HU226862B1 - Method of obtaining 10-deacetylbaccatin iii - Google Patents
Method of obtaining 10-deacetylbaccatin iii Download PDFInfo
- Publication number
- HU226862B1 HU226862B1 HU9500973A HU9500973A HU226862B1 HU 226862 B1 HU226862 B1 HU 226862B1 HU 9500973 A HU9500973 A HU 9500973A HU 9500973 A HU9500973 A HU 9500973A HU 226862 B1 HU226862 B1 HU 226862B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- butyl
- process according
- acetate
- ether
- tert
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás taxolnak, taxoternek vagy analógjaiknak félig szintetikus előállításához használható közbenső termékek szelektív előállítására ilyen közbenső terméket tartalmazó különböző növényi részekből kiindulva.
A találmány tárgya közelebbről eljárás 10-dezacetil-baccatin lll-nak tiszafa különböző fajtáinak kérgéből, törzséből, gyökereiből vagy leveleiből történő előállítására.
A taxol és a taxoter, valamint az (I) általános képletű vegyületek, amelyek rákkal és leukémiával szemben jelentős hatást mutatnak, fontos kemoterápiás szerek, amelyek a rák bizonyos fajtáinak - mint például az emlő-, prosztata-, vastagbél-, gyomor-, vese- vagy hererák - kezelésére, különösen pedig a mell- és petefészekrák kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületben Ar jelentése lehet egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport;
R jelentése lehet hidrogénatom, acetilcsoport vagy
N-szubsztituált karbamoilcsoport;
R’ jelentése hidrogénatom vagy N-szubsztituált karbamoilcsoport; és
Rf jelentése lehet fenilcsoport vagy R2-O- általános képletű csoport, amelyben R2 jelentése egy alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, bicikloalkil-, fenilcsoport vagy egy heterogyűrű.
A taxol olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ar és Rf jelentése fenilcsoport, R jelentése acetilcsoport és R’ jelentése hidrogénatom; a taxoter pedig olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Árjelentése fenilcsoport, és R és R’jelentése hidrogénatom, és Rf jelentése terc-butoxi-csoport.
A taxolt, amely a természetben különböző tiszafafajtákban kis mennyiségekben fordul elő, nehéz izolálni anélkül, hogy a növényt teljesen tönkretennénk. A taxol kinyerhető például a C.H.O. Huang és munkatársai [J. Natl. Prod., 49, 665 (1986)] által leírt módon, amely abból áll, hogy a Taxus brevifolia megőrölt kérgét metanollal kezelik, az extraktumot bepárolják, a tömény oldatot metilén-dikloriddal extrahálják, ismét bepárolják, a maradékot hexán és aceton 1:1 térfogatarányú elegyében diszpergálják, az oldható részt Florisil oszlopon végzett kromatográfiával tisztítják, az így kapott nyers taxolt először metanol és víz, azután hexán és aceton elegyéből átkristályosítják, majd kromatográfiás tisztítás után újból átkristályosítják. Az ily módon kioldott taxol a felhasznált növény 0,005-0,017 tömeg%-át képezheti.
A taxoter, amely a természetben nem fordul elő, a (III) általános képletű 10-dezacetil-baccatin lll-ból félig szintetikus úton a 4,814,470 vagy 4,924,012 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás vagy a WO 92/09589 számú nyilvánosságra hozott PCT szabadalmi bejelentés szerinti módon állítható elő.
A taxol a 10-dezacetil-baccatin lll-ból előállítható továbbá, vagy a taxoter intermedieren keresztül a 4,857,653 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon, vagya baccatin III észterezésével a 400,971 vagy a 428,376 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között, vagy pedig a 10-dezacetil-baccatin lll-nak a 4,924,011 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon végzett észterezésével és acilezésével.
A különböző tiszafafajtákban (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média, Taxus wallichiana) előforduló taxánszármazékok legnagyobb részét lényegében a taxol és a 10-dezacetil-baccatin III teszi ki, a fennmaradó rész pedig cefalomannin, 10-dezacetil-cefalomannin vagy adott esetben különböző cukrokhoz kötött baccatin III.
Míg a taxol főleg a törzsben és a kéregben található, a 10-dezacetil-baccatin III elsősorban a levelekben fordul elő. A levelek egyébként a 10-dezacetil-baccatin lll-ból sokkal többet tartalmaznak, mint a taxolból, amely utóbbi előfordulhat a törzsben, a kéregben vagy a levelekben.
Ebből az következik, hogy különösen fontos a 10-dezacetil-baccatin III kinyerése, amely vegyület kiválóan felhasználható egyrészt sokkal nagyobb mennyiségű taxol előállítására, mint amennyi a tiszafafélék közvetlen extrahálásával kapható, másrészt a taxoter előállítására.
Ha a 10-dezacetil-baccatin lll-at a tiszafa leveleiből extraháljuk, ezzel nem tesszük tönkre a növényt, hanem annak leveleit minden egyes növekedési ciklusban ismét felhasználhatjuk.
