RO113301B1

RO113301B1 - Compozitie pentru administrare intranazala, continand calcitonina

Info

Publication number: RO113301B1
Application number: RO147309A
Authority: RO
Inventors: Salvatore Mardente; Rodolfo Corneli; Marilena Carazzone
Original assignee: Schiapparelli Salute Spa
Priority date: 1988-10-11
Filing date: 1989-10-09
Publication date: 1998-06-30
Also published as: DK64291A; HUT63577A; IE893259L; ES2053905T3; NZ230965A; FI95201C; IL91931A0; FI95201B; CA2000336C; JPH0649658B2; JPH03505213A; GR3007420T3; EP0438531B1; IE62327B1; RU2097064C1; NO911395L; IL91931A; KR0152065B1; NO301522B1; FI911722A0

Description

Invenția se referă la compoziție pentru administrare intranazală .utilizată în tratamentul medical.

Calcitoninele sunt cunoscute ca fiind importante în tratamentul de bază al osteoporozei, a bolii Paget, în caz de hipercalcemie și în condiții patologice similare. Calcitoninele sunt de asemenea cunoscute ca fiind ușor degradabile, datorită naturii polipeptidice a acestora; ca o consecință, calcitoninele nu pot fi administrate pe cale orală. Pe de altă parte, administrarea pe cale parenterală a calcitoninelor prin injecții determină remarcabile dezavantaje, în special determină reacții dureroase la pacient.

Administrarea intranazală a medicamentelor polipeptidice este descrisă pe larg în literatura de specialitate, precum și o serie de date de specialitate care se referă la administrările intranazale ale insulinei, fiind descrise de asemenea polipeptidele de diferite naturi.

Administrarea intranazală a calcitoninei este, la rândul ei, descrisă în diferite referate de specialitate și date din literatură. Astfel, compozițiile descrise care reprezintă forme galenice conțin calcitonină și se caracterizează prin aceea că ele conțin,alături de ingredientul activ, clorură de benzalconiu sau un agent tensioactiv, în special un agent tensioactiv neionic sau ambii agenți menționați mai sus. Alcanolii cu greutate moleculară mare sau eterii sterol polioxialchilenici cu greutate moleculară mare sunt în special utilizați ca agenți tensioactivi.

Atât agenții tensioactivi, cât și clorură de benzalconiu sunt indicați a fi considerați ca ingrediente necesare pentru obținerea unei bune biodisponibilități a calcitoninei, aceasta având rol în asigurarea unei adsorbții efective a acestui compus în mucoasa nazală, în timp ce clorură de benzalconiu va putea astfel acționa ca agent de preservare împotriva microorganismelor patogene sau a microorganismelor nedorite.

Compoziții similare mai conțin încă o sare cuaternară de amoniu (ca de exemplu clorură de benzalconiu, bro mura de cetiltrimetilamoniu), așa cum este menționat în datele de specialitate. De asemenea, se mai prezintă compoziții nazale ale calcitoninei care conțin agenți de creștere a absorbției, ca de exemplu glucoza și/sau glucozamina; necesitatea prezenței unui adjuvant de absorbție este așadar menționată de unele referate de specialitate, propunându-se în acest scop adiția de amino acizi, iar în alte referate de specialitate, dimpotrivă se sugerează utilizarea alcoolului benzilic, a etanolului, a acidului salicilic, a acidului capronic, a polietilen glicolului și a altor adjuvanți de absorbție. Mai mult decât atât, literatura de specialitate menționează compoziții cu administrare intranazală, care conțin calcitonină în amestec cu agenți tensioactivi, fiind descriși printre aceștia acizii biliari și clorua de benzalconiu. Astfel, prezența clorurii de benzalconiu și în general a sărurilor cuaternare de amoniu nu este satisfăcătoare, datorită unor efecte nedorite, posibile, a acestor compuși, așa cum se menționează de fapt în referatele de specialitate. De aceea, ar fi mai bine să se prepare compoziții intranazale de calcitonină care să nu conțină aceste tipuri de săruri; cu toate acestea, conform unor documente din cele menționate mai sus, aceste compoziții vor suferi de o slabă biodisponibilitate.

Toate referatele de specialitate menționate mai înainte înțeleg necesitatea includerii biodisponibilității cu ajutorul unor agenți tensioactivi de natură diferită, care sunt promotorii absorbției de calcitonină prin mucoasa nazală. De aceea este în mod real surprinzător să se descopere, de către aplicant, compozițiile intranazale care conțin calcitonină și agenți tensioactivi de diferite tipuri sau unii agenți care au rolul de a crește absorbția prin mucoasa nazală și compozițiile care conțin numai calcitonină într-o soluție apoasă fiziologică substanțială de clorură de sodiu care, practic, nu prezintă nici o diferență în biodisponibilitate și nici în ceea ce privește perservabilitatea.

Compoziția pentru administrare

RO 113301 Bl intranazală, conform invenției este constituită din 100 U.l. până ia 5.000 U.l. calcitonină sau salmon calcitonină, clorură de sodiu și până la 1 ml apă distilată, ajustând pH-ul în intervalul 3,54,5; compoziția conține de preferință de la 250 până la 2000 U.l. calcitonină într-un ml de compoziție; pH-ul este ajustat prin adăugare de acid clorhidric;compoziția poate conține de preferință 500 U.l. salmon calcitonină, 0,009 g clorură de sodiu, până la 1 ml apă distilată, pH-ul fiind ajustat la valoarea 4 cu acid clorhidric; tot preferențial compoziția poate conține 1000 U.l. salmon calcitonină, 0,009 g clorură de sodiu, până la 1 ml apă distilată, pH-ul fiind ajustat la valoarea 4 cu acid clorhidric; compoziția este administrată cu ajutorul unui recipient spray, care împiedică orice schimb de gaz cu exteriorul.

în comparație cu referatele menționate în literatura de specialitate, avantajul compozițiilor conform prezentei descrieri de invenție este evident nu numai deoarece este posibil să se evite sărurile cuaternare de amoniu, ci și pentru că se poate evita de asemenea adiția de agenți pentru creșterea absorbției de calcitonină, sugerați până acum. Acești agenți, în fapt, includ o creștere a costurilor de materii prime și a lucrului.

în continuare se prezintă două exemple ilustrative conform prezentei descrieri de invenție.

Exemplul 1. Se utilizează 500.□□□ U.l. de salcatonină care se dizolvă în opt sute cincizeci de mililitri de apă depurată, care conține nouă grame de clorură de sodiu pur analitică; pH-ul este ajustat la valoarea patru cu ajutorul acidului clorhidric 1 N analitic pur și soluția este diluată la 1.000 mililitri prin adăugare de apă purificată. Soluția este filtrată pe un filtru de 0,2 micrometri //m și distribuită în vase de cinci mililitri așa cum s-a descris în figurile anexate, cu condiția ca un dozator să elibereze doze de 0,1 mililitri la fiecare timp de până la cincizeci I.U. de salcatonină.

Exemplul 2. Procedeul din exemplul numărul unu este urmărit în acest exemplu, dar se utilizează o cantitate dublă de salcatonină (1.000.000 I.U.). Soluția este distribuită în vase corespunzătoare de 2,5 mililitri, așa cum s-a descris în figurile anexate, eliberându-se doze de 0,1 mililitri la fiecare timp, egale cu o sută U.l. de salcatonină.

Dispozitivul de pulverizare utilizat pentru pulverizarea formulelor menționate mai sus,pentru administrarea acestora, este constituit dintr-un vas 1 care conține compoziția și o pompă de dozare fixată la gura vasului, acest dispozitiv fiind mai departe caracterizat prin aceea că spațiul de sus din acest vas este umplut cu azot sub presiune.

Vasele de pulverizare de tipul menționat mai sus sunt cunoscute, dar ele suferă de o serie de dezavantaje, ca de exemplu problemele care apar din asigurarea etanșeității cu lichidul conținut în aceste vase și, în special, în cazul oricărei grăsimi care se adaugă.

Vasul de pulverizare cu care se pulverizează compoziția conform prezentei descrieri de invenție permite evitarea problemelor referitoare la cele menționate mai sus și aceasta în special cele care aparțin unei construcții speciale ale pompei, care nu are mijloc cu valve pentru absorbție și eliberare (în mod obișnuit de forma unei sfere) ,care se asociază cu aceasta și care este desenată astfel ca să se prevină în condiții operative, cât și în condiții inoperative, ca conținutul vasului să fie ejectat prin pompă.

Pompa este, mai mult decât atât, echipată integral cu un manșon care este fixat strâns la gura vasului în vederea obținerii unei ermetizări pentru prevenirea oricărui schimb de gaze cu exteriorul, în ambele direcții, înspre interior și înspre exterior. în spațiul superior din vas se aduce azot care produce o suprapresiune de 0,2 - 0,3 bari. Această suprapresiune compensează scurgerea de lichid în timpul administrării sub formă pulverizată și astfel se asigură ca tot conținutul vasului să fie deodată utilizat fără a intra în vas aer din exterior. Aceasta constituie un beneficiu

RO 113301 Bl special privind contactul compoziției farmaceutice lichide din vasul respectiv cu aerul, ceea ce ar duce la rezultate concretizate prin degradarea principiului activ al compoziției și prin contaminarea bacteriană a compoziției și astfel se poate ajunge la vătămarea persoanei care utilizează aceste compoziții. Vasul este prevăzut cu un colector de lichid la partea inferioară, acesta având o capacitate de aproximativ șapte mililitri și cu o pompă de dozare cu precompresie care eliberează aproximativ o sută microlitri la fiecare operație care corespunde la o doză efectivă terapeutic din principiul activ. Pompa cuprinde o manta tubulară care definește o pluralitate de camere având diferite secțiuni pe diagonală și care se localizează la gâtul vasului cu o interpunere a manșonului de împachetare și care este securizat la vas cu ajutorul unei capsule având un membru inferior care este rulat în jurul marginii externe inelare a gâtului vasului. Pompa cu manta tubulară are un piston tubular care este introdus în această manta tubulară, care este arcuită forțat către setul de valve format în axul pistonului care se extinde mult spre partea superioară a vasului. Prin depresia axului pistonului se produce descărcarea lichidului conținut în camera toroidă care este definită între suprafața externă a pistonului și suprafața internă a secțiunii celei mai mari a mantalei pompei.

Alte caracteristici ale dispozitivului de pulverizare vor fi bine înțelese atunci când se citește următoarea descriere cu detaliile ei privind întruchipările prezentate, numai pe calea exemplelor și acestea fiind însoțite de desene.

Astfel, fig. 1 reprezintă o vedere a unei părți elevaționale a vasului care întruchipează prezenta invenție și fig.2i reprezintă o secțiune transversală în porțiunea mai mare a scalei pompei, așa cum este fixată la gâtul vasului în fig. 1. Referitor la figurile amintite mai sus, acestea se desenează în general cu unu când este vorba de vasul de sticlă având un colector de lichid cu numărul doi și o capacitate de preferință de aproximativ șapte mililitri. Vasul unu este, într-o manieră cunoscută, prevăzut cu trei gâturi și cel de-al treilea are o manta tubulară externă 4 la partea superioară a acestuia. Montată și fixată la vasul numărul unu este o pompă de dozare cu precompresie (fig.2], care este desemnată astfel ca să elibereze aproximativ o sută microlitri per fiecare operație. Pompa numărul cinci cuprinde o manta tubulară numărul șase care definește așa cum se observă de la partea inferioară până la partea superioară, cele trei camere, numărul opt, nouă și zece cu secțiuni crescătoare și straturile superioare ale acestor camere sunt aranjate la baza de etanșeizare numărul unsprezece a axelor pistoanelor tubulare numărul doisprezece care se extinde în afară pentru a proiecta în afară partea superioară a vasului unu. Aranjat în pompa tubulară numărul șase este pistonul numărul treisprezece care este etanșeizast cu mobilitate spre partea interioară a camerei numărul nouă și care este forțat în mod normal înspre exterior cu ajutorul unui arc numărul paisprezece parțial localizat la unul din capete în adâncitura numărul cincisprezece în pistonul numărul treisprezece și restul la capătul celălalt în raport cu gulerul anular numărul șaisprezece orientat spre partea inferioară a camerei cele mai de jos numărul opt a mantalei numărul șase. Partea superioară numărul șaptesprezece a pistonului numărul treisprezece funcționează ca un mijloc de valve și este normal forțată prin mantaua numărul paisprezece către setul de valve numărul optsprezece format în baza numărul unsprezece a axei pistonului numărul doisprezece. Partea superioară numărul șaptesprezece a pistonului numărul treisprezece funcționează ca mijloace valvare și se forțează normal la mantaua numărul paisprezece spre setul de valve numărul optsprezece format la baza numărul unsprezece a axului pistonului numărul doisprezece. Un guler de împachetare numărul nouăsprezece de cauciuc de siliconă este încorporat între mantaua pompei numărul șase și gura

RO 113301 Bl vasului numărul unu și servește ca o etanșeizare ermetică care contribuie la împiedicarea scurgerii lichidului din vas în exteriorul acestuia și astfel păstrează orice schimburi de gaz cu exteriorul din nici o direcție. Vasul numărul unu are o capsulă numărul douăzeci din material plastic, fixată deasupra gurii capsulei, această capsulă fiind prevăzută central cu un orificiu pentru trecerea axului pistonului numărul doisprezece și fiind securizată la vas, având o porțiune inferioară de aluminiu, numărul douăzeci și unu rulată în jurul marginii anulare numărul patru a vasului. Spațiul principal din vasul numărul unu este încărcat cu azot la o suprapresiune de 0,2 - 0,3 bari. Această suprapresiune are scopul de a comprima în afară lichidul în timpul utilizării astfel ca să se asigure utilizarea întregului conținut al vasului, fără a apare vreun curent de aer din afară și astfel se asigură ca atmosfera de azot să fie menținută în timpul operației fără a se limita în timp.

Atmosfera de azot din vas este obținută prin introducerea de gaz-azot în vasul gol, distribuindu-se soluția și descărcând gazul din vas prin vacuum și înlocuirea acestuia prin azot, apoi pompa este montată și fixată producând o suprapresiune prin pompă. Toate aceste operații sunt însoțite de atmosferă de azot.

în acest fel aerul este aproape deodată îndepărtat din spațiul principal al vasului, acest spațiu principal constă practic din atmosferă de azot, care este menținută o perioadă, de peste perioada de valabilitate a produsului. în scopul de a utiliza vasul de pulverizare, axul pistonului tubular numărul doisprezece este depresat cauzând mișcarea pistonului numărul treisprezece în jos contrar forței manșonului numărul paisprezece. Mișcarea în jos a pistonului numărul treisprezece rezultă în camera toroidă numărul zece, reducându-i volumul astfel ca lichidul să conțină în el să tindă a trece la partea superioară numărul șaptesprezece a pistonului numărului trei sprezece și setul de valve numărul optsprezece, pentru a fi apoi transformat în picături prin trecerea numărul douăzeci și doi în axul pistonului tubular numărul doisprezece. Prin eliberarea axului pistonului numărul doisprezece se produce mișcarea pistonului numărul treisprezece și astfel axul pistonului .numărul doisprezece este forțat pe mantaua numărul paisprezece în afară, într-o poziție așa cum este arătat în fig.2, rezultând apoi o curgere a lichidului în camera toroidă numărul zece.

Cantitatea de lichid care este pompată la fiecare eliberare, aceasta fiind aproape corespunzătoare volumului din camera toroidă numărul zece, este de aproximativ o sută microlitri.

Din cele menționate mai sus, este evident că construcția specială a pompei descrise care nu are nici o valvă de absorbție/eliberare (de obicei de formă sferică), previne ca conținutul vasului să fie efectuat prin pompă în ambele condiții inoperative și operative.

Compozițiile conform prezentei invenții se compară cu compozițiile preparate conform metodelor menționate în literatura de specialitate; în mod special farmacocinetica urmează administrării intranazale la aceleași dozaje (o sută U.l.) de salmon calcitonină (salcatonină) în formulările A și B, la doisprezece subiecți de fiecare dată:

A) Salcatonina (salmon calcitonină) o sută U.I., clorură de sodiu 0,9 miligrame, acid clorhidric 1N, atât cât este necesar pentru a se obține valoarea de patru, apă purificată cât este necesar până la 0,1 mililitri:

B) Salcatonină o sută U.I., clorură de benzalconiu 0,0091 miligrame, acid clorhidric 1N 0,77 miligrame, apă purificată până la pH patru, 0,1 mililitri tratament. Concentrațiile de salcatonină din plasmă (se utilizează doisprezece subiecți în medie, plus-minus eroarea standard) la timpuri diferite de la administrare, acestea fiind raportate în următorul tabel:

RO 113301 Bl

Minute	A(pc/ml)	B(pc/ml
0	0	0
5	25	25
10	52	55
20	68	72
30	38	45
40	22	20
50	15	12
60	10	5
120	0	0

AUC (suprafața de sub curbă) este de 1663 în cazul A și de 2108 în cazul Β, T/2 beta este de 12,2 minute și respectiv de 11,7 minute. Diferențele dintre cele două tipuri de curbe nu este semnificativă.

Rezultate complet analoage sunt obținute prin compararea compozițiilor conform prezentei invenții, cu compozițiile care conțin, în loc de clorură de benzalconiu, un eter de colesterol polioxietilenic sau respectiv un etanol, acidul salicilic și taurocholatul de sodiu.

Claims

1. Compoziție pentru administrare intranazală conținând cacitonină, caracterizată prin aceea că, pentru îm bunătățirea absorbției și mărirea stabilității, este constituită din 100 U.l. până la 5.000 U.l. calcitonină sau salmon calcitonină, clorură de sodiu și până la 1 ml apă distilată, ajustând pH-ul în intervalul 3,5-4,5.

2. Compoziție pentru administrare intranazală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, conține de la 250 până la 2000 U.l. calcitonină într-un ml de compoziție.

3. Compoziție pentru administrare intranazală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, pH-ul este ajustat prin adăugare de acid clorhidric.

4. Compoziție pentru administrare intranazală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că,de preferință, conține 500 U.l. salmon calcitonină, 0,009 g clorură de sodiu, până la 1 ml apă distilată, pH-ul fiind ajustat la valoarea 4 cu acid clorhidric.

5. Compoziție pentru administrare intranazală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, de preferință, conține 1000 U.l. salmon calcitonină, 0,009 g clorură de sodiu, până la 1 ml apă distilată, pH-ul fiind ajustat la valoarea 4 cu acid clorhidric.

6. Compoziție pentru administrare intranazală, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este administrată cu ajutorul unui recipient spray, care împiedică orice schimb de gaz cu exteriorul.