CZ286593B6 - Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III - Google Patents

Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III Download PDF

Info

Publication number
CZ286593B6
CZ286593B6 CZ19974038A CZ403897A CZ286593B6 CZ 286593 B6 CZ286593 B6 CZ 286593B6 CZ 19974038 A CZ19974038 A CZ 19974038A CZ 403897 A CZ403897 A CZ 403897A CZ 286593 B6 CZ286593 B6 CZ 286593B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
iii
taxus
yew
deacetylbaccatin iii
optionally
Prior art date
Application number
CZ19974038A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodolphe Margraff
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Publication of CZ286593B6 publication Critical patent/CZ286593B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)

Abstract

Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III, jehož podstata spočívá v tom, že se rozemleté části tisu (Taxus sp.) vystaví účinku vody, načež se vodný roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin III, oddělí od suspendované rostlinné masy a vodný roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin III, se adsorbuje na vhodný nosič, načež se 10-desacetylbaccatin III desorbuje pomocí organického rozpouštědla a z desorbovaného podílu se odstraní rozpouštědlo, načež se z takto získaného zbytku v organickém rozpouštědle ponechá selektivně vykrystalizovat 10-desacetylbaccatin III a izoluje se 10-desacetylbaccatin ve vyčištěné formě.ŕ

Description

Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu získání meziproduktů, použitelných pro přípravu taxolu, taxoteru a jejich analogů polosyntetickými způsoby, z různých částí rostlin, které tyto meziprodukty obsahují. Vynález se zejména týká způsobu selektivního získání 10-desacetylbaccatinu III z kůry, kmene, kořenů nebo listů různých druhů tisu.
Dosavadní stav techniky
Taxol a taxoter, jakož i jejich analogy obecného vzorce I
I které mají pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti, tvoří pozoruhodná chemoterapeutická činidla pro léčení některých typů rakovin, jakými jsou například rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina tračníku, rakovina žaludku, rakovina ledvin a rakovina varlat a zejména rakovina vaječníků.
V uvedeném obecném vzorci I Ar může znamenat případně substituovanou fenylovou skupinu, R může znamenat atom vodíku nebo acetylovou skupinu nebo N-substituovanou karbamoylovou skupinu, R' znamená atom vodíku nebo N-substituovanou karbamoylovou skupinu a R] může znamenat fenylovou skupinu nebo skupinu Ry-O-, ve které R> znamená alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou, bicykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu.
Taxol odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve které Ar a Rj znamenají fenylovou skupinu a R znamená acetylovou skupinu a R' znamená atom vodíku, a taxoter odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve kterém Ar znamená fenylovou skupinu, R a R' znamenaj í atom vodíku a R] znamená terc.butoxyskupinu.
Taxol, který se v přírodním stavu vyskytuje v různých druzích tisu v malých množstvích, je bez úplné destrukce rostliny jen velmi obtížně izolovatelný. Taxol může být například izolován metodou podle C. H. O. Huanga a kol., popsanou v J. Nati. Prod., 49, 665 (1986), která spočívá v tom, že se rozdrcená kůra druhu Taxus brevifolia extrahuje methanolem a získaný extrakt se zahustí, načež se získaný koncentrát extrahuje dichlormethanem a získaný extrakt se znovu zahustí, načež se získaný zbytek disperguje ve směsi hexanu a acetonu v objemovém poměru 1:1 a rozpustný podíl se přečistí chromatograficky na sloupci Florosilu, přičemž se získá surový taxol, který se potom přečistí následnými rekrystalizacemi ze směsí methanolu a vody a hexanu a acetonu a potom chromatografícky a nakonec novou chromatografií. Takto extrahované
- 1 CZ 286593 B6 množství taxolu může činit 0,005 až 0,017% hmotnosti, vztaženo na hmotnost výchozí části rostliny, ze které byl taxol takto získán.
Taxoter, který se v přírodě nevyskytuje, může být připraven polosyntetickým způsobem z 10desacetylbaccatinu III obecného vzorce II
II za použití postupů, které jsou popsány například v patentech US 4814470 nebo US 4924012 nebo v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/09589.
