SK280335B6 - Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii - Google Patents

Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii Download PDF

Info

Publication number
SK280335B6
SK280335B6 SK431-95A SK43195A SK280335B6 SK 280335 B6 SK280335 B6 SK 280335B6 SK 43195 A SK43195 A SK 43195A SK 280335 B6 SK280335 B6 SK 280335B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
deacetylbaccatin iii
aqueous solution
tert
taxus
butyl
Prior art date
Application number
SK431-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK43195A3 (en
Inventor
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of SK43195A3 publication Critical patent/SK43195A3/sk
Publication of SK280335B6 publication Critical patent/SK280335B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu III z rôznych častí tisu (Taxus sp.) z vodného roztoku získaného po pôsobení vody na príslušnú časť tisu extrakciou vhodným organickým rozpúšťadlom alebo adsorpciou vodného roztoku na príslušný nosič a desorpciou 10-deacetylbaccatinu III vhodným rozpúšťadlom a následnou selektívnou kryštalizáciou 10-deacetylbaccatinu III.
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu získania medziproduktov použiteľných na prípravu taxolu, Taxoteru a ich analógov polosyntetickými spôsobmi, z rôznych častí rastlín, ktoré tieto medziprodukty obsahujú. Vynález sa týka najmä spôsobu selektívneho získania 10-deacetylbaccatinu III z kôry, kmeňa, koreňov alebo listov rôznych druhov tisu.
Doterajší stav techniky
Taxol a Taxoter, ako aj ich analógy všeobecného vzor-
ktoré majú pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti, tvoria pozoruhodné chemoterapeutické činidlá na liečenie niektorých typov rakovín, akými sú napríklad rakovina pŕs, rakovina prostaty, rakovina časti hrubého čreva, rakovina žalúdka, rakovina obličiek a rakovina vajíčok a najmä rakovina vaječníkov.
Najmä v uvedenom všeobecnom vzorci (I) Ar môže znamenať prípadne substituovanú fenylovú skupinu, R môže znamenať atóm vodíka alebo acetylovú skupinu, alebo N-substituovanú karbamoylovú skupinu, R' znamená atóm vodíka alebo N-substituovanú karbamoylovú skupinu a R1 môže znamenať fenylovú skupinu alebo skupinu R2-O-, v ktorej R2 znamená alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, bicykloalkylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu.
Taxol zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar a R1 znamenajú fenylovú skupinu, R znamená acetylovú skupinu, R' znamená atóm vodíka a Taxoter zodpovedá zlúčenine všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar znamená fenylovú skupinu, R a R' znamenajú atóm vodíka a R1 znamená terc-butoxy-skupinu.
Taxol, ktorý sa v prírodnom stave vyskytuje v rôznych druhoch tisu v malých množstvách, je možné bez úplnej deštrukcie rastliny len veľmi ťažko izolovať. Taxol sa môže izolovať napríklad metódou podľa C.H.O. Huanga a kol., opísanou v J. Natl. Prod., 49,665 (1986), ktorá spočíva v tom, že sa rozdrvená kôra druhu Taxus brevifolia extrahuje metanolom a získaný extrakt sa zahustí, následne sa získaný koncentrát extrahuje dichlórmetánom a získaný extrakt sa znovu zahustí, následne sa získaný zvyšok disperguje v zmesi hexánu a acetónu v objemovom pomere 1:1a rozpustný podiel sa prečistí chromatograficky na stĺpci Florosilu, pričom sa získa surový taxol, ktorý sa potom prečistí následnými rekryštalizáciami zo zmesi metanolu a vody, hexánu a acetónu, potom chromatograficky a nakoniec novou chromatografiou. Takto extrahované množstvo taxolu môže tvoriť 0,005 až 0,017 % hmotnosti, vzťahuje sa na hmotnosť východiskovej časti rastliny, z ktorej sa taxol takto získal.
Taxoter, ktorý sa v prírode nevyskytuje, sa môže pripraviť polosyntetickým spôsobom z 10-deacetylbaccatinu III všeobecného vzorca (II)
ôcoc6h5 (II) s použitím postupov, ktoré sú opísané napríklad v patentoch US 4814470 alebo US 4924012, alebo v medzinárodnej prihláške PCT WO 92/09589.
Taxol sa môže tiež pripraviť spôsobmi, ktoré využívajú použitie 10-deacetylbaccatinu III, pričom sa syntéza vedie buď cez medziprodukt Taxoteru za podmienok opísaných v patentoch US 4857653, alebo sa uskutoční esterifikácia baccatinu III za podmienok opísaných v európskych patentoch EP 400971 alebo EP 428376, alebo sa uskutoční esterifikácia 10-deacetylbaccatinu III a následná acetylácia pri podmienkach opísaných v patente US 4924011.
