JP3299753B2 - 10−デアセチルバッカチン▲iii▼を得る方法 - Google Patents
10−デアセチルバッカチン▲iii▼を得る方法Info
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Description
似体を半合成法を用いて製造するために用いられる中間
体を、これらの中間体を含む植物の種々の部分から得る
方法に関する。
皮、幹、根又は葉からの10−デアセチルバッカチンIII
(10−deacetylbaccatin III)の選択的製造に関する。
えば乳癌、前立腺癌、大腸癌、胃癌、腎臓癌、精巣癌及
び特に卵巣癌などの多くの癌の処置のための注目すべき
化学療法薬となっている。
いることができるフェニル基を示すことができ、Rは水
素原子又はアセチル基、又はN−置換カルバモイル基を
示すことができ、R'は水素原子又はN−置換カルバモイ
ル基を示すことができ、R1はフェニル基又は基R2−O−
を示すことができ、ここでR2はアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシ
クロアルキル、フェニル又はヘテロ環基を示す。
チル基を示し、R'が水素原子を示す一般式(I)の生成
物に対応し、TaxotreはArがフェニル基を示し、R及
びR'が水素原子を示し、R1がt−ブトキシ基を示す一般
式(I)の生成物に対応する。
るタキソールは、植物の全体的破壊を行わずに単離する
のが困難である。例えばタキソールはC.H.O.Huang et
al.J.Natl.Prod.49,665(1986)の方法により単離す
ることができ、その方法はタキスス・ブレビオフォリア
(Taxus brevifolia)の粉砕した樹皮のメタノール処
理、抽出物の濃縮、濃厚液のジクロロメタン抽出、再濃
縮、残留物のヘキサン−アセトン混合物(体積により1
−1)中への分散、粗タキソールを与える可溶性部分の
フロリシル カラム(Florisil column)上のクロマト
グラフィーによる精製から成り、粗タキソールはメタノ
ール−水及びヘキサン−アセトン混合物からの連続的再
結晶、次いでクロマトグラフィー及びさらに結晶化によ
り精製される。かくして抽出されるタキソールの量は用
いられた植物の部分の0.005〜0.017%に相当することが
できる。
S4,814,470又はUS4,924,012に、あるいは国際特許出願P
CT WO 92/09589に記載の方法による部分的合成により
製造することができる。
含む、あるいは米国特許US4,857,653に記載の条件下でT
axotre中間体を介することによる、あるいはヨーロッ
パ特許EP 400,971又はEP 428,376に記載の条件下にお
けるバッカチンIIIのエステル化による、あるいは米国
特許US4,924,011に記載の条件下における10−デアセチ
ルバッカチンIIIのエステル化及びアセチル化による方
法でも製造することができる。
accata)、タキスス・ブレビフォリア、タキスス・カナ
デンシス(Taxus canadensis)、タキスス・クスピダ
タ(Taxus cuspidata)、タキスス・フロリダナ(Taxu
s floridana)、タキスス・メディア(Taxus medi
a)、タキスス ワリキアナ(Taxus wallichiana)]
はタキサン誘導体を含み、その主なものは本質的にタキ
ソール及び10−デアセチルバッカチンIIIであり、他の
誘導体をさらに特定すると場合により糖に結合したセフ
ァロマンニン(cephalomannin)、10−デアセチルセフ
ァロマンニン又はバッカチンIIIである。
セチルバッカチンIIIは本質的に葉に存在する。さらに
葉における10−デアセチルバッカチンの含有量は一般
に、タキソールが樹皮、幹又は葉に存在していても、そ
れよりずっと高い。
ルを製造するために、及びTaxotreの製造のために必
須の10−デアセチルバッカチンIIIへの入手手段を得ら
れることが特に重要である。
は植物の全体的破壊という結果を与えず、その葉は各成
長サイクルルの後に再度用いることができる。
に存在するタキサン誘導体の抽出のための既知の方法は
長くて経費のかかるクロマトグラフィー法の使用を必要
とし、それは植物中に最初に存在するタキサン誘導体の
完全で定量的な分離を可能にするものではない。
ける針の湿式摩砕(wet grinding)、メチレンクロリ
ドなどの有機溶媒を用いた抽出及び米国特許US4,814,47
0に記載の方法による連続的クロマトグラフィーを用い
る方法により、葉(タキスス バッカタ)の1kg当たり
約300mgの収量で得ることができる。
る種々の成分は、特に国際特許出願PCT WO 92/07842
に記載の逆液相クロマトグラフィーを用いた方法によっ
ても分離することができる。これらの方法は本質的に、
タキサン誘導体が固定される吸着剤上の逆液相クロマト
グラフィーによるいちいの粗抽出物の処理、タキサン誘
導体の溶離、及びそれらの単離から成る。この方法に従
い、粉砕及び乾燥された葉の1kgから200mgの10−デアセ
チルバッカチンIIIを単離することができる。
りいちいの種々の部分、さらに特定的には葉から10−デ