Taxol může být také připraven způsoby, které využívají použití 10-desacetylbaccatinu III, přičemž se syntéza vede buď přes meziprodukt taxoteru za podmínek, popsaných v patentu US 4857653, nebo se provede esterifikace baccatinu III za podmínek, popsaných v evropských patentech EP 400971 nebo EP 428376, anebo se provede esterifikace 10-desacetylbaccatinu III a následná acetylace za podmínek, popsaných v patentu US 4924011.
Různé odrůdy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media, Taxus wallichiana) obsahují deriváty taxanu, jejichž hlavními zástupci jsou taxol a 10-desacetylbaccatin, přičemž dalšími deriváty jsou zejména cefalomannin, 10desacetylcefalomannin nebo baccatin III, které jsou případně vázané na cukry.
Zatímco taxol se hlavně vyskytuje v kmenu a kůře, je 10-desacetylbaccatin III přítomen hlavně v listech. Ostatně obsah 10-desacetylbaccatinu III v listech je obecně výrazně vyšší než obsah taxolu v kůře, kmeni nebo v listech.
Zvýše uvedeného vyplývá, že je velmi důležité mít k dispozici 10-desacetylbaccatin, který je základní složkou pro přípravu taxolu v množství, které je mnohem větší než množství taxolu, získané přímou extrakcí z tisů, jakož i pro přípravu taxoteru.
Jestliže se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z listů tisů, není ktéto extrakci nezbytná úplná destrukce rostliny, přičemž nezbytné listy lze vždy znovu získat po každém růstovém cyklu.
Obecně známé metody extrakce derivátů taxanu, obsažených v různých částech tisu (kůra, kmen, kořeny, listy...), vyžadují použití časově dlouhých a nákladných chromatografických technik, které neumožňují úplnou a kvantitativní separaci derivátů taxanu, původně přítomných v rostlině.
10-Desacetylbaccatin III může být získán ve výtěžku blízkém 300 mg na kg listů (Taxus baccata) způsobem, který využívá maceraci jehličí v ethanolu, extrakci organickým rozpouštědlem, jakým je methylenchlorid a následné chromatografie, přičemž tento způsob je popsán v patentu US 4814470.
-2CZ 286593 B6
Jednotlivé konstituční deriváty taxanu, přítomné v různých částech tisu, mohou být rovněž separovány způsoby, využívající chromatografii s kapalnou reverzní fází a popsanými zejména v mezinárodní přihlášce PCT WO 92/07842. Tyto způsoby v podstatě spočívají vtom, že se surové extrakty z tisu podrobí chromatografii s kapalnou reverzní fází na adsorbentu, na kterém se zachytí deriváty taxanu, načež se tyto deriváty taxanu eluují a izolují. Tímto způsobem je možné izolovat z 1 kg rozdrcených a vysušených listů 200 mg 10-desacetylbaccatinu III.
Nyní bylo nově zjištěno, a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že 10-desacetylbaccatin III může být ve znamenitém výtěžku velmi selektivně extrahován z různých částí tisu a zejména z listů jednoduchým způsobem, nevyžadujícím použití chromatografických technik. Z kilogramu listů tisu (Taxus baccata) je takto například možné extrahovat asi 800 mg 10-desacetylbaccatinu III.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob získání 10-desacetylbaccatinu III, jehož podstata spočívá v tom, že se rozemleté části tisu (Taxus sp.) vystaví účinku vody, načež se vodný roztok, obsahující 10desacetylbaccatin III, oddělí od suspendované rostlinné masy a 10-desacetylbaccatin III obsažený ve vodném roztoku se adsorbuje na vhodný nosič, načež se 10-desacetylbaccatin III desorbuje pomocí organického rozpouštědla a z desorbovaného podílu se odstraní rozpouštědlo, načež se z takto získaného zbytku v organickém rozpouštědle ponechá selektivně vykrystalizovat 10desacetylbaccatin III a izoluje se 10-desacetylbaccatin ve vyčištěné formě.
