NO310413B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av 10-desacetyl-baccatin-III - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av 10-desacetyl-baccatin-III Download PDF

Info

Publication number
NO310413B1
NO310413B1 NO19951282A NO951282A NO310413B1 NO 310413 B1 NO310413 B1 NO 310413B1 NO 19951282 A NO19951282 A NO 19951282A NO 951282 A NO951282 A NO 951282A NO 310413 B1 NO310413 B1 NO 310413B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
baccatin
desacetyl
iii
taxus
aliphatic
Prior art date
Application number
NO19951282A
Other languages
English (en)
Other versions
NO951282L (no
NO951282D0 (no
Inventor
Jean-Claude Gaullier
Bernadette Mandard
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of NO951282L publication Critical patent/NO951282L/no
Publication of NO951282D0 publication Critical patent/NO951282D0/no
Publication of NO310413B1 publication Critical patent/NO310413B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for selektiv oppnåelse av mellomprodukter som kan benyttes for semi-syntetisk fremstilling av taxol, Taxotére eller deres analoger, fra forskjellige deler av planter inneholdende disse mellomprodukter.
Mer spesielt angår oppfinnelsen oppnåelsen av 10-desacetyl-baccatin-III fra barken, stammen, røttene eller bladene av forskjellige barlindspecier.
Taxol og Taxotére samt deres analoger med den generelle formel:
og som oppviser interessante anticancerøse og antileukemiske egenskaper, utgjør bemerkelsesverdige kjemoterapeutiske midler for behandling av et visst antall cancere som for eksempel cancer i bryst, prostata, colon, mave, nyrer eller testikler og mer spesielt ovariekreft.
Særlig kan i forbindelsen med den generelle formel (I) Ar bety en eventuelt substituert fenylrest, R bety et hydrogenatom eller en acetylrest eller en N-substituert karbamoylrest og R' kan bety et hydrogenatom eller en N-substituert karbamoylrest og R^ kan bety en fenylrest eller en rest R2-0-, der Rg betyr en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cyklo-alkyl-, cykloalkenyl-, bicykloalkyl-, fenyl- eller hetero-cyklylrest.
Taxol tilsvarer forbindelsen med den generelle formel (I) der Ar og R-L betyr en fenylrest og R betyr en acetylrest og R' betyr et hydrogenatom, og Taxotére tilsvarer den forbindelse med den generelle formel (I) der Ar betyr en fenylrest, R og R' betyr et hydrogenatom og R^ betyr en t-butoksyrest.
Taxol som eksisterer naturlig i forskjellige barlindspecier der de finnes i små mengder, er vanskelig å isolere uten å gå til total destruering av planten. For eksempel kan taxol isoleres i henhold til metoden ifølge C.H.O. Huang et al. som beskrevet i "J. Nati. Prod.", 49, 665 (1986) og som omfatter å behandle oppmalt bark av Taxus brevifolia med metanol, og konsentrere ekstrakten, ekstrahere konsentratet med diklor-metan, ny konsentrering, og dispergere resten i heksan:aceton i volumforholdet 1:1, og rense den oppløselige del ved kromatografi på en Florisil-kolonne for å oppnå rå-taxol som så renses ved suksessive omkrystalliseringer i blandinger metanol:vann og heksan:aceton, fulgt av kromatografi og ny krystallisering. Mengdene taxol som ekstraheres på denne måte kan utgjøre 0,005 til 0,017$ av den plantemengde man gikk ut fra.
Taxotére som ikke eksisterer i naturlig tilstand, kan fremstilles ved hemi-syntese fra 10-desacetyl-baccatin-III med formelen:
i henhold til de prosesser som for eksempel er beskrevet i US 4 814 470 eller US 4 924 012, eller i den internasjonale søknad PCT W0 92/09589.
Taxol kan også fremstilles ved fremgangsmåter som benytter anvendelsen av 10-desacetyl-baccatin-III, enten ved føring via Taxotére under de betingelser som er beskrevet i US 4 857 653, eller ved forestring av baccatin-III under de betingelser som er beskrevet i EP 400 971 eller EP 428 376, eller ved forestring av 10-desacetyl-baccatin-III og acetylering under de betingelser som er beskrevet i US 4 924 011.
De forskjellige varieteter av barlind (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus flori-dana, Taxus media og Taxus wallichiana) inneholder taxanderivater hvis hovedforbindelse i det vesentlige er taxol og 10-desacetyl-baccatin-III, og der de andre derivater særlig er cefalomannin, 10-desacetyl-cefalomannin eller baccatin-III, eventuelt bundet til sukkeret.