Azokhoz az ismert módszerekhez, amelyeket taxánszármazékoknak tiszafa különböző részeiből (kéreg, törzs, gyökerek, levelek) történő extrahálására használnak, általában hosszadalmas és költséges kromatográfiás eljárásokat kell alkalmazni, amelyek a növényben eredetileg jelen lévő taxánszármazékok teljes és kvantitatív elválasztását nem biztosítják.
A 4,814,470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módon a tűleveleket etanolba beáztatják (macerálás), és ezt valamilyen szerves oldószerrel, például metilén-dikloriddal végzett extrakció, majd több lépéses kromatográfiás tisztítás követi, ily módon a levelekben jelen lévő 10-dezacetil-baccatin lll-nak körülbelül a 40%-a izolálható.
A tiszafa különböző részeiben jelen lévő taxánszármazékok elválasztására alkalmazhatók továbbá reverz fázisú folyadékkromatográfiás eljárások, melyeknek leírása megtalálható a WO 92/07842 számú nyilvánosságra hozott PCT szabadalmi bejelentésben. Ezek lényegében abból állnak, hogy a tiszafa nyers extraktumait „fordított” folyadékfázisban végrehajtott kromatográfiával kezelik egy olyan adszorbensen, amelyen a taxánszármazékok megkötődnek, azután a taxánszármazékokat az adszorbensről leoldják (elúció) majd izolálják. Ezzel az eljárással a levelekben jelen lévő 10-dezacetil-baccatin lll-nak körülbelül a 25%-a nyerhető ki.
Most azt találtuk, hogy a tiszafa különböző részeiből, különösen pedig a leveleiből egy egyszerű, kromatográfiát nem igénylő eljárással szelektíven extrahálható a 10-dezacetil-baccatin III. így például a levelekben
HU 226 862 Β1 jelen lévő 10-dezacetil-baccatin lll-nak körülbelül a 75%-a extrahálható.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kétféle módon hajthatjuk végre:
1) egy, a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó alkoholos extraktum előállítására a tiszafa (valamilyen Taxus-fajta) aprított részeit egy alifás alkohollal kezeljük,
2) az adott esetben betöményített alkoholos extraktumot vízzel hígítjuk,
3) az így kapott vizes-alkoholos oldatból az oldatlanul maradt részt szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással elválasztjuk,
4) a vizes-alkoholos oldatból az alkoholt gyakorlatilag teljesen eltávolítjuk,
5) az így kapott vizes fázisból a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk,
6) a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó szerves extraktumból a szerves oldószert eltávolítjuk,
7) az így kapott maradékból kiindulva a 10-dezacetilbaccatin lll-at egy szerves oldószerből szelektíven kristályosítjuk, és
8) a tisztított 10-dezacetil-baccatin lll-at izoláljuk, vagy
1) egy, a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó alkoholos extraktum előállítására a tiszafa (valamilyen Taxus-fajta) aprított részeit egy alifás alkohollal kezeljük,
2) az alkoholos extraktumot egy szerves oldószerrel extraháljuk,
3) a vizes-alkoholos fázist dekantálással elválasztjuk,
4) a vizes-alkoholos fázist vízzel hígítjuk,
5) az így kapott vizes-alkoholos oldatból az oldatlanul maradt részt szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással elválasztjuk,
6) a leszűrt vizes-alkoholos fázisból a 10-dezacetilbaccatin lll-at egy szerves oldószerrel extraháljuk,
7) a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó szerves extraktumból az oldószert részben vagy teljesen eltávolítjuk,
8) az így kapott oldatból vagy maradékból kiindulva a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy szerves oldószerből szelektíven kristályosítjuk, és
9) a tisztított 10-dezacetil-baccatin lll-at izoláljuk.
A találmány szerinti eljárással a tiszafa minden alkalmas részét, így a kérgét, törzsét, gyökereit vagy leveleit feldolgozhatjuk. A találmány szerinti eljáráshoz a tiszafafajták közül előnyösen alkalmazható a Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cuspidata, Taxus floridana, Taxus média és a Taxus wallichiana. Különösen előnyösen alkalmazhatók a tiszafa (Taxus baccata, Taxus brevifolia) levelei, amelyek 10-dezacetil-baccatin lll-ban általában gazdagabbak. A könnyebb feldolgozás érdekében a tiszafa különböző részeit előnyösen felaprított és adott esetben szárított alakban alkalmazzuk. A felhasznált aprított növényi részek méretei 0,5 és néhány mm között változhatnak. A feldolgozás megkönnyítésére előnyösen olyan töredékeket alkalmazunk, amelyeknek átlagos mérete 1 mm-nél kisebb. A tiszafa aprított és adott esetben szárított részeit őrlési és adott esetben szárítási műveletekkel kapjuk, amelyek adott esetben megelőzik vagy követik a friss növényi részek fagyasztását és felmelegítését, vagy pedig a friss növényi részek fagyasztása és felmelegítése közé iktatódnak be.
