FI109797B - Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi käyttäen marjakuusta raaka-aineena - Google Patents
Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi käyttäen marjakuusta raaka-aineena Download PDFInfo
- Publication number
- FI109797B FI109797B FI951590A FI951590A FI109797B FI 109797 B FI109797 B FI 109797B FI 951590 A FI951590 A FI 951590A FI 951590 A FI951590 A FI 951590A FI 109797 B FI109797 B FI 109797B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- taxus
- iii
- methyl
- eller
- acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
109797
Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi käyttäen marjakuusta raaka-aineena Tämä keksintö koskee menetelmää välituotteiden val-5 mistamiseksi, jotka ova hyödyllisiä valmistettaessa takso-lia, taksoteeriä tai niiden analogeja puolisynteettisillä menetelmillä näitä välituotteita sisältävistä erilaisista kasvinosista.
Keksintö koskee erityisesti selektiivistä menetel-10 mää 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi erilaisten marjakuusilajikkeiden kuoresta, rungosta, juurista tai lehdistä.
Taksoli ja taksoteeri sekä niiden analogit, joiden yleinen kaava on: 15 R-0 0 O-R'
RrC0-NH O \ / \L1\ /“V «>
Ar Y ° νΥ^'/ΚΟ0 20 °H Ho/” OCOCH3 öcoc6h5
• I
• · ja joilla on erinomaisia syöpää ja leukemiaa estäviä omi-! naisuuksia, ovat erinomaisia kemoterapeuttisia aineita, 25 joita käytetään tiettyjen syöpien hoitoon, kuten rinta-, : .·. eturauhas-, paksunsuolen, vatsa-, munuais- tai kivessyö- ’!!.* pien ja erityisesti munasarjasyöpien hoitoon.
Etenkin yleisessä kaavassa (I) Ar voi esittää mahdollisesti substituoitua fenyyliradikaalia, R voi esittää * » ♦ *· ’· 30 vetyatomia tai asetyyliradikaalia tai N-substituoitua kar- bamyyliradikaalia, R' esittää vetyatomia tai N-substituoi- j‘.it tua karbamyyliradikaalia ja Rx voi esittää fenyyliradikaa- .··. lia tai R2-0-radikaalia, jossa R2 esittää alkyyli-, alke- • * nyyli-, alkynyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkenyyli-, bisyk-: ” 35 loalkyyli-, fenyyli- tai heterosyklyyliradikaalia.
2 109797
Taksoli vastaa yleisen kaava (I) mukaista yhdistettä, jossa Ar ja Rx esittävät fenyyliradikaalia ja R esittää asetyyliradikaalia ja R' esittää vetyatomia ja taksoteeri vastaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa Ar 5 esittää fenyyliradikaalia, R ja R' esittävät vetyatomia ja R-l esittää t-butoksiradikaalia.
Taksolia, jota esiintyy luonnossa erilaisissa mar-jakuusissa, joissa sitä on pieniä määriä, on vaikea eristää hajottamatta koko kasvia. Taksolia voidaan eristää 10 esimerkiksi C. H. O. HUANGin et ai. mukaisella menetelmällä, J. Natl. Prod., 49, 665 (1986), jossa Taxus brevifo- lian jauhettua kuorta käsitellään metanolilla, uute konsentroidaan, konsentraattia uutetaan dikloorimetaanilla, konsentroidaan uudelleen, jäännös dispergoidaan heksaani-15 asetoni-seokseen (1-1 tilavuuksina), liukoinen osa puhdistetaan kromatografiällä Florisil-pylväässä, jolloin saadaan raakataksolia, joka puhdistetaan peräkkäisillä uudelleenkiteytyksillä metanoli-vesi-seoksesta ja heksaa-ni-asetoniseoksesta, sitten kromatografiällä ja kiteyttä-20 mällä uudelleen. Näin uutetut taksolimäärät voivat edustaa 0,005 - 0,017 % käytetystä kasvinosasta.
* t ♦ : Taksoteeriä, jota ei esiinny luonnossa, voidaan valmistaa puolisynteettisesti 10-desasetyylibakkatiini ;'j III:sta, jonka kaava on: 25 n
HO JJ OH
HO"'/ /\J>o (Π) '· ‘1 30 pjO OCOCH3 · 5coc6h5 ···. menetelmillä, joita on kuvattu esimerkiksi US-patenttijul- ·' kaisuissa nro 4 814 470 tai 4 924 012 tai PCT/WO-hakemuk- : " 35 sessa nro 92/09 589.
·· » » 3 109797
Taksolia voidaan valmistaa myös menetelmillä, joissa käytetään 10-desasetyylibakkatiini III:a joko käyttämällä Taksoteerin välituotetta US-patenttijulkaisussa nro 4 857 653 kuvatuissa olosuhteissa tai esteröimällä bakka-5 tiini III EP-patenttijulkaisuissa nro 400 971 tai 428 376 kuvatuissa olosuhteissa tai esteröimällä 10-desasetyyli-bakkatiini III ja asetyloimalla US-patenttijulkaisussa nro 4 924 011 kuvatuissa olosuhteissa.
