JPH03505213A - カルシトニンを含む鼻内投薬のための薬剤配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カルシトニンを含む鼻内投薬のための薬剤配合物、及び同投薬のための噴霧装置 本発明はカルシトニンを含む薬剤配合物、及び該配合物の鼻内投薬のための噴霧 装置に関する。

特に本発明は、活性成分がカルシトニンであり、配合物中に防腐剤及び界面活性 剤を含まない薬剤配合物に関する。

さらに特別に本発明は、塩酸を用いてｐＨ３，５−４，５に調節した生理食塩水 に溶解したカルシトニン−好ましくは鮭カルシトニン−を含む鼻内投薬のための 薬剤配合物に関する。

骨粗鬆症、ベージェット病、高カルシウム血症、及び類似の病的状態の治療にお けるカルシトニンの基本的重要性は周知である。カルシトニンは、そのポリペプ チドとしての性質から分解しゃすく：その結果経口的に投薬することができない ということも周知である。他方、カルシトニンの注射による非経口的投薬には、 特に患者の痛反応という顕著な欠点が含まれる。

ポリペプチド薬の鼻内投薬も広く文献に記載されている：例えばＦｅｔｈｅｒａ ｐｙ、１９７９．５９６頁；Ｂｅｒｇｑｕｉｓｔ等、旦見旦ンスリンの鼻内投薬 （ＥＰ　　９４１５７）、バゾプレッシン（日本特許出願　５５０６６−５１７ ．５５０５５−１２０）、種々の性質のポリペプチド（ドイツ特許２．２５６． ４４５及び２．　７５８．　４８３．　ＥＰ　　２５２．ベルギー特許８６０． ７１７．南アフリカ特許６８／４２４１）に関する多くの特許及び特許出願を参 照されたい。　−カルシトニンの鼻内投薬も又、種々の特許において開示されて いる。

イタリア特許１．１７２．３２４はカルシトニンを含み、活性化合物の他にベン ズアルコニウム　クロリド、又は界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤、ある いはその両方の添加剤を含むことを特徴とするガレン性配合物をフレイムしてい る。界面活性剤として高級アルカノール、又はステロール　ポリオキシアルキレ ン　エーテルが特にフレイムされている。

界面活性剤及びベンズアルコニウム　クロリドは両方共カルシトニンの生物有効 性を良くする、すなわち鼻粘膜によるその有効な吸収を確実にするために必要な 成分であることが示されているが、ベンズアルコニウム　クロリドは病原体又は 望ましくない微生物に体する防腐剤としても作用するであろう。

さらに第４アンモニウム塩を含む類似配合物（ベンズアルコニウムクロリド、セ チルトリメチルアンモニウム　プロミド）もＥＰ−Ａ−１９３，３７２にフレイ ムされている。

日本特許出願６１１２６−０３４は、グルコース、及び／又はグルコサミンなど の吸収促進剤を含むカルシトニンの算用調剤を開示している；吸収助剤の必要は 日本特許出願６１１１８−３２５、及びＥＰ−Ａ−１８３，５２７にも強調され ており、前者はそのためにアミノ酸の添加を提示し、後者は反対に吸収増進剤と してベンジルアルコール、エタノール、サリチル酸、カプロン酸、ポリエチレン 　グリコールなどを示している。さらにＥＰ−Ａ−１１１，８４１及び１１５． ６２７は界面活性剤と混合してカルシトニンを含む鼻内投薬配合物を開示してお り、界面活性剤として中でも胆汁酸及びベンズアルコニウム　クロリ下を開示し ている。

しかしながら後者の−及び一般に第４アンモニウム塩の一存在はその望ましくな い影響の可能性のため、満足すべきものではない（Ａｍ　　ＪＯｐｈｔｈａｌｍ ｏｌ−１９８８，１０５（６）ｐ６７０−３　；Ｃ。

