HU212495B - Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration and a spray linit for the administration of the same - Google Patents
Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration and a spray linit for the administration of the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU212495B HU212495B HU896876A HU687689A HU212495B HU 212495 B HU212495 B HU 212495B HU 896876 A HU896876 A HU 896876A HU 687689 A HU687689 A HU 687689A HU 212495 B HU212495 B HU 212495B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- vial
- calcitonin
- pump
- volume
- sodium chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
- B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
- B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
- B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
- B05B11/1001—Piston pumps
- B05B11/1016—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element
- B05B11/1018—Piston pumps the outlet valve having a valve seat located downstream a movable valve element controlled by a pressure actuated controlling element and the controlling element cooperating with means for opening or closing the inlet valve
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B05—SPRAYING OR ATOMISING IN GENERAL; APPLYING FLUENT MATERIALS TO SURFACES, IN GENERAL
- B05B—SPRAYING APPARATUS; ATOMISING APPARATUS; NOZZLES
- B05B11/00—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use
- B05B11/01—Single-unit hand-held apparatus in which flow of contents is produced by the muscular force of the operator at the moment of use characterised by the means producing the flow
- B05B11/10—Pump arrangements for transferring the contents from the container to a pump chamber by a sucking effect and forcing the contents out through the dispensing nozzle
- B05B11/1042—Components or details
- B05B11/1043—Sealing or attachment arrangements between pump and container
- B05B11/1046—Sealing or attachment arrangements between pump and container the pump chamber being arranged substantially coaxially to the neck of the container
- B05B11/1047—Sealing or attachment arrangements between pump and container the pump chamber being arranged substantially coaxially to the neck of the container the pump being preassembled as an independent unit before being mounted on the container
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
- B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
- B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
- B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
- B65D83/44—Valves specially adapted therefor; Regulating devices
- B65D83/52—Valves specially adapted therefor; Regulating devices for metering
- B65D83/54—Metering valves ; Metering valve assemblies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás intranasalis kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A gyógyászati készítmények hatóanyagként kalcitonint tartalmaznak 3,5-4,5 pH-jú nátrium-klorid-oldatban feloldva. A találmány tárgyához tartozik a készítmények intranasalis beadagolására alkalmas permetező fiola is.
A találmány szerinti eljárással olyan intranasalis beadásra alkalmas, hatóanyagként kalcitonint tartalmazó gyógyászati készítményt állítunk elő, amely nem tartalmaz sem konzerválószert, sem pedig felületaktív anyagot. Hatóanyagként célszerűen lazacból kinyert kalcitonint használunk. (Ezt salcatoninnak nevezik.) A hatóanyagot pH 3,5—4,5-re állított fiziológiás sóoldatban oldjuk fel; a pH-t sósavval állítjuk be a fenti értékre.
Kalcitonint alkalmaznak osteoporosis, Paget-féle kór, magas vérkalciumszint és hasonló kóros állapotok kezelésére. A kalcitoninról ismert, hogy polipeptid szerkezete következtében könnyen bomlik; ezért a hatóanyagot orálisan nem lehet beadni. A kalcitonin parenterális adagolásának viszont nagy hátránya, hogy a betegeknél fájdalmas reakciót vált ki.
A polipeptid tartalmú gyógyszerek intranasalis beadását az irodalomban több helyen ismertetik [lásd Felber és tsai., Experientia, 1969, 1195. oldal; Gennser és tsai., Láncét, 1974,865. oldal; Greenberg és mtsai., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1978, 596. oldal; Bergquist és mtsai., Láncét, 1979,215. oldal; Pontiroli és mtsai., British Medical Journal, 1982,303. oldal].