Eri marjakuusilajikkeet (Taxus baccata, Taxus 10 brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus flori-dana, Taxus media, Taxus wallichiana) sisältävät taksaani-johdannaisia, jotka ovat pääasiallisesti taksolia ja 10-desasetyylibakkatiini III:a, muut johdannaiset ovat erityisesti kefalomanniinia, 10-desasetyylikefalomanniinia 15 tai bakkatiini III:a mahdollisesti sokereihin sitoutuneena .
Kun taksolia tavataan pääasiallisesti rungossa ja kuoressa, 10-desasetyylibakkatiini III:a on pääasiassa lehdissä. Toisaalta 10-desasetyylibakkatiini III:n pitoi-20 suus lehdissä on yleensä hyvin paljon suurempi kuin takso-lin, olipa sitä kuoressa, rungossa tai lehdissä.
Siksi on erityisen tärkeätä voida käyttää 10-des-asetyylibakkatiini III :a, joka on oleellinen valmistetta-| .·. essa paljon suurempia määriä taksolia kuin suoralla uutol- * t # 25 la marjakuusista ja valmistettaessa taksoteeriä.
> · t. Uutettaessa 10-desasetyylibakkatiini III:a marja- kuusen lehdistä koko kasvi ei tuhoudu, vaan sen lehtiä
I I
'’ voidaan käyttää aina uudelleen joka kasvukauden jälkeen.
Yleensä marjakuusen eri osissa (kuori, runko, juu-,’·! 30 ret, lehdet, . . .) olevien taksaanijohdannaisten tunnetuissa < t · uuttomenetelmissä tarvitaan pitkiä ja kalliita kromatogra-fiatekniikoita, joilla ei saada alunperin kasvissa olevien ···_ taksaani johdannaisten täydellistä ja kvantitatiivista erottumista.
• * 109797 4 10-desasetyylibakkatiini III:a voidaan valmistaa noin 300 mg:n saannoilla kilosta lehtiä (Taxus baccata) menetelmällä, jossa käytetään neulasten liottamista etanolissa, uuttamista orgaanisella liuottimena, kuten mety-5 leenikloridilla ja peräkkäisillä kromatografloilla menetelmän mukaan, jota on kuvattu US-patentissa nro 4 814 470.
Marjakuusen eri osissa olevia taksaanijohdannaisia, voidaan erotta myös menetelmillä, joissa käytetään kään-10 teisfaasinestekromatografiaa ja joita on kuvattu erityisesti PCT WO-patenttihakemuksessa nro 92/07 842. Näissä menetelmissä käsitellään pääasiassa marjakuusen raakauut-teita käänteisfaasinestekromatografiällä käyttämällä ad-sorbenttia, johon taksaanijohdannaiset sitoutuvat, eluoi-15 daan taksaanijohdannaiset ja eristetään ne. Tämän menetelmän mukaan on mahdollista eristää 200 mg 10-desasetyylibakkatiini III:a 1 kg:sta jauhettuja ja kuivattuja lehtiä.
Nyt on havaittu, ja se on tämän keksinnön kohteena, että 10-desasetyylibakkatiini III:a voidaan uuttaa hyvin 20 selektiivisesti ja erinomaisella saannolla marjakuusen eri osista, ja aivan erityisesti lehdistä, yksinkertaisella menetelmällä käyttämällä kromatografisia tekniikoita, on esimerkiksi mahdollista uuttaa noin 800 mg 10-desasetyyli- * .·. bakkatiini III:a kg:sta marjakuusen lehtiä (Taxus bacca- 25 ta).
Keksinnön menetelmässä eristetään 10-desasetyyli- * · bakkatiini III:a marjakuusen lehtien vesiuutoksesta.
* · 1 ’ Keksinnön mukaisessa menetelmässä aivan erityises ti: '! 30 joko 1) marjakuusen (Taxus sp. ) jauhettuja osia käsitel- ! lään vedellä, ♦ t ··, 2) kasvimassasuspensiosta erotetaan vesiliuos, joka * ·' sisältää 10-desasetyylibakkatiini III:a, 5 109797 3) 10-desasetyylibakkatiini III uutetaan vesiliuoksesta orgaanisella liuottimena, 4) orgaaninen uutos, joka sisältää 10-desasetyylibakkatiini III:a, erotetaan vesifaasista, 5 5) näin erotetusta orgaanisesta uutoksesta poiste taan orgaaninen liuotin, 6) näin saadusta jäännöksestä kiteytetään selektiivisesti 10-desasetyylibakkatiini III orgaanisesta liuotti-mesta, 10 7) eristetään 10-desasetyylibakkatiini III puhdis tetussa muodossa.
tai 1) marjakuusen (Taxus sp.) jauhettuja osia käsitellään vedellä, 15 2) kasvimassasuspensiosta erotetaan vesifaasi, joka sisältää 10-desasetyylibakkatiini III:a, 3) vesiliuos, joka sisältää 10-desasetyylibakkatiini III:a, adsorboidaan sopivaan kantajaan, 4) desorboidaan 10-desasetyylibakkatiini III or- 20 gaanisen liuottimen avulla, 5) poistetaan orgaaninen liuotin eluaatista 6) näin saadusta jäännöksestä kiteytetään selektii- i · ‘II. visesti 10-desasetyylibakkatiini III orgaanisesta liuotti- ,·. mesta, r · · 25 7) eristetään 10-desasetyylibakkatiini III puhdis- , . tetussa muodossa.