Výhodně se rozemleté a případně vysušené části tisu míchají s vodou při teplotě 20 až 65 °C. Výhodně se používají rozemleté a případně vysušené části tisu, získané mletím a případně sušením, kteréžto operace případně předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny, nebojsou zařazeny mezi zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny. Výhodně se použije 1 až 10 litrů vody na kilogram rozemletých a vysušených částí rostliny. Výhodně se použije demineralizovaná voda. Výhodně se pracuje pod ultrazvukem. Výhodně se vodný roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin III, oddělí od suspendované rostlinné masy filtrací, odstředěním nebo dekantací. Výhodně se 10-desacetylbaccatin z uvedeného vodného roztoku adsorbuje perkolací na pryskyřici. Výhodně je uvedenou pryskyřicí polystyrendivinylbenzenová pryskyřice. Desorpce 10-desacetylbaccatinu z pryskyřice se výhodně provádí organickým rozpouštědlem. Tímto organickým rozpouštědlem je výhodně alifatický alkohol, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, zejména methanol. Výhodně se organický roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin III, zahustí k suchu, přičemž se toto zahuštění provádí výhodně destilací, případně za sníženého tlaku. Selektivní krystalizace 10-desacetylbaccatinu III ze zbytku, získaného po odstranění rozpouštědla, se výhodně provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Tímto rozpouštědlem je výhodně alifatický nitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem nebo alifatickým esterem nebo alifatickým ketonem. Uvedeným alifatickým nitrilem je acetonitril nebo propionitril. Alifatickým alkoholem je výhodně methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo n-butanol. Alifatickým esterem je výhodně ethylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát a terc.butylacetát. Alifatickým ketonem je výhodně aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon nebo methylizobutylketon. Selektivní krystalizace se výhodně provádí v acetonitrilu, případně v kombinaci s ethanolem nebo/a ethylacetátem nebo n-butylacetátem nebo/a acetonem. 10-desacetylbaccatin III se výhodně izoluje filtrací, dekantací nebo odstředěním. 10-Desacetylbaccatin III se výhodně extrahuje z kůry, kmene, kořenů nebo listů tisu, zejména z listů tisu. Jako zdroj výchozího materiálu slouží odrůdy Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus Wallichiana.
Způsob podle vynálezu může být proveden za použití jakékoliv vhodné části tisu, jakou je kůra, kmen, kořeny nebo listy. Tis, který je použit pro provedení způsobu podle vynálezu, výhodně patří k odrůdě Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus
- j CZ 286593 B6 floridana, Taxus media nebo Taxus wallichiana. Obzvláště výhodné je použít listy tisu (Taxus baccata, Taxus brevifolia), které mají obecně největší obsah 10-desacetylbaccatinu III. Použité částice získané mletím mají rozměry, pohybující se od 0,5 mm do několika milimetrů. Může být výhodné použít částice, jejichž střední rozměr je menší než I mm. Případně vysušené melivo tisu může být získáno mletím a případně sušením, přičemž tyto operace případně předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny, nebo se provádí mezi zmražením a rozmražením čerstvých částí rostlin.
Vystavení rozemletých částí tisu účinku vody se provádí o sobě známými technikami. Vodný roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin ΙΠ, se zejména obecně získá mícháním rozemletých částí tisu ve vodě pří teplotě 20 až 65 °C po dobu 30 minut až 2 hodin. Použité množství vody se může měnit v širokých mezích, přičemž je však vhodné použít 2 až 10 litrů vody na 1 kg rozemletých a vysušených rostlin, výhodně asi 5 litrů vody na 1 kg částí rostlin, určených ke zpracování.
Může být výhodné použít pro toto zpracování demineralizovanou vodu a provádět toto zpracování za použití ultrazvuku.
Za účelem zlepšení výtěžku může být výhodné zpracovat rostlinnou masu vodou několikrát, přičemž se získají roztoky, ze kterých se 10-desacetylbaccatin III extrahuje za dále popsaných podmínek.
Získaný vodný roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin III, se od suspendované rostlinné masy oddělí obvyklými technikami, jakými jsou filtrace, odstředění nebo dekantace. Případně ochlazený rezultující vodný roztok může být zpracován následujícím postupem.
