据如下反应,天冬酰胺酶可以水解氨基酸L-谷氨酰胺(也称作(S)-2,5-二氨基-5-氧代戊酸或缩写为Gln或Q),产生L-谷氨酸(也称作(S)-2-氨基戊二酸)和氨:
L-天冬酰胺酶介导的上述反应也可以称作脱氨基反应。在一些情况下,组合物中的L-天冬酰胺酶来源于原核生物来源,例如细菌,包括、但不限于细菌大肠杆菌(Escherichiacoli(E.coli))。照此,主题组合物中的天冬酰胺酶可以为大肠杆菌天冬酰胺酶。在一些情况下,天冬酰胺酶由大肠杆菌表达。可以从包含表达天冬酰胺酶的大肠杆菌的培养基中回收和纯化天冬酰胺酶。除野生型天冬酰胺酶外,天冬酰胺酶也可以是非天然存在的天冬酰胺酶和/或合成产生的天冬酰胺酶和/或天然存在和/或合成的天冬酰胺酶的活性片段。可以用于本发明实施方案的天冬酰胺酶的实例包括、但不限于如下文献中描述的那些:9,322,008;9,127,266;9,051,561;8,617,868;7,807,436;6,991,788;6,537,547;6,436,396;6,368,845;6,274,367;6,251,388;6,165,735;6,140,101;6,087,151;6,042,825;5,854,051;5,310,670;4,729,957和4,617,271;其公开内容引用并入作为参考。
如上所述,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物中的天冬酰胺酶是共价连接至一个或多个聚亚烷基氧化物基团的天冬酰胺酶。例如,天冬酰胺酶可以包括一个或多个聚亚烷基氧化物基团,其通过翻译后修饰方法共价连接至天冬酰胺酶。聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以包括一个或多个聚亚烷基氧化物基团,它们共价连接至天冬酰胺酶上的一个或多个位置上的天冬酰胺酶。例如,聚亚烷基氧化物基团可以共价连接至天冬酰胺酶上的氨基酸残基。在一些情况下,聚亚烷基氧化物基团共价连接至天冬酰胺酶的氨基酸残基的氨基。在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团共价连接至天冬酰胺酶中的N-末端氨基酸的氨基酸侧链。在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团共价连接至天冬酰胺酶中的赖氨酸(K)的ε-氨基。在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团共价连接至天冬酰胺酶中的N-末端氨基酸的氨基酸侧链和赖氨酸(K)的ε-氨基。在一些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶基本上是无抗原性的。所谓″无抗原性的″或″基本上无抗原性的″是指当将组合物施用于受试者时不引起显著的免疫应答的组合物。在一些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶与未修饰的天冬酰胺酶相比具有降低的从受试者循环中的清除率。例如,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的消除半衰期可以为1天或以上,例如2天或以上,或3天或以上,或4天或以上,或5天或以上,或6天或以上,或7天或以上,或8天或以上,或9天或以上,或10天或以上,或11天或以上,或12天或以上,或13天或以上,或14天或以上,或15天或以上,或16天或以上,或17天或以上,或18天或以上,或19天或以上,或20天或以上。在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的消除半衰期可以为3天或以上。在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的消除半衰期可以为5天或以上。
连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团可以为任意生理学相容性的聚亚烷基氧化物基团。聚(亚烷基氧化物)(PAO),也称作聚氧化烯(POA)通过聚合烯基氧化物(例如环氧乙烷、氧化丙烯、丁烯氧化物)制备。均聚物仅由一种类型的烯基氧化物形成,而共聚物由两个或多个不同的烯基氧化物形成,称作烯基氧化物共聚物(AOC)。前者的实例是聚(环氧乙烷)(PEO),其为环氧乙烷(EO)的聚合物,而聚(氧化丙烯)(PPO)为氧化丙烯(PO)的聚合物。聚(环氧乙烷)通常也称作聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯(POE)。这类聚合物的分子量通常被表征为长度分布的平均值(或重复单元)。除标准线性形式外,聚(亚烷基氧化物)的支链或星形形式通过用多官能引发剂引发聚合反应产生,所述多官能引发剂带有多个羟基-、氨基-或硫氢基-基团,它们各自可以用作聚合物链生长的起点。例如,甘油(3个羟基)作为引发剂的应用产生3臂的支链聚合物,而季戊四醇产生4臂的聚合物。常规地,这种类型的带有3-10臂的聚合物称作″支链的″,而带有10个臂以上的那些称作″星形的″聚合物。″梳型″共聚物类似于支链和星形形式,而梳型共聚物的引发剂是多官能聚合物,其带有多个羟基-、氨基-或硫氢基-基团,它们沿着引发剂主链间隔排列,其各自可以用作聚合物链生长的起点。″接枝″共聚物通过沿具有不饱和C=C键的聚合物主链添加聚合物侧链或侧链官能团(例如羟基)制备,可以通过使用反应性单官能聚合物链从其中添加侧链。除多个烯基氧化物-衍生的重复单元外,全部聚(亚烷基氧化物)还包含相当于引发聚合物合成的单个残基。对于线性聚合物,其可以为相当于用于合成的烯基氧化物的烯化氧(例如分别为乙二醇和环氧乙烷),且由此引发剂衍生的残基与聚合物链上的另外的重复单元无差别。但非亚烷基二醇的小分子通常用作引发剂,实例包括甲醇或N-丁醇(对于线性聚合物)和三羟甲基丙烷、甘油和季戊四醇(对于支链聚合物)或乙二胺。引发剂质量与最终聚合物链质量相比通常极小,且通常可以被忽略。因此,术语聚(烯基氧化物)在本文中以其常规含义使用,并且包括用亚烷基二醇分子引发的聚(烯基氧化物)和用另一种小分子引发的聚(烯基氧化物)。
在某些实施方案中,生理学相容性聚亚烷基氧化物基团在与活细胞相容的条件下基本上是稳定的,例如主要是温度、pH、盐度等的水性条件,它们与活细胞相容。在某些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团是水溶性的。术语″水溶性聚合物″是指基本上溶于水的聚亚烷基氧化物基团,例如在受试者体内发现的水性条件。关注的聚亚烷基氧化物基团包括、但不限于直链聚亚烷基二醇。用于本发明实施方案中的直链聚亚烷基二醇具有如下结构式:
其中R选自氢、低级烷基及其混合物,R1选自氢和低级烷基,并且n是正整数。所谓″低级烷基″是指具有1-4个碳原子的烷基,即甲基、乙基、丙基、丁基和上述的异构体。R可以选自氢、甲基及其混合物,R1可以选自氢和甲基,且n可以为选择的正整数,以便提供期望的聚合物大小。在一些情况下,用于本发明实施方案中的聚(亚烷基二醇)是聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、其混合物和聚(乙二醇)和聚(丙二醇)的共聚物,其中聚合物的末端羟基之一可以被低级烷基取代。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物是聚乙二醇(PEG)。在某些实施方案中,聚乙二醇(PEG)具有1,000-20,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中,PEG具有1,000-20,000道尔顿、或1,000-19,000道尔顿、或1,000-18,000道尔顿、或1,000-17,000道尔顿、或1,000-16,000道尔顿、或1,000-15,000道尔顿、或1,000-14,000道尔顿、或1,000-13,000道尔顿、或1,000-12,000道尔顿、或1,000-11,000、或1,000-10,000、或1,500-10,000道尔顿、或2,000-10,000道尔顿、或2,000-9,000道尔顿、或2,000-8,000道尔顿、或2,000-7,000道尔顿、或2,000-6,000道尔顿、或3,000-6,000道尔顿、或4,000-6,000道尔顿、或4,500-5,500道尔顿的分子量。在某些实施方案中,PEG具有2,000-10,000道尔顿的分子量。在某些实施方案中,PEG具有4,000-6,000道尔顿的分子量。在某些实施方案中,PEG具有5,000道尔顿的分子量。在一些情况下,聚乙二醇是甲氧基聚乙二醇(例如单甲氧基聚乙二醇或″mPEG″)。
如上所述,聚亚烷基氧化物基团可以共价连接至天冬酰胺酶。在一些情况下,聚亚烷基氧化物基团通过连接基共价连接至天冬酰胺酶。照此,聚亚烷基氧化物基团可以通过连接基共价连接至天冬酰胺酶。所述连接基可以为能够连接聚亚烷基氧化物基团至天冬酰胺酶的任意便利的官能团。例如,所述连接基可以包括提供聚氧化乙烯基团与天冬酰胺酶之间的共价键的反应性官能团。在一些情况下,所述连接基包括提供聚氧化乙烯基团与天冬酰胺酶的氨基酸残基之间的共价键的反应性官能团。例如,所述连接基可以包括提供聚亚烷基氧化物基团与天冬酰胺酶的氨基酸残基的氨基之间的共价键的反应性官能团。这类反应性官能团的实例包括、但不限于对-硝基苯氧基、噻唑烷基硫酮、N-羟基琥珀酰亚胺基或其它适合的反应性官能团,例如、但不限于N-羟基苯并三唑基、卤素、N-羟基邻苯二甲酰亚胺基、咪唑基、O-酰基脲、五氟苯酚或2,4,6-三氯苯酚等。在一些情况下,连接基的反应性官能团为N-羟基琥珀酰亚胺基。因此,在聚亚烷基氧化物基团共价连接至天冬酰胺酶后,连接基可以包括官能团,例如、但不限于氨基甲酸乙酯连接基(也称作氨基甲酸酯连接基)、琥珀酸酯连接基等。
在某些实施方案中,所述连接基包括氨基甲酸乙酯连接基(也称作氨基甲酸酯连接基)。例如,通过氨基甲酸乙酯(氨基甲酸酯)连接基连接甲氧基聚乙二醇(mPEG)与多肽(例如天冬酰胺酶)的氨基酸的氨基的反应如下所示。
在上述反应中,甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺基碳酸酯(也称作SC-PEG)与多肽(例如天冬酰胺酶)的氨基酸的氨基反应,产生带有氨基甲酸乙酯(也称作氨基甲酸酯)的连接基聚乙二醇-天冬酰胺酶。SC-PEG-天冬酰胺酶还描述在Angiolillo,AL.等人,″Pharmacokinetic(PK)and pharmacodynamics(PD)properties of SC-PEG Escherichiacoli 1-asparaginase(EZN-2285)in the treatment of patients with acutelymphoblastic leukemia(ALL):Results from Children′s Oncology Group(COG)studyAALL07P4″,2012 American Society of Clinical Oncology(ASCO)AnnuaI Meeting,Poster 9543;和Angiolillo,AL.等人,″Pharmacokinetic and PharmacodynamicProperties of Calaspargase Pegol Escherichia coli L-asparaginase in theTreatment of Patients With Acute Lymphoblastic Leukemia:Results FromChildren′s Oncology Group Study AALL07P4″,J Clin.Oncology,32(34),2014,3874-3882中。
在某些实施方案中,连接基包括琥珀酸酯连接基(也称作琥珀酰连接基)。例如,通过琥珀酸酯连接基连接甲氧基聚乙二醇(mPEG)与多肽(例如天冬酰胺酶)的氨基酸的氨基的反应如下所示。
在某些实施方案中,甲氧基聚乙二醇琥珀酰亚胺基琥珀酸酯(也称作SS-PEG)与多肽(例如天冬酰胺酶)的氨基酸的氨基反应,产生带有琥珀酸酯连接基的聚乙二醇-天冬酰胺酶。SS-PEG-天冬酰胺酶还描述在美国专利5,122,614;5,324,844;和5,612,460中,将它们各自公开的内容引用并入本文作为参考。
在某些实施方案中,包含聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的组合物是脱水的组合物。如本文所用,脱水的组合物是这样的组合物,其包括少量水,例如25%或以下,或20%或以下,或15%或以下,或10%或以下,或9%或以下,或8%或以下,或7%或以下,或6%或以下,或5%或以下,或4%或以下,或3%或以下,或2%或以下,或1%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔(KF)滴定测定的。在一些情况下,脱水的组合物具有3%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔滴定测定的。在一些情况下,脱水的组合物具有1%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔滴定测定的。在一些情况下,脱水的组合物具有0.5%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔滴定测定的。任何便利的方案可以用于生产脱水的组合物,例如增加组合物的温度(例如加热)、降低压力、冻干(也称作冷冻干燥)等及其组合。
在某些实施方案中,冻干用于生产脱水的组合物,且由此该组合物(例如包含聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的组合物)是冻干的组合物。在一些情况下,冻干的组合物是这样一种组合物,其中已经通过升华从组合物中除去水,其中组合物中的水发生从固体到气体的相变。例如,冻干的组合物可以是这样一种组合物,其中已经通过冷冻该组合物从组合物中除去水(例如冷冻组合物中的水)且然后降低组合物周围的压力,使得组合物中的水发生升华。如上所述,冻干的组合物可以包括少量水,例如25%或以下、或20%或以下、或15%或以下、或10%或以下、或9%或以下、或8%或以下、或7%或以下、或6%或以下、或5%或以下、或4%或以下、或3%或以下、或2%或以下、或1%或以下、或0.5%或以下、或0.25%或以下、或0.1%或以下,正如通过卡尔·费歇尔(KF)滴定测定的。在某些实施方案中,冻干的组合物可以包括少量水,例如约0.1%-约25%、或约0.25%-约20%、或约0.5%-约15%、或约1%-约10%、或约2%-约9%、或约3%-约8%、或约4%-约7%、或约5%-约6%,正如通过卡尔·费歇尔(KF)滴定测定的。在某些实施方案中,冻干的组合物可以包括少量水,例如约0.1%-约5%、或约0.25%-约4%、或约0.5%-约3%、或约1%-约2%,正如通过卡尔·费歇尔(KF)滴定测定的。在一些情况下,冻干的组合物具有3%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔滴定测定的。在一些情况下,冻干的组合物具有1%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔滴定测定的。在一些情况下,冻干的组合物具有0.5%或以下的水,正如通过卡尔·费歇尔滴定测定的。
由于如上所述的冻干组合物的低含水量。所以冻干的组合物可以为固体形式。在一些情况下,固体冻干的组合物是粉末。在一些情况下,冻干的组合物可以有利于组合物储存延长的时间期限(例如与相同组合物的液体制剂相比)。例如,冻干的组合物可以为储存稳定的组合物(例如冻干的储存稳定的组合物),其中该组合物基本上稳定延长的时间期限。所谓″稳定的″或″储存稳定的″或″基本上稳定的″是指在延长的时间期限内不会显著降解和/或失去活性的组合物。例如,储存稳定的组合物可以不具有因组合物在延长的时间期限内降解产生的大量杂质,例如在延长的时间期限内10%或以下杂质、或9%或以下、或8%或以下、或7%或以下、或6%或以下、或5%或以下、或4%或以下、或3%或以下、或2%或以下、或1%或以下降解产物。在某些实施方案中,储存稳定的组合物可以在延长的时间期限内具有约1%-约10%、或约2%-约9%、或约3%-约8%、或约4%-约7%、或约6%-约5%以下的降解产物。在某些情况下,储存稳定的组合物可以在延长的时间期限内具有5%或以下的杂质。在一些情况下,储存稳定的组合物在延长的时间期限内基本上保持其活性,例如在延长的时间期限内保持100%的其活性、或99%或以上、或98%或以上、或97%或以上、或96%或以上、或95%或以上、或94%或以上、或93%或以上、或92%或以上、或91%或以上、或90%或以上、或85%或以上、或80%或以上、或75%或以上的其活性。在一些实施方案中,储存稳定的组合物在延长的时间期限内基本上保持其活性,例如约75%-约100%、或约80%-约99%、或约85%-约98%、或约90%-约97%、或约91%-约96%、或约92%-约95%、或约93%-约94%以上的其活性。例如,储存稳定的组合物在延长的时间期限内保持90%或以上的其活性。在一些情况下,储存稳定的组合物在延长的时间期限内保持95%或以上的其活性。延长的时间期限是一定时间期限,例如1周或以上、或2周或以上、或3周或以上、或1个月或以上、或2个月或以上、或3个月或以上、或4个月或以上、或6个月或以上、或9个月或以上、或1年或以上、或1.5年(例如18个月)或以上、或2年或以上、或2.5年(例如30个月)或以上、或3年或以上、或3.5年(例如42个月)或以上、或4年或以上、或4.5年(例如54个月)或以上、或5年或以上。例如,延长的时间期限可以为6个月或以上。在一些情况下,延长的时间期限为9个月或以上。在一些情况下,延长的时间期限为1年(例如12个月)或以上。在一些情况下,延长的时间期限为1.5年(例如18个月)或以上。在一些情况下,延长的时间期限为2年(例如24个月)或以上。在一些实施方案中,延长的时间期限可以约为1周-约3周、或约1个月-约6个月、或约6个月-约9个月、或约1年-约1.5年、或约1年-约2年、或约1年-约3年、或约1年-约4年、或约1年-约5年。在一些实施方案中,储存稳定的组合物在环境温度下基本上稳定延长的时间期限,例如20-40℃或25-35℃或25-30℃的温度。在一些情况下,储存稳定的组合物在低于环境温度的温度下基本上稳定延长的时间期限,例如0-20℃或0-15℃或0-10℃或2-8℃的温度。
在一些情况下,组合物包括治疗有效量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。可以以国际单位(IU)测定聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的酶活性,其相当于在pH为7.3和温度为37℃下每分钟生成1μmol氨所需的酶的量。在一些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以以一定量存在于组合物中(例如聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以具有效能(活性)),该用量为100-5,000IU/g,例如500-4,500IU/g,或500-4,000IU/g,或500-3,500IU/g,或500-3,000IU/g,或500-2,500IU/g,或500-2,000IU/g,或500-1,500IU/g,或500-1,000IU/g,或600-900IU/g,或700-800IU/g。在某些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以以500-1,000IU/g的量存在于组合物中。例如,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以具有500-1,000IU/g的效能(活性)。在某些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以700-800IU/g的量存在于组合物中。例如,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以具有700-800IU/g的效能(活性)。在某些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以750IU/g的量存在于组合物中。例如,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以具有750IU/g的效能(活性)。
在一些情况下,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以治疗有效量存在,其中聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶具有50IU/mg蛋白质或以上的比活性,例如55IU/mg蛋白质或以上、或60IU/mg蛋白质或以上、或65IU/mg蛋白质或以上、或70IU/mg蛋白质或以上、或75IU/mg蛋白质或以上、或80IU/mg蛋白质或以上、或85IU/mg蛋白质或以上、或90IU/mg蛋白质或以上、或95IU/mg蛋白质或以上、或100IU/mg蛋白质或以上、或105IU/mg蛋白质或以上、或110IU/mg蛋白质或以上、或115IU/mg蛋白质或以上、或120IU/mg蛋白质或以上、或125IU/mg蛋白质或以上、或130IU/mg蛋白质或以上、或135IU/mg蛋白质或以上、或140IU/mg蛋白质或以上、或145IU/mg蛋白质或以上、或150IU/mg蛋白质或以上的比活性。例如,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶具有85IU/mg蛋白质或以上的比活性。在一些实施方案中,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶具有50-150IU/mg蛋白质、或55-145IU/mg蛋白质、或60-140IU/mg蛋白质、或65-135IU/mg蛋白质、或70-130IU/mg蛋白质、或75-125IU/mg蛋白质、或80-120IU/mg蛋白质、或85-115IU/mg蛋白质、或90-110IU/mg蛋白质、或95-105IU/mg蛋白质的比活性。在一些情况下,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶具有50-150IU/mg蛋白质的比活性,例如65-140IU/mg蛋白质、或70-135IU/mg蛋白质、或75-130IU/mg蛋白质、或75-125IU/mg蛋白质。例如,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶可以具有75-125IU/mg蛋白质的比活性。