Ezen kívül számos szabadalmi leírás foglalkozik intranasalis kezeléssel; így inzulinnal végzett intranasalis kezelésről tájékoztat a 94 157 számú európai szabadalmi leírás, vasopressin intranasalis kezelését ismerteti az 55 066-517 számú japán szabadalmi leírás; különféle polipeptidekkel végzett intranasalis kezelést ír le a 2 256 445 és 2 758 483 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, a 252 számú európai szabadalmi leírás, a 860 717 számú belga szabadalmi leírás, a 68/4241 számú dél-afrikai szabadalmi leírás.
A kalcitonin intranasalis alkalmazását több szabadalmi leírás is ismerteti. így az 1 172 324 számú olasz szabadalmi leírás olyan kalcitonin tartalmú galenusi készítményt ismertet, amely a hatóanyag mellett benzalkónium-kloridot és/vagy valamely felületaktív anyagot, célszerűen nemiónos felületaktív anyagot tartalmaz. Felületaktív anyagként célszerűen hosszabb szénláncú alkanol- vagy szterol-poli(oxialkilén)-éterek szerepelnek.
Az ismert készítményekben a benzalkónium-kloridot nélkülözhetetlen komponensként írják le, amelynek jelenléte szükséges a kalcitonin biológiai hozzáférhetőségének biztosításához; e segédanyag szerepe, hogy a hatóanyagnak az orr-nyálkahártyán való felszívódását biztosítsa; ugyanakkor a benzalkónium-klorid nem kívánatos patogén mikroorganizmusok ellen hatásos tartósítószerként is szerepel.
Kvaterner ammóniumsót, így benzalkónium-kloridot, cetil-trimetil-ammónium-bromidot tartalmazó, hasonló összetételű készítményeket ismertetnek az A 193 372 számú európai szabadalmi leírásban. A 61 126-034 számú japán szabadalmi bejelentésben olyan kalcitonin tartalmú nasalis készítményt mutatnak be, amely adszorpció növelő segédanyagként glükózt és/vagy glükózamint tartalmaz; az adszorpciót javító segédanyagok jelentőségét hangsúlyozzák a 6118-325 számú japán szabadalmi bejelentésben is, ebből a célból aminosavakat adnak a készítményhez. Az A 183 527 számú európai szabadalmi bejelentésben benzil-alkohol, etanol, szalicilsav, kapronsav, polietilénglikol) és hasonló anyagok alkalmazását javasolják adszorpciót fokozó segédanyagként. Ezenkívül az A 111 841 és a 115 627 számú európai szabadalmi bejelentések olyan intranasalis készítményeket írnak le, amelyekben hatóanyagként kalcitonin van felületaktív anyagokkal elegyítve; felületaktív anyagként epesavakat, továbbá benzalkőnium-kloridot használnak.
Mindazonáltal az utóbbi vegyület és általában a kvatemer-ammóniumsók jelenléte a nemkívánatos mellékhatások jelentkezése miatt előnytelen [Am. J. Ophthalmol-1988, 105 (6) p 670-3; Contact Dermatitis-1987, 17 (1) p 41-2; Cutis-1987, 399 (5) 381-383. oldal). Célszerűnek látszik olyan kalcitonin tartalmú készítményeket előállítani, amelyek mentesek a fent említett sóktól; a fentiekben ismertetett közlemények szerint e sók nélkül előállított készítményeknél azonban a kalcitonin biológiai hasznosíthatósága romlana. A fentiekben felsorolt szabadalmi leírások egyetértenek abban, hogy a kalcitoninnak az orr-nyálkahártyán való adszorpciójának fokozására, a hatóanyag biológiai hasznosításának biztosítására a felületaktív anyagok jelenléte elengedhetetlen.
A technika állásának figyelembevételével valóban meglepő, hogy ha különböző felületaktív anyagokkal, illetőleg az ormyálkahártyán való felszívódást fokozó segédanyagokkal készült kalcitonin készítményt olyan készítménnyel hasonlítunk össze, amely mindössze vizes, fiziológiásán sóoldattal készült kalcitoninból áll, sem a biológiai hasznosíthatóság, sem az eltarthatóság szempontjából nem mutatkozik eltérés.
