KR0152065B1 - 비내투여용 칼시토닌으로 조성된 약리적 조성물 및 상기 조성물 투여용 스프레이 장치 - Google Patents

Abstract

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Description

비내투여용 칼시토닌으로 조성된 약리적 조성물 및 상기 조성물 투여용 스프레이 장치

제1도는 본 발명에 사용되는 병의 정면도.

제2도는 제1도의 병의 목부분에 끼워지는 펌프를 확대한 단면도.

본 발명은 칼시토닌을 함유하는 약리적 조성물 및 상기 조성물을 비내(鼻內)투여하기 위한 스프레이 장치에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 계면활성제및 방부제를 함유하지 않고도 그 약리적 활성을 유지하는, 칼시토닌을 활성성분으로 하는 약리적 조성물 및 상기 조성물의 안전성을 유지시켜 장기간 보존시킬 수 있는 비내 투여용 스프레이 장치에 관한 것이다.

더욱 더 구체적으로 말하면, 본 발명은 염산에 비해 pH 3.5-4.5로 조정된 생리적 식염수에 용해시킨 칼시토닌, 특히 살몬 칼시토닌만을 함유하는 비내 투여용 약리적 조성물 및 그의 비내 투여용 스프레이 장치에 관한 것이다.

칼시토닌은 골공증, 파겟씨병, 과칼슘혈증 및 이와 유사한 병리상태의 치료에 매우 중요성을 갖는 것으로 알려져 있다. 또한 칼시토닌은 그의 폴리펩티드 특성 때문에 쉽게 분해되는 것으로 알려져 있어, 결과적으로, 이들은 경구투여될 수 없다. 한편, 주사에 의한 칼시토닌의 비경구 투여는 중대한 결함, 특히 환자에게 통증 반응을 일으킬 수 있다.

폴리펩티드 약물의 비내투여는 문헌상에 폭넓게 기술되어 있다. 예를들면, Experientia 1969년판 1195 페이지, 펠버 외, Lancet 1974년판 865 페이지 겐서외, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1978년판 596 페이지 그린베르그외, Lancet 1979년판 215 페이지 베르퀴스트외, British Medical Journal 1982년판 303 페이지 폰티롤리외 다수가 있고, 그 외에 인슐린(EP 94157), 바소프레신(일본 특허출원 55066-517, 55055-120), 다양한 성질의 폴리펩티드 (독일특허 2,256,445 및 2,758,483, EP 252, 벨기에특허 860,717, 남아프리카특허 68/4241)의 비내투여에 관한 다수의 특허 또는 특허출원이 있다.

칼시토닌의 비내투여는 다양한 특허문헌에 기술되어 있다. 예컨대 이탈리아 특허 제1,172,324호에는 활성성분 외에 염화 벤잘코늄 또는 계면활성제, 특히 비이온 계면활성제, 또는 상기 두가지 모두를 비롯하여 칼시토닌을 함유하는 생약 조성물에 대하여 개시하고 있다. 이 문헌에는 계면활성제로서 특히 고급 알칸올 또는 스테롤 폴리옥시알킬렌 에테르가 언급되어 있다.

계면활성제와 염화 벤잘코늄은 두가지 모두 칼시토닌의 우수한 생물적 이용성을 제공하는데, 즉 비점막에 효과적으로 흡착되도록 하는데 필요한 것으로 알려져 있으며, 또한 염화 벤잘코늄은 병원체 또는 바람직하지 않은 미생물에 대한 방제약으로도 작용할 수 있다.

EP-A-193,372 호에는, 역시 4급 암모늄염(염화 벤잘코늄, 브롬화 세틸트리메틸암모늄)을 함유하는 유사한 조성물이 개시되어 있다. 일본특허출원 제61126-034 호에는 글루코오스 및/ 또는 글루코사민 등과 같은 흡수촉진제를 함유하는 칼시토닌의 비제제가 개시되어 있고; 일본특허출원 제61118-325호에도, 흡수촉진제가 필요하다는 이유로 아미노산을 첨가할 것이 제안되어 있고, EP-A-183,527호에는 흡수촉진제로서 벤질알코올, 에탄올, 살리실산, 카프론산, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 것이 제안되어 있다. 뿐만 아니라, EP-A-111,841호 및 제115,627호에는 계면활성제와 혼합물로서 칼시토닌을 함유하는 비내 투여용 조성물이 개시되어 있는데, 이들 문헌에는 계면활성제로서 특히 담즙산과 염화 벤잘코늄이 나열되어 있다.

