JPH0564127B2 - - Google Patents
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- JPH0564127B2 JPH0564127B2 JP59124584A JP12458484A JPH0564127B2 JP H0564127 B2 JPH0564127 B2 JP H0564127B2 JP 59124584 A JP59124584 A JP 59124584A JP 12458484 A JP12458484 A JP 12458484A JP H0564127 B2 JPH0564127 B2 JP H0564127B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
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Description
本発明は、新規腸内細菌叢改善剤に関する。
ヒトの腸管内には約300種、100兆個の腸内細菌
が存在するといわれ、宿主（ヒト）における意義
は極めて大きいことが明らかになりつつある。例
えば腸内細菌と老化との関わりについてこれまで
行なわれてきた基礎的な研究の結果から、腸内細
菌が各臓器の酵素活性や物質代謝に影響を及ぼ
し、また老化に伴なう脂質の蓄積を抑制したり、
肝臓の解毒機能の低下を抑制したりすることが、
明らかになつている。1),2),3),4) その他、腸内細菌叢の宿主に於ける役割の重要
性を示す研究が数多く為されている。5)〜15) これら諸研究からも明らかな通り、多くの場合
において、宿主の健康状態が腸内細菌叢中の有害
細菌の通常レベルを越えた増殖によつて損なわ
れ、Streptococcs，Lactobacillus，
Bifidobacterium等の有用細菌の増殖によつて維
持され、あるいは向上する事実が示されているこ
とから、腸管内での有用細菌の選択的増殖を達成
することは、各種成人病等の予防・治療の観点か
ら極めて重要と云い得る。 本発明者等は、人腸管に於いて有用細菌とされ
ているStreptococcs，Lactobacillus，
Bifidobacterium等の腸管内での増殖につき鋭意
研究の結果、Streptococcs属に属する微生物の菌
体或いは、その水抽出物が有用細菌の増殖を効果
的に促進することを知見し、本発明を完成するに
至つた。 以下、本発明に使用する微生物、本発明剤の調
製法、同剤の生理学的作用等につき詳細に分説す
る。 微生物 Streptococcs属に属する各種微生物が使用され
得、就中、Streptococcs faecalis，同faecium，
同avium，同salivarius，同durans，同mitis，同
bovis，及び同equinusを好適なものとして例示し
得る。更に本発明に於いて最も有用な具体的菌株
例を微工研受託番号と共に表示すれば下記の通り
である。
が存在するといわれ、宿主（ヒト）における意義
は極めて大きいことが明らかになりつつある。例
えば腸内細菌と老化との関わりについてこれまで
行なわれてきた基礎的な研究の結果から、腸内細
菌が各臓器の酵素活性や物質代謝に影響を及ぼ
し、また老化に伴なう脂質の蓄積を抑制したり、
肝臓の解毒機能の低下を抑制したりすることが、
明らかになつている。1),2),3),4) その他、腸内細菌叢の宿主に於ける役割の重要
性を示す研究が数多く為されている。5)〜15) これら諸研究からも明らかな通り、多くの場合
において、宿主の健康状態が腸内細菌叢中の有害
細菌の通常レベルを越えた増殖によつて損なわ
れ、Streptococcs，Lactobacillus，
Bifidobacterium等の有用細菌の増殖によつて維
持され、あるいは向上する事実が示されているこ
とから、腸管内での有用細菌の選択的増殖を達成
することは、各種成人病等の予防・治療の観点か
ら極めて重要と云い得る。 本発明者等は、人腸管に於いて有用細菌とされ
ているStreptococcs，Lactobacillus，
Bifidobacterium等の腸管内での増殖につき鋭意
研究の結果、Streptococcs属に属する微生物の菌
体或いは、その水抽出物が有用細菌の増殖を効果
的に促進することを知見し、本発明を完成するに
至つた。 以下、本発明に使用する微生物、本発明剤の調
製法、同剤の生理学的作用等につき詳細に分説す
る。 微生物 Streptococcs属に属する各種微生物が使用され
得、就中、Streptococcs faecalis，同faecium，