Az alkoholos extraktum előállítására a tiszafa aprított és adott esetben szárított részeinek alkohollal készített keverékét adott esetben melegítés közben keverjük. Alkoholként általában metanolt, etanolt, propanolt, izopropil-alkoholt vagy terc-butanolt, előnyösen metanolt alkalmazunk.
A 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó alkoholos extraktumot az alábbi módszerek valamelyikével kezeljük:
1) A 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó alkoholos extraktumot víz hozzáadásával hígítjuk, így egy vizes-alkoholos oldatot kapunk.
Az eljárás végrehajtása során a hígítási körülményeket és a vizes fázis alkoholtartalmát előnyösen úgy állítjuk be, hogy elkerüljük a veszteségeket a 10-dezacetil-baccatin lll-ból, és a lehető legnagyobb mértékben csökkentsük az oldatlanul maradt rész mennyiségét. Ilyen körülmények között szükségessé válhat, hogy a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó alkoholos oldatot a vizes hígítás előtt bepároljuk.
Közelebbről: az adott esetben - előnyösen csökkentett nyomáson végzett - desztillálással töményített alkoholos extraktum vizes hígítását úgy kell végrehajtani, hogy a hígítóelegy tömege és az alkoholos extraktum szárazanyag-tartalmának tömege közötti arányszám 4 és 8 közé essék, és a víz-alkohol oldószerelegy 10 és 30 tömeg% közötti alkoholt tartalmazzon.
Az így kapott vizes-alkoholos oldatból az oldatlanul maradt részt a szokásos módszerekkel, előnyösen szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással választjuk el. Ha az elválasztáshoz szűrést alkalmazunk, akkor azt előnyösen valamilyen szűrési segédanyag, például kovaföld (celit) és egy flokkulálószer jelenlétében hajtjuk végre.
Az így kapott vizes-alkoholos oldatból az alkoholt előnyösen desztillálással távolítjuk el, amit a reakcióelegyet alkotó komponensek hőbomlásának elkerülésére vagy csökkentésére előnyösen csökkentett nyomáson, adott esetben egy habzásgátló szer jelenlétében végzünk.
Az így kapott vizes oldatból - amelynek alkoholtartalma általában 1%-nál kisebb - a 10-dezacetil-baccatin lll-at általában egy szerves oldószerrel egyszeresen vagy többszörösen extraháljuk. E célra alkalmas oldószerek az éterek - például a metil-(terc-butil)-éter, etil(terc-butil)-éter, metil-butil-éter, metil-amil-éter, etil(terc-amil)-éter, (terc-butil)-izopropil-éter, etil-izobutiléter, (terc-butil)-propil-éter vagy etil-hexil-éter - és az alifás észterek, például az etil-acetát, propil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát, terc-butil-acetát, metilterc-butil-acetát, terc-butil-propionát, vagy terc-amilacetát. Ezek közül különösen előnyösen alkalmazható a metil-(terc-butil)-éter, az etil-(terc-butil)-éter, az etilacetát és a butil-acetát. Még előnyösebben alkalmazható az etil-acetát és a butil-acetát.
HU 226 862 Β1
2) A tiszafa feldolgozott leveleiből származó, vizet is tartalmazó alkoholos extraktumot egy, az aromás szénhidrogének közül választott alkalmas szerves oldószerrel, például toluollal vagy xilollal extraháljuk. A vizes-alkoholos extraktumot víz hozzáadásával úgy hígítjuk, hogy alkoholtartalma 20 és 40% közé essék, majd az oldatlanul maradt anyagok eltávolítására leszűrjük, dekantáljuk vagy centrifugáljuk. A kapott vizesalkoholos oldatot, amely a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazza, egyszeresen vagy többszörösen extraháljuk egy szerves oldószerrel, amely lehet egy éter - például metil-(terc-butil)-éter, etil-(terc-butil)-éter, metilbutil-éter, metil-amil-éter, etil-(terc-amil)-éter, (terc-butil)-izopropil-éter, etil-izobutil-éter, (terc-butil)-propiléter vagy etil-hexil-éter - vagy egy alifás észter, például etil-acetát, propil-acetát, izopropil-acetát, butilacetát, terc-butil-acetát, metil-terc-butil-acetát, terc-butil-propionát vagy terc-amil-acetát. Ezek közül különösen előnyösen alkalmazható a metil-(terc-butil)-éter, az etil-(terc-butil)-éter, az etil-acetát és a butil-acetát. Még előnyösebben alkalmazható az etil-acetát és a butilacetát.
