JPH0649658B2 - カルシトニンを含む鼻内投薬のための薬剤配合物 - Google Patents

カルシトニンを含む鼻内投薬のための薬剤配合物

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JPH0649658B2
JPH0649658B2 JP2500510A JP50051089A JPH0649658B2 JP H0649658 B2 JPH0649658 B2 JP H0649658B2 JP 2500510 A JP2500510 A JP 2500510A JP 50051089 A JP50051089 A JP 50051089A JP H0649658 B2 JPH0649658 B2 JP H0649658B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカルシトニンを含む薬剤配合物、及び該配合物
の鼻内投薬のための噴霧装置に関する。
特に本発明は、活性成分がカルシトニンであり、配合物
中に防腐剤及び界面活性剤を含まない薬剤配合物に関す
る。
さらに特別に本発明は、塩酸を用いてpH３．５−４．５
に調節した生理食塩水に溶解したカルシトニン−好まし
くは鮭カルシトニン−を含む鼻内投薬のための薬剤配合
物に関する。
骨粗鬆症、ページェット病、高カルシウム血症、及び類
似の病的状態の治療におけるカルシトニンの基本的重要
性は周知である。カルシトニンは、そのポリペプチドと
しての性質から分解しやすく：その結果経口的に投薬す
ることができないということも周知である。他方、カル
シトニンの注射による非経口的投薬には、特に患者の痛
反応という顕著な欠点が含まれる。
ポリペプチド薬の鼻内投薬も広く文献に記載れている；
例えばＦｅｌｂｅｒ等，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９
６９，１１９５頁；Ｇｅｎｎｓｅｒ等，Ｌａｎｃｅｔ，
１９７４，８５６頁；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ等，Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ，１９７９，５９６頁；Ｂｅｒｇｑｕ
ｉｓｔ等，Ｌａｎｃｅｔ，１９７９，２１５頁；Ｐｏｎ
ｔｉｒｏｌｉ等，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊ
ｏｕｒｎａｌ，１９８２，３０３頁，ならびにインスリ
ンの鼻内投薬（ＥＰ ９４１５７），バゾプレッシン
（日本特許出願 ５５０６６−５１７，５５０５５−１
２０），種々の性質のポリペプチド（ドイツ特許２．２
５６．４４５及び２．７５８．４３８，ＥＰ ２５２，
ベルギー特許８６０．７１７，南アフリカ特許６８／４
２４１）に関する多くの特許及び特許出願を参照された
い。
カルシトニンの鼻内投薬も又、種々の特許において開示
されている。
イタリア特許１．１７２．３２４はカルシトニンを含
み、活性化合物の他にベンズアルコニウム、クロリド、
又は界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤、あるいは
その両方の添加剤を含むことを特徴とするガレン性配合
物をクレイムしている。界面活性剤として高級アルカノ
ール、又はステロール、ポリオキシアルキレン エーテ
ルが特にクレイムされている。
界面活性剤及びベンズアルコニウム クロリドは両方共
カルシトニンの生物有効性を良くする、すなわち鼻粘膜
によるその有効な吸収を確実にするために必要な成分で
あることが示されているが、ベンズアルコニウム クロ
リドは病原体又は望ましくない微生物に体する防腐剤と
しても作用するであろう。
さらに第４アンモニウム塩を含む類似配合物（ベンズア
ルコニウム クロリド、セチルトリメチルアンモニウム
ブロミド）もＥＰ−Ａ−１９３．３７２にクレイムさ
れている。
日本特許出願６１１２６−０３４は、グルコース、及び
／又はグルコサミンなどの吸収促進剤を含むカルシトニ
ンの鼻用調剤を開示している；吸収助剤の必要は日本特
許出願６１１１８−３２５、及びＥＰ−Ａ−１８３．５
２７にも強調されており、前者はそのためにアミノ酸の
添加を提示し、後者は反対に吸収増進剤としてベルジル
アルコール、エタノール、サリチル酸、カプロン酸、ポ
リエチレン、グリコールなどを示している。さらにＦＰ
−Ａ−１１１．８４１及び１１５．６２７は界面活性剤
と混合してカルシトニンを含む鼻内投薬配合物を開示し