在某些实施方案中,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以治疗有效量存在,其中组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以1mg/mL-15mg/mL的量存在,例如1.5mg/mL-14.5mg/mL、或2mg/mL-14mg/mL、或2.5mg/mL-13.5mg/mL、或3mg/mL-13mg/mL、或3.5mg/mL-12.5mg/mL、或4mg/mL-12mg/mL、或4.5mg/mL-11.5mg/mL、或4.5mg/mL-11mg/mL、或4.5mg/mL-10.5mg/mL、或4.5mg/mL-10mg/mL、或4.5mg/mL-9.5mg/mL、或4.5mg/mL-9mg/mL或4.5mg/mL-8.5mg/mL、或5mg/mL-8mg/mL。在一些情况下,组合物中的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以4.5mg/mL-8.5mg/mL的量存在。
当施用于受试者时,组合物可以包括足以将100-5,000IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者的量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者,例如500-5,000IU/m2、或500-4,500IU/m2、或500-4,000IU/m2、或500-3,500IU/m2、或500-3,000IU/m2、或1,000-3,000IU/m2、或1,500-3,000IU/m2、或1,750-3,000IU/m2、或2,000-3,000IU/m2、或2,000-2,750IU/m2、或2,250-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。例如,组合物可以包括足以将1,500-3,000IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者的量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。在某些情况下,组合物包括足以将2,000-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者的量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。在某些情况下,组合物包括足以将2,250-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者的量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。例如,组合物包括足以将2,500IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者的量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
在某些实施方案中,向受试者施用的剂量为液体剂量,例如,含水剂量。在一些实施方案中,除聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶外,所述剂量包括缓冲剂和盐。
本公开的组合物除聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶外,还可以包含另外的成分。例如,组合物可以包括缓冲剂。适用于本公开的组合物的缓冲剂包括与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容且适合于例如通过注射或静脉内施用施用于受试者的缓冲剂。适合的缓冲剂的实例包括、但不限于磷酸盐缓冲剂(例如磷酸缓冲盐水(PBS))、Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)、Hank平衡盐溶液(HBSS)、Earle平衡盐溶液(EBSS)、Tris缓冲液、林格乳酸盐缓冲液等,及其组合。组合物中包括的缓冲剂可以为将组合物的pH维持在生理学相容性pH下的缓冲剂,例如pH为6-8或pH约为7,例如7.2、7.3或7.4。在一些情况下,缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。磷酸盐缓冲剂可以包括磷酸氢二钠(也称作磷酸二钠或磷酸氢钠;Na2HPO4)和/或磷酸二氢钠(也称作磷酸一钠;NaH2PO4)。
在一些情况下,组合物中磷酸氢二钠的量为0.05-5wt.%,例如0.1-4.5wt.%、或0.1-4wt.%、或0.1-3.5wt.%、或0.1-3wt.%、或0.1-2.5wt.%、或0.1-2wt.%、或0.1-1wt.%、或0.1-0.9wt.%、或0.1-0.8wt.%、或0.1-0.7wt.%、或0.1-0.6wt.%、或0.2-0.6wt.%、或0.3-0.6wt.%、或0.4-0.6wt.%、或0.5-0.6wt.%。例如,磷酸氢二钠可以以0.1-1.0wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸氢二钠可以以0.2-0.8wt.%的量存在于组合物。在某些情况下,磷酸氢二钠可以以0.3-0.6wt.%的量存在于组合物。在某些情况下,磷酸氢二钠可以以0.5-0.6wt.%的量存在于组合物。例如,磷酸氢二钠可以以约0.6wt.%、例如0.56wt.%(或0.558wt.%)的量存在于组合物。在某些实施方案中,组合物中磷酸二氢钠的量为0.005-2wt.%,例如0.01-1.8wt.%、或0.01-1.6wt.%、或0.01-1.4wt.%、或0.01-1.2wt.%、或0.01-1.0wt.%、或0.01-0.8wt.%、或0.01-0.6wt.%、或0.01-0.4wt.%、或0.01-0.2wt.%、或0.02-0.18wt.%、或0.03-0.16wt.%、或0.04-0.16wt.%、或0.045-0.15wt.%、或0.04-0.14wt.%、或0.05-0.14wt.%、或0.1-0.2wt.%、或0.1-0.15wt.%。例如,磷酸二氢钠可以以0.05-0.2wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸二氢钠可以以0.01-0.2wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸二氢钠可以以0.09-0.15wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸二氢钠可以以0.1-0.2wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸二氢钠可以以0.1-0.15wt.%的量存在于组合物中。例如,磷酸二氢钠可以以0.12wt.%(或0.129wt.%)的量存在于组合物中。
可以存在于本公开的组合物中的另一种成分是盐。适用于本公开组合物的盐包括与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容并且适合于例如通过注射或静脉内施用施用于受试者的盐。适合的盐的实例包括、但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等及其组合。在某些情况下,所述盐是氯化钠。
在一些情况下,组合物中盐(例如氯化钠)的量为0.05-5wt.%,例如0.05-4wt.%、或0.05-3wt.%、或0.05-2wt.%、或0.1-5wt.%、或0.1-4wt.%、或0.1-3wt.%、或0.1-2wt.%、或0.1-1.5wt.%、或0.1-1wt.%、或0.2-1wt.%、或0.3-1wt.%、或0.4-1wt.%、或0.5-1wt.%、或0.6-1wt.%、或0.7-1wt.%、或0.8-1wt.%、或0.8-0.9wt.%。例如,盐(例如氯化钠)可以以0.5-1wt.%的量存在于组合物中。例如,盐(例如氯化钠)可以以0.2-2wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,盐(例如氯化钠)可以以0.7-1wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,盐(例如氯化钠)可以以0.8-0.9wt.%的量存在于组合物中。例如,盐(例如氯化钠)可以以0.85wt.%的量存在于组合物中。
在某些实施方案中,包含聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的组合物是冻干的组合物。本公开冻干的组合物除聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶外还可以包括缓冲剂、盐和糖。例如,本公开的方面包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的冻干的储存稳定的组合物,其包括通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物、缓冲剂、盐和糖。
适用于本公开的冻干的组合物的缓冲剂包括与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容并且适合于例如通过注射或静脉内施用施用于受试者的缓冲剂。适合的缓冲剂的实例包括如上所述的那些。在一些情况下,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中,磷酸盐缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些情况下,组合物中的磷酸氢二钠的量为0.05-1wt.%,例如0.1-0.9wt.%、或0.1-0.8wt.%、或0.1-0.7wt.%、或0.1-0.6wt.%、或0.1-0.5wt.%、或0.1-0.4wt.%、或0.2-0.4wt.%、或0.2-0.3wt.%、或0.25-0.3wt.%。例如,磷酸氢二钠可以以0.1-0.5wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸氢二钠可以以0.2-0.4wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸氢二钠可以以0.25-0.3wt.%的量存在于组合物中。例如,磷酸氢二钠可以以约0.3wt.%、例如0.28wt.%(或0.279wt.%)的量存在于组合物中。在某些实施方案中,组合物中磷酸二氢钠的量为0.005-1wt.%,例如0.01-0.9wt.%、或0.01-0.8wt.%、或0.01-0.7wt.%、或0.01-0.6wt.%、或0.01-0.5wt.%、或0.01-0.4wt.%、或0.01-0.3wt.%、或0.01-0.2wt.%、或0.01-0.1wt.%、或0.02-0.09wt.%、或0.03-0.08wt.%、或0.04-0.08wt.%、或0.045-0.075wt.%、或0.04-0.07wt.%、或0.05-0.07wt.%。例如,磷酸二氢钠可以以0.01-0.1wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸二氢钠可以以0.05-0.07wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,磷酸二氢钠可以以0.045-0.075wt.%的量存在于组合物中。例如,磷酸二氢钠可以以0.06wt.%的量存在于组合物中。
在某些方面,本公开的冻干的组合物包括盐。适用于本公开的组合物的盐包括与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容并且适合于例如通过注射或静脉内施用施用于受试者的盐。适合的盐的实例包括如上所述的那些。在某些情况下,所述盐为氯化钠。
在一些情况下,组合物中的盐(例如氯化钠)的量为0.05-1wt.%,例如0.1-0.9wt.%、或0.1-0.8wt.%、或0.1-0.7wt.%、或0.1-0.6wt.%、或0.1-0.5wt.%、或0.2-0.5wt.%、或0.3-0.5wt.%、或0.4-0.5wt.%、或0.4-0.45wt.%。例如,盐(例如氯化钠)可以以0.1-1wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,盐(例如氯化钠)可以以0.3-0.5wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,盐(例如氯化钠)可以以0.4-0.45wt.%的量存在于组合物中。例如,盐(例如氯化钠)可以以约0.4wt.%、例如0.425wt.%的量存在于组合物中。本公开组合物中可以包括的另一种成分是糖。适用于本公开的组合物的糖包括与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容并且适合于例如通过注射或静脉内施用施用于受试者的糖。适合的糖的实例包括、但不限于蔗糖、甘露糖醇、麦芽糖、海藻糖、2-羟丙基-β-环糊精(β-HPCD)、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、葡糖胺等及其组合。在某些情况下,所述糖为二糖。例如,所述二糖可以为蔗糖。
在某些情况下,组合物中糖(例如蔗糖)的量为0.1-25wt.%,例如0.5-20wt.%、或1-15wt.%、或1-10wt.%、或1-9wt.%、或1-8wt.%、或2-7wt.%、或2-6wt.%、或3-5wt.%、或4-5wt.%。例如,糖(例如蔗糖)可以以1-10wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,糖(例如蔗糖)可以以3-5wt.%的量存在于组合物中。在某些情况下,糖(例如蔗糖)可以以4-5wt.%的量存在于组合物中。例如,糖(例如蔗糖)可以以4.5wt.%的量存在于组合物中。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有500-1,000IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.1-1.0wt.%量的磷酸氢二钠、0.01-0.2wt.%量的磷酸二氢钠、0.2-2wt.%量的盐(例如氯化钠)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有700-800IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.2-0.8wt.%量的磷酸氢二钠、0.1-0.14wt.%量的磷酸二氢钠、0.6-1.0wt.%量的盐(例如氯化钠)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有700-800IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.5-0.6wt.%量的磷酸氢二钠、0.09-0.15wt.%量的磷酸二氢钠、0.8-0.9wt.%量的盐(例如氯化钠)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有750IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、约0.6wt.%量的磷酸氢二钠、0.1wt.%量的磷酸二氢钠、0.9wt.%量的盐(例如氯化钠)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有750IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.56wt.%(或0.558wt.%)量的磷酸氢二钠、0.13wt.%(或0.129wt.%)量的磷酸二氢钠、0.85wt.%量的盐(例如氯化钠)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐(例如氯化钠)和水。在另外的实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、盐(例如氯化钠)、糖(例如蔗糖)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有500-1,000IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.1-0.5wt.%量的磷酸氢二钠、0.01-0.1wt.%量的磷酸二氢钠、0.1-1wt.%量的盐(例如氯化钠)、1-10wt.%量的糖(例如蔗糖)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有700-800IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.2-0.4wt.%量的磷酸氢二钠、0.05-0.07wt.%量的磷酸二氢钠、0.3-0.5wt.%量的盐(例如氯化钠)、3-5wt.%量的糖(例如蔗糖)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有700-800IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.25-0.3wt.%量的磷酸氢二钠、0.045-0.075wt.%量的磷酸二氢钠、0.4-0.45wt.%量的盐(例如氯化钠)、4-5wt.%量的糖(例如蔗糖)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有750IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.3wt.%量的磷酸氢二钠、0.06wt.%量的磷酸二氢钠、0.4wt.%量的盐(例如氯化钠)、约4.5wt.%量的糖(例如蔗糖)和水。
在一些实施方案中,组合物包含、主要由其组成、或由其组成具有750IU/g效能(活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、0.28wt.%(或0.279wt.%)量的磷酸氢二钠、0.06wt.%量的磷酸二氢钠、0.43wt.%(或0.425wt.%)量的盐(例如氯化钠)、约4.5wt.%量的糖(例如蔗糖)和水。
在某些情况下,组合物(例如液体或冻干组合物)是无菌组合物。所谓″无菌″是指在组合物中基本上无免疫原性成分,例如基本上无微生物(例如真菌、细菌、病毒、孢子形式等)。在一些情况下,组合物存在于容器中。提供容器中的组合物可以有利于该组合物成为无菌组合物。例如,容器可以配置为维持组合物包封在容器中的无菌环境中。照此,容器可以为密封容器,例如容器可以包括密封物,例如防水和/或气密密封物。可以从容器中取下密封物以允许使用者接近容器内容物。在一些情况下,密封物可以为易脆密封物,或在另外的情况中,密封物可以配置为允许针头、套管或注射器插入容器内部,而无需从容器上取下密封物。在一些情况中,配置的密封物为允许进入容器内部,但无需从容器上取下密封物可以有利于维持容器内容物(例如容器中的组合物)处于无菌环境中,然后将该组合物施用于受试者。用于密封物的适合的材料包括,例如,橡胶或聚合物密封物,例如、但不限于硅酮橡胶、天然橡胶、丁苯橡胶、乙烯-丙烯共聚物、聚氯丁二烯、聚丙烯酸酯、聚丁二烯、聚氨基甲酸乙酯、苯乙烯丁二烯等及其组合。例如,在某些实施方案中,密封物为针头、注射器或套管可刺入的隔膜。密封物还可以提供接近容器中的样品的便利的入口,以及覆盖容器开口的保护屏障。在一些情况下,密封物为可除去的密封物,例如可以施加于容器开口的带螺纹或压紧盖或其它适合的密封元件。例如,可以在将样品加入到容器之前或之后在开口上旋紧带螺纹的帽。
在一些情况下,容器是单位剂量容器。单位剂量容器是指包含施用于受试者的一个或多个单元剂量的容器。在一些实施方案中,单位剂量容器包括经计算足以产生受试者的期望效果的量的主题组合物的预定量。可以将组合物的某些实施方案提供在适合于精确剂量的个体施用的单位剂量容器中。施用于受试者的活性组合物的量取决于待治疗的受试者、病患的严重性和施用方式。例如,单位剂量容器可以包含作为本文公开的在待治疗的受试者中实现期望的效果的有效量施用的组合物的量。在某些情况下,单位剂量容器包括具有治疗有效量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺的组合物。聚亚烷基氧化物-天冬酰胺的治疗有效量如上所述。在某些实施方案中,单位剂量容器是小瓶。在一些情况下,小瓶是密封小瓶(例如如上述在有关密封容器方面所述)。
容器可以由与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容的任何便利的材料和组合物的其它成分构成。例如,容器可以为配置为包含固体(例如冻干的组合物)的固体相容性容器。在一些情况下,容器为液体配置为包含液体的相容性容器。容器还可以为固体和液体相容性的,其中容器配置为包含固体和液体。在一些情况下,容器中的液体可以为水性液体,且在这些情况中,容器可以与水性组合物相容。所谓″相容性″是指容器对于液体和/或组合物或接触容器的其它成分基本上是惰性的(例如不与之发生显著反应)。适合的容器材料的实例包括、但不限于玻璃和塑料。例如,容器可以由玻璃构成,例如、但不限于硅酸盐玻璃、硼硅酸盐玻璃、硼硅酸钠玻璃(例如PYREXTM)、熔融石英玻璃、熔融石英玻璃等。用于容器的适合的容器材料的其它实例包括塑料,例如、但不限于聚丙烯、聚甲基戊烯、聚四氟乙烯(PTFE)、全氟乙醚(PFE)、特氟隆(FEP)、过氟烷氧基烷烃(PFA)、聚对苯二甲酸乙酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚苯乙烯等。在某些情况下,如上所述,容器是小瓶,且照此,可以为玻璃小瓶。如上所述,容器可以为密封容器,并且照此可以为密封玻璃小瓶。
如下文更详细描述的,可以通过注射或静脉内将本公开的液体或重构的组合物施用于受试者。在某些实施方案中,在施用重构的组合物给受试者之前,例如如上所述,可以将固体组合物与液体合并,得到适合于例如通过注射或静脉内施用的液体组合物。在一些情况下,在将组合物施用于受试者之前,可以将固体组合物与水(例如注射用水,WFI)合并,得到适合于例如通过注射或静脉内施用的水性组合物。例如,可以用水(例如注射用水,WFI)重构冻干的组合物,产生适合于例如通过注射或静脉内施用的重构的剂量单位。
如上所述,本公开的方面包括组合物,其包括:包括通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶;缓冲剂和盐。在某些实施方案中,如上所述,聚亚烷基氧化物是聚乙二醇。在某些实施方案中,如上所述,连接基是氨基甲酸乙酯(氨基甲酸酯)连接基。在某些实施方案中,如上所述,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶。在某些实施方案中,如上所述,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中,如上所述,盐是氯化钠。因此,组合物的某些实施方案包括聚乙二醇-天冬酰胺酶,其包括通过氨基甲酸乙酯连接至大肠杆菌天冬酰胺酶的聚乙二醇基团;磷酸盐缓冲剂和盐。这些组合物成分各自(例如聚乙二醇的分子量、聚乙二醇-天冬酰胺酶的量和磷酸盐缓冲剂的量和类型、盐的量和类型)如上述详细描述。