Az 1) vagy 2) módon kapott szerves extraktumokat adott esetben valamilyen gyenge bázis vizes oldatával (például vizes nátrium-karbonát-oldattal) és/vagy vízzel mossuk. Az adott esetben elvégzett szárítás után az extraktum szerves oldószerét a szokásos módszerekkel, előnyösen - adott esetben csökkentett nyomáson végzett - desztillálással részben vagy egészen eltávolítjuk, majd az így kapott oldatból vagy az általában szilárd maradékból a 10-dezacetil-baccatin lll-at izoláljuk.
A 10-dezacetil-baccatin III szelektív kikristályosítását egy szerves oldószerrel vagy szerves oldószerek keverékével készített oldatból végezzük. A 10-dezacetil-baccatin III szelektív kristályosításához oldószerként előnyösen nitrileket, például acetonitrilt vagy propionitrilt alkalmazunk adott esetben valamilyen alifás alkohollal - mint metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol vagy butanol -, egy alifás észterrel - mint etil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát, terc-butil-acetát vagy egy alifás ketonnal - mint aceton, metil-etil-keton, metil-propil-keton, metil-butil-keton, vagy metil-izobutilketon - keverve. A szelektív kristályosítást különösen előnyösen acetonitrilből, adott esetben etanol és/vagy aceton és/vagy etil-acetát és/vagy butil-acetát jelenlétében hajtjuk végre.
A kivált 10-dezacetil-baccatin lll-at szűréssel, centrifugálással vagy dekantálással választhatjuk el.
A találmány szerinti extrakciós módszerrel kapott 10-dezacetil-baccatin lll-at taxol, taxoter vagy származékaik előállítására használhatjuk az EP 0,253,738, az EP 0,253,739, az EP 0,336,840, az EP 0,336,841 számú európai szabadalmi leírásban, a WO 92/09589 számú nyilvánosságra hozott PCT szabadalmi bejelentésben továbbá az EP 0,400,971 vagy az EP 0,428,376 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.
1. példa
Egy perkolátorba (extrahálóberendezés) betöltünk 200 liter metanolt, 1,4 kg üveggyapotot és 250 kg aprított tiszafa- (Taxus baccata) levelet, amelyben a részecskék átlagos mérete körülbelül 0,8 mm. A keverékhez 400 liter tiszta metanolt adunk, és a perkolálást úgy végezzük, hogy felül friss oldószert táplálunk be 870 liter/óra sebességgel, és a perkolátor aljáról elvezetjük a metanolos extraktumot. A perkolálás 20 °C-on 5 órát vesz igénybe. A metanolos oldatot egy bepárlóban csökkentett (70-80 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk, így egy 40 és 80 tömeg% közötti szárazanyag-tartalmú koncentrátumot kapunk.
A továbbiakban a fenti módon előállított metanolos extraktumot használjuk, amely 353 g száraz anyagot, 420 g metanolt, 40 g vizet és 1130 mg 10-dezacetilbaccatin lll-at tartalmaz.
Egy 2 literes reaktorba bevezetjük a metanolos extraktumot, majd keverés közben hozzáadunk 1590 ml vizet. A keverést még 1 órán át folytatjuk, azután a keverékhez hozzáadunk 3 5 g celitet, majd további 1 órás keverés után 25 ml „ZETAG 87” flokkulálószert. Az így kapott szuszpenziót 130 mm átmérőjű N°4-es zsugorított üvegszűrőn leszűrjük. Az oldatlanul maradt részt és a celitet 100 g 8:2 tömegarányú víz/metanol eleggyel mossuk.
A szűrletet 2 literes reaktorba töltjük, és hozzáadunk 2 ml SILICONE 426R-t. A keveréket csökkentett (7,3-11 kPa) nyomáson, a fürdő hőmérsékletét 45 és 50 °C között tartva 35 és 42 °C közötti hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 909 g desztillátumot és 1432 g koncentrátumot kapunk, amely 0,5% metanolt tartalmaz.
A koncentrátumot egyszer 700 ml etil-acetáttal, majd kétszer 350 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 700 ml 0,1 M nátriumkarbonát-oldattal, majd egyszer 350 ml vízzel mossuk. Az oldat pH-ja 8. Az 1049 g szerves fázist csökkentett (1,33-21,3 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk, így 16,2 g száraz extraktumot kapunk.
2. példa
Az 1. példa szerinti módon előállított száraz extraktumból, amely 9,3% 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmaz, 500 ml-es lombikba betöltünk 45,5 g-ot, majd hozzáadunk 18 ml etil-acetátot. A homogenizált keveréket 50 °C-ra melegítjük, és 15 perc alatt 50 °C-on hozzáadunk 136 ml acetonitrilt. A szuszpenziót körülbelül 1 órán át keverjük, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és körülbelül 3 órán ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot 35 mm átmérőjű N°3-as zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és 20 ml acetonitrillel, majd kétszer 20 ml diizopropil-éterrel mossuk. Az így kapott anyagot csökkentett (1,33 kPa) nyomáson, 40 °C-on 20 órán át szárítjuk, ily módon 5,2 g fehér anyagot kapunk, amely 75,8% 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmaz. A kristályosítás kihozatala: 93,6%.