그럼에도 불구하고, 후자 즉 염화 벤잘코늄 -일반적으로 4급 암모늄염- 이 존재하면, 그로 인해 바람직하지 못한 효과가 일어날 수 있어, 이들의 존재는 바람직스럽지 못하다. (Am. J. Ophthalmol-1988, 105(6) p 670-3; Contact Dermatities-1987, 17 (1) p 41-2; Cutis-1987, 39(5) p 381-3). 따라서, 칼시토닌 비내 조성물에 상기와 같은 4급 암모늄염이 함유되지 않는 것이 바람직할 것이지만, 전술한 종래 기술문헌에 의하면, 이와같이 4급 암모늄이 함유하지 않을 경우, 생물적 이용성, 특히 비점막에 대한 흡수성이 낮을 것으로 예상되어 왔다.

즉, 전술한 모든 종래 문헌들의 기재내용은 비점막을 통한 칼시토닌의 흡수를 촉진시킴으로써 칼시토닌의 생물적 이용성을 증진시키기 위해서는, 여러 가지 계면활성제를 사용하여야 한다는데 전적으로 일치하고 있다.

따라서, 본 출원인의 발견, 즉 여러 가지 계면활성제또는 비점막의 흡수를 촉진시키기 위한 기타 여하한 제제를 함유하는 칼시토닌의 비내조성물과, 염화나트륨의 생리적 수용액에 칼시토닌만을 함유하는 조성물이 생리적 이용성에 있어서 아무런 차이가 없다는 본 출원인의 발견은 실로 놀랍고도 획기적인 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 a) 칼시토닌의 치료적 유효량이 b) pH 3.5-4.5로 조정된 정제수 중 약 0.9% NaCl 용액에 용해되어 있는 비내투여용 약리적 제제를 제공하는 것이다.

특히, 본 발명에 따른 조성물은 a) 살몬 칼시토닌의 치료적 유효량이 b) 염산에 의해 pH 3.5-4.5로 조정된 정제수 중 약 0.9% NaCl 용액에 용해된 조성물로 구성된다.

이러한 본 발명의 조성물은 조성물 1㎖당 칼시토닌을 100내지 5000 I.U., 바람직하게는 250 내지 2000 I.U.만큼 함유한다.

본 발명에 따른 조성물은 4급 암모늄염 뿐만 아니라 최근에 제안된 칼시토닌 흡수 촉진제도 함유되지 않으므로 종래기술의 조성물에 비해 유리하다는 것이 명백하다. 이러한 4급 암모늄염 및 칼시토닌의 흡수 촉진제 등의 첨가물들은 실제로 출발물질의 제조원가를 상승시키고 노동력도 증대시키므로 불리하다.

한편, 본 발명의 킬시토닌 조성물은 종래기술의 조성물과 달리 4급 암모늄과 같은 보존제를 함유하지 않음에 따라, 그의 보존성 또는 안전성을 확보하기 위해, 그에 적합한 비내 투여용 스프레이 장치 내에 제공되는 것이 바람직하다.

이러한 목적을 위해, 바람직한 실시예에 따라, 본 발명은 전술한 제제의 스프레이 투여용으로, 조성물을 수용하는 병(1) 및 병의 입구에 끼워지는 투약 펌프로 구성되는 스프레이 장치를 제공하고, 상기 스프레이 장치는 상기 병내의 머리공간은 소정압력의 질소로 충전되어 있는 것을 특징으로 한다.

전술한 형태의 스프레이 병은 공지되어 있지만, 예컨대 그 속에 담긴 액체, 특히 첨가 지방을 확실히 밀봉시키는데 있어서는 여러 가지 문제점이 있다.