如上所述,本公开的方面包括冻干的储存稳定的组合物,其包括:包括通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团的亚烷基氧化物-天冬酰胺酶;缓冲剂、盐和糖。在某些实施方案中,如上所述,聚亚烷基氧化物是聚乙二醇。在某些实施方案中,如上所述,连接基是氨基甲酸乙酯(氨基甲酸酯)连接基。在某些实施方案中,如上所述,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶。在某些实施方案中,如上所述,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂。在某些实施方案中,如上所述,盐是氯化钠。在某些实施方案中,如上所述,糖是二糖(例如蔗糖)。因此,冻干的储存稳定的组合物的某些实施方案包括聚乙二醇-天冬酰胺酶,其包括通过氨基甲酸乙酯连接至天肠杆菌天冬酰胺酶的聚乙二醇基团;磷酸盐缓冲剂、盐和二糖。这些组合物成分各自(例如聚乙二醇的分子量、聚乙二醇-天冬酰胺酶的量和磷酸盐缓冲剂的类型、盐的量和类型、二糖的量和类型)如上述详细描述。
本公开的组合物还可以包括其它成分,例如另外的药学上可接受的赋形剂或剂量递送媒介物作为组合物的组成部分。赋形剂可以包括、但不限于碳水化合物、无机盐、有机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活性剂。水(例如注射用水(WFI))、醇、多元醇、甘油、植物油、磷脂、缓冲剂、碱及其任意的组合。还可以使用碳水化合物,例如糖,衍生的糖,例如醛糖醇、糖醛酸、酯化糖和/或糖聚合物。关注的一些碳水化合物赋形剂包括,例如,单糖,例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等;二糖,例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等;多糖,例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等;和醛糖醇,例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇、山梨醇(葡糖醇)、吡喃糖基山梨醇、肌醇等。无机盐和有机盐可以包括、但不限于柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其任意的组合。
在某些实施方案中,本公开的组合物还可以包括用于预防或抑制微生物生长的抗微生物剂,例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞(thimersol)及其任意的组合。
组合物中还可以包括一种或多种抗氧化剂。可以减少或防止氧化和由此的组合物变质的抗氧化剂可以包括,例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、二羟基丙硫醇、棓丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠及其任意的组合。
一种或多种表面活性剂也可以包括在本公开的组合物中。例如,适合的表面活性剂包括、但不限于聚山梨醇酯,例如″Tween 20″和″Tween 80″和泊洛沙姆,例如F68和F88(BASF,Mount Olive,New Jersey);山梨坦酯;脂质,例如磷脂,例如卵磷脂和其它磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸和脂肪酸酯;类固醇,例如胆固醇;螯合剂,例如EDTA;和锌和其它阳离子。
本公开的组合物中还可以存在酸或碱。例如,酸可包括但不限于盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其任何组合。碱的实例包括但不限于氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、富马酸钾,及其任意的组合。
组合物中任何单独赋形剂的量可以根据赋形剂的性质和功能、剂量递送载体和组合物的特定需要而变化。在一些情况下,通过常规实验确定任何单个赋形剂的最佳量,即通过制备含有不同量的赋形剂(范围从低到高)的组合物,检查稳定性和其它参数,然后确定其中的范围,其能够达到最佳性能,没有明显的不利影响。然而,通常,赋形剂在组合物中的存在量为1%-99%重量的赋形剂,例如5%-98%重量,例如15%-95%重量,包括按重量计30%或以下,或按重量计20%或以下,或按重量计10%或以下。药物赋形剂以及可以在组合物中使用的其它赋形剂描述于″Remington:The Science&Practice of Pharmacy″,第22版,Williams&Williams,(2012),″Physician′s Desk Reference″,第70版,PDR Network,Montvale,NJ(2015),和Rowe,RC.,Handbook of Pharmaceutical Excipients,第7版,PharmaceuticalPress,NewYork,NY,(2012)中,其各自的公开内容通过引用并入本文作为参考。
使用方法
本公开的方面还包括使用本文所述的组合物(例如液体和冻干)的方法。在某些实施方案中,使用方法是在受试者中使天冬酰胺脱氨的方法。如上所述,天冬酰胺酶可以介导脱氨反应,其中氨基酸天冬酰胺被水解生成天冬氨酸和氨,例如根据以下反应:
在一些情况下,天冬酰胺酶的活性降低了天冬酰胺在受试者中的浓度,例如降低了天冬酰胺在受试者中的血浆浓度。受试者中天冬酰胺的消耗可能对受试者中依赖于天冬酰胺的存在进行蛋白质合成的细胞产生不利影响。例如,缺乏合成其自身天冬酰胺的能力的细胞中的蛋白质合成(例如缺乏天冬酰胺合成酶的细胞)可能受到缺乏外源天冬酰胺的不利影响,而后者可能导致细胞凋亡。在一些情况下,受试者中依赖于天冬酰胺的存在以进行蛋白质合成的细胞可能与肿瘤病症相关,例如癌症。因此,本公开的方法包括用于治疗受试者的肿瘤病症的方法,例如治疗受试者的癌症的方法。因此,本公开包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的组合物可能对于治疗肿瘤病症是治疗有效的,例如癌症。在某些实施方案中,受试者中的非肿瘤细胞不会受到本公开聚亚烷基氧化物-天冬酰胺的显著影响。例如,受试者中的非肿瘤细胞可以具有酶天冬酰胺合成酶,且由此保持合成天冬酰胺的能力。
在某些实施方案中,在受试者中待治疗的肿瘤病症包括适于通过向受试者施用聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶治疗的肿瘤病症,例如依赖于外源天冬酰胺的肿瘤病症。例如,可通过对受试者施用聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶治疗的肿瘤病症包括癌症,例如实体瘤或液体肿瘤。
在某些情况下,肿瘤病症的特征在于存在实体瘤。因此,在一些实施方案中,本公开的方法是使用聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构的冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)治疗实体肿瘤的受试者的方法。治疗受试者的肿瘤病症的方法可用于治疗多种实体瘤,包括癌和肉瘤。实体瘤的类型可包括但不限于胰腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、非鳞状细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌等。例如,可以使用主题方法治疗的癌包括但不限于食道癌、肝细胞癌、基底细胞癌(一种皮肤癌的形式)、鳞状细胞癌(各种组织)、膀胱癌、包括移行细胞癌(膀胱恶性肿瘤)、支气管肺癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、肺癌、包括肺的小细胞癌和非小细胞癌、肾上腺皮质癌、甲状腺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、肾细胞癌、原位导管癌或胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、成骨癌、上皮癌和鼻咽癌等。
可以使用主题方法治疗的肉瘤包括但不限于纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、成骨肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、和其它软组织肉瘤。
可以使用主题方法治疗的其它实体肿瘤包括但不限于神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、血管瘤、黑素瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤。
在某些情况下,肿瘤病症的特征在于存在液体瘤。例如,液体瘤可以包括转移癌细胞(例如循环肿瘤细胞(CTC))、血癌等及其组合。血癌的实例包括、但不限于白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。在一些情况下,所述癌症是白血病。因此,在一些实施方案中,所述方法是使用聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构的冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)治疗受试者的白血病的方法。
各种类型的白血病可以使用本发明方法进行治疗。例如,白血病可能是急性白血病。急性白血病的特征可在于未成熟血细胞数量的快速增加。未成熟血细胞迅速增加可能导致拥挤,这可能导致骨髓产生明显不太健康的血细胞。因此,本公开的方法包括用于治疗急性白血病受试者的方法,例如通过向受试者施用有效治疗受试者急性白血病的剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构的冻干聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)来进行。
在其它情况下,白血病是慢性白血病。在一些情况下,慢性白血病的特征在于相对成熟但异常的白细胞数量的增加。慢性白血病可能需要较长的时间才能发展(例如数月或数年),其中异常的白细胞以明显高于正常的速率产生。因此,本公开的方法包括用于治疗受试者慢性白血病的方法,例如通过向受试者施用有效治疗受试者慢性白血病剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构的冻干聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)来进行。
在某些实施方案中,白血病是淋巴细胞白血病(也称为淋巴细胞白血病)。淋巴细胞白血病可能以血型细胞受白血病影响为特征。在淋巴细胞白血病中,血细胞的异常变化发生在通常发育成淋巴细胞的骨髓细胞中。例如,淋巴细胞白血病可能是B细胞白血病。因此,本公开的方法包括用于治疗淋巴细胞白血病(淋巴细胞白血病)的受试者的方法,例如通过向受试者施用聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如液体或重构的冻干聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶本发明的组合物)有效治疗淋巴细胞白血病(淋巴细胞白血病)的受试者。例如,可以使用本发明方法治疗的特定类型的淋巴母细胞白血病包括急性淋巴细胞白血病(ALL)。在这些实施方案中,本公开的方法包括用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)的受试者的方法,例如,给受试者施用有效治疗ALL的受试者的剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如液体或本发明的重构冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)。使用主题方法治疗的其它类型的淋巴细胞白血病包括但不限于慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在这些实施方案中,本公开的方法包括用于治疗受试者慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法,例如通过向受试者施用有效治疗受试者CLL的剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构冻干的聚亚烷基氧化物天冬酰胺酶组合物)来进行。
在其它实施方案中,白血病是髓样白血病(也称为骨髓性白血病)。髓样白血病的特征在于受白血病影响的血细胞类型。在骨髓性白血病中,血细胞的异常变化发生在通常发育成红细胞和/或血小板的骨髓细胞中。因此,本公开的方法包括用于治疗髓样白血病(骨髓性白血病)的受试者的方法,例如通过向受试者施用有效治疗受试者的骨髓性白血病(骨髓性白血病)的剂量的本公开的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物(例如液体或重构的冻干聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶)来进行。例如,特定类型的髓样白血病,可以使用主题方法治疗,包括急性髓性白血病(AML)。在这些实施方案中,本公开的方法包括用于治疗受试者的急性髓性白血病(AML)的方法,例如通过向受试者施用有效治疗受试者AML剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构的冻干聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)来进行。
AML的实例包括但不限于具有复发性细胞遗传易位的AML、具有多系发育异常的AML和其它AML。例如,具有复发性细胞遗传易位的AML包括具有t(8;2l)(q22;q22)的AML、AML1(CBF-α)/ETO、急性早幼粒细胞白血病(具有t(15;17)(q22;qll-12的AML)和变体,PML/RAR-α)、具有异常骨髓嗜酸性粒细胞的AML(inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;ql1)、CBFb/MYH11X)和具有lqq23异常的AML(MLL))。具有多系发育异常的AML的实例可包括与先前的骨髓增生异常综合征相关或不相关的那些。其它类型的急性髓性白血病包括,例如,AML最低限度分化、AML无成熟、AML成熟、急性单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性白血病,以及具有骨髓纤维化的急性全骨髓增生症。
可以使用主题方法治疗的其它类型的骨髓性白血病包括但不限于慢性髓性白血病(CML)。在这些实施方案中,本公开的方法包括用于治疗受试者的慢性髓性白血病(CML)的方法,例如,通过向受试者施用有效治疗受试者CML的剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(例如本公开的液体或重构的冻干聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物)来进行。
在某些情况下,天冬酰胺酶可以介导谷氨酰胺的脱氨,其中氨基酸谷氨酰胺被水解成谷氨酸和氨,例如根据如下反应:
在一些情况下,天冬酰胺酶的活性降低了受试者中谷氨酰胺的浓度,例如降低受试者中谷氨酰胺的血浆浓度。与上述类似,受试者中谷氨酰胺耗尽可以不利地影响依赖于谷氨酰胺存在用于蛋白质合成的受试者中的细胞。例如。缺乏合成其自身谷氨酰胺能力的细胞(例如缺乏酶谷氨酰胺合成酶的细胞)中的蛋白质合成可以受到外源性谷氨酰胺缺乏的不良影响,由此可以导致细胞的凋亡。在一些情况下,依赖于谷氨酰胺存在用于蛋白质合成的受试者中的细胞可能与肿瘤病症相关,例如癌症。因此,本公开的方法包括用于治疗受试者的肿瘤病症的方法,例如治疗受试者的癌症的方法,其中肿瘤病症可以依赖于外源性谷氨酰胺。例如,主题方法的实施方案包括使受试者中的谷氨酰胺脱氨的方法。在某些实施方案中,受试者中的非肿瘤细胞不会受到施用于受试者的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶显著影响。例如,受试者中的非肿瘤细胞可以具有谷氨酰胺合成酶,且由此保留合成谷氨酰胺的能力。
如上所述,本公开的组合物包括冻干的储存稳定的组合物。在向受试者施用所述组合物之前,可以将冻干的组合物与液体合并,得到适合于例如通过注射或静脉内施用的液体组合物。在一些情况下,在向受试者施用所述组合物之前,将冻干的组合物与水(例如注射用水,WFI)合并,得到适合于例如通过注射或静脉内施用的水性组合物。例如,本公开的方法可以包括重构本公开的冻干的组合物(例如冻干的储存稳定的组合物)。重构冻干的组合物可以产生重构的剂量单位。在一些情况下,重构的剂量单位适合于施用于受试者,例如通过注射或静脉内。在某些实施方案中,重构冻干的组合物包括合并冻干的组合物(例如冻干储存稳定的组合物)与水(例如注射用水,WFI)。
液体或重构的剂量单位可以包括经计算在受试者中有效产生期望的治疗效果的预定量的本公开的组合物。剂量单位中的施用于受试者的组合物(例如液体或重构的)的量可以取决于待治疗的受试者、病患的严重性和施用方式。例如,剂量单位可以包括以治疗有效量施用作为本文公开的组合物的量。
剂量单位的某些实施方案可以包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的量,其为100-5,000IU/mL,例如500-4,500IU/mL、或500-4,000IU/mL、或500-3,500IU/mL、或500-3,000IU/mL、或500-2,500IU/mL、或500-2,000IU/mL、或500-1,500IU/mL、或500-1,000IU/mL、或600-900IU/mL、或700-800IU/mL。在某些情况下,剂量单位包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的量为500-1,000IU/mL。在某些情况下,剂量单位包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的量为700-800IU/mL。例如,剂量单位可以包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
在某些实施方案中,剂量单位包括治疗有效量(例如比活性)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,例如50IU/mg蛋白质或以上,例如55IU/mg蛋白质或以上、或60IU/mg蛋白质或以上、或65IU/mg蛋白质或以上、或70IU/mg蛋白质或以上、或75IU/mg蛋白质或以上、或80IU/mg蛋白质或以上、或85IU/mg蛋白质或以上、或90IU/mg蛋白质或以上、或95IU/mg蛋白质或以上、或100IU/mg蛋白质或以上、或105IU/mg蛋白质或以上、或110IU/mg蛋白质或以上、或115IU/mg蛋白质或以上、或120IU/mg蛋白质或以上、或125IU/mg蛋白质或以上、或130IU/mg蛋白质或以上、或135IU/mg蛋白质或以上、或140IU/mg蛋白质或以上、或145IU/mg蛋白质或以上、或150IU/mg蛋白质或以上。例如,剂量单位可以具有85IU/mg蛋白质或以上的比活性。在一些实施方案中,剂量单位具有50-150IU/mg蛋白质、或55-145IU/mg蛋白质、或60-140IU/mg蛋白质、或65-135IU/mg蛋白质、或70-130IU/mg蛋白质、或75-125IU/mg蛋白质、或80-120IU/mg蛋白质、或85-115IU/mg蛋白质、或90-110IU/mg蛋白质、或95-105IU/mg蛋白质的比活性。在一些情况下,剂量单位具有50-150IU/mg蛋白质的比活性,例如65-140IU/mg蛋白质、或70-135IU/mg蛋白质、或75-130IU/mg蛋白质、或75-125IU/mg蛋白质。例如,剂量单位可以具有75-125IU/mg蛋白质的比活性。
在某些实施方案中,剂量单位包括治疗有效量的(例如蛋白质浓度)的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其量为1mg/mL-15mg/mL,例如1.5mg/mL-14.5mg/mL、或2mg/mL-14mg/mL、或2.5mg/mL-13.5mg/mL、或3mg/mL-13mg/mL、或3.5mg/mL-12.5mg/mL、或4mg/mL-12mg/mL、或4.5mg/mL-11.5mg/mL、或4.5mg/mL-11mg/mL、或4.5mg/mL-10.5mg/mL、或4.5mg/mL-10mg/mL、或4.5mg/mL-9.5mg/mL、或4.5mg/mL-9mg/mL、或4.5mg/mL-8.5mg/mL、或5mg/mL-8mg/mL。在一些情况下,剂量单位包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其量为4.5mg/mL-8.5mg/mL。
当施用于受试者时,剂量单位可以包括治疗有效量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,使得该剂量单位将100-5,000IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者,例如500-5,000IU/m2、或500-4,500IU/m2、或500-4,000IU/m2、或500-3,500IU/m2、或500-3,000IU/m2、或1,000-3,000IU/m2、或1,500-3,000IU/m2、或1,750-3,000IU/m2、或2,000-3,000IU/m2、或2,000-2,750IU/m2、或2,250-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。例如,该剂量单位可以将1,500-3,000IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。在某些情况下,该剂量单位将2,000-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。在某些情况下,该剂量单位将2,250-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。例如,该剂量单位可以将2,500IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。
在某些实施方案中,剂量单位包括缓冲剂,例如上述详细描述的缓冲剂。例如,剂量单位可以包括磷酸盐缓冲剂,且照此可以包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。
在一些情况下,剂量单位包括磷酸盐缓冲剂,且照此可以包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在某些情况下,剂量单位包括0.5-10mg/g的量的磷酸氢二钠,例如1-9mg/g或1-8mg/g、或1-7mg/g、或2-7mg/g、或3-6mg/g、或4-6mg/g、或5-6mg/g。例如,剂量单位可以包括4-6mg/g的量的磷酸氢二钠。在某些情况下,剂量单位可以包括5-6mg/g的量的磷酸氢二钠。例如,剂量单位可以包括约5.5mg/g、例如5.6mg/g(或5.58mg/g)的量的磷酸氢二钠。在某些实施方案中,剂量单位可以包括0.05-5mg/g的量的磷酸二氢钠,例如0.1-4.5mg/g、或0.1-4mg/g、或0.1-3.5mg/g、或0.1-3mg/g、或0.1-2.5mg/g、或0.1-2mg/g、或0.5-2mg/g、或1-2mg/g、或1-1.5mg/g。例如,剂量单位可以包括1-2mg/g的量的磷酸二氢钠。在某些情况下,剂量单位可以包括1-1.5mg/g的量的磷酸二氢钠。例如,剂量单位可以包括1.2mg/g(或1.29mg/g)的量的磷酸二氢钠。