• * • · '" * Keksinnön mukainen menetelmä voidaan toteuttaa mil- * « · t t ’ lä tahansa sopivalla marjakuusen osalla, kuten kaarnalla, rungolla, juurilla tai lehdillä. Keksinnön mukaiseen mene-,*·; 3 0 telmään käytettävä marjakuusi kuuluu mieluiten Taxus bac- "l cata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata,
Taxus floridana, Taxus media tai Taxus wallichiana -lajik-... keisiin. On erityisen edullista käyttää marjakuusen lehtiä (Taxus baccata, Taxus brevifolia) , jotka yleensä sisältä-: ’·· 35 vät paljon 10-desasetyylibakkatiini III :a. Käytetyt pala- 6 109797 vaihdella kooltaan 0,5 mm:stä muutamiin millimetreihin. Mukavuussyistä voi olla edullista käyttää palasia, joiden keskimääräinen koko on alle 1 mm. Jauhettuja ja mahdollisesti kuivattuja marjakuusen osia voidaan valmistaa jauha-5 maila ja mahdollisesti kuivaamalla ja mahdollisesti ennen kasvin tuoreiden osien jäädyttämistä ja sulattamista tai sen jälkeen tai sijoittamalla nämä vaiheet tuoreiden kasvinosien jäädyttämisen ja sulattamisen väliin.
Jauhettujen marjakuusen osien vesikäsittely suori- 10 tetaan alan ammattimiehen tuntemilla tekniikoilla. 10-de-sasetyylibakkatiini III:a sisältävää vesiliuosta valmistetaan erityisesti sekoittamalla 20 - 65 °C:n lämpötilassa jauhettuja marjakuusen osia vedessä 30 minuutin - 2 tunnin ajan. Käytetty vesimäärä voi vaihdella suuresti, on kui- 15 tenkin mukavaa käyttää vettä 2 - 10 1 laskettuna kg:a kohti jauhettua ja kuivattua kasvinosaa ja mieluiten 5 litraa vettä kg:a käsiteltävää kasvinosaa kohti. Voi olla edullista käyttää tislattua vettä tämän käsittelyn suorittamiseksi ja käyttää ultraääniä.
20 Saannon parantamiseksi voi olla edullista suorittaa kasvimassalle useita vesikäsittelyjä, jotta saadaan vesi-liuoksia, joista uutetaan 10-desasetyylibakkatiini III:a alla kuvatuissa olosuhteissa.
• Saatu vesiluos, joka sisältää 10-desasetyylibakka- ( 4 25 tiini III, erotetaan kasvimassasta tavanomaisilla tekniikoilla, kuten suodattamalla, sentrifugoimalla tai dekan- • · · toimella. Syntynyttä vesiliuosta, joka on mahdollisesti ( · .* * jäähdytetty, voidaan käsitellä jollakin seuraavista ta voista: 30 1) 10-desasetyylibakkatiini III uutetaan yhdellä : tai useammalla kerralla orgaanisella liuottimena. Orgaa nisiksi liuottimiksi, jotka sopivat erityisen hyvin, vali- ,,, taan eettereitä, kuten metyyli-t-butyylieetteri, etyyli- t-butyylieetteri, metyyli-n-butyylieetteri, metyyli-n- ’·· 35 amyylieetteri, etyyli-t-amyylieetteri, t-butyyli-isopro- »
f ► I
7 109797 pyylieetteri, etyyli-isobutyylieetteri, t-butyyli-n-pro-pyylieetteri tai etyyli-n-heksyylieetteri tai alifaattisia estereitä, kuten etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, iso-propyyliasetaatti, n-butyyliasetaatti, t-butyyliasetaatti, 5 metyyli-t-butyyliasetaatti, t-butyylipropionaatti tai t-amyyliasetaatti. Erityisen kiinnostavia ovat metyyli-t-butyylieetteri, etyyli-t-butyylieetteri, etyyliasetaatti tai n-butyyliasetaatti.
Uuttaminen orgaanisella liuottimena suoritetaan 10 yleensä vesiliuoksessa, jonka pH on alle 7 ja mieluiten alle 6.
Orgaaniset uutokset, jotka sisältävät 10-desasety-ylibakkatiini III:a, erotetaan vesifaasista käyttämällä tavanomaisia tekniikoita, kuten dekantointia.
15 Orgaaniset uutokset pestään mahdollisesti heikosti emäksisellä vesiliuoksella (esimerkiksi natriumkarbonaatin vesiliuoksella) ja/tai vedellä. Kuivaamisen jälkeen uutoksen orgaaninen liuotin poistetaan tavanomaisilla tekniikoilla ja erityisesti tislaamalla ja mahdollisesti alenne-20 tussa paineessa, jolloin saadaan yleensä kiinteä jäännös, josta eristetään 10-desasetyylibakkatiini III:a.