Rôzne odrody tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média, Taxus wallichiana) obsahujú deriváty taxánu, ktorých hlavnými zástupcami sú taxol a 10-deacetylbaccatin, pričom ďalšími derivátmi sú najmä cefalomannin, 10-deacetylcefalomannin alebo baccatin III, ktoré sa prípadne viažu na cukry.
Zatiaľ čo sa taxol vyskytuje hlavne v kmeni a kôre, je 10-deacetylbaccatin III prítomný hlavne v listoch. Napokon obsah 10-deacetylbaccatinu III v listoch je všeobecne výrazne vyšší ako obsah taxolu v kôre, kmeni alebo v listoch.
Z uvedeného vyplýva, že je veľmi dôležité mať k dispozícii 10-deacetylbaccatin III, ktorý je základnou zložkou na prípravu taxolu v množstve, ktoré je omnoho väčšie ako množstvo taxolu získané priamou extrakciou z tisov, ako i na prípravu Taxoteru.
Ak sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje z listov tisov, nie je pri tejto extrakcii potrebná úplná deštrukcia rastliny, pričom potrebné listy sa môžu vždy znovu získať po každom rastovom cykle.
Všeobecné známe metódy extrakcie derivátov taxánu obsiahnutých v rôznych častiach tisu (kôra, kmeň, korene, listy....) vyžadujú použitie časovo dlhých a nákladných chromatografických techník, ktoré neumožňujú úplnú a kvantitatívnu separáciu derivátov taxánu pôvodne prítomných v rastline.
10-Deacetylbaccatin III sa môže získať vo výťažku približne 300 mg na kg listov (Taxus baccata) spôsobom, ktorý využíva maceráciu ihličia v etanole, extrakciu organickým rozpúšťadlom, akým je metylénchlorid a následne chromatografiu, pričom tento spôsob je opísaný v patente US 4814470.
Jednotlivé konštitučné deriváty taxánu prítomné v rôznych častiach tisu sa môžu tiež separovať spôsobmi využívajúcimi chromatografiu s kvapalnou reverznou fázou a opísanými najmä v medzinárodnej prihláške PCT WO 92/07842. Tieto spôsoby v podstate spočívajú v tom, že sa surové extrakty z tisu podrobia chromatografii s kvapalnou reverznou fázou na adsorbente, na ktorom sa zachytia deriváty taxánu, následne sa tieto deriváty taxánu eluujú a izolujú. Týmto spôsobom je možné izolovať z 1 kg rozdrvených a vysušených listov 200 mg 10-deacetylbaccatinu III.
Teraz sa zistilo nové, a toto zistenie tvorí podstatu vynálezu, že 10-deacetylbaccatin III sa môže v znamenitom výťažku veľmi selektívne extrahovať z rôznych častí tisu a najmä z listov jednoduchým spôsobom nevyžadujúcim použitie chromatografických techník. Z kilogramu listov tisu (Taxus baccata) je takto napríklad možné extrahovať asi 800 mg 10-deacetylbaccatinu III.
SK 280335 Β6
Podstata vynálezu
Podstata spôsobu podľa vynálezu spočíva v tom, že sa 10-deacetylbaccatin III izoluje z vodného extraktu listov tisu.
Najmä spôsob podľa vynálezu spočíva v tom, že sa buď
1. rozomleté časti tisu (Taxus sp.) vystavia účinku vody,
2. následne sa vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od suspendovanej rastlinnej masy
3. a 10-deacetylbaccatin III sa z vodného roztoku extrahuje organickým rozpúšťadlom,
4. následne sa organický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od vodnej fázy
5. a z takto oddeleného organického extraktu sa odstráni organické rozpúšťadlo,
6. následne sa z takto získaného zvyšku nechá 10-deacetylbaccatin III selektívne vykryštalizovať v organickom rozpúšťadle a
7. 10-deacetylbaccatin III vo vyčistenej forme sa izoluje, alebo sa
1. rozomleté časti tisu (Taxus sp.) vystavia účinku vody,
2. následne sa vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od suspendovanej rastlinnej masy a
3. vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa adsorbuje na vhodný nosič a
4. 10-deacetylbaccatin III sa desorbuje pomocou organického rozpúšťadla,
5. následne sa z desorbovaného podielu odstráni organické rozpúšťadlo a
6. z takto získaného zvyšku sa nechá 10-deacetylbaccatin III selektívne vykryštalizovať v organickom rozpúšťadle
7. a 10-deacetylbaccatin III vo vyčistenej forme sa izoluje.