3. példa
39,6 g-3,48 g 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó - száraz anyag etil-acetátos oldatából 1 literes lombikba
HU 226 862 Β1 betöltőnk 275,2 ml-t. Az oldatot csökkentett (9,0 kPa) nyomáson addig töményítjük, míg a belőle elvezetett etil-acetát mennyisége eléri a 164 g-ot. A betöményített oldathoz 36 ml etanolt adunk, 10 °C-ra hűtjük, és 30 fordulat/perc sebességgel keverve lassan (körülbelül 1/2 óra alatt) hozzáadunk 60 ml acetonitrilt. A szuszpenziót 1 órán át 10 °C-on keverjük, majd gyorsan hozzáadunk 84 ml acetonitrilt. A reakcióelegyet 15 órán át 10 °C-on keverjük, a kivált csapadékot 35 mm átmérőjű N°3-as zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, és kétszer 20 ml acetonitrillel, majd kétszer 20 ml diizopropil-éterrel mossuk. Az így kapott anyagot csökkentett (0,27 kPa) nyomáson, 40 °C-on 12 órán át szárítjuk, ily módon 2,85 g fehér, kristályos anyagot kapunk, amely 93,8% 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmaz.
A kristályosítás és mosás során összegyűjtött 247 g anyalúgot csökkentett (2,7 kPa) nyomáson, 40 °C-on bepároljuk. Az így kapott 36 g száraz anyagot 18 ml etanollal felvesszük, és lassan hozzáadunk 72 ml acetonitrilt. A reakcióelegyet 15 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, kétszer 5 ml acetonitrillel, majd kétszer 5 ml diizopropil-éterrel mossuk. Szárítás után 0,662 g finom eloszlású port kapunk, amely 62,7% 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmaz.
4. példa
Az 1. példa szerinti módon előállított metanolos extraktumot alkalmazunk, amely 1840 g száraz anyagot, 1117 g metanolt, 329 g vizet és 7,17 g 10-dezacetilbaccatin lll-at tartalmaz.
Egy 10 literes reaktorba betöltjük a metanolos extraktumot, majd erős keverés közben háromszor 1,5 liter toluollal extraháljuk. A 3020 g vizes/metanolos fázist dekantálással elválasztjuk, 3800 g vízzel hígítjuk, majd leszűrjük. Ily módon 42 g maradékot kapunk.
A vizes/metanolos szűrletet háromszor 1540 ml butil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett (1,33 kPa) nyomáson, 40 °C-on 30% szárazanyag-tartalomig bepároljuk, majd leszűrjük. Az így kapott 4 g maradékot 50 ml butil-acetáttal mossuk. A szerves szűrleteket összeöntjük, csökkentett (1,33 kPa) nyomáson, 40 °C-on ismét bepároljuk, amíg 65% szárazanyag-tartalmú oldatot (95 g száraz anyagot) kapunk.
Az így kapott koncentrátumot 500 ml-es gömblombikba töltjük, és 45 ml etanolt adunk hozzá. A homogén reakcióelegyet 40 °C-on tartva keverjük, és 40 °C-on 1 óra alatt hozzáadunk 270 ml acetonitrilt. A kapott szuszpenziót állandó keverés közben 2 óra alatt -10 °C-ra hűtjük, majd egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, kétszer 35 ml acetonitrillel, majd kétszer 35 ml diizopropil-éterrel mossuk, azután egy éjszakán át csökkentett (1,33 kPa) nyomáson, 40 °C-on szárítjuk.
Ily módon 5,92 g fehér anyagot kapunk, amely 84,2% 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmaz.
Tehát a 10-dezacetil-baccatin III kihozatala a kiindulási anyagként használt metanolos extraktumban jelen lévő mennyiségre vonatkoztatva 69,5%.
Claims (32)
1) egy, a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó, alkoholos extraktum előállítására a tiszafa aprított részeit egy alifás alkohollal kezeljük,
1) egy, a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó, alkoholos extraktum előállítására a tiszafa aprított részeit egy alifás alkohollal kezeljük,
1. Eljárás 10-dezacetil-baccatin III előállítására tiszafa (Taxus-faj) különböző részeiből, azzal jellemezve, hogy
2) az alkoholos extraktumot egy szerves oldószerrel extraháljuk,
2. Eljárás 10-dezacetil-baccatin III előállítására, azzal jellemezve, hogy
2) az adott esetben betöményített alkoholos extraktumot vízzel hígítjuk,
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkoholos extraktum előállítására a tiszafa aprított és adott esetben szárított részeit egy alifás alkohollal, éspedig metanollal, etanollal, propanollal, izopropil-alkohollal vagy terc-butanollal keverjük.