ｎｔａｃｔ　　Ｄｅｒｍａｔｊｔｉｓ−１９８７，１７（１）ｐ４１−２；Ｃｕ ｔ　ｉ　５−１９８７．３９　（５）１）３８１−３）　。従って該塩を含まな いカルシトニンの鼻内投薬配合物を示すことが良いであろう；しかじ上記文献の いくつかによると、該配合物は生物有効性が低くなる。

進する種々の性質の界面活性剤を用いて該生物有効性を高める必要があることに 関しては完全に一致している。

従って、種々の種類の界面活性剤、又は鼻粘膜による吸収を増すためのなんらか の試薬を含むカルシトニンの鼻内投薬配合物と、実質的に生理学的塩化ナトリウ ム水溶液中にカルシトニンのみを含む配合物が生物有効性においても保存性にお いても実際的差を示さないという、本出願人による発見は真に驚くべきことであ る。

従って本発明の目的は： ａ）治療上有効量のカルシトニンを、 ｂ）ｐＨ３，５−４，５に調節した精製水中の約０．９％Ｎ　ａ　Ｃｌ溶液に溶 解した鼻内投薬のための薬剤配合物により満たされる。

本発明によると配合物は・ ａ）治療上有効量の鮭カルシトニンを ｂ）塩酸を用いてｐＨ３，５−４，５に調節した精製水中の約０．　９％ＮａＣ ］溶液に溶解して含むのが好ましい。

さらに本発明の配合物は配合物１ｍｌ当たり１００−５．０００１゜Ｕｌ、有利 には２５０’−２，０ＯＯ１，Ｕ、のカルシトニンを含むのが好ましい。

先行技術のひとつと比較した本発明の配合物の優位性は、第４アンモニウム塩を 避けることができるばかりでなく、これまでに示してきたカルシトニン−吸収強 化剤の添加を避けることができるので、明らかである。

実際に該試薬の使用により、出発物質及び作業の経済性が増加する。

好ましい具体化により本発明は、配合物を入れるびん（１）及び、び置において 、さらに該びんの上部空間を加圧窒素で満たすことを特徴とする装置も提示する 。

上記の種類の噴霧びんは周知であるが多くの欠点があり、例えばその中に入れた 液体、特に添加脂肪への密閉性の保証などに問題が起こる。

本発明の噴霧びんは、そのポンプが吸入／放出バルブ装置（通常ポール型）をつ けておらず、非使用状態及び使用状態にびんの内容物がポンプを通って流出する のを防ぐように設計された特別な構造をしているため、これらの問題を避けるこ とができる。

ポンプはさらに欠くことのできないものとしてびんの口にしっかり合わせたカラ ーバッキングを備えており、それが中方向へも外方向へも外側との気体の交換が 起こるのを防ぐ密閉シールとなっている。

びんの上部空間にはり　２−０．３バールの過圧を示す窒素を満たす。

この過圧は噴霧投薬中の液体の減少を補うためのものであり、それによって外か らの空気の逆流なしにびんの内容物を全部完全に使用することができるようにす る。これは、びんの中の薬剤配合液の空気との接触が配合物の活性成分の分解、 及び配合物の細菌汚染を引き起こし、従ってそれを使用する人に損傷を与えると 考えられる時に、特に有益である。

びんには溜め底があり、その容量は約７ｍｌであり、予備圧縮計量ポンプは一操 作当たり約１００マイクロリツトルを放出しそれは活性成分の治療有効投薬量に 相当する。

ポンプは断面の異なる複数の室を限定する中空のケーシングを含み、それはびん の首に該カラーバッキングをはさんで位置し、びんの首の輪状外縁に巻き付いた 底部材を持つカプセルによりびんに固定されている。

れはびんの上部から上方に伸びるピストン棒中に形成された弁座に向かってばね により押されている。

ピストン棒を降下させるとピストンの外面とポンプ　ケーシングの最大断面の部 分の内面により形成される円環状室に入れられた液体が放出される。

本発明の噴霧装置の特徴は、以下の付随図面において単に例として示したある具 体化の詳細な説明を読むとさらに理解することができるであろう。付随図面にお いて、 図１は本発明の具体化したびんの側面図であり；図２は図１のびんの首につけら れたポンプの拡大断面図である。上図に関して、一般的にガラスびんを１で示し 、それは溜め底２を有し、容量が７ｍｌであることが好ましい。

びん１は周知の方法で首３を備えており、首３はその上部の外側に盛り上がった 環状リムを有する。

一操作で約１００マイクロリツトルを放出するように設計された予備圧縮計量ポ ンプ５（図２）かびん１に埋め込まれ、はめられている。

ポンプ５はびん１に固定され、その低部にプランジャ一部材７をつけた中空ケー シングを含んでいる。

中空ケーシング６は、下から上までに見られるように断面積が段々増加する王室 ８，９．及び１０を限定しており、その中の最高位置の室はびん１の上部から突 き出るように上方に伸びた中空ピストン棒１２の底部１１を受けて密閉するよう に配置されている。

ポンプ　ケーシング６にはピストン１３が配置されており、それは室ぼみ１５に 部分的に位置し他端がケーシング６の最低室８の底にある環状の肩１６にかかっ たばね１４により上方に押し上げられている。

ピストン１３の頭部１７はバルブとして機能し、通常ピストン棒１２の底部１１ に形成された弁座１８に向かってばね１４により押されている。

シリコンゴムのカラーバッキング１９はポンプ　ケーシング６とびん１の口の間 にはさまれ、液体がびんから流出するのを防ぐ上に、外側との気体の交換がどち らの方向にも起こらないようにもする密閉シールとして働く。

びん１はその口の上に固定したプラスチック素材のカプセル２０を有しており、 このカブセの中心にはピストン棒１２が通過するための穴があり、びんの環状盛 り上がりリム４のまわりに巻き付いたアルミニウム底部２１によりびんに固定さ れている。

びん１の上部空間は０．　２−０．　３バールの過圧まで窒素を入れである。

この過圧は使用中の液体の減少を補うためのものであり、それによって外からの 空気の逆流なしにびんの内容物を全部使用しきることができるようにし、使用中 の窒素雰囲気を無期限に保つことができるようにする。

びんの中の窒素雰囲気は、空のびんに窒素を通過させ、溶液を入れ、吸引により びんから気体を排出し、窒素で置換し、ポンプを埋め込んではめ、ポンプを通し て過圧とすることにより得る。これらの操作はすべて窒素雰囲気下で行う。

この方法により、びんの上部空間から空気をほとんど完全に除去し、上部空間は 実際に窒素のみから成り、それは生成物の有効な期間中保たれる。

本発明の噴霧びんを使用するためには、中空ピストン棒１２を押すことによりピ ストン１３をばね１４の力に対抗して圧し下げる。

ヒストン１３が下方に動くことにより、円環状室１０の体積が減少し、その中に 封入されている液体はピストン１３の頭部１７及び弁座１８に流入して中空ピス トン棒１２の中の通路２２から噴射される。

ピストン棒１２を離すと、ピストン１３、及びピストン棒１２はばね１４により 図２に示した位置に押し上げられ、その結果さら１ご液体が円環状室１０に流入 する。

各放出で汲み上げられる液体の量は、円環状室１０の体積にほぼ相当する量で約 １００マイクロリツトルである。

上記より、吸引／放出バルブ（通常ボール型）のない該ポンプの特別な構造が、 非使用中にも使用中にもびんの内容物がポンプを通って放出されるのを防いでい るのが明らかなはずである。

本発明の化合物を先行技術により調製した配合物と比較した；特に調剤Ａ及びＢ において、鮭カルシトニン（サルカトニン）の投薬量の等しい（１００１，Ｕ、 ）以下の薬剤−動的鼻内投薬を、毎回１２件比較した： Ａ）　サルカトニン　　　　　　　　　　　　　１．　Ｕ、　　１００塩化ナト リウム　　　　　　　　　　　　ｍｇｏ、９１Ｎ塩酸　　　　　　　　　　　　 　　　ｐＨ４，０まで精製水　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ１０．１まで Ｂ）　サルカトニン　　　　　　　　　　　　　Ｕ、　　１．　１００ベンズア ルコニウムクロリド　　　　　　ｍｇ　　０．００９１１Ｎ塩酸　　　　　　　 　　　　　　　　ｍｇ　　　０．７７精製水　　　　　　　　　　　　　　　　 ｐＨ４，０まで処理剤　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ１０．１投薬後、種 々の経過時間におけるサルカトニン血しょう濃度（１２件平均士欅準誤差）を以 下の表にて報告する：分　　　　　　　　　　　Ａ　（ｐｃ／ｍｌ）　　　　　 　　　　　　Ｂ　（ｐｃ／ｍ１）ＡＵＣ（曲線下面積）は、Ａの場合１６６３で ありＢの場合２１０８である。Ｔ／２βはそれぞれ１２．２分及び１１．７分で ある。

二曲線の種類の違いは重大ではない。

本発明の配合物と、ベンズアルコニウム　クロリドの代わりにコレスサリチル酸 、及びナトリウム　タウロコレートを含む配合物を比較して完全に類似の結果を 得る。

以下の制限ではない実施例は、本発明をより詳細に示す。

実施例１ サルカトニン（５００，０００１，Ｕ、　）を、９ｇの分析的に純粋な塩化ナト リウムを含む８５０ｍ　］の精製水に溶解し二分析的に純粋なＩＮ　　ＨＣＩを 用いてｐＨを４．０に調節し、精製水を加えて溶液を１゜０００ｍ１に希釈する 。溶液を０．２μｍフィルターで濾過し、毎回５０１、Ｕ、のサルカトニンに等 しい領　１ｍｌ投薬量を放出する計量器。

を備えた、添付図に示した５ｍｌ容器に分配する。

実施例２ 二倍量（１，０００，０ＯＯ１，Ｕ、）のサルカトニンを用いて、実施例１の方 法をたどる。溶液を、毎回１００１．Ｕ、のサルカトニンに等しいＯ，１ｍｌを 放出する、添付図に示した適した２、５ｍｌ容器に分配する。

Ｆ工ＧＵＲＥ　　１ 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の８）平成３年４月ｌＯ日 特許庁長官　植　松　　　敏　殿 １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＥＰ８９１０１１８６ ２、発明の名称 ３、特許出願人 名　称　スキアツバレリ・サルーテ・ソチェタ・ベル・アチオニ４、代理人　〒 １０７ ５、補正書の提出年月日 １９９０年７月２７日 ６、添付書類の目録 （１）補正書の写しく翻訳文）　　　　　　　　　１通補正書 特許請求の範囲 １、　　ｐＨ３，５−４，５に調節した精製水中の塩化ナトリウム溶液に溶解し た治療上有効量のカルシトニンを含む、鼻内投薬のための液体薬剤配合物。

２、特許請求の範囲第１項に記載の液体薬剤配合物において、カルシトニンが配 合物１ｍｌ当たり１００−５．０００１．Ｕ、の濃度で存在することを特徴とす る配合物。

３、特許請求の範囲第２項に記載の薬剤配合物において、カルシトニンが配合物 １ｍｌ当たり２５０−２．０ＯＯｒ、Ｕ、の濃度で存在することを特徴とする配 合物。

４、特許請求の範囲第１−３項に記載の薬剤配合物において、塩酸を加えること によりｐＨを３．　５−４．　５に調節することを特徴とする配合物。

５、特許請求の範囲第１−４項に記載の薬剤配合物において、カルシトニンとし てさけカルシトニン（サルカトニン）を含むことを特徴とする配合物。

６、鼻内投薬のための液体薬剤配合物において、以下の組成を有することを特徴 とする配合物： サルカトニン　　　　　　　　　　　　　　　Ｕ、　　１．　５００塩化トナリ ウム　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ　　　９塩酸　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　ｐＨ４，０まで精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ ｌ　　１まで。

７、鼻内投薬のための液体薬剤配合物において、以下の組成を有することを特徴 とする配合物。

サルカトニン　　　　　　　　　　　　　　　Ｕ、　　１．　１０００塩化トナ リウム　　　　　　　　　　　　　ｍｇ　　　　９塩酸　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　ｐＨ４，０まで精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ｍｌ　　１まで８、鼻内経路によりカルシトニンを噴霧投薬するための噴霧装置 において、ｐＨ３，５−４，５に調節した精製水中の塩化ナトリウム溶液に溶解 した治療上有効量のカルシトニンから成る液体薬剤配合物を含むびん（１）、及 び該びんに埋め込まれ、はめられたポンプ（５）から成り、ポンプ（５）は複数 の部分から成る中空ケーシング、ばね（１４）に対抗して作用するように配置さ れたピストン（１３）、びん（１）の上部から突き出た中空ピストン棒（１２） から成っており、ビス−トン（１３）と中空ケーシング（６）の間には円環状室 （１０）が限定されており、その体積がピストン（１２）の作動して減少すると 該室（１０）中の液体がピストン頭部（１７）と、ピストン棒（１２）の底部（ １１）に形成された弁座（１８）の間を通り、中空ピストン棒（１２）の通路（ ２２）を通って流出することを特徴とし、又びん（１）の頭部空間が加圧下の窒 素で満たされていることを特徴とする装置。

９、特許請求の範囲第８項に記載の噴霧装置において、びん（１）の該頭部が０ ．　２−０．　３バールの過圧まで窒素で満たされていることを特徴とする装置 。

１０、特許請求の範囲第８又は９項に記載の噴霧装置において、ポンプ（５）の 中空ケーシング（６）とびん（１）の口の間にカラーバッキングが配置され、気 体がびんに流入、又はびんから流出するのを防ぐための密閉シールとして機能す ることを特徴とする装置。

１１．特許請求の範囲第８−１０項のいずれかに記載の噴霧装置において、びん （１）の容量が約７ｍｌであり、計量ポンプ（５）が−操作毎に円環状室（］０ ）の体積にほぼ相当する約１００マイクロリツトルを放出することを特徴とする 装置。

１２、特許請求の範囲第１−７項に記載の液体薬剤配合物の鼻内経路による投薬 への噴霧びんの使用において、噴霧びんが、びんに埋め込まれ、はめられたポン プ（５）を持つびん（１）から成り、ポンプ（５）が数部分から成る中空ケーシ ング（６）、ばね（１４）に対抗して作用するように配置されたピストン（１３ ）、及びびん（１）の上部から突き出た中空ピストン棒（１２）を含み、ピスト ン（１３）と中空ケーシング（６）の間に円環状室（１９）が限定され、この室 （１０）め体積がピストン棒（１２）の作用により減少するとその中に入れられ た液体がピストン（１３）の頭部（１７）と、ピストン棒（１２）の底部（１１ ）の弁座（１８）の間を通過し、その後ピストン棒（１２）の通路（２２）を通 って流出することを特徴とし、又びん（１）の頭部が加圧下の窒素で満たされて いることを特徴とする使用。

１３　特許請求の範囲第８−１１項に記載の噴霧装置に分配された特許請求の範 囲第１−７項に記載の配合物から成る薬剤包装品。

国際調査報告 ＰＣＴ／ＥＰ　　８９１０１１８６ ＳＡ　　　３２３６０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ｐＨ３．５−４．５に調節した精製水中の塩化ナトリウム溶液に溶解した治 療上有効量のカルシトニンを含む、鼻内投薬のための液体薬剤配合物。 ２．特許請求の範囲第１項に記載の液体薬剤配合物において、カルシトニンが配 合物１ｍｌ当たり１００−５．０００Ｉ．Ｕ．の濃度で存在することを特徴とす る配合物。 ３．特許請求の範囲第２項に記載の薬剤配合物において、カルシトニンが配合物 １ｍｌ当たり２５０−２．０００Ｉ．Ｕ．の濃度で存在することを特徴とする配 合物。 ４．特許請求の範囲第１−３項に記載の薬剤配合物において、塩酸を加えること によりｐＨを３．５−４．５に調節することを特徴とする配合物。 ５．特許請求の範囲第１−４項に記載の薬剤配合物において、カルシトニンとし て鮭カルシトニン（サルカトニン）を含むことを特徴とする配合物。 ６．鼻内投薬のための液体薬剤配合物において、以下の組成を有することを特徴 とする配合物： サルカトニンＵ．Ｉ．５００ 塩化トナリウムｍｇ９ 塩酸ｐＨ４．０まで 精製水ｍｌ１まで。 ７．鼻内投薬のための液体薬剤配合物において、以下の組成を有することを特徴 とする配合物。 サルカトニンＵ．Ｉ．１０００ 塩化トナリウムｍｇ９ 塩酸ｐＨ４．０まで 精製水ｍｌ１まで ８．鼻内経路によりカルシトニンを噴霧投薬するための噴霧装置において、ｐＨ ３．５−４．５に調節した精製水中の塩化ナトリウム溶液に溶解した治療上有効 量のカルシトニンから成る液体薬剤配合物を入れるためのびん（１）、及び該び んに埋め込まれ、はめられたポンプ（５）を含み、ポンプ（５）は複数の部分か ら成る中空ケーシング、ばね（１４）に対抗して作用するように配置されたピス トン（１３）、びん（１）の上部から突き出た中空ピストン棒（１２）から成っ ており、ピストン（１３）と中空ケーシング（６）の間には円環状室（１０）が 限定されており、その体積がピストン（１２）の作動して減少すると該室（１０ ）中の液体がピストン頭部（１７）と、ピストン棒（１２）の底部（１１）に形 成された弁座（１８）の間を通り、中空ピストン棒（１２）の通路（２２）を通 って流出することを特徴とし、又びん（１）の頭部空間が加圧下の窒素で満たさ れていることを特徴とする装置。 ９．特許請求の範囲第８項に記載の噴霧装置において、びん（１）の該頭部が０ ．２−０．３バールの過圧まで窒素で満たされていることを特徴とする装置。 １０．特許請求の範囲第８又は９項に記載の噴霧装置において、ポンプ（５）の 中空ケーシング（６）とひん（１）の口の間にカラーパッキングが配置され、気 体がびんに流入、又はびんから流出するのを防ぐための密閉シールとして機能す ることを特徴とする装置。 １１．特許請求の範囲第８−１０項のいずれかに記載の噴霧装置において、びん （１）の容量が約７ｍｌであり、計量ポンプ（５）が一操作毎に円環状室（１０ ）の体積にほぼ相当する約１００マイクロリットルを放出することを特徴とする 装置。 １２．特許請求の範囲第１−７項に記載の液体薬剤配合物の鼻内経路による投薬 への噴霧びんの使用において、噴霧びんが、びんに埋め込まれ、はめられたポン プ（５）を持つびん（１）から成り、ポンプ（５）が数部分から成る中空ケーシ ング（６）、ばね（１４）に対抗して作用するように配置されたピストン（１３ ）、及びびん（１）の上部から突き出た中空ピストン棒（１２）を含み、ピスト ン（１３）と中空ケーシング（６）の間に円環状室（１９）が限定され、この室 （１０）の体積がピストン棒（１２）の作用により減少するとその中に入れられ た液体がピストン（１３）の頭部（１７）と、ピストン棒（１２）の底部（１１ ）の弁座（１８）の間を通過し、その後ピストン棒（１２）の通路（２２）を通 って流出することを特徴とし、又びん（１）の頭部が加圧下の窒素で満たされて いることを特徴とする使用。 １３．特許請求の範囲第８−１１項に記載の噴霧装置に分配された特許請求の範 囲第１−７項に記載の配合物から成る薬剤包装品。