同avium，同salivarius，同durans，同mitis，同
bovis，及び同equinusを好適なものとして例示し
得る。更に本発明に於いて最も有用な具体的菌株
例を微工研受託番号と共に表示すれば下記の通り
である。
【表】
菌学的性質
本発明で使用の微生物は同一分類菌につき公知
各文献の示すものと同一の菌学的諸性質を有す
る。 すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養
条件等に関しては下記諸文献が参照される。 １ Bergey's Manual of Determinative
Bacteriology，8th ed.，490−509（1974） ２ Int.J.Syst.Bact.16 114（1966） ３ Microbiol.Immunol.25(3)，257−269（1981） ４ J.Clin.Pathol.33 53−57（1980） ５ J.General Microbiol.，128 713−720
（1982） ６ Applied Microbiol.，23(6) 1131−1139
（1972） ここで、前出各種菌株につきその主な菌学的性
状を要約して表示すれば次の通りである。
各文献の示すものと同一の菌学的諸性質を有す
る。 すなわち、本発明微生物の菌学的性質及び培養
条件等に関しては下記諸文献が参照される。 １ Bergey's Manual of Determinative
Bacteriology，8th ed.，490−509（1974） ２ Int.J.Syst.Bact.16 114（1966） ３ Microbiol.Immunol.25(3)，257−269（1981） ４ J.Clin.Pathol.33 53−57（1980） ５ J.General Microbiol.，128 713−720
（1982） ６ Applied Microbiol.，23(6) 1131−1139
（1972） ここで、前出各種菌株につきその主な菌学的性
状を要約して表示すれば次の通りである。
【表】
【表】
本発明剤の調製方法
１ 加熱処理菌体調製例
前記各微生物等の菌株をロゴサ液体培地（註）
５に接種し、37℃にて10時間好気的に静置培養
して生菌数109／mlの培養液をつくり、得られた
培養液を12000rpmの連続遠心分離をつくり、得
られた培養液を12000rpmの連続遠心分離に付し
菌体を集め、生理食塩水で洗浄した後、生理食塩
水に懸濁して菌液50ml（1011／ml）を得る。得ら
れた生菌体菌液をさらに生理食塩水で２回洗浄し
た後、蒸留水若しくは生理食塩水（0.85％NaCl
水溶液）に懸濁して得られる菌液50ml（1011／
ml）を115℃で10分間加熱し、菌体懸濁液を得る。
この菌体懸濁液を凍結乾燥あるいは減圧乾燥して
菌末を得る。 ２ 水抽出物の調製例 ａ 前記採集菌体を蒸留水若しくは生理食塩水
（0.85％NaCl水溶液）15mlに懸濁して得られる
菌液（２×1011／ml）を115℃で10分間加熱
（オートクレーブ）し、菌体の破壊と熱水抽出
とを併せ行なう。 得られた抽出懸濁液を遠心分離処理（2000G
×20分）するとその上清として本発明の有効成
分が与えられる。 ｂ 前項ａ）に示す菌液を超音波破壊処理
（15KC、60分）し、得られた抽出懸濁液を遠心
分離処理（20000〜25000G，30分）するとその
上清として本発明の有効成分が得られる。 尚、抽出溶媒としては上記蒸留水若しくは生
理食塩水のみならず所定PH値に調整された各種
緩衝液等も適宜使用され得る。 ｃ 前記採集菌体を０〜130℃、好適には80〜120
℃のはん囲内で10分〜数10時間水抽出し、遠心
分離処理するとその上清として本発明の有効成
分が与えられる。 ｄ 前記採集菌体を沸点以下のはん囲内で10分〜
数10時間水−アルコール（メタノール、エタノ
ール等の低級アルコール）混合乃至単独溶媒系
で抽出処理し、遠心分離処理するとその上清と
して本発明の有効成分が与えられる。 尚、水とアルコールとの混合比は通常、水／ア
ルコール＝０〜10（重量比）のはん囲内である。 更に、溶媒におけるアルコールがメタノール乃
至これを含むものである場合は、上清からこれを
除去したものを有効成分とする。 上記ａ）乃至ｄ）の各工程或いはこれらの組合
せにより得られる本発明有効成分は、液状のまま
もしくは凍結乾燥、減圧乾燥粉末等として使用に
供される。 （註） ロゴサ液体培地の組成 蒸留水１中に トリプチケース 10g 酵母エキス 5g トリプトース 3g K2HPO4 3g KH2PO4 3g クエン酸三アンモニウム 2g ツイーン80 1g グルコース 20g システイン塩酸塩 0.2g ＊ 塩類溶液 ５ml （PH２，121℃ 15分間加熱滅菌） ＊ 塩類溶液蒸留水100mlに MgSO4・7H2Ｏ 11.5g FeSO4・7H2Ｏ 0.68g MnSO4・2H2Ｏ 2.4g 生理学的作用 １ 薬理作用の概要 本発明剤は腸内有用細菌の選択的増殖を促進
し、その結果当該細菌叢を効果的に改善する生理
学的作用を有する。すなわち、本発明剤を非健常
者に経口的に投与した場合、Bifidobacterium，
Lactobacillus，Streptococcs等の有用細菌の健
常レベルまでの増殖を効果的に達成するものであ
る。例えば、後記各実験例に示す様に
Bifidobacterium，Lactobacillus，及び
Streptococcsの菌数が健常者に於ける夫に比べ極
度に少ない異常な腸内菌叢であつても本発明剤の
投与により、正常な菌数レベル（糞便1g当り、
Bifidobacterium：108〜1011個程度、
Lactobacillus：105〜108個程度、Streptococcs：
106〜108個程度）に増殖させることが可能であ
る。 ２ 急性毒性 後記実験例に示す通り本発明剤のLD50値は、
菌体より成るものの場合、６×1013個／マウス
（腹腔内投与）以上、熱水抽出物の場合、2.6×
1010個／マウス（腹腔内投与）以上である。又、
経口投与の場合、いずれの場合も実質的に無毒性
である。 用法・用量 尚、本発明剤は、経口等の手段で適用され得、
その用量は通常107〜1015個／Kg体重、より好ま
しくは、109〜1012個／Kg体重程度であり、その
剤型としては生理食塩水等への懸濁液剤、凍結乾
燥等による粉末剤、錠剤、カプセル剤等々、通常
の剤型を適当なキヤリア、増量剤、希釈剤等と共
に適宜選択使用される。 以下に実験例を示し、本発明剤につき更に詳細
に説明する。 実験例 １ 菌末の製造 Streptococcs faecalis ADV9001を前述のロゴ
サ液体培地５に接種し、37℃にて１夜前培養
し、これを同培地に0.1％になるように接種し、
更に10時間好気的に静置培養して生菌数109／ml
の培養液をつくり、得られた培養液を12000rpm
の連続遠心分離に対し菌体を集めた。さらに生理
食塩水で２回洗浄した後、蒸留水若しくは生理食
塩水（0.85％NaCl水溶液）に懸濁して得られる
菌液50ml（1011／ml）を115℃で10分間加熱し、
菌体懸濁液を得た。これを凍結乾燥処理して死菌
体菌末を得た。 実験例２ （増殖促進効果１） 下記微生物の本発明剤（本実験例ではS.
faecalis ADV9001の加熱処理菌体の凍結乾燥粉
末）添加によるin vitro増殖促進効果を調べた。 Bifidobacterium adolescentis RIMD0232001 Lactobacillus salivarius（人腸管より分離） Lactobacillus caseiIID892 Lactobacillus acidophilusIID893 Streptococcs faecalisAD9001 Streptococcs faecalisAD9002 Streptococcs duransAD3001 Streptococcs bovisAD4002 Streptococcs faeciumAD1003 Streptococcs aviumAD2002 実験例１で得られたS.faecalis ADV9001菌末
を添加し、115℃，15分間オートクレーブで加熱
滅菌した下記第３表に示す様な培地に各菌株を
夫々接種し、それらの生菌数を経時的に測定し
た。尚、比較例としてS.faecalis ADV9001菌末
の代りにBacteroides fragilis ss fragilis
RIMD0230001，E.coli IAM1239の115℃，10分
加熱処理菌体の凍結乾燥粉末、及び酵母エキス添
加による各菌株の増殖についても調べた。
５に接種し、37℃にて10時間好気的に静置培養
して生菌数109／mlの培養液をつくり、得られた
培養液を12000rpmの連続遠心分離をつくり、得
られた培養液を12000rpmの連続遠心分離に付し
菌体を集め、生理食塩水で洗浄した後、生理食塩
水に懸濁して菌液50ml（1011／ml）を得る。得ら
れた生菌体菌液をさらに生理食塩水で２回洗浄し
た後、蒸留水若しくは生理食塩水（0.85％NaCl
水溶液）に懸濁して得られる菌液50ml（1011／
ml）を115℃で10分間加熱し、菌体懸濁液を得る。
この菌体懸濁液を凍結乾燥あるいは減圧乾燥して
菌末を得る。 ２ 水抽出物の調製例 ａ 前記採集菌体を蒸留水若しくは生理食塩水
（0.85％NaCl水溶液）15mlに懸濁して得られる
菌液（２×1011／ml）を115℃で10分間加熱
（オートクレーブ）し、菌体の破壊と熱水抽出
とを併せ行なう。 得られた抽出懸濁液を遠心分離処理（2000G
×20分）するとその上清として本発明の有効成
分が与えられる。 ｂ 前項ａ）に示す菌液を超音波破壊処理
（15KC、60分）し、得られた抽出懸濁液を遠心
分離処理（20000〜25000G，30分）するとその
上清として本発明の有効成分が得られる。 尚、抽出溶媒としては上記蒸留水若しくは生
理食塩水のみならず所定PH値に調整された各種
緩衝液等も適宜使用され得る。 ｃ 前記採集菌体を０〜130℃、好適には80〜120
℃のはん囲内で10分〜数10時間水抽出し、遠心
分離処理するとその上清として本発明の有効成
分が与えられる。 ｄ 前記採集菌体を沸点以下のはん囲内で10分〜
数10時間水−アルコール（メタノール、エタノ
ール等の低級アルコール）混合乃至単独溶媒系
で抽出処理し、遠心分離処理するとその上清と
して本発明の有効成分が与えられる。 尚、水とアルコールとの混合比は通常、水／ア
ルコール＝０〜10（重量比）のはん囲内である。 更に、溶媒におけるアルコールがメタノール乃
至これを含むものである場合は、上清からこれを
除去したものを有効成分とする。 上記ａ）乃至ｄ）の各工程或いはこれらの組合
せにより得られる本発明有効成分は、液状のまま
もしくは凍結乾燥、減圧乾燥粉末等として使用に
供される。 （註） ロゴサ液体培地の組成 蒸留水１中に トリプチケース 10g 酵母エキス 5g トリプトース 3g K2HPO4 3g KH2PO4 3g クエン酸三アンモニウム 2g ツイーン80 1g グルコース 20g システイン塩酸塩 0.2g ＊ 塩類溶液 ５ml （PH２，121℃ 15分間加熱滅菌） ＊ 塩類溶液蒸留水100mlに MgSO4・7H2Ｏ 11.5g FeSO4・7H2Ｏ 0.68g MnSO4・2H2Ｏ 2.4g 生理学的作用 １ 薬理作用の概要 本発明剤は腸内有用細菌の選択的増殖を促進
し、その結果当該細菌叢を効果的に改善する生理
学的作用を有する。すなわち、本発明剤を非健常
者に経口的に投与した場合、Bifidobacterium，
Lactobacillus，Streptococcs等の有用細菌の健
常レベルまでの増殖を効果的に達成するものであ
る。例えば、後記各実験例に示す様に
Bifidobacterium，Lactobacillus，及び
Streptococcsの菌数が健常者に於ける夫に比べ極
度に少ない異常な腸内菌叢であつても本発明剤の
投与により、正常な菌数レベル（糞便1g当り、
Bifidobacterium：108〜1011個程度、
Lactobacillus：105〜108個程度、Streptococcs：
106〜108個程度）に増殖させることが可能であ
る。 ２ 急性毒性 後記実験例に示す通り本発明剤のLD50値は、
菌体より成るものの場合、６×1013個／マウス
（腹腔内投与）以上、熱水抽出物の場合、2.6×
1010個／マウス（腹腔内投与）以上である。又、
経口投与の場合、いずれの場合も実質的に無毒性
である。 用法・用量 尚、本発明剤は、経口等の手段で適用され得、
その用量は通常107〜1015個／Kg体重、より好ま
しくは、109〜1012個／Kg体重程度であり、その
剤型としては生理食塩水等への懸濁液剤、凍結乾
燥等による粉末剤、錠剤、カプセル剤等々、通常
の剤型を適当なキヤリア、増量剤、希釈剤等と共
に適宜選択使用される。 以下に実験例を示し、本発明剤につき更に詳細
に説明する。 実験例 １ 菌末の製造 Streptococcs faecalis ADV9001を前述のロゴ
サ液体培地５に接種し、37℃にて１夜前培養
し、これを同培地に0.1％になるように接種し、
更に10時間好気的に静置培養して生菌数109／ml
の培養液をつくり、得られた培養液を12000rpm
の連続遠心分離に対し菌体を集めた。さらに生理
食塩水で２回洗浄した後、蒸留水若しくは生理食
塩水（0.85％NaCl水溶液）に懸濁して得られる
菌液50ml（1011／ml）を115℃で10分間加熱し、
菌体懸濁液を得た。これを凍結乾燥処理して死菌
体菌末を得た。 実験例２ （増殖促進効果１） 下記微生物の本発明剤（本実験例ではS.
faecalis ADV9001の加熱処理菌体の凍結乾燥粉
末）添加によるin vitro増殖促進効果を調べた。 Bifidobacterium adolescentis RIMD0232001 Lactobacillus salivarius（人腸管より分離） Lactobacillus caseiIID892 Lactobacillus acidophilusIID893 Streptococcs faecalisAD9001 Streptococcs faecalisAD9002 Streptococcs duransAD3001 Streptococcs bovisAD4002 Streptococcs faeciumAD1003 Streptococcs aviumAD2002 実験例１で得られたS.faecalis ADV9001菌末
を添加し、115℃，15分間オートクレーブで加熱
滅菌した下記第３表に示す様な培地に各菌株を
夫々接種し、それらの生菌数を経時的に測定し
た。尚、比較例としてS.faecalis ADV9001菌末
の代りにBacteroides fragilis ss fragilis
RIMD0230001，E.coli IAM1239の115℃，10分
加熱処理菌体の凍結乾燥粉末、及び酵母エキス添
加による各菌株の増殖についても調べた。
【表】
結果を第１乃至１５図に示す。
又、実験例１と同様の方法で調整したS.
faecium ADV1009凍結乾燥菌末による増殖促進
効果についても調べたところ、第１６図乃至１８
図に示す通りS.faecalis ADV9001添加による場
合と略同等の結果が得られた。 上記第１乃至１８図中縦軸は生菌数（log／
ml）、横軸は培養時間（hr）を表す。各図につい
ての使用菌株、記号に関しては、第４表に示す通
りである。 各図より明らかである様に上述のいずれの微生
物においてもS.faecalis ADV9001及びS.faecium
ADV1009菌末添加による顕著な増殖促進効果が
認められた。
faecium ADV1009凍結乾燥菌末による増殖促進
効果についても調べたところ、第１６図乃至１８
図に示す通りS.faecalis ADV9001添加による場
合と略同等の結果が得られた。 上記第１乃至１８図中縦軸は生菌数（log／
ml）、横軸は培養時間（hr）を表す。各図につい
ての使用菌株、記号に関しては、第４表に示す通
りである。 各図より明らかである様に上述のいずれの微生
物においてもS.faecalis ADV9001及びS.faecium
ADV1009菌末添加による顕著な増殖促進効果が
認められた。
【表】
実験例３ （増殖効果２）
S.faecium ADV1009菌体熱水抽出物添加によ
るS.faecalis AD9001の増殖促進について調べた すなわち、前記実験例と同様の方法で得たS.
faecium ADV1009菌末をPBSに５mg／mlとなる
様に懸濁し、これを115℃10分間加熱し、菌体の
破壊と熱水抽出とを併せ行なつた。得られた抽出
懸濁液を3000rpm、15分間遠心分離に付し、上清
と沈渣に分け、沈渣は再度PBSに懸濁した。両
者を培地としてS.faecalis AD9001の生菌数を経
時的に測定した。結果は第１９図に示す。図中Ａ
は上清、Ｂは沈渣を夫々添加した場合を、Ｃは
PBSのみを培地とした場合（横軸：時間（hr）、
縦軸：生菌数（log／ml））を示す。上清（熱水抽
出物）は前記実験例中の加熱処理菌体凍結乾燥粉
末添加の場合と同程度の増殖傾向を示し、沈渣の
場合は、増殖の程度が比較的低かつた。 参考例（臨床試験） 実験例１で製造したStreptococcs faecalis
ADV9001菌末を遺伝型と思われる高脂血者（29
才男性）及び健常者（23〜42才男性５名）に60
mg／日経口投与し、その糞便菌叢に於ける総菌
数、Streptococcs，Lactobacillus，
Bifidobacterium，Bacteroides，
Enterobateriaceae，Staphylococcus，
Clostridium（lecithinase−positive）及びFungus
の生菌数を上記菌末投与開始後８週間測定した。 結果を第２０図（高脂血症者の場合）及び第２
１図（健常者の平均値）に示す。図中Ａは総菌
数、ＢはStreptococcs，ＣはLactobacillus，Ｄ
はBifidobacterium，ＥはBacteroides，Ｆは
Enterobacteriaceaeの生菌数を夫々示し、縦軸は
生菌数（log／ml）、横軸は投与日数（週）を示
す。又、横軸左下の矢印で示した位置には、菌末
投与開始前の各生菌数の測定値を示す。
Staphylococcus，Clostridium，及びFungusの生
菌数測定値に関しては、いずれの被験者の場合に
於いても菌末投与開始前と開始後で、有意な差が
認められなかつたので、図示しなかつた。 図より、高脂血者の糞便菌叢に於いて、健常者
と比較して極端に少数であつた
Bifidobacterium，Lactobacillus、及び
Streptococcs等の乳酸菌群が投与後８週間で健常
者の値に近づき、総菌数が増加したことが明らか
である。 尚、S.faecium ADV1009及びS.avium
AD2003の加熱処理菌体凍結乾燥粉末について
も、上記と同様の臨床試験を行ない、略同等の結
果が得られた。 実験例５ （急性毒性） ICR系マウス（雄６週令、平均体重30.0±0.6g）
を使用し、前記第１表のStreptococcus属微生物
７株の加熱処理菌体及び熱水抽出物のLD50値
（Behrens−Ｋａ¨arber法）を測定した。すなわ
ち、各菌株の加熱処理菌体及び熱水抽出物をマウ
スに腹腔内投与し、14日間その生死を観察し、第
５表（加熱処理菌体の場合）及び６表（熱水抽出
物の場合）に示す様な効果が得られた。 又、連日経口投与では、いずれの場合でも実質
的に無毒性であつた。 第５表 S.faecium ADV1009 6.3×109 S.faecalis ADV9001 3.8×109 S.avium AD2003 4.2×109 S.salivarius ADV10001 3.6×109 S.durans ADV3001 8.9×109 S.mitis ADV7001 6.7×109 S.equinus ADV8001 6.5×109 （単位：菌体個数／マウス） 第６表 S.faecium ADV1009 7.1 S.faecalis ADV9001 6.8 S.avium AD2003 7.2 S.salivarius ADV10001 6.3 S.durans ADV3001 10.1 S.mitis ADV7001 8.6 S.equinus ADV8001 8.2 （単位：mg／マウス） 製剤例 １ 前記調製例に従つて得られたS.フエシウム
ADV1009加熱処理菌体の凍結乾燥物60mg（菌
体数６×1010個に相当）を精製でんぷん末940
mgと均一に混合、打錠して経口投与用錠剤とし
た、この錠剤は体重60Kgの成人における用量
109個／Kg体重に相当する。 ２ 上記凍結乾燥物600mgを精製でんぷん末400mg
と混合、打錠したものは、同様に用量1010個／
Kg体重に相当する。このように、本発明剤は前
記用量に基づいて、菌体と薬学的に許容され得
る担体とを混合して所定の活性を有する所望の
剤型とすることができる。 参考文献 １ Yazawa，K.et al Mechanisms of Ageing
and Development、17，173（1981） ２ Kawai，Y.et al Mechanisms of Ageing
and Development，16，149（1981） ３ Kawai，Y.et al Infection and Immunity
19，３，771（1978） ４ Kawai，Y.The American Journal of
Clinical Nutrition 32，187（1979） ５ Freter，R.Am.J.Clin.Nutr.27，1049（1974） ６ Gorbach，S.L.Gastroenterology，60，1110
（1971） ７ Savage，D.C.Am.J.Clin.Nutr.25，1372
（1972） ８ de Dombal，F.T.，et al Gut，10，270
（1969） ９ Donaldson，R.M.，Jr.New Engl.J.Med.，
270，938（1964） 10 Gordon，H.A.，et al Bacteriol.Rev.，35，
390（1971） 11 Taniguchi，T.，et al Microbiol.
Immunol.，22，793（1978） 12 Elyssen，H.，Proc.Nutr.Soc.，32 59
（1973） 13 Wostmann，B.S.et al，J.Germfree Life
Gnotobiol.，５，４（1975） 14 Phear，E.A.，et al Br.j.Exp.Pathol.，37
253（1965） 15 Wolpert，E.et al Lancet，ii，1387（1971）
るS.faecalis AD9001の増殖促進について調べた すなわち、前記実験例と同様の方法で得たS.
faecium ADV1009菌末をPBSに５mg／mlとなる
様に懸濁し、これを115℃10分間加熱し、菌体の
破壊と熱水抽出とを併せ行なつた。得られた抽出
懸濁液を3000rpm、15分間遠心分離に付し、上清
と沈渣に分け、沈渣は再度PBSに懸濁した。両
者を培地としてS.faecalis AD9001の生菌数を経
時的に測定した。結果は第１９図に示す。図中Ａ
は上清、Ｂは沈渣を夫々添加した場合を、Ｃは
PBSのみを培地とした場合（横軸：時間（hr）、
縦軸：生菌数（log／ml））を示す。上清（熱水抽
出物）は前記実験例中の加熱処理菌体凍結乾燥粉
末添加の場合と同程度の増殖傾向を示し、沈渣の
場合は、増殖の程度が比較的低かつた。 参考例（臨床試験） 実験例１で製造したStreptococcs faecalis
ADV9001菌末を遺伝型と思われる高脂血者（29
才男性）及び健常者（23〜42才男性５名）に60
mg／日経口投与し、その糞便菌叢に於ける総菌
数、Streptococcs，Lactobacillus，
Bifidobacterium，Bacteroides，
Enterobateriaceae，Staphylococcus，
Clostridium（lecithinase−positive）及びFungus
の生菌数を上記菌末投与開始後８週間測定した。 結果を第２０図（高脂血症者の場合）及び第２
１図（健常者の平均値）に示す。図中Ａは総菌
数、ＢはStreptococcs，ＣはLactobacillus，Ｄ
はBifidobacterium，ＥはBacteroides，Ｆは
Enterobacteriaceaeの生菌数を夫々示し、縦軸は
生菌数（log／ml）、横軸は投与日数（週）を示
す。又、横軸左下の矢印で示した位置には、菌末
投与開始前の各生菌数の測定値を示す。
Staphylococcus，Clostridium，及びFungusの生
菌数測定値に関しては、いずれの被験者の場合に
於いても菌末投与開始前と開始後で、有意な差が
認められなかつたので、図示しなかつた。 図より、高脂血者の糞便菌叢に於いて、健常者
と比較して極端に少数であつた
Bifidobacterium，Lactobacillus、及び
Streptococcs等の乳酸菌群が投与後８週間で健常
者の値に近づき、総菌数が増加したことが明らか
である。 尚、S.faecium ADV1009及びS.avium
AD2003の加熱処理菌体凍結乾燥粉末について
も、上記と同様の臨床試験を行ない、略同等の結
果が得られた。 実験例５ （急性毒性） ICR系マウス（雄６週令、平均体重30.0±0.6g）
を使用し、前記第１表のStreptococcus属微生物
７株の加熱処理菌体及び熱水抽出物のLD50値
（Behrens−Ｋａ¨arber法）を測定した。すなわ
ち、各菌株の加熱処理菌体及び熱水抽出物をマウ
スに腹腔内投与し、14日間その生死を観察し、第
５表（加熱処理菌体の場合）及び６表（熱水抽出
物の場合）に示す様な効果が得られた。 又、連日経口投与では、いずれの場合でも実質
的に無毒性であつた。 第５表 S.faecium ADV1009 6.3×109 S.faecalis ADV9001 3.8×109 S.avium AD2003 4.2×109 S.salivarius ADV10001 3.6×109 S.durans ADV3001 8.9×109 S.mitis ADV7001 6.7×109 S.equinus ADV8001 6.5×109 （単位：菌体個数／マウス） 第６表 S.faecium ADV1009 7.1 S.faecalis ADV9001 6.8 S.avium AD2003 7.2 S.salivarius ADV10001 6.3 S.durans ADV3001 10.1 S.mitis ADV7001 8.6 S.equinus ADV8001 8.2 （単位：mg／マウス） 製剤例 １ 前記調製例に従つて得られたS.フエシウム
ADV1009加熱処理菌体の凍結乾燥物60mg（菌
体数６×1010個に相当）を精製でんぷん末940
mgと均一に混合、打錠して経口投与用錠剤とし
た、この錠剤は体重60Kgの成人における用量
109個／Kg体重に相当する。 ２ 上記凍結乾燥物600mgを精製でんぷん末400mg
と混合、打錠したものは、同様に用量1010個／
Kg体重に相当する。このように、本発明剤は前
記用量に基づいて、菌体と薬学的に許容され得
る担体とを混合して所定の活性を有する所望の
剤型とすることができる。 参考文献 １ Yazawa，K.et al Mechanisms of Ageing
and Development、17，173（1981） ２ Kawai，Y.et al Mechanisms of Ageing
and Development，16，149（1981） ３ Kawai，Y.et al Infection and Immunity
19，３，771（1978） ４ Kawai，Y.The American Journal of
Clinical Nutrition 32，187（1979） ５ Freter，R.Am.J.Clin.Nutr.27，1049（1974） ６ Gorbach，S.L.Gastroenterology，60，1110
（1971） ７ Savage，D.C.Am.J.Clin.Nutr.25，1372
（1972） ８ de Dombal，F.T.，et al Gut，10，270
（1969） ９ Donaldson，R.M.，Jr.New Engl.J.Med.，
270，938（1964） 10 Gordon，H.A.，et al Bacteriol.Rev.，35，
390（1971） 11 Taniguchi，T.，et al Microbiol.