2) vesifaasi adsorboidaan sopivaan kiinteään kanta-jaan 10-desasetyylibakkatiini III kiinnittämiseksi siihen.
* .*. Kantajana käytetään adsorboivaa hartsia, joksi valitaan • · · 25 mieluiten polystyreeni-divinyylibentseenihartseja.
. ^ 10-desasetyylibakkatiini III:n irrottaminen tapah- * · * tuu pesemällä kantajaa sopivalla liuottimena. Liuottimena v ’ käytetään mieluiten alifaattista alkoholia, joka sisältää 1-3 hiiliatomia ja erityisesti metanolia.
• * *.*·: 30 Orgaaninen liuos erotetaan kantajasta yleensä suo- dattamalla, sitten se konsentroidaan kuiviin yleensä tis- Γ. laamalla mahdollisesti alennetussa paineessa, jolloin saa- .···. daan yleensä kiinteä jäännös, josta eristetään 10-desase- » · ·’ tyylibakkatiini III.
8 109797
Jommallakummalla tavalla raakatuotteena saadun 10- desasetyylibakkatiini III:n selektiivinen kiteyttäminen suoritetaan saadun jäännöksen liuoksesta, jota valmistetaan orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisten liuosten 5 seoksessa. Liuottimina, joilla voidaan kiteyttää selektiivisesti 10-desasetyylibakkatiini III:a, voidaan edullisesti käyttää nitriileitä, kuten asetonitriiliä, propionit-riiliä tai isobutyronitriiliä mahdollisesti sekoitettuna alifaattiseen alkoholiin, kuten metanoliin, etanoliin, 10 propanoliin, isopropanoliin tai n-butanoliin tai alifaat-tiseen esteriin, kuten etyyliasetaattiin, isopropyyliase-taattiin, n-butyyliasetaattiin tai t-butyyliasetaattiin tai alifaattiseen ketoniin, kuten asetoniin, metyylietyy-liketoniin, metyylipropyyliketoniin, metyyli-n-butyylike-15 toniin tai metyyli-isobutyyliketoniin. On erityisen edullista suorittaa selektiivinen kiteytys asetonitriilistä mahdollisesti etanolin ja/tai etyyliasetaatin tai n-butyy- 11- ja/tai asetonin läsnä ollessa.
10-desasetyylibakkatiini III, joka saostuu, voidaan 20 erottaa suodattamalla, dekantoimalla tai sentrifugoimalla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan saada 10-desasetyylibakkatiini III käytännöllisesti katsoen puh- • · taana yleensä hyvin paljon suuremmilla saannoilla kuin • .·. aikaisemmin tunnettuja menetelmiä käyttäen. Keksinnön mu- 25 kaisella menetelmällä voidaan uuttaa melkein kvantitatii- . . visesti kaikki 10-desasetyylibakkatiini III, jota on käy- • · · tetyn kasvin osissa ja erityisesti sen lehdissä.
’·’ 1 10-desasetyylibakkatiini III, jota on valmistettu tämän keksinnön mukaisella uuttamismenetelmällä, voidaan ·.1·: 30 käyttää valmistettaessa taksolia tai taksoteeriä tai nii- den johdanaisia olosuhteissa, joita on kuvattu erityisesti EP-patenttijulkaisuissa nro 0 253 738, 0 253 739, [... 0 336 841, EP 0 336 840, WO-patenttijulkaisussa nro i · 92 09589, EP-patenttijulkaisuissa nro 0 400 971 ja * · ’** 35 0 428 376.
9 109797
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 2,5 litraan tislattua vettä, joka on kuumennettu 5 50 °C:seen, lisätään 500 g jauhettuja ja kuivattuja mar jakuusen lehtiä (Taxus baccata), joiden keskimääräinen koko on alle 1 mm ja jonka 10-desasetyylibakkatiini III:n pitoisuus, joka on määritetty korkean erotuskyvyn neste-kromatografiällä (HPLCrllä), on 0,08 % (eli 400 mg 10-de-10 sasetyylibakkatiini III 500 g:ssa lehtiä). Sekoitetaan 1 tunti 50 °C:ssa, sitten suodatetaan.
Suodos (1,8 litraa), jonka pH on 5,4, uutetaan 3 kertaa 0,9 litralla etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit (2,7 litraa) pestään 2 kertaa 1 litralla 0,1 M 15 natriumkarbonaattiliuosta, sitten 2 kertaa 1 litralla tislattua vettä ja lopuksi kuivataan natriumsulfaatin päällä. Suodattamisen ja kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan kiinteää ainetta (3,2 g), joka liuotetaan 9 cm3:iin aseto-nitriiliä noin 70 °C:n lämpötilassa. Yli yön noin 20 +4 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen sakka erotetaan suodat tamalla. Näin saadaan kuivauksen jälkeen 245 mg kiteitä, jotka sisältävät HPLC-analyysin jälkeen 75 % puhdasta • · 10-desasetyylibakkatiini III:a eli 183 mg. Emäliuokset si- • .·. sältävät HPLC-analyysin mukaan 40 mg 10-desasetyylibakka- 25 tiini III:a.