アセチルバッカチンIIIを非常に選択的に及び高収率で
抽出できることが見いだされ、これが本発明の主題を形
成するものである。例えばいちいの葉(タキスス バッ
カタ)の1kg当たり約800mgの10−デアセチルバッカチン
IIIを抽出することができる。
アセチルバッカチンIIIの単離から成る。
液中の植物物質から分離し、 3)有機溶媒を用いて水溶液から10−デアセチルバッカ
チンIIIを抽出し、 4)10−デアセチルバッカチンIIIを含む有機抽出物を
水相から分離し、 5)かくして分離した有機抽出物から有機溶媒を除去
し、 6)かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化し、 7)精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する、 −又は 1)いちい(タキスス種)の粉砕部分を水で処理し、 2)10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 3)10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を適し
た担体上に吸着させ、 4)有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
脱着し、 5)脱着物から有機溶媒を除去し、 6)かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化し、 7)精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する、段階から成る。
ずれの適した部分について行うこともできる。本発明の
方法を行うために用いるいちいはタキスス バッカタ、
タキスス ブレビフォリア、タキスス カナデンニス、
タキスス クスピダタ、タキスス フロリダナ、タキス
ス メディア又はタキスス ワリキアナの系統に属する
のが好ましい。一般的に10−デアセチルバッカチンIII
がより豊富ないちいの葉(タキスス バッカタ、タキス
ス ブレビフォリア)を用いるのが特に有利である。用
いる断片は0.5〜数ミリメーターの寸法で変化すること
ができる。簡単である理由から、平均寸法が1mm以下の
断片を用いるのが有利であり得る。粉砕され、場合によ
り乾燥されたいちいの部分は、場合により植物の新鮮な
部分の凍結及び解凍の作業に先行する、又は続く、ある
いは植物の新鮮な部分の凍結及び解凍の作業の間にはさ
まれた粉砕及び場合により乾燥の作業により得ることが
できる。
練者に既知の方法により行うことができる。特に10−デ
アセチルバッカチンIIIを含む水溶液は一般に、いちい
の粉砕部分を水中において20〜65℃の温度で30分〜2時
間撹拌することにより得られる。用いられる水の量は広
い限度内で変えることができるが、粉砕乾燥植物部分の
1kg当たりで計算して2〜10リットルの水、好ましくは
処理するべき植物部分の1kg当たり約5リットルの水の
量を用いるのが適している。この処理を行うのに脱イオ
ン水を用い、超音波下で作業するのが有利であり得る。
水処理を行い、下記の条件下で10−デアセチルバッカチ
ンIIIを抽出するための水溶液を得るのが有利であり得
る。
遠心又は沈降などの従来の方法により植物物質から分離
する。得られる水溶液を場合により冷却し、以下の方法
の1つで処理することができる: 1)有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
1回又はそれ以上抽出する。特に適した有機溶媒はエー
テル類、例えばメチルt−ブチルエーテル、エチルt−
ブチルエーテル、メチルn−ブチルエーテル、メチルn
−アミルエーテル、エチルt−アミルエーテル、t−ブ
チルイソプロピルエーテル、エチルイソブチルエーテ
ル、t−ブチルn−プロピルエーテル又はエチルn−ヘ
キシルエーテル及び脂肪族エステル類、例えば酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチ
ル、酢酸t−ブチル、t−ブチル酢酸メチル、プロピオ
ン酸t−ブチル又は酢酸t−アミルから選ばれる。メチ
ルt−ブチルエーテル、エチルt−ブチルエーテル、酢
酸エチル及び酢酸n−ブチルは特に興味深い。
しくは6より低い水溶液について行う。
降などの従来の方法を適用することにより水相から分離
する。
ナトリウムの水溶液)及び/又は水を用いて洗浄する。
乾燥後、抽出物の有機溶媒を従来の方法により、特に場
合により減圧における蒸留により除去し、一般的に固体
の残留物を得、それから10−デアセチルバッカチンIII
を単離する。
バッカチンIIIを結合させる。好ましくはポリスチレン
−ジビニルベンゼン樹脂から選ばれる吸着剤樹脂を担体
として用いる。
で担体を洗浄することにより行う。炭素数が1〜3の脂
肪族アルコール、さらに特定的にはメタノールを溶媒と
して用いるのが好ましい。
常場合により減圧における蒸留により濃縮乾燥し、通常
固体の残留物を得、それから10−デアセチルバッカチン
IIIを単離する。
ッカチンIIIの選択的結晶化は、有機溶媒又は有機溶媒
の混合物中で得られる残留物の溶液から行う。10−デア