Spôsob podľa vynálezu sa môže uskutočniť použitím akejkoľvek vhodnej časti tisu, akou je kôra, kmeň, korene alebo listy. Tis, ktorý sa použil na uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu, výhodne patrí k odrode Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média alebo Taxus wallichiana. Obzvlášť výhodné je použiť listy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia), ktoré majú všeobecne najväčší obsah 10-deacetylbaccatinu III. Použité častice získané mletím majú rozmery pohybujúce sa od 0,5 mm do niekoľkých milimetrov. Výhodne sa môžu použiť častice, ktorých stredný rozmer je menší ako 1 mm. Prípadné vysušené melivo tisu sa môže získať mletím a prípadne sušením, pričom tieto operácie prípadne predchádzajú alebo nasledujú po zmrazení a rozmrazení čerstvých častí rastliny alebo sa uskutočňujú medzi zmrazením a rozmrazením čerstvých častí rastlín.
Vystavenie rozomletých častí tisu účinkom vody sa uskutočňuje známymi technikami. Vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa všeobecne získa najmä miešaním rozomletých častí tisu vo vode pri teplote 20 až 65 °C počas 30 minút až 2 hodín. Použité množstvo vody sa môže meniť v širokých medziach, pričom je však vhodné použiť 2 až 10 litrov vody na 1 kg rozomletých a vysušených rastlín, výhodne asi 5 litrov vody na kg častí rastlín určených na spracovanie.
Na toto spracovanie jc výhodné použiť demineralizovanú vodu a uskutočňovať toto spracovanie s použitím ultrazvuku.
Na zlepšenie výťažku sa môže výhodne spracovať rastlinná masa s vodou niekoľkokrát, pričom sa získajú roztoky, z ktorých sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje pri opísaných podmienkach.
Získaný vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa od suspendovanej rastlinnej masy oddelí obvyklými technikami, akými sú filtrácia, odstredenie alebo dekantá cia. Prípadne ochladený rezultujúci vodný roztok sa môže spracovať jedným z nasledujúcich postupov:
1. 10-deacetylbaccatin III sa raz alebo niekoľkokrát extrahuje organickým rozpúšťadlom. Organickými rozpúšťadlami, ktoré sú na túto extrakciu vhodné, sú rozpúšťadlá zvolené z množiny zahrnujúcej étery, ako metyl-terc-butyléter, etyl-terc-butyléter, metyl-n-butyléter, metyl-n-amyléter, etyl-terc-amyléter, terc-butylizopropyléter, etylizobutyléter, terc-butyl-n-propyléter alebo etyl-n-hexyléter, a alifatické estery, ako etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, terc-butylacetát, metyl-terc-butylacetát, terc-butylpropionát alebo terc-amylacetát. Obzvlášť sú v tomto ohľade zaujímavé metyl-terc-butyléter, etyl-terc-butyléter, etylacetát alebo n-butylacetát.
Uvedená extrakcia organickým rozpúšťadlom sa všeobecne uskutočňuje s použitím vodného roztoku, ktorého hodnota pH je nižšia ako 7, výhodne nižšia ako 6.
Organické extrakty obsahujúce 10-deacetylbaccatin III sa od vodnej fázy oddelia použitím obvyklých techník, ako je dekantácia.
Organické extrakty sa prípadne premyjú vodným roztokom slabej zásady (napríklad vodným roztokom uhličitanu sodného) a/alebo vodou. Po vysušení sa organické rozpúšťadlo z extraktu odstráni pri použití obvyklých postupov, najmä destiláciou uskutočnenou pripadne pri zníženom tlaku, pričom sa získa všeobecne pevný zvyšok, z ktorého sa izoluje 10-deacetylbaccatin III.
2. Vodný roztok sa adsorbuje na vhodnom nosiči s cieľom viazať 10-deacetylbaccatin III. Ako uvedený nosič sa používa adsorpčná živica, ktorá je výhodne zvolená zo skupiny polystyréndivinylbenzénových živíc.
Desorpcia 10-deacetylbaccatinu III sa uskutočňuje premytím nosiča príslušným rozpúšťadlom. Ako rozpúšťadlo sa výhodne použije alifatický alkohol obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka a najmä metanol.
Organický roztok sa od nosiča oddelí obvykle filtráciou, následne sa zahustí do sucha, obvykle destiláciou, ktorá sa prípadne uskutočňuje pri zníženom tlaku, pričom sa vo všeobecnosti získa pevný zvyšok, z ktorého sa izoluje 10-deacetylbaccatin III.
Selektívna kryštalizácia surového 10-deacetylbaccatinu III, získaného jednou z uvedených dvoch alternatív, sa uskutočňuje z roztoku získaného zvyšku v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ako rozpúšťadlá umožňujúce selektívnu kryštalizáciu 10-deacetylbaccatinu III sa môžu výhodne použiť nitrily, ako je acetonitril, propionitril alebo izobutyronitril, prípadne v zmesi s alifatickým alkoholom, akým je metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo n-butanol, alebo alifatickým esterom, akým je etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát alebo terc-butylacetát, alebo alifatickým ketónom, akým je acetón, metyletylketón, metylpropylketón, metyl-n-butylketón alebo metylizobutylketón. Obzvlášť výhodne je uskutočňovať selektívnu kryštalizáciu z acetonitrilu, prípadne v prítomnosti etanolu a'alebo etylacetátu alebo n-butylacetátu a/alebo acetónu.