在某些实施方案中,剂量单位包括盐。适合于剂量单位的盐包括与聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶相容并且适合于例如通过注射或静脉内施用用于受试者的盐。适合的盐的实例包括、但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等及其组合。
在某些情况下,剂量单位包括盐,例如氯化钠。在一些情况下,剂量单位包括盐(例如氯化钠),其量为1-20mg/g,例如1-19mg/g、或1-18mg/g、或1-17mg/g、或1-16mg/g、或1-15mg/g、或2-15mg/g、或3-15mg/g、或4-15mg/g、或5-14mg/g、或5-13mg/g、或5-12mg/g、或5-11mg/g、或5-10mg/g、或5-9mg/g、或6-9mg/g、或7-9mg/g、或8-9mg/g。例如,剂量单位可以包括盐(例如氯化钠),其量为1-10mg/g。在某些情况下,剂量单位包括盐(例如氯化钠),其量为5-10mg/g。在某些情况下,剂量单位包括盐(例如氯化钠),其量为6-9mg/g。在某些情况下,剂量单位包括盐(例如氯化钠),其量为8-9mg/g。例如,剂量单位可以包括盐(例如氯化钠),其量为8.5mg/g。
在一些情况下,施用于受试者的制剂是PEG-天冬酰胺酶液体注射剂,已知商品名为经美国食品与药品监督管理局批准用于商业化销售。(培门冬酶)是L-天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酰胺水解酶),其与单甲氧基聚乙二醇(mPEG)共价缀合,它以在pH7.3磷酸缓冲盐水中的澄清、无色、无防腐剂、等渗无菌溶液形式存在。每毫升包含在注射用水USP中的750±150国际单位的培门冬酶、磷酸氢二钠USP(5.58mg)、磷酸二氢钠USP(1.20mg)和氯化钠USP(9.5mg)。
在某些实施方案中,施用于受试者的剂量单位是由冻干的组合物例如如本文所述的冻干的储存稳定的组合物制备的剂量单位。由冻干的组合物制备的剂量单位可以是液体剂量。除聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶外,剂量单位的实施方案(例如由冻干的组合物重构的剂量)可以包括缓冲剂、盐和糖。
在某些实施方案中,重构的剂量单位包括缓冲剂,例如上述详细描述的缓冲剂。在一些情况下,重构的剂量单位包括磷酸氢二钠,其量为0.5-10mg/g,例如1-9mg/g、或1-8mg/g、或1-7mg/g、或1-6mg/g、或1-5mg/g、或1-4mg/g、或2-4mg/g、或2-3mg/g、或2.5-3mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括磷酸氢二钠,其量为1-5mg/g。在某些情况下,重构的剂量单位可以包括磷酸氢二钠,其量为2-4mg/g。在某些情况下,重构的剂量单位可以包括磷酸氢二钠,其量为2.5-3mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括磷酸氢二钠,其量约为3mg/g,例如2.8mg/g(或2.79mg/g)。在某些实施方案中,重构的剂量单位可以包括磷酸二氢钠,其量为0.05-1mg/g,例如0.1-0.9mg/g、或0.1-0.8mg/g、或0.2-0.8mg/g、或0.3-0.8mg/g、或0.4-0.8mg/g、或0.45-0.75mg/g、或0.5-0.7mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括磷酸二氢钠,其量为0.45-0.75mg/g。在某些情况下,重构的剂量单位可以包括磷酸二氢钠,其量为0.5-0.7mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括磷酸二氢钠,其量为0.6mg/g。
在某些实施方案中,重构的剂量单位包括盐,例如上述详细描述的盐。在某些情况下,重构的剂量单位包括盐,例如氯化钠。在一些情况下,重构的剂量单位包括盐(例如氯化钠),其量为0.5-10mg/g,例如1-9mg/g、或1-8mg/g、或1-7mg/g、或1-6mg/g、或1-5mg/g、或2-5mg/g、或3-5mg/g、或4-5mg/g、或4-4.5mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括盐(例如氯化钠),其量为1-10mg/g。在某些情况下,重构的剂量单位可以包括盐(例如氯化钠),其量为3-5mg/g。在某些情况下,重构的剂量单位包括包括盐(例如氯化钠),其量为4-4.55mg/g。例如,重构的剂量单位包括盐(例如氯化钠),其量约为4mg/g,例如4.25mg/g。
在某些实施方案中,重构的剂量单位包括糖,例如上述详细描述的糖。在某些情况下,重构的剂量单位包括包括糖,例如二糖。在一些情况下,重构的剂量单位包括糖,例如蔗糖。在一些情况下,重构的剂量单位包括1-250mg/g的量的糖(例如蔗糖),例如5-200mg/g、或10-150mg/g、或10-100mg/g、或10-90mg/g、或10-80mg/g、或20-70mg/g、或20-60mg/g、或30-50mg/g、或40-50mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括10-100mg/g的量的糖(例如蔗糖)。在某些情况下,重构的剂量单位可以包括糖(例如蔗糖),其量为30-50mg/g。在某些情况下,重构的剂量单位可以包括糖(例如蔗糖),其量为40-50mg/g。例如,重构的剂量单位可以包括糖(例如蔗糖),其量为45mg/g。
在某些实施方案中,剂量单位(例如液体或重构的)具有与生理条件相容的pH。在一些情况下,剂量单位的pH为6-8。在一些情况下,剂量单位的pH为7-8。例如,剂量单位的pH为7-7.5。在一些情况下,剂量单位的pH为7.2。在一些情况下,剂量单位的pH为7.3。在一些情况下,剂量单位的pH为7.4。
在某些实施方案中,上述方法可以包括将剂量单位施用于受试者,以使受试者中的天冬酰胺脱氨。施用途径可以根据不同因素选择,包括、但不限于待治疗的病症、组合物的类型和/或使用的装置、待治疗的患者等。用于所公开方法的施用途径包括、但不限于口服和胃肠外途径,例如静脉内(iv)、腹膜内(ip)、肌内(im)、直肠、局部、眼部、鼻部和透皮。例如,适合于注射的组合物可以通过静脉内、肌内、皮内、皮下、舌下、骨内或其它施用途径来施用。
在一些情况下,将剂量单位施用于受试者包括通过静脉内将剂量单位施用于受试者。在一些情况下,将剂量单位施用于受试者包括通过肌内将剂量单位施用于受试者。
在一些情况下,将重构的剂量单位施用于受试者包括通过静脉内将重构的剂量单位施用于受试者。在一些情况下,将重构的剂量单位施用于受试者包括通过肌内将重构的剂量单位施用于受试者。
在某些实施方案中,所述方法包括根据治疗方案将所述剂量单位施用于受试者。例如,在一些情况下,待治疗的受试者可以由医疗保健提供者开据处方。在一些情况下,治疗方案包括、但不一定限于每天施用5次、每天施用4次、每天施用3次、每天施用2次、每天施用1次、每周施用3次、每周施用2次、每周施用1次、每2周施用1次、每3周施用1次、每个月施用1次、每5周施用1次、每6周施用1次、每7周施用1次、隔月施用1次及其组合。
在一些实施方案中,治疗方案包括在延长的时间期限内施用一个或多个剂量。在某些情况下,将单剂量(例如单一剂量单位)施用于受试者,并且在起始剂量后将一个或多个剂量在随后的时间时施用于受试者。在一些情况下,将多于一个剂量(例如一个以上剂量单位)施用于受试者,并且在起始剂量后在随后的时间时将一个或多个剂量施用于受试者。例如,可以将单剂量(例如单一剂量单位)施用于受试者,并且在单剂量后在随后的时间点向受试者施用单剂量。可以在随后的时间时及时施用另外的单剂量。在另外的情况下,可以向受试者施用单剂量(例如单一剂量单位),并且在单剂量后在随后的时间时向受试者施用两个剂量。可以在随后的时间点及时施用另外的单剂量或多剂量。
在某些情况下,治疗方案包括多期。治疗方案可以包括多期,其中剂量方案在治疗方案的每个期中不同。在一些情况下,给受试者开据两个期的治疗方案的处方:诱导期和巩固期。在某些情况下,给受试者开据两个期的治疗方案,其中第一期的剂量方案不同于第二期中的剂量方案。例如,可以给受试者开据两个期的治疗方案的处方,包括诱导期和巩固期,其中诱导期的剂量方案不同于巩固期的剂量方案。在另外的实施方案中,可以给受试者开据三个期的治疗方案的处方:诱导期、巩固期和维持期。在一些情况下,给受试者开据三个期的治疗方案的处方,包括诱导期、巩固期和维持期,其中每个期的剂量方案与另外的期的剂量方案不同。例如,可以给受试者开据三个其的治疗方案的处方,包括诱导期、巩固期和维持期,其中诱导期、巩固期和维持期的剂量方案彼此各自不同。
在某些实施方案中,治疗方案的每个期间的治疗时间长度相同,或者在另外的情况中可以不同。例如,诱导期间的时间期限可以为1周或以上,例如2周或以上、或3周或以上、或4周或以上、或5周或以上、或6周或以上、或7周或以上、或8周或以上。在一些情况下,诱导期间的时间期限为4周。在一些情况下,诱导期间的时间期限为5周。
在某些实施方案中,巩固期间的时间期限为1周或以上,例如2周或以上、或3周或以上、或4周或以上、或5周或以上、或6周或以上、或7周或以上、或8周或以上、或9周或以上、或10周或以上、或11周或以上、或12周或以上、或13周或以上、或14周或以上、或15周或以上、或16周或以上、或17周或以上、或18周或以上、或19周或以上、或20周或以上、或21周或以上、或22周或以上、或23周或以上、或24周或以上、或25周或以上、或26周或以上、或27周或以上、或28周或以上、或29周或以上、或30周或以上、或31周或以上、或32周或以上。在一些情况下,巩固期间的时间期限为8周。在某些情况下,巩固期间的时间期限为27周。在一些情况下,巩固期间的时间期限为30周。
在某些实施方案中,维持期间的时间期限为1周或以上,例如2周或以上、或3周或以上、或4周或以上、或5周或以上、或6周或以上、或7周或以上、或8周或以上、或9周或以上、或10周或以上、或12周或以上、或16周或以上、或20周或以上、或24周或以上、或28周或以上、或32周或以上、或36周或以上、或40周或以上、或44周或以上、或48周或以上、或52周或以上、或56周或以上、或60周或以上、或64周或以上、或68周或以上、或72周或以上、或76周或以上、或80周或以上、或84周或以上、或88周或以上、或92周或以上、或96周或以上、或100周或以上、或104周或以上、或108周或以上、或112周或以上、或116周或以上、或120周或以上、或124周或以上、或128周或以上、或132周或以上、或136周或以上、或140周或以上、或144周或以上、或148周或以上、或152周或以上、或156周或以上、或160周或以上、或164周或以上、或168周或以上、或172周或以上、或176周或以上、或180周或以上。在一些情况下,维持期间的时间期限为8周。在一些情况下,维持期间的时间期限为88周。在一些情况下,维持期间的时间期限为104周。在一些情况下,维持期间的时间期限为140周。在一些情况下,维持期间的时间期限为156周。在一些情况下,维持期间的时间期限为88-104周。在一些情况下,维持期间的时间期限为88-140周。在一些情况下,维持期间的时间期限为88-156周。
可施用于受试者的治疗方案的实例包括但不限于本文所述的治疗方案。在某些实施方案中,治疗方案包括在诱导期向受试者施用单一剂量单位和在维持期间施用多个剂量单位。在某些实施方案中,治疗方案包括在诱导期向受试者施用单个剂量单位和在巩固期间向受试者施用多个剂量单位。例如,多个剂量单位可以通过每3周向受试者施用剂量单位施用于受试者(例如在巩固期间)。在一些情况下,每3周向受试者施用单一剂量单位。如上所述,巩固期可以是30周,因此可以向受试者施用总共10个剂量单位(例如,单个剂量单位可以每3周施用一次,持续30周)。根据需要或由健康护理提供者规定,可以在诱导期和巩固期之间或在巩固期之后向受试者施用另外的(或更少的)剂量单位。
在其它实例中,治疗方案可包括在诱导期向受试者施用单一剂量单位和在巩固期期间施用多个剂量单位,其中可通过每隔2周向受试者施用剂量单位将多剂量单位施用于受试者。在一些情况下,每2周向受试者施用一次剂量单位。如上所述,巩固期可以是30周,因此可以向受试者施用总共15个剂量单位(例如,单个剂量单位可以每2周施用一次,持续30周)。根据需要或由健康护理提供者规定,可以在诱导期和巩固期之间或在巩固期之后向受试者施用另外的(或更少的)剂量单位。
在其它实施方案中,治疗方案包括在诱导期向受试者施用单一剂量单位,在巩固期期间施用多剂量单位,和在维持期期间施用多剂量单位。例如,在巩固期间的多剂量单位可以在巩固阶段开始后在某些天施用于受试者。在一些情况下,巩固期间的多剂量单位可以通过同时向受试者施用多于一个剂量单位来施用于受试者。例如,在巩固期间的多剂量单位可以通过在巩固期开始后的特定日期向受试者施用多于一个剂量单位并且在巩固期间在随后的一天期间向受试者施用多于一个剂量单位来施用于受试者。这种类型的治疗方案的实例可包括在巩固期开始后向受试者施用2个剂量单位,并且在巩固期开始后的第43天施用2个剂量单位。另外的(或更少的)剂量单位可以在进行诱导期与巩固期之间或在巩固期之后但在维持期之前,根据需要或由医疗保健提供者规定施用于受试者。
在某些实施方案中,维持期期间的多剂量单位可以在维持期开始后的某些天施用于受试者。在一些情况下,维持期期间的多剂量单位可以通过同时向受试者施用多于一个剂量单位来施用于受试者。例如,维持期期间的多个单位可以通过在维持期开始后的特定日期向受试者施用多于一个剂量单位并且在维持期间的后一天向受试者施用多于一个剂量单位来施用于受试者。这种类型的治疗方案的一个实例可包括在维持期开始后第2天向受试者施用2个剂量单位,并且在维持期开始后第22天施用2个剂量单位。维持期期间治疗方案的另一个实例可包括在维持期开始后第4天向受试者施用2个剂量单位,并且在维持期开始后第43天施用2个剂量单位。在一些情况下,治疗方案可以包括多个维持期。在某些情况下,每个维持期间的剂量时间表可以是相同的,或者在每个维持阶段期间的其它实例的剂量时间表可以是不同的。可以在巩固期和维持期之间或在维持期之后向受试者施用额外的(或更少的)剂量单位,根据需要或由医疗保健提供者规定。
在某些实施方案中,本公开的剂量单位可以在用于治疗相关或不相关病症的其它活性剂之前、同时或之后施用,例如在联合疗法中。此类额外疗法的实例包括放法、手术疗法和化疗。如果与其它活性剂同时提供,则本公开的剂量单位可以以相同或不同的制剂提供。例如,可以通过施用剂量单位和具有至少一种其它活性剂的药物组合物来实现同时治疗,例如化学治疗剂,其根据特定治疗方案组合提供治疗有效剂量。单独的药物组合物的施用可以同时进行或在不同的时间进行(例如顺序地、以任何顺序、在同一天或在不同的天),只要在所进行治疗的受试者中引起这些物质的组合的治疗有效效果。
因此,本公开的方面还包括组合疗法。在某些实施方案中,本方法包括施用治疗有效量的一种或多种另外的活性剂。联合疗法是指聚亚烷基氧化物天冬酰胺酶(如本文所述)可与另一种治疗剂联合用于治疗单一疾病或病症。在某些实施方案中,本公开的化合物通过与施用另一种治疗剂同时施用,可以将其作为包含本公开化合物的组合物的成分施用或作为不同组合物的成分施用。在某些实施方案中,在施用另一种治疗剂之前或之后施用包含本公开化合物的组合物。
主题化合物可与任何可用于治疗肿瘤病症的药剂联合使用,例如抗癌剂和抗肿瘤剂。一类感兴趣的抗癌剂包括化疗剂。“化疗”是指通过各种方法向癌症患者施用一种或以上化学治疗药物和/或其它药剂,包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、透皮、口腔或吸入。可以与主题化合物联合使用的感兴趣的药剂包括但不限于癌症化学治疗剂、用于减少细胞增殖的活性剂、抗状谢物、微管影响剂、激素调节剂和类回醇,天然产物和生物反应调节剂。例如,如下面更详细描述的。
癌症化疗剂包括减少癌细胞增殖的非肽(即,非蛋白质)化合物,并且包括细胞毒性剂和细胞抑制剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂、亚硝基脲、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、植物(长春花)生物碱和类固醇激素。也可以使用肽化合物。适合的癌症化疗剂包括多拉司他汀及其活性类似物及其衍生物;和奥西汀(auristatin)及其活性类似物及其衍生物(例如一甲基奥西汀(Monomethyl auristatin)D(MMAD)、一甲基奥西汀E(MMAE)、一甲基奥西汀F(MMAF)等)。参见例如WO 96/33212、WO 96/14856和US 6,323,315。例如,多拉司他汀10或奥西汀PE可以包括在本公开的抗体-药物缀合物中。适合的癌症化疗剂还包括可以使用其类似物和其活性类似物及其衍生物(参见例如例如EP1391213;和Liu等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623);多卡米星和活性类似物和衍生物(例如包括合成类似物,KW-2189和CB 1-TM1);和苯并二氮杂卓及其活性类似物和衍生物(例如吡咯并苯并二氮杂卓(PBD))。
用于减少细胞增殖的活性剂是本领域已知的并且被广泛使用。这些活性剂包括烷化剂,例如氮芥、亚硝基脲、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐和三氮烯,包括但不限于,氮芥、环磷酰胺(CytoxanTM)、美法仑(L-溶血素)、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、链脲霉素、氯脲菌素、乌拉莫司汀、氯甲炔、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基三聚氰胺、三乙烯基硫代磷酰胺、白消安、达卡巴嗪和替莫唑胺。
抗代谢药物包括叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂,包括但不限于阿糖胞苷(CYTOSAR-U)、胞嘧啶阿糖核苷、氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(FudR)、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤、10-炔丙基-5,8-二氮杂萘酸酯(PDDF、CB3717)、5,8-双去氮杂四氢叶酸(DDATHF)、甲酰四氢叶酸、磷酸氟达拉滨、pentostatine和吉西他滨。
适合的天然产物及其衍生物,(例如长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素),包括但不限于Ara-C、紫杉醇多西紫杉醇喷司他丁、丝裂霉素-C、硫唑嘌呤;布喹那;生物碱,例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛等;鬼臼毒素,例如依托泊苷、替尼泊苷等;抗生素,例如蒽环霉素、盐酸柔红霉素(道诺霉素、红比霉素、柔红霉素)、伊达比星、多柔比星、表柔比星和吗啉代衍生物等;苯并噻嗪双环肽,例如,放线菌素;碱性糖肽,例如博来霉素;蒽醌糖苷,例如普卡霉素(光神霉素);蒽二酮,例如米托蒽醌;氮丙啶并吡咯并吲哚二酮(azirinopyrroloindolediones),例如:丝裂霉素;大环免疫抑制剂,例如环孢菌素、FK-506(他克莫司、普乐可复)、雷帕霉素等。
其它抗增殖细胞毒性剂是异长春花碱(navelbene)、CPT-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬(reloxafine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、和屈洛昔芬(droloxafine)。具有抗增生活性的微管影响剂也适用,并且包括但不限于,全结肠杆菌(NSC 406042)、软海绵素(Halichondrin)B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC 757)、秋水仙碱衍生物(例如NSC 33410)、尾海兔素(dolstatin)10(NSC 376128)、美登素(NSC 153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇 衍生物、多西紫杉醇硫代秋水仙碱(NSC361792)、三苯甲基半胱氨酸、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、天然和合成的埃坡霉素,包括但不限于埃坡霉素A、埃坡霉素B、圆皮海绵内酯(discodermolide);雌莫司汀、诺考达唑等。
适用的激素调节剂和类固醇(包括合成类似物)包括但不限于肾上腺皮质激素,例如,泼尼松、地塞米松等;雌激素和孕激素,例如己酸羟孕酮、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雌二醇、克罗米芬、他莫昔芬等;和肾上腺皮质抑制剂,例如氨鲁米特;17α-乙炔雌二醇;己烯雌酚、睾酮、氟甲睾酮、丙酸甾醇酮、睾酮、甲泼尼龙、甲基-睾酮、泼尼松龙、曲安奈德、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺(氟他米特)、托瑞米芬(法乐通)和雌激素刺激增殖和分化;因此,与雌激素受体结合的化合物用于阻断这种活性。皮质类固醇可抑制T细胞增殖。
其它适合的化疗剂包括金属配合物,例如顺铂(顺式-DDP)、卡铂等;脲,例如羟基脲;和肼,例如N-甲基肼;替尼泊苷;拓扑异构酶抑制剂;丙卡巴肼;米托蒽醌;甲酰四氢叶酸;替加氟等。感兴趣的其它抗增殖剂包括免疫抑制剂,如霉酚酸、沙利度胺、脱氧司加林、azasporine、来氟米特、咪唑立宾、azaspirane(SKF 105685);(ZD 1839、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-(3-(4-吗啉基)丙氧基)喹唑啉)等。