Mens taxol hovedsakelig finnes i stamme og bark, er 10—des-acetyl-baccatin-III hovedsakelig til stede i bladene. Således er mengden av 10-desacetyl-baccatin-III i bladene generelt langt over mengden av taxol uansett om denne er til stede i bark, stamme eller blader.
Dette resulterer i at det særlig viktig å kunne disponere over 10-desacetyl-baccatin-III som er vesentlig for fremstilling av taxolmengder som ligger over det som fremstilles ved direkte ekstrahering fra barlind samt fremstilling av Taxotére.
Ved å ekstrahere 10-desacetyl-baccatin-III fra blader av barlind, er man ikke tvunget til fullstendig destruering av planten idet bladene kan benyttes på ny efter hver vekst-cyklus.
Generelt nødvendiggjør de kjente metoder for ekstrahering av taxanderivater inneholdt i forskjellige deler av barlind
(bark, stamme, røtter, blader, og så videre) gjennomføring av lange og kostbare kromatografiske teknikker som ikke tillater en total og kvantitativ separering av taxanderivatene som opprinnelig er til stede i planten.
I henhold til den fremgangsmåte som beskrives i US 4 814 470 og som benytter en masserering av nålene i etanol, en ekstrahering med et organisk oppløsningsmiddel som metylen-klorid og suksessive kromatografier, er det mulig å isolere ca. 40$ av det 10-desacetyl-baccatin-III som inneholdes i bladene.
De forskjellige bestanddeler som avledes fra taxan som er til stede i de forskjellige deler av barlind kan også separeres ved metoder som benytter "revers"-væskefasekromatografi som særlig beskrevet i den internasjonale søknad PCT WO 92/07842. Disse prosesser består i det vesentlige i å behandle råekstrakter av barlind ved "revers"-væskefasekromatografi på et absorpsjonsmiddel på hvilket taxanderivatene fikseres, og eluere taxanderivatene og å isolere dem. I henhold til denne prosess er det mulig å isolere ca. 25$ av det 10-desacetyl-baccatin-III som inneholdes i bladene.
Det er nu funnet, og det er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, at 10-desacetyl-baccatin-III kan ekstraheres selektivt fra forskjellige deler av barlind og mer spesielt fra bladene, ved en enkel fremgangsmåte som ikke benytter kromatografiske teknikker. For eksempel er det mulig å ekstrahere ca. 75$ av det 10-desacetyl-baccatin-III som er til stede i bladene.
I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for oppnåelse av 10-desacetyl-baccatin-III, og denne fremgangsmåte karakterisers ved at man: 1) omrører oppmalte deler av barlind fra varieteten Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus fioridana, Taxus media eller Taxus wallichiana med en alifatisk alkohol valgt blant metanol, etanol, propanol, isopropanol og n-butanol for derved å oppnå en alkoholisk ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III , 2) fortynner med vann den eventuelt konsentrerte alkoholiske ekstrakt slik at forholdet mellom vekten av fortynnings-blandingen og vekten av tørrstoff i den alkoholiske ekstrakt ligger mellom 4 og 8 og den fortynnende vann-alkoholblanding inneholder 10 til 30% alkohol for derved å oppnå en hydro-alkoholisk oppløsning, 3) separerer ved filtrering, dekantering eller sentrifugering, de uoppløselige stoffer som er til stede i den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning, 4) fjerner alkoholen fyllstendig fra den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning ved destillasjon under redusert trykk, 5) ekstraherer 10-desacetyl-baccatin-III, inneholdt i den således oppnådde vandige fase, med et organisk oppløs-ningsmiddel valgt blant etere og alifatiske estere, 6) fjerner oppløsningsmidlet fra den således oppnådde organiske ekstrakt ved destillasjon, eventuelt under redusert trykk, 7) selektivt krystalliserer 10-desacetyl-baccatin-III fra den således oppnådde rest i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske nitriler, eventuelt i blanding med en alifatisk alkohol eller en alifatisk ester eller et alifatisk keton, og 8) isolerer det rensede 10-desacetyl-baccatin-III ved filtrering, dekantering eller sentrifugering.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for oppnåelse av 10-desacetyl-baccatin-III som karakteriseres ved at man: 1) behandler oppmalte deler av barlind fra varieteten Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus fioridana, Taxus media eller Taxus wallichiana med en alifatisk alkohol i en alifatisk alkohol valgt blant metanol, etanol, propanol, isopropanol eller t-butanol for å oppnå en alkoholisk ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III, 2) ekstraherer den alkoholiske ekstrakt med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen eller xylen, 3) separerer den oppnådde hydro-alkoholiske fase ved dekantering, 4) fortynner med vann den hydro-alkoholiske fase slik at mengden av alkohol i oppløsningen ligger mellom 20 og 40 vekt-$, 5) separerer ved filtrering, dekantering eller sentrifugering, de