10-desacetylbaccatin III obsažený ve vodném roztoku, se adsorbuje na vhodném nosiči. Jako uvedený nosič se používá adsorpční pryskyřice, která je výhodně zvolena ze skupiny polystyrendivinylbenzenových pryskyřic.
Desorpce 10-desacetylbaccatinu III se provádí promytím nosiče příslušným rozpouštědlem. Jako rozpouštědlo se výhodně použije alifatický alkohol, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, zejména methanol.
Organický roztok se od nosiče oddělí obvykle filtrací, načež se zahustí k suchu, obvykle destilací, která se případně provádí za sníženého tlaku, přičemž se získá obecně pevný zbytek, ze kterého se izoluje 10-desacetylbaccatin III.
Selektivní krystalizace surového 10-desacetylbaccatinu ΠΙ, získaného postupem popsaným v předcházejícím textu, se provádí z roztoku získaného zbytku v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Jako rozpouštědla, umožňující selektivní krystalizaci 10desacetylbaccatinu III, mohou být výhodně použity nitrily, jako acetonitril, propionitril nebo izobutyronitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem, jakým je methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo n-butanol, nebo alifatickým esterem, jakým je ethylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát nebo terc.butylacetát, nebo alifatickým ketonem, jakým je aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon nebo methyl izobutylketon. Obzvláště výhodné je provádět selektivní krystalizaci z acetonitrilu, případně v přítomnosti ethanolu nebo/a ethylacetátu nebo n-butylacetátu nebo/a acetonu.
Vyloučený 10-desacetylbaccatin III může být oddělen filtrací, dekantací nebo odstředěním.
Způsob podle vynálezu umožňuje získat prakticky čistý 10-desacetylbaccatin III ve výtěžcích, které jsou obecně vyšší než výtěžky, dosažené použitím dosud známých způsobů. Způsob podle vynálezu umožňuje téměř kvantitativně extrahovat veškeré množství 10-desacetylbaccatinu, obsažené v použitých částech rostliny, zejména v listech.
-4CZ 286593 B6
10-Desacetylbaccatin III, získaný extrakčním způsobem podle vynálezu, může být použit pro přípravu taxolu nebo taxoteru nebo jejich derivátů za podmínek, které jsou zejména popsané v patentech EP 0253738, EP 0253739, EP 0336841, EP 0336840, WO 92 09589, EP 0400971 aEP 0428376.
V následující části popisu bude způsob podle vynálezu blíže objasněn pomocí konkrétního příkladu jeho praktického provedení, přičemž tento příklad má pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuje rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklad provedení vynálezu
V 10 následných identických operacích se rozemele celkem 1 kg čerstvě natrhaných listů tisu (Taxus baccata), jejichž obsah vody činí 69 % a obsah 10-desacetylbaccatinu III činí 651 mg/kg (stanoveno analýzou, provedenou prostřednictvím HPLC), v mixéru o obsahu 2 1 v přítomnosti demineralizované vody, přičemž se při každé z uvedených operací do mixéru předloží 100 g listů a 500 cm3 vody, mající teplotu blízkou 20 °C. Získaná směs se zfiltruje přes bavlněnou plachetku a potom přes papír a filtrační koláč se promyje celkem 200 cm3 vody. Získá se 5000 cm3 filtrátu, tj. 84,9 % celkového objemu vody (použitá voda plus voda obsažená v listech). Podle analýzy, provedení prostřednictvím HPLC, takto získaný vodný roztok obsahuje 72 g sušiny a z toho 550 mg 10-desacetylbaccatinu III, což prakticky představuje teoreticky obsažené množství
552.7 mg (84,9 % z 651 mg). Zbylý 10-desacetylbaccatin III, obsažený ve vodě, impregnující rostlinný materiál, může být izolován promytím rostlinného materiálu vodou.
Uvedený vodný roztok (5000 cm3) se perkoluje přes kolonu, která má průměr 5 cm a která je naplněna do výšky 10 cm polystyrendivinylbenzenovou pryskyřicí (Amberchrom CG 161 mdR, Tosohaas, Stuttgart, Spolková republika Německo).