セチルバッカチンIIIを選択的に結晶化させることがで
き、有利に用いることができる溶媒は、場合により脂肪
族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはn−ブタノール又は
脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸n−ブチルもしくは酢酸t−ブチル、又は脂肪
族ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン、メチルn−ブチルケトンもしくはメ
チルイソブチルケトンと混合したニトリル類、例えばア
セトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチルニトリ
ルである。場合によりエタノール及び/又は酢酸エチル
もしくはn−ブチル及び/又はアセトンの存在下におけ
るアセトニトリルから選択的結晶化を行うのが特に有利
である。
又は遠心により分離することができる。
り得られる場合により一般に非常に優れた収率で実際に
純粋な10−デアセチルバッカチンIIIを得ることを可能
にする。本発明の方法は用いられる植物の部分、特に葉
に含まれる10−デアセチルバッカチンIIIのすべてを実
際に定量的に抽出することを可能にする。
チンIIIは、さらに特定的には特許EP 0 253 738、E
P 0 253 739、EP 0 336 841、EP 0 336 84
0、WO 92 09589、EP 0 400 971及びEP 0 428
376に記載の条件下でタキソール又はTaxotreあるい
はそれらの誘導体の製造に用いることができる。
径が1mmより小であり、高性能液体クロマトグラフィー
(HPLC)により決定されたその10−デアセチルバッカチ
ンIIIの含有率が0.08%(すなわち500g)の葉に400mgの
10−デアセチルバッカチンIII)である500gの粉砕乾燥
されたいちい(タキスス バッカタ)の葉を加える。混
合物を50℃で1時間撹拌し、次いで濾過する。
酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相(2.7リッ
トル)を1リットルづつの0.1M炭酸ナトリウム溶液で2
回、次いで1リットルづつの脱イオン水で2回洗浄し、
最後に硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び濃縮乾燥
の後、固体(3.2g)を得、それを70℃近辺の温度で9cm3
のアセトニトリルを用いて取り上げる。+4℃の温度で
終夜冷却した後、沈澱を濾過により分離する。この方法
で、乾燥後、HPLC分析により75%、すなわち183mgの純
粋な10−デアセチルバッカチンIIIを含む245mgの結晶が
得られる。PHLC分析によると母液は40mgの10−デアセチ
ルバッカチンIIIを含む。
2回抽出する。合わせた水性濾液を上記の通りに処理す
る。これは2.5gの固体生成物を与え、それを70℃近辺の
温度で5cm3のアセトニトリルに取り上げる。+4℃近辺
の温度で終夜冷却した後、HPLC分析により75%、すなわ
ち127mgの純粋な10−デアセチルバッカチンIIIを含む16
9mgの結晶を濾過により分離する。HPLC分析によると母
液は47mgの10−デアセチルバッカチンIIIを含む。
の合計量は183+40+127+47=397mgである。
粒径が1mmであり、高性能液体クロマトグラフィー(HPL
C)により決定された10−デアセチルバッカチンIIIの含
有率が0.08%(すなわち500gの葉に400mgの10−デアセ
チルバッカチンIII)である500gの粉砕乾燥されたいち
いの葉を加える。混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで
濾過する。pHが5.15の濾液(1.97リットル)を濃塩酸を
加えることによりpH=4.6に調節し、次いでSeitzフィル
ターにおいてアスベストカード膜(asbestos card me
mbrane)上で濾過する。1.8リットルの濾液を集める。
(MTBE)で2回、次いで60cmのメチルtert−ブチルエー
テルで4回抽出する。合わせて濃縮した抽出物は620mg
の固体を与え、それを70℃において3cm3のアセトニトリ
ルに取り上げる。
セチルバッカチンIIIを濾過により分離し、HPLCにより
決定されたその含有率は90%である。母液は12.8mgの10
−デアセチルバッカチンIIIを含む(HPLCにより決
定)。
III含有量が651/kg(HPLCにより決定)である1kgの切断
したばかりのいちい(タキスス バッカタ)の葉を2−
リットルのブレンダーにおいて脱イオン水の存在下で、
20℃近辺の温度で各回100gの葉及び500cm3の水を用いる
10回の同一の連続した作業で粉砕する。得られる混合物
を綿布上、次いで紙上で濾過し、合計200cm3の水で濯
ぐ。5,000cm3の水、すなわち水の合計体積(用いられた
水及び葉に含まれていた水)の84.9%を集める。HPLC決
定によると、かくして得られる水溶液の固体含有量は72
gであり、550mgの10−デアセチルバッカチンIII、すな