3) a vizes-alkoholos fázist dekantálással elválasztjuk,
3) az így kapott vizes-alkoholos oldatból az oldatlanul maradt részt szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással elválasztjuk,
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás alkoholként metanolt alkalmazunk.
4) a vizes-alkoholos fázist vízzel hígítjuk,
4) a kapott vizes-alkoholos oldatból az alkoholt gyakorlatilag teljesen eltávolítjuk,
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tiszafa aprított és adott esetben szárított részeit őrlési és adott esetben szárítási műveletekkel kapjuk, amelyek adott esetben megelőzik vagy követik a friss növényi részek fagyasztását és felmelegítését, vagy pedig a friss növényi részek fagyasztása és felmelegítése közé iktatódnak be.
5) az így kapott vizes-alkoholos oldatból az oldatlanul maradt részt szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással elválasztjuk,
5) az így kapott vizes fázisból a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk,
6. Az 1., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes-alkoholos oldat előállítására az adott esetben betöményített metanolos extrak5
HU 226 862 Β1 tűm vizes hígítását úgy végezzük, hogy a hígítóelegy tömege és az alkoholos extraktum szárazanyag-tartalmának tömege közötti arányszám 4 és 8 közé, a víz-alkohol oldószerelegy alkoholtartalma pedig 10 és 30 tömeg% közé essék.
6) a leszűrt vizes-alkoholos fázisból a 10-dezacetilbaccatin lll-at egy szerves oldószerrel extraháljuk,
6) az így kapott szerves extraktumból a szerves oldószert eltávolítjuk,
7. Az 1., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes-alkoholos oldatból az oldatlanul maradt részt szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással elválasztjuk.
7) a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó szerves extraktumból az oldószert részben vagy teljesen eltávolítjuk,
7) az így kapott maradékból kiindulva a 10-dezacetilbaccatin lll-at szelektíven kristályosítjuk, azután
8. Az 1., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes-alkoholos oldatból az alkoholt - adott esetben csökkentett nyomáson végzett desztillálással távolítjuk el.
8) az így kapott oldatból vagy maradékból kiindulva a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy szerves oldószerből szelektíven kristályosítjuk, és
8) a tisztított 10-dezacetil-baccatin lll-at izoláljuk.
9. Az 1., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkohol eltávolítása után kapott vizes fázisból a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy szerves oldószerrel extraháljuk.
9) a 10-dezacetil-baccatin lll-at izoláljuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószert az éterek vagy az alifás észterek közül választjuk.
11. A10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az étereket a metil-(terc-butil)-éter, etil-(terc-butil)éter, metil-n-butil-éter, metil-n-amil-éter, etil-(terc-amil)éter, (terc-butil)-izopropil-éter, etil-izobutil-éter, (terc-butil)-n-propil-éter és az etil-n-hexil-éter közül választjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alifás észtereket az etil-acetát, propil-acetát, izopropil-acetát, butil-acetát, terc-butil-acetát, metilterc-butil-acetát, terc-butil-propionát és a terc-amil-acetát közül választjuk.
13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként etil-acetátot vagy n-butilacetátot alkalmazunk.
14. A 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkoholos fázist egy, az aromás szénhidrogének közül választott szerves oldószerrel extraháljuk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás szénhidrogénként toluolt vagy xilolt alkalmazunk.
16. A 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a dekantálással elválasztott vizesalkoholos fázist annyi víz hozzáadásával hígítjuk, hogy az oldat alkoholtartalma 20 és 40 tömeg% közé essék.
17. A 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldatlanul maradt részeket a hígított vizes-alkoholos oldattól szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással elválasztjuk.
18. A 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes-alkoholos fázisból a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy szerves oldószerrel extraháljuk.
19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószert az éterek vagy az alifás észterek közül választjuk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az étereket a metil-(terc-butil)-éter, etil-(tercbutil)-éter, metil-n-butil-éter, metil-n-amil-éter, etil-(tercamil)-éter, (terc-butil)-izopropil-éter, etil-izobutil-éter, (terc-butil)-n-propil-éter és az etil-n-hexil-éter közül választjuk.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alifás észtereket az etil-acetát, propil-acetát, izopropil-acetát, n-butil-acetát, terc-butil-acetát, metil-terc-butil-acetát, terc-butil-propionát és a tercamil-acetát közül választjuk.
22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként etil-acetátot vagy n-butil-acetátot alkalmazunk.
23. A 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 10-dezacetil-baccatin lll-at tartalmazó szerves extraktumot - adott esetben csökkentett nyomáson végzett - desztillálással részlegesen vagy teljesen bepároljuk.
24. Az 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 10-dezacetil-baccatin lll-at egy, az alifás nitrilek közül választott szerves oldószerből - amely adott esetben egy alifás alkohollal, alifás észterrel vagy alifás ketonnal van keverve - szelektíven kristályosítjuk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás nitrilként acetonitrilt vagy propionitrilt alkalmazunk.