Vylúčený 10-deacetylbaccatin III sa môže oddeliť filtráciou, dekantáciou alebo odstredením.
Spôsob podľa vynálezu umožňuje získať prakticky čistý 10-deacetylbaccatin III vo výťažkoch, ktoré sú všeobecne vyššie ako výťažky dosiahnuté použitím doteraz známych spôsobov.
Spôsob podľa vynálezu umožňuje takmer kvantitatívne extrahovať celé množstvo 10-deacetylbaccatinu obsiahnuté v použitých častiach rastliny, najmä v listoch.
10-Deacetylbaccatin III získaný extrakčným spôsobom podľa vynálezu sa môže použiť na prípravu taxolu alebo
Taxoteru, alebo ich derivátov v podmienkach, ktoré sú opísané najmä v patentoch EP 0253738, EP 0253739, EP 0336841, EP 0336840, WO 92 /09589, EP 0400971 a EP 0428376.
V nasledujúcej časti opisu bude spôsob podľa vynálezu bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho praktického uskutočnenia, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K 2,5 litra demineralizovanej vody zohriatej na teplotu 50 °C sa pridá 500 g listov tisu (Taxus baccata), ktoré sa rozomleli na strednú veľkosť častíc menších ako 1 mm a vysušili, a ktorých obsah 10-deacetylbaccatinu III, stanovený veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), je 0,08 % (t. j. 400 mg 10-deacetylbaccatinu III v 500 g listov). Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C.
Filtrát (1,8 litra), majúci hodnotu pH 5,4, sa potom trikrát extrahuje 0,9 litra etylacetátu. Zlúčené organické fázy (2,7 litra) sa dvakrát premyjú 1 litrom 0,1 M roztoku uhličitanu sodného a potom ešte dvakrát 1 litrom demineralizovanej vody, následne sa vysušia nad síranom sodným. Po filtrácii a zahustení do sucha sa získa pevný podiel (3,2 g), ktorý sa vyberie 9 cm3 acetonitrilu pri teplote asi 70 °C. Po ochladení v priebehu noci na teplotu blízku 4 °C sa zrazenina oddelí filtráciou. Takto sa získa po vysušení 245 mg kryštálov obsahujúcich podľa analýzy uskutočnenej HPLC 75 % čistého 10-deacetylbaccatinu iíl (tzn. 183 mg). Materský lúh podľa analýzy uskutočnenej HPLC obsahuje 40 mg 10-deacetylbaccatinu III.
Rastlinná masa, ktorá zadržala 0,7 litra vody sa dvakrát extrahuje pri opísaných podmienkach. Zlúčené vodné filtráty sa spracujú ako v predchádzajúcom prípade. Takto sa získa 2,5 g pevného produktu, ktorý sa vyberie 5 cm3 acetonitrilu pri teplote blízkej 70 °C. Po ochladení v priebehu noci na teplotu 4 °C sa filtráciou oddelí 169 mg kryštálov, ktoré podľa analýzy uskutočnenej prostredníctvom HPLC obsahujú 75 % (t. j. 127 mg) čistého 10-deacetylbaccatinu
III. Materský lúh obsahuje podľa analýzy uskutočnenej prostredníctvom HPLC 47 mg 10-deacetylbaccatinu III.
Celkové množstvo vodou extrahovaného 10-deacetylbaccatinu teda je: 183 + 40 + 127 + 47 = 397. Výťažok je prakticky kvantitatívny.
Príklad 2 litre demineralizovanej vody sa zohreje na teplotu 50 °C, následne sa k takto zohriatej vode pridá 500 g rozomletých a vysušených listov tisu, pričom stredný priemer rozomletých častíc je 1 mm a obsah 10-deacetylbaccatinu III v rozomletých listoch, stanovený veľmi rýchlou kvapalinovou chromatografiou (HPLC), je 0,08 % (t. j. 400 mg 10-deacetylbaccatinu III v 500 g listov). Získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C, následne sa prefiltruje. Filtrát (1,97 litra), ktorého pH sa rovná 5,15, sa nastaví na hodnotu pH = 4,6 pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, následne sa prefiltruje cez membránu z azbestového kartónu (filter Seitz). Získa sa 1,8 litra filtrátu.
300 cm3 filtrátu sa extrahuje dvakrát 150 cm3 a potom štyrikrát 60 cm3 metyl-terc-butyléteru (MTBE). Zlúčené a zahustené extrakty poskytujú 620 mg pevného podielu, ktorý sa vyberie 3 cmJ acetonitrilu pri teplote 70 °C.