uoppløselige stoffer som er til stede i den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning, 6) ekstraherer 10-desacetyl-baccatin-III fra den filtrerte hydro-organiske fase med et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere og alifatiske estere, 7) fullstendig eller partielt fjerner oppløsningsmidlet fra den organiske ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III ved destillasjon under redusert trykk, 8) selektivt krystalliserer 10-desacetyl-baccatin-III fra oppløsningen eller den oppnådde rest i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske nitriler, eventuelt i blanding med" en alifatisk alkohol eller en alifatisk ester eller et alifatisk keton, og 9) isolerer 10-desacetyl-baccatin-III ved filtrering, dekantering eller sentrifugering. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres på en hvilken som helst egnet del av barlind som bark, stamme, røtter eller blader. Den benyttede barlind for oppfinnelsens fremgangsmåte stammer fortrinnsvis fra varieteten Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus fioridana, Taxus media eller Taxus wallichiana. Det er særlig fordelaktig å benytte blader av barlind (Taxus baccata, Taxus brevifolia) som generelt er rikere på 10-desacetyl-baccatin-III. For en bedre gjennomføring av fremgangsmåten er det foretrukket å benytte de forskjellige deler av barlind i oppmalt og eventuelt tørket form. De benyttede fragmenter kan ha dimensjoner fra 0,5 og opptil .noen mm. Av hensiktsmessighetsgrunner kan det være fordelaktig å benytte fragmenter hvis midlere dimensjoner er under 1 mm. De oppmalte og eventuelt tørkede deler av barlind kan oppnås ved oppmalings- og eventuelt tørkeoperasjoner som eventuelt går foran eller følger efter frys- og tin-operasjoner av friske plantedeler, eller som skyter seg inn mellom frys- og tin-operasjoner av friske plantedeler.
Den alkoholiske ekstrakt oppnås ved å omrøre en blanding, eventuelt oppvarmet, av de oppmalte og eventuelt tørkede deler av barlind med en alkohol generelt valgt blant metanol, etanol, propanol, isopropanol og t-butanol. Det er særlig fordelaktig å benytte metanol.
Den alkoholiske ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III kan behandles i henhold til en av de følgende metoder: 1) Den alkoholiske ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III fortynnes ved tilsetning av vann for å gi hydro-alkoholisk oppløsning.
For gjennomføring av fremgangsmåte er det fordelaktig å anbringe den under særlige betingelser for fortynning og mengde av alkohol i den vandige fase og derved å unngå tap av 10-desacetyl-baccatin-III og for i størst mulig grad å eliminere mengden av mulige uoppløselige produkter. Under disse betingelser kan det være nødvendig å konsentrere den alkoholiske ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III før fortynningen med vann.
Mer spesielt kan fortynningen ved tilsetning av vann i den alkoholiske ekstrakt, eventuelt konsentrert ved destillasjon, fortrinnsvis under redusert trykk, gjennomføres på en slik måte at vektforhold mellom fortyningsmiddel-blandingen og vekten av det tørkede materialet i den alkoholiske ekstrakt ligger mellom 4 og 8, idet fortyn-ningsmiddelblandingen vann:alkohol inneholder 10 til 30 vekt-$ alkohol.
De forbindelser som er uoppløselige i den således oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning fjernes i henhold til vanlige teknikker, fortrinnsvis ved filtrering, dekantering eller sentrifugering. Når elimineringen gjennomføres ved filtrering kan det være fordelaktig å arbeide i nærvær av et filtreringsmiddel som infusoriejord (celitt) og et flokkuleringsmiddel.
Fortrinnsvis gjennomføres elimineringen av alkohol fra den således oppnådde hydro-alkoholiske blanding ved destillasjon, fortrinnsvis under redusert trykk, eventuelt i nærvær av et anti-skummingsmiddel, for å unngå eller i alle fall å begrense den termiske nedbrytning av bestand-delene i mediet.
Generelt ekstraheres det 10-desacetyl-baccatin-III som inneholdes i den således oppnådde vandige oppløsning og der alkoholmengden generelt er under 1$, en eller flere ganger med et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere som metyl-t-butyleter, etyl-t-butyleter, metyl-n-butyleter, metyl-n-amyleter, etyl-t-amyleter, t-butylisopropyl-eter, etyl-isobutyleter, t-butyl-n-propyleter eller etyl-n-heksyleter og alifatiske estere som etylacetat, propylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, t-butylacetat, metyl-t-butylacetat, t-butylpropionat eller t—amylacetat. Av spesielt interesse er metyl-t-butyleter, etyl-t-butyleter, etylacetat eller n-butylacetat. Mest fordelaktig er det å benytte etylacetat eller n-butylacetat , 2) den alkoholiske ekstrakt som inneholder vann fra de benyttede blader av barlind ekstraheres med et egnet organisk oppløsningsmiddel valgt blant aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen.
Den hydro-alkoholiske ekstrakt fortynnes ved tilsetning av vann slik at ekstrakten inneholder 20 til 40$ alkohol og filtreres, dekanteres eller sentrifugeres derefter for å separere tilstedeværende uoppløselig materiale. Den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning som inneholder 10-desacetyl-baccatin-III ekstraheres en eller flere ganger med et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere som metyl-t-butyleter, etyl-t-butyleter, metyl-n-butyleter, metyl-n-amyleter, etyl-t-amyleter, t-butylisopropyl-eter, etyl-isobutyleter, t-butyl-n-propyleter eller etyl-n-heksyleter og alifatiske estere som etylacetat, propylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat, t-butylacetat, metyl-t-butylacetat, t-butylpropionat eller t-amylacetat. Av spesielt interesse er metyl-t-butyleter, etyl-t-butyleter, etylacetat eller n-butylacetat. Spesielt foretrukket er det å benytte etylacetat eller n-butylacetat .
De organiske ekstrakter, oppnådd på den ene eller andre måte, vaskes eventuelt ved hjelp av en vandig oppløsning av en svak base, for eksempel en vandig natriumkarbonatoppløsning, og/eller med vann. Efter eventuell tørking blir det organiske oppløsningsmiddel i ekstrakten fjernet, helt eller delvis, i henhold til i og for seg kjente metoder og særlig ved destillasjon, eventuelt under redusert trykk, for derved å oppnå en oppløsning eller en rest som generelt er fast og hvorfra man isolerer 10-desacetyl-baccatin-III.
Den selektive krystallisering av 10-desacetyl-baccatin-III gjennomføres ved hjelp av en oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel eller i en blanding av organiske oppløs-ningsmidler. Som oppløsningsmidler som tillater selektiv krystallisering av 10-desacetyl-baccatin-III kan særlig nevnes nitriler som acetonitril eller propionitril, eventuelt i blanding med en alifatisk alkohol som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller n-butanol, eller en alifatisk ester som etylacetat, isopropylacetat, n-butylacetat eller t—butylacetat, eller et keton som aceton, metyletylketon, metylpropylketon, metyl-n-butylketon og metylisobutylketon. Det er spesielt fordelaktig å gjennomføre den selektive krystallisering i acetonitril, eventuelt i nærvær av etanol og/eller aceton og/eller etylacetat og/eller n-butylacetat.
Det utfelte 10-desacetyl-baccatin-III kan isoleres ved filtrering, dekantering eller sentrifugering.
Det 10-desacetyl-baccatin-III som oppnås ved ekstraherings-prosessen ifølge oppfinnelsen kan benyttes for å fremstille taxol eller Taxotére eller deres derivater under de betingelser som er beskrevet nærmere i EP 0 253 738, EP 0 253 739, EP 0 336 840, EP 0 336 841, WO 92 09589, EP 0 400 971 og EP 0 428 376.
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere under henvisning til de følgende eksempler.
Eksempel 1
I en perkolator anbringes 200 1 metanol, 1,4 kg glassull og 250 kg bariindblader (Taxus baccata), oppmalt til en midlere partikkeldimensjon nær 0,8 mm. Man tilsetter 400 1 ren metanol. Perkoleringen gjennomføres ved å mate perkolatoren med friskt oppløsningsmiddel ovenfra i en mengde på 870 1 pr. time og å gjenvinne metanolisk ekstrakt i bunnen av perkolatoren. Perkoleringen varer i 5 timer ved 20°C. Den gjenvunne metanoliske oppløsning fordampes ved 70-80 kPa og 40° C i en fordamper for å oppnå et konsentrat hvis tørrstoffinnhold ligger mellom 40 og 80 vekt-$.
Man benytter en metanolisk ekstrakt (fremstilt under de ovenfor beskrevne betingelser) inneholdende 353 g tørr-ekstrakt, 420 g metanol og 40 g vann idet mengden av 10-desacetyl-baccatin-III som er til stede er 1130 mg.
I en 2 liters reaktor innføres den metanoliske ekstrakt og derefter, under omrøring, 1590 cm<5> vann. Blandingen omrøres i 1 timer og derefter tilsettes suksessivt 25 g celitt under omrøring i 1 time og 25 cm<5> flokkuleringsmiddel "ZETAG 87". Den til slutt oppnådd suspensjon filtreres på frittet glass nr. 4 med diameter 130 mm. De uoppløselige produkter og celitten vaskes med 100 g vann:metanol i vektforholdet 8:2.
Filtratet anbringes i 2 liters reaktor og derefter tilsettes 2 cm<5> SILICONE 426R. Blandingen destilleres under et trykk på 7,3-11 kPa og en temperatur mellom 35 og 42"C, idet tempera-turen i det ytre bad ligger mellom 45 og 50°C. Man oppnår 909 g destillat og 1432 g konsentrat inneholdende 0,5$ metanol.
Konsentratet ekstraheres 1 gang med 700 cm<5> etylacetat og derefter med 2 x 350 cm<5> etylacetat. De forenede, organiske faser vaskes 2 ganger med 700 cm<5> av en 0,1M natriumkarbonat-oppløsning og derefter med 1 gang med 350 cm<*> vann. pH-verdien er lik 8. De 1049, g organisk fase konsentreres til tørr tilstand ved 1,33-21,3 kPa ved 40°C. Man oppnår på denne måte 16,2 g tørrekstrakt. ;Eksempel 2 ;Til en 500 cm<5> kolbe setter 45,5 g tørrekstrakt inneholdende 9,3$ 10-desacetyl-baccatin-III, oppnådd under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, hvorefter man tilsetter 18 cm<5 >etylacetat. Den homogene blanding omrøres og oppvarmes til 50° C. Man tilsetter så 136 cm<5> acetonitril i løpet av 15 minutter ved 50°C. Suspensjonen omrøres i ca. 1 time og avkjøles derefter en temperatur nær 20°C i løpet av 3 timer. Precipitatet separeres ved filtrering på frittet glass nr. 3 (diameter 35 mm) og vaskes derefter med 20 cm<5> acetonitril og så med 2 x 20 cm<5> diisopropyleter. Produktet tørkes ved 1,33 kPa og 40°C i 20 timer. Man oppnår på denne måte 5,2 g av et hvitt produkt som inneholder 75,8$ 10-desacetyl-baccatin-III. ;Utbyttet ved krystalliseringen er 93,6$. ;Eksempel 3 ;Til en 1 liters kolbe settes 275,2 g av en etylacetatoppløs-ning av 39,6 g tørrstoff inneholdende 3,48 g 10-desacetyl-baccatin-III. Denne oppløsning konsentreres ved 6,0 kPa. Man gjenvinner 164 g etylacetat. Til konsentratet settes 36 cm<3 >etanol og derefter avkjøles det hele til 10°C. Man tilsetter så langsomt, i løpet av ca. Yi time, og under omrøring ved 30 omdr./min., 60 cm<3> acetonitril. Suspensjonen omrøres i 1 time ved 10°C og derefter tilsettes hurtig 84 cm<3> acetonitril. Man omrører i 15 timer ved 10°C. Precipitatet separeres ved filtrering på frittet glass nr. 3 med diameter 35 mm og vaskes derefter med 2 x 20 cm<3> acetonitril og så med 2 x 20 cm<3> diisopropyleter. Produktet tørkes i 12 timer ved 0,27 kPa og 40°C. Man oppnår på denne måte 2,85 g av et krystallisert hvitt pulver inneholdende 93,8$ 10-desacetyl-baccatin-III. Moderlutene fra krystallisering og vaskingen, tilsammen 247 g, konsentreres ved 2,7 kPa og 40"C. Man oppnår på denne måte 36 g tørrstoff som tas opp i 18 cm<*> etanol. Man tilsetter så langsomt 72 cm<5> acetonitril. Blandingen omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Precipitatet separeres ved filtrering og vaskes med 2x5 cm<5> acetonitril og med 2x5 cm<5> diisopropyleter. Efter tørking, oppnås 0,662 g av et fint pulver inneholdende 62,7$ 10-desacetyl-baccatin-III.
Eksempel 4
Man benytter en metanolisk ekstrakt, fremstilt under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1, bestående av 1840 g tørrekstrakt, 1117 g metanol og 329 g vann og inneholdende 7,17 g 10-desacetyl-baccatin-III.
I en reaktor på 10 1 innføres den metanoliske ekstrakt som derefter ekstraheres med 3 x V/ i 1 toluen under sterk omrøring. Den hydro-metanoliske fase separeres (3020 g) ved dekantering, fortynnes ved tilsetning av 3800 g vann og filtreres. Man separerer 41 g rest.
Den filtrerte, hydro-metanoliske oppløsning ekstraheres 3 ganger med 1540 cm<5> n-butylacetat. De forenede, organiske faser konsentreres ved 1,33 kPa og 40° C og man oppnår en oppløsning inneholdende 30$ tørrstoff som så filtreres. Den oppnådde rest på 4 g vaskes med 50 cm<5> n-butylacetat. De organiske filtrater forenes og konsentreres på ny ved 1,33 kPa og 40° C og man oppnår en oppløsning inneholdende 75$ tørrstoff, det vil si 95 g.
Det således oppnådde konsentrat innføres i en kolbe på 500 cm5 . Man tilsetter 45 cm<5> etanol. Den homogene blanding omrøres og oppvarmes til 40°C. Man tilsetter så, i løpet av 1 time og ved 40°C, 270 cm<3> acetonitril. Suspensjonen avkjøles til —10°C, alt under omrøring, i løpet av 2 timer og holdes derefter ved —10°C over natten. Bunnfallet separeres ved filtrering på frittet glass, vaskes 2 ganger med 35 cm<3 >acetonitril og så med 2 x 35 cm<5> diisopropyleter og tørkes over natten ved 1,33 kPa og 40" C.
Man oppnår på denne måte 5,92 g av et hvitt produkt inneholdende 84,2$ 10-desacetyl-baccatin-III.
Utbyttet, beregnet på 10-desacetyl-baccatin-III i den opprinnelige metanoliske ekstrakt, er 69,5$.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for oppnåelse av 10-desacetyl-baccatin-III, karakterisert ved at man:
1) omrører oppmalte deler av barlind fra varieteten Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus fioridana, Taxus media eller Taxus wallichiana med en alifatisk alkohol valgt blant metanol, etanol, propanol, isopropanol og n-butanol for derved å oppnå en alkoholisk ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III ,
2) fortynner med vann den eventuelt konsentrerte alkoholiske ekstrakt slik at forholdet mellom vekten av fortynnings-blandingen og vekten av tørrstoff i den alkoholiske ekstrakt ligger mellom 4 og 8 og den fortynnende vann-alkoholblanding inneholder 10 til 30$ alkohol for derved å oppnå en hydro-alkoholisk oppløsning,
3) separerer ved filtrering, dekantering eller sentrifugering, de uoppløselige stoffer som er til stede i den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning,
4) fjerner alkoholen fullstendig fra den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning ved destillasjon under redusert trykk,
5) ekstraherer 10-desacetyl-baccatin-III, inneholdt i den således oppnådde vandige fase, med et organisk oppløs-ningsmiddel valgt blant etere og alifatiske estere,
6) fjerner oppløsningsmidlet fra den således oppnådde organiske ekstrakt ved destillasjon, eventuelt under redusert trykk,
7) selektivt krystalliserer 10-desacetyl-baccatin-III fra den således oppnådde rest i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske nitriler, eventuelt i blanding med en alifatisk alkohol eller en alifatisk ester eller et alifatisk keton, og
8) isolerer det rensede 10-desacetyl-baccatin-III ved filtrering, dekantering eller sentrifugering.
2. Fremgangsmåte for oppnåelse av 10-desacetyl-baccatin-III, karakterisert ved at man:
1) behandler oppmalte deler av barlind fra varieteten Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus fioridana, Taxus media eller Taxus wallichiana med en alifatisk alkohol i en alifatisk alkohol valgt blant metanol, etanol, propanol, isopropanol eller t-butanol for å oppnå en alkoholisk ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III,
2) ekstraherer den alkoholiske ekstrakt med et organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen eller xylen,
3) separerer den oppnådde hydro-alkoholiske fase ved dekantering,
4) fortynner med vann den hydro-alkoholiske fase slik at mengden av alkohol i oppløsningen ligger mellom 20 og 40 vekt-$,
5) separerer ved filtrering, dekantering eller sentrifugering, de uoppløselige stoffer som er til stede i den oppnådde hydro-alkoholiske oppløsning,
6) ekstraherer 10-desacetyl-baccatin-III fra den filtrerte hydro-organiske fase med et organisk oppløsningsmiddel valgt blant etere og alifatiske estere,
7) fullstendig eller partielt fjerner oppløsningsmidlet fra den organiske ekstrakt inneholdende 10-desacetyl-baccatin-III ved destillasjon under redusert trykk,
8) selektivt krystalliserer 10-desacetyl-baccatin-III fra oppløsningen eller den oppnådde rest i et organisk oppløsningsmiddel valgt blant alifatiske nitriler, eventuelt i blanding med en alifatisk alkohol eller en alifatisk ester eller et alifatisk keton, og
9) isolerer 10-desacetyl-baccatin-III ved filtrering, dekantering eller sentrifugering.
NO19951282A 1992-10-05 1995-04-03 Fremgangsmåte for fremstilling av 10-desacetyl-baccatin-III NO310413B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211746A FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
PCT/FR1993/000972 WO1994007882A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO951282L NO951282L (no) 1995-04-03
NO951282D0 NO951282D0 (no) 1995-04-03
NO310413B1 true NO310413B1 (no) 2001-07-02

Family

ID=9434124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19951282A NO310413B1 (no) 1992-10-05 1995-04-03 Fremgangsmåte for fremstilling av 10-desacetyl-baccatin-III

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5393895A (no)
EP (1) EP0663910B1 (no)
JP (1) JP3299754B2 (no)
KR (1) KR100301236B1 (no)
CN (1) CN1043530C (no)
AT (1) ATE148883T1 (no)
AU (1) AU680629B2 (no)
CA (1) CA2146373C (no)
CZ (2) CZ284615B6 (no)
DE (1) DE69308155T2 (no)
DK (1) DK0663910T3 (no)
EE (1) EE03126B1 (no)
ES (1) ES2098061T3 (no)
FI (1) FI109794B (no)
FR (1) FR2696463B1 (no)
GE (1) GEP20001937B (no)
GR (1) GR3022617T3 (no)
HU (1) HU226862B1 (no)
LT (1) LT3398B (no)
LV (1) LV10621B (no)
MX (1) MX9305771A (no)
NO (1) NO310413B1 (no)
NZ (1) NZ256450A (no)
PL (1) PL177316B1 (no)
RU (1) RU2107065C1 (no)
SK (1) SK280949B6 (no)
TW (1) TW255890B (no)
UA (1) UA44227C2 (no)
WO (1) WO1994007882A1 (no)
ZA (1) ZA937313B (no)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
DE69435342D1 (de) 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
ES2144533T3 (es) * 1993-11-02 2000-06-16 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Procedimiento para la separacion de una mezcla.
FR2714053B1 (fr) * 1993-12-22 1996-03-08 Pf Medicament Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III.
CN1112433A (zh) * 1994-05-24 1995-11-29 郭明 红豆杉属植物提取物及其应用
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
FR2736355B1 (fr) * 1995-07-07 1997-11-07 Pf Medicament Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii
US5750736A (en) * 1996-07-11 1998-05-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position
US5965752A (en) * 1996-08-23 1999-10-12 Institut National De La Recherche Scientifique Preparative scale isolation and purification of taxanes
AU739303B2 (en) 1997-08-21 2001-10-11 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
US6002024A (en) * 1998-07-27 1999-12-14 Dabur Research Foundation Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III
WO2002085337A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US6136989A (en) * 1998-12-30 2000-10-24 Phytogen Life Sciences, Incorporated Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material
US6281368B1 (en) 2000-03-16 2001-08-28 Napro Biotherapeutics, Inc. Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III
US6495705B2 (en) 2000-03-16 2002-12-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
PL1778660T3 (pl) * 2004-07-02 2009-07-31 Ivax Pharmaceuticals Sro Sposób rozdzielania paklitakselu i cefalomanniny
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
WO2006089209A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
WO2007062036A2 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
RU2448697C2 (ru) 2006-03-22 2012-04-27 Медигене Аг Лечение рака молочной железы, негативного по трем рецепторам
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
WO2009143454A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Kereos, Inc. Combination antitumor therapy
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
WO2013069027A1 (en) 2011-09-26 2013-05-16 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7) -oh and c(13) -oh silylation or just c(7) -oh silylation
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
AU2013341711A1 (en) 2012-11-12 2015-05-21 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
CN103804326A (zh) * 2012-11-15 2014-05-21 刘胜远 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法
ES2758227T3 (es) 2013-02-15 2020-05-04 Univ California Receptor de antígeno quimérico y métodos de uso del mismo
CN103145652B (zh) * 2013-03-05 2015-09-30 无锡尔云科技有限公司 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
CA2927806C (en) 2013-11-27 2023-01-10 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
US9879036B2 (en) 2014-02-19 2018-01-30 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 binding compounds and methods of use thereof
CN108135917B (zh) 2015-09-25 2021-07-09 Zy医疗 基于包含多糖-维生素缀合物的颗粒的药物制剂
EP3373977A4 (en) 2015-11-12 2019-07-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University CELLULAR PENETRATION-RICH GUANIDINIC OLIGOPHOSPHOTRIESTERS FOR THE DELIVERY OF MEDICATION AND PROBE
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
WO2017189432A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
MX2018014916A (es) 2016-06-01 2019-07-18 Servier Ip Uk Ltd Formulaciones de oxido de polialquileno-asparaginasa y metodos de preparacion y uso del mismo.
WO2018127082A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Syncore Biotechnology Co., Ltd. Treatment of pancreatic cancer
BR112019014615A2 (pt) 2017-01-18 2020-06-02 F1 Oncology, Inc. Receptores de antígeno quimérico contra axl ou ror2 e métodos de uso dos mesmos
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
EA202091832A1 (ru) 2018-01-31 2021-01-11 ГАЛЕРА ЛЭБЗ, ЭлЭлСи Комбинированная терапия злокачественных новообразований макроциклическим кольцевым комплексом пентаазы и противоопухолевым агентом на основе платины
US11660266B2 (en) 2018-04-11 2023-05-30 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
CN108904137A (zh) * 2018-05-27 2018-11-30 肖军威 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备
MX2021000644A (es) 2018-07-18 2021-08-19 Manzanita Pharmaceuticals Inc Conjugados para suministrar un agente contra el cancer a las celulas nerviosas, metodos de uso y metodos para la elaboracion de los mismos.
WO2020148612A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
US11685904B2 (en) 2019-02-14 2023-06-27 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
EP3946626A1 (en) 2019-04-02 2022-02-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
CN110317183B (zh) * 2019-08-08 2021-03-12 无锡紫杉药业有限公司 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法
WO2021116943A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ignite Immunotherapy, Inc. Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
MX2022009355A (es) 2020-01-29 2022-09-02 Kenjockety Biotechnology Inc Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo.
US20230212305A1 (en) 2020-06-04 2023-07-06 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
EP4161564A1 (en) 2020-06-04 2023-04-12 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
EP4182335A2 (en) 2020-07-14 2023-05-24 Pfizer Inc. Recombinant vaccinia virus
CA3193588A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
CA3203652A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 William Robert ARATHOON Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
CN112694458A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 重庆臻源红豆杉发展有限公司 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法
AU2022413942A1 (en) 2021-12-13 2024-05-30 William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
FR2629818B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5380916A (en) 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
JP3222466B2 (ja) * 1991-04-19 2001-10-29 ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシシッピー タクサン類を単離するための方法および組成物
IT1258838B (it) 1992-01-31 1996-02-29 Indena Spa Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus

Also Published As

Publication number Publication date
SK280949B6 (sk) 2000-09-12
EP0663910B1 (fr) 1997-02-12
FR2696463B1 (fr) 1994-11-25
DK0663910T3 (da) 1997-03-10
LV10621A (lv) 1995-04-20
GR3022617T3 (en) 1997-05-31
JPH08501792A (ja) 1996-02-27
ZA937313B (en) 1994-04-25
PL308244A1 (en) 1995-07-24
KR100301236B1 (ko) 2001-11-22
LV10621B (en) 1995-10-20
DE69308155T2 (de) 1997-08-07
SK43395A3 (en) 1995-08-09
FI109794B (fi) 2002-10-15
MX9305771A (es) 1994-05-31
EP0663910A1 (fr) 1995-07-26
WO1994007882A1 (fr) 1994-04-14
LT3398B (en) 1995-09-25
CZ284615B6 (cs) 1999-01-13
CA2146373A1 (fr) 1994-04-14
AU5115593A (en) 1994-04-26
CN1043530C (zh) 1999-06-02
KR950703550A (ko) 1995-09-20
ATE148883T1 (de) 1997-02-15
LTIP1397A (en) 1994-11-25
GEP20001937B (en) 2000-02-05
CZ287065B6 (cs) 2000-08-16
AU680629B2 (en) 1997-08-07
NZ256450A (en) 1996-11-26
CN1085551A (zh) 1994-04-20
PL177316B1 (pl) 1999-10-29
FI951596A0 (fi) 1995-04-04
HU226862B1 (en) 2009-12-28
FR2696463A1 (fr) 1994-04-08
FI951596A (fi) 1995-04-04
HUT72449A (en) 1996-04-29
EE03126B1 (et) 1998-10-15
DE69308155D1 (de) 1997-03-27
ES2098061T3 (es) 1997-04-16
UA44227C2 (uk) 2002-02-15
JP3299754B2 (ja) 2002-07-08
RU95110687A (ru) 1996-12-27
US5393895A (en) 1995-02-28
NO951282L (no) 1995-04-03
TW255890B (no) 1995-09-01
CZ84595A3 (en) 1995-09-13
RU2107065C1 (ru) 1998-03-20
CA2146373C (fr) 2006-08-29
NO951282D0 (no) 1995-04-03
HU9500973D0 (en) 1995-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310413B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 10-desacetyl-baccatin-III
NO310414B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 10-desacetyl-baccatin-III
US5453521A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
US7112687B2 (en) Methods for obtaining paclitaxel from taxus plants
RU2373198C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus
JPH0940657A (ja) タキソールおよびタキサンテルペノイド類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired