SK280949B6 - Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii - Google Patents

Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii Download PDF

Info

Publication number
SK280949B6
SK280949B6 SK433-95A SK43395A SK280949B6 SK 280949 B6 SK280949 B6 SK 280949B6 SK 43395 A SK43395 A SK 43395A SK 280949 B6 SK280949 B6 SK 280949B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tert
butyl
deacetylbaccatin iii
acetate
ether
Prior art date
Application number
SK433-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43395A3 (en
Inventor
Jean-Claude Gaullier
Bernadette Mandard
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S. A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Publication of SK43395A3 publication Critical patent/SK43395A3/sk
Publication of SK280949B6 publication Critical patent/SK280949B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu III z rôznych častí tisu (Taxus sp.) extrakciou a selektívnou kryštalizáciou metanolického extraktu rastlinnej masy.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu selektívneho získania medziproduktov, použiteľných na prípravu taxolu, Taxoteru a ich analógov polosyntetickými spôsobmi, z rôznych častí rastlín, ktoré tieto medziprodukty obsahujú. Vynález sa týka najmä spôsobu selektívneho získania 10-deacetylbaccatinu III z kôry, kmeňa, koreňov alebo listov rôznych druhov tisu.
Doterajší stav techniky
Taxol a Taxoter, ako aj ich analógy všeobecného vzorca (I)
R-0 O O-R·
a’.co-NH o
aA-A'· /\Z
Óh
HO : OCOCHj
OCOC^Hj
ktoré majú pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti, tvoria pozoruhodné chemoterapeutické činidlá na liečenie niektorých typov rakovín, akými sú napríklad rakovina pŕs, rakovina prostaty, rakovina časti hrubého čreva, rakovina žalúdka, rakovina obličiek, rakovina vajíčok a najmä rakovina vaječníkov.
Najmä v uvedenom všeobecnom vzorci (I) Ar môže znamenať prípadne substituovanú fenylovú skupinu, R môže znamenať atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, alebo N-substituovanú karbamoylovú skupinu, R' znamená atóm vodíka alebo N-substituovanú karbamoylovú skupinu a R1 môže znamenať fenylovú skupinu alebo skupinu R2-O,- v ktorej R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
Taxol zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar a R1 znamenajú fenylovú skupinu, R znamená acetylovú skupinu, R' znamená atóm vodíka, a Taxoter zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu, R a R' znamenajú atóm vodíka a R1 znamená íerc-butoxyskupinu.
Taxol, ktorý sa v prírodnom stave vyskytuje v rôznych druhoch tisu v malých množstvách, je možné bez úplnej deštrukcie rastliny len veľmi obtiažne izolovať. Taxol sa môže izolovať napríklad metódou podľa C.H.O. Huanga a kol., opísanou v J. Natl. Prod., 49,665 (1986), ktorá spočíva v tom, že sa rozdrvená kôra druhu Taxus brevifolia extrahuje metanolom a získaný extrakt sa zahustí, následne sa získaný koncentrát extrahuje dichlórmetánom a získaný extrakt sa znovu zahustí, následne sa získaný zvyšok disperguje v zmesi hexánu a acetónu v objemovom pomere 1:1 a rozpustný podiel sa prečistí chromatografícky na stĺpci Florosilu, pričom sa získa surový taxol, ktorý sa potom prečistí následnými rekryštalizáciami zo zmesi metanolu a vody, hexánu a acetónu, potom chromatografícky a nakoniec novou chromatografiou. Takto extrahované množstvo taxolu môže tvoriť 0,005 až 0,017 % hmotnosti, vzťahuje sa na hmotnosť východiskovej časti rastliny, z ktorej sa taxol takto získal.
Taxoter, ktorý sa v prírode nevyskytuje, sa môže pripraviť polosyntetickým spôsobom z 10-deacetylbaccatinu III všeobecného vzorca (II)
s použitím postupov, ktoré sú opísané napríklad v patentoch US 4814470 alebo US 4924012, alebo v medzinárodnej prihláške PCT WO 92/09589.
Taxol sa môže tiež pripraviť spôsobmi, ktoré využívajú použitie 10-deacetylbaccatinu III, pričom sa syntéza vedie buď cez medziprodukt Taxoteru v podmienkach opísaných v patentoch US 4857653, alebo sa uskutočni esterifikácia baccatinu III v podmienkach opísaných v európskych patentoch EP 400971 alebo EP 428376, alebo sa uskutoční esterifikácia 10-deacetylbaccatinu III a následná acetylácia v podmienkach opísaných v patente US 4924011.
Rôzne odrody tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média, Taxus wallichiana) obsahujú deriváty taxánu, ktorých hlavnými zástupcami sú taxol a 10-deacetylbaccatin III, pričom ďalšími derivátmi sú najmä cefalomannin, 10-deacetylcefalomannin alebo baccatin III, ktoré sa prípadne viažu na cukry.
Zatiaľ čo sa taxol vyskytuje hlavne v kmeni a kôre, je 10-deacetylbaccatin III prítomný hlavne v listoch. Napokon obsah 10-deacetylbaccatinu III v listoch je všeobecne výrazne vyšší ako obsah taxolu v kôre, kmeni alebo v listoch.
Z uvedeného vyplýva, že je veľmi dôležité mať k dispozícii 10-deacetylbaccatin III, ktorý je základnou zložkou na prípravu taxolu v množstve, ktoré je omnoho väčšie ako množstvo taxolu získané priamou extrakciou z tisov, ako i na prípravu Taxoteru.
Ak sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje z listov tisov, nie je pri tejto extrakcii potrebná úplná deštrukcia rastliny, pričom potrebné listy sa môžu vždy znovu získať po každom rastovom cykle.
Všeobecné známe metódy extrakcie derivátov taxánu obsiahnutých v rôznych častiach tisu (kôra, kmeň, korene, listy ....) vyžadujú použitie časovo dlhých a nákladných chromatografických techník, ktoré neumožňujú úplnú a kvantitatívnu separáciu derivátov taxánu pôvodne prítomných v rastline.
Spôsobom opísaným v patente US 4814470, v rámci ktorého sa uskutočňuje macerácia ihličia v etanole, extrakcia organickým rozpúšťadlom, akým je metylénchlorid a následne chromatografia, je možné izolovať asi 40 % 10-deacetylbaccatinu III z celkového množstva 10-deacetylbaccatinu III obsiahnutého v listoch.
Jednotlivé konštitučné deriváty taxánu prítomné v rôznych častiach tisu sa môžu tiež separovať spôsobmi využívajúcimi chromatografiu s kvapalnou reverznou fázou a opísanými najmä v medzinárodnej prihláške PCT WO 92/07842. Tieto spôsoby v podstate spočívajú v tom, že sa surové extrakty z tisu podrobia chromatografii s kvapalnou reverznou fázou na adsorbente, na ktorom sa zachytia deriváty taxánu, následne sa tieto deriváty taxánu eluujú a izolujú. Týmto spôsobom je možné izolovať asi 25 % 10-dcacetylbaccatinu III z celkového množstva 10-deacetylbaccatinu III obsiahnutého v listoch.
Teraz sa zistilo, že 10-deacetylbaccatin III sa môže selektívne extrahovať z rôznych častí tisu, najmä z listov tisu, jednoduchým spôsobom nevyžadujúcim použitie chromatografických technik. Takto je napríklad možné extrahovať asi 75 % 10-deacetylbaccatinu III z celkového množstva
10-deacetylbaccatinu III prítomného v listoch.
SK 280949 Β6
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočíva v tom, že sa 10-deacetylbaccatin III získava z metanolického extraktu rôznych častí tisu (Taxus sp.).
Najmä spôsob podľa vynálezu spočíva v tom, že buď
1. sa rozomleté časti tisu (Taxus sp.) vystavia účinku alifatického alkoholu, pričom vzniká alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III, následne
2. sa prípadne zahustený alkoholický extrakt zriedi vodou a
3. nerozpustný podiel prítomný v získanom vodno-alkoholickom roztoku sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením, následne
4. sa z vodno-alkoholického roztoku odstráni takmer celý alkohol a
5. 10-deacetylbaccatin III sa z takto získanej vodnej fázy extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom, následne
6. sa z takto získaného organického extraktu obsahujúceho 10-deacetylbaccatin III odstráni rozpúšťadlo,
7. z takto získaného zvyšku sa v organickom rozpúšťadle nechá selektívne vykryštalizovať 10-deacetylbaccatin III a
8. izoluje sa vyčistený 10-deacetylbaccatin III, alebo
1. sa rozomleté časti tisu (Taxus sp.) vystavia účinku alifatického alkoholu, pričom vzniká alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III, následne
2. sa alkoholický extrakt extrahuje organickým rozpúšťadlom a
3. získaná vodno-alkoholická fáza sa oddelí dekantáciou, následne
4. sa vodno-alkoholická fáza zriedi vodou a
5. nerozpustný podiel prítomný v získanom vodno-alkoholickom roztoku sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením, následne
6. sa z oddelenej vodno-alkoholickej fázy extrahuje 10-deacetylbaccatin III organickým rozpúšťadlom a
7. z organického extraktu obsahujúceho 10-deacetylbaccatin III sa celkom alebo čiastočne odstráni rozpúšťadlo, následne
8. sa zo získaného roztoku alebo zvyšku nechá v organickom rozpúšťadle selektívne vykryštalizovať 10-deacetylbaccatin III a
9. izoluje sa vyčistený 10-deacetylbaccatin III.
Spôsob podľa vynálezu sa môže uskutočniť použitím každej vhodnej časti tisu, akou je kôra, kmeň, korene alebo listy. Tis, použitý na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu, patrí výhodne k odrode Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média alebo Taxus wallichiana. Obzvlášť výhodné je použiť listy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia), ktoré majú všeobecne najväčší obsah 10-deacetylbaccatinu III. V rámci dokonalejšieho uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu je výhodné použiť rôzne časti tisu v rozomletej, prípadne vysušenej forme. Takto získané namleté častice môžu mať rozmery pohybujúce sa od 0,5 mm do niekoľkých milimetrov. Všeobecne sa môže konštatovať, že je výhodné použiť namleté častice, ktorých stredný rozmer je nižší ako 1 mm. Rozomleté a prípadné vysušené časti tisu sa môžu získať mletím a prípadným vysušením, pričom tieto operácie prípadne predchádzajú alebo nasledujú po zmrazení a rozmrazení čerstvých časti rastliny alebo sú zaradené medzi zmrazenie a rozmrazenie čerstvých častí rastliny.
Alkoholický extrakt sa získa miešaním, prípadne zohrievanej zmesi rozomletých a prípadne vysušených častí tisu s alkoholom, ktorý je všeobecne zvolený z množiny zahrnujúcej metanol, etanol, propanol, izopropanol a terc-butanol. Obzvlášť výhodné je použiť metanol.
Alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa môže spracovať jedným z nasledujúcich postupov:
1. Alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa zriedi vodou, pričom sa získa vodno-alkoholický roztok.
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je výhodné voliť špecifické podmienky týkajúce sa zriedenia a obsahu alkoholu vo vodnej fáze tak, aby sa zabránilo stratám 10-deacetylbaccatinu III a aby sa eliminovalo pokiaľ možno čo najväčšie množstvo nerozpustných produktov. V týchto podmienkach môže byť potrebné pred zriedením vodou zahustiť alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin
III.
Zriedenie alkoholického extraktu, ktorý sa prípadne zahustil destiláciou, výhodne pri zníženom tlaku, vodou sa musí uskutočniť najmä tak, aby sa pomer hmotnosti zrieďujúcej zmesi k hmotnosti sušiny obsiahnutej v alkoholickom extrakte rovnal 4 až 8, pričom zrieďujúca zmes vody a alkoholu obsahuje 10 až 30 % hmotnosti alkoholu.
Nerozpustný podiel v takto získanom vodno-alkoholickom roztoku sa odstráni obvyklými technikami, výhodne filtráciou, dekantáciou alebo odstredením. V prípade, že sa odstránenie nerozpustného podielu uskutočňuje filtráciou, potom sa môže výhodne uskutočňovať táto filtrácia v prítomnosti filtračného činidla, akým je infúzóriová hlinka (celit), a flokulačného činidla.
Odstránenie alkoholu z takto získaného vodno-alkoholického roztoku sa výhodne uskutočňuje destiláciou, ktorá sa výhodne uskutočňuje pri zníženom tlaku a pripadne v prítomnosti odpeňovadla tak, aby sa zabránilo tepelnej degradácii zložiek zmesi alebo aby sa táto degradácia obmedzila.
Všeobecne sa 10-deacetylbaccatin III obsiahnutý v takto získanom roztoku, v ktorom je obsah alkoholu nižší ako 1 %, jeden alebo niekoľkokrát extrahuje organickým rozpúšťadlom zvoleným z množiny zahrňujúcej étery, ako metyl-Zerc-butyléter, etyl-tóre-butyléter, metyl-n-butyléter, metyl-n-amyléter, etyl-ŕerc-amyléter, terc-butylizopropyléter, etylizobutyléter, íerc-butyl-n-propyléter alebo etyl-n-hexyléter, a alifatické estery, ako etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, ierc-butylacetát, metyl-terc-butylacetát, íerc-butylpropionát alebo terc-amylacetát. Obzvlášť zaujímavé v tomto ohľade sú metyl-íerc-butyléter, etyl-terc-butyléter, etylacetát alebo n-butylacetát. Ešte výhodnejšie je použiť etylacetát alebo n-butylacetát.
2. Alkoholický extrakt, ktorý obsahuje vodu pochádzajúcu z použitých listov tisu, sa extrahuje príslušným organickým rozpúšťadlom zvoleným z množiny zahrnujúcej aromatické uhľovodíky, akými sú toluén alebo xylén.
Vodno-alkoholický extrakt sa zriedi vodou tak, že extrakt obsahuje 20 až 40 % alkoholu, následne sa prefiltruje alebo dekantuje, alebo odstredí na odstránenie prítomného nerozpustného podielu. Získaný vodno-alkoholický roztok, ktorý obsahuje 10-deacetylbaccatin III, sa jeden alebo niekoľkokrát extrahuje organickým rozpúšťadlom, zvoleným z množiny zahrnujúcej étery, ako metyl-terc-butyléter, etyl-ŕerc-butyléter, metyl-n-butyléter, metyl-n-amyléter, etyl-terc-amyléter, ŕerc-butylizopropyléter, etylizobutyléter, ŕerc-butyl-n-propyléter alebo etyl-n-hexyléter, a alifatické estery, ako etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, terc- butylacetát, metyl-tere-butylacetát, terc-butylpropionát, alebo terc-amylacetát. Obzvlášť zaujímavé sú v tomto ohľade metyl-ŕerc-butyléter, etyl-terc-butyléter, etylacetát alebo n-butylacetát. Ešte výhodnejšie je použiť etylacetát alebo n-butylacetát.