본 발명에 따른 스프레이 병은 특수한 구조, 즉, 흡입/배출 밸브수단(일반적으로 볼형)을 갖지 않고, 병속의 내용물이 작동 및 비작동 상태에서 펌프를 통하여 분출되지 않도록 설계된 펌프의 특수한 구조를 갖기 때문에 전술한 문제점들의 발생을 피할 수 있다.

더욱이, 본 발명의 스프레이 장치의 펌프는 병의 입구에 꼭 맞게끔 채워지는 칼라(collar) 패킹이 일체로 장치되어 있으므로 병 내외의 가스의 교환을 방지할 수 있다.

병의 머리부 공간은 0.2∼0.3 바의 과압으로 질소가 충전된다. 이 과압은 스프레이 투여시 빠져나간 액체를 보충하므로 외부로부터 공기의 역흐름이 발생되지 않고 병속의 전체 내용물을 활용할 수 있다. 만일 병속의 액체상의 약리적 조성물이 공기와 접촉한다고 가정하면 조성물의 활성성분이 분해될 뿐만 아니라 이 조성물이 박태리아에 오염되어 이를 사용하는 사람에게 피해를 미치게 될 것이므로 이같은 점을 고래할 때 본 발명은 특별한 장점이 있다.

병 바닥에는 약 7㎜의 용적을 갖는 저장부가 제공되고, 미리 압축된 투여펌프는 매 작동시 활성성분의 치료적 유효량에 해당하는 약 100 마이크로리터를 배출한다.

펌프는 상기 칼라패킹 사이에 배치된 병목내에 위치하며, 병목의 환상외주림 둘레에 말린 저부부재를 구비한 캡슐에 의해 병이 고정되는 단면적이 변하는 다수의 챔버를 한정하는 중공 케이싱으로 구성된다.

중공펌프 케이싱은 그속에 수납되며 병의 상부쪽으로 연장된 피스톤 로드내에 형성된 밸브시트 쪽으로 탄력 지지되는 중공 피스톤을 구비한다.

피스톤 로드를 누르면 피스톤 외표면과 펌프 케이싱의 대경부의 내표면 사이에 형성된 원환체실내에 담긴 액체가 방출된다.

본 발명의 스프레이 장치의 다른 특징은 첨부된 도면을 참고로 한 실시예에 의해 이하에 상세히 기술될 것이다.

도면에서 약 7㎖용적의 저장부(2)를 갖는 유리병이 참조숫자 1로 표시되었다.

병(1)은 공지된 바와같이 그 상단에 외측으로 돌출한 환상림(4)을 갖는 목부분(3)이 제공되어 있다.

병(1)은 매 작동시 약 100 마이크로리터를 배출하도록 설계된 미리 압축된 투여펌프(5, 제2도)가 장착 설치된다.

펌프(5)는 병(1)에 끼워지며 그 하단부에 플런저부재(7)가 있는 중공 케이싱(6)을 구비한다.

제2도에 도시한 바와 같이, 중공 케이싱(6)은 점점 넓어지는 세 개의 챔버(8,9 및 10)을 형성하고 이들 챔버의 상단부에는 병(1)의 상단부에서 상방으로 돌출하여 연장되는 중공 피스톤 로드(12)의 베이스(11)을 밀봉 수납하도록 배치되어 있다.

펌프 케이싱(6)내에는 피스톤(13)내의 홈(15)내에 그 일단부가 위치하고 케이싱(6)의 최하단 챔버(8)의 저면에 환상 어깨부(16)에 그 타단부가 위치하는 스프링(14)에 의해 상방으로 탄력지지되며 챔버(9)내에서 밀봉되게 활주하는 피스톤(13)이 제공되어 있다.

피스톤(13)의 헤드(17)는 밸브수단으로서 기능을 하며 피스톤로드(12)의 베이스(11)내에 형성된 밸브시트(18)쪽으로 스프링(14)에 의해 탄력지지된다.

실리콘 고무로 된 칼리패킹(14)이 펌프 케이싱(6)과 병(1)의 입구 사이에 배치되고, 이 패킹은 액체가 병에서 흘러나오는 것을 방지하는 이외에, 외부로부터 가스의 교환이 발생되지 않게하는 밍봉씰로서 작용한다.

병(1)은 그 입구에 끼워지는 플라스틱재로된 캡슐(20)을 구비하며, 이 캡슐은 그 중앙에 피스톤로드(12) 통로용 구멍이 제공되어 있고 병의 환상돌출림(4) 둘레를 둘러싸는 알루미늄 저면부(21)를 구비하며 이 알루미늄뷰에 의하여 병에 고정된다.

병(1)내의 머리공간에는 0.2-0.3바의 과압으로 질소가 충전된다.

이 과압은 외부로부터 공기가 역류하지 않고 병의 전체 내용물을 사용할 수 있도록 사용시 액체를 가압하기 위한 목적을 갖으며 따라서, 시간제한없이 작동시 질소기류가 유지된다.

병내의 질소기류는 질소를 빈병에서 분출시키고, 용액을 분배하고, 병에서 가스를 방출하여 진공으로 하고, 질소로 대체하고, 펌프를 설치 장착하고 펌프를 통하여 과압상태를 이룸에 의하여 얻어진다. 이들 모든 작업은 질소기류하에서 수행된다.

이러한 식으로, 공기는 병내의 머리공간으로부터 거의 완전히 제거되고, 이 머리공간은 전체 작동기간에 걸쳐 유지되는 질소만으로 이루어진다.

본 발명에 따른 스프레이병을 사용하기 위하여, 중공 피스톤로드(12)를 누룸으로서 피스톤(13)은 스프링(14)력에 대항하여 아래로 이동한다.

피스톤(13)의 하향이동은 원환체실(10)의 용적을 감소시켜 그안에 담긴 액체가 피스톤(13)의 헤드(17) 및 밸브시트(18)로 흐르게 하고 그 후 중공 피스톤로드(12)내의 통로(22)로부터 스프레이로서 분출되게 한다.

피스톤로드(12)를 해제하면 피스톤(13) 및 피스톤로드(12)는 제2도에 도시한 위치로 스프링(14)에 의하여 탄력 지지되고 그결과 다른 액체가 원환체실(10)로 흘러들어온다.

각 배출시 펌핑되는 액체의 양은 원환체실(10)의 용적에 거의 일치하는 약 100 마이크로리터이다.

전술한 바와 같이, 흡입/배출밸브 (일반적으로 볼형)를 구비하지 않은 전술한 펌프의 특수한 구조는 병의 내용물이 작동 및 비작동상태 양자에서 펌프를 통하여 배출되는 것을 명백히 알 수 있을 것이다.

종래기술에 따라 제조된 조성물과 본 발명에 따른 조성물을 비교하여 보았다. 즉 매번 12명의 피검자에게 다음의 A 및 B 제제의 살몬 칼시토닌 (살카토닌)을 동일한 투여량 (100 I.U.)으로 투여한 후에 따른 특정한 약용반응은 다음과 같다.

투여후 경과된 다양한 시간대에서의 살카토닌 혈장농도 (12 피검자 평균± 표준오차)는 다음표와 같다.

AUC(area under curve, 곡선밑의 면적)은 A의 경우 1663이고 B의 경우 2108이다. T/2β는 각기 12.2분 및 11.7분이다.

두 곡선 사이의 차이는 유의적이지 않다.

염화 벤잘코늄 대신 콜레스테롤 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 에탄올, 살리실산, 타우로콜산 나트륨을 함유하는 조성물과 본 발명의 조성물을 비교하여 얻은 결과 역시 거의 유사하였다. 이와 같은 결과는 4급 암모늄염 또는 계면활성제를 함유하지 않는 본 발명의 킬시토닌 조성물이 상기와 같은 첨가제를 함유하는 종래기술에 따른 조성물과 생리적 이용성에 있어 별다른 차이를 보이지 않음을 입증해 주는 것이다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 좀더 상세하게 설명하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

1. 살카토닌 (500,000 I.U.)을 분석적으로 순수한 염화나트륨 9g을 함유하는 정제수 850㎖에 용해하였다. 분석적으로 순수한 1N HCl에 의해 pH를 4.0으로 조정하고 용액에 정제수를 첨가하여 1,000㎖로 희석하였다. 용액을 0.2/μm 필터상에서 여과하여 첨부된 도면에 도시한 바와같이 매번 살카토닌 50 I.U.에 상당하는 0.1㎖의 투여량을 배출하는 5㎖ 용기내에 분배하였다.

2. 살카토닌을 2배량 (1,000,000 I.U.)으로 사용한 것을 제외하고 실시예 1의 공정과 동일하게 실시하였다. 용액을 첨부된 도면에 도시한 바와 같이 매번 살카토닌 100 I.U.에 상당하는 0.1㎖의 투여량을 배출하는 적당한 2.5㎖ 용기내에 분배하였다.

Claims (12)

1. pH 3.5∼4.5로 조정된 정제수 중 염화나트륨 용액에 용해된 칼시토닌 만으로 구성됨을 특징으로 하는 비내투여용 액상의 약리적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 칼시토닌은 조성물의 ㎖당 100 내지 5,000 I.U.의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 액상의 약리적 조성물.
3. 제2항에 있어서, 칼시토닌은 조성물의 ㎖당 250 내지 2,000 I.U.의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약리적 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pH는 염산을 첨가하여 3.5∼4.5로 조정된 것을 특징으로 하는 약리적 조성물.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 킬시토닌으로서 살몬 칼시토닌(살카토닌)을 함유하는 것을 특징으로 하는 약리적 조성물.
6. 살카토닌 500 I.U.

   염화 나트륨 9㎎

   염산에 의해 pH 4.0으로 조정

   정제수 총 1.0㎖ 되게 조정된

   조성을 갖는 것을 특징으로 하는 비내투여용 액상 약리적 조성물.
7. 살카토닌 1000 I.U.

   염화 나트륨 9㎎

   염산에 의해 pH 4.0으로 조정

   정제수 총 1.0㎖ 되게 조정된

   조성을 갖는 것을 특징으로 하는 비내투여용 액상 약리적 조성물.
8. pH 3.5∼4.5 로 조정된 정제수 중 염화나트륨 용액에 용해된 살카토닌만으로 이루어진 액상 약리적 조성물을 담는 병(1), 및 상기 병에 장착설치되는 펌프(5)로 구성되고 상기 펌프(5)는 다수의 부분으로 형성된 중공 케이싱(6), 스프링(14)에 대항하여 작동하도록 배치된 피스톤(13), 및 병(1)의 상단부로 돌출하는 중공 피스톤로드(12)로 구성되는 칼시토닌의 비내투여용 스프레이 장치에 있어서, 피스톤(13)과 중공 케이싱(6)사이에는 그 용적이 감소되는 원환체실(10)이 형성되고, 피스톤로드(12)가 작용하면 상기 원환체실(10)내의 액체는 피스톤헤드(17)와 피스톤로드(12)의 베이스(11)내에 성형된 밸브시트(18)사이를 통과하여 중공 피스톤로드(12)내의 통로(22)를 통하여 배출될 수 있고, 병(1)내의 머리공간은 질소로 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 스프레이 장치.
9. 제8항에 있어서, 병(1)내의 머리공간은 0.2-0.3 바의 과압으로 질소가 충전되어 있는 것을 특징으로 하는 스프레이 장치.
10. 제8항에 있어서, 펌프(5)의 중공 케이싱(6)과 병(1)의 입구사이에 칼리패킹(19)이 배치되고 상기 칼라패킹은 병내외로 가스의 출입을 방지하는 밀봉씰로서 기능하는 것을 특징으로 하는 스프레이 장치.
11. 제8항 내지 제10항중 어느 한 항에 있어서, 병(1)은 약 7㎖의 용량을 가지며 매 작동시 펌프(5)는 원환체실(10)의 용적에 거의 일치하는 약 100 마이크로리터를 배출하는 것을 특징으로 하는 스프레이 장치.
12. 제8항에 있어서, 제1항, 2항, 3항, 6항 또는 7항의 액상 약리적 조성물을 비내투여하기 위한 장치.