ており、界面活性剤として中でも胆汁酸及びベンズアル
コニウム クロリドを開示している。
しかしながら後者の−及び一般に第４アンモニウム塩の
−存在はその望ましくない影響の可能性のため、満足す
べきものではない（Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｎａｌｍｏｌ−
１９８８，１０５（６）ｐ６７０−３；Ｃｏｎｔａｃｔ
Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ−１９８７，１７（１）ｐ４１
−２；Ｃｕｔｉｓ−１９８７，３９（５）ｐ３８１−
３）。従って該塩を含まないカルシトニンの鼻内投薬配
合物を示すことが良いであろう；しかし上記文献のいく
つかによると、該配合物は生物有効性が低くなる。
上記の特許文書はすべて、鼻粘膜を通してのカルシトニ
ンの吸収を促進する種々の性質の界面活性剤を用いて該
生物有効性を高める必要があることに関しては完全に一
致している。
従って、種々の種類の界面活性剤、又は鼻粘膜による吸
収を増すためのなんらかの試薬を含むカルシトニンの鼻
内投薬配合物と、実質的に生理学的塩化ナトリウム水溶
液中にカルシトニンのみを含む配合物が生物有効性にお
いても保存性においても実際的差を示さないという、本
出願人による発見は真に驚くべきことである。
従って本発明の目的は： ａ）治療上有効量カルシトニンを、 ｂ）pH３．５−４．５に調動した精製水中の約０．９％
ＮａＣｌ溶液に溶解した鼻内投薬のための薬剤配合物に
より満たされる。
本発明によると配合物は： ａ）治療上有効量の鮭カルシトニンを ｂ）塩酸を用いてpH３．５−４．５に調節した精製水中
の約０．９％ＮａＣｌ溶液に溶解して含むのが好まし
い。
さらに本発明の配合物は配合物１m1当たり１００−５．
０００Ｉ．Ｕ．、有利には２５０−２．０００Ｉ．Ｕ．
のカルシトニンを含むのが好ましい。
先行技術のひとつと比較した本発明の配合物の優位性
は、第４アンモニウム塩を避けることができるばかりで
なく、これまで示してきたカルシトニン−吸収強化剤の
添加を避けることができるので、明らかである。
実際に該試薬の使用により、出発物質及び作業の経済性
が増加する。
好ましい具体化により本発明は、配合物を入れるびん
（１）及び、びんの口につけた計量ポンプから成る上記
調剤の噴霧投薬のための噴霧装置において、さらに該び
んの上部空間を加圧窒素で満たすことを特徴とする装置
も提示する。
上記の種類の噴霧びんは周知であるが多くの欠点があ
り、例えばその中に入れた液体、特に添加脂肪への密閉
性の保証などに問題が起こる。
本発明の噴霧びんは、そのポンプが吸入／放出バルブ装
置（通常ボール型）をつけておらず、非使用状態及び使
用状態にびんの内容物がポンプを通って流出するのを防
ぐように設計された特別な構造をしているため、これら
の問題を避けることができる。
ポンプはさらに欠くことのできないものとしてびんの口
にしっかり合わせたカラーパッキングを備えており、そ
れが中方向へも外方向へも外側との気体の交換が起こる
のを防ぐ密閉シールとなっている。
びんの上部空間には０．２−０．３バールの過圧を示す
窒素を満たす。この過圧は噴霧投薬中の液体の減少を補
うためのものであり、それによって外からの空気の逆流
なしにびんの内容物を全部完全に使用することができる
ようにする。これは、びんの中の薬剤配合液の空気との
接触が配合物の活性成分の分解、及び配合物の細菌汚染
を引き起こし、従ってそれを使用する人に損傷を与える
と考えられる時に、特に有益である。
びんには溜め底があり、その容量は７mlであり、予備圧
縮計量ポンプは一操作当たり約１００マクロリットルを
放出しそれは活性成分の治療有効投薬量に相当する。
ポンプは断面の異なる複数の室を限定する中空のケーシ
ングを含み、それはびんの首に該カラーパッキングをは
さんで位置し、びんの首の輪状外縁に巻き付いた底部材
を持つカプセルによりびんに固定されている。
中空のポンプ ケーシングはその中で中空ピストンを受
けており、それはびんの上部から上方に伸びるピストン
棒中に形成された弁座に向かってばねにより押されてい
る。
ピストン棒を降下させるとピストンの外面とポンプ ケ
ーシングの最大断面の部分の内面により形成される円環
状室に入れられた液体が放出される。
本発明の噴霧装置の特徴は、以下の付随図面において単
に例として示したある具体化の詳細な説明を読むとさら
に理解することができるであろう。付随図面において、 図１は本発明の具体化したびんの側面図であり； 第図２は図１のびんの首につけられたポンプの拡大断面
図である。上図に関して、一般的にガラスびんを１で示
し、それは溜め底２を有し、容量が７mlであることが好
ましい。
びん１は周知の方法で首３を備えており、首３はその上
部の外側に盛り上がった環状リムを有する。
一操作で約１００マイクロリットルを放出するように設
計された予備圧縮計量ポンプ５（図２）がびん１に埋め
込まれ、はめられている。
ポンプ５はびん１に固定され、その底部にプランジャー
部材７をつけたケーシングを含んでいる。
中空ケーシング６は、下から上までに見られるように断
面積が段々増加する三室８，９′及び１０を限定してお
り、その中の最高位置の室はびん１の上部から突き出る
ように上方に伸びた中空ピストン棒１２の底部１１を受
けて密閉するように配置されている。
ポンプ ケーシング６にはピストン１３が配置されてお
り、それは室９の内部を密閉的にすべることができ、通
常は一端がピストン１３のくぼみ１５に部分的に位置し
他端がケーシング６の最低室８の底にある環状の肩１６
にかかったばね１４により上方に押し上げられている。
ピストン１３の頭部１７はバルブとして機能し、通常ピ
ストン棒１２の底部１１に形成された弁座１８に向かっ
てばね１４により押されている。
シリコンゴムのカラーパッキング１９はポンプ ケーシ
ング６とびん１の口の間にはさまれ、液体がびんから流
出するのを防ぐ上に、外側と気体の交換がどちらかの方
向にも起こらないようにもする密閉シールとして働く。
びん１はその口の上に固定したプラスチツク素材のカプ
セル２０を有しており、このカプセの中心にはピストン
棒１２が通過するための穴があり、びんの環状盛り上が
りリム４のまわりに巻き付いたアルミニウム底部２１に
よりびんに固定されている。
びん１の上部空間は０．２−０．３バールの過圧まで窒
素を入れてある。
この過圧は使用中の液体の減少を補うためのものであ
り、それによって外からの空気の逆流なしにびんの内容
物を全部使用しきることができるようにし、使用中の窒
素雰囲気を無期限に保つことができるようにする。
びんの中の窒素雰囲気は、空のびんに窒素を通過させ、
溶液を入れ、吸引によりびんから気体を排出し、窒素で
置換し、ポンプを埋め込んではめ、ポンプを通して過圧
とすることにより得る。これらの操作はすべて窒素雰囲
気下で行う。
この方法により、びんの上部空間から空気をほとんど完
全に除去し、上部空間は実際に窒素のみから成り、それ
は生成物の有効な期間中保たれる。
本発明の噴霧びんを使用するためには、中空ピストン棒
１２を押すことによりピストン１３をばね１４の力に対
抗して圧し下げる。
ピストン１３が下方に動くことにより、円環状室１０の
体積が減少し、その中に封入されている液体はピストン
１３の頭部１７及び弁座１８に流入して中空ピストン棒
１２の中の通路２２から噴射される。
ピストン棒１２を離すと、ピストン１３、及びピストン
棒１２はばね１４により図２に示した位置に押し上げら
れ、その結果さらに液体が円環状室１０に流入する。
各放出で汲み上げられる液体の量は、円環状室１０の体
積にほぼ相当する量で約１００マイクロリットルであ
る。
上記により、吸引／放出バルブ（通常ボール型）のない
該ポンプの特別な構造が、非使用中にも使用中にもびん
の内容物がポンプを通って放出されるのを防いでいるの
が明らかなはずである。
本発明の化合物を先行技術により調製した配合物と比較
した；特に調剤Ａ及びＢにおいて、鮭カルシトニン（サ
ルカトニン）の投薬量の等しい（１００Ｉ．Ｕ．）以下
の薬剤−動的鼻内投薬を、毎回１２件比較した： Ａ）サルカトニン Ｉ．Ｕ．１００ 塩化ナトリウム mg０．９ １Ｎ塩酸 pH４．０まで 精製水 ml０．１まで Ｂ）サルカトニン Ｕ．Ｉ．１００ ベンズアルコニウムクロリド mg０．００９１ １Ｎ塩酸 mg０．７７ 精製水 pH４．０まで 処理剤 ml０．１ 投薬後、種々の経過時間におけるサルカトニン血しょう
濃度（１２件平均±標準誤差）を以下の表にて報告す
る： 分 Ａ（pc／ml） Ｂ（pc／ml） ０ ０ ０ ５ ２５ ２５ １０ ５２ ５５ ２０ ６８ ７２ ３０ ３８ ４５ ４０ ２２ ２０ ５０ １５ １２ ６０ １０ ５ １２０ ０ ０ ＡＵＣ（曲線下面積）は、Ａの場合１６６３でありＢの
場合２１０８である。Ｔ／２βはそれぞれ１２．２分及
び１１．７分である。
二曲線の種類の違いは重大ではない。
本発明の配合物と、ベンズアルコニウム クロリドの代
わりにコレステロール ポリオキシエチレン エーテ
ル、又はそれぞれエタノール、サリチル酸、及びナトリ
ウム タウロコレートを含む配合物を比較して完全に類
似の結果を得る。
以下の制限ではない実施例は、本発明をより詳細に示
す。
実施例１ サルカトニン（５００．０００Ｉ．Ｕ．）を、９ｇの分
析的に純粋な塩化ナトリウムを含む８５０mlの精製水に
溶解し；分析的に純粋な１Ｎ ＨＣｌを用いてpHを４．
０に調節し、精製水を加えて溶液を１．０００mlに希釈
する。溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、毎回５０
Ｉ．Ｕ．のサルカトニンに等しい０．１ml投薬量を放出
する計量器を加えた、添付図に示した５ml容器に分配す
る。
実施例２ 二倍量（１．０００．０００Ｉ．Ｕ．）のサルカトニン
を用いて、実施例１の方法をたどる。溶液を、毎回１０
０Ｉ．Ｕ．のサルカトニンに等しい０．１mlを放出す
る、添付図に示した適した２．５ml容器に分配する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−252427（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】pH３．５−４．５に調節した精製水中の塩
    化ナトリウム溶液に溶解した治療上有効量のカルシトニ
    ンを含む、鼻内投薬のための液体薬剤配合物。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の液体薬剤配合物におい
    て、カルシトニンが配合物１ml当たり１００−５．００
    ０Ｉ．Ｕ．の濃度で存在することを特徴とする配合物。
  3. 【請求項３】請求項２に記載の薬剤配合物において、カ
    ルシトニンが配合物１ml当たり２５０−２．０００Ｉ．
    Ｕ．の濃度で存在することを特徴とする配合物。
  4. 【請求項４】請求項１−３のいずれかに記載の薬剤配合
    物において、塩酸を加えることによりpHを３．５−４．
    ５に調節することを特徴とする配合物。
  5. 【請求項５】請求項１−４のいずれかに記載の薬剤配合
    物において、カルシトニンとしてさけカルシトニン（サ
    ルカトニン）を含むことを特徴とする配合物。
  6. 【請求項６】鼻内投薬のための液体薬剤配合物であっ
    て、塩酸でpH４．０に調節された前記配合物１ml当り、
    さけカルシトニン５００国際単位（Ｕ．Ｉ．）、塩化ナ
    トリウム９mgおよび精製水を残余部含んでなる配合物。
  7. 【請求項７】鼻内投薬のための液体薬剤配合物であっ
    て、塩酸でpH４．０に調節された前記配合物１ml当り、
    さけカルシトニン１０００国際単位（Ｕ．Ｉ．）、塩化
    ナトリウム９mgおよび精製水を残余部含んでなる配合
    物。
JP2500510A 1988-10-11 1989-10-09 カルシトニンを含む鼻内投薬のための薬剤配合物 Expired - Lifetime JPH0649658B2 (ja)

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IT22257A/88 1988-10-11
IT8822257A IT1227174B (it) 1988-10-11 1988-10-11 Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina, somministrabili per via intranasale.
IT8822548A IT1227472B (it) 1988-11-08 1988-11-08 Confezione spray per la somministrazione intranasale di calcitonina.
IT22548A/88 1988-11-08
PCT/EP1989/001186 WO1990003796A1 (en) 1988-10-11 1989-10-09 Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration and a spray unit for the administration of the same

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JPH03505213A JPH03505213A (ja) 1991-11-14
JPH0649658B2 true JPH0649658B2 (ja) 1994-06-29

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