紫杉烷适合于使用。“紫杉烷”包括紫杉醇,以及任何活性紫杉烷衍生物或前药。“紫杉醇”(在此应理解为包括类似物、制剂和衍生物例如,例如,多西紫杉醇、TAXOLTM、TAXOTERETM(多西他赛制剂)、紫杉醇的10-去乙酰基类似物和紫杉醇的3′N-去苯甲酰基-3′N-叔丁氧基羰基类似物可以利用本领域技术人员已知的技术简单地制备(另外参见WO94/07882、WO94/07881、WO94/07880、WO94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076;美国专利5,294,637;5,283,253;5,279,949;5,274,137;5,202,448;5,200,534;5,229,529;和EP590,267)或从各种商业来源获得,包括例如Sigma Chemical Co.,St.Louis,Mo.(来自短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的T7402;或来自南方红豆杉(Taxus yannanensis)的T-1912)。紫杉醇应理解为不仅指紫杉醇的常见化学形式,而且指类似物和衍生物(例如TaxotereTM多西他赛,如上所述)和紫杉醇缀合物(例如紫杉醇-PEG、紫杉醇-葡聚糖或紫杉醇-木糖)。术语“紫杉烷”还包括各种已知的衍生物,包括亲水衍生物和疏水衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于国际专利申请号WO99/18113中描述的半乳糖和甘露糖衍生物;WO 99/14209中描述的哌嗪基和其它衍生物;WO 99/09021、WO 98/22451和美国专利号5,869,680中描述的紫杉烷衍生物;WO 98/28288中描述的6-硫代衍生物;美国专利5,821,263中描述的磺酰胺衍生物;和美国专利5,415,869中描述的紫杉醇衍生物。它进一步包括紫杉醇的前药,包括但不限于WO98/58927;WO 98/13059;和美国专利No.5,824,701中所述的那些。
适用的生物反应调节剂包括但不限于(1)酪氨酸激酶(RTK)活性抑制剂;(2)丝氨酸/苏氨酸激酶活性抑制剂;(3)肿瘤相关抗原拮抗剂,例如特异性结合肿瘤抗原的抗体;(4)凋亡受体激动剂;(5)白细胞介素-2;(6)IFN-α;(7)IFN-γ;(8)集落刺激因子;和(9)血管生成抑制剂。
可以使用本公开的方法和组合物治疗的受试者包括任何年龄的受试者。在一些情况下,受试者可以是成年人。例如,成人受试者可以是18岁或以上。可以使用本公开的方法和组合物治疗的受试者还包括青少年受试者。例如,人类青少年受试者可能不到18岁。在一些情况下,受试者的范围从1个月到18岁,例如1年到18岁,包括2岁到18岁,例如5岁到16岁。
在一些情况下,该方法包括受试者诊断为患有AML。可以使用任意便利的方案将受试者诊断为患有AML。在某些情况下,法国、美国和英国(FAB)分类系统被用于诊断和分类急性髓性白血病。急性髓性白血病的诊断要求成髓细胞占30%(或20%基于最近的世界卫生组织(WHO)分类系统)或以上骨髓细胞或循环白细胞。该疾病的血液学特性定义了下述各种亚型。FAB命名法(M1至M7)根据爆发最接近的正常骨髓元素对急性髓细胞白血病的亚型进行分类。在一些情况下,该方法包括确定被诊断为患有AML的受试者使用聚亚烷基氧化物天冬酰胺酶组合物治疗的适合性,例如如本文所述。在一些情况下,该方法包括监测治疗的有效性。可以使用任何便利的方案监测治疗的有效性。
制备方法
本公开内容的方面包括制备本文所述的聚亚烷基氧化物天冬酰胺酶组合物的方法。在某些情况下,该方法是制备如本文所述的液态聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方法。该方法可包括生产包含具有聚亚烷基氧化物基团的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、缓冲剂和盐的水性组合物,所述聚亚烷基氧化物通过连接基与天冬酰胺酶共价连接。
制备聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方法的实施方案可包括制备含水浓缩组合物。例如,制备含水浓缩组合物的方法可包括以下步骤之一或以上:制备天冬酰胺酶(例如L-天冬酰胺酶)的溶液;连接聚亚烷基氧化物(例如聚乙二醇)至天冬酰胺酶;净化聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶;过滤和浓缩聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的溶液;稀释聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶;过滤聚酰烷基氧化物-天冬酰胺酶并将聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液填充到无菌容器中;并储存聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的溶液。
在生产含水浓缩物组合物的方法中,可以制备天冬酰胺酶(例如L-天冬酰胺酶)的溶液。天冬酰胺酶可以与溶液混合,例如水溶液(例如缓冲剂水溶液)。适合的缓冲液的实例包括但不限于磷酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)、Hank平衡盐溶液(HBSS)、Earle平衡盐溶液(EBSS)、Tris缓冲液、林格氏乳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等,以及它们的组合。在一些情况下,将天冬酰胺酶与磷酸盐缓冲剂混合。
磷酸盐缓冲剂可以包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些情况下,磷酸氢二钠在水性浓缩物组合物中的量为0.05-5wt.%,例如0.1-4.5wt.%、或0.1-4wt.%、或0.1-3.5wt.%、或0.1-3wt.%、或0.1-2.5wt.%、或0.1-2wt.%、或0.1-1wt.%、或0.1-0.9wt.%、或0.1-0.8wt.%、或0.1-0.7wt.%、或0.1-0.6wt.%、或0.2-0.6wt.%或0.3-0.6wt.%、或0.4-0.6wt.%或0.5-0.6wt.%。例如,磷酸氢二钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.1-1wt.%。在某些情况下,磷酸氢二钠可以存在于组合物中,其量为0.2-0.8wt.%。在某些情况下,磷酸氢二钠可以存在于组合物中,其量为0.3-0.6wt.%。在某些情况下,磷酸氢二钠可以存在于组合物中,其量为0.5-0.6wt.%。例如,磷酸氢二钠可以存在于组合物中,其量约为0.6wt.%,例如0.56wt.%(或0.558wt.%)。在某些实施方案中,磷酸二氢钠在水性浓缩物组合物中的量为0.005-2wt.%,例如0.01-1.8wt.%、或0.01-1.6wt.%、或0.01-1.4wt.%、或0.01-1.2wt.%、或0.01-1.0wt.%、或0.01-0.8wt.%、或0.01-0.6wt.%、或0.01-0.4wt.%、或0.01-0.2wt.%、或0.02-0.18wt.%、或0.03-0.16wt.%、或0.04-0.16wt.%、或0.045-0.15wt.%、或0.04-0.14wt.%、或0.05-0.14wt.%、或0.1-0.2wt.%、或0.1-0.15wt.%。例如,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.05-0.2wt。在某些情况下,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.01-0.2wt.%。在某些情况下,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.09-0.15wt.%。在某些情况下,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.1-0.2wt.%。在某些情况下,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.1-0.15wt.%。例如,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.12wt.%(或0.129wt.%)。
可以包括在水性浓缩物组合物中的另外的成分包括盐。适合的盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等及其组合。在某些情况下,所述盐是氯化钠。
在一些情况下,水性浓缩物组合物中盐(例如氯化钠)的量为0.05-5wt.%,例如0.05-4wt.%、或0.05-3wt.%、或0.05-2wt.%、或0.1-5wt.%、或0.1-4wt.%、或0.1-3wt.%、或0.1-2wt.%、或0.1-1.5wt.%、或0.1-1wt.%、或0.2-1wt.%、或0.3-1wt.%、或0.4-1wt.%、或0.5-1wt.%、或0.6-1wt.%、或0.7-1wt.%、或0.8-1wt.%、或0.8-0.9wt.%。例如,所述盐(例如氯化钠)可以存在于组合物中,其量为0.5-1wt.%。例如,所述盐(例如氯化钠)可以存在于组合物中,其量为0.2-2wt.%。在某些情况下,所述盐(例如氯化钠)可以存在于组合物中,其量为0.7-1wt.%。在某些情况下,所述盐(例如氯化钠)可以存在于组合物中,其量为0.8-0.9wt.%。例如,所述盐(例如氯化钠)可以存在于组合物中,其量为0.85wt.%。
本公开的其它方面包括制备本文所述的冻干的储存稳定的组合物的方法。在某些情况下,所述方法是制备如本文所述的冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方法。该方法可以包括冻干水性组合物,该组合物包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶、缓冲剂、盐和糖,所述聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶具有通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团,按照这种方式足以产生冻干的储存稳定的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物。
在某些实施方案中,冻干用于使水性浓缩物组合物脱水。在一些情况下,冻干包括从水性浓缩物组合物中除去水。可以通过使组合物中的水升华除去水。例如,组合物中的水可以进行从固体到气体的相转移。在某些情况下,冻干包括冷冻组合物(例如冷冻组合物中的水),然后使组合物周围的压力降低,使得组合物中的水发生升华。在冻干期间,例如,组合物的温度降至低于组合物中水的冰点。例如,组合物的温度可以降至0℃或以下、或-5℃或以下、或-10℃或以下、或-15℃或以下、或-20℃或以下、或-25℃或以下、或-30℃或以下、或-35℃或以下、或-40℃或以下、或-45℃或以下、或-50℃或以下、或-55℃或以下、或-60℃或以下、或-65℃或以下、或-75℃或以下。在一些情况下,组合物的温度可以降至-45℃。在一些情况下,组合物的温度可以降至-30℃。
在某些实施方案中,组合物周围的压力可以降至低于标准大气压。例如,组合物周围的压力可以降至500T或以下,例如250T或以下、或100T或以下、或50T或以下、或10T或以下、或1T或以下、或500mT或以下、或400mT或以下、或300mT或以下、或200mT或以下、或100mT或以下、或90mT或以下、或80mT或以下、或70mT或以下、或60mT或以下、或50mT或以下、或40mT或以下、或30mT或以下、或20mT或以下、或10mT或以下。在一些情况下,组合物周围的压力可以降至60mT或以下,例如50mT。
在一些实施方案中,冻干还可以包括增加组合物的温度,同时使组合物周围的压力降低。例如,组合物的温度可以从如上所述的最低温度增加至高于最低温度的温度。在一些情况下,温度可以增加以便有利于组合物中的水处于降低的环境压力下升华。
制备冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方法的实施方案还可以包括生产水性浓缩物组合物,随后冻干。生产水性浓缩物组合物的工艺流程图如图1中所示。如图1中所示,生产水性浓缩物组合物的方法可以包括如下的一个或多个步骤:制备天冬酰胺酶(例如L-天冬酰胺酶)的溶液(10);连接聚亚烷基氧化物(例如聚乙二醇)与天冬酰胺酶(20);净化聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(30);过滤和浓缩聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液(40);稀释聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液(50);过滤聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液和将聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液填充入无菌容器(60);和储存聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶(70)溶液。
在用于生产水性浓缩物组合物的方法中,可以制备天冬酰胺酶(例如L-天冬酰胺酶)溶液。可以将天冬酰胺酶与溶液、例如水溶液(例如缓冲的水溶液)混合。适合的缓冲剂的实例包括、但不限于磷酸盐缓冲剂、磷酸缓冲盐水(PBS)、Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)、Hank平衡盐溶液(HBSS)、Earle平衡盐溶液(EBSS)、Tris缓冲液、林格氏乳酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲剂等及其组合。在一些情况下,将天冬酰胺酶与磷酸盐缓冲剂混合。
在一些实施方案中,磷酸盐缓冲剂可以包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些情况下,水性浓缩物组合物中磷酸氢二钠的量为0.05-1wt.%,例如0.1-0.9wt.%、或0.1-0.8wt.%、或0.1-0.7wt.%、或0.1-0.6wt.%、或0.1-0.5wt.%、或0.1-0.4wt.%、或0.2-0.4wt.%、或0.2-0.3wt.%、或0.25-0.3wt.%。例如,磷酸氢二钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.1-0.5wt.%。在某些实施方案中,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.005-1wt.%,例如0.01-0.9wt.%、或0.01-0.8wt.%、或0.01-0.7wt.%、或0.01-0.6wt.%、或0.01-0.5wt.%、或0.01-0.4wt.%、或0.01-0.3wt.%、或0.01-0.2wt.%、或0.01-0.1wt.%、或0.02-0.09wt.%、或0.03-0.08wt.%、或0.04-0.08wt.%、或0.045-0.075wt.%、或0.04-0.07wt.%或0.05-0.07wt.%。例如,磷酸二氢钠可以存在于水性浓缩物组合物中,其量为0.01-0.1wt。
水性浓缩物组合物中可以包括的另外的成分包括盐。适合的盐的实例包括、但不限于氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等及其组合物。在某些情况下,所述盐是氯化钠。
在一些情况下,水性浓缩物组合物中盐(例如氯化钠)的量为0.05-1wt.%,例如0.1-0.9wt.%、或0.1-0.8wt.%、或0.1-0.7wt.%、或0.1-0.6wt.%、或0.1-0.5wt.%、或0.2-0.5wt.%、或0.3-0.5wt.%、或0.4-0.5wt.%、或0.4-0.45wt.%。例如,水性浓缩物组合物中盐(例如氯化钠)的量为0.1-1wt.%。
水性浓缩物组合物中可以包括的另外的成分是糖。适合的糖的实例包括、但不限于蔗糖、甘露糖醇、麦芽糖、海藻糖、2-羟丙基-β-环糊精(β-HPCD)、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、葡糖胺等及其组合。在某些情况下,所述糖为二糖。例如,所述二糖可以为蔗糖。
在一些情况下,水性浓缩物组合物中糖(例如蔗糖)的量为0.1-25wt.%,例如0.5-20wt.%、或1-15wt.%、或1-10wt.%、或1-9wt.%、或1-8wt.%、或2-7wt.%、或2-6wt.%、或3-5wt.%、或4-5wt.%。例如,所述糖(例如蔗糖)可以以1-10wt.%的量存在于水性浓缩物组合物中。
在制备天冬酰胺酶溶液后,可以使天冬酰胺酶连接至聚亚烷基氧化物(例如聚乙二醇),使得聚亚烷基氧化物共价连接至天冬酰胺酶,产生聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶缀合物。在制备聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶后,该溶液可以进行净化。在一些情况下,净化包括通过滤膜过滤溶液,以从该溶液中除去颗粒物质。过滤步骤可以产生基本上纯化的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
在一些情况下,然后使过滤的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液进行渗滤和浓缩步骤。可以使用超滤膜渗滤聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液,并且可以得到产生的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶浓缩物。然后可以稀释从渗滤步骤得到的浓缩物,使得该溶液包含期望浓度的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。用于稀释步骤的适合的缓冲剂包括上述那些。在一些情况下,磷酸盐缓冲剂用于稀释聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶溶液,由此产生期望的水性浓缩物组合物。例如,可以稀释来自渗滤步骤的浓缩物,使得得到的水性浓缩物组合物包括具有效能(活性))的量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,该量为100-5,000IU/mL,例如500-4,500IU/mL、或500-4,000IU/mL、或500-3,500IU/mL、或500-3,000IU/mL、或1,000-3,000IU/mL、或1,500-3,000IU/mL。在某些情况下,水性浓缩物组合物包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其量为1,500-3,000IU/mL。在一些情况下,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶在水性浓缩物组合物中的量大于聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶在本文所述的重构的冻干组合物中的量。在一些情况下,渗滤产生基本上纯化的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
然后可以过滤水性浓缩物组合物并且填充入无菌容器。适合的用于容器的材料的实例包括聚合物,例如、但不限于聚丙烯、聚甲基戊烯、聚四氟乙烯(PTFE)、全氟乙醚(PFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、全氟烷氧基烷(PFA)、聚对苯二甲酸乙酯(PET)、聚乙烯(PE)、聚醚醚酮(PEEK)、聚苯乙烯等。例如,容器可以为无菌聚合物袋。可以将水性浓缩物组合物储存在容器中一定时间期限,并且可以将其加工成本公开的冻干的储存稳定的组合物。
所述方法的实施方案还可以包括将水性浓缩物组合物运送至远距离的地点。″远距离的地点″是这样一个地点,其不是生产水性浓缩物组合物的地点。例如,远距离地点可以是同一城市中的另一个地点(例如办公室、实验室等)、不同城市中的另一个地点、不同州的另一个地点,不同国家的另一个地点等。照此,当一个项目被指示为″远离″另一个项目时,其是指两个项目可以在同一室内,但是分离的或至少在不同的室内或不同的建筑中,并且可以为至少相距1英里、10英里或100英里或以上。
在某些实施方案中,如上所述,所述方法包括冻干水性浓缩物组合物,按照这种方式足以产生冻干的储存稳定的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物。在一些情况下,冻干可以在单位剂量容器中进行。在单位剂量容器中冻干水性浓缩物组合物产生冻干的储存稳定的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺组合物可以有利于在单位剂量容器中生产冻干的组合物,例如通过消除在单独的容器中冻干水性浓缩物组合物且然后将冻干的组合物从单独的容器转移至单位剂量容器的需求来进行。照此,在一些实施方案中,所述方法包括将水性浓缩物组合物导入单位剂量容器,并且在单位剂量容器中冻干水性浓缩物组合物。如上所述,所述单位剂量容器可以为小瓶,例如玻璃小瓶。
冻干后,所述方法还可以包括将冻干的组合物密封在单位剂量容器内。例如,可以将密封物或帽施加于单位剂量容器的开口上,由此密封单位剂量容器。可以将密封的容器储存延长的时间期限,例如1周或以上、或2周或以上、或3周或以上、或1个月或以上、或2个月或以上、或3个月或以上、或4个月或以上、或6个月或以上、或9个月或以上、或1年或以上、或1.5年(例如18个月)或以上、或2年或以上、或2.5年(例如30个月)或以上、或3年或以上、或3.5年(例如42个月)或以上、或4年或以上、或4.5年(例如54个月)或以上、或5年或以上。例如,延长的时间期限可以为6个月或以上。在一些情况下,可以将密封的容器储存9个月或以上。在一些情况下,可以将密封的容器储存1年(例如12个月)或以上。在一些情况下,可以将密封的容器储存1.5年(例如18个月)或以上。在一些情况下,可以将密封的容器储存2年(例如24个月)或以上。
药盒
还提供了用于实施主题方法的药盒,其中该药盒可以包括上述液体和/或冻干组合物的一种或多种。例如,所述药盒可以包括包含如本文所述的液体组合物的单位剂量容器。或者,例如所述药盒可以包括包含如本文所述的冻干组合物的单位剂量容器。在一些情况下,所述药盒包括两个或多个单位剂量容器,它们各自包含如本文所述的液体组合物。在一些情况下,所述药盒包括两个或多个单位剂量容器,它们各自包含如本文所述的冻干的组合物。在一些情况下,所述药盒包括两个或多个单位剂量容器,它们各自包含如本文所述的冻干的组合物。在一些情况下,所述药盒包括两个或多个单位剂量容器,其中单位剂量容器的一个或多个包含如本文所述的液体组合物,且单位剂量容器的一个或多个包含如本文所述的冻干的组合物。在某些实施方案中,所述药盒包括配置为包含单位剂量容器的包装。所述包装可以为密封包装,例如无菌密封包装。无菌包装可以被配置为密封隔绝外部环境,使得包装内基本上不存在微生物(例如真菌、细菌、病毒、孢子形式等)。在一些情况下,任选地在气密和/或真空密封中的密封包装,例如防水蒸气包装。
在某些实施方案中,所述药盒包括缓冲剂。例如,所述药盒可以包括稀释液体,例如稀释缓冲液,其可以适合于施用于受试者等。所述药盒还可以包括其它部件,例如施用装置、液体源等,它们应用于实施主题方法。药盒中的不同成分根据需要包装,例如共同或单独。主题药盒的成分可以存在于单独的容器中,或多种成分可以存在于单一容器中,其中根据需要药盒的容器和/或包装(或其部分)可以是无菌的。