Po ochladení v priebehu noci na teplotu 4 °C sa filtráciou oddelí 28 mg kryštalického 10-deacetylbaccatinu, pričom obsah 10-deacetylbaccatinu III v tomto kryštalickom produkte, stanovený analýzou uskutočnenou prostredníctvom HPLC, tvorí 90 %. Materský lúh obsahuje 12,8 mg 10-deacetylbaccatinu III (stanovené analýzou uskutočnenou prostredníctvom HPLC).
Príklad 3
V 10 nasledujúcich identických operáciách sa rozomelie celkom 1 kg čerstvo natrhaných listov tisu (Taxus baccata), v ktorých obsah vody tvorí 69 % a obsah 10-deacetylbaccatinu III tvorí 651 mg/kg (stanovené analýzou uskutočnenou prostredníctvom HPLC), v mixéri s obsahom 2 l v prítomnosti demineralizovanej vody, pričom sa pri každej z uvedených operácii do mixéra predloží 100 g listov a 500 cm3 vody s teplotou blízkou 20 °C. Získaná zmes sa prefiltruje cez bavlnenú plachtu a potom cez papier a filtračný koláč sa premyje celkom 200 cm3 vody. Získa sa 5000 cm3 filtrátu, t. j. 84,9 % celkového objemu vody (použitá voda plus voda obsiahnutá v listoch). Podľa analýzy uskutočnenej prostredníctvom HPLC takto získaný vodný roztok obsahuje 72 g sušiny a z toho 550 mg 10-deacetylbaccatinu III, čo prakticky predstavuje teoreticky obsiahnuté množstvo 552,7 mg (84,9 % z 651 mg). Zvyšný 10-deacetybaccatin III obsiahnutý vo vode impregnujúci rastlinný materiál sa môže izolovať premytím rastlinného materiálu vodou.
Uvedený vodný roztok (5000 cm3) sa perkoluje cez kolónu, ktorá má priemer 5 cm a ktorá je naplnená do výšky 10 cm polystyréndivinylbenzénovou živicou (AmberchromCG 161 mdR, Tosohaas, Stuttgart, Spolková republika Nemecko).
Živica sa potom prepláchne vodou, vysuší a suspenduje v metanole. Po filtrácii a zahustení filtrátu do sucha sa získa zvyšok (15,5 g), ktorý sa vyberie 100 cm3 etylacetátu. Filtráciou sa oddelí 8,7 g nerozpustného produktu a filtrát sa zahustí až na objem 5 cm3. Pridá sa 30 cm3 acetonitrilu. Získa sa číry roztok, v ktorom sa veľmi rýchlo objavia biele kryštály. Po odstavení cez noc pri teplote 4 °C sa biele kryštály oddelia filtráciou a vysušia. Takto sa získa 548 mg 10-deacetylbaccatinu III vo forme solvátu s jedným mólom acetonitrilu vo výťažku 92 %.
Stanovením pomocou HPLC použitím vnútorného štandardu sa zistilo, že tieto kryštály obsahujú 82 % 10-deacetylbaccatinu III. Výťažok 10-deacetylbaccatinu III teda tvorí 75,4 %.

Claims (35)

1. Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu III, vyznačujúci sa tým, že sa 10-dcacctylbaccatin III získa z vodného extraktu rôznych častíc tisu (Taxus sp.).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že
- sa rozomleté časti tisu vystavia účinku vody, následne
- sa vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od suspendovanej rastlinnej masy a
- z vodného roztoku sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje organickým rozpúšťadlom, následne
- sa organický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od vodnej fázy a
- z takto oddeleného organického extraktu sa odstráni rozpúšťadlo, následne
- sa z takto získaného zvyšku v organickom rozpúšťadle nechá selektívne vykryštalizovať 10-deacetylbaccatin III a
- izoluje sa 10-deacetylbaccatin III vo vyčistenej forme.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že
- sa rozomleté časti tisu (Taxus sp.) vystavia účinku vody, následne
- sa vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od suspendovanej rastlinnej masy a
- vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa adsorbuje na vhodný nosič, následne
- sa 10-deacetylbaccatin III desorbuje pomocou organického rozpúšťadla a
- z desorbovaného podielu sa odstráni organické rozpúšťadlo, následne
- sa z takto získaného zvyšku v organickom rozpúšťadle nechá selektívne vykryštalizovať 10-deacetylbaccatin III a
- izoluje sa 10-deacetylbaccatin III vo vyčistenej forme.
4. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že rozomleté a prípadne vysušené časti tisu sa miešajú s vodou pri teplote 20 až 65 °C.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozomleté a prípadne vysušené časti tisu získajú mletím a prípadne sušením, tieto operácie prípadne predchádzajú alebo nasledujú po zmrazení a rozmrazení čerstvých častí rastliny alebo sú zaradené medzi zmrazením a rozmrazením čerstvých častí rastliny.