Immunol.，22，793（1978） 12 Elyssen，H.，Proc.Nutr.Soc.，32 59
（1973） 13 Wostmann，B.S.et al，J.Germfree Life
Gnotobiol.，５，４（1975） 14 Phear，E.A.，et al Br.j.Exp.Pathol.，37
253（1965） 15 Wolpert，E.et al Lancet，ii，1387（1971）
添付第１図乃至２１図は、本発明の実験説明図
である。
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 有効成分としてStreptococcs属に属する微生
物の菌体及び／又はその水抽出物を含有すること
を特徴とする腸内細菌叢改善剤。 ２ 前記微生物がStreptococcs faecalis，S.
faecium，S.avium，S.salivarius，S.durans，S.
bovis，及びS.equinusより成る群より選択される
１種又は２種以上の微生物であることを更に特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の腸内細菌叢
改善剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59124584A JPS615022A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 腸内細菌叢改善剤 |
| CA000482252A CA1246445A (en) | 1984-06-19 | 1985-05-23 | Intestinal microflora-improving agent |
| EP85303714A EP0165726A3 (en) | 1984-06-19 | 1985-05-28 | Intestinal microflora-improving agent |
| US06/938,348 US4710379A (en) | 1984-06-19 | 1986-12-04 | Intestinal microflora-improving agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59124584A JPS615022A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 腸内細菌叢改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS615022A JPS615022A (ja) | 1986-01-10 |
| JPH0564127B2 true JPH0564127B2 (ja) | 1993-09-14 |
Family
ID=14889080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59124584A Granted JPS615022A (ja) | 1984-06-19 | 1984-06-19 | 腸内細菌叢改善剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4710379A (ja) |
| EP (1) | EP0165726A3 (ja) |
| JP (1) | JPS615022A (ja) |
| CA (1) | CA1246445A (ja) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS625991A (ja) * | 1985-07-03 | 1987-01-12 | Advance Res & Dev Co Ltd | コレステロ−ル乃至トリグリセリド低下活性ｒｎａ画分 |
| US5374425A (en) * | 1987-02-20 | 1994-12-20 | Porter; William L. | Animal feed additives |
| US5413960A (en) * | 1987-05-01 | 1995-05-09 | Biogaia Ab | Antibiotic reuterin |
| JPH0732702B2 (ja) * | 1990-02-23 | 1995-04-12 | 雪印乳業株式会社 | 新規乳酸菌、その産生する抗菌物質、この乳酸菌を含有する発酵乳用スターター及びそれを用いた発酵乳の製造方法 |
| US5292657A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-08 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Process for preparing rotary disc fatty acid microspheres of microorganisms |
| GB9107305D0 (en) * | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Unilever Plc | Probiotic |
| JPH054927A (ja) * | 1991-06-28 | 1993-01-14 | Aizo Matsushiro | 乳酸菌含有組成物及びその製造方法 |
| CA2116525A1 (en) * | 1991-09-20 | 1993-04-01 | William M. Rutherford | Fatty acid microencapsulated enterococcus for use with poultry |
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