Pryskyřice se potom propláchne vodou, vysuší a suspenduje v methanolu. Po filtraci a zahuštění filtrátu k suchu se získá zbytek (15,5 g), který se vyjme 100 cm3 ethylacetátu. Filtrací se oddělí
8.7 g nerozpustného produktu a filtrát se zahustí až na objem 5 cm3. Přidá se 30 cm3 acetonitrilu. Získá se čirý roztok, ve kterém se velmi rychle objeví bílé krystaly. Po odstavení přes noc při teplotě 4 °C se bílé krystaly oddělí filtrací a vysuší. Takto se získá 548 mg 10-desacetylbaccatinu III ve formě solvátu s jedním molem acetonitrilu ve výtěžku 92 %.
Stanovením za pomoci HPLC při použití vnitřního standardu bylo zjištěno, že tyto krystaly obsahují 82 % 10-desacetylbaccatinu III.
Výtěžek 10-desacetylbaccatinu III tedy činí 75,4 %.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III, vyznačený tím, že se rozemleté části tisu (Taxus sp.) vystaví účinku vody, načež se vodný roztok, obsahující 10-desacetylbaccatin III, oddělí od suspendované rostlinné masy a 10-desacetylbaccatin III ve vodném roztoku se adsorbuje na vhodný nosič, načež se 10-desacetylbaccatin III desorbuje pomocí organického rozpouštědla a z desorbovaného podílu se odstraní rozpouštědlo, načež se z takto získaného zbytku v organickém rozpouštědle ponechá selektivně vykrystalizovat 10-desacetylbaccatin III a izoluje se 10-desacetylbaccatin ve vyčištěné formě.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že rozemleté a případně vysušené části tisu se míchají s vodou při teplotě 20 až 65 °C.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se používají rozemleté a případně vysušené části tisu, získané mletím a případně sušením, kteréžto operace případně předcházejí nebo následují po zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny, nebo jsou zařazeny mezi zmražení a rozmražení čerstvých částí rostliny.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačený tím, že se použije 1 až 10 litrů vody na kilogram rozemletých a vysušených částí rostliny.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, v y z n a č e n ý t í m , že se použije demineralizovaná voda.
  6. 6. Způsob podle některého z nároků 2 až 5, vyznačený tím, že se pracuje pod ultrazvukem.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se vodný roztok, obsahující 10desacetylbaccatin III, oddělí od suspendované rostlinné masy filtrací, odstředěním nebo dekantací.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že 10-desacetylbaccatin III se z vodného roztoku adsorbuje perkolací na pryskyřici.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že pryskyřicí je polystyrendivinylbenzenová pryskyřice.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se desorpce 10-desacetylbaccatinu III z pryskyřice provádí organickým rozpouštědlem.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačený tím, že organickým rozpouštědlem je alifatický alkohol, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy.
  12. 12. Způsob podle nároku 11,vyznačený tím, že organickým rozpouštědlem je methanol.
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se organický roztok, obsahující 10desacetylbaccatin III, zahustí k suchu.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačený tím, že se zahuštění provádí destilací, případně za sníženého tlaku.
    -6CZ 286593 B6
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se selektivní krystalizace 10desacetylbaccatinu III ze zbytku, získaného po odstranění rozpouštědla, provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačený tím, že rozpouštědlem je alifatický nitril, případně ve směsi s alifatickým alkoholem nebo alifatickým esterem nebo alifatickým ketonem.
  17. 17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že alifatickým nitrilem je acetonitril nebo propionitril.
  18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že alifatickým alkoholem je methanol, ethanol, propanol, izopropanol nebo n-butanol.
  19. 19. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že alifatickým esterem je ethylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát a terc.butylacetát.
  20. 20. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že alifatickým ketonem je aceton, methylethylketon, methylpropylketon, methyl-n-butylketon nebo methylizobutylketon.
  21. 21. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že selektivní krystalizace se provádí v acetonitrilu, případně v kombinaci s ethanolem nebo/a ethylacetátem nebo n-butylacetátem nebo/a acetonem.
  22. 22. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III izoluje filtrací, dekantací nebo odstředěním.