6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije 1 až 10 litrov vody na kilogram rozomletých a vysušených častí rastliny.
7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 4 až 6, v y značujúci sa tým, že sa použije demineralizovaná voda.
8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 4 až 6, v y značujúci sa tým, že sa pracuje pod ultrazvukom.
9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III oddelí od suspendovanej rastlinnej masy filtráciou, odstredením alebo dekantáciou.
10. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa vodný roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III extrahuje organickým rozpúšťadlom zvoleným z množiny zahrnujúcej étery a alifatické estery.
11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom je metyl-terc-butyléter, etyl-terc-butyléter, metyl-n-butyléter, metyl-n-amyléter, etyl-terc-amyléter, terc-butylizopropyléter, etylizobutyléter, terc-butyl-n-propyléter, etyl-n-hexyléter, etylacetát, propylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, terc-butylacetát, metyl-terc-butylacetát, terc-butylpropionát alebo terc-amylacetát.
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je metyl-terc-butyléter, etyl-terc-butyléter, ctylacctát alebo n-butylacetát.
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa pracuje s vodným roztokom, ktorého pH je nižšie ako 7.
14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačuj úci sa t ý m , že pH vodného roztoku je nižšie ako 6.
15. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že organický extrakt obsahujúci 10-deacetylbaccatin III sa od vodného roztoku oddelí dekantáciou.
16. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že sa rozpúšťadlo z organického extraktu obsahujúceho 10-deacetylbaccatin III, prípadne premytého vodným roztokom slabej zásady a/alebo vodou, odstráni destiláciou.
17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že sa odstránenie rozpúšťadla z organického extraktu uskutočňuje destiláciou pri zníženom tlaku.
18. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa vodný roztok adsorbuje perkoláciou na živici.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že živicou je polystyréndivinylbenzénová živica.
20. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa desorpcia 10-deacetylbaccatinu III zo živice uskutočňuje organickým rozpúšťadlom.
21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že organickým rozpúšťadlom je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 3 atómy uhlíka.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým , že organickým rozpúšťadlom je metanol.
23. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa organický roztok obsahujúci 10-deacetylbaccatin III zahustí do sucha.
24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že zahustenie sa uskutočňuje destiláciou, prípadne pri zníženom tlaku.
25. Spôsob podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa selektívna kryštalizácia 10-deacetylbaccatinu III zo zvyšku získaného po odstránení rozpúšťadla uskutočňuje v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým , že rozpúšťadlom je alifatický nitril, prípadne v zmesi s alifatickým alkoholom, alebo alifatickým esterom, alebo alifatickým ketónom.
27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým nitrilom je acetonitril alebo propionitril.
28. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým alkoholom je metanol, etanol, propanol, izopropanol alebo n-butanol.
29. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že alifatickým esterom je etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát a terc-butylacetát.
30. Spôsob podľa nároku 26, vyznačuj úci sa t ý m , že alifatickým ketónom je acetón, metyletylketón, metylpropylketón, metyl-n-butylketón alebo metylizobutylketón.
31. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že selektívna kryštalizácia sa uskutočňuje v acetonitrile, prípadne v kombinácii s etanolom a/alebo etylacetátom, alebo n-butylacetátom, a/alebo acetónom.
32. Spôsob podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatin III izoluje filtráciou, dekantáciou alebo odstredenim.
33. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 32, v y značujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje vodou z kôry, kmeňa, koreňov alebo listov tisu.
34. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 32, vyznačujúci sa tým, že sa 10-deacetylbaccatin III extrahuje vodou z listov tisu.
35. Spôsob podľa niektorého z nárokov 33 alebo 34, vyznačujúci sa tým, že tis patrí k od5 rode Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus média alebo Taxus wallichiana.
SK431-95A 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii SK280335B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211745A FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
PCT/FR1993/000971 WO1994007881A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK43195A3 SK43195A3 (en) 1995-08-09
SK280335B6 true SK280335B6 (sk) 1999-12-10

Family

ID=9434123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK431-95A SK280335B6 (sk) 1992-10-05 1993-10-04 Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5393896A (sk)
EP (1) EP0663909B1 (sk)
JP (1) JP3299753B2 (sk)
KR (1) KR100301238B1 (sk)
CN (1) CN1041310C (sk)
AT (1) ATE147381T1 (sk)
AU (1) AU680440B2 (sk)
CA (2) CA2146248C (sk)
CZ (2) CZ286452B6 (sk)
DE (1) DE69307333T2 (sk)
DK (1) DK0663909T3 (sk)
EE (1) EE03124B1 (sk)
ES (1) ES2095672T3 (sk)
FI (1) FI109797B (sk)
FR (1) FR2696462B1 (sk)
GE (1) GEP19981433B (sk)
GR (1) GR3022229T3 (sk)
HU (1) HU225969B1 (sk)
LT (1) LT3465B (sk)
LV (1) LV10620B (sk)
MX (1) MX9305770A (sk)
NO (1) NO310414B1 (sk)
NZ (1) NZ256449A (sk)
PL (1) PL173993B1 (sk)
RU (1) RU2108330C1 (sk)
SK (1) SK280335B6 (sk)
TW (1) TW404944B (sk)
UA (1) UA40601C2 (sk)
WO (1) WO1994007881A1 (sk)
ZA (1) ZA937312B (sk)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2290074T3 (es) 1993-07-19 2008-02-16 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composiciones anti-angiogenicas que contienen taxol y un vehiculo no biodegradable y su uso.