除上述举出的成分外,主题药盒还可以包括使用该药盒的成分的说明书以便实施主题方法。实施主题方法的说明书通常被记录在适合的记录介质上。例如,可以将说明书例如印刷在纸张或塑料上等。照此,说明书可以以药盒包装插页或其组件的形式存在(即附加在包装或分包装上)等。在另外的实施方案中,说明书可以作为电子储存数据文件存在,其存在于适合的计算机可读储存介质上,例如便携式闪存、CD-ROM、DVD-ROM、蓝光盘等。在另外的实施方案中,实际的说明书并不存在于药盒内,而是提供例如通过国际互联网从远距离来源得到说明书的指导。本实施方案的实例是药盒,其包括web地址,其中说明书可以是可视的和/或可以从其中下载。与说明书一样,得到说明书的本实施方案被记录在适合的基体上。
用途
主题组合物(例如液体或冻干的储存稳定的组合物)和方法应用于这样的应用,其中期望治疗受试者的依从于通过施用聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶治疗的疾病或病症。例如,主题组合物(例如液体或冻干的储存稳定的组合物)和方法应用于治疗受试者的肿瘤病症。在一些情况下,主题组合物(例如液体或冻干的储存稳定的组合物)和方法应用于治疗受试者的癌症。依从于使用主题组合物(例如液体或冻干的储存稳定的组合物)和方法治疗的癌症类型的实例包括、但不限于白血病,例如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)等。因此,主题的冻干的储存稳定的组合物和方法应用于提供对肿瘤病症例如癌症治疗上有效的治疗,包括、但不限于白血病,例如急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)等。
本公开的冻干的储存稳定的组合物和方法应用于治疗任意年龄的受试者。在一些情况下,主题组合物(例如液体或冻干的储存稳定的组合物)和方法应用于治疗成年人。例如,成年人可以为18岁或以上。在另外的情况下,组合物(例如液体或冻干的储存稳定的组合物)和方法应用于治疗青少年。例如,人类青少年受试者可以为18岁以下。
本公开的组合物和方法应用于这样的应用,其中期望储存稳定的组合物。例如,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其在延长的时间期限内是稳定的(例如不会显著降解和/或保留基本上全部的其活性)。例如,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其可以稳定延长的时间期限,例如1周或以上、或2周或以上、或3周或以上、或1个月或以上、或2个月或以上、或3个月或以上、或4个月或以上、或6个月或以上、或9个月或以上、或1年或以上、或1.5年(例如18个月)或以上、或2年或以上、或2.5年(例如30个月)或以上、或3年或以上、或3.5年(例如42个月)或以上、或4年或以上、或4.5年(例如54个月)或以上、或5年或以上。在一些情况下,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其可以稳定9个月或以上。在一些情况下,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其可以稳定1年(例如12个月)或以上。在一些情况下,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其可以稳定1.5年(例如18个月)或以上。在一些情况下,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其可以稳定2年(例如24个月)或以上。在某些实施方案中,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其将该组合物的贮存期限增加至多1周、或2周、或3周、或1个月、或2个月、或3个月、或4个月、或6个月、或9个月、或1年、或1.5年(例如18个月)、或2年、或2.5年(例如30个月)、或3年、或3.5年(例如42个月)、或4年或以上、或4.5年(例如54个月)、或5年。在某些实施方案中,本公开的组合物和方法应用于提供储存稳定的组合物,其将该组合物的贮存期限增加1个月-5年、或6个月-4年、或9个月-3年、或1年-2年。
在某些实施方案中,可以在用于治疗相关或不相关病症的另一种或多种肿瘤病症疗法之前、与之同时或在其之后施用本公开的剂量。如果与另外的肿瘤病症疗法同时提供,则可以在相同或不同制剂中提供本公开的剂量。例如,共同疗法可以通过下列步骤进行:根据特定治疗方案施用具有至少另一种活性剂例如化疗剂的剂量和药物组合物,以这种组合方式提供治疗有效剂量。可以同时或在不同时间(例如依次、按任一顺序、同一天或在不同天)施用单独的药物组合物或治疗,只要这些物质组合的治疗有效剂量在受试者进行的疗法中产生。因此,本公开的方法和组合物应用于使用联合疗法治疗受试者,所述联合疗法包括施用本公开的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶与一种或多种另外的活性剂和/或疗法(例如放疗、化疗、免疫疗法等)。
正如可以从上述提供的本公开中可以显而易见的,本公开的实施方案可以具有广泛的应用。因此,提供本文提供的实施例用于示例目的,但绝不预期将其视为对本公开实施方案的限定。本领域技术人员易于认识到,可以改变或变型各种非关键参数以得到基本上类似的结果。因此,举出如下实施例是为了给本领域技术人员提供如何制备和应用本公开实施方案的完整性公开和描述,并且并不预期限制发明人视为本发明的范围,也不预期表明如下实验是全部或唯一进行的实验。已经尝试确保所用数值的精确度(例如量、温度等),但一些实验误差和偏差应当被考虑、除非另有指示,否则份数按照重量份计,分子量为重均分子量,温度按摄氏度计,且压力在或接近大气压下。
提供下列实施例仅是为了示例性目的,而绝不预期限定本公开实施方案的范围。已经尝试确保所用数值的精确度(例如量、温度等),但一些实验误差和偏差当然应当被允许。
实施例
实施例1
根据下列方案生产包括具有SS-PEG连接基的聚乙二醇-天冬酰胺酶的浓缩体积的组合物。在生产浓缩体积的组合物后,由浓缩体积的组合物根据下述方案生产冻干的组合物。图1显示用于制备本公开实施方案的冻干的储存稳定的组合物的工艺流程图。
L-天冬酰胺酶溶液制备
计算加工所需的L-天冬酰胺酶的量,称重到6L不锈钢烧杯中,并混合5-10分钟。计算并称量稀释L-天冬酰胺酶至目标浓度为5mg/mL所需的磷酸盐缓冲剂的量。然后将L-天冬酰胺酶加入到磷酸盐缓冲剂中并在7加仑不锈钢压力容器中混合10-15分钟。取样并提交蛋白质和比活性测试。
PEG化
计算该步骤所需的SS-PEG的量并称重。将含有稀释的L-天冬酰胺酶溶液的7加仑不锈钢压力容器在温和搅拌下加热至29至31℃。一旦L-天冬酰胺酶溶液达到适当的温度范围,增加混合器速度,并开动滴定泵。一旦用0.5N NaOH将pH调节至7.7-7.9,将SS-PEG加入到7加仑不锈钢压力容器中。30分钟后,停止滴定泵并断开温度夹套。
净化
然后使用渗滤蠕动泵将处理材料通过0.45μm过滤器(Millipore,Billerica,Massachusetts)过滤到另一个7加仑不锈钢压力容器中。澄清后,将磷酸盐缓冲剂加入到原始的7加仑不锈钢压力容器中,并通过0.45μm过滤器泵入7加仑不锈钢压力容器中作为清洗液。
渗滤/浓缩
计算15X渗滤所需的PBS量并制备渗滤系统。将7加仑不锈钢压力容器放在秤上。Millipore-2渗滤系统设置有100,000Da标称分子量限制的膜,使用渗滤蠕动泵和5L PBS预处理。然后设置液位控制系统,包括缓冲蠕动泵,将7加仑不锈钢压力容器放在秤上。-2系统填充聚乙二醇-天冬酰胺酶,用于调整和再循环5分钟。调节后,打开渗透物废物管线并开始渗滤。15分钟和30分钟后,从渗透废物管线中获取样品装入小瓶,从而进行活性和蛋白质测试。将用于冻干的材料渗滤,然后浓缩至18.0mg/mL或以上,效能为1,850IU/mL或以上。当渗滤完成时,通过除去适量的渗透物,将7加仑不锈钢压力容器中的加工中材料的体积调节至达到目标浓度(18.0mg/mL或以上用于冻干制剂的过程)。然后通过系统将PBS泵入7加仑不锈钢压力容器中作为清洗液。
进行渗滤后产物的质量控制测定,包括测定产物的杂质谱。在15分钟和30分钟后测量渗透物酶活性(EEA)以确保产物被渗滤膜保留。游离PEG和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)是在最终产物中测量的与工艺相关的杂质分布的组分。对于渗滤单元操作的正常的过程控制在下面的表1中给出。
从预期用于冻干的三种药物物质组合物(例如浓缩体积的药物物质组合物)生成的NHS和游离-PEG数据如表2中所示。生成的数据显示渗滤/浓缩过程的小的改变不影响产物的质量。
表1:预期用于冻干的原料药物质组合物的质量标准
表2:浓缩的原料药物质组合物的批量分析
*取自测试的渗滤后/稀释前的样品值
稀释
将处理中的材料在7加仑不锈钢压力容器中混合,然后抽取样品进行活性和蛋白质测量。然后用PBS稀释过程中材料的体积以使蛋白质浓度达到≥18.0mg/mL(目标20.0mg/mL),(≥1850IU/mL活性)用于预期冻干组合物的药物物质。然后将稀释的处理材料混合,然后将样品取出以便进行质量保证测试(参见表1)。
无菌过滤
将用于冻干的浓缩溶液以0.2μm过滤到一次性20L无菌袋中用于储存,直至进行冻干。收集样品并进行无菌测试。包含用于冻干的聚乙二醇-天冬酰胺酶的原料药物组合物可以在2-8℃下在20L袋中保持最多2个月,然后冻干。
容器密封
将包含用于冻干的聚乙二醇-天冬酰胺酶的原料药物组合物在0.2μm过滤步骤后加工成冻干组合物并递送到一次性预先灭菌的20L生物加工袋中。袋的构造材料包括低密度聚乙烯(LDPE)、线性低密度聚乙烯(LLDPE)、尼龙、乙烯基乙烯醇(EVOH)层。直接产品接触表面(内层)是LDPE。每个袋具有两个带有连接管的开口,所述管用封闭物旋紧,直至它便于接收包括聚乙二醇-天冬酰胺酶的原料药物质组合物,用于冻干。基于25-40kGy的暴露照射和释放袋,并且进行鲎阿米巴样细胞溶解物(LAL))内毒素测试,100%可见密封视觉和气体渗漏测试,以及组装后的100%目视检查。定性测试结果表明,袋的内层通过了生物反应性测试,包括USP<88>IV级塑料测试、USP<87>细胞毒性测试,和USP<661>的生理化学属性测试。此外,袋符合注射用颗粒物质的USP<788>,并且所有的可提取的测试符合制造商的要求。
药物物质稳定性保持时间
在0、2、4、6、8和12周,在2-8℃下监测浓缩的原料药物质材料。将稳定性样品维持在250mL样品袋中,其具有的产品接触表面为聚乙烯。来自测试计划的数据在表3中给出批号1,表4给出批号2和表5给出批号3。
用于冻干组合物的浓缩原料药的稳定性数据在整个12周测试计划中符合接受标准,并且表明在浓缩原料药物生产和冻干组合物的生产之间的2个月保持时间是可接受的。
表3:储存在2-8℃的批号1的稳定性数据
表4:储存在2-8℃的批号2的稳定性数据
*取自测试的渗滤后/稀释前样品的值
表5:储存在2-8℃的批号3的稳定性数据
冻干的组合物
用于注射的冻干组合物粉末在一次性小瓶中生产,该小瓶含有3,750IU的活性PEG化L-天冬酰胺酶(用5.2mL WFI重构后为750IU/mL)。冻干组合物的成分在重构后包含4.5%蔗糖、磷酸氢二钠,磷酸二氢钠和氯化钠。将冻干组合物的组成提供于表6中。另外,将冻干的组合物提供在具有20mm铝可翻转密封的经处理的玻璃瓶容器(Nipro Type 1)中。
表6:聚乙二醇-天冬酰胺酶组合物的成分
成分 | 等级 | 量/g* |
聚乙二醇-天冬酰胺酶 | n/a | 750IU |
磷酸氢二钠 | USP | 2.79mg |
磷酸二氢钠 | USP | 0.60mg |
氯化钠 | USP | 4.25mg |
蔗糖 | 国民处方集(NF) | 45mg |
注射用水(WFI) | USP | 适量至1.0g |
*使用WFI重构后的值
冻干的聚乙二醇-天冬酰胺酶的制剂研发
开发冻干聚乙二醇-天冬酰胺酶制剂的目的是获得稳定的冻干组合物,其在2-8℃或25℃下储存至少18个月。
进行评估聚乙二醇-天冬酰胺酶的冻干组合物可行性的起始实验。研究了冻干组合物的五种变化形式。每种制剂含有在50mM磷酸盐缓冲剂、pH 6.5和5%w/v五种不同的冷冻保护剂之一(甘露醇、麦芽糖、蔗糖、海藻糖和/或β-HPCD)中的~5mg/mL聚乙二醇-天冬酰胺酶。此外,还将没有冷冻保护剂的聚乙二醇-天冬酰胺酶进行冻干。将这六种冻干组合物与用于制备这些不同制剂的液体制剂中的聚乙二醇-天冬酰胺酶的批号进行比较。SEC-纯度(GF-HPLC)方法用于评估聚乙二醇-天冬酰胺酶组合物的质量。表7中提出了研究结果。从表7可以看出,在冻干过程中,蔗糖最有效地保存了聚乙二醇-天冬酰胺酶的纯度。含5%蔗糖的冻干组合物的纯度(83.0%)与用于制备用于随后冻干的六种制剂的液体聚乙二醇-天冬酰胺酶制剂的纯度(83.8%)相差无几。
表7:用于冻干聚乙二醇-天冬酰胺酶的可行性研究结果
1全部制剂还包含在5mM磷酸盐缓冲剂、pH6.5中的~5mL培门冬酶注射剂
2培门冬酶注射剂的预期的保留时间
评价几种不同的赋形剂(例如蔗糖、海藻糖、甘露糖醇、聚山梨醇酯80)作为包含在冻干组合物中的潜在稳定剂。进行了四个实验,每个实验包括四种不同的组合物。用不同的赋形剂制备小的批号等级的冻干聚乙二醇-天冬酰胺酶批次并评价其稳定性。表8中显示了测试的制剂列表。
表8:测试的聚乙二醇-天冬酰胺酶组合物
表8中描述的所有批号在5℃、25℃和40℃下的稳定性测试中进行评估,并用一组测试评估(活性、比活性、蛋白质、pH、纯度(GF-HPLC)、聚集物(GF-HPLC)和颗粒物,其评估了聚乙二醇-天冬酰胺酶的主要质量属性和稳定性。基于从表8中描述的16种不同制剂采集的稳定性数据分析,将蔗糖鉴定为适合的冷冻保护剂(例如稳定剂)。
测量各种蔗糖浓度以评估适合于更稳定的浓度(即影响较小的冻干方案)和更稳定的产品。制备含有不同浓度蔗糖的另外的小批号规模批次,如表9中所概括的。表9中所示的蔗糖和PEG-天冬酰胺酶浓度显示浓缩的原料药物物质中存在的量。在冻干过程中,在开始冻干之前,将小瓶填充在2.5mL。将这些冻干的小瓶用5.0mL重构,得到最终的蔗糖和PEG-天冬酰胺酶浓度,其大约是表中所示的浓度的一半。该研究表明,糖含量的增加允许更高的冻干温度,这对冻干产品的压力较小,并且还降低了整个冻干循环时间并且产生更干燥(更稳定)的冻干产品。
表9:测试的蔗糖组合物
1冻干过程中2.5mL/小瓶的浓度。用5mL/小瓶WFI重构终产品后浓度降低一半。
表9中描述的五个批号也在5℃、25℃和40℃下的稳定性测试中进行了评估。在该稳定性研究期间评估质量属性,例如活性、比活性、蛋白质、pH、纯度(GF-HPLC)、聚集物(GF-HPLC)和颗粒。对于这些批号的加速(25℃)和负荷(40℃)稳定性研究得到的纯度和效能如图2-5所示。这些稳定性数据表明含有10%蔗糖的制剂(最终产品用5mL/小瓶WFI重构后的5%蔗糖)提供了纯度和效能具有最佳稳定性的产品。其它质量属性较少受到不同制剂的影响,并且在也含有10%蔗糖的批号中是稳定的。图2显示了在40℃下对于批号为5A、5B、5C、5D、5E和1A的冻干的PEG-天冬酰胺酶组合物的纯度(%)与时间(周)的示意图。图3显示了在40℃下的批号5C、5D、5E和1A的冻干的PEG-天冬酰胺酶组合物的效能(IU/mL)与时间(周)关系的示意图。图4显示在25℃下批号5A、5B、5C、5D、5E和1A的冻干的PEG-天冬酰胺酶组合物纯度(%)与时间(周)关系的示意图。图5显示在25℃下批号5C、5D、5E和1A的冻干的PEG-天冬酰胺酶组合物效能(IU/mL)与时间(周)关系的示意图。
冻干
制备缓冲液,其包括注射用水(WFI)、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、氯化钠和蔗糖。缓冲剂用于稀释浓缩的原料药物物质。
将WFI以制备缓冲溶液所需的目标重量的90%添加到烧杯中。然后分别称量磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和氯化钠,并加入到WFI中并混合直至溶解。称量所需量的蔗糖并加入混合缓冲溶液中并混合溶解。然后测量溶液的pH并缓慢加入NaOH调节至7.3±0.1。根据需要将WFI加入到缓冲剂溶液中,并使用浓缩的本体溶液的密度称量批量大小所需的浓缩本体溶液的体积。收集缓冲剂样品用于蔗糖测定。将浓缩的体积溶液加入到缓冲剂溶液中,并将最终溶液混合不少于(NLT)10分钟。混合完成后,从容器的顶部、中部和底部获得确认的pH测量值(7.3±0.1),并收集样品用于蛋白质、密度、蔗糖和预过滤生物负载过程中的测试。
在最终配制后,将溶液进行无菌过滤。将先前灭菌的过滤管组件置于配制的散装容器中,然后通过位于过滤管组件上的两个0.22μm过滤器过滤到预先灭菌的10L生物过程袋中以准备填充。将整个产品转移到10L生物处理袋后,将过滤管组件与生物处理袋分开,并测试过滤器的完整性。从上游过滤器(未过滤的)和每个成品药物产品规格测试中收集一个20mL预冻干样品。
示例最终制剂和无菌过滤方法步骤的流程图如图6中所示。
无菌过滤和冻干
在完成无菌过滤后,将含有体积API溶液的10L生物袋连接到填充管组件,然后使用Flexicon FMB210滤器以2.5g/瓶的目标填充重量填充产品小瓶并部分塞住。通过在填充操作期间对每个填充的托盘(动作限制:2.43-2.57g,警报极限:2.38-2.62g)执行最少一次重量检查(1个小瓶)来监控填充重量。当填充操作完成时,测试20个预冻干的小瓶,并将所有剩余的填充小瓶转移到不锈钢冻干盘中,随后装入预冷(5℃)270ft2Hull冷冻干燥系统中进行冻干。冻干过程包括表10中所示的阶段。
表10:冷冻周期-工艺参数
在冻干循环完成后,用氮气回填真空室,并且将小瓶完全塞住。图7显示了无菌灌装和冻干过程步骤的流程图。然后将完全塞住的小瓶包装到纸箱(90支小瓶/纸箱)中,然后储存和/或运输。
冻干的组合物质量标准
冻干的组合物的产品质量标准如表11中所示。
表11:冻干的组合物的质量标准
1除外预重构外观测试,全部测试均在使用WFI重构后进行;
批次分析
对冻干组合物产品批号的批号分析如下表12中所示。全部3个批号的结果均在发布的质量标准范围内。
表12:冻干的组合物的批次分析
稳定性研究
将冻干的药物产品批号1、2和3置于长期(2-8℃)和加速(25±3℃;60%±5%RH)稳定性测试中。还将这些批号置于热负荷稳定性测试(40±2℃;75%±5%RH)中,以评估产品的热诱导的降解特性。
长期稳定性(2-8℃)
在长期(2-8℃)条件下储存的冻干药物产品批号的稳定性数据在表13-16中提供。长期稳定性数据表明,对于所有稳定时间点,在5±3℃下储存的冻干药物产品仍然在接受标准内。在2-8℃储存条件下至12周,含水量(KF)数据范围为0.96%-1.35%(质量标准=NMT 3.0%)。与商业液体药物产品不同,其显示活性增加和纯度随时间降低,对于冻干组合物没有观察到这种趋势。在2-8℃下纯度(图8)和效能(图9)以及聚集物(图10)的稳定性示意图示在附图中。
表13:批号1长期稳定性数据
1使用用于重构药物产品的MilliQ水在9个月时进行测试。
表14:批号2长期稳定性数据
1使用用于重构药物产品的MilliQ水在9个月时进行测试。
表15:批号3(直立)长期稳定性数据
1使用用于重构药物产品的MilIiQ水在9个月时进行测试。
表16:批号3(倒置)长期稳定性数据
加速稳定性(25±3℃;60%±5%RH)
在加速(25±3℃;60%±5%RH)条件下储存的冻干药物产品批号的稳定性数据如表17-20中所示。稳定性数据表明储存在加速条件下的冻干的药物产品在全部稳定性时间点均良好地保持在接受标准内。在25℃储存条件下至4周时含水量(KF)为1.12%-1.23%(质量标准=NMT3.0%)。质量属性纯度(图11)和效能(图12)以及聚集物(图13)在25±3℃下的稳定性示意图如附图中所示。
表17:批号1加速稳定性数据
表18:批号2加速稳定性数据
表19:批号3(直立)加速稳定性数据
表20:批号3(倒置)加速稳定性数据
热负荷稳定性(40±2℃;75%±5%RH)
在表21-24中提供了在负荷(40±2℃;75%±5%RH)条件下储存的冻干药物产品批号的稳定性数据。稳定性数据表明,在研究期间,在负荷条件下储存的冻干药物产品仍然在接受标准内。在40℃储存条件下至4周,含水量(KF)范围为1.16%-1.45%(质量标准=NMT 3.0%)。在附图中提供了在40±2℃的效能(图14)和纯度(图15)以及聚集物(图16)的稳定性示意图。
表21:批号1热负荷稳定性数据
表22:批号2热负荷稳定性数据
表23:批号3(直立)热负荷稳定性数据
表24:批号3(倒置的)热负荷稳定性数据
实施例2
生产包括具有SC-PEG连接基(即,碳酸琥珀酰亚胺酯连接基)的聚乙二醇-天冬酰胺酶的组合物,得到长效聚乙二醇天冬酰胺酶(碳酸琥珀酰亚胺酯-聚乙二醇[SC-PEG]大肠杆菌L-天冬酰胺酶)。该组合物的组成在表25中提供。
表25:长效聚乙二醇天冬酰胺酶(Calaspargase Pegol)组合物的成分
成分 | 等级 | 量/g* |
长效聚乙二醇天冬酰胺酶 | n/a | 750IU |
磷酸氢二钠 | USP | 5.58mg |
磷酸二氢钠 | USP | 1.29mg |
氯化钠 | USP | 8.50mg |
注射用水(WFI) | USP | 适量至1.0g |
实施例3
在生产浓缩体积的组合物后,可以从浓缩体积的组合物生产冻干的长效聚乙二醇天冬酰酶组合物。图1显示了根据本公开内容的实施方案的可用于制备冻干的储存稳定组合物的工艺流程图的实施例。用于注射的冻干组合物粉末可以在一次性小瓶中生产,该小瓶含有3,750IU活性长效聚乙二醇天冬酰酶(用5.2mLWFI重构后750IU/mL)。冻干组合物的成分在重构后可包括4.5%蔗糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氯化钠。表26中提供了冻干组合物的组成。
表26:长效聚乙二醇天冬酰胺酶组合物的成分
*用WFI重构后的值
实施例4
本研究的目的在于为液体培门冬酶(PEG-L-天冬酰胺酶;)和冻干的培门冬酶提供比较药代动力学(PK)、药效学(PD)和免疫原性信息,此时通过静脉内注射、通过缓慢推注给比哥犬一次(第1天),或每周一次,持续4周(第1、15、22、29和36天)。因为将重构的冻干的培门冬酶静脉内施用于人,因此,在本研究中使用了相同的施用途径。单剂量和重复剂量PK/PD研究对于确定和比较等效剂量的液体和重构冻干形式的药代动力学和药效学是必不可少的。
通过静脉内注射给比哥犬(标称5/性别/组)500IU/kg液体培门冬酶或重构的冻干的培门冬酶,剂量体积为0.667mL/kg(见表27)。比哥犬约为6个月年龄,雄性7.2kg-10.7kg,雌性5.6kg-8.2kg。
液体培门冬酶(含有50mM磷酸盐和pH 7.2-7.4的0.85%盐水的5mL PBS缓冲液)如所提供的那样使用,并且不需要制备。制备冻干的培门冬酶(参见实施例1)用于通过(使用21号注射器)用无菌技术与5.2mL注射用水(WFI)重构小瓶的内容物施用,得到750IU/mL浓度。轻轻旋转小瓶的内容物直至完全溶解。在施用之前目测检查混合物的颗粒物质,混浊或变色。对于剂量施用的每一天制备新鲜制剂,维持在室温下并在制备后2小时内使用。
表27:方案和给药方案
第1组和第3组中的动物分别在第1天分别接受单剂量的液体培门冬酶或冻干的培门冬酶。分别给予第2组和第4组的动物重复剂量的液体培门冬酶或冻干的培门冬酶。在测试制品2小时内施用静脉注射缓慢推注(超过约2分钟)。使用留置导管(非蝶形导管),然后用盐水冲洗以清除任何剩余剂量体积的导管帽。将直针头插入导管帽中以确保针放置在2分钟内保持一致。