  23. 23. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z kůry, kmene, kořenů nebo listů tisu.
  24. 24. Způsob podle nároku 1, vyznačený tím, že se 10-desacetylbaccatin III extrahuje z listů tisu.
  25. 25. Způsob podle nároku 23 nebo 24, vyznačený tím, že jako zdroj výchozího materiálu slouží odrůdy Taxus baccata, Taxus brevifolia, Taxus canadensis, Taxus cupidata, Taxus floridana, Taxus media nebo Taxus Wallichiana.
CZ19974038A 1992-10-05 1997-12-15 Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III CZ286593B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211745A FR2696462B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ286593B6 true CZ286593B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=9434123

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995844A CZ286452B6 (en) 1992-10-05 1993-10-04 Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III
CZ19974038A CZ286593B6 (cs) 1992-10-05 1997-12-15 Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995844A CZ286452B6 (en) 1992-10-05 1993-10-04 Process of obtaining 10-desacetylbaccatin III

Country Status (30)

Country Link
US (2) US5393896A (cs)
EP (1) EP0663909B1 (cs)
JP (1) JP3299753B2 (cs)
KR (1) KR100301238B1 (cs)
CN (1) CN1041310C (cs)
AT (1) ATE147381T1 (cs)
AU (1) AU680440B2 (cs)
CA (2) CA2470124C (cs)
CZ (2) CZ286452B6 (cs)
DE (1) DE69307333T2 (cs)
DK (1) DK0663909T3 (cs)
EE (1) EE03124B1 (cs)
ES (1) ES2095672T3 (cs)
FI (1) FI109797B (cs)
FR (1) FR2696462B1 (cs)
GE (1) GEP19981433B (cs)
GR (1) GR3022229T3 (cs)
HU (1) HU225969B1 (cs)
LT (1) LT3465B (cs)
LV (1) LV10620B (cs)
MX (1) MX9305770A (cs)
NO (1) NO310414B1 (cs)
NZ (1) NZ256449A (cs)
PL (1) PL173993B1 (cs)
RU (1) RU2108330C1 (cs)
SK (1) SK280335B6 (cs)
TW (1) TW404944B (cs)
UA (1) UA40601C2 (cs)
WO (1) WO1994007881A1 (cs)
ZA (1) ZA937312B (cs)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69435141D1 (de) 1993-07-19 2008-10-30 Angiotech Pharm Inc Anti-angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
FR2714053B1 (fr) * 1993-12-22 1996-03-08 Pf Medicament Procédé d'extraction et d'isolement de la 10-désacétylbaccatine III.
CN1112433A (zh) * 1994-05-24 1995-11-29 郭明 红豆杉属植物提取物及其应用
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
FR2736355B1 (fr) * 1995-07-07 1997-11-07 Pf Medicament Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii
US5965752A (en) * 1996-08-23 1999-10-12 Institut National De La Recherche Scientifique Preparative scale isolation and purification of taxanes
EP1019347B1 (en) 1997-08-21 2003-03-19 Florida State University Method for the synthesis of taxanes
US6066748A (en) * 1997-12-17 2000-05-23 Han; Man Woo Process of extracting TAXOL® from taxus cuspidata
DK1068192T3 (da) 1998-01-14 2002-10-14 Bristol Myers Squibb Co Hidtil ukendte krystallinske komplekser af baccatin III med imidazol, 2-methylimidazol eller isopropanol
WO2002085337A1 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 The University Of British Columbia Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs
US6136989A (en) * 1998-12-30 2000-10-24 Phytogen Life Sciences, Incorporated Method for high yield and large scale extraction of paclitaxel from paclitaxel-containing material
US5969165A (en) * 1999-01-07 1999-10-19 508037 (Nb) Inc. Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
US6281368B1 (en) 2000-03-16 2001-08-28 Napro Biotherapeutics, Inc. Simple and efficient hydrazinolysis of C-10 and C-13 ester functionalities of taxanes to obtain 10-DAB III
US6495705B2 (en) 2000-03-16 2002-12-17 Napro Biotherapeutics, Inc. Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
EP1594668A4 (en) * 2002-12-31 2006-06-07 Natural Pharmaceuticals Inc PELLETIZATION OF EIBENBIOMASSE FOR THE EXTRACTION OF TAXANES AND OTHER NATURAL PRODUCTS
EP2390262A1 (en) 2003-05-16 2011-11-30 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
EP1677684B1 (en) * 2003-10-17 2012-12-05 Tyco Healthcare Group LP Surgical stapling device with independent tip rotation
US20060127510A1 (en) * 2003-12-30 2006-06-15 Natural Pharmaceuticals, Inc. Harvesting and pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US20050250954A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes
US20050240036A1 (en) * 2004-04-23 2005-10-27 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates from a mixture of taxanes
US20050272807A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-08 Phytogen Life Sciences Inc. Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel
WO2006014345A1 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Process for the separation of paclitaxel and cephalomannin
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US8691780B2 (en) 2005-02-17 2014-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