FR2714053B1 (fr) * 1993-12-22 1996-03-08 Pf Medicament Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III.
CN1112433A (zh) * 1994-05-24 1995-11-29 郭明 红豆杉属植物提取物及其应用
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
FR2736355B1 (fr) * 1995-07-07 1997-11-07 Pf Medicament Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii
US5965752A (en) * 1996-08-23 1999-10-12 Institut National De La Recherche Scientifique Preparative scale isolation and purification of taxanes
ATE234800T1 (de) 1997-08-21 2003-04-15 Univ Florida State Verfahren zur synthese von taxanen
US6066748A (en) * 1997-12-17 2000-05-23 Han; Man Woo Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata
CA2317728A1 (en) * 1998-01-14 1999-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Novel crystalline complexes of baccatin iii with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol
US6136989A (en) * 1998-12-30 2000-10-24 Phytogen Life Sciences, Incorporated Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material
US5969165A (en) * 1999-01-07 1999-10-19 508037 (Nb) Inc. Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
US6281368B1 (en) 2000-03-16 2001-08-28 Napro Biotherapeutics, Inc. Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III
US6495705B2 (en) 2000-03-16 2002-12-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US20030054036A1 (en) * 2001-03-13 2003-03-20 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
DE60220519T2 (de) * 2001-04-20 2007-09-27 The University Of British Columbia, Vancouver Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004060626A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Natural Pharmaceuticals Inc. Pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products
US20070172446A1 (en) 2003-05-16 2007-07-26 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
JP4642770B2 (ja) * 2003-10-17 2011-03-02 タイコ ヘルスケア グループ リミテッド パートナーシップ 独立先端部回転を備えた外科用ステープル留めデバイス
US20060127510A1 (en) * 2003-12-30 2006-06-15 Natural Pharmaceuticals, Inc. Harvesting and pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US20050250954A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes
US20050240036A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from a mixture of taxanes
US20050272807A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel
DE602005012587D1 (de) * 2004-07-02 2009-03-19 Ivax Pharmaceuticals Sro Verfahren zur trennung von paclitaxel und cephalomannin
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US20060188508A1 (en) 2005-02-17 2006-08-24 Cohen Stanley N Methods and compositions for modulating angiogenesis
WO2007045093A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Natural Resources Canada, Canadian Forest Service Preparation of taxanes
CA2646156C (en) 2006-03-22 2016-05-24 Medigene Ag Treatment of triple receptor negative breast cancer
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
CN100404520C (zh) * 2006-08-15 2008-07-23 北京诺瑞医药技术有限公司 从欧洲红豆杉枝叶中提取分离10－去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法
CN101230053B (zh) * 2007-12-04 2010-06-02 北京诺瑞医药技术有限公司 从红豆杉枝叶中超声提取分离10-去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
WO2009143454A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Kereos, Inc. Combination antitumor therapy
WO2010005850A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 The J. David Gladstone Institutes Methods and compositions for modulating angiogenesis
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
EP2760848B1 (en) 2011-09-26 2018-11-28 Fresenius Kabi Oncology Limited Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
JP6578206B2 (ja) 2012-07-19 2019-09-18 レッドウッド バイオサイエンス， インコーポレイテッド Ｃｄ２２に特異的な抗体およびその使用方法
WO2014074218A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
SI3613439T1 (sl) 2013-02-15 2021-11-30 The Regents Of The University Of California Himerni antigenski receptor in postopki njegove uporabe
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
CN103508984B (zh) * 2013-10-22 2017-03-08 北京诺瑞医药技术有限公司 连续浸漉吸附富集法从红豆杉中提取10-dab的方法
US9493413B2 (en) 2013-11-27 2016-11-15 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
EP3107899B1 (en) 2014-02-19 2020-08-12 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
US10517961B2 (en) 2015-09-25 2019-12-31 ZY Therapeutics, Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
HUP1500603A2 (en) * 2015-12-11 2017-06-28 Rotachrom Tech Kft Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
AU2017257504A1 (en) 2016-04-26 2018-10-25 R.P. Scherer Technologies, Llc Antibody conjugates and methods of making and using the same
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
CN106397371A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种用曼地亚红豆杉高产10‑dabⅲ的方法
MX2019008503A (es) 2017-01-18 2019-09-13 F1 Oncology Inc Receptores de antigenos quimericos contra axl o ror2 y metodos de uso de los mismos.