. . Kasvimassa, joka on 0,7 litrassa vettä, uutetaan • | · 'II,' kaksi kertaa edellä kuvatuissa olosuhteissa. Yhdistettyjä • * vesisuodoksia käsitellään kuten edellä. Näin saadaan 2,5 g kiinteää ainetta, joka liuotetaan 5 cm3:iin asetonitriiliä 30 noin 70 °C:ssa. Yli yön noin +4 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen erotetaan suodattamalla 169 mg kiteitä, jotka si-sältävät HPLC-analyysin mukaan 75 % puhdasta 10-desasetyy- I S · ,···, libakkatiini III :a eli 127 mg. Emäliuokset sisältävät • < : 35 III:a.
* · *·’ HPLC-analyysin mukaan 47 mg 10-desasetyylibakkatiini 10 109797
Vedellä uutetun 10-desasetyylibakkatiini III:n kokonaismäärä on 183 + 40 + 127 + 47 = 397 mg.
Saanto on melkein kvantitatiivinen.
Esimerkki 2 5 Kuumennetaan 3 litraa tislattua vettä 50 °C:seen, sitten lisätään 500 g jauhettuja ja kuivattuja marjakuusen lehtiä, joiden keskimääräinen koko on alle 1 mm ja jonka 10-desasetyylibakkatiini III:n pitoisuus, joka on määritetty korkean erotuskyvyn nestekromatografialla 10 (HPLC:llä), on 0,08 % (eli 400 mg 10-desasetyylibakkatiini III 500 g:ssa lehtiä). Sekoitetaan 1 tunti 50 °C:ssa, sitten suodatetaan. Suodoksen (1,97 litraa), jonka pH on 5,15, pH säädetään 4,6:een lisäämällä väkevää kloorivety-happoa, sitten se suodatetaan asbestipahvimembraanilla 15 Seitzin suodattimena. Näin saadaan talteen 1,8 litraa suodosta.
Uutetaan 300 cm3 suodosta 2 kertaa 150 cm3:llä, sitten 4 kertaa 60 cm3:llä metyyli-tert-butyylieetteriä (MTBE). Yhdistetyistä, konsentroiduista uutoksista saadaan 20 620 mg kiinteitä aineita, jotka liuotetaan 3 cm3:iin aseto- nitriiliä 70 °C:ssa.
Yli yön +4 °C:ssa jäähdyttämisen jälkeen erotetaan suodattamalla 28 mg kiteytynyttä 10-desasetyylibakkatiini | .·. III:a, jonka pitoisuus HPLC:llä määritettynä on 90 %. Emä- 25 liuokset sisältävät 12,8 mg 10-desasetyylibakkatiini III:a : (HPLC-määritys).
t * ·
Esimerkki 3 • Jauhetaan 1 kg marjakuusen lehtiä (Taxus baccata), jotka on juuri leikattu ja joiden vesipitoisuus on 69 % ja 30 jonka 10-desasetyylibakkatiini III-pitoisuus on 651 mg/kg (HPLC-määritys) 2 litran sekoittajassa tislatun veden läs-;·. nä ollessa niin, että 10 peräkkäisellä kerralla käytetään ,···, aina 100 g lehtiä ja 500 cm3 vettä noin 20 °C:ssa. Saatu ·' seos suodatetaan puuvillakankaan läpi, sitten paperin läpi “ 35 huuhtelemalla kaikkiaan 200 cm3:llä vettä. Saadaan talteen 11 109797 5000 cm3 suodosta eli 84,9 % veden kokonaistilavuudesta (käytetty vesi ja lehtien sisältämä vesi). HPLC-määrityk-sen jälkeen näin saatu vesiliuos sisältää 72 g kuiva-ainetta, jonka 550 mg 10-desasetyylibakkatiini III on käy-5 tännöllisesti katsoen teoreettinen määrä 552,7 mg (84,9 % 651 mg:sta). Loppuosa 10-desasetyylibakkatiini III:sta, joka sisältyy märkään kasviainekseen, voidaan ottaa talteen pesemällä vedellä kasviainesta.
Vesiliuos (5 000 cm3) pannaan halkaisijaltaan 5 cm:n 10 pylvääseen, joka on täytetty 10 cm:n korkeudelta polysty-reeni-divinyylibentseenihartsilla (Amberchrom CG 161 mdR (Tosohaas, Stuttgart, Saksa).
Hartsia huuhdellaan vedellä, kuivataan, suspendoi-daan metanoliin.
15 Suodoksen suodattamisen ja kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan jäännös (15,5 g), joka liuotetaan 100 cm3:iin etyyliasetaattia. Erotetaan suodattamalla 8,7 g liukenematonta jäännöstä, sitten suodosta konsentroidaan, kunnes tilavuus on 5 cm3. Lisätään 30 cm3 asetonitriiliä.