WO2007045093A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Natural Resources Canada, Canadian Forest Service Preparation of taxanes
CA2922029C (en) 2006-03-22 2017-11-28 Medigene Ag A combination of a cationic liposomal preparation comprising an antimitotic agent and a non-liposomal preparation comprising an antimitotic agent
ATE519511T1 (de) 2006-06-30 2011-08-15 Cook Inc Verfahren zur herstellung und modifizierung von taxan-beschichtungen für implantierbare medizinische vorrichtungen
CN100404520C (zh) * 2006-08-15 2008-07-23 北京诺瑞医药技术有限公司 从欧洲红豆杉枝叶中提取分离10－去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法
CN101230053B (zh) * 2007-12-04 2010-06-02 北京诺瑞医药技术有限公司 从红豆杉枝叶中超声提取分离10-去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
ES2530462T3 (es) 2008-05-22 2015-03-03 Galera Therapeutics Llc Combinación terapia antitumoral
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING ANGIOGENESIS
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
CN104039771B (zh) 2011-09-26 2017-10-27 Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司 包括c(7)‑oh和c(13)‑oh甲硅烷基化或仅c(7)‑oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
EP2916835A4 (en) 2012-11-12 2016-07-27 Redwood Bioscience Inc COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE
PL2956175T3 (pl) 2013-02-15 2018-05-30 The Regents Of The University Of California Chimeryczny receptor antygenowy i sposoby jego zastosowania
EP2970124B1 (en) 2013-03-14 2019-05-22 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
CN103508984B (zh) * 2013-10-22 2017-03-08 北京诺瑞医药技术有限公司 连续浸漉吸附富集法从红豆杉中提取10-dab的方法
WO2015081282A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
EP3107899B1 (en) 2014-02-19 2020-08-12 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
WO2017083637A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
HUP1500603A2 (en) * 2015-12-11 2017-06-28 Rotachrom Tech Kft Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
CN109071634A (zh) 2016-04-26 2018-12-21 R.P.谢勒技术有限责任公司 抗体偶联物及其制备和使用方法
EP3463308B1 (en) 2016-06-01 2021-12-01 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
CN106397371A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种用曼地亚红豆杉高产10‑dabⅲ的方法
TW201825087A (zh) 2017-01-05 2018-07-16 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
AU2018211081A1 (en) 2017-01-18 2019-07-18 Bioatla, Inc. Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CA3090129A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Galera Labs, Llc Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent
US11660266B2 (en) 2018-04-11 2023-05-30 Ohio State Innovation Foundation Methods and compositions for sustained release microparticles for ocular drug delivery
EP3823674A4 (en) 2018-07-18 2022-12-28 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. CONJUGATES FOR DELIVERING AN ANTI-CANCER AGENT TO NERVE CELLS, METHODS OF USE AND METHODS OF PRODUCTION THEREOF
US11529402B2 (en) 2019-01-14 2022-12-20 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
US11685904B2 (en) 2019-02-14 2023-06-27 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
CN113692413A (zh) 2019-04-02 2021-11-23 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 外排泵-癌症抗原多特异性抗体以及与其相关的组合物、试剂、试剂盒和方法
CA3163805A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ignite Immunotherapy, Inc. Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
JP2023512196A (ja) 2020-01-29 2023-03-24 ケンジョッケティ バイオテクノロジー，インク． 抗ｍｄｒ１抗体およびその使用
AU2021283080A1 (en) 2020-06-04 2022-12-15 Kenjockety Biotechnology, Inc. ABCG2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
WO2021247426A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
BR112023000650A2 (pt) 2020-07-14 2023-01-31 Pfizer Vírus vaccinia recombinante
CN116490522A (zh) 2020-09-02 2023-07-25 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 抗abcc1抗体及其应用
AU2021380659A1 (en) 2020-11-13 2023-06-01 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
CN112694458A (zh) * 2020-12-29 2021-04-23 重庆臻源红豆杉发展有限公司 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601676B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5019504A (en) * 1989-03-23 1991-05-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Production of taxol or taxol-like compounds in cell culture
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
US5380916A (en) 1990-11-02 1995-01-10 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxane derivatives
MX9102128A (es) 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
US5279953A (en) * 1992-06-24 1994-01-18 Esca Genetics Corporation In vivo production of taxanes
FR2696463B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
FR2703049B1 (fr) * 1993-03-22 1995-04-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de purification des taxoïdes.