わち事実上552.7mg(651mgの84.9%)の理論的量を含
む。植物物質が含浸されている水に含まれる残りの10−
デアセチルバッカチンIIIは、植物物質を水で洗浄する
ことにより回収することができる。
(Amberchrom CG 161 mdR(Tosohaas,Stuttgart,Ger
many)を充填した直径が5cmのカラムを通して水溶液
(5,000cm3)をパーコレートする。
る。
られ、それを100cm3の酢酸エチルに取り上げる。8.7gの
不溶性生成物を濾過により分離し、次いで濾液を5cm3の
体積に濃縮する。30cm3のアセトニトリルを加える。透
明な溶液が得られ、そこに結晶が非常に急速に現れる。
4℃で終夜放置した後、白色結晶を濾過により単離し、
乾燥する。かくして1モルのアセトニトリルが溶媒和し
た548mgの10−デアセチルバッカチンIIIが92%の収率で
得られる。
82%の10−デアセチルバッカチンIIIを含むことを示
す。
である。
Claims (34)
- 【請求項1】1)いちい[タキスス種(taxus sp.)]
の粉砕部分を水で処理し、 2)10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 3)有機溶媒を用いて水溶液から10−デアセチルバッカ
チンIIIを抽出し、 4)10−デアセチルバッカチンIIIを含む有機抽出物を
水相から分離し、 5)かくして分離した有機抽出物から有機溶媒を除去
し、 6)かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化させ、 7)精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する ことを特徴とする10−デアセチルバッカチンIIIの製造
法。 - 【請求項2】1)いちい(タキスス種)の粉砕部分を水
で処理し、 2)10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 3)10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を適し
た担体上に吸着させ、 4)有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
脱着し、 5)脱着物から有機溶媒を除去し、 6)かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化させ、 7)精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する ことを特徴とする10−デアセチルバッカチンIIIの製造
法。 - 【請求項3】粉砕され且つ場合により乾燥されたいちい
の部分を20〜65℃の温度で水と共に撹拌することを特徴
とする請求の範囲第1及び2項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項4】粉砕され且つ場合により乾燥されたいちい
の部分を、場合により植物の新鮮な部分の凍結及び解凍
の操作に先行するか又は続く、あるいは植物の新鮮な部
分の凍結及び解凍の操作の間にはさまれた、粉砕及び場
合により乾燥の操作により得ることを特徴とする請求の
範囲第3項に記載の方法。 - 【請求項5】粉砕され且つ乾燥された植物部分1kg当た
り2〜10リットルの水を用いることを特徴とする請求の
範囲第3項に記載の方法。 - 【請求項6】脱イオン水を用いることを特徴とする請求
の範囲第3〜5項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項7】作業を超音波下で行うことを特徴とする請
求の範囲第3〜5項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項8】10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶
液を濾過、遠心又はデカンテーションにより懸濁液中の
植物物質から分離することを特徴とする請求の範囲第1
及び2項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項9】10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶
液をエーテル類及び脂肪族エステル類から選ばれる有機
溶媒を用いて抽出することを特徴とする請求の範囲第1
項に記載の方法。 - 【請求項10】有機溶媒がメチルt−ブチルエーテル、
エチルt−ブチルエーテル、メチルn−ブチルエーテ
ル、メチルn−アミルエーテル、エチルt−アミルエー
テル、t−ブチルイソプロピルエーテル、エチルイソブ
チルエーテル、t−ブチルn−プロピルエーテル、エチ
ルn−ヘキシルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸t−ブチル、
t−ブチル酢酸メチル、プロピオン酸t−ブチル及び酢
酸t−アミルから選ばれることを特徴とする請求の範囲
第1項に記載の方法。 - 【請求項11】溶媒がメチルt−ブチルエーテル、エチ