20 Saadaan kirkas liuos, johon hyvin nopeasti ilmestyy valkoisia kiteitä. Yli yön seisottamisen jälkeen +4 °C:ssa valkoiset kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Näin saadaan 548 mg 10-desasetyylibakkatiini HI:sta sol-• .·. vatoituneena moolia kohti asetonitriiliä 92 %:n saannolla.
25 HPLC-määritys, jossa on sisäinen standardi, ososit- , , taa, että nämä kiteet sisältävät 82 % 10-desasetyylibakka- tiini m.
v 10-desasetyylibakkatiini lii -saanto on siten 75,4 %.
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av 10-desacetylbackatin III, kännetecknat därav, att man 5 1) behandlar maid bark, maid stam, malda rötter eller blad av idegran, som är vald bland sorterna Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupida-ta, Taxus floridina, Taxus media eller Taxus wallichiana, med 2 - 10 1 vatten beräknat pä 1 kg av det malda 10 materialet, vid en temperatur av 20 -65 °C; 2. separerar en vattenlösning, som innehäller 10-desacetylbackatin III, frän växtmassasuspensionen genom filtrering, centrifugering eller dekantering; 3. extraherar 10-desacetylbackatin III frän 15 vattenlösningen, som har ett pH under 7, med ett organiskt lösningsmedel, som väljs bland etrar och alifatiska estrar, säsom metyl-t-butyleter, etyl-t-butyleter, metyl-n-butyleter, metyl-n-amyleter, etyl-t-amyleter, t-butyl-isopropyleter, etyl-isobutyleter, t-butyl-n-propyleter, 20 etyl-n-hexyleter, etylacetat, propylacetat, isoprop-ylacetat, n-butylacetat, t-butylacetat, metyl-t- ,, : butylacetat, t-butylpropionat eller t-amylacetat; - 1·: 4) separerar ett organiskt extrakt, som innehäller ) 10-desacetylbackatin III, frän vattenfasen genom dekan- • j..; 25 tering; : .·. 5) avlägsnar lösningsmedlet frän det organiska * 1 1 extraktet genom destination under minskat tryck; I · · 6. efter avlägsning av lösningsmedlet kristallis-erar 10-desacetylbackatin III selektivt ur den erhällna ’· '· 30 resten, frän ett organiskt lösningsmedel, som väljs bland alifatiska nitriler, säsom acetonitril eller propionitril, eventuellt som blandning med en alifatisk alkohol, säsom ,··. metanol, etanol, propanol, isopropanol eller n-butanol, eller med en alifatisk ester, säsom etylacetat, isopropy-“ 35 lacetat, n-butylacetat eller t-butylacetat, eller med en ’·“· alifatisk keton, säsom aceton, metyletylketon, metylpro- 109797 pylketon, metyl-n-butylketon eller metyl-isobutylketon; och därefter 7. isolerar 10-desacetylbackatin III i en renad form genom filtrering, dekantering eller centrifugering. 5
2. Förfarande för framställning av 10- desacetylbackatin III, kännetecknat därav, att man 1. behandlar maid bark, maid stam, malda rötter eller blad av idegran, som är vald bland sorterna Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus 10 cupidata, Taxus floridina, Taxus media eller Taxus wallichiana, med 2 - 10 1 vatten beräknat pä 1 kg av det malda materialet, vid en temperatur av 20 -65 °C; 2. separerar en vattenlösning, som innehäller 10-desacetylbackatin III, frän växtmassasuspensionen genom 15 filtrering, centrifugering eller dekantering; 3. adsorberar vattenlösningen, som innehäller 10-desacetylbackatin III, genom perkolering i en lämplig bärare, säsom ett polystyren-divinylbensenharts; 4. desorberar 10-desacetylbackatin III frän 20 hartset med ett organiskt lösningsmedel, som väljs bland alifatiska alkoholer, vilka innehäller 1-3 kolatomer; I I I ,,: 5) avlägsnar det organiska lösningsmedlet genom » ♦ 4 · *·; destillering undet minskat tryck; * 6) efter avlägsning av lösningsmedlet kristal-25 liserar 10-desacetylbackatin III selektivt ur den erhällna ; ,·, resten, frän ett organiskt lösningsmedel, som väljs bland alifatiska nitriler, säsom acetonitril eller propionitril, I I ( eventuellt som blandning med en alifatisk alkohol, säsom metanol, etanol, propanol, isopropanol eller n-butanol, • * » *· 30 eller med en alifatisk ester, säsom etylacetat, ..." isopropylacetat, n-butylacetat eller t-butylacetat, eller med en alifatisk keton, säsom aceton, metyletylketon, metylpropylketon, metyl-n-butylketon eller metyl- • i · isobutylketon; och därefter t t • ” 35 7) isolerar 10-desacetylbackatin III i en renad » ’· ’ form genom filtrering, dekantering eller centrifugering.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211745 | 1992-10-05 | ||
| FR9211745A FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| PCT/FR1993/000971 WO1994007881A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR9300971 | 1993-10-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI951590A0 FI951590A0 (fi) | 1995-04-04 |
| FI951590A FI951590A (fi) | 1995-04-04 |
| FI109797B true FI109797B (fi) | 2002-10-15 |
Family
ID=9434123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI951590A FI109797B (fi) | 1992-10-05 | 1995-04-04 | Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi käyttäen marjakuusta raaka-aineena |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5393896A (fi) |
| EP (1) | EP0663909B1 (fi) |
| JP (1) | JP3299753B2 (fi) |
| KR (1) | KR100301238B1 (fi) |
| CN (1) | CN1041310C (fi) |
| AT (1) | ATE147381T1 (fi) |
| AU (1) | AU680440B2 (fi) |
| CA (2) | CA2146248C (fi) |
| CZ (2) | CZ286452B6 (fi) |
| DE (1) | DE69307333T2 (fi) |
| DK (1) | DK0663909T3 (fi) |
| EE (1) | EE03124B1 (fi) |
| ES (1) | ES2095672T3 (fi) |
| FI (1) | FI109797B (fi) |
| FR (1) | FR2696462B1 (fi) |
| GE (1) | GEP19981433B (fi) |
| GR (1) | GR3022229T3 (fi) |
| HU (1) | HU225969B1 (fi) |
| LT (1) | LT3465B (fi) |
| LV (1) | LV10620B (fi) |
| MX (1) | MX9305770A (fi) |
| NO (1) | NO310414B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ256449A (fi) |