血样得自第1天和第36天的全部动物,用于药代动力学和药效学分析。在每个时间点获得约1.0mL的全血。在采血之前,动物未经麻醉和非禁食。将血液收集到含有肝素钠抗凝血剂的管中并置于湿冰的直立位置。在收集血样后5分钟内开始离心5分钟(以约3000rpm,约4℃)血样以获得血浆。
PD:将一份125μL血浆移液到用125μL SeraPrep预填充的冷冻试管中,用于天冬酰胺测定。将管倒置3次以混合SeraPrep并在收集血液样品后15分钟内立即用液氮或甲醇/干冰快速冷冻。通过高效液相色谱(HPLC)与质谱检测(LC-MS/MS)分析含有SeraPrep的所有等分试样,用于天冬酰胺测定。
PK:将剩余的血浆分入两个冷冻管,用于天冬酰胺酶活性测定,并在收集血样后30分钟内快速冷冻。通过比色混合酶反应分析不含SeraPrep的所有等分试样的天冬酰胺酶活性。
结果
在冻干的培门冬酶治疗期间进行的分析证实施用了适当浓度的剂量制剂(预期蛋白质浓度为6.6mg/mL和741IU/mL的活性,每批次分析)(表28)。
表28:分析化学
天冬酰胺酶的汇集的组平均血浆浓度(Cmax)以及汇集的血浆天冬酰酶浓度时间曲线下的面积估计至每个组(合并性别)第1天时剂量后和第36天时重复给药后552小时(AUC0-552)的结果概括在表29中。
表29:生物等效性:汇集的组平均值数据(合并性别)
本研究设计为平行组设计,并使用方差分析技术对数据进行统计分析。使用ANOVA模型分析来自两个天的Cmax和AUC0-552数据,其中制剂、时间、性别和它们的相互作用作为因子。
针对Cmax和AUC0-552分析两种培门冬酶制剂,并且将对于几何平均值之比的相应的双侧90%CI概括在表30中。
表30:药代动力学数据
对于Cmax,存在生物等效性的证据,因为临界区域中包含置信区间(0.867至0.970)。对于AUC0-552,存在生物等效性的证据,因为置信区间(0.841-0.996)包含在临界区域中。
培门冬酶的平均最大血浆浓度(Cmax)和血浆培门冬酶浓度时间曲线下的平均面积估计在第1天剂量后和第36天重复给药后直至552小时(AUC0-552),将其与括号内的标准偏差概括在如下表31中(按性别)。
表31:血浆浓度-时间特性
天冬酰胺酶的平均最大血浆浓度(Cmax)之间的相关性、血浆天冬酰胺酶浓度时间曲线下平均面积(AUC0-552)、以及冻干制剂的剂量水平与液体制剂比较的比率如表32中所示。
表32:平均Cmax、平均AUC和剂量水平之间的相关性
在第1天和第36天重复施用后,与液体制剂相比,施用重构的冻干的培门冬酶后,狗对天冬酰胺酶的全身暴露的Cmax和AUC0-552值相似。没有证据表明AUC0-552的制剂之间存在显著的差异,但有一些证据表明不同制剂的Cmax值之间存在显著性差异,其中施用冻干产品后的Cmax略低于(8%)作为液体制剂给药时。
雌性狗对天冬酰胺酶的全身暴露的Cmax和AUC0-552值通常与雄性暴露的那些指数相似,并且没有证据表明在Cmax或AUC0-552的全身暴露中存在任何统计学上显著性相关差异。
在研究期间评估的其他参数是:活力、临床观察结果、体重、食物消耗、呼吸频率、体温、血液学、凝血和血液化学;对体内没有观察到与测试物品相关的副作用。
在重复静脉内剂量(第36天)后,狗对天冬酰胺酶的全身暴露的Cmax值和程度(AUC0-552)高于单剂量后的那些值(第1天),并且这些差异具有统计学显著性(p<0.001)。基于AUC0-552值计算的平均累积比(注意不同动物提供每天的数据)大于1,表明在重复静脉内施用液体培门冬酶后天冬酰胺酶的累积发生。
总之,两种培门冬酶制剂在Cmax和AUC0-552方面显示出等同,因为相应的双侧90%Cl几何平均值之比完全落在生物等效性的常规边缘范围0.8-1.25之间。对于两种制剂的AUC0-552之间无显著性差异。使用两种产品全身暴露于天冬酰胺酶类似,并且重复给药在两种性别中发生一些累积。在全部动物中天冬酰胺被完全抑制至多336小时,并且在其大部分中被抑制至多552小时。
总之,在500IU/kg的剂量液体培门冬酶或重构的冻干的培门冬酶之间没有显著性差异,并且它们具有相差无几的药代动力学、药效学和免疫原性特性。
实施方案
在一个实施方案中,本公开提供了冻干的储存稳定的组合物,其包括具有通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。该冻干的储存稳定的组合物还包括缓冲剂、盐和糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团包括聚乙二醇基团。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有2,000-10,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量。
在一些实施方案中,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,连接基是氨基甲酸乙酯连接基。在一些实施方案中,连接基是琥珀酸酯连接基。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以500-1,000IU/g的量存在。
在一些实施方案中,缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中,磷酸盐缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施方案中,磷酸氢二钠以0.1-0.5wt.%的量存在。在一些实施方案中,磷酸二氢钠以0.01-0.1wt.%的量存在。
在一些实施方案中,盐是氯化钠。在一些实施方案中,氯化钠的存在量为0.1-1wt.%。
在一些实施方案中,糖包括二糖。在一些实施方案中,二糖包括蔗糖。在一些实施方案中,糖包括1-10wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,所述组合物存在于单位剂量容器中。在一些实施方案中,所述单位剂量容器是小瓶。在一些实施方案中,所述小瓶是密封的玻璃小瓶。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.25-0.3wt.%磷酸氢二钠和0.05-0.07wt.%磷酸二氢钠,盐是0.4-0.45wt.%的量的氯化钠,且糖是4-5wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.279wt.%磷酸氢二钠和0.06wt.%磷酸二氢钠,盐是0.425wt.%的量的氯化钠,且糖是4.5wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.25-0.3wt.%磷酸氢二钠和0.05-0.07wt.%磷酸二氢钠,盐是0.4-0.45wt.%的量的氯化钠,且糖是4-5wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.279wt.%磷酸氢二钠和0.06wt.%磷酸二氢钠,盐是0.425wt.%的量的氯化钠,且糖是4.5wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.558wt.%磷酸氢二钠和0.129wt.%磷酸二氢钠,且盐是0.85wt.%的量的氯化钠。
在另一个实施方案中,本公开提供了冻干的储存稳定的组合物,其包括聚乙二醇-天冬酰胺酶,聚乙二醇-天冬酰胺酶具有通过琥珀酸酯连接基共价连接至大肠杆菌天冬酰胺酶的聚二乙醇基团。在另一个实施方案中,本公开提供了冻干的储存稳定的组合物,其包括聚乙二醇-天冬酰胺酶,聚乙二醇-天冬酰胺酶具有通过氨基甲酸乙酯连接基共价连接至大肠杆菌天冬酰胺酶的聚二乙醇基团。所述冻干的储存稳定的组合物还包括如上述实施方案中概括的磷酸盐缓冲剂、盐和任选的二糖。
在另一个实施方案中,本公开提供了使受试者中的天冬酰胺脱氨的方法,通过施用如本文公开的组合物来进行。
在一些实施方案中,所述方法包括重构本公开的冻干的储存稳定的组合物,产生重构的剂量单位,并且向受试者施用重构的剂量单位,以使受试者中的天冬酰胺脱氨。在一些实施方案中,所述重构包括合并冻干的储存稳定的组合物与注射用水(WFI)。
在一些实施方案中,剂量单位包括700-800IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,剂量单位包括2.5-6mg/g磷酸氢二钠。在一些实施方案中,剂量单位包括2.5-3mg/g磷酸氢二钠。在一些实施方案中,剂量单位包括5-6mg/g磷酸氢二钠。在一些实施方案中,剂量单位包括5.25-5.75mg/g磷酸氢二钠。
在一些实施方案中,剂量单位包括0.45-1.5mg/g磷酸二氢钠。在一些实施方案中,剂量单位包括0.45-0.75mg/g磷酸二氢钠。在一些实施方案中,剂量单位包括1-2mg/g磷酸二氢钠。在一些实施方案中,剂量单位包括1-1.5mg/g磷酸二氢钠。
在一些实施方案中,剂量单位包括4-9mg/g氯化钠。在一些实施方案中,剂量单位包括4-4.5mg/g氯化钠。在一些实施方案中,剂量单位包括8-9mg/g氯化钠。
在一些实施方案中,剂量单位包括蔗糖。在一些实施方案中,蔗糖以40-50mg/g的量存在。
在一些实施方案中,重构的剂量单位将1,500-3,000IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。在一些实施方案中,重构的剂量单位将2,000-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。
在一些实施方案中,所述方法是治疗受试者的肿瘤病症的方法。在一些实施方案中,所述肿瘤病症是癌症。在一些实施方案中,所述癌症是白血病。在一些实施方案中,白血病是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中,白血病是急性髓性白血病(AML)。
在一些实施方案中,给受试者开据治疗方案处方,所述治疗方案包括诱导期、巩固期和维持期。在一些实施方案中,所述方法包括在诱导期给受试者施用单一重构的剂量单位并且在维持期给受试者施用多个重构的剂量单位。在一些实施方案中,通过每隔3周给受试者施用重构的剂量单位来对受试者施用多个重构的剂量单位。在一些实施方案中,通过每隔2周给受试者施用重构的剂量单位来对受试者施用多个重构的剂量单位。
在一些实施方案中,所述受试者是青少年。在一些实施方案中,所述受试者是成年人。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.5-3mg/g磷酸氢二钠和0.5-0.7mg/g磷酸二氢钠,盐是4-4.5mg/g的量的氯化钠,且糖是40-50mg/g的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.79mg/g磷酸氢二钠和0.6mg/g磷酸二氢钠,盐是4.25mg/g的量的氯化钠,且糖是45mg/g的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.5-3mg/g磷酸氢二钠和0.5-0.7mg/g磷酸二氢钠,盐是4-4.5mg/g的量的氯化钠,且糖是40-50mg/g的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/mL的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.79mg/g磷酸氢二钠和0.6mg/g磷酸二氢钠,盐是4.25mg/g的量的氯化钠,且糖是45mg/g的量的蔗糖。
在另一个实施方案中,本公开提供了制备冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方法,通过冻干水性浓缩物组合物来进行,按照这种方式足以产生冻干的储存稳定的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物。水性浓缩物组合物包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其具有通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团、缓冲剂、盐、和糖。
在一些实施方案中,水性浓缩物组合物包括1,500-3,000IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,水性浓缩物组合物包括0.1-0.5wt.%磷酸氢二钠。
在一些实施方案中,水性浓缩物组合物包括0.01-0.1wt.%磷酸二氢钠。
在一些实施方案中,水性浓缩物组合物包括0.1-1wt.%氯化钠。
在一些实施方案中,水性浓缩物组合物包括蔗糖。在一些实施方案中,蔗糖以1-10wt.%的量存在。在一些实施方案中,所述方法还包括生产水性浓缩物组合物。
在一些实施方案中,所述方法还包括将水性浓缩物组合物导入单位剂量容器并且在单位剂量容器中冻干水性浓缩物组合物。在一些实施方案中,单位剂量容器是小瓶。在一些实施方案中,小瓶是玻璃小瓶。在一些实施方案中,所述方法还包括将冻干的组合物密封在单位剂量容器中。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团包括聚乙二醇基团。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有2,000-10,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量。
在一些实施方案中,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,连接基是氨基甲酸乙酯连接基。在一些实施方案中,连接基是琥珀酸酯连接基。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/g的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇基团,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.25-0.3wt.%的量的磷酸氢二钠和0.05-0.07wt.%的量的磷酸二氢钠,盐是0.4-0.45wt.%的量的氯化钠,且糖是4-5wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/g的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇基团,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.25-0.3wt.%的量的磷酸氢二钠和0.05-0.07wt.%的量的磷酸二氢钠,盐是0.4-0.45wt.%的量的氯化钠,且糖是4-5wt.%的量的蔗糖。
在另外的实施方案中,本公开提供了药盒,其包括两个以上单位剂量容器,它们各自包含冻干的储存稳定的组合物。该冻干的储存稳定的组合物包括聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其具有通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团、缓冲剂、盐、和糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团包括聚乙二醇基团。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有2,000-10,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量。
在一些实施方案中,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,连接基是氨基甲酸乙酯连接基。在一些实施方案中,连接基是琥珀酸酯连接基。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以500-1,000IU/g的量存在。
在一些实施方案中,缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中,磷酸盐缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施方案中,磷酸氢二钠以0.1-0.5wt%的量存在。在一些实施方案中,磷酸二氢钠以0.01-0.1wt.%的量存在。
在一些实施方案中,盐是氯化钠。在一些实施方案中,氯化钠的存在量为0.1-1wt.%。
在一些实施方案中,糖包括二糖。在一些实施方案中,二糖包括蔗糖。在一些实施方案中,糖包括以1-10wt.%量存在的蔗糖。
在一些实施方案中,单位剂量容器为小瓶。在一些实施方案中,小瓶为玻璃小瓶。在一些实施方案中,单位剂量容器是密封的。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/g的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇基团,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.25-0.3wt.%的量的磷酸氢二钠和0.05-0.07wt.%的量的磷酸二氢钠,盐是0.4-0.45wt.%的量的氯化钠,且糖是4-5wt.%的量的蔗糖。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶以750IU/g的量存在,聚亚烷基氧化物基团包括具有5,000道尔顿的分子量的聚乙二醇基团,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括0.25-0.3wt.%的量的磷酸氢二钠和0.05-0.07wt.%的量的磷酸二氢钠,盐是0.4-0.45wt.%的量的氯化钠,且糖是4-5wt.%的量的蔗糖。
在另一个实施方案中,本公开提供了治疗受试者的急性髓性白血病(AML)的方法。该方法包括对受试者施用有效治疗该受试者的AML的剂量的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺,其中聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶具有通过连接基共价连接至天冬酰胺酶的聚亚烷基氧化物基团。
在一些实施方案中,聚亚烷基氧化物基团包括聚乙二醇基团。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有2,000-10,000道尔顿的分子量。在一些实施方案中,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量。
在一些实施方案中,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,连接基是氨基甲酸乙酯连接基。在一些实施方案中,连接基是琥珀酸酯连接基。
在一些实施方案中,所述剂量包括700-800IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶。
在一些实施方案中,所述剂量包括缓冲剂和盐。在一些实施方案中,缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中,磷酸盐缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施方案中,所述剂量包括5.25-5.75mg/g磷酸氢二钠。在一些实施方案中,所述剂量包括1.0-1.5mg/g磷酸二氢钠。在一些实施方案中,盐是氯化钠。在一些实施方案中,所述剂量包括8-9mg/g氯化钠。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括5.25-5.75mg/g磷酸氢二钠和1-1.5mg/g磷酸二氢钠,且盐包括8-9mg/g氯化钠。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括5.58mg/g磷酸氢二钠和1.29mg/g磷酸二氢钠,且盐包括8.5mg/g氯化钠。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括5.25-5.75mg/g磷酸氢二钠和1-1.5mg/g磷酸二氢钠,且盐包括8-9mg/g氯化钠。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括5.58mg/g磷酸氢二钠和1.29mg/g磷酸二氢钠,且盐包括8.5mg/g氯化钠。
在一些实施方案中,所述剂量包括缓冲剂、盐和糖。在一些实施方案中,缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂。在一些实施方案中,磷酸盐缓冲剂包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。在一些实施方案中,所述剂量包括2.5-3mg/g磷酸氢二钠。在一些实施方案中,所述剂量包括0.45-0.75mg/g磷酸二氢钠。在一些实施方案中,盐是氯化钠。在一些实施方案中,所述剂量包括4-4.5mg/g氯化钠。在一些实施方案中,糖包括二糖。在一些实施方案中,二糖包括蔗糖。在一些实施方案中,蔗糖以40-50mg/g的量存在。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.5-3mg/g磷酸氢二钠和0.5-0.7mg/g磷酸二氢钠,盐包括4-4.5mg/g氯化钠,且糖包括40-50mg/g蔗糖。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是氨基甲酸乙酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.79mg/g磷酸氢二钠和0.6mg/g磷酸二氢钠,盐包括4.25mg/g氯化钠,且糖包括45mg/g蔗糖。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.5-3mg/g磷酸氢二钠和0.5-0.7mg/g磷酸二氢钠,盐包括4-4.5mg/g氯化钠,且糖包括40-50mg/g蔗糖。
在一些实施方案中,所述剂量包括750IU/mL的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,聚乙二醇基团具有5,000道尔顿的分子量,天冬酰胺酶是大肠杆菌天冬酰胺酶,连接基是琥珀酸酯连接基,缓冲剂是磷酸盐缓冲剂,其包括2.79mg/g磷酸氢二钠和0.6mg/g磷酸二氢钠,盐包括4.25mg/g氯化钠,且糖包括45mg/g蔗糖。
在一些实施方案中,所述方法还包括通过重构冻干的储存稳定的组合物生产剂量。
在一些实施方案中,所述剂量将1,500-3,000IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。在一些实施方案中,所述剂量将2,000-2,750IU/m2的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶递送至受试者。