ルt−ブチルエーテル、酢酸エチル及び酢酸n−ブチル
から選ばれることを特徴とする請求の範囲第9項に記載
の方法。 - 【請求項12】操作をpHが7より低い水溶液を用いて行
うことを特徴とする請求の範囲第9項に記載の方法。 - 【請求項13】水溶液のpHが6より低いことを特徴とす
る請求の範囲第9項に記載の方法。 - 【請求項14】10−デアセチルバッカチンIIIを含む有
機抽出物をデカンテーションにより水溶液から分離する
ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 - 【請求項15】場合により弱塩基の水溶液及び/又は水
を用いて洗浄した、10−デアセチルバッカチンIIIを含
む有機抽出物から蒸留により溶媒を除去することを特徴
とする請求の範囲第1項に記載の方法。 - 【請求項16】有機抽出物からの固体の除去を減圧にお
ける蒸留により行うことを特徴とする請求の範囲第15項
に記載の方法。 - 【請求項17】水溶液をパーコレーションにより樹脂上
に吸着させることを特徴とする請求の範囲第2項に記載
の方法。 - 【請求項18】樹脂がポリスチレン−ジビニルベンゼン
樹脂であることを特徴とする請求の範囲第17項に記載の
方法。 - 【請求項19】樹脂からの10−デアセチルバッカチンII
Iの脱着を有機溶媒を用いて行うことを特徴とする請求
の範囲第2項に記載の方法。 - 【請求項20】有機溶媒が炭素数が1〜3の脂肪族アル
コールから選ばれることを特徴とする請求の範囲第19項
に記載の方法。 - 【請求項21】有機溶媒がメタノールであることを特徴
とする請求の範囲第20項に記載の方法。 - 【請求項22】10−デアセチルバッカチンIIIを含む有
機溶液を濃縮乾燥することを特徴とする請求の範囲第2
項に記載の方法。 - 【請求項23】濃縮を場合により減圧における蒸留によ
り行うことを特徴とする請求の範囲第22項に記載の方
法。 - 【請求項24】10−デアセチルバッカチンIIIを、溶媒
の除去の後に得られる残留物から、有機溶媒中又は有機
溶媒の混合物中で選択的に結晶化させることを特徴とす
る請求の範囲第1及び2項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項25】溶媒が場合により脂肪族アルコール又は
脂肪族エステル又は脂肪族ケトンと混合された脂肪族ニ
トリルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第24項
に記載の方法。 - 【請求項26】ニトリルがアセトニトリル及びプロピオ
ニトリルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第25
項に記載の方法。 - 【請求項27】脂肪族アルコールがメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール及びn−ブタノ
ールから選ばれることを特徴とする請求の範囲第25項に
記載の方法。 - 【請求項28】脂肪族エステルが酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、酢酸n−ブチル及び酢酸t−ブチルから選ば
れることを特徴とする請求の範囲第25項に記載の方法。 - 【請求項29】脂肪族ケトンがアセトン、メチルエチル
ケトン、メチルプロピルケトン、メチルn−ブチルケト
ン及びメチルイソブチルケトンから選ばれることを特徴
とする請求の範囲第25項に記載の方法。 - 【請求項30】選択的結晶化を場合によりエタノール及
び/又は酢酸エチルもしくはn−ブチル及び/又はアセ
トンと組み合わせたアセトニトリル中で行うことを特徴
とする請求の範囲第25項に記載の方法。 - 【請求項31】10−デアセチルバッカチンIIIを濾過、
デカンテーション又は遠心により単離することを特徴と
する請求の範囲第1及び2項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項32】10−デアセチルバッカチンIIIをいちい
の樹皮、幹、根又は葉から抽出することを特徴とする請
求の範囲第1〜31項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項33】10−デアセチルバッカチンIIIをいちい
の葉から抽出することを特徴とする請求の範囲第1〜31
項のいずれか1項に記載の方法。 - 【請求項34】いちいがタキスス・バッカタ(Taxus ba
ccata)、タキスス・ブレビフォリア(Taxus brevifoli
a)、タキスス・カナデンシス(Taxus canadensis)、
タキスス・クスピダタ(Taxus cuspidata)、タキスス
・フロリダナ(Taxus floridana)、タキスス・メディ
ア(Taxus media)又はタキスス・ワリキアナ(Taxus w
allichiana)の変種に属することを特徴とする請求の範
囲第32及び33項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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