| PL (1) | PL173993B1 (fi) |
| RU (1) | RU2108330C1 (fi) |
| SK (1) | SK280335B6 (fi) |
| TW (1) | TW404944B (fi) |
| UA (1) | UA40601C2 (fi) |
| WO (1) | WO1994007881A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA937312B (fi) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2290074T3 (es) | 1993-07-19 | 2008-02-16 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso. |
| FR2714053B1 (fr) * | 1993-12-22 | 1996-03-08 | Pf Medicament | Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III. |
| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
| CA2178541C (en) | 1995-06-07 | 2009-11-24 | Neal E. Fearnot | Implantable medical device |
| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
| US5965752A (en) * | 1996-08-23 | 1999-10-12 | Institut National De La Recherche Scientifique | Preparative scale isolation and purification of taxanes |
| ATE234800T1 (de) | 1997-08-21 | 2003-04-15 | Univ Florida State | Verfahren zur synthese von taxanen |
| US6066748A (en) * | 1997-12-17 | 2000-05-23 | Han; Man Woo | Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata |
| CA2317728A1 (en) * | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel crystalline complexes of baccatin iii with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol |
| US6136989A (en) * | 1998-12-30 | 2000-10-24 | Phytogen Life Sciences, Incorporated | Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material |
| US5969165A (en) * | 1999-01-07 | 1999-10-19 | 508037 (Nb) Inc. | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column |
| US6281368B1 (en) | 2000-03-16 | 2001-08-28 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III |
| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
| CA2307393A1 (en) | 2000-05-01 | 2001-11-01 | The University Of British Columbia | Ginsenoside chemotherapy |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20030054036A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-03-20 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| DE60220519T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-09-27 | The University Of British Columbia, Vancouver | Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| US20040225077A1 (en) | 2002-12-30 | 2004-11-11 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| WO2004060626A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-22 | Natural Pharmaceuticals Inc. | Pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products |
| US20070172446A1 (en) | 2003-05-16 | 2007-07-26 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| JP4642770B2 (ja) * | 2003-10-17 | 2011-03-02 | タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ | 独立先端部回転を備えた外科用ステープル留めデバイス |
| US20060127510A1 (en) * | 2003-12-30 | 2006-06-15 | Natural Pharmaceuticals, Inc. | Harvesting and pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US20050250954A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050240036A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050272807A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| DE602005012587D1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-03-19 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Verfahren zur trennung von paclitaxel und cephalomannin |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| US20060188508A1 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Cohen Stanley N | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| WO2007045093A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Natural Resources Canada, Canadian Forest Service | Preparation of taxanes |
| CA2646156C (en) | 2006-03-22 | 2016-05-24 | Medigene Ag | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| WO2008005284A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| CN100404520C (zh) * | 2006-08-15 | 2008-07-23 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 从欧洲红豆杉枝叶中提取分离10－去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法 |
| CN101230053B (zh) * | 2007-12-04 | 2010-06-02 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 从红豆杉枝叶中超声提取分离10-去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法 |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| WO2009143454A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| EP2760848B1 (en) | 2011-09-26 | 2018-11-28 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| JP6578206B2 (ja) | 2012-07-19 | 2019-09-18 | レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド | Ｃｄ２２に特異的な抗体およびその使用方法 |
| WO2014074218A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Compounds and methods for producing a conjugate |
| SI3613439T1 (sl) | 2013-02-15 | 2021-11-30 | The Regents Of The University Of California | Himerni antigenski receptor in postopki njegove uporabe |
| CN105358531B (zh) | 2013-03-14 | 2017-11-14 | 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 | 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法 |
| CN103508984B (zh) * | 2013-10-22 | 2017-03-08 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 连续浸漉吸附富集法从红豆杉中提取10-dab的方法 |
| US9493413B2 (en) | 2013-11-27 | 2016-11-15 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| EP3107899B1 (en) | 2014-02-19 | 2020-08-12 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| US10517961B2 (en) | 2015-09-25 | 2019-12-31 | ZY Therapeutics, Inc. | Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate |
| WO2017083637A1 (en) | 2015-11-12 | 2017-05-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| HUP1500603A2 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| AU2017257504A1 (en) | 2016-04-26 | 2018-10-25 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| EP3463308B1 (en) | 2016-06-01 | 2021-12-01 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