在一些实施方案中,给受试者开据治疗方案处方,所述治疗方案包括诱导期、巩固期和维持期。在一些实施方案中,所述方法包括在诱导期给受试者施用单剂量并且在维持期给受试者施用多剂量。在一些实施方案中,通过每隔3周给受试者施用剂量来对受试者施用多剂量。在一些实施方案中,通过每隔2周给受试者施用剂量来对受试者施用多剂量。
在一些实施方案中,受试者是青少年。在一些实施方案中,受试者是成年人。
尽管为了理解的目的已经通过示例和实施例的方式详细地描述了前述实施方案,但是根据本公开的教导,本领域普通技术人员显而易见,可以在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下对其进行某些改变和变型。
因此,前面仅示例了本公开的实施方案的原理。应当理解,本领域技术人员将能够设计出各种布置,这些布置虽然未在本文中明确描述或示出,但是在其精神和范围内体现了本发明的实施方案的原理。此外,本文所述的所有实施例和条件语言主要是为了理解本公开的实施方案的原理和发明人为进一步领域而提供的理念,并且应被解释为不限于这些具体叙述的实施例和条件。此外,描述本公开原理、方面和现实的实施方案的本文所有的陈述都预期涵盖其结构和功能等同物。另外,预期这类等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物,即,执行相同功能开发的任何要素,而与结构无关。因此,本公开的实施方案的范围不旨在限于本文所示和所述的实施方案。相反,本公开的实施方案的范围和精神由所附权利要求来体现。
Claims (28)
1.重构的冻干组合物,其包含:
聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其浓度为每毫升所述组合物100至5000IU;
0.1至0.8wt.%浓度的磷酸氢二钠;
0.01至0.5wt.%浓度的磷酸二氢钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.05-1wt.%的盐;和
基于所述组合物的重量的浓度为0.1至25wt.%的糖,其中聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶包含与聚亚烷基氧化物基团共价连接的天冬酰胺酶,其中所述糖为蔗糖,
其中聚亚烷基氧化物基团包含聚乙二醇基团,所述的盐为氯化钠。
2.根据权利要求1的组合物,其中所述的盐的浓度为基于所述组合物的重量0.1至1wt.%、0.2至0.5wt.%、或0.3至0.5wt.%。
3.根据权利要求1的组合物,其中所述的糖的浓度为基于所述组合物的重量0.5-20wt.%、1至10wt.%、或4至5wt.%。
4.根据权利要求1的组合物,其包含:
聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其浓度为每毫升所述组合物100至5000IU;
基于所述组合物的重量的浓度为0.1-0.8wt.%的磷酸氢二钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.01-0.5wt.%的磷酸二氢钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.1至1wt.%的盐;和
基于所述组合物的重量的浓度为0.5至20wt.%的糖。
5.根据权利要求1的组合物,其包含:
聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其浓度为每毫升所述组合物100至5000IU;
基于所述组合物的重量的浓度为0.1-0.5wt.%的磷酸氢二钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.01-0.1wt.%的磷酸二氢钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.2至0.5wt.%的盐;和
基于所述组合物的重量的浓度为1至10wt.%的糖。
6.根据权利要求1-5中任一项的组合物,其包含:
聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其浓度为每毫升所述组合物100至5000IU;
基于所述组合物的重量的浓度为0.2-0.3wt.%的磷酸氢二钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.05-0.07wt.%的磷酸二氢钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.3至0.5wt.%的盐;和
基于所述组合物的重量的浓度为4至5wt.%的糖。
7.重构的冻干组合物,其包含:
聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶,其浓度为每毫升所述组合物100至5000IU;
基于所述组合物的重量的浓度为0.2-0.3wt.%的磷酸氢二钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.05-0.07wt.%的磷酸二氢钠;
基于所述组合物的重量的浓度为0.3至0.5wt.%的氯化钠;和
基于所述组合物的重量的浓度为4至5wt.%的蔗糖,
其中聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶包含与聚亚烷基氧化物基团共价连接的天冬酰胺酶,聚亚烷基氧化物基团包含聚乙二醇基团。
8.根据权利要求1-5中任一项的组合物,其中聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的浓度为每毫升所述组合物500至2500IU、每毫升所述组合物500至1000IU或每毫升所述组合物700至800IU。
9.根据权利要求1-5中任一项的组合物,其中聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶的浓度为每毫升所述组合物750UI。
10.根据权利要求9的组合物,其中所述聚乙二醇基团具有2000至10000道尔顿的分子量。
11.根据权利要求10的组合物,其中聚乙二醇基团具有5000道尔顿的分子量。
12.根据权利要求1的组合物,其中所述聚亚烷基氧化物通过氨基甲酸酯连接基与天冬酰胺酶共价连接。
13.根据权利要求1的组合物,其中所述聚亚烷基氧化物通过琥珀酸酯连接基与天冬酰胺酶共价连接。
14.根据权利要求中1-5任一项的组合物,其中所述组合物还包含氢氧化钠、盐酸。
15.冻干的储存稳定的组合物,其包含:
聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶;
缓冲剂;
盐;和
糖,
其中冻干的储存稳定的组合物是脱水的,并且能够通过用水重构冻干的储存稳定的组合物来形成权利要求1-14中任一项的组合物。
16.根据权利要求15的冻干的储存稳定的组合物,其中所述重构包括将所述冻干的储存稳定的组合物与注射用水(WFI)组合。
17.以足以产生冻干的储存稳定的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方式制备权利要求15或16的冻干的聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶组合物的方法。
18.根据权利要求17的方法,其中所述方法包括将含水浓缩物组合物引入单位剂量容器中并将所述含水浓缩物组合物在所述单位剂量容器中冻干。
19.根据权利要求18的方法,其中所述单位剂量容器是小瓶。
20.根据权利要求19的方法,其中所述方法还包括将所述冻干组合物在所述单位剂量容器中密封。
21.根据权利要求1-16中任一项的组合物作为重构剂量单位用于制备在受试者中使天冬酰胺脱氨的药物的用途。
22.根据权利要求21的用途,其中所述重构包括将所述冻干的储存稳定的组合物与注射用水(WFI)组合。
23.根据权利要求21的用途,其中所述用途是治疗所述受试者的肿瘤病症的用途。
24.根据权利要求23的用途,其中所述肿瘤病症是癌症。
25.根据权利要求24的用途,其中所述癌症是白血病。
26.根据权利要求25的用途,其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)或急性髓性白血病(AML)。
27.根据权利要求21-23中任一项的用途,其中所述受试者已被开据治疗方案处方,所述治疗方案包括诱导期、巩固期和维持期。
28.药盒,其包含一个或多个单位剂量容器,每个容器包含根据权利要求15或16的冻干的储存稳定的组合物。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5976529A (en) * | 1990-08-03 | 1999-11-02 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of enzyme therapy by orally administering crosslinked enzyme crystals |
CN102138909A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-08-03 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 门冬酰胺酶冻干粉针剂及其制备方法以及门冬酰胺酶溶解液 |
CN102573917A (zh) * | 2009-07-06 | 2012-07-11 | 阿利兹第二药物公司 | 聚乙二醇化的l-天冬酰胺酶 |
CN102657852A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-12 | 范铭琦 | 重组沃氏菌天门冬酰胺酶药物组合物及其制备法和应用 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
DE2433883C2 (de) * | 1973-07-20 | 1986-03-27 | Research Corp., New York, N.Y. | Verwendung von physiologisch aktiven Polypeptiden |
DE3279834D1 (en) * | 1981-12-31 | 1989-08-31 | Asta Pharma Ag | 4-sulfido-oxaza phosphorines and their use in the treatment of cancer, and in immunosuppression |
US5122614A (en) | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
US5324844A (en) | 1989-04-19 | 1994-06-28 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
EP0470128B2 (en) * | 1989-04-19 | 2003-08-13 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
TW197439B (zh) | 1991-04-04 | 1993-01-01 | Ueno Pharmaceutics Applic Res Co Ltd | |
US5283253A (en) | 1991-09-23 | 1994-02-01 | Florida State University | Furyl or thienyl carbonyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them |
WO1993010076A1 (en) | 1991-11-22 | 1993-05-27 | The University Of Mississippi | Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds |
US5200534A (en) | 1992-03-13 | 1993-04-06 | University Of Florida | Process for the preparation of taxol and 10-deacetyltaxol |
EP0642586A4 (en) | 1992-05-21 | 1995-11-29 | Penn State Res Found | CULTURAL -i (TAXUS) FABRIC AS A SOURCE OF TAXOL, RELATED TAXANS AND OTHER NEW ANTI-TUMOR / ANTI-VIRAL SUBSTANCES (01/20/94). |
US5274137A (en) | 1992-06-23 | 1993-12-28 | Nicolaou K C | Intermediates for preparation of taxols |
US5294637A (en) | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
US5202448A (en) | 1992-08-14 | 1993-04-13 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Processes of converting taxanes into baccatin III |
CA2100808A1 (en) | 1992-10-01 | 1994-04-02 | Vittorio Farina | Deoxy paclitaxels |
FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696464B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696458B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696461B1 (fr) | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux dérivés d'analogues du taxol, leur préparation et les compositions qui les contiennent. |
US5279949A (en) | 1992-12-07 | 1994-01-18 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp |
US6277828B1 (en) * | 1993-08-20 | 2001-08-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pharmaceutical formulations of nerve growth factor |
US5824701A (en) | 1993-10-20 | 1998-10-20 | Enzon, Inc. | Taxane-based prodrugs |
US5415869A (en) | 1993-11-12 | 1995-05-16 | The Research Foundation Of State University Of New York | Taxol formulation |
US5599902A (en) | 1994-11-10 | 1997-02-04 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Cancer inhibitory peptides |
WO1996033212A1 (fr) | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Nouveaux derives peptidiques |
AU716785B2 (en) * | 1995-07-27 | 2000-03-09 | Genentech Inc. | Stabile isotonic lyophilized protein formulation |
US5821263A (en) | 1996-08-26 | 1998-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfenamide taxane derivatives |
CA2264227A1 (en) | 1996-09-27 | 1998-04-02 | Raymond A. Firestone | Hydrolyzable prodrugs for delivery of anticancer drugs to metastatic cells |
AU4966597A (en) | 1996-11-19 | 1998-06-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Taxol derivatives |
US5977386A (en) | 1996-12-24 | 1999-11-02 | Bristol-Myers Squibb Company | 6-thio-substituted paclitaxels |
ID22933A (id) * | 1997-04-28 | 1999-12-16 | Lilly Co Eli | Fomulasi protien c terakivasi |
AU3574097A (en) | 1997-06-20 | 1999-01-04 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Soluble prodrugs of paclitaxel |
US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
JPH1192468A (ja) | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なタキサン誘導体 |
WO1999018113A1 (fr) | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Bio Research Corporation Of Yokohama | Derives taxoides et leur procede de production |
US6180095B1 (en) | 1997-12-17 | 2001-01-30 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
TWI243057B (en) | 1998-03-26 | 2005-11-11 | Schering Corp | Formulations for protection of peg-interferon alpha conjugates |
DE60035260T2 (de) | 1999-02-22 | 2007-10-18 | The University Of Connecticut, Farmington | Neue albuminfreie faktor viii formulierungen |
US6323315B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-11-27 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin peptides |
WO2003075834A2 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Eli Lilly And Company | Activated protein c formulations |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
EP1581582B2 (en) | 2003-01-06 | 2017-06-07 | Nektar Therapeutics | Thiol-selective water-soluble polmer derivatives |
US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
FI20070455A0 (fi) | 2007-06-08 | 2007-06-08 | Reagena Ltd Oy | Menetelmä syöpäsairauksien tai tulehdussairauksien hoitoon |
PL3626257T3 (pl) | 2010-06-25 | 2022-03-28 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Sposoby i kompozycje do dostarczania arylosulfatazy a do oun |
RU2441914C1 (ru) | 2010-10-06 | 2012-02-10 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАМН (ИБМХ РАМН) | Способ получения субстанции рекомбинантной l-аспарагиназы erwinia carotovora |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5976529A (en) * | 1990-08-03 | 1999-11-02 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of enzyme therapy by orally administering crosslinked enzyme crystals |
CN102573917A (zh) * | 2009-07-06 | 2012-07-11 | 阿利兹第二药物公司 | 聚乙二醇化的l-天冬酰胺酶 |
CN102138909A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-08-03 | 常州千红生化制药股份有限公司 | 门冬酰胺酶冻干粉针剂及其制备方法以及门冬酰胺酶溶解液 |
CN102657852A (zh) * | 2012-05-22 | 2012-09-12 | 范铭琦 | 重组沃氏菌天门冬酰胺酶药物组合物及其制备法和应用 |
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Evans | This chapter is a reprint of “Loujin Houdaihed, James C Evans, and Christine Allen. In Vivo Evaluation of Dual-Targeted Nanoparticles Encapsulating Paclitaxel and Everolimus. Cancers, 2019, 11 (6): 752.” | |
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