Also Published As

Publication number Publication date
LV10620A (lv) 1995-04-20
DE69307333T2 (de) 1997-04-30
JP3299753B2 (ja) 2002-07-08
NO310414B1 (no) 2001-07-02
JPH08501791A (ja) 1996-02-27
NO951281D0 (no) 1995-04-03
RU95110662A (ru) 1996-12-27
LT3465B (en) 1995-10-25
GEP19981433B (en) 1998-10-30
PL308243A1 (en) 1995-07-24
SK43195A3 (en) 1995-08-09
NO951281L (no) 1995-04-03
FR2696462B1 (fr) 1994-11-25
PL173993B1 (pl) 1998-05-29
TW404944B (en) 2000-09-11
HUT72678A (en) 1996-05-28
RU2108330C1 (ru) 1998-04-10
US5393896A (en) 1995-02-28
US5736366A (en) 1998-04-07
CZ84495A3 (en) 1995-09-13
UA40601C2 (uk) 2001-08-15
DE69307333D1 (de) 1997-02-20
FI951590A (fi) 1995-04-04
AU680440B2 (en) 1997-07-31
CA2146248A1 (fr) 1994-04-14
CZ286452B6 (en) 2000-04-12
HU9500969D0 (en) 1995-06-28
DK0663909T3 (cs) 1997-01-27
KR950703549A (ko) 1995-09-20
WO1994007881A1 (fr) 1994-04-14
LTIP1398A (en) 1994-11-25
LV10620B (en) 1995-10-20
NZ256449A (en) 1996-09-25
HU225969B1 (en) 2008-01-28
FR2696462A1 (fr) 1994-04-08
ATE147381T1 (de) 1997-01-15
CA2470124A1 (fr) 1994-04-14
EE03124B1 (et) 1998-10-15
MX9305770A (es) 1994-05-31
CN1085552A (zh) 1994-04-20
FI109797B (fi) 2002-10-15
ES2095672T3 (es) 1997-02-16
EP0663909A1 (fr) 1995-07-26
KR100301238B1 (ko) 2001-11-22
AU5115493A (en) 1994-04-26
EP0663909B1 (fr) 1997-01-08
ZA937312B (en) 1994-04-25
CA2146248C (fr) 2006-12-12
FI951590A0 (fi) 1995-04-04
GR3022229T3 (en) 1997-04-30
CN1041310C (zh) 1998-12-23
CA2470124C (fr) 2007-08-07
SK280335B6 (sk) 1999-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ286593B6 (cs) Způsob získání 10-desacetylbaccatinu III
US5393895A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
US5475120A (en) Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
US6002025A (en) Method for the purification of taxanes
CA2094910A1 (en) Method for the isolation and purification of taxane derivatives
US5453521A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
EP1818328A1 (en) Chromatographic method for the isolation and purification of taxane derivatives
US7169307B2 (en) Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus
RU2373198C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus
CA2536000C (en) Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii from taxus

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20131004