| CN106397371A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种用曼地亚红豆杉高产10‑dabⅲ的方法 |
| MX2019008503A (es) | 2017-01-18 | 2019-09-13 | F1 Oncology Inc | Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos. |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| CN111902147A (zh) | 2018-01-31 | 2020-11-06 | 加莱拉实验室有限责任公司 | 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗 |
| CA3096838A1 (en) | 2018-04-11 | 2019-10-17 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery |
| CA3105879A1 (en) | 2018-07-18 | 2020-01-23 | Manzanita Pharmaceuticals, Inc. | Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof |
| WO2020148612A1 (en) | 2019-01-14 | 2020-07-23 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| US11685904B2 (en) | 2019-02-14 | 2023-06-27 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| CA3131895A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| US20230002740A1 (en) | 2019-12-12 | 2023-01-05 | Ignite Immunotherapy, Inc | Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof |
| CN115023443A (zh) | 2020-01-29 | 2022-09-06 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗mdr1抗体及其用途 |
| US20230192902A1 (en) | 2020-06-04 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| JP2023528416A (ja) | 2020-06-04 | 2023-07-04 | ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． | 抗ａｂｃｇ２抗体及びそれらの使用 |
| KR20230023032A (ko) | 2020-07-14 | 2023-02-16 | 화이자 인코포레이티드 | 재조합 백시니아 바이러스 |
| WO2022051390A1 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcc1 antibodies and uses thereof |
| WO2022103603A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| WO2023114658A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| US5019504A (en) * | 1989-03-23 | 1991-05-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Production of taxol or taxol-like compounds in cell culture |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5279953A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | Esca Genetics Corporation | In vivo production of taxanes |
| FR2696463B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211745A patent/FR2696462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,084 patent/US5393896A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 CN CN93104617A patent/CN1041310C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-21 MX MX9305770A patent/MX9305770A/es unknown
- 1993-10-01 ZA ZA937312A patent/ZA937312B/xx unknown
- 1993-10-02 TW TW082108097A patent/TW404944B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 PL PL93308243A patent/PL173993B1/pl unknown
- 1993-10-04 GE GEAP19932496A patent/GEP19981433B/en unknown
- 1993-10-04 RU RU95110662/04A patent/RU2108330C1/ru active
- 1993-10-04 CZ CZ1995844A patent/CZ286452B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 KR KR1019950701305A patent/KR100301238B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DK DK93921986.1T patent/DK0663909T3/da active
- 1993-10-04 LV LVP-93-1119A patent/LV10620B/xx unknown
- 1993-10-04 EP EP93921986A patent/EP0663909B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002146248A patent/CA2146248C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ256449A patent/NZ256449A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 DE DE69307333T patent/DE69307333T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AU AU51154/93A patent/AU680440B2/en not_active Expired
- 1993-10-04 JP JP50879194A patent/JP3299753B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 CA CA002470124A patent/CA2470124C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 WO PCT/FR1993/000971 patent/WO1994007881A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-04 LT LTIP1398A patent/LT3465B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 SK SK431-95A patent/SK280335B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 UA UA95038243A patent/UA40601C2/uk unknown
- 1993-10-04 HU HU9500969A patent/HU225969B1/hu unknown
- 1993-10-04 ES ES93921986T patent/ES2095672T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 AT AT93921986T patent/ATE147381T1/de active
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400336A patent/EE03124B1/xx unknown
-
1995
- 1995-04-03 NO NO19951281A patent/NO310414B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-04 FI FI951590A patent/FI109797B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 US US08/481,208 patent/US5736366A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-09 GR GR960402652T patent/GR3022229T3/el unknown
- 1997-12-15 CZ CZ19974038A patent/CZ286593B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109797B (fi) | Menetelmä 10-desasetyylibakkatiini III:n valmistamiseksi käyttäen marjakuusta raaka-aineena | |
| US5393895A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| US5279949A (en) | Process for the isolation and purification of taxol and taxanes from Taxus spp | |
| AU768026B2 (en) | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column | |
| US6002025A (en) | Method for the purification of taxanes | |
| EP0253739A1 (fr) | Procédé de préparation du taxol et du désacétyl-10 taxol | |
| US5453521A (en) | Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III | |
| EP1010697B1 (en) | Process for isolation of 14-b hydroxy-10-deacetyl baccatin-III | |
| KR20020084163A (ko) | 파클리탁셀과 13-아세틸-9-디히드로바카틴 ⅲ 의 제조방법 | |
| RU2373198C2 (ru) | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMA S.A. |
|
| MA | Patent expired |