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CN111902147A (zh) 2018-01-31 2020-11-06 加莱拉实验室有限责任公司 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗
CA3096838A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
CA3105879A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
WO2020148612A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
US11685904B2 (en) 2019-02-14 2023-06-27 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
CA3131895A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Kenjockety Biotechnology, Inc. Efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
US20230002740A1 (en) 2019-12-12 2023-01-05 Ignite Immunotherapy, Inc Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
CN115023443A (zh) 2020-01-29 2022-09-06 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗mdr1抗体及其用途
US20230192902A1 (en) 2020-06-04 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
JP2023528416A (ja) 2020-06-04 2023-07-04 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ａｂｃｇ２抗体及びそれらの使用
KR20230023032A (ko) 2020-07-14 2023-02-16 화이자 인코포레이티드 재조합 백시니아 바이러스
WO2022051390A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
WO2022103603A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
CN112694458A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 重庆臻源红豆杉发展有限公司 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5019504A (en) * 1989-03-23 1991-05-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Production of taxol or taxol-like compounds in cell culture
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5380916A (en) 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5279953A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 Esca Genetics Corporation In vivo production of taxanes
FR2696463B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2703049B1 (fr) * 1993-03-22 1995-04-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de purification des taxoïdes.

Also Published As

Publication number Publication date
JP3299753B2 (ja) 2002-07-08
FI109797B (fi) 2002-10-15
TW404944B (en) 2000-09-11
EE03124B1 (et) 1998-10-15
EP0663909B1 (fr) 1997-01-08
RU2108330C1 (ru) 1998-04-10
CN1085552A (zh) 1994-04-20
LT3465B (en) 1995-10-25
GR3022229T3 (en) 1997-04-30
LV10620B (en) 1995-10-20
US5393896A (en) 1995-02-28
LTIP1398A (en) 1994-11-25
CZ286452B6 (en) 2000-04-12
CA2146248C (fr) 2006-12-12
LV10620A (lv) 1995-04-20
AU680440B2 (en) 1997-07-31
JPH08501791A (ja) 1996-02-27
NO951281D0 (no) 1995-04-03
CA2470124C (fr) 2007-08-07
KR100301238B1 (ko) 2001-11-22
HU225969B1 (en) 2008-01-28
CZ286593B6 (cs) 2000-05-17
NZ256449A (en) 1996-09-25
RU95110662A (ru) 1996-12-27
HUT72678A (en) 1996-05-28
CA2470124A1 (fr) 1994-04-14
AU5115493A (en) 1994-04-26
CA2146248A1 (fr) 1994-04-14
WO1994007881A1 (fr) 1994-04-14
GEP19981433B (en) 1998-10-30
KR950703549A (ko) 1995-09-20
ES2095672T3 (es) 1997-02-16
NO951281L (no) 1995-04-03
NO310414B1 (no) 2001-07-02
SK43195A3 (en) 1995-08-09
PL308243A1 (en) 1995-07-24
HU9500969D0 (en) 1995-06-28
US5736366A (en) 1998-04-07
ZA937312B (en) 1994-04-25
ATE147381T1 (de) 1997-01-15
FI951590A0 (fi) 1995-04-04
CZ84495A3 (en) 1995-09-13
FR2696462A1 (fr) 1994-04-08
PL173993B1 (pl) 1998-05-29
DE69307333D1 (de) 1997-02-20
CN1041310C (zh) 1998-12-23
DE69307333T2 (de) 1997-04-30
FR2696462B1 (fr) 1994-11-25
MX9305770A (es) 1994-05-31
UA40601C2 (uk) 2001-08-15
FI951590A (fi) 1995-04-04
DK0663909T3 (sk) 1997-01-27
EP0663909A1 (fr) 1995-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280335B6 (sk) Spôsob získania 10-deacetylbaccatinu iii
US5393895A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
US5475120A (en) Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
SK292000A3 (en) Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
CA2094910A1 (en) Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5453521A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
JP4435988B2 (ja) タクサス・スピーシーズ植物の回収可能部分から１０−デアセチル・バッカティンｉｉｉを単離する方法
US7169307B2 (en) Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus
RU2276669C2 (ru) Способ хроматографического разделения паклитаксела и цефаломаннина
KR100259396B1 (ko) 택서스속 식물체로부터 택솔의 대량 추출 정제방법
KR100259395B1 (ko) 택서스속 식물체로부터 택솔의 대량 추출 정제방법

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20131004