A találmány szerinti megoldás feladata olyan intranasalis kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény előállítása, amely
a) gyógyászatilag hatásos mennyiségű kalcitonint tartalmaz,
b) tisztított vízzel készült, 3,5-4,5 pH-ra beállított, 0,9 tömeg%-os nátrium-klorid-oldatban feloldva.
A találmány szerinti eljárás előnyös megoldása szerint
a) lazacból származó kalcitonint használunk hatóanyagként,
b) a 0,9 tömeg%-os, tisztított vízzel készült nátriumklorid-oldatot sósav segítségével állítjuk be 3,54,5 pH-ra.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmény előnyösen 100-5000 N. E., célszerűen 250-2000 N. E. kalcitonint tartalmaz ml-enként.
A találmány szerinti megoldás előnye a technika állásából ismert készítményekkel szemben, hogy e módszerrel elkerüljük a kvaterner ammóniumsók alkalmazását, ezen kívül feleslegessé válnak az ez ideig használt kalcitonin-adszorpciót fokozó szerek.
E szerek növelik a felhasznált anyagok és így az előállítás költségét.
HU 212 495 Β
A találmány tárgyához tartozik a fentiekben ismertetett készítmény beadására alkalmas permetező; ez áll egy, a gyógyászati készítményt tartalmazó fiolából, továbbá egy adagoló szivattyúból, amely a fiola száján van rögzítve; a fiola fejrészében a légtér nyomás alatt lévő nitrogéngázzal van töltve.
Hasonló rendeltetésű permetező fiolák ismertek, ezeknek azonban számos hátrányuk van; így nem egyszer a folyadékot nem zárják megfelelően, különösen ha zsíranyagok is jelen vannak, a zárás nem kielégítő.
A találmány szerinti peremetező fiolánál ilyen probléma nem merül fel. Speciálisan szerkesztett szivattyút alkalmazunk, ahol nincs sem szívó, sem nyomószelep (általában golyós típusú szelep) jelen, és ahol a szivattyú oly módon van szerkesztve, hogy nem rendeltetésszerűen ezen keresztül nem folyhat ki a fiolából folyadék sem működés közben, sem a nyugalmi állapotban.
A szivattyú szervesen össze van építve egy tömítő karmantyúval, amely szorosan illeszkedik a fiola szájára, ily módon hermetikusan zárva a fiolát megakadályozza a légcserét mindkét irányban: gáz kiáramlását és levegő beáramlását a fiolába.
A fiola fejrészében a légteret 0,2-0,3 (20-30 kPa) bar túlnyomású nitrogéngázzal töltjük meg. Ez a túlnyomás kompenzálja a fiolában fellépő folyadékveszteséget a permedé adagolásakor; ily módon a fiolában lévő összes folyadék teljes mértékben felhasználható anélkül, hogy kívülről levegő áramolna a fiolába. Ez a körülmény különösen kedvező, ha meggondoljuk, hogy a fiolában lévő gyógyászati készítmény levegővel érintkezve károsodhat, a hatóanyag bomlást szenvedhet, illetőleg az oldat bakteriálisán fertőződhet.
A fiolának mélyülő, teknőszerű alja van, a fiola térfogata mintegy 7 ml; az adagoló szivattyú mintegy 100 mikroliter folyadékot ad le minden egyes működtetésénél; ez a térfogat hatásos mennyiségű hatóanyagot tartalmaz.
A szivattyúban üreges foglalat van, amelyben különböző keresztmetszetű kamrák találhatók; a szivattyú a fiola nyakán helyezkedik el a peremes részén; a szivattyút zárókupak segítségével rögzítjük a fiolára; a zárókupak alsó része a fiola nyakának külső, gyűrűs peremére van tekerve.