Organické extrakty získané jedným alebo druhým z uvedených postupov sa prípadne premyjú vodným roztokom
SK 280949 Β6 slabej zásady (napríklad vodným roztokom uhličitanu sodného) a/alebo vodou. Po prípadnom vysušení sa z extraktu celkom alebo čiastočne odstráni organické rozpúšťadlo obvyklými postupmi, najmä destiláciou, prípadne pri zníženom tlaku, pričom sa získa roztok alebo všeobecne pevný zvyšok, z ktorého sa izoluje 10-deacetylbaccatin III.
Selektívna kryštalizácia 10-deacetylbaccatinu III sa uskutočňuje z roztoku v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá, ktoré umožňujú selektívnu kryštalizáciu 10-deacetylbaccatinu III sa môžu výhodne použiť nitrily, ako je acetonitril alebo propionitril, prípadne v zmesi s alifatickým alkoholom, akým je metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo n-butanol, alebo alifatickým esterom, akým je etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát alebo terc-butylacetát, alebo alifatickým ketónom, akým je acetón, metyletylketón, metylpropylketón, metyl-n-butylketón a metylizobutylketón. Obzvlášť výhodne je uskutočňovať selektívnu kryštalizáciu v acetonitrile, prípadne v prítomnosti etanolu a/alebo acetónu a/alebo etylacetátu a/alcbo n-butylacetátu.
Vylúčený 10-deacetylbaccatin III sa môže izolovať filtráciou, dekantáciou alebo odstredením.
10-Deacetyíbaccatin III získaný extrakčným spôsobom podľa vynálezu sa môže použiť na prípravu taxolu alebo Taxoteru, alebo ich derivátov v podmienkach, ktoré sú opísané najmä v patentoch EP 0253738, EP 0253739, EP 0336840, EP 0336841, WO 92 09589, EP 0400971 a EP 0428376.
V nasledujúcej časti opisu bude spôsob podľa vynálezu bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do perkolátora sa predloží 200 litrov metanolu, 1,4 kg sklenenej vlny a 250 kg listov tisu (Taxus baccata), ktoré sa rozomleli na strednú veľkosť častíc okolo 0,8 mm. Pridá sa 400 litrov čistého metanolu. Perkolácia sa uskutočňuje tak, že do hornej časti perkolátora sa privádza čerstvé rozpúšťadlo v množstve 870 1/h, pričom sa v spodnej časti perkolátora zachytáva metanolický extrakt. Perkolácia sa uskutočňuje počas 5 hodín pri teplote 20 °C. Získaný metanolický roztok sa odparí pri zníženom tlaku (70 až 80 kPa) pri teplote 40 °C s použitím odparovačky, pričom sa získa koncentrát, ktorého sušina tvorí 40 až 80 % hmotnosti.
Použije sa metanolický extrakt (pripravený v uvedených podmienkach) obsahujúci 353 g sušiny, 420 g metanolu a 40 g vody, pričom množstvo 10-deacetylbaccatinu III je 1130 mg.
Do reaktora s obsahom 2 litre sa najskôr zavedie uvedený metanolický extrakt a potom pri miešaní 1590 cm3 vody. Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny, následne sa k nej postupne pridá v priebehu jednej hodiny a pri miešaní 35 g celitu a 25 cm3 flokulačného činidla Zetag 87. Získaná finálna suspenzia sa potom prefiltruje cez sklenenú fŕitu č.4 s priemerom 130 mm. Nerozpustný podiel a celit sa premyjú 100 g zmesi vody a metanolu v hmotnostnom pomere 8:2.
Získaný filtrát sa zavedie do reaktora s obsahom 2 litre, následne sa do reaktora pridajú 2 cm3 produktu Silicone 426R. Zmes sa potom destiluje pri zníženom tlaku (7,3 až 11 kPa) pri teplote medzi 35 a 42 °C, pričom teplota vonkajšieho kúpeľa sa pohybuje medzi 45 a 50 °C. Získa sa destilát (909 g) a koncentrát (1432 g) obsahujúci 0,5 % metanolu.
Uvedený koncentrát sa extrahuje raz 700 cm3 etylacetátu a potom dvakrát 350 cm3 etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú 700 cm3 0,1 M roztoku uhličitanu sodného a potom raz 350 cm3 vody. pH sa rovná 8. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku (1,33-21,3 kPa) pri teplote 40 “C. Takto sa získa 16,2 g suchého extraktu.
Príklad 2
Do banky s obsahom 500 cm3 sa zavedie 45,5 suchého extraktu, ktorý obsahuje 9,3 % 10-deacetylbaccatinu III a ktorý sa získal v podmienkach opísaných v príklade 1, a potom ešte 18 cm3 etyacetätu. Homogénna zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 50 °C. Potom sa v priebehu 15 minút pridá pri teplote 50 °C 136 cm3 acetonitrilu. Suspenzia sa mieša počas asi jednej hodiny, následne sa ochladí v priebehu 3 hodín na teplotu blízku 20 “C. Zrazenina sa oddelí filtráciou cez sklenenú fŕitu č.3 (priemer 35 mm) a potom premyje 20 cm3 acetonitrilu a potom ešte dvakrát 20 cm3 diizopropyléteru. Získaný produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (1,33 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 20 hodín. Takto sa získa 5,2 g bieleho produktu obsahujúceho 75,8 % 10-deacetylbaccatinu III.
Výťažok kryštalizácie tvorí 93,6 %.
Príklad 3
Do banky s obsahom jedného litra sa zavedie 275,2 g roztoku 39,6 g sušiny obsahujúcej 3,48 g 10-deacetylbaccatinu III v etylacetáte. Tento roztok sa zahustí pri zníženom tlaku (6 kPa). Zachytáva sa 164 g etylacetátu. Ku koncentrátu sa pridá 36 cm3 etanolu a zmes sa ochladí na teplotu 10 “C. Potom sa pomaly (asi v priebehu 30 minút) a pri miešaní (30 otáčok za minútu) pridá 60 cm3 acetonitrilu. Suspenzia sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 10 °C, následne sa rýchlo pridá 84 cm3 acetonitrilu. Zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote 10 “C. Zrazenina sa oddelí filtráciou cez sklenenú fŕitu č.3 (priemer 35 mm) a premyje dvakrát 20 cm3 acetonitrilu a potom ešte dvakrát 20 cm3 diizopropyléteru. Produkt sa vysuší pri zníženom tlaku (0,27 kPa) pri teplote 40 °C v priebehu 12 hodín. Takto sa získa 2,85 g kryštalického bieleho prášku obsahujúceho 93,8 % 10-deacetylbaccatinu III.
Kryštalizačný a premývací materský lúh (247 g) sa zahustí pri zníženom tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Takto sa získa 36 g suchej látky, ktorá sa vyberie 18 cm3 etanolu. Potom sa pomaly pridá 72 cm3 acetonitrilu. Získaná zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote blízkej 20 °C. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje dvakrát 5 cm3 acetonitrilu a dvakrát 5 cm3 diizopropyléteru. Po vysušení sa získa 0,662 g jemného prášku obsahujúceho 62,7 % 10-deacetylbaccatinu III.
Príklad 4
Použije sa metanolický extrakt pripravený v podmienkach opísaných v príklade 2 a tvorený 1840 g sušiny, 1117 g metanolu a 329 g vody, pričom tento extrakt obsahuje 7,17 g 10-deacetylbaccatinu III.
Do reaktora s obsahom 10 litrov sa zavedie uvedený metanolický extrakt, ktorý sa potom trikrát extrahuje pri intenzívnom miešaní 1,5 litra toluénu. Vodno-metanolická fáza sa oddelí (3020 g) dekantáciou, zriedi pridaním vody (3800 g) a potom prefiltruje. Takto sa oddelí 42 g zvyšku.
Prefiltrovaný vodno-metanolický roztok sa trikrát extrahuje 1540 cm3 n-butylacetátu. Zlúčené organické fázy sa zahustia pri zníženom tlaku (1,33 kPa) pri teplote 40 °C tak, aby sa získal roztok obsahujúci 30 % suchého extraktu, kto4
SK 280949 Β6 rý sa prefiltruje. Získaný zvyšok (4 g) sa premyje 50 cm3 n-butylacetátu. Organické filtráty sa zlúčia a zahustia znovu pri zníženom tlaku (1,33 kPa) pri teplote 40 °C tak, aby sa získal roztok obsahujúci 65 % suchého extraktu (95 g).
Takto získaný koncentrát sa zavedie do banky s obsahom 500 cm3. Pridá sa 45 cm3 etanolu. Homogénna zmes sa potom mieša a zohrieva na teplotu 40 °C. Potom sa v priebehu jednej hodiny pridá pri teplote 40 “C 270 cm3 acetonitrilu. Suspenzia sa ochladí na teplotu -10 °C, pri ktorej sa mieša počas 2 hodín, následne sa udržuje pri teplote -10 °C cez noc. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou cez sklenenú fritu, dvakrát premyje 35 cm3 acetonitrilu a potom dvakrát 35 cm3 diizopropyléteru, následne sa vysuší pri zníženom tlaku (1,33 kPa) v priebehu noci pri teplote 40 °C.
Takto sa získa 5,92 g bieleho produktu obsahujúceho 84,2 % 10-deacetylbaccatinu III.
Výťažok vzťahujúci sa na množstvo 10-deacetylbaccatinu III obsiahnutého vo východiskovom metanolickom extrakte tvorí 69,5 %.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu III, vyznačujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatin III získa z alkoholického extraktu rôznych častíc tisu (Taxus sp.).
  2. 2. Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu III podľa nároku 1 z rôznych častí tisu (Taxus sp.), vyznačujúci sa t ý m , že
    1. sa rozomleté časti tisu vystavia účinku alifatického alkoholu, pričom sa získa alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III, následne
    2. sa prípadne zahustený alkoholický extrakt zriedi vodou a
  3. 3. nerozpustný podiel prítomný v získanom vodno-alkoholickom roztoku sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením, následne
  4. 4. sa z vodno-alkoholického roztoku odstráni aspoň 90 % alkoholu a
  5. 5. 10-deacetylbaccatin 111 obsiahnutý v takto získanej vodnej fáze sa extrahuje vhodným organickým rozpúšťadlom, následne
  6. 6. sa z takto získaného organického extraktu odstráni rozpúšťadlo,
  7. 7. z takto získaného zvyšku sa nechá selektívne vykryštalizovať 10-deacetylbaccatin III a
  8. 8. vyčistený 10-deacetylbaccatin III sa izoluje.
    3. Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu III podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
    1. sa rozomleté časti tisu vystavia účinku alifatického alkoholu, pričom sa získa alkoholický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III, následne
    2. sa alkoholický extrakt extrahuje organickým rozpúšťadlom a
    3. získaná vodno-alkoholická fáza sa oddelí dekantáciou, následne
    4. sa vodno-alkoholická fáza zriedi vodou a
    5. nerozpustný podiel prítomný v získanom vodno-alkoholickom roztoku sa oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením, následne
    6. sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje z prefiltrovanej vodno-alkoholickej fázy organickým rozpúšťadlom a
    7. z organického extraktu obsahujúceho 10-deacetylbaccatin III sa celkom alebo čiastočne odstráni rozpúšťadlo,
    8.10-deacetylbaccatin III sa zo získaného roztoku alebo zvyšku nechá v organickom rozpúšťadle selektívne vykryštalizovať a
  9. 9. izoluje sa 10-deacetylbaccatin III.
    4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa alkoholický extrakt získa miešaním rozomletých a prípadne vysušených častí tisu v alifatickom alkohole zvolenom z množiny zahrnujúcej metanol, etanol, propanol, izopropanol a íerc-butanol.
    5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým alkoholom je metanol.
    6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, v y z n a í u j ú c i sa tým, že rozomleté a prípadne vysušené časti tisu sa získajú mletím a prípadne sušením, tieto operácie prípadne predchádzajú alebo nasledujú po zmrazení a rozmrazení čerstvých častí rastliny alebo sú zaradené medzi zmrazenie a rozmrazenie čerstvých častí rastliny.
    7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým,žesa prípadne zahustený metanolický extrakt zriedi vodou tak, aby pomer hmotnosti zrieďujúcej zmesi k hmotnosti sušiny obsiahnutej v alkoholickom extrakte sa rovnal 4 až 8, a aby zrieďujúca zmes vody a alkoholu obsahovala 10 až 30 % alkoholu, pričom vzniká vodno-alkoholický roztok.
    8. Spôsob podľa nároku 2, 4, 5 alebo 6, vyznajú j ú c i sa tým, že nerozpustný podiel sa od vodno-alkoholického roztoku oddelí filtráciou, dekantáciou alebo odstredením.
    9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa alkohol z vodno-alkoholického roztoku odstráni destiláciou, prípadne pri zníženom tlaku.
  10. 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje z vodnej fázy, získanej po odstránení alkoholu, organickým rozpúšťadlom.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa organické rozpúšťadlo zvolí z množiny zahrnujúcej étery a alifatické estery.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že étery sú zvolené z množiny zahrnujúcej metyl-ŕerc-butyléter, etyl-tóre-butyléter, metyl-n-butyl-éter, metyl-n-amyléter, etyl-terc-amyléter, íerc-butyl-izopropyléter, etylizobutyléter, terc-butyl-n-propyléter a etyl-nhexyléter.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že alifatické estery sú zvolené z množiny zahrnujúcej etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, ŕerc-butylacetát, metyl-ŕw-butylacetát, terc -butylpropionát a ŕerc-amylacetát.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom je etylacetát alebo n-butylacetát.
  15. 15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že alkoholová fáza sa extrahuje organickým rozpúšťadlom zvoleným z množiny zahrnujúcej aromatické uhľovodíky.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že aromatickým uhľovodíkom je toluén alebo xylén.
  17. 17. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa vodno-alkoholická fáza oddelená dekantáciou zriedi pridaním takého množstva vody, aby obsah alkoholu v roztoku tvoril 20 až 40 % hmotnosti.
  18. 18. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa nerozpustný po5 diel oddelí od zriedeného vodno-alkoholického roztoku filtráciou, dekantáciou alebo odstredením.
  19. 19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje z vodno-alkoholickej fázy organickým rozpúšťadlom.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlo sa zvolí z množiny zahrnujúcej étery a alifatické estery.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že étery sa zvolia z množiny zahrnujúcej metyl-íerc-butyléter, etyl-íerc-butyléter, metyl-n-butyléter, metyl-n-amyléter, etyl-ferc-amyléter, íerc-butylizopropyléter, etylizobutyléter, ŕerc-butyl-n-propyléter a etyl-n-hexyléter.
  22. 22. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že alifatické estery sa zvolia z množiny zahrnujúcej etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, terc-butylacetát, metyl-terc-butylacetát, terc-butylpropionát a ŕerc-amylacetát.
  23. 23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom je etylacetát alebo n-butylacetát.
  24. 24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že organický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa celkom alebo čiastočne zahustí destiláciou, prípadne pri zníženom tlaku.
  25. 25. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2, 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že 10-deacetylbaccatin III sa nechá selektívne kryštalizovať v organickom rozpúšťadle zvolenom z množiny zahrnujúcej alifatické nitrily, pripadne v zmesi s alifatickým alkoholom alebo alifatickým esterom, alebo alifatickým ketónom.
  26. 26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým nitrilom je acetonitril alebo propionitril.
  27. 27. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým alkoholom je metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo n-butanol.
  28. 28. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým esterom je etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát alebo terc-butylacetát.
  29. 29. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že ketónom je acetón, metyletylketón, metylpropylketón, metyl-n-butylketón alebo metylizobutylketón.
  30. 30. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m , že selektívna kryštalizácia sa uskutočňuje v acetonitrile, prípadne v kombinácii s etanolom alebo etylacetátom, alebo n-butylacetátom, alebo acetónom.
  31. 31. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2, 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúci sa tým, že vyčistený 10deacetylbaccatin III sa izoluje filtráciou, dekantáciou alebo odstredením.
  32. 32. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 31, vyznačujúci sa tým, že 10-deacetylbaccatin III sa extrahuje z listov tisu.
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že tis patrí k odrodám Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média alebo Taxus wallichiana.
SK433-95A 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii SK280949B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211746A FR2696463B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
PCT/FR1993/000972 WO1994007882A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43395A3 SK43395A3 (en) 1995-08-09
SK280949B6 true SK280949B6 (sk) 2000-09-12

Family

ID=9434124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK433-95A SK280949B6 (sk) 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5393895A (sk)
EP (1) EP0663910B1 (sk)
JP (1) JP3299754B2 (sk)
KR (1) KR100301236B1 (sk)
CN (1) CN1043530C (sk)
AT (1) ATE148883T1 (sk)
AU (1) AU680629B2 (sk)
CA (1) CA2146373C (sk)
CZ (2) CZ284615B6 (sk)
DE (1) DE69308155T2 (sk)
DK (1) DK0663910T3 (sk)
EE (1) EE03126B1 (sk)
ES (1) ES2098061T3 (sk)
FI (1) FI109794B (sk)
FR (1) FR2696463B1 (sk)
GE (1) GEP20001937B (sk)
GR (1) GR3022617T3 (sk)
HU (1) HU226862B1 (sk)
LT (1) LT3398B (sk)
LV (1) LV10621B (sk)
MX (1) MX9305771A (sk)
NO (1) NO310413B1 (sk)
NZ (1) NZ256450A (sk)
PL (1) PL177316B1 (sk)
RU (1) RU2107065C1 (sk)
SK (1) SK280949B6 (sk)
TW (1) TW255890B (sk)
UA (1) UA44227C2 (sk)
WO (1) WO1994007882A1 (sk)
ZA (1) ZA937313B (sk)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
DE69435141D1 (de) 1993-07-19 2008-10-30 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
ES2144533T3 (es) * 1993-11-02 2000-06-16 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Procedimiento para la separacion de una mezcla.
FR2714053B1 (fr) * 1993-12-22 1996-03-08 Pf Medicament Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III.
CN1112433A (zh) * 1994-05-24 1995-11-29 郭明 红豆杉属植物提取物及其应用
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
FR2736355B1 (fr) * 1995-07-07 1997-11-07 Pf Medicament Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii
US5750736A (en) * 1996-07-11 1998-05-12 Napro Biotherapeutics, Inc. Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position
US5965752A (en) * 1996-08-23 1999-10-12 Institut National De La Recherche Scientifique Preparative scale isolation and purification of taxanes
EP1019347B1 (en) 1997-08-21 2003-03-19 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
US6002024A (en) * 1998-07-27 1999-12-14 Dabur Research Foundation Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III
WO2002085337A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US6136989A (en) * 1998-12-30 2000-10-24 Phytogen Life Sciences, Incorporated Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material
US6495705B2 (en) 2000-03-16 2002-12-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes
US6281368B1 (en) 2000-03-16 2001-08-28 Napro Biotherapeutics, Inc. Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
EP2390262A1 (en) 2003-05-16 2011-11-30 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
WO2006014345A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US8691780B2 (en) 2005-02-17 2014-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
WO2007062036A2 (en) 2005-11-21 2007-05-31 Med Institute, Inc. Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent
CA2922029C (en) 2006-03-22 2017-11-28 Medigene Ag A combination of a cationic liposomal preparation comprising an antimitotic agent and a non-liposomal preparation comprising an antimitotic agent
ATE519511T1 (de) 2006-06-30 2011-08-15 Cook Inc Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
ES2530462T3 (es) 2008-05-22 2015-03-03 Galera Therapeutics Llc Combinación terapia antitumoral
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
CN104039771B (zh) 2011-09-26 2017-10-27 Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
EP2916835A4 (en) 2012-11-12 2016-07-27 Redwood Bioscience Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE
CN103804326A (zh) * 2012-11-15 2014-05-21 刘胜远 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法
PL2956175T3 (pl) 2013-02-15 2018-05-30 The Regents Of The University Of California Chimeryczny receptor antygenowy i sposoby jego zastosowania
CN103145652B (zh) * 2013-03-05 2015-09-30 无锡尔云科技有限公司 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法
EP2970124B1 (en) 2013-03-14 2019-05-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
WO2015081282A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
EP3107899B1 (en) 2014-02-19 2020-08-12 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
CN109071634A (zh) 2016-04-26 2018-12-21 R.P.谢勒技术有限责任公司 抗体偶联物及其制备和使用方法
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
TW201825087A (zh) 2017-01-05 2018-07-16 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
AU2018211081A1 (en) 2017-01-18 2019-07-18 Bioatla, Inc. Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CA3090129A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Galera Labs, Llc Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent
US11660266B2 (en) 2018-04-11 2023-05-30 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
CN108904137A (zh) * 2018-05-27 2018-11-30 肖军威 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备
EP3823674A4 (en) 2018-07-18 2022-12-28 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF
US11529402B2 (en) 2019-01-14 2022-12-20 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
US11685904B2 (en) 2019-02-14 2023-06-27 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
CN113692413A (zh) 2019-04-02 2021-11-23 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 外排泵-癌症抗原多特异性抗体以及与其相关的组合物、试剂、试剂盒和方法
CN110317183B (zh) * 2019-08-08 2021-03-12 无锡紫杉药业有限公司 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法
CA3163805A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ignite Immunotherapy, Inc. Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
JP2023512196A (ja) 2020-01-29 2023-03-24 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用
AU2021283080A1 (en) 2020-06-04 2022-12-15 Kenjockety Biotechnology, Inc. ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
WO2021247426A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
BR112023000650A2 (pt) 2020-07-14 2023-01-31 Pfizer Vírus vaccinia recombinante
CN116490522A (zh) 2020-09-02 2023-07-25 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗abcc1抗体及其应用
AU2021380659A1 (en) 2020-11-13 2023-06-01 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
CN112694458A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 重庆臻源红豆杉发展有限公司 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2629818B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5175315A (en) 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5380916A (en) 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
ATE180477T1 (de) * 1991-04-19 1999-06-15 Univ Mississippi Verfahren und zubereitungen zur isolierung von taxanen
IT1258838B (it) 1992-01-31 1996-02-29 Indena Spa Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus

Also Published As

Publication number Publication date
DE69308155D1 (de) 1997-03-27
NZ256450A (en) 1996-11-26
FI951596A0 (fi) 1995-04-04
CA2146373C (fr) 2006-08-29
ATE148883T1 (de) 1997-02-15
RU95110687A (ru) 1996-12-27
CZ284615B6 (cs) 1999-01-13
WO1994007882A1 (fr) 1994-04-14
KR950703550A (ko) 1995-09-20
PL177316B1 (pl) 1999-10-29
FI109794B (fi) 2002-10-15
PL308244A1 (en) 1995-07-24
LTIP1397A (en) 1994-11-25
GR3022617T3 (en) 1997-05-31
DK0663910T3 (da) 1997-03-10
CZ287065B6 (cs) 2000-08-16
KR100301236B1 (ko) 2001-11-22
NO310413B1 (no) 2001-07-02
EP0663910B1 (fr) 1997-02-12
AU5115593A (en) 1994-04-26
GEP20001937B (en) 2000-02-05
HUT72449A (en) 1996-04-29
DE69308155T2 (de) 1997-08-07
UA44227C2 (uk) 2002-02-15
MX9305771A (es) 1994-05-31
FI951596A (fi) 1995-04-04
NO951282D0 (no) 1995-04-03
US5393895A (en) 1995-02-28
LV10621B (en) 1995-10-20
AU680629B2 (en) 1997-08-07
FR2696463B1 (fr) 1994-11-25
CA2146373A1 (fr) 1994-04-14
JPH08501792A (ja) 1996-02-27
RU2107065C1 (ru) 1998-03-20
HU9500973D0 (en) 1995-06-28
CN1043530C (zh) 1999-06-02
JP3299754B2 (ja) 2002-07-08
CZ84595A3 (en) 1995-09-13
ZA937313B (en) 1994-04-25
NO951282L (no) 1995-04-03
LT3398B (en) 1995-09-25
LV10621A (lv) 1995-04-20
EE03126B1 (et) 1998-10-15
CN1085551A (zh) 1994-04-20
SK43395A3 (en) 1995-08-09
HU226862B1 (en) 2009-12-28
TW255890B (sk) 1995-09-01
EP0663910A1 (fr) 1995-07-26
FR2696463A1 (fr) 1994-04-08
ES2098061T3 (es) 1997-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280949B6 (sk) Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii
KR100301238B1 (ko) 10-데아세틸박카틴iii을얻기위한방법
US5453521A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
US7112687B2 (en) Methods for obtaining paclitaxel from taxus plants
EP1010697B1 (en) Process for isolation of 14-b hydroxy-10-deacetyl baccatin-III
RU2373198C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus
GB2349881A (en) Production of 4-Aryl-2-butanols

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20131004