26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás alkoholként metanolt, etanolt, propanolt, izopropil-alkoholt vagy n-butanolt alkalmazunk.
27. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alifás észterként etil-acetátot, izopropil-acetátot, n-butil-acetátot vagy terc-butil-acetátot alkalmazunk.
28. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ketonként acetont, metil-etil-ketont, metilpropil-ketont, metil-n-butil-ketont vagy metil-izobutilketont alkalmazunk.
29. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szelektív kristályosítást acetonitrilből amely adott esetben etanolt és/vagy etil- vagy n-butilacetátot és/vagy acetont is tartalmaz - hajtjuk végre.
30. Az 1., 2., 3., 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tisztított 10-dezacetilbaccatin lll-at szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással izoláljuk.
31. Az 1-30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 10-dezacetil-baccatin lll-at tiszafa leveleiből extraháljuk.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a felhasznált tiszafa a Taxus baccata, Taxus brevifloria, Taxus canadensis, Taxus cuspidata, Taxus floridana, Taxus média vagy Taxus wallichiana változatok közé tartozik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211746A FR2696463B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| PCT/FR1993/000972 WO1994007882A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9500973D0 HU9500973D0 (en) | 1995-06-28 |
| HUT72449A HUT72449A (en) | 1996-04-29 |
| HU226862B1 true HU226862B1 (en) | 2009-12-28 |
Family
ID=9434124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500973A HU226862B1 (en) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Method of obtaining 10-deacetylbaccatin iii |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393895A (hu) |
| EP (1) | EP0663910B1 (hu) |
| JP (1) | JP3299754B2 (hu) |
| KR (1) | KR100301236B1 (hu) |
| CN (1) | CN1043530C (hu) |
| AT (1) | ATE148883T1 (hu) |
| AU (1) | AU680629B2 (hu) |
| CA (1) | CA2146373C (hu) |
| CZ (2) | CZ284615B6 (hu) |
| DE (1) | DE69308155T2 (hu) |
| DK (1) | DK0663910T3 (hu) |
| EE (1) | EE03126B1 (hu) |
| ES (1) | ES2098061T3 (hu) |
| FI (1) | FI109794B (hu) |
| FR (1) | FR2696463B1 (hu) |
| GE (1) | GEP20001937B (hu) |
| GR (1) | GR3022617T3 (hu) |
| HU (1) | HU226862B1 (hu) |
| LT (1) | LT3398B (hu) |
| LV (1) | LV10621B (hu) |
| MX (1) | MX9305771A (hu) |
| NO (1) | NO310413B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ256450A (hu) |
| PL (1) | PL177316B1 (hu) |
| RU (1) | RU2107065C1 (hu) |
| SK (1) | SK280949B6 (hu) |
| TW (1) | TW255890B (hu) |
| UA (1) | UA44227C2 (hu) |
| WO (1) | WO1994007882A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA937313B (hu) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696462B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| NZ511762A (en) | 1993-07-19 | 2003-09-26 | Univ British Columbia | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| CA2165825A1 (en) * | 1993-11-02 | 1995-05-11 | Bernhard Ulbrich | Method and device for the separation of a mixture |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| RU2219161C2 (ru) | 1997-08-21 | 2003-12-20 | Флорида Стейт Юниверсити | Способ синтеза таксанов |
| US6002024A (en) * | 1998-07-27 | 1999-12-14 | Dabur Research Foundation | Process for the isolation of 14β-hydroxy-10-deacetyl baccatin-III |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| EP1418945A2 (en) | 2001-03-13 | 2004-05-19 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
| EP1800670A1 (en) * | 2001-04-20 | 2007-06-27 | The University of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| CA2511521C (en) | 2002-12-30 | 2012-02-07 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| WO2005016241A2 (en) | 2003-05-16 | 2005-02-24 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| ATE421959T1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-02-15 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Verfahren zur trennung von paclitaxel und cephalomannin |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| WO2006089209A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby |
| WO2007062036A2 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-31 | Med Institute, Inc. | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable therapeutic agent |
| EP3056196A1 (en) | 2006-03-22 | 2016-08-17 | SynCore Biotechnology CO., LTD | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| CA2724550C (en) | 2008-05-22 | 2017-01-03 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| US20110172293A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-07-14 | Fish Jason E | Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| CN104039771B (zh) | 2011-09-26 | 2017-10-27 | Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 | 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法 |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| CN104582717B (zh) | 2012-07-19 | 2018-03-13 | 雷德伍德生物科技股份有限公司 | 对cd22有特异性的抗体及其使用方法 |
| WO2014074218A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| CN103804326A (zh) * | 2012-11-15 | 2014-05-21 | 刘胜远 | 一种从含10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的浸膏分离和提纯10-去乙酰基巴卡亭ⅲ的方法 |
| CN105142677B (zh) | 2013-02-15 | 2019-08-30 | 加利福尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体及其使用方法 |
| CN103145652B (zh) * | 2013-03-05 | 2015-09-30 | 无锡尔云科技有限公司 | 一种从红豆杉属植物中提取紫杉醇及其衍生物的方法 |
| JP6410790B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-10-24 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法 |
| WO2015081282A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| DK3107899T3 (da) | 2014-02-19 | 2020-11-16 | Aviv Therapeutics Inc | Mitokondriel aldehyddehydrogenase 2 (aldh2)-bindende polycykliske amider og anvendelse deraf til cancerbehandling |
| JP6877049B2 (ja) | 2015-09-25 | 2021-05-26 | ゼットワイ セラピューティクス インク．Ｚｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 多糖類−ビタミン共役体を含む粒状物に基づく薬物製剤 |
| US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| JP2019515677A (ja) | 2016-04-26 | 2019-06-13 | アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ エルエルシー | 抗体複合体ならびにそれを作製および使用する方法 |
| AU2017299374B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-27 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| TW201825087A (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-16 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| US20190367621A1 (en) | 2017-01-18 | 2019-12-05 | F1 Oncology, Inc. | Chimeric antigen receptors against axl or ror2 and methods of use thereof |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| CA3090129A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Galera Labs, Llc | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| WO2019200181A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
| CN108904137A (zh) * | 2018-05-27 | 2018-11-30 | 肖军威 | 一种卫生巾芯片的制备方法及卫生巾芯片的加工设备 |
| EP3823674A4 (en) | 2018-07-18 | 2022-12-28 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF |
| TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
| CA3129883A1 (en) | 2019-02-14 | 2020-08-20 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| AU2020253449A1 (en) | 2019-04-02 | 2021-11-18 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| CN110317183B (zh) * | 2019-08-08 | 2021-03-12 | 无锡紫杉药业有限公司 | 一种红豆杉天然提取产物的纯化方法 |
| JP2021106576A (ja) | 2019-12-12 | 2021-07-29 | イグナイト・イミュノセラピー，インコーポレーテッド | 変異体腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよびその使用法 |
| MX2022009355A (es) | 2020-01-29 | 2022-09-02 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpo anti-mdr1 y uso del mismo. |
| CN116529267A (zh) | 2020-06-04 | 2023-08-01 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | Abcg2外排泵-癌症抗原多特异性抗体及其相关组合物、试剂、试剂盒和方法 |
| CN116323662A (zh) | 2020-06-04 | 2023-06-23 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcg2抗体及其用途 |
| EP4182335A2 (en) | 2020-07-14 | 2023-05-24 | Pfizer Inc. | Recombinant vaccinia virus |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| AU2021380659A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-06-01 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| WO2023114658A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5175315A (en) | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| ATE180477T1 (de) * | 1991-04-19 | 1999-06-15 | Univ Mississippi | Verfahren und zubereitungen zur isolierung von taxanen |
| IT1258838B (it) | 1992-01-31 | 1996-02-29 | Indena Spa | Processo per l'estrazione di tassolo e derivati da cultivar del genere taxus |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211746A patent/FR2696463B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,083 patent/US5393895A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-10 UA UA95038244A patent/UA44227C2/uk unknown
- 1993-04-21 CN CN93104616A patent/CN1043530C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305771A patent/MX9305771A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937313A patent/ZA937313B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108103A patent/TW255890B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 KR KR1019950701306A patent/KR100301236B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 RU RU95110687/04A patent/RU2107065C1/ru active
- 1993-10-04 DE DE69308155T patent/DE69308155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ256450A patent/NZ256450A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 LV LVP-93-1120A patent/LV10621B/xx unknown
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000972 patent/WO1994007882A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 HU HU9500973A patent/HU226862B1/hu unknown
- 1993-10-04 CA CA002146373A patent/CA2146373C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 JP JP50879294A patent/JP3299754B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51155/93A patent/AU680629B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 GE GEAP19932511A patent/GEP20001937B/en unknown
- 1993-10-04 CZ CZ95845A patent/CZ284615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 PL PL93308244A patent/PL177316B1/pl unknown
- 1993-10-04 ES ES93921987T patent/ES2098061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 EP EP93921987A patent/EP0663910B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 LT LTIP1397A patent/LT3398B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK433-95A patent/SK280949B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921987.9T patent/DK0663910T3/da active
- 1993-10-04 AT AT93921987T patent/ATE148883T1/de active
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400364A patent/EE03126B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951282A patent/NO310413B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951596A patent/FI109794B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-02-20 GR GR960402767T patent/GR3022617T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-06 CZ CZ1998367A patent/CZ287065B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226862B1 (en) | Method of obtaining 10-deacetylbaccatin iii | |
| JP3299753B2 (ja) | １０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼を得る方法 | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| EP1010697B1 (en) | Process for isolation of 14-b hydroxy-10-deacetyl baccatin-III | |
| RU2373198C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, DR. GAL MELINDA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI I, HU |