Az üreges szivattyú foglalatában egy üreges dugattyú helyezkedik el, amit egy rugó szorít egy szelepfészekhez; ez egy dugattyúidban van kialakítva, a dugattyúid felfelé irányul a fiola szája felé. A dugattyú rudat lenyomva folyadék lép ki; a folyadék egy félkör alakú kamrában van bezárva, amely a dugattyú külső felülete és a szivattyú foglalat legnagyobb szekciója között helyezkedik el.
A permetező fiola működését a jobb megértés kedvéért példaként az alábbi ábrák szemléltetik. Az
1. ábra a találmány szerinti fiolát oldalnézetben mutatja be. A
2. ábra keresztmetszetben, nagyításban szemlélteti az 1. ábra szerinti fiolára rögzítendő szivattyút.
Az 1. ábra szerinti 1 üvegfiolának 2 mélyülő teknőszerű alja van; a fiola térfogata előnyösen mintegy 7 ml.
Az 1 fiolának szokásos módon 3 nyaka van, a nyak külső részén megemelt 4 gyűrűs perem található a fiola legfelső részén.
Az 1 fiolára 5 adagoló szivattyút (2. ábra) szerelünk, amely az üzemeltetésnél 100-100 mikroliter dózisban adja le a fiolában lévő folyadékot.
Az 5 szivattyú egy 6 üreges foglalatból áll, amely alsó részén egy, a fiolába illeszthető 7 gumitömlőt hordoz.
A 6 üreges foglalat alulról nézve három, 8, 9 és 10 növekvő térfogatú 8, 9, és 10 teret foglal magában; egy 12 üreges dugattyú rúd 11 alja a 10 legfelső tér aljáig nyomható le a 12 dugattyú rúd felfelé áll, kinyúlik az 1 fiolából.
A szivattyú 6 üreges foglalatában egy 13 dugattyú található, amely lecsúsztatható szorosan a 9 tér belsejében; a 13 dugattyút üzemen kívüli körülmények között egy 14 rugó szorítja felfelé, a 14 rugó egyik vége a 13 dugattyúban lévő 15 üregben van, a 14 rugó másik vége egy 16 gyűrű alakú vállnak feszül neki a 6 foglalat legalsó 8 terében.
A 13 dugattyú 17 feje szelepként működik, üzemen kívüli körülmények között a 14 rugó 18 szelepfészek felé szorítja a 17 fejet, amely a 12 dugattyúrúd 11 aljában helyezkedik el.
A 19 szilikon gumi tömítő karmantyú a 6 üreges foglalat és 1 fiola szája között helyezkedik el, és hermetikus zárást biztosít, megakadályozza, hogy folyadék ömöljön ki az 1 fiolából és ezenkívül megakadályozza mindkét irányban a gázcserét.
Az 1 fiolán egy 20 műanyag zárókupak van, a kupak közepén nyílás található a 12 dugattyú számára, a kupakot egy 21 alumíniumból készült alsó rész segítségével tekerjük az 1 fiola gyűrűszerűén megemelt 4 pereméhez.
Az 1 fiola fejrészébe 0,2-0,3 bar (20-30 kPa) túlnyomással nitrogéngázt préselünk.
A túlnyomás segítségével biztosítjuk, hogy működés közben a folyadék teljes mennyiségét ki lehessen nyerni a fiolából, anélkül, hogy kívülről levegő hatolna be a fiolába; a nitrogénatmoszféra időkorlát nélkül megmarad a fiolában.
A nitrogénatmoszférát úgy biztosítjuk, hogy az üres fiolát nitrogénnel öblítjük át. A fiolába betöltjük a folyadékot, ezután a fiolában lévő gázt vákuummal leszívatjuk, majd nitrogéngázt áramoltatunk be a fiolába, ezután felszereljük a szivattyút, végül a szivattyún keresztül nitrogén túlnyomást létesítünk a fiolában. Mindezen műveletet nitrogénáramban hajtjuk végre.
Fentiek szerint az üveg fiola fejrészéből a levegőt csaknem teljesen el tudjuk távolítani, a fejrészben gyakorlatilag csak nitrogéngáz van; a termék lejárati idejének végéig a nitrogénatmoszféra fennmarad az üvegben.
A permetező fiola működtetésénél a 12 dugattyurudat lenyomjuk, így a 13 dugattyú a 14 rugóval szemben lefelé halad.
A 13 dugattyú lefelé való mozgása következtében a 10 tér térfogata lecsökken, az ott lévő folyadék a 13 dugattyú 17 fejébe a 18 szelep fészekbe áramlik, majd a folyadék egy 22 vezetéken át permet formájában lép ki.
HU 212 495 Β
Elengedve a dugattyúrudat, a 14 rugó a 12 dugatytyúrudat felfelé szorítja a 2. ábrán feltüntetett pozícióba, ennek következtében a 10 térbe további folyadék áramlik be alulról.
Az egymást követő permetezéseknél kilépő folyadékmennyiség, amely gyakorlatilag csaknem teljesen megegyezik a 10 tér térfogatával, mintegy 100 mikroliter.
A fentiekben ismertetett szivattyú speciális szerkezete, amely nem tartalmaz sem szívó, sem nyomó szelepet (általában golyó típusút) megakadályozza, hogy a fiola tartalma a szivattyún keresztül nem rendeltetészszerűen eltávozzon, akár működés közben, akár a nyugalmi állapotban.
A találmány szerinti eljárással előállított készítményt összehasonlítottuk a technika állásából ismertekkel. Az intranasalis beadagolást követően ellenőriztük a beadott kalcitonin farmako-kinetikai adatait. 100100 N. E., lazacból származó kalcitonint (salcatonint) adtunk be 12-12 személynek A és B készítmény formájában. A készítmények összetétele:
| A készítmény | |
| Salcatonin | 100 N. E. |
| Nátrium-klorid | 0,9 mg |
| n Sósav q. s. ad | pH 4-ig |
| Tisztított víz q. s. | ad 0,1 ml |
| B készítmény | |
| Salcatonin | 100 N. E. |
| Benzalkónium-klorid | 0,0091 mg |
| n Sósav | 0,77 mg |
| Tisztított víz q. s. | ad 0,1 ml pH: 4,0 |
A kezelést követően vizsgáltuk a kezelt személyek plazmájában lévő salcatonin koncentrációját. Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:
| Perc (beadást követően) | A készítmény | B készítmény |
| salcatonin koncentráció | ||
| pc/ml | pc/ml | |
| 0 | 0 | 0 |
| 5 | 25 | 25 |
| 10 | 52 | 55 |
| 20 | 68 | 72 |
| 30 | 38 | 45 |
| 40 | 22 | 20 |
| 50 | 15 | 12 |
| 60 | 10 | 5 |
| 120 | 0 | 0 |
Az eredményeket ábrázolva az A készítmény esetében a görbe alatti terület (AUC) 1663; a B készítménynél 2108. A Τ/2β értéke 12,2 perc az A készítménynél, és 11,7 perc a B készítménynél.
Az eredményeket értékelve megállapíthatjuk, hogy a két görbe közötti eltérés nem szignifikáns.
Hasonló eredményeket kapunk, ha olyan készítményeket vizsgálunk meg, amelyekben benzalkóniumkloríd helyett koleszterin- poli(oxietilén)-éter vagy etanol, szalicilsav és nátrium-taurokolát van.
A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
500 000 N. E. salcatonint oldunk fel 850 ml tisztított vízben, amelyben előzőleg analitikai minőségű nátrium-kloridot oldottunk fel. Az oldat pH-ját 4,0 értékre állítjuk be n HCI segítségével; ezt követően az oldatot 1000 ml-re meghígítjuk tisztított víz hozzáadásával. A kapott oldatot 0,2 pm-es szűrőn átszűrjük és 5 ml fiolákba letöltjük; a fiolát az 1. ábra szemlélteti; a fiolát adagolóval látjuk el, amely 0,1 ml térfogatú folyadékot ad le működéskor. 0,1 ml folyadék 50 N. E. salcatonint tartalmaz.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1 000 000 N. E. salcatonin-t, azaz az 1. példához viszonyítva dupla mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk. A kapott oldatot 2,5 ml-es fiolákba töltjük le; a fiolát az 1. ábra szemlélteti; a fiolát adagolóval látjuk el, amely a működés során 100 N. E. salcatonin-t tartalmazó 0,1 ml térfogatú folyadékdózisokat permetez ki.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás intranasalis kezelésre alkalmas folyékony gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként kalcitonint tisztított vízzel készült 3,5-4,5 pH-jú 0,9 tömeg%-os nátrium-kloridoldatban oldunk fel hatásos mennyiségben.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-klorid-oldatban ml-enként 1005000 N. E./ml kalcitonint oldunk fel.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 250-2000 N. E./ml kalcitonint oldunk fel.
- 4. Az 1-3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldat pH-ját sósav hozzáadásával 3,54,5 értékre állítjuk be.
- 5. Az 1-4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként lazacból származó kalcitonint, salcatonint alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy- 500 N. E. salcatonint- 9 mg nátrium-kloridot, a- 4,0 pH beállításához szükséges mennyiségű sósavat és- 1,0 ml-hez szükséges térfogatú tisztított vizet elegyítünk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1000 N. E. salcatonint alkalmazunk a 6. igénypontban megadott összetételű készítménybe.
- 8. Intranasalis beadásra alkalmas kalcitonin tartalmú permetező, azzal jellemezve, hogy az egy folyékony gyógyászati készítményt tartalmazó fiolából (1) áll, ahol a fiola tisztított vízzel készült, 3,5-4,5 pH-júHU 212 495 Β nátrium-klorid oldatban feloldott kalcitonin-oldatot tartalmaz, továbbá a fiolára szerelt szivattyúból (5) áll, a szivattyú (5) üreges foglalatot (6) tartalmaz, amelyben több térrész, továbbá egy dugattyú (13), amely egy rugóval (14) szemben működik, valamint egy üreges 5 dugattyú rúd (12) van, amely a fiola (1) száján kinyúlik, azzal jellemezve, hogy a dugattyú 13 és az üreges foglalat (6) között köríves tér (1) van, amelynek térfogata csökken a dugattyú rúd (12) működtetésekor, aminek következtében a térben (10) lévő folyadék átáramlik a dugattyúfej (17) és a szelepfészek (18) között, amikor is a folyadék egy vezetéken (22) át kilép, és ahol a fiola (1) fejrészét nyomás alatt álló nitrogéngázzal töltjük meg.
- 9. A 8. igénypont szerinti permetező, azzal jellemezve, hogy a fiolát (1) 0,2-0,3 bar (20-30 kPa) túlnyomású nitrogénnel töltjük meg.
- 10. A 8. és 9. igénypont szerinti permetező, azzal jellemezye, hogy egy tömítő karmantyú (19) helyezkedik el a szivattyú (5) üreges foglalata (6) és a fiola (1) szája között és ez hermetikusan zár, megakadályozva a gáz kicserélődését a fiolában.
- 11. A 8-10. igénypont szerinti permetező, azzal jellemezve, hogy a fiola mintegy 7 ml térfogatú és a szivattyú (5) mintegy 100-100 mikroliter folyadékot ad le működtetésekor esetenként, amely térfogat csaknem megegyezik az üreges foglalatban (6) lévő tér (10) térfogatával.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8822257A IT1227174B (it) | 1988-10-11 | 1988-10-11 | Composizioni farmaceutiche a base di calcitonina, somministrabili per via intranasale. |
| IT8822548A IT1227472B (it) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | Confezione spray per la somministrazione intranasale di calcitonina. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU896876D0 HU896876D0 (en) | 1991-07-29 |
| HUT63577A HUT63577A (en) | 1993-09-28 |
| HU212495B true HU212495B (en) | 1996-07-29 |
Family
ID=26328146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896876A HU212495B (en) | 1988-10-11 | 1989-10-09 | Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration and a spray linit for the administration of the same |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0438531B1 (hu) |
| JP (2) | JPH0649658B2 (hu) |
| KR (1) | KR0152065B1 (hu) |
| AU (1) | AU632520B2 (hu) |
| BR (1) | BR8907708A (hu) |
| CA (1) | CA2000336C (hu) |
| DE (1) | DE68912341T2 (hu) |
| DK (1) | DK64291D0 (hu) |
| ES (1) | ES2053905T3 (hu) |
| FI (1) | FI95201C (hu) |
| GR (1) | GR3007420T3 (hu) |
| HU (1) | HU212495B (hu) |
| IE (1) | IE62327B1 (hu) |
| IL (2) | IL91856A0 (hu) |
| NO (1) | NO301522B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ230965A (hu) |
| RO (1) | RO113301B1 (hu) |
| RU (1) | RU2097064C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990003796A1 (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5026825A (en) * | 1988-09-08 | 1991-06-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Intranasal calcitonin formulations |
| ES2067624T3 (es) * | 1989-11-16 | 1995-04-01 | Ph & T S R L | Un procedimiento de preparacion de una composicion farmaceutica liquida para administracion nasal. |
| IT1242019B (it) * | 1990-11-20 | 1994-02-02 | Ripari Gero Ist Farm Biolog | Composizioni farmaceutiche acquose a base di calcitonina, da somministrarsi per via nasale. |
| IT1282374B1 (it) * | 1996-01-31 | 1998-03-20 | Therapicon Srl | Composizioni farmaceutiche parenterali a base di calcitonine sintetiche a ph controllato con basso indice di dolorosita' |
| DE19731472C2 (de) * | 1997-07-22 | 2000-05-25 | Gerhard Zellner | Nasenspray-Flüssigkeit |
| IT1294191B1 (it) * | 1997-09-05 | 1999-03-22 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti calcitonina in un dosatore spray per somministrazione intranasale. |
| SE9901658D0 (sv) * | 1999-05-06 | 1999-05-06 | Astra Ab | New formulation |
| US6644305B2 (en) | 2000-04-14 | 2003-11-11 | Trudell Medical International | Nasal inhaler |
| ATE401105T1 (de) * | 2002-09-03 | 2008-08-15 | Pharmacure Health Care Ab | Nasensprays |
| EP2222411B1 (en) | 2007-11-29 | 2013-10-09 | Glaxo Group Limited | A dispensing device |
| GB2464282A (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-14 | Archimedes Dev Ltd | A device for administering a dose of opioid analgesic |
| CN103339034B (zh) | 2011-02-04 | 2015-11-25 | 阿基米德开发有限公司 | 改进的容器 |
| DE102011082420B4 (de) * | 2011-09-09 | 2021-02-04 | Aptar Radolfzell Gmbh | Flüssigkeitsspender und Austragskopf für einen Flüssigkeitsspender |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA758010B (en) * | 1975-11-14 | 1977-08-31 | Syntex Inc | Nasal spray adapter |
| CY1490A (en) * | 1982-02-01 | 1990-02-16 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to nasal pharmaceutical compositions |
| BE897904A (fr) * | 1982-10-05 | 1984-04-04 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions galeniques a base de calcitonine |
| FR2561565B1 (fr) * | 1984-03-23 | 1986-08-01 | Norlac Plastiques Sa | Couteau electrique destine notamment a l'ouverture des huitres |
| GB8407907D0 (en) * | 1984-03-27 | 1984-05-02 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JPS61118325A (ja) * | 1984-11-12 | 1986-06-05 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩基性および／または中性アミノ酸を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| JPS61126034A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-06-13 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 |
| JPS61194034A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| JPS6310735A (ja) * | 1986-07-02 | 1988-01-18 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルシトニン経鼻剤 |
| JPS6339822A (ja) * | 1986-08-04 | 1988-02-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | カルシトニン経鼻剤 |
-
1989
- 1989-10-02 IL IL91856A patent/IL91856A0/xx unknown
- 1989-10-09 IE IE325989A patent/IE62327B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 DE DE89912812T patent/DE68912341T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 RU SU4895203/14A patent/RU2097064C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 EP EP89912812A patent/EP0438531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 ES ES89118734T patent/ES2053905T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 JP JP2500510A patent/JPH0649658B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 AU AU46225/89A patent/AU632520B2/en not_active Ceased
- 1989-10-09 EP EP89118734A patent/EP0363876B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-10-09 KR KR1019900701225A patent/KR0152065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 WO PCT/EP1989/001186 patent/WO1990003796A1/en active IP Right Grant
- 1989-10-09 BR BR898907708A patent/BR8907708A/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-10-09 RO RO147309A patent/RO113301B1/ro unknown
- 1989-10-09 HU HU896876A patent/HU212495B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-10-10 CA CA002000336A patent/CA2000336C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-10 NZ NZ230965A patent/NZ230965A/en unknown
- 1989-10-10 IL IL9193189A patent/IL91931A/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-10 NO NO911395A patent/NO301522B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 DK DK91642A patent/DK64291D0/da not_active Application Discontinuation
- 1991-04-10 FI FI911722A patent/FI95201C/fi not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-22 GR GR930400612T patent/GR3007420T3/el unknown
- 1993-11-30 JP JP5323298A patent/JPH0796034A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4690952A (en) | Pharmaceutical compositions for nasal administration comprising calcitonin and an absorption-promoting substance | |
| HU212495B (en) | Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration and a spray linit for the administration of the same | |
| JP3795520B2 (ja) | 安定化製薬性ペプチド組成 | |
| NL192563C (nl) | Vloeibaar farmaceutisch preparaat voor toediening via de neus dat een in de natuur voorkomend calcitonine bevat. | |
| KR100193104B1 (ko) | 비강 투여를 위한 데스모프레신 조성물 | |
| HU199678B (en) | Process for producing aerosols containing nitroglicerol | |
| EP0397447A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CN101247788A (zh) | 含有精油的芬太尼制剂 | |
| US5514365A (en) | Pharmaceutical compositions comprising calcitonin for intranasal administration | |
| EP1283042B1 (en) | Aqueous liquid preparation of pranoprofen | |
| IL106442A (en) | Internasal spray apparatus containing calcitonin and related pharmaceutical package | |
| JPH01160916A (ja) | ドーパミン経鼻投与製剤 | |
| JP3498041B2 (ja) | プラルモレリン含有点鼻用製剤 | |
| JPS61126034A (ja) | アルド−スを含有するカルシトニン経鼻剤 | |
| KR20030036625A (ko) | 오씨티 제제 | |
| US6149893A (en) | Pharmaceutical compositions containing calcitonin in a spray dosing feeder for intranasal administration | |
| ITBO970538A1 (it) | Composizioni farmaceutiche contenenti calcitonina in un dosatore spray per somministrazione intranasale. | |
| JP3181391B2 (ja) | 経鼻投与用製剤 | |
| FI111339B (fi) | Menetelmä ruiskutusyksikön valmistamiseksi kalsitoniinin ruiskuannosteluun | |
| MXPA97007899A (en) | Compositions of oxytocin and vasopressin analogues for administration no o | |
| IT9021264A1 (it) | Composizioni farmaceutiche per la somministrazione intranasale di calcitonina | |
| KR20050023266A (ko) | 코 펩티드 약학 제형 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALFA WASSERMANN S.P.A., IT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |