JPH05186499A - ペプチド誘導体及びその用途 - Google Patents
ペプチド誘導体及びその用途Info
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Abstract
薬理学的に許容される塩を必須構成単位として1〜20
単位含むペプチド誘導体を含有する癌転移抑制剤。 (I) [Z]−Arg−X−Asp−[Y] ArgはL−またはD−アルギニン、AspはL−アス
パラギン酸、XはL−もしくはD−ロイシン、D−イソ
ロイシン、L−もしくはD−ノルロイシン、L−もしく
はD−フェニルアラニン、D−フェニルグリシンまたは
D−アラニンを表す。[ ]内の残基は存在してもしな
くてもよく、存在する場合Z及びYはそれぞれグリシ
ン、L−セリン、L−スレオニン、D−及びL−アスパ
ラギン酸、L−アラニン、D−及びL−グルタミン酸及
びL−プロリンから選ばれるアミノ酸またはこれらの組
合せペプチドを表す。 【効果】 本ペプチド誘導体は細胞接着性蛋白質のコア
配列に比べて高い癌転移抑制作用を有し、毒性の問題も
殆どない。また構造も単純で合成も容易であり、医薬と
しての価値が高い。
Description
位として含有するペプチド誘導体またはその薬理学的に
許容される塩およびそれらの癌転移抑制剤としての用途
に関する。
接着に関与する蛋白質であり、血小板凝集や癌転移にも
関与していると考えられている。これらの相互作用は一
連の細胞表面のレセプターにより仲介され、フィブロネ
クチンは分子量約25万の巨大分子であるにもかかわら
ず、これらのレセプターはその中のArg−Gly−A
sp配列を特異的に認識することが明らかにされ、レセ
プターとの相互作用に重要なものであることが報告され
ている(ネイチャー(Nature)、第309巻、30頁、984
年)。このArg-Gly-Asp配列はビトロネクチン等の他の
接着性蛋白質にも存しており、フィブロネクチンは上記
コア配列を介して、被接着細胞のレセプターと接合し、
その情報を接着細胞に伝達する。また、ヘパリン、コラ
ーゲン、フィブリン等の生体高分子との結合能も有し、
細胞と間質結合組織との接着、細胞の分化、増殖に関与
しているとも考えられている。
生物活性を有するため、医薬、医用材料への応用が検討
されている。例えば、Arg-Gly-Asp配列を有する種々の
鎖状および環状のオリゴペプチドを用いて血小板凝集を
阻害する方法(高分子学会予稿集(Polymer Preprints,
Japan)、第38巻、3149頁、1989年、特開平2-174797
号)、Arg-Gly-Asp配列を有するペプチドを細胞移動抑
制剤として用いる方法(特開平2-4716号)、Arg-Gly-As
p配列を固定化したPMMA膜を細胞接着膜として用いる方
法(高分子学会予稿集(Polymer Preprints,Japan)、第37
巻、705頁、1988年)等が報告されている。さらに、ポ
リマーにArg-Gly-Aspを必須構成単位とするペプチドを
共有結合させ動物細胞培養基体、生体複合人工臓器用基
体として用いる方法(特開平1-309682号、特開平1-3059
60号)、Arg-Gly-Asp-Ser配列を有するポリペプチドを
体外血液用血小板保護剤として用いる方法等も開示され
ている(特開昭64-6217号)。
に関係する物質としても注目されてきている。癌転移の
一連の段階では、癌細胞は種々の宿主細胞や生体高分子
と接触する。このとき、フィブロネクチンのような細胞
接着分子が存在すると、該細胞は多細胞塊を形成し、癌
細胞の増殖や生存をより容易にする。ところがこの際、
フィブロネクチンの接着コアであるトリペプチドArg-Gl
y-Aspが共存すると、競争的に癌細胞上のレセプターと
接合することにより逆に癌転移阻害活性を示すことが報
告されている。(サイエンス、第238巻、467ペー
ジ、1986年)。更に、効果の増強をはかる目的で、
この配列を有するオリゴペプチド、環状オリゴペプチ
ド、あるいはその繰り返し構造を有するポリペプチドを
用いた癌転移抑制方法も開示されている(Int.J.Biol.Ma
cromol.、第11巻、23頁、1989年、同誌、第11巻、226頁、19
89年、Jpn.J.Cancer Res.、第60巻、722頁、1989年開平2-
174797号)。
着性蛋白質あるいはそのペプチド断片の有する生物活性
を医薬品や関連医用材料へ利用する研究はさかんに行わ
れており、特に接着コア配列Arg−Gly−Asp−
Serを癌転移抑制剤へ応用する試みは活発である。し
かし従来の研究ではこのコア配列はレセプターとリガン
ドが介在する生物活性の発現に必須なものとされてお
り、特にGly部を他のアミノ酸に変更したアナログで
はその活性が消失することが報告されている(高分子学
会予稿集(Polymer Preprints,Ja
pan)第38巻、3149頁、1989年):J.B
iol.Chem.,第262巻、17294ページ、
1987年)。
は、フィブロネクチン蛋白の接着コア配列であるArg-Gl
y-Asp-Serよりも癌転移抑制能が増強された新規なペプ
チド配列を必須構成単位として含み、さらに血液中でよ
り安定な新規なペプチド誘導体またはその薬理学的に許
容される塩を含有する医薬組成物を提供することであ
る。
らは接着コア部の配列の系統的な検討を行い、上記接着
コア配列Arg−Gly−Asp−Serの特にGly
部とSer部を種々のアミノ酸に変更したアナログに着
目しその生物活性を評価することにより、癌転移抑制性
を充分に保持し、血流中で長時間安定に滞留し、重大な
副作用も示さず且つ合成も容易な新規な誘導体を見出
し、本発明を完成した。
で表されるペプチド配列あるいはその薬理学的に許容さ
れる塩を必須構成単位として1〜20単位含むペプチド
誘導体を含有することを特徴とする。 一般式(I) [Z]−Arg−X−Asp−[Y] 式中、ArgはL−またはD−アルギニンを表し、As
pはL−アスパラギン酸を表す。XはL−もしくはD−
ロイシン、D−イソロイシン、L−もしくはD−ノルロ
イシン、L−もしくはD−フェニルアラニン、D−フェ
ニルグリシンまたはD−アラニンを表す。[ ]は、
[ ]内の残基が存在してもしなくてもよいことを表
し、存在する場合Z及びYはそれぞれグリシン、L−セ
リン、L−スレオニン、D−及びL−アスパラギン酸、
L−アラニン、D−及びL−グルタミン酸及びL−プロ
リンから選ばれるアミノ酸またはこれらのアミノ酸を組
合せたペプチドを表す。
表されるペプチド配列自体であってもよいが、好ましく
は上記ペプチド配列を繰り返し単位として2単位以上有
するオリゴペプチドもしくはポリペプチド、または上記
ペプチド配列が、その生物活性を減じず水溶性を損なわ
ない、薬理学的に許容される任意の有機基に結合してな
る化合物である。本発明のペプチド誘導体がオリゴペプ
チド、ポリペプチドの場合はそのカルボキシル末端が任
意にアミド化されていてもよい。
治療濃度を保持するには、生物活性の強さのみならずそ
の薬物の生体中での安定性(例えば血流中での滞留時間
や排泄される時間など)が薬効に大きな影響を与えるこ
とが知られている。本発明の一般式(I)のペプチド配
列も例外ではなくそれ単独ではペプチド特有の速い分解
や排泄が起こり、所望の効果が期待できない場合も生じ
る。従ってペプチド基の薬効を維持するために、上記ペ
プチド配列を繰返しオリゴマーにしたり、他の有機基に
連結した化合物、さらにはそのアミノ酸をD系列に変更
した化合物を種々評価することにより本発明を完成した
ものである。
れるペプチド配列に有機基を連結するのは、有効なペプ
チドの周辺を修飾することにより、体液中の酵素による
分解から保護したり、酸性基や糖を連結することにより
特定の臓器に集積することを避けたり、あるいは場合に
よっては特定の臓器に集積させたり、高分子量にして徐
放の効果を付与したりするためである。従って有機基と
しては、薬理学的に許容されるものであり、生物活性を
減ずることなくかつ分子全体の水溶性を妨げないもので
あれば目的に応じて使い分けることができる。
基、アルキル基、アルキルアミノ基(これらは炭素数1
〜15のものが好ましく、−O−、−NH−、−S−、
エステル結合、アミド結合、ウレタン結合、尿素結合を
含んでいてもよい)、並びに、単糖、オリゴ糖(好まし
くは構成糖数2〜7個のもの)、多糖誘導体、多価カル
ボン酸(特に好ましくはカルボン酸数2〜12のも
の)、多価アミン(特に好ましくアミン数2〜12のも
の)、エチレン性不飽和結合を有するモノマーから形成
されるポリマー(特に好ましくはアクリル酸、メタクリ
ル酸、エタクリル酸、アリルアミン由来のポリマー)、
ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド誘導体
カルボン酸(PEO酸)に由来する基から選択されるこ
とが好ましい。
2000〜10000のものが好ましい。上記一般式
(I)のペプチド配列は、本発明のペプチド誘導体中、
有機基が糖類に由来するものである場合は1〜10単
位、有機基が多価カルボン酸または多価アミンに由来す
るものである場合には1〜5単位含まれることが好まし
い。単糖、オリゴ糖、多糖誘導体の構成糖としてはグル
コース、ガラクトース、N−アセチルグルコサミン、グ
ルコサミン、N−アセチルガラクトサミン、ガラクトサ
ミン、ウロン酸、シアル酸等が好ましく、適当にこれら
を組み合わせて用いてもよい。
ボキシメチル化キチン、硫酸化カルボキシメチル化キチ
ン、コンドロイチン硫酸、カードラン硫酸、ヘパラン硫
酸、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸等が好ましい。これ等
の多糖類は分子量が1万〜30万のものが好ましい。ま
たこれらの有機基は−SO3(X)、−OSO3(X)、−OPO3(X)
、-CO2(X) オン性基が置換していてもよい。Xは水素原子または薬
理学的に許容される対アニオンであり、アルカリ金属イ
オンが好ましい。
結合、アミド結合、ウレタン結合、尿素結合等により連
結する。また特に、有機基が糖、オリゴ糖、多糖、ポリ
マー等の場合は、本発明の一般式(I)で表されるペプ
チド配列と有機基の連結は適当なアルキレン、アリーレ
ン基を介して行われてもよい。その場合のアルキレン、
アリーレン基は、炭素数1〜15の直鎖または置換基を
有するものが好ましくは、−O−、−NH−、−S−、
エステル結合、アミド結合、ウレタン結合または尿素結
合を含んでいてもよい。
列のカルボキシ末端かアミノ末端で連結するのが好まし
い。アミノ末端側から連結する場合、カルボキシ末端
は、−ORaまたは−NRbRcであることが好ましい。
Ra、Rb及びRcはそれぞれ水素原子または鎖状もしく
は環状のアルキル基を表し、Rb及びRcは互いに連結し
ていてもよい。またRa、Rb及びRcは−O−、−NH
−、−S−、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合
または尿素結合を含んでいてもよい。R a、Rb及びRc
は、好ましくはメチル基(Me)、エチル基(Et)、
イソプロピル基(iPr)、シクロヘキシル基である。
合、アミノ末端は水素原子、置換または無置換のアシル
基であることが好ましい。アシル基の場合、炭素数はカ
ルボニル炭素を除いて15以下が好ましい。またアシル
基の好ましい置換基としては、前記のカルボキシル基、
スルホ基等のアニオン性基が挙げられる。またアシル基
は−O−、−NH−、−S−、エステル結合、アミド結
合、ウレタン結合、尿素結合を含んでいてもよい。
生物活性を維持し、かつ分子全体が水溶性である限り特
に制限されないが、平均分子量が1000〜10万であ
ることが好ましい。本発明のペプチド誘導体の塩として
は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ
酸塩等の無機酸との塩や、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩等の有機酸との塩が挙げられ、そのような塩への変換
は慣用手段で行うことができる。
載した本発明の代表的な化合物を包含する本発明のペプ
チド誘導体の具体例を列挙するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。尚、該ペプチドのアミノ末端が
水素原子の場合、およびカルボキシ末端が−OHの場合
は、該分野の表記法の慣例によりそれぞれの記載を省略
する。またアミノ酸がD体の場合はD-と表記するが、L
体の場合は特に表記していない。
2 化合物10 Arg−D-Ala−Asp−Thr−N
H2 化合物11 Arg−D-Leu−Asp−Ser−N
HCH3 化合物12 Arg−D-Leu−Asp−Ser−N
H−isoC3H7 化合物13 Arg−Leu−Asp−Ser−NH
−cycloC6H11 化合物14 D-Arg−Leu−Asp−Ser−P
ro−NHCH3 化合物15 Gly−Arg−Leu−Asp−Se
r 化合物16 Asp−Arg−Leu−Asp−Se
r 化合物17 Arg−Leu−Asp−Ser−OC
H3 化合物18 Glu−Arg−Leu−Asp−Se
r 化合物19 Suc−Arg−Leu−Asp−Se
r−NH2 化合物20 Suc−Arg−Leu−Asp−Se
r 化合物21 Suc−Arg−D-Nle−Asp−S
er 化合物22 Suc−Arg−D-Phe−Asp−S
er 化合物23 Ac−D-Arg−Leu−Asp−Se
r 化合物24 Suc−Arg−Nle−Asp−Se
r
−Asp−Ser 化合物26 C4H9CO−D-Asp−Arg−Leu
−Asp−Ser 化合物27 Ac−Asp−Arg−Phe−Asp
−Ser 化合物28 Ac−D-Asp−Arg−Phe−As
p−Ser 化合物29 Ac−Glu−Arg−D-Leu−As
p−Ser 化合物30 Ac−Asp−Arg−D-Phe−As
p−Ser 化合物31 Ac−Glu−Arg−Leu−Asp
−Ser−NHC3H7 化合物32 Ac−Asp−D-Arg−Leu−As
p−Ser 化合物33 Ac−D-Asp−Arg−Leu−As
p−Ser−NHCH3 化合物34 C4H9CO−Arg−Leu−Asp−
Ser 化合物35 Ac−D-Asp−Arg−Leu−As
p−Ser 化合物36 (Arg−Leu−Asp−Ser)4 化合物37 (Arg−D-Leu−Asp−Ser)4 化合物38 (Arg−D-Leu−Asp−Ser)3
−NH−isoC3H7 化合物39 Suc−(Arg−D-Leu−Asp−
Ser)2−NHCH3 化合物40 Suc−(D-Arg−Leu−Asp−
Ser)4 化合物41 (Gly−Arg−D-Leu−Asp−S
er)10 化合物42 Ac−(Asp−Arg−D-Leu−A
sp−Ser)6 化合物43 Ac−(Asp−D-Arg−Leu−A
sp−Ser)10 化合物44 (Arg−D-Leu−Asp)20 化合物45 (D-Arg−Phe−Asp)20 化合物46 (Arg-D-Phe-Asp-Ser)3-NH-cycloC6H11 化合物47 NaO3S-CH2-CH(CH3)-CO-NHCH2CH2CO-Arg-
Leu-Asp-Ser 化合物48 NaO3S-CH2-CH2-CO-NHCH2CH2CH2CO-Gly-Arg
-D-Ile-Asp-Ser 化合物49 NaO3SCH2CH(CH3)CONHCH2CH2CO-Gly-Arg-L-Leu-Asp-Ser-
NH-isoC
u-Asp-Ser 化合物51 NaO3SO(CH2)11-CO-Gly-D-Arg-L-Phe-Asp
-Ser-NH-CH3 化合物52 H3CCH(OSO3Na)CH2CH2CO-Asp-Arg-D-Leu-
Asp-Ser-NH2 化合物53 NaO3SO-CH2CH(OSO3Na)-CO-Arg-Phe-Asp-
Ser 化合物54 H3CCH(OPO3H2)CH2CH2-CO-Gly-Arg-L-Nle
-Asp-Ser 化合物55 NaO3SOCH2CHCONHCH2CH2CO-(Arg-D-Leu-A
sp-Ser)2 化合物56から化合物63は以下に示すモノマー(以
下、各化合物の出発化合物となるモノマーを(M)で表
す)の重合物を表わす。 化合物56(M) CH2=CCH3-CONHCH2CH2-CO-Arg-Leu-A
sp-Ser 化合物57(M) CH2=CCH3-CO-Gly-Gly-Arg-Leu-Asp-
Ser-NH-CH3 化合物58(M) CH2=CCH3-CONHCH2CH2-CO-Arg-Nle-A
sp-Ser 化合物59(M) CH2=CH-CONHCH2CH2-CO-Asp-Arg-D-L
eu-Asp-Ser 化合物60(M) CH2=CCH3-CONHCH2CH2-CO-Gly-Arg-P
he-Asp-Ser-NH-iso 化合物61(M) CH2=CCH3-CONHCH2CH2CH2CH2-CO-Gly
-D-Arg-Leu-Asp- 化合物62(M) CH2=CCH3-CO-NHCH2CH2CH2-CO-Arg-D
-Phg-Asp-Ser 化合物63(M) CH2=CCH3-CO-NHCH2CH2-CO-(Asp-Arg
-D-Leu-Ser)2 化合物64 HOOC-C(CH2-O-COCH2CH2-CO-Gly-Arg-Phe
-Asp-Ser)3 化合物65 HO3SO-(CH2)3-CO-Arg-Leu-Asp-Ser 化合物66 NaO3SO-(CH2)11-CO-Gly-Arg-Phe-Asp-Se
r-NHCH3 化合物67 H3C-CH(OSO3Na)-CH2CH2-CO-Asp-Arg-D-L
eu-Asp-Ser-NH2 化合物68 NaO3SO-CH2CH(OSO3Na)-CO-Arg-D-Phe-As
p-Ser 化合物69 H3C-CH(OPO3H2)-CH2CH2-CO-Gly-Arg-Nle
-Asp-Ser 化合物70 NaO3S-CH2CH(CH3)-CONH-CH2CH2-CO-Arg-
Leu-Asp-Ser 化合物71 NaO3S-CH2CH2-CONH-CH2CH2CH2-CO-Gly-Ar
g-D-Ile-Asp-Ser- 化合物72 NaO3S-CH2CH(CH3)-CONH-CH2CH2-CO-Gly-Arg-Leu-Asp-Se
r-NHCH(CH
ミン−Arg-D-Leu-Asp-Ser 化合物103 スクシニル化ポリアリルアミン−(Asp-D
-Arg-Phe-Asp-Ser)2 化合物104 Arg-D-Leu-Asp-Ser-Gly-ポリアリルアミ
ン 化合物105 CMキチン−Arg-Leu-Asp-Ser 化合物106 スクシニル化CMキチン−Gly-Arg-D-Le
u-Asp-Ser 化合物107 マレイル化CMキチン−Asp-Arg-D-Ile-
Asp-Ser-NHCH3 化合物108 フタロイル化CMキチン−Asp-D-Arg-Nl
e-Asp-Ser 化合物109 イタコニル化CMキチン−Arg-Leu-Asp-
Ser 化合物110 CMキチン−Gly-Arg-D-Phe-Asp-Ser-Pr
o 化合物111 CMキチン−Gly-Asp-D-Phg-Asp-Thr-NH
2 化合物112 スクシニル化CMキチン−(Arg-D-Leu-A
sp-Ser)2 化合物113 硫酸化CMキチン−Gly-Arg-Nle-Asp-Se
r-NH-CH3 化合物114 硫酸化CMキチン−Gly-D-Arg-Leu-Asp-
Ser 化合物115 硫酸化スクシニル化CMキチン−Arg-Ph
e-Asp-Ser-NH-iso-C3H
o-NHC2H5 化合物117 コンドロイチン硫酸−Gly-D-Arg-Leu-As
p-Ser-NH-isoC3H7 化合物118 スクシニル化コンドロイチン硫酸-D-Arg
-Phe-Asp-Ser 化合物119 マレイル化コンドロイチン硫酸-Arg-D-L
eu-Asp-Ser 化合物120 トリメリチル化コンドロイチン硫酸-Glu
-Arg-Phg-Asp-Ser 化合物121 スクシニル化コンドロイチン硫酸-(Arg-
D-Leu-Asp-Ser)2 化合物122 スクシニル化コンドロイチン硫酸-(Arg-
D-Leu-Asp-Ser)5 化合物123 シアヌル-PEG1(Arg-Leu-Asp-Ser)2 化合物124 シアヌル-PEG2-Arg-D-Leu-Asp-Ser 化合物125 R80CCH2(OCH2CH2)nOCH2COR8 R8 : -Gly-Arg-Leu-Asp-Ser Mn : 4,900 化合物126 R90CCH2(OCH2CH2)nOCH2COR9 R9 : -Gly-Arg-Leu-Asp-Ser-Pro-NH2 Mn : 5,200
連結する有機基の構造に応じて、液相法、固相法及び自
動合成装置による合成方法を使い分けるとよい。固相法
ではアミノ酸の保護には、Boc基を用いオリゴペプチ
ドを合成し、トリフルオロメタンスルホン酸を用いて樹
脂からの切断及び側鎖保護基の除去を行ない、分取用H
PLC(高速液体クロマトグラフィー)で精製し、単一
ピークを示すペプチドまたはその誘導体を得ることがで
きる。例えば本化合物36、37及び40〜46のオリ
ゴペプチドはYMC-Pack ODS 長さ500mm、内径20mm
のカラムを用いて、0.01N HCl/アセトニトリル、
0.1%TFA/アセトニトリル、あるいは0.1%FA/水の溶離液
を用いて分取することができる。また適当なグラジエン
トをかけるのも好ましい。これを陰イオン交換樹脂カラ
ム(アンバーライト IRA−400;Cl型あるいは
IRA−93ZU;酢酸塩型等)を通し塩酸塩、酢酸塩
として用いる。このようにして得られたペプチドを直接
有機基と反応させることも可能であるが、樹脂からの切
断の前に適当な修飾を行うこともできる。本合成例にお
いて液相法によって合成したペプチドはまず適当な保護
基を有する状態で合成を進め、必要に応じて修飾部位の
保護を解き修飾を施し、その後に全保護基を除去すると
いう手順が一般的である。
ペプチドの合成方法についてのみ述べるが保護ペプチド
類の合成方法の詳細については、生化学実験講座”タン
パク質の化学IV” p207−495(日本生化学会
編、東京化学同人)、”続生化学実験講座タンパク質の
化学(下)”(日本生化学会編、東京化学同人)、泉屋
ら編”ペプチド合成の基礎と実験”(丸善)に記載され
ている。また、市販されている合成ペプチドを中間体と
して利用することも可能である。繰返しポリペプチドの
合成法としてジフェニルフォスフォリルアジド(DPP
A)による連続的重合法(N.Nishi, et a
l:Int.J.Peptide ProteinRe
s.,30,275 (1987)を利用することによ
って容易に合成できる。また遺伝子工学的手法で製造す
ることも可能である。
階として行うことができる。グリコシル化反応には種々
の方法が知られているが、糖の種類や入手の容易さ、脱
保護条件等を考慮して適宜反応条件を設定することがで
きる。反応は基本的に糖供与体および糖受容体となるア
ルコールを、プロモーターの存在下に縮合することによ
り行われる。例えば糖供与体として塩化糖、臭化糖を用
いる場合には、プロモーターとして酸化銀、炭酸銀、過
塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、シアン化
第二水銀、臭化水銀等が用いられる。フッ化糖を糖供与
体として用いる場合には、プロモーターとして塩化第一
スズ/過塩素酸銀、二塩化ジルコノセン/過塩素酸銀等
を用いることができる。糖供与体としてアルキルチオ体
を用いる場合には、プロモーターとしてジメチル(メチ
ルチオ)スルホニウムトリフレート、トリフルオロメタ
ンスルホン酸メチルエステル、フェニルセレニルトリフ
レートなどが用いられる。糖供与体としてイミデートを
用いる場合には、反応はルイス酸(例えば三フッ化ホウ
素ジエチルエーテル錯体等)を用いて行う。以上のグリ
コシル化反応を行うにあたっては、モレキュラーシーブ
やドライライトといった脱水乾燥剤を用いることもでき
る。また糖残基の還元末端がN-アセチルグルコサミン
のような2-アセトアミド-2-デオキシ糖である場合
は、オキサゾリン法によるグリコシル化が有効である。
は、ポリアセチル化糖とフェノールを無極性溶媒(ベン
ゼン、トルエンなど)中で加熱する反応を鍵段階として
合成することができる。特にp-ニトロフェニルグリコシ
ド体は市販品を購入することも可能である。またS-グ
リコシドは糖供与体として塩化糖、臭化糖を用いてチオ
ールと反応させるKoenig-Knorr法により合成することが
できる。チオールはアルコールより求核反応性が強いた
め反応は容易に進行する。
機基との結合がアミド、エステル結合の場合には、活性
エステル法、混合酸無水物法、アジド法、酸塩化物法、
対称酸無水物法、DCC法、DCC−添加物法、カルボ
ニルジイミダゾール法等を利用した合成方法が利用でき
る。プロペンアミド誘導体で例示されるような重合物は
一般のラジカル重合法、イオン重合法により得られる。
重合物はゲルろ過法、透析法、その他既知の方法により
特定の分子量分画を行なうことができる。
下の通りである。尚、以下の合成例の記載においても、
アミノ酸でD-と表記したものはD体を表し、表記のない
ものはL体を表す。
4g(0.1mo)、を含むDMF溶液(150ml)
に室温で臭化ベンジル8.55g(50mmol)を滴
下し、24時間室温で撹拌した。反応溶液に4%NaHCO3
水溶液と酸エチルを加え抽出、分液した。酢酸エチル層
を水で、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去することにより油状
の(1a)17.0g(4.4mmol)を得た。収率88
%。
lに溶解して、トリフルオロ酢酸(TFA)30mlを
加えて室温で3時間乾燥した。塩化メチレン及びTFA
をロータリーエバポレーターで留去した後、残留物に酢
酸エチルと4%炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分液
した。酢酸エチル層を水で、次いで食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧
留去した後、残留物を塩化メチレン(60ml)とDM
F(40ml)の混合溶媒に溶解し、t-Boc-Asp(OBn)1
5g(46mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール
・1水和物(HOBt・H2O)6.7g(44mmo
l)を加えて氷冷撹拌した。この反応溶液にDCC1
0.3gを加え、氷冷で2時間、室温で終夜撹拌した。
析出した尿素誘導体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残
留物に酢酸エチルと4%炭酸ナトリウム水溶液を加えて
抽出、分液した。酢酸エチル層を水で、次いで食塩水で
洗浄し、新たに析出した尿素誘導体を濾別し、濾液を減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製するこ
とにより、白色固体の(1b)15.8g(26.7mmo
l)を得た。収率61%。 (1c)の合成 (1b)15.5g(26.2mmol)を塩化メチレン30
mlに溶解し、TFA30mlを加えて室温で30分撹
拌した。塩化メチレン及びTFAをロータリーエバポレ
ーターで留去し、残留物にn-ヘキサンとエーテルの混合
溶媒(5:1)を加えて析出した白色固体の(1c)を濾取
した。15.0g(24.8mmol)。収率95%。
0mg(2.9mmol)、HOBt・H2O380mg
(2.5mmol)、ジイソプロピルエチルエーテル4
70μl(2.7mmol)を含む塩化メチレン(15
ml)とDMF(7ml)の反応溶液を氷冷撹拌した。
冷で2時間、室温で終夜撹拌した。析出した尿素誘導体
を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチルを
加え、10%クエン酸水溶液、4%炭酸ナトリウム水溶
液、水、食塩水の順序で洗浄した。新たに析出した尿素
誘導体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残留物とシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エ
チル=10/1)で精製することにより白色固体の(1d)
1.39g(2mmol)を得た。収率80%。
に溶解して、トリフルオロ酢酸(TFA)6mlを加え
て室温で1時間撹拌した。塩化メチレンおよびTFAを
ロータリーエバポレーターで留去した後、残留物に酢酸
エチルと4%炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分液し
た。酢酸エチル層を水で、次いで食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルを減圧留去
した後、残留物を塩化メチレン(15ml)とDMF
(8ml)の混合溶媒に溶解し、t-Boc-Arg(Z)2970
mg(1.8mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾー
ル・1水和物(HOBt・H2O)220mg(1.4m
mol)を加えて氷冷撹拌した。この反応溶液にDCC
420mgを加え、氷冷で2時間、室温で終夜撹拌し
た。析出した尿素誘導体を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。残留物に酢酸エチルと4%炭酸ナトリウム水溶液を
加えて抽出、分液した。酢酸エチル層を水で、次いで食
塩水で洗浄し、新たに析出した尿素誘導体を濾別し、濾
液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=10/1)で
精製し、さらにn-ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(2
/1)より再結晶することにより、白色固体の(1e)69
0mg(0.61mmol)を得た。収率38%。融点
100〜104℃。
mlに溶解し、TFA6mlを加えて室温で30分撹拌
した。塩化メチレンとTFAをロータリーエバポレータ
ーで留去した後、残留物に酢酸10mlと10%パラジ
ウム炭素60mgを加え、室温で加水素分解を終夜行っ
た。触媒を濾別し酢酸を減圧留去した後、残留物にエー
テルを加え析出物を濾取した。
〜2)し、Amberlite IRA93ZU(酢酸型)のカラムに純
水で展開した。ニンヒドリン発色法で陽性のフラクショ
ン(pH4〜5)を集めて減圧濃縮し、最後に凍結乾燥
を行って、240mgの化合物1を白色無定形物として
得た。プロトンNMRにおいて2.02ppmに酢酸のメチ
ル基のピークが認められ、その積分強度より、化合物1
は1酢酸塩の形であることがわかった。収率82%。
りにt-Boc-D-Arg(Z2)を用いて同様に縮合反応を行い、
化合物8の全保護体を得た(収率40%)。融点136
〜139℃。この全保護体620mg(0.55mmo
l)を用いて、化合物1の合成と同様の加水素分解及び
精製を行って化合物8の1酢酸塩280mgを得た。収
率84%。
6mmol)を塩化メチレン30mlに溶解して、トリ
フルオロ酢酸(TFA)30mlを加えて室温で1時間
撹拌した。塩化メチレン及びTFAをロータリーエバポ
レーターで留去した後、残留物にクロロホルムと4%炭
酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分液した。クロロホル
ム層を水で、次いで食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。クロロホルムを減圧留去して、化合
物8の全保護体の脱t-Boc体3.56g(3.46mmo
l)を得た。収率97%。
l)を塩化メチレン(15ml)に溶解し、無水酢酸
0.15mlを加えて、室温で2時間撹拌した。生成し
た沈澱物を濾取し、アセトニトリルで再結晶して、化合
物23全保護体930mg(0.87mmol)を得た
(収率66%)。融点163〜166℃。この全保護体
930mgを酢酸15mlに溶解し、10%パラジウム
炭素を90mg加えて、加水素分解を40℃で1時間、
次いで室温で終夜行った。触媒を濾別し酢酸を減圧留去
した後、残留物にエーテルを加え析出物を濾取した。
加え室温で15分撹拌した。活性炭を濾別し、水を減圧
留去した後に凍結乾燥して、290mgの化合物23を
得た。収率61%。 FAB Mass 532 (M+H)+、 55
4(M+Na)+
g(1.07mmol)を塩化エチレン15mlに溶解
し、無水コハク酸130mgを加えて室温で2時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残留物をアセトニトリルで再
結晶して、化合物20の全保護体1.18g(1.05m
mol)を得た(収率98%)。融点167〜169
℃。
l)を酢酸15mlに溶解し、10%パラジウム炭素を
90mg加えて、加水素分解を40℃で1時間、次いで
室温で終夜行った。触媒を濾別し酢酸を減圧留去した
後、残留物にエーテルを加え析出物を濾取した。この粗
ペプチドを純水に溶解し、活性炭を加え室温で15分撹
拌した。活性炭を濾別し、水を減圧留去した後に凍結乾
燥して、480mgの化合物20を得た。収率92%。
チルアミノピリジン360mg、メタノール1.4ml
を含む塩化メチレン溶液(60ml)を氷冷撹拌し、D
CC6.2gを加えた。室温で終夜撹拌した後、塩化メ
チレンを減圧留去し、残留物に酢酸エチル(40ml)
を加えた。尿素誘導体を濾別し、酢酸エチル濾液を、ク
エン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水の順
序で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチ
ルを減圧留去し、無色油状のt-Boc-Ser(Bn)-OCH3の粗製
物9.3gを得た。
ルートに従い(1b)〜(1e) のセリン残基のベンジルエス
テルがメチルエステルに変更された(17b)〜(17e) を合
成した。各ステップの収率は以下の通りである。 (17b) 79% (17c) 86% (17d) 75% (17e) 62% 融点130〜132℃ 合成例4において(1e)の代わりに(17e) を用いて同様の
操作を行い、化合物17を1酢酸塩の形で得た。
化法 本発明のペプチドのカルボキシ末端のアミド化は、活性
エステル化法、DCC法いずれの方法でも可能である。
代表的なアミドへの変換の具体例を次に示す。Boc-Ser
(Bn)-NHMeの合成Boc-Ser(Bn)-OH (29.5 g, 0.1 mol)お
よびp-ニトロフェノール(13.9 g, 0.1 mol)を塩化メチ
レン (20 ml) およびDMF (20 ml) からなる混合溶媒に
溶解し、氷冷しながらDCC (20.6 g, 0.1 mol) を加え
た。反応混合物を氷冷下1時間、さらに室温まで昇温し
ながら終夜撹拌した。セライト濾過して沈殿を除き、セ
ライト層を酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗液を減圧
濃縮し、粗p-ニトロフェニルエステル体を得た。これを
THF (150 ml) に溶解し、40 % メチルアミン溶液を加え
た。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
(溶出液:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)し、目的と
するメチルアミド体を無色粉末として29.6 g (収率96
%)得た。
る。
に溶解して、トリフルオロ酢酸(TFA)20mlを加
えて室温で1時間撹拌した。塩化メチレンおよびTFA
をロータリーエバポレーターで留去した後、残留物にク
ロロホルムと4%炭酸ナトリウム水溶液を加えて抽出分
液した。クロロホルム層を水で、次いで食塩水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。クロロホルムを
減圧留去した後、残留物を塩化メチレン(30ml)と
DMF(30ml)の混合溶媒に溶解し、t-Boc-Asp(OB
n)1.3g(4mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・1水和物(HOBt・H2O)610mg(4.0
mmol)を加えて氷冷撹拌した。この反応溶液にDC
C850mgを加え、氷冷で2時間、室温で終夜撹拌し
た。析出した尿素誘導体を濾別し、濾液を減圧濃縮し
た。残留物に酢酸エチルと4%炭酸ナトリウム水溶液を
加えて抽出、分液した。酢酸エチル層を水で、次いで食
塩水で洗浄し、新たに析出した尿素誘導体を濾別し、濾
液を減圧濃縮した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢
酸エチルを減圧留去し、残留物を酢酸エチルとn-ヘキサ
ンの混合溶媒(3:1)で、次いでアセトニトリルで再
結晶して、t-Boc-Asp(OBn)-Arg(Z2)-Leu-Asp(OBn)-Ser
(Bn)-OBnの無色固体3.2(2.4mmol)を得た。収
率65%。
合物4の合成と同様の脱t-Boc反応、アセチル化反応、
加水素分解、精製を行い、化合物16を得た。 FAB Mass 647(M+H)+、 669
(M+Na)+ 合成例8 化合物18の合成 化合物16の合成において、t-Boc-Asp(OBn)の代わりに
t-Boc-Glu(OBn)を用いて同様の操作を行い、化合物18を
得た。
6、7の合成 化合物1の中間体である(1d)の合成において、t-Boc-Le
uの代わりに、それぞれt-Boc-D-Leu、t-Boc-Nle、t-Boc
-D-Nle、t-Boc-D-Phg、t-Boc-Phe、t-BoD-Pheを反応さ
せて(2d),(3d),(4d),(5d),(6d),(7d)を合成した。次い
で(1e)の合成において、(1d)の代わりにそれぞれの中間
体を用いて反応し、(2e),(3e),(4e),(5e),(6e),(7e)を
合成した。さらにこれらを化合物1と同様の方法で脱保
護と精製を行って、化合物2、3、4、5、6、7をそ
れぞれ1酢酸塩の形で得た。各ステップの収率、融点及
び質量スペクトルのデータを表1、2及び3に記す。
化ナトリウム水溶液にメタクリル酸クロリド20.9g
(0.2mol)を氷冷下滴下し、4時間撹拌後塩酸に
より中和した。減圧濃縮により濃縮し沈殿した塩化ナト
リウムを濾別した。濃縮液をクロロホルムで抽出し、乾
燥後減圧濃縮してクロロホルムを留去した。濃縮物をエ
ーテルで洗浄しカルボキシメチルメタクリルアミドを白
色固体として17.6g得た。(収率56%) CH2=CCH3−CONHCH2CH2−COOH 上記と同様の方法でメタクリル酸クロリドと4−アミノ
酪酸、エタクリル酸クロリドと5−アミノ吉草酸、メタ
クリル酸と6−アミノカプロン酸、アクリル酸と12−
アミノラウリン酸、アクリル酸とロイシン、メタクリル
酸とグルタミン、アクリル酸と2(2−アミノエトキ
シ)プロピオン酸、メタクリル酸と2(2−アミノエト
キシ)酢酸、メタクリル酸とグリシルグリシンとの反応
により対応する種々のプロペン酸誘導体を製造すること
ができる。 (b)BocArg(Mts)LeuAsp(OBn)Se
r(Bn)OBnの合成 Boc−Leu−Asp(OBn)Ser(Bn)OBn
28g(39mmol)((1d)に相当する。合成法は上
述した。)にTFA:CH2Cl2=1:1の200ml
を加えて室温で1時間撹拌した後、TFAとCH2Cl2
を減圧濃縮した。これを酢酸エチルに溶解しNaHCO
3水溶液で中和した後NaCl水溶液で洗浄した。Na2
SO4で乾燥してから酢酸エチルを減圧留去した。
7.8g(39mmol)をDMF400mlに溶解
し、DCC8.0g(39mmol)、HOBt6.8
g(45mmol)を氷冷下加え3時間撹拌してから、
さらに室温で終夜撹拌した。DCウレアを濾別してから
減圧濃縮し酢酸エチルに溶解した。NaHCO3水溶
液、1Mクエン酸水溶液、NaCl水溶液の順に洗浄
し、Na2SO4で乾燥してから減圧乾固して白色粉末を
19.5g(収率48%)得た。 (c)化合物56のモノマーの合成 BocArg(Mts)LeuAsp(OBn)Ser
(Bn)OBn 15.6g(15mmol)にTFA:C
H2Cl2=1:1 100ml加えて室温で1時間撹拌
した後、TFAとCH2Cl2 を減圧濃縮した。これを
酢酸エチルに溶解しNaHCO3水溶液で中和した後N
aCl水溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥してから酢
酸エチルを減圧留去した。
アミド2.4g(15mmol)をCH2Cl2 200
mlに溶解しDCC3.1g(15mmol)を氷冷下
加え3時間撹拌してから、さらに室温で終夜撹拌した。
減圧濃縮してからアセトンを加え生じたDCウレアを濾
別した。減圧濃縮後、酢酸エチルに続いてエーテルで洗
浄し、減圧乾燥して白色粉末を10.0g(収率62
%)得た。
FA溶液に、1M−トリフルオロメタンスルホン酸−チ
オアニソール−m−クレゾールのTFA溶液を氷冷下加
えて1時間反応させ、ペプチド側鎖及び末端の保護基の
脱保護を行った。反応液をエーテル中に投入しオイル状
の沈殿物を蒸留水に溶解し酢酸エチルで洗浄した後、陰
イオン交換樹脂カラム(アンバーライトIRA−40
0;Cl型)に通して塩酸塩とし凍結乾燥した。白色固
体のモノマー4.4g(収率76%)が得られた。
し1N NaOHでpH7.4に調整した後開始剤とし
て、過硫酸カリウム2.5mgと亜硫酸水素ナトリウム
1.0mgを加え窒素気流下20℃で20時間重合し
た。スペクトラポア7分子分画量3000を用いて純水
に対して透析し低分子量分を除いた後凍結乾燥させた。
収量240mg(目的物56)。
り分子量分画を行った。分子量は東ソー(株)製TSK
gel G3000SWカラムを用い、移動相は0.2
Mリン酸緩衝液(pH7.4)とし、流速1.0ml/
minで測定した。PEG換算分子量は以下の通りであ
る。 画分1 分子量約 48000 (化合物56−1) 画分2 分子量約 21000 (化合物56−2) 画分3 分子量約 12000 (化合物56−3) 合成例11 化合物56−4の合成(開始剤量の変
更による低分子量重合物合成) 下記の開始剤を使用して、合成例10と同様に反応を行
い、化合物56−4を得た。 開始剤 過硫酸カリウム10mg 亜硫酸水素ナトリウム4mg 収量 180mg(化合物56−4) 分子量約 5000
アミドをラジカル重合により重合した。カルボキシエチ
ルメタクリルアミド2gを20mlのDMFに溶解し、
和光純薬製のラジカル開始剤V65(2,2−アゾビス
(2,4−ジメチルバレロニトリル))10mgを加え
窒素気流下65℃で4時間重合した。重合物は酢酸エチ
ルで沈殿させた後、スペクトラポア7(分子分画量 3
000)を用い純水に対して透析し低分子量画分を除い
た後凍結乾燥した。収量1.24g 参照用重合物A H−(CH2−CHCH3(CONHCH2CH2COO
H))n PEG換算分子量は約30000であった。
ペプチドの連結を行い、化合物57(M)合成した。 (a) BocAsp(OBn)Ser(Bn)NHCH3の合成 BocAsp(OBn) : 32.3 g (0.1 mol) Ser(Bn)NHCH3 HCl : 24.4 g (0.1 mol) N-メチルモルフォリン : 10.1 g (0.1 mol) CH2Cl2 : 500 ml DCC : 20.6 g (0.1 mol) (a)の収量 44.2 g (Mw 513.6) (b) BocLeuAsp(OBn)Ser(Bn)NHCH3 の合成 (a) の生成物 : 25.6 g (0.05 mol) TFA/CH2Cl2 : 150 ml/150 ml BocLeu : 11.5 g (0.05 mol) CH2Cl2 : 300 ml DCC : 10.3 g (0.05 mol) (b)の収量 20.1 g (Mw 614.7)
-クレゾールのTFA溶液 : 25 ml (アンバーライトIRA-400;Cl型処理) アミノ酸分析(nmol/50μl) Arg: 0.9845 Gly: 2.1361 Asp: 0.9554 Ser: 0.8879 Leu: 0.9472 マススペクトルM+ : 656
sp-Ser 収率35% アミノ酸分析(nmol/50μl) Arg : 0.9982 Ser : 1.0319 Asp : 1.9971 D-Leu : 1.0063 β−Ala : 1.024 マススペクトル M+: 729 (729.75)
Phg-Asp-Ser 収率24% アミノ酸分析(nmol/50μl) Arg : 1.0028 D-Phg : 1.0014 Asp : 1.0043 Ser : 0.9963 4−アミノ酪酸 : 1.0257 マススペクトル M+: 662 (662.67)
eu-Ser)2 収率10% アミノ酸分析(nmol/50μl) Arg : 2.0484 D-Leu : 2.0965 Asp : 2.0333 Ser : 2.1032 β-Ala : 1.0449 マススペクトル M+: 1100 (1100.2
1)
の重合を行った。 ──────────────────────────────── 目的化合物. モノマー ポリマー収量 分子量 No. (mg) ──────────────────────────────── 57 57(M) 230 9500 58 58(M) 180 13000 59 59(M) 190 9000 60 60(M) 150 11000 61 61(M) 240 16000 62 62(M) 120 8000 63 63(M) 170 10000 ────────────────────────────────
アミンの合成 ポリアリルアミン(日東紡績製)5.2gとトリエチル
アミン15.2gを100mlの水に溶解し、これに4
−ジメチルアミノピリジン1.7gと無水コハク酸1
5.0gを加え、室温で一晩撹拌した。アセトンで再沈
後エーテルで洗浄、乾燥してスクシニル化ポリアリルア
ミンを得た。収量 1.26g、分子量11000。
アミン−Arg-D-Leu-Asp-Ser (化合物102)の合成 合成例19のスクシニル化ポリアリルアミン 0.39
gをpH7.4リン酸バッファー25mlに溶解し、0
℃に保ちながら1−エチル−3−(ジメチルアミノプロ
ピル)−カルボジイミド 0.26gの5.0mlリン
酸バッファー溶液を加えて、1.5時間反応させた。次
いで、10mlのリン酸バッファーに溶解したArg-D-Le
u-Asp-Ser0.71gを添加し4℃で一晩反応させた。
反応溶液を、エクストラポア7(分子分画量 800
0)に入れイオン交換水、ついで純水に対して透析し低
分子量成分を除いて精製、凍結乾燥した。収量0.71
g構造の確認は、IRおよび元素分析により行なった。
元素分析の結果、ペプチドフラグメントの導入率は約1
5%であった。
48cm-1
アミン-(Asp-D-Arg-Phe-Asp-Ser)2 (化合物103)の合成 合成例19のスクシニル化ポリアリルアミン0.66
g、ペプチドフラグメントとして(Asp-D-Arg-Phe-Asp-S
er)2 0.85g、水溶性DCC0.26gをい、合成
例20と同様にしてスクシニル化ポリアリルアミン-(Asp-
D-Arg-Phe-Asp-Ser)2 を合成した。収量0.71g構造
の確認は、IR及び元素分析により行った。元素分析の
結果(Asp-D-Arg-Phe-Asp)2 フラグメントの導入率は約
9%であった。導入率は合成例44と同様に計算した。
48cm-1
−ポリアリルアミン (化合物104)の合成 合成例31(6)に記載の保護ペプチド体(カルボキシ
ル基遊離体)4.04g(4mmol)をDMF40m
lに溶解し、DCC0.83g(4mmol)、HOB
t0.54g(4mmol)を氷冷下加えて1時間撹拌
した。これにDMF20mlに溶解したポリアリルアミ
ン塩酸塩0.78gを加え3時間撹拌した後室温でさら
に終夜撹拌した。DCウレアを濾別してから減圧濃縮し
た。以下化合物56Mの合成(合成例10(c))と同様に
して脱保護を行った。
アニソール/m-クレゾール のTFA溶液: 150ml アンバーライトIRA−400(Cl型)処理 収量 0.82g 構造確認は、IR及び元素分析により行った。元素分析
の結果ペプチドフラグメントの導入率は約11%であっ
た。
52cm-1
ベンジルブロミド (37g, 0.22 mol) をDMF (40 ml) 及
び酢酸エチル (50 ml)の混合溶媒に溶解し、反応混合物
を4時間加熱還流した。室温まで放冷した後、適当量の
酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸
ナトリウムで乾燥の後減圧濃縮して油状物を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグフラフィーで精製(溶出
液:ヘキサン/酢酸エチル=4/1)し、4-ヒドロキシ
酪酸ベンジルを無色油状物として34.9 g(収率90 %)得
た。
g, 0.1 mol) とイミダゾール (102g, 0.15 mol)の DMF
(100 ml) 溶液にt-ブチルジメチルシリルクロリド (16
g,0.11 mol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌し
た。減圧下大部分の溶媒を留去したのち残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥ののち減圧濃縮して油状物を得た。シリカゲル
カラムクロマトグフラフィーで精製(溶出液:ヘキサン
/酢酸エチル=10/1)し、4-t-ブチルジメチルシリ
ルオキシ酪酸ベンジルを無色油状物として29.8 g(収率
97 %)得た。
酪酸ベンジル (29 g, 94 mmol) の酢酸エチル(400 ml)
溶液に10 % Pd-C (1.5 g) を加え、反応混合物を水素雰
囲気下室温で18時間撹拌した。触媒をセライト濾過して
除き、セライト層を酢酸エチルで洗浄した。濾液及び洗
液を合わせて減圧濃縮し、目的とする中間体1を無色油
状物として20 g (収率98 %)得た。
し、これに氷冷しながらCDI(330 mg, 2 mmol) の乾燥D
MF (10 ml) 溶液を加えた。反応混合物を氷冷しながら
1時間撹拌した後、中間体5 (2.06 g, 2 mmol) のDMF
(25 ml) 溶液を加えた。反応混合物を氷冷下4時間、更
に室温まで昇温しながら終夜撹拌した後、減圧下溶媒を
留去した。残渣をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮し
た。残渣にエーテルを加えて結晶化させ、目的とする中
間体2を無色粉末として 2.13 g(収率87 %)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 1228.
l) 溶液に、46 % フッ化水素酸5滴を加え、反応混合物
を室温で2時間撹拌した。TLCで反応の完結を確認し
たのち反応混合物を飽和重曹水にあけ、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を合わせて水、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後減圧濃縮した。残
渣にエーテルを加えて結晶化させ、目的とする中間体3
を無色粉末として 1.8 g(収率95 %)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 1114.
に三酸化硫黄トリメチルアミン錯体 (500 mg, 3.6 mmo
l) を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。T
LCで原料の消失を確認したのち適当量の飽和重曹水を
加えて反応を停止し、減圧下大部分の溶媒を留去した。
残渣にエーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶を水
洗、乾燥して硫酸エステル体を得た。これを酢酸 (20 m
l) に溶解し、10 % Pd-C (100 mg) を加えたのち反応混
合物を水素雰囲気下室温で40時間撹拌した。触媒をセ
ライト濾過して除き、セライト層を水洗ののち濾液及び
洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣を少量の水に溶解
し、セファデクッスG-10を用いたゲル濾過クロマトグ
ラフィーにかけて精製、凍結乾燥して目的とする化合物
65を無色粉末として610 mg (収率59 %)得た。 FAB-MS: (M-H)- 654.
液 (20 ml) に亜硫酸水素ナトリウム (300 mg, 3 mmol)
を加え、反応混合物を70℃で23時間加熱撹拌した。
反応混合物を室温まで放冷したのち、減圧濃縮して大部
分の水を留去した。残渣を少量の水に溶解し、セファデ
クッスG-10を用いたゲル濾過クロマトグラフィーにか
けて精製、凍結乾燥して目的とする例示化合物47を無
色粉末として580 mg (収率80 %)得た。 FAB-MS: (M-H)- 709.
2,3,4,5−テトラカルボン酸− (ArgLeuAspSer)4 (化合物73)の合成 テトラヒドロフランテトラカルボン酸0.13g(0.
5mmol)をDMF10mlに溶解し、0℃に冷却し
ながらCDI0.35g(2.2mmol)を加え2時
間反応させた。これに、DMF20mlに溶解したAr
g(Z2)LeuAsp(OBn)Ser(Bn)OBn
トリフルオロ酢酸塩2.40g(2.1mmol)及び
ジイソプロピルエチルアミン0.28g(2.2mmo
l)を加え、0℃で2時間反応させた後室温で24時間
反応させた。DMFを留去した後酢酸エチルから再結晶
し、目的物の保護体0.60g(0.14mmol)を
得た。保護体0.60gを酢酸10mlに溶解し、常法
に従いPd−Cを触媒として加水素分解を行ない、目的
のテトラヒドロフラン−2,3,4,5−テトラカルボ
ン酸−(ArgLeuAspSer)40.28g(0.
13mmolを得た。
uAspSerNH-CH3)3 (化合物74)の合成 クエン酸0.19g(1.0mmol)とArg
(Z2)LeuAsp(OB)Ser(Bn)NHCH3
トリフルオロ酢酸塩3.19g(3.0mmol)をD
MF40mlに溶解し、0℃に冷却しながらHOBt
0.40g、DCC0.62g(3.0mmol)及び
ジイソプロピルエチルアミン0.39g(3.0mmo
l)を加えた。2時間後室温に戻し一晩反応させた。反
応終了後尿素を除き、DMFを留去した後酢酸エチルか
ら再結晶し目的物の保護体0.79g(0.26mmo
l)を得た。これを、合成例73と同様に加水素分解し
目的のクエン酸−(ArgLeuAspSerNHCH
3)30.39g(0.24mmol)を得た。
-Arg-Leu-Asp-Ser-NH-iPr)3 (化合物75)の合成 トランスアコニット酸0.17g(1.0mmol)と
β-AlaArg(Mts)LeuAsp(OBn)Se
r(Bn)NH-iPrトリフルオロ酢酸塩3.23g
(3.0mmol)をDMF中でCDIにより縮合させ
た。合成例73と同様に処理をして、目的物の保護体
0.67g(0.22mmol))を得た。この保護体
を10mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、0℃で1Mト
リフルオロメタンスルホン酸/チオアニソール/m-クレ
ゾールのトリフルオロ酢酸溶液を氷冷下加えて1時間反
応させ、ペプチド側鎖及び末端の保護基の脱保護を行っ
た。反応液をエーテル中に投入しオイル状の沈殿物を蒸
留水に溶解し酢酸エチルで洗浄した後、陰イオン交換樹
脂カラム(アンバーライトIArgA−400;Cl
型)に通して塩酸塩とし凍結乾燥した。目的のアコニッ
ト酸−(β-AlaArgLeuAspSerNH-iP
r)30.29g(0.15mmol)を得た。
ボン酸誘導体−(β-AlaArg-LeuAspSe
r)4(化合物76)の合成 ジエチルイミノジ酢酸1.89g(0.010mol)
をDMF30mlに溶解し、氷冷下撹拌しながらNEt
31.5g(0.015mol)と(Boc)2O 2.4
0g(0.011mol)とを加えた。室温で30分撹
拌した後減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解して水洗した後
乾燥した。これを濃縮して結晶化させ、Bocジエチル
イミノジ酢酸2.60g(90%)を得た。
00mlのメタノールに溶解し、1.1当量の1M N
aOH溶液を加え、1時間撹拌した。反応終了後メタノ
ールを留去し、10%クエン酸を加えて酢酸エチルで抽
出し、水洗、乾燥した後濃縮し結晶化させBocイミノ
ジ酢酸1.86g(89%)を得た。Bocイミノジ酢
酸1.89g(0.008mol)とジエチルイミノジ
酢酸3.0g(0.016mol)をDMF中CDI
2.60g(0.016mol)を用いて縮合させた。
DMFを留去し酢酸エチルに溶解して、NaHCO3水
溶液及び水で洗い、乾燥、濃縮し、酢酸エチル−ヘキサ
ンで再結晶した。これを、再びけん化して目的のテトラ
カルボン酸2.85g(77%)を得た。
ol)とβ-AlaArg(Mts)LeuAsp(O
Bn)Ser(Bn)OBnトリフルオロ酢酸塩2.25
g(2.0mmol)をDMF中CDI0.32g
(2.0mmol)を用いて縮合させた。DMFを留去
した後酢酸エチルから結晶化させ、保護体0.67g
(0.15mmol)を得た。
oc基を除いた後、20mlのDMAcに溶解しこれに
トリエチルアミン40mgを加えた。0℃でメタクリル
酸クロリド21mgの2mlDMAc溶液を添加し1時
間反応させた。反応液を水中に投入して生じた沈殿を集
め、水洗、エーテル洗浄の後酢酸エチルから再結晶し
て、0.53g(0.12mmol)の保護体を得た。
このメタクリルアミド誘導体0.53gを合成例75と
同様にして脱保護し、イミノジ酢酸テトラカルボン酸誘
導体−(β-AlaArgLeuAspSer)4 のメタ
クリルアミド0.29g(0.11mmol)得た。
と同様にして亜硫酸水素ナトリウムで処理し目的物を定
量的に得た。収量0.29g(0.11mmol)。 アミノ酸分析(nmol/50μl) β−Ala : 3.6405 Arg : 3.7707 leu : 3.7271 Asp : 3.8197 Ser : 3.3838 MS(M+H+) 2682
レンヘキサミン-(β-Ala-ArgLeuAspSe
rNH-iPr)6(化合物77)の合成 ペンタエチレンヘキサミン3.56g(0.015mo
l)を80mlのメタノールに溶解し、これに無水コハ
ク酸20.0g(0.20mol)、トリエチルアミン
20.0gの20mlメタノール溶液を加え一晩反応さ
せた。反応終了後メタノールとトリエチルアミンを減圧
留去し水に溶解して陽イオン交換樹脂アンバーライトI
RA−120B(H+)で処理した。溶離液を凍結乾燥
しスクシニル化ペンタエチレンヘキサミン1.04g
(0.004mol)を得た。スクシニル化ペンタエチ
レンヘキサミン0.23g(1.0mmol)とβ-A
laArg(Mts)LeuAsp(OBn)Ser
(Bn)NH-iPrトリフルオロ酢酸塩6.45g
(6.0mmol)をDMF中でCDIにより縮合さ
せ、合成例73と同様に処理して目的物の保護体1.1
7g(0.18mmol)を得た。この保護体を合成例
75と同様に脱保護し、目的のスクシニル化ペンタエチ
レンヘキサミン-(β-AlaArgLeuAspSer
NH-iPr)60.54g(0.13mmol)を得
た。
ルチルアミド-(ArgD-Leu-AspSerNH-cyc
loC6H11)6(化合物78) の合成 1.83g(0.0105mol)のトランスアコニッ
ト酸と13.5gのAsp(OBn)2(0.032m
ol)を40mlのDMFに溶解し、0℃でDCC6.
60g(0.032mol)とHOBt4.32g
(0.032mol)を加え2時間反応させ、室温に戻
してから一晩反応させた。尿素を除きDMFを減圧留去
した後エタノール−ヘキサン系で結晶化させ、エーテル
で洗浄した後減圧乾燥しアコニット酸トリアスパルチル
アミド8.71g(8.2mmol)を得た。これを4
0mlの酢酸に溶解しPd−Cを触媒として加水素分解
を行ないヘキサカルボン酸3.89g(7.5mmo
l)を得た。ヘキサカルボン酸0.52g(1.0mm
ol)とArg(Mts)D-LeuAsp(OBn)S
er(Bn)NH-cycloC6H11のトリフルオロ酢酸塩
6.26g(6.0mmol)をDMF中でCDIによ
り縮合させ、合成例73と同様に処理して目的物の保護
体0.91g(0.15mmol)を得た。この保護体
を合成例75と同様に脱保護し、目的のアコニット酸ト
リアスパルチルアミド-(ArgD-LeuAspSer
NH-cycloC6H11)6 0.46g(0.12mmo
l)を得た。
y)4-トリエチレンテトミド(化合物79)の合成 1.ペプチドフラグメントの合成 BocArg(Mts)DLeuAsp(OBn)Ser
(Bn)Gly上記保護ペプチドを、逐次延長法により
液相法で合成した。以下に詳細を示す。 (1)BocGlyONbの合成 BocGly 35g(0.2mol)、トリエチルア
ミン28ml(0.2mol)及び臭化p-ニトロベン
ジル43.2g(0.2mol)を400mlの酢酸エ
チルに溶解し、5時間還流した後室温で一晩放置した。
生成した塩を濾別しNaHCO3水溶液及び水で洗浄し
た後、Na2SO4上で乾燥、減圧濃縮し酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶した。52.7g(0.17mo
l)。 (2)BocSer(Bn)GlyONbの合成 Boc GlyONb 46.5g(0.15mol)
にTFA/CH2Cl2=1/1 400mlを加え室温
で1時間撹拌した後、TFAとCH2Cl2を減圧濃縮し
た。これを酢酸エチルに溶解しNaHCO3水溶液で中
和した後NaCl水溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥
してから酢酸エチルを減圧留去した。
1.7g(0.15mol)をCH2Cl2 750ml
に溶解し、DCC 30.9g(0.15mol)を氷
冷下加え3時間撹拌してから、さらに室温で撹拌した。
減圧下CH2Cl2を留去してから酢酸エチルに溶解し
た。これをNaHCO3水溶液、1Mクエン酸水溶液、
NaCl水溶液で順に洗浄し、Na2SO4で乾燥してか
ら減圧乾固して白色粉末58.4g(0.12mol)
を得た。
長した。以下に、試薬、その量等を示す。 (3)BocAsp(OBn)Ser(Bn)GlyONbの合成 (2)の生成物 :58.4g(0.12mol) TFA/CH2Cl2 :200ml/200ml BocAsp(OBn) :36.7g(0.12mol) CH2Cl2 :750ml DCC :24.7g(0.12mol) (3)の収量 67.2 g(収率 0.10mol)
sp(OBn)Ser(Bn)Glyの合成 (5)の生成物11.44g(10mmol)を90%
酢酸300mlに溶解し、Zn末32.7g(0.5m
ol)を加え、0℃で3時間撹拌した。Zn末を濾別
し、濾液を減圧濃縮、これにクエン酸を加えて酸性にし
酢酸エチルで抽出した。Na2SO4で乾燥し減圧濃縮し
てからエーテルを加えて白色粉末6.86g(6.8m
mol)を得た。
縮合 BocArg(Mts)DLeuAsp(OBn)Ser
(Bn)Gly4.04g(4.0mmol)をDMF
40mlに溶解し、DCC0.83g(4.0mmo
l)、HOBt0.54g(4.0mmol)を氷冷下
加えて1時間撹拌した。これにDMF20mlに溶解し
たトリエチレンテトラミン0.14(0.96mmo
l)gを加え3時間撹拌した後室温でさらに終夜撹拌し
た。尿素を濾別してから減圧濃縮した。酢酸エチルより
再結晶し、目的物の保護体1.13gを得た。以下合成
例74と同様にして脱保護を行ない、(ArgDLeu
AspSerGly)4 -トリエチレンテトラミド0.4
7g(0.21mmol)を得た。
mmol) の塩化メチレン (30 ml) 溶液にトリフルオロ酢
酸 (30 ml) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し
た。反応終了後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶
解した。クロロホルム層を飽和重曹水、飽和食塩水でこ
の順に洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後減圧濃縮し
た。残渣をエーテルから再結晶して脱Boc体を6.3 g (定
量的)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 1028. (b) 中間体2の合成 2-(2-N-ベンジルオキシカルボニルアミノエトキシ)エ
タノール (7.2 g, 30mmol)、炭酸銀 (12 g)、ドライラ
イト (40 g)、乾燥したアルコールを含まないクロロホ
ルム (100 ml) からなる混合物を、遮光条件下1時間撹
拌して系内の水分を除去した。ヨウ素 (4 g) を加えた
後、(2,3,4-トリ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシル
ブロミド)-ウロネートメチルエステル[8 g, 20 mmol,
文献(Y.A. Hassan, J. Carbohydrates. Nucreosides.
Nucreotides, 4巻, 77頁(1977) 記載の方法により調
製]のクロロホルム (50 ml) 溶液を30分以上かけて
加え、反応混合物を室温で30時間撹拌した。セライト
濾過して不溶性成分を除き、セライト層をクロロホルム
で洗浄した。濾液及び洗液を合わせて水、飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後減圧濃縮して油状
物を得た。シリカゲルカラムクロマトグフラフィーで精
製(溶出液:クロロホルム)し、目的とする中間体2を
無色油状物として8.9 g(収率80 %)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 556, (M+Na)+ 578.
溶液に、10 % Pd-C(300 mg)を加え、反応混合物を水素
雰囲気下室温で13時間撹拌した。反応終了後触媒をセ
ライト濾過して除き、セライト層をメタノールで洗浄し
た。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、アミン体 4.1
g を無色油状物として得た。
に溶解し、トリエチルアミン(1.02 g, 10 mmol) を加
えた後、氷冷しながらコハク酸無水物 (980 mg, 9.8 mm
ol) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、
適当量の水を加えて反応を停止した。有機層を分取した
後水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合
わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後減圧濃縮し、目的とする中間体3を油状物と
して5.0 g(定量的)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 552.
し、これに氷冷しながらCDI(330 mg, 2 mmol) の乾燥D
MF (10 ml) 溶液を加えた。反応混合物を氷冷しながら
1時間撹拌した後、中間体5 (2.06 g, 2 mmol) のDMF
(25 ml) 溶液を加えた。反応混合物を氷冷下2時間、更
に室温まで昇温しながら20時間撹拌した後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をエーテルから再結晶し、目的とす
る中間体4を無色粉末として 2.3 g(収率75 %)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 1531. (e) 中間体5の合成 中間体4 (1.1 g, 0.7 mmol) の 酢酸(30 ml) 溶液に10
% Pd-C (100 mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下室
温で18時間撹拌した。触媒をセライト濾過して除き、セ
ライト層を酢酸で洗浄した。濾液及び洗液を合わせて減
圧濃縮した。残渣を少量の水に溶解して凍結乾燥し、中
間体5を無色粉末として 690 mg (収率96.7 %)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 993. (f) 化合物80の合成 中間体5 (650 mg, 0.65 mmol) の水溶液 (20 ml) に粉
末ナトリウムメトキシド(180 mg, 3.3 mmol)を加え、反
応混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了後希酢酸を
加えて反応液を中和し、減圧濃縮した。残渣を少量の水
に溶解し、セファデクッスG-10を用いたゲル濾過クロ
マトグラフィーにかけて精製、凍結乾燥して目的とする
例示化合物80を無色無定形固体として 440 mg (収率8
0 %)得た。 FAB-MS: (M+H)+ 854.
−N−アセチルキトオリゴ糖の合成 6−O−カルボキシメチルキチン(CMキチン、カルボ
キシメチル化度0.8、脱アセチル化度0)6gを純水
600mlに1日間撹拌して溶解した後、卵白リゾチー
ム(EC−3.2.1.17)1gを加えて37℃にお
いて2日間振とうした。反応液を減圧下において濃縮し
た後、スペクトラポア6(MWCO2000)を用いて
純水中にて透析を行った。外液を凍結乾燥して6−O−
カルボキシメチル−N−アセチルキトオリゴ糖3gを得
た。得られた混合物についてイオン交換クロマトグラフ
ィー(DEAE−セルロース)を行い、6−O−カルボ
キシメチル−N−アセチルキトヘキサオース0.35
g、6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトペン
タオース0.3g、6−O−カルボキシメチル−N−ア
セチルキトテトラオース0.3gを得た。
いる4−ニトロフェニルN-アセチルβ-D-グルコサミニ
ド、4−ニトロフェニル−ジ−N−アセチル−β−キト
ビオース、4-ニトロフェニル−ジ−N-アセチル−β-キ
トトリオース、4−ニトロフェニル−α-D-グルコピラ
ノシド、4−ニトロフェニル−α-D-マルトトリオシ
ド、(生化学工業、ベーリンガーマンハイム山之内社)
を用いて行った。代表的な例を述べる。 (a)化合物87の合成(式4) 下記式4に従って化合物87を合成した。
4−ニトロフェニル−N-アセチルβD-グルコサミニド3
.4g(0.01mol)を加え室温にて16時間撹拌した。常法
にて後処理を行なうと白色粉末が得られた。これをエー
テル/ヘキサン系で再沈を繰返すことにより、目的とす
る中間体1が3.8g得られた。中間体13.0g(0.0064m
ol)を酢酸エチル100mlに溶解し10%Pd/C 0.3gを加
えて、水素雰囲気下6時間、加水素分解を行った。触媒
を濾過後、濾液を濃縮すると目的とする中間体2が2.
7gアモルファス状で得られた。不安定なので精製する
ことなく次の反応に使用した。
50mlに溶解し無水グルタール酸(64mg,0.006mol)と触
媒量のジメチルアミノピリジンを加えて、50℃の湯浴
で14時間加温した。常法にて後処理を行い、得られた
残渣を分離精製(シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー;溶離液;クロロホルム/メタノール=30:1)す
ることにより目的とする中間体3が2.1g 粉末として
得られた。
ジイミダゾール 640mg (0.004mol)を無水テトラヒドロ
フラン40mlに溶解し0℃に冷却した。合成例3に記し
た化合物2の脱Boc体(遊離のアミノ体)4.1g (0.004mo
l)を無水DMF 10ml に溶解して冷却下、滴下した。滴下
後16時間室温にて撹拌し、常法にて後処理を行った。
得られた残渣を分離精製(シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー:クロロホルム/メタノール= 20:1) すること
により、目的とする中間体4が4.8g 得られた。
20mlに溶解し1NのNaOH水10ml加えて室温で8時間
撹拌した。1N塩酸水で中和後、溶媒を留去し残渣を充
分に乾燥した。残渣を乾燥DMF (15 ml) 溶液に溶かし、
三酸化硫黄トリメチルアミン錯体 (500 mg, 0.0036 mo
l) を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。T
LCで原料の消失を確認したのち適当量の飽和重曹水を
加えて反応を停止し溶液のpHを中性とし、減圧下大部分
の溶媒を留去した。残渣にエーテルを加えて結晶化さ
せ、得られた結晶を水洗、乾燥して硫酸エステル体を得
た。これを酢酸 (20ml) に溶解し、10 % Pd-C (100 mg)
を加えた後反応混合物を水素雰囲気下室温で40時間
撹拌した。触媒をセライト濾過して除き、セライト層を
水洗した後濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣
を少量の水に溶解し、セファデクッスG-10を用いたゲ
ル濾過クロマトグラフィーにかけて精製、凍結乾燥して
目的とする化合物87を無色粉末として710 mg 得た。 FAB-MS: (M-H)+ 998 同様の手法により化合物88及び89を得た。以下にそ
のFAB-MSのデータを示す。 化合物88 (M-H)- 1387 化合物89 (M-H)- 700 (b)化合物90の合成(式5) 下記式5に従い化合物90を合成した。
コピラノシド20g(0.066 mol)とジメトキシプロパン 24
mlをDMF400mlに溶解し触媒量(0.3g)のカ
ンファースルホン酸を加えて室温にて16時間撹拌し
た。その中に無水酢酸50mlとピリジン100mlを加え
てさらに24時間撹拌を続けた。過剰の試薬及び溶媒を
減圧除去した後、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルに分配
し、繰返し酢酸エチルで抽出した。有機層を5%塩酸
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶離液:酢酸エチル/ヘキサン=1:1)で分
離精製を行ない、目的とする中間体1を14g 得た。
ル 400mlに溶解し10%Pd/Cを0.3g加えて加水
素分解を行なった。24時間後、反応液を濾過し濾液を
留去すると、目的とする中間体2がアモルファス状で得
られた(9.1g)。不安定なのでIRスペクトル(KBr)
でアミノ基の吸収を確認して(υ 3300−2950
cm-1)、そのままさらに精製することなく次の段階に供
した。
ルム50mlとピリジン8mlの混合溶媒に溶解しその中に
無水コハク酸 2.2g(0.02 mol)を加えて2時間室温に
て撹拌した。常法により後処理を行ない、得られた残渣
を分離精製(シリカゲルカラムクロマトグラフィー:溶
離液;クロロホルム/メタノール=6:1)することに
より目的とする中間体3を得た。薄黄色アモルファス状
5.9g。
の脱Boc体1.36g (1.32 mmol)を常法(DCC/HOBt法)
に従いt-Boc-Gly 0.23g(1.32 mmol)と連結してt-Boc-G
ly-Arg-D-Leu-Asp-Serの全保護体を得た。中間体3の1.
03g (0.002mol) とカルボニルジイミダゾール(400m
g;0.002mol)を無水テトラヒドロフラン40mlに溶解し
0度に冷却した。上記全保護体の脱Boc体(遊離のアミ
ノ体)2.0g(0.002mol)を無水DMF 10ml に溶かして冷
却下、滴下した。滴下後16時間室温にて撹拌し、常法
にて後処理を行った。得られた残渣を分離精製(シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー:クロロホルム/メタノ
ール= 20:1) することにより、目的とする中間体4が
1.8g 得られた。
水酢酸20mlに加えて5時間室温にて撹拌した。反応終
了後、溶媒を減圧留去すると目的の中間体5が0.73
g得られた。構造の確認は1H-NMR (溶媒CDCl3)のアセト
ナイド部のメチル基のピクδ 1.38と 1.61(それぞれ
3H,シングレット)が消失していることとMassスペクト
ルによって行った。FAB MS (M+H)+ 1523中間体5 (0.
7 g, 0.00046 mol) の乾燥DMF (15 ml) 溶液に三酸化
硫黄トリメチルアミン錯体 (417 mg, 0.003 mmol) を加
え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。TLCで原
料の消失を確認した後適当量の飽和重曹水を加えて反応
を停止し溶液のpHを中性とし1N NaOH 水5mlを加えて2
時間さらに撹拌した後、減圧下大部分の溶媒を留去し
た。残渣にエーテルを加えて結晶化させ、得られた結晶
を水洗、乾燥して硫酸エステル体を得た。これを酢酸
(20 ml) に溶解し、0% Pd-C (100 mg) を加えた後反応
混合物を水素雰囲気下室温で40時間撹拌した。触媒を
セライト濾過して除き、セライト層を水洗の後濾液及び
洗液を合わせて減圧濃縮した。残渣を少量の水に溶解
し、セファデックスG-10を用いたゲル濾過クロマトグ
ラフィーにかけて精製、凍結乾燥して目的とする化合物
90を無色粉末として280 mg 得た。 FAB-MS: (M-H)- 1103 同様の手法で化合物91を合成した。以下にそのFAB MS
のデータを示す。 化合物91 (M-H)- 1399
持6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトヘキサ
オース(化合物94)の合成 6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトヘキサオ
ース0.5gを純水に溶解した後、WSC 0.37g
を加え1時間撹拌した。次に、Asp−Arg−Leu
−Asp−Ser1.0gを加え1日間撹拌した。反応
液を減圧下において濃縮し残留物をエーテルで洗浄した
後、イオン交換樹脂アンバーライトIRA−93、セフ
ァデックスG−50を用いて精製して目的化合物0.6
gを得た。
担持6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトペン
タオース(化合物95)の合成 6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトペンタオ
ースとAsp−Arg-D-Leu−Asp−Serを用
いて合成例35と同様に合成した。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Asp : 2.00 Arg : 0.87 D-Leu : 0.86 Ser : 0.72
担持6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトヘキ
サオース(化合物96)の合成 6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトヘキサオ
ースとGly−Arg−Phe−Asp−Serを用い
て合成例35と同様に合成した。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Gly : 0.91 Arg : 0.92 Phe : 0.94 Ser : 0.82 Asp : 1.00
担持6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトテト
ラオース(化合物97)の合成 6−O−カルボキシメチル−N−アセチルキトテトラオ
ースとAsp−Arg-D-Phe−Asp−Serを用
いて合成例35と同様に合成した。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Asp : 2.00 Arg : 1.02 D-Phe : 0.99 Ser : 0.83
シメチル−N−アセチルキトオリゴ糖混合物の合成 戸倉らの方法(Jpn.J.Cancer Res.、
第80卷、866頁、1989年に記載)を用いて6−
O−硫酸化カルボキシメチルキチン(SCM−キチン、
硫酸化度 0.6、カルボキシメチル化度 0.4)
5.3gを調製した。
キチン5gを純水500mlに1日間撹拌して溶解した
後、卵白リゾチーム(EC−3.2.1.17)1gを
加えて37℃で2日間振とうさせた。反応液を減圧下に
おいて濃縮した後、スペクトラポア6(MWCO200
0)を用いて純水中にて透析を行った。外液を凍結乾燥
して6−O−硫酸化カルボキシメチル−N−アセチルキ
トオリゴ糖3.5gを得た。
持6−O−硫酸化カルボキシメチル−N−アセチルキト
オリゴ糖(化合物98)の合成 6−O−硫酸化カルボキシメチル−N−アセチルキトオ
リゴ糖0.5gを純水に溶解した後、SC 0.2gを
加え1時間撹拌した。次に、Asp−Arg−Leu−
Asp−Ser1.0gを加え1日間撹拌した。反応液
を減圧下において濃縮し残留物をエーテルで洗浄した
後、イオン交換樹脂アンバーライトIRA−93、セフ
ァデックスG−50を用いて精製して目的化合物0.3
gを得た。
担持6−O−硫酸化カルボキシメチル−N−アセチルキ
トオリゴ糖(化合物99)の合成 Asp−Arg-D-Leu−Asp−Serを用いて合
成例40と同様に合成した。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Asp : 2.00 Arg : 0.92 D-Leu : 0.95 Ser : 0.73
持6−O−硫酸化カルボキシメチル−N−アセチルキト
オリゴ糖(化合物100)の合成 Gly−Arg−Phe−Asp−Serを用いて合成
例40と同様に合成した。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Gly : 1.04 Arg : 1.12 Phe : 0.94 Asp : 1.00 Ser : 0.84
担持6−O−硫酸化カルボキシメチル−N−アセチルキ
トオリゴ糖(化合物101)の合成 Asp−Arg-D-Phe−Asp−Serを用いて合
成例40と同様に合成した。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Asp : 2.00 Arg : 1.11 Phe : 0.98 Ser : 0.69
p-Ser(化合物105)の合成 粘度9cps(1%溶液、20℃)、エーテル化度0.
78のCMキチン、脱アセチル化度0.5のCMキチン
(焼津水産化学工業製)0.30gをpH7.4リン酸
バッファーに溶解し、0℃に保ちながら水溶性DCC
〔1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)−カル
ボジイミド〕128mgの2.6mlリン酸バッファー
溶液を加えて、1.5時間反応させた。ついで、8ml
のリン酸バッファーに溶解したペプチドArg−Leu
−Asp−Ser400mgを添加し4℃で一晩反応さ
せた。反応溶液を、Visking tubeに入れイ
オン交換水、ついで純水に対して透析し低分子量成分を
除いて精製、凍結乾燥した。 収量 0.24g 構造の確認は、IR及びアミノ酸分析により行った。
濃度の比よりペプチドフラグメントの導入率を計算し約
10%の値を得た。
52cm-1
-Gly-Arg-D-Leu-Asp-Ser(化合物106)の合成 CMキチン20.0gを1%トリエチルアミン溶液10
0mlに溶解、これに無水コハク酸34.0g、4−ジ
メチルアミノピリジン2.00gを加え室温で一昼夜撹
拌した。反応終了後溶液を大過剰のアセトンに投入して
スクシニル化CMキチンを再沈殿させた。沈殿を集め更
に大量のメタノールで洗浄した後エーテルで洗浄し真空
乾燥させた。収量 22.40g。
7.4リン酸バッファーに溶解し、0℃に保ちながら水
溶性DCC(1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド)128mgの2.6mlリン酸
バッファー溶液を加えて、1.5時間反応させた。次い
で、8mlのリン酸バッファーに溶解したGly-Arg-D-Le
u-Asp-Ser400mgを添加し4℃で一晩反応させた。
反応溶液を、Visking tubeに入れイオン交
換水、次いで純水に対して透析し低分子量成分を除いて
精製、凍結乾燥した。収量 0.26g構造の確認は、
IR及びアミノ酸分析により行った。アミノ酸分析の結
果ペプチドフラグメントの導入率は約10%であった。
52cm-1
sp-Arg-D-Ile-Asp-Ser-NHCH3(化合物107)の合成 CMキチン20.00gと36.6gの無水マレイン酸
を合成例45と同様に反応させマレイル化CMキチン2
1.60gを得た。マレイル化CMキチン0.30gを
pH7.4リン酸バッファーに溶解し、合成例45と同
様にしてペプチドフラグメントを共有結合させた。収量
0.33g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約11%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 28.4956 Arg : 3.1345 Thr : 2.7751 Asp : 5.4426 Ser : 2.5694 D-Ile : 2.6120 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
48cm-1
-Asp-D-Arg-Nle-Asp-Ser(化合物108)の合成 CMキチン20.0gと50.0gの無水フタル酸を合
成例45と同様に反応させフタロイル化CMキチン2
2.31gを得た。フタロイル化CMキチン0.30g
をpH7.4リン酸バッファーに溶解し、合成例45と
同様にしてAsp-D-Arg-Nle-Asp-Serを共有結合させた。
収量0.44g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約12%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 19.1856 D-Arg : 1.1023 Nle : 1.2231 Asp : 1.0937 Ser : 1.0632 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
52cm-1
−Arg-Leu-Asp-Ser(化合物109)の合成 CMキチン20.00gと38.0gの無水イタコン酸
を合成例45と同様に反応させイタコニル化CMキチン
21.45gを得た。イタコニル化CMキチン0.30
gをpH7.4リン酸バッファーに溶解し、合成例45
と同様にしてペプチドフラグメントを共有結合させた。
収量0.36g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約9%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 35.2316 Arg : 3.1708 Leu : 3.2511 Asp : 3.1005 Ser : 2.8862 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
50cm-1
Phe-Asp-Ser-Pro(化合物110)の合成 ペプチドフラグメントとしてGly−Arg−D-Phe
−Asp−Ser-Pro460mgを用い、合成例44と
同様にしてCMキチン−Gly-Arg-D-Phe-Asp-er-Proを合
成した。収量0.36g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約10%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 15.3319 Arg : 1.5332 Gly : 1.4132 Asp : 1.3468 Ser : 1.1132 Pro : 1.3078 D-Phe : 1.5810 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
54cm-1
Phg-Asp-Thr-NH2(化合物111)の合成 ペプチドフラグメントとしてGly-Asp-D-Phg-Asp-Thr-NH
2460mgを用い、合成例44と同様にしてCMキチ
ン−Gly-Asp-D-Phg-Asp-Thr-NH2を合成した。収量0.
36g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約10%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 17.6368 Arg : 1.8166 Gly : 1.8243 Asp : 3.7468 Ser : 1.6112 D-Phg : 1.7134 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
58cm-1
−(Arg-D-Leu-Asp-Ser)2(化合物112)の合成 ペプチドフラグメントとして(Arg-D-Leu-Asp-Ser)2 4
60mgを用い、合成例45と同様にしてフタロイル化
CMキチン−(Arg-D-Leu-Asp-Ser)2を合成した。収量
0.31g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約12%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 25.1913 Arg : 6.0459 D-Leu : 5.9883 Asp : 5.8996 Ser : 5.7398
縮振動 1654cm-1 合成例52 硫酸化CMキチン−Gly-Arg-Nle-Asp-
Ser-NHCH3(化合物113)の合成 エーテル化度0.50、脱アセチル化度0.05のCM
キチンを戸倉らの方法(Jpn. J. Cancer Res.,80,866-8
72(1989),Cancer Res.,50,3631-3637(1990))に従い硫酸
化し、合成例44と同様にしてGly-Arg-Nle-Asp-Ser-NH
CH3フラグメントを共有結合させた。収量0.36g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約12%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 33.1569 Arg : 3.9780 Gly : 3.9251 Asp : 3.6053 Ser : 3.4921 Nle : 3.5548 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
50cm-1
D-Arg-Leu-Asp-Ser(化合物114)の合成 ペプチドフラグメント Gly-D-Arg-Leu-Asp-Ser 460
mgと合成例49の硫酸化CMキチンとを合成例44と
同様にして共有結合させ、硫酸化CMキチン−Gly-D-Ar
g-Leu-Asp-Serを合成した。収量0.35g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約10%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 25.1515 D-Arg : 2.5152 Gly : 2.4134 Asp : 2.4251 Ser : 2.1111 Leu : 2.5631 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
55cm-1
キチン−Arg-Phe-Asp-Ser-NH-iso-C3H7(化合物11
5)の合成 スクシニル化CMキチンを合成例52と同じ方法で硫酸
化し、合成例45と同様にしてArg-Phe-Asp-Ser-NH-iso
-C3H7フラグメントを共有結合させた。収量.37g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約14%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 18.6932 Arg : 2.6170 Phe : 2.7739 Asp : 2.5931 Ser : 2.2168 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
54cm-1
キチン−Arg-D-Leu-Asp-Ser-Pro-NHC2H5(化合物11
6)の合成 スクシニル化CMキチンを合成例52と同じ方法で硫酸
化し、合成例45と同様にしてペプチドフラグメントを
共有結合させた。収量0.37g。構造の確認は、IR
及びアミノ酸分析により行った。アミノ酸分析の結果ペ
プチドフラグメントの導入率は約14%であった。
54cm-1
y-D-Arg-Leu-Asp-Ser-NH-isoC3H7の合成(化合物11
7)の合成 粘度9cps(1%溶液、20℃)、エーテル化度0.
78のコンドロイチン硫酸(焼津水産化学工業製)0.
30gをpH7.4リン酸バッファーに溶解し、0℃に
保ちながら1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド128mgの2.6mlリン酸バ
ッファー溶液を加えて、1.5時間反応させた。次いで
8mlのリン酸バッファーに溶解したペプチドGly-D-Arg
-Leu-Asp-er-NHisoC3H7 400mgを添加し4℃で一晩
反応させた。反応溶液を、Viking tubeに入
れイオン交換水、次いで純水に対して透析し低分子量成
分を除いて精製、凍結乾燥した。収量 0.24g。
り行った。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 20.5558 D-Arg : 2.0556 Gly : 2.1352 Asp : 1.9854 Ser : 1.8792 Leu : 1.9790 以下の計算式に従いアルギニン残基濃度とグルコサミン
濃度の比よりペプチドフラグメントの導入率を計算し約
10%の値を得た。
100 (%) IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
52cm-1
チン硫酸−D-Arg-Phe-Asp-Ser(化合物118)の合成 合成例56のコンドロイチン硫酸20.0gを1%トリ
エチルアミン溶液100mlに溶解し、これに無水コハ
ク酸34.0g、4−ジメチルアミノピリジン2.00
gを加え室温で一昼夜撹拌した。反応終了後溶液を大過
剰のアセトンに投入してスクシニル化コンドロイチン硫
酸を再沈殿させた。沈殿を集め更に大量のメタノールで
洗浄した後エーテルで洗浄し真空乾燥させた。収量2
2.40g。
gをpH7.4リン酸バッファーに溶解し、0℃に保ち
ながら1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)−
カルボジイミド)128mgの2.6mlリン酸バッフ
ァー溶液を加えて、1.5時間反応させた。次いで、8
mlのリン酸バッファーに溶解したD-Arg-Phe-Asp-Ser
400mgを添加し4℃で一晩反応させた。反応溶液
を、Visking tubeに入れイオン交換水、次
いで純水に対して透析し低分子量成分を除いて精製、凍
結乾燥した。収量0.26g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約10%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 23.6218 D-Arg : 2.3622 Phe : 2.1253 Asp : 2.2391 Ser : 2.0031 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
52cm-1
ン硫酸−Arg-D-Leu-Asp-Ser(化合物119)の合成 合成例56のコンドロイチン硫酸20.00gと36.
6gの無水マレイン酸を合成例57と同様に反応させマ
レイル化コンドロイチン硫酸21.60gを得た。マレ
イル化コンドロイチン硫酸0.30gをpH7.4リン
酸バッファーに溶解し、合成例45と同様にしてペプチ
ドフラグメントを共有結合させた。収量0.33g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約11%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 28.4956 Arg : 3.1345 D-Leu : 2.7751 Asp : 2.7213 Ser : 2.5694 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
48cm-1
イチン硫酸−Glu-Arg-Phg-Asp-Ser(化合物120)の
合成 合成例56のコンドロイチン硫酸20.00gと64.
9gのトリメリト酸無水物を合成例57と同様に反応さ
せトリメリチル化コンドロイチン硫酸23.74gを得
た。トリメリチル化コンドロイチン硫酸0.30gをp
H7.4リン酸バッファーに溶解し、合成例45と同様
にしてGlu-Arg-Phg-Asp-Serフラグメントを共有結合さ
せた。収量0.37g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約14%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 18.7612 Arg : 2.6266 Glu : 2.7899 Asp : 2.5532 Ser : 2.2689 Phg : 2.2449 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
56cm-1
チン硫酸−(Arg-D-Leu-Asp-Ser)2 (化合物121)の
合成 ペプチドフラグメントとして(Arg-D-Leu-Asp-Ser)2 4
60mgを用い、合成例57と同様にしてスクシニル化
コンドロイチン硫酸−(Arg-D-Leu-Asp-Ser)2 を合成し
た。収量0.31g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約12%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 25.1913 Arg : 6.0459 D-Lue : 5.9883 Asp : 5.8996 Ser : 5.8798 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
54cm-1
チン硫酸−(Arg-D-Leu-Asp-Ser)5(化合物122)の合
成 ペプチドフラグメントとして(Arg-D-Leu-Asp-Ser)5 4
60mgを用い、合成例57と同様にしてスクシニル化
コンドロイチン硫酸−(Arg-D-Leu-Asp-Ser)5 を合成し
た。収量0.28g。
り行った。アミノ酸分析の結果ペプチドフラグメントの
導入率は約15%であった。 アミノ酸分析(nmol/50μl) グルコサミン: 23.6811 Arg : 23.0108 D-Leu : 21.0993 Asp : 20.3332 Ser : 21.0728 IR: アミドカルボニル(C=O)の伸縮振動 16
56cm-1
gLeuAspSer)2(化合物123)の合成 下記式6に従い、化合物123を合成した。
ルエーテル(10g,2mmol)を充分乾燥し、トル
エン(100ml)、炭酸ナトリウム(5g)、塩化シ
アヌル(1.1g,6mmol)を加え、80℃で12
0時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後に
濾過し、濾液にヘキサンを加えて結晶化した。さらにト
ルエン・アセトン・ヘキサンの溶媒系からこの結晶を再
結晶させて精製し、シアヌルPEG1 の白色粉末(7
g)を得た。 2)PEG1−ArgLeuAspSerの合成 BocArg(Z2)LeuAsp(OBn)Ser(B
n)OBn(1.14g,1mmol)を塩化メチレン1
0mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを加えて室
温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後にクロロ
ホルム100mlを加え、1N炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して除き、
濾液を減圧濃縮して白色粉末を得た。これとシアヌルP
EG1(2.5g)、トリエチルアミン(0.1g)、ク
ロロホルム50mlの混合物を室温で24時間撹拌し
た。ゲル濾過(Sephadex LH-60)により精製し、PEG
1−Arg(Z2)LeuAsp(OBn)Ser(Bn)
OBnを3.1g得た。
酸50mlに溶解し、10%パラジウム炭素1.0gを
加え、室温で常圧加水素分解を24時間行った。触媒を
セライトを用いて濾別し、溶媒を減圧留去した。ゲル濾
過(Sephadex LH-60)により精製し、PEG1−Arg
LeuAspSerを2.5g得た。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Arg : 1.0326 Leu : 0.9574 Asp : 0.9811 Ser : 0.9209 数平均分子量:6000
euAspSer(化合物124)の合成 下記式7に従って化合物124を合成した。
n)Ser(Bn)OBn(1.14g,1mmol)を
塩化メチレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10
mlを加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去
した後にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム
を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して白色粉末を得た。
これと生化学工業製活性化ポリエチレングリコール(P
EG2)(1.25g)、トリエチルアミン(0.1
g)、クロロホルム50mlの混合物を室温で24時間
撹拌した。ゲル濾過(Sephadex LH-60)により精製し、
PEG2−Arg(Z2)DLeuAsp(OBn)Ser
(Bn)OBnを1.79g得た。
50mlに溶解し、10%パラジウム炭素1.0gを加
え、室温で常圧加水素分解を24時間行った。触媒をセ
ライトを用いて濾別し、溶媒を減圧留去した。ゲル濾過
(Sephadex LH-60)により精製し、PEG2−ArgD-
LeuAspSerを1.34g得た。 アミノ酸分析(nmol/50μl) Arg : 1.1408 D-Leu : 0.9357 Asp : 0.9412 Ser : 0.9166 数平均分子量:10000
LeuAspSer(化合物125)の合成 BocGlyArg(Z2)LeuAsp(OBn)Se
r(OBn)(0.63g,0.5mmol)を塩化メ
チレン10mlに溶解し、トリフルオロ酢酸10mlを
加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後
にクロロホルム100mlを加え、1N 炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水各100mlで数回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過
して除き、濾液を減圧濃縮して白色粉末を得た。これと
ポリエチレンオキシド誘導体カルボン酸PEO酸#40
00(川研ファインケミカル(株)から購入)(1.0
g)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.12g,
0.55mmol)、クロロホルム50mlの混合物を
室温で24時間撹拌した。ゲル濾過(Sephadex LH-20、
溶出液 クロロホルム・メタノール 9:1)により導入さ
れなかったペプチドを除いた。カルボキシル基に対する
保護ペプチドの導入率は、1HNMR測定によるメチレ
ンプロトンとアロマティクプロトンと強度比から算出し
たところ、約65%であった。
コール誘導体(1g)をエタノール100ml、水10m
lに溶解し、10%パラジウム炭素1gを加え、室温で
常圧加水素分解を24時間行った。触媒をセライトを用
いて濾別し、溶媒を減圧留去した。ゲル濾過(Sephadex
LH-20、溶出液 エタノール)により脱保護された保護
基を除去し、さらにイオン交換クロマトグラフィー(DE
AE-Sphadex A-25)により精製し、PEO酸−GlyA
rgLeuAspSer(250mg)を得た。
LeuAspSerProNH2(化合物126)の合
成 保護ペプチドBocGlyArg(Z2)LeuAsp
(OBn)Ser(Bn)ProNH2は、BocPro
NH2を出発物質にN末端側へ逐次延長して合成した。
合成例112と同様にして、PEO酸#4000(1.
0g)と保護ペプチド0.60g(0.50mmol)
の縮合、加水素分解を行い、目的のPEO酸−GlyA
rgLeuAspSerProNH2 310mgを合成
した。。
強力な癌転移抑制作用機序は明らかではないが、細胞接
着性蛋白の接着機能発現の最小単位であるArg−Gl
y−Asp−(Ser)とIN VITRO系でその細胞接着阻
害能、血小板凝集阻害能を比較すると本発明のペプチド
誘導体は必ずしも勝るものではないものの、細胞移動
(浸潤)阻害能はIN VITRO系でArg-Gly-Asp-Serより明
らかに強いことが判明している。従って、本発明のペプ
チド誘導体またはその塩は、その少なくとも一種を、場
合により慣用の担体または医薬用助剤とともに、癌転移
抑制剤として患者に投与することが可能である。その投
与量は、0.2μg/kg〜400mg/kgの範囲
で、患者の症状、年齢、体重等に基づいて決定される。
ペプチド系医薬に一般に使用されている投与方法、即ち
非経口投与方法、例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮下
投与等によって投与するのが好ましい。そのような注射
用製剤を製造する場合、本発明のペプチド誘導体または
その塩を、例えば後記実施例で示すようにPBSまたは
生理食塩水に溶解して注射用製剤としてもよく、あるい
は0.1N程度の酢酸水等に溶解した後凍結乾燥製剤と
してもよい。このような製剤には、グリシンやアルブミ
ン等の慣用の安定剤を添加してもよい。さらに、本発明
のペプチド誘導体またはその塩は、例えばリポソーム中
に包容したマイクロカプセル剤あるいはミクロスフェア
状、ハイドロゲル状とすれば、経口投与することも可能
であり、また、座剤、舌下錠、点鼻スプレー剤等の形に
すれば、消化菅以外の粘膜からも吸収させることも可能
である。
転移) 本発明の化合物類の癌転移阻止作用について検討した。
化合物1〜13、15、19〜22、25、32、3
6、37、44、47、50、56−1、56−4、5
9、65、68、70、73、76、77、80、8
4、87、89、90、94、96、99、101、1
03、106、112、114、118、121、12
3を各々3000、1000、500μgと、非常に転
移性の強い癌細胞としてB16-BL6 メラノーマ細胞を各々
PBS中で混合後、その0.2mlを1群5匹のC57BL/6雌マ
ウスに静脈注射した。注射された混合物0.2ml中にはB
16-BL6 細胞が5×104 個含まれていた。投与14日後
にマウスの肺コロニー数を数えて対照のPBS投与群と比
較した。その結果を表4に示す。
BS中で混合後、その0.2 mlを一群5匹のCDF1(BALB/c×D
BA/2)の雌マウスに静脈注射した (同時投与) 。注射さ
れた混合物0。2ml中にはT-lymphoma細胞が4×104 個
含まれていた。投与14日後にマウスの肝臓及び脾臓の
重量を量り、対照のPBS投与群と比較した。その結果を
表5に示す。
して、癌転移抑制効果が知られているArg-Gly-Asp-Ser
(比較A)、Gly-Arg-Gly-Asp-Ser(比較B)、(Arg-Gly-Asp)
n(n=5)(比較C)も同様に投与した。この結果によれば、
本発明の化合物はそのいずれの場合においても既存の接
着性ペプチド配列に比べて肺、肝、脾臓への癌転移を顕
著に抑制した。これは明らかに、本発明のペプチド配列
が既存のものより本質的に高い癌転移抑制能を有してい
ることを示している。また、本発明のペプチドを有機基
で修飾した化合物群では少ない投与量で高い抑制効果を
示しており、本発明の重要な目的のひとつである、修飾
による活性増強が目論見通りに達成されていることを示
している。
混合せずにB16-BL6細胞を投与した5分後にマウスに静
脈投与しても(実験2、別個投与)、やはり高い転移抑
制効果が得られた。この結果は、本発明の化合物を静脈
注射等の適当な方法で癌患者に投与すると、癌の転移抑
制効果が得られることを示している。
示し「別個」は癌細胞と投与化合物を別々に注射したこ
とを示す。
赤血球細胞や脾臓及び胸腺細胞に対する細胞毒性や、血
清蛋白質に対する好しくない凝集作用を有していないこ
とが確認された。
導体は、細胞接着性蛋白質のコア配列に比べて高い癌転
移抑制作用を有し、毒性の問題も殆どない。また、その
構造も単純であって合成も容易であり、医薬としての価
値は高いものである。
Claims (32)
- 【請求項1】 下記一般式(I)で表されるペプチド配
列あるいはその薬理学的に許容される塩を必須構成単位
として1〜20単位含むペプチド誘導体を含有すること
を特徴とする癌転移抑制剤。 一般式(I) [Z]−Arg−X−Asp−[Y] 式中、ArgはL−またはD−アルギニンを表し、As
pはL−アスパラギン酸を表す。XはL−もしくはD−
ロイシン、D−イソロイシン、L−もしくはD−ノルロ
イシン、L−もしくはD−フェニルアラニン、D−フェ
ニルグリシンまたはD−アラニンを表す。[ ]は、
[ ]内の残基が存在してもしなくてもよいことを表
し、存在する場合Z及びYはそれぞれグリシン、L−セ
リン、L−スレオニン、D−及びL−アスパラギン酸、
L−アラニン、D−及びL−グルタミン酸及びL−プロ
リンから選ばれるアミノ酸またはこれらのアミノ酸を組
合せたペプチドを表す。 - 【請求項2】 ペプチド誘導体が、一般式(I)で表さ
れるペプチド配列あるいはその薬理学的に許容される塩
からなるオリゴペプチドまたはポリペプチドであり、ペ
プチドのカルボキシル末端は任意にアミド化されていて
もよい請求項1記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項3】 一般式(I)で表されるペプチド配列あ
るいはその薬理学的に許容される塩を2〜20単位含む
ことを特徴とする請求項2記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項4】 ペプチド誘導体が、一般式(I)で表さ
れるペプチド配列あるいはその薬理学的に許容される塩
が、その生物活性を減じることがなく、分子全体の水溶
性を妨げず、かつ薬理学的に許容される任意の有機基に
結合してなる化合物である請求項1記載の癌転移抑制
剤。 - 【請求項5】 有機基が、 i)アシル基、アルキル基、アルキルアミノ基(これら
の基は置換もしくは非置換で、−O−、−NH−、−S
−、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合または尿
素結合を含んでいてもよい)、 ii)多価カルボン酸、多価アミン、エチレン性不飽和
モノマーをから得られるポリマー、単糖、オリゴ糖、多
糖誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキ
シド誘導体カルボン酸に由来する基(これらの基と一般
式(I)で表されるペプチド配列は、−O−、−NH
−、−S−、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合
または尿素結合を含んでいてもよい、置換または非置換
で炭素数1〜15のアルキレンまたはアリーレン基を介
して結合されていてもよい)から選択されることを特徴
とする請求項4記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項6】 有機基が一般式(I)のペプチド配列の
アミノ末端側から連結し、該ペプチド配列のカルボキシ
ル末端が,−ORaまたは−NRbRcで表され、Ra、Rb
及びRcはそれぞれ水素原子または環状であってもよい
アルキル基であり、Rb及びRcが連結して環を形成して
いてもよいことを特徴とする請求項5記載の癌転移抑制
剤。 - 【請求項7】 有機基が少なくとも一つのカルボキシル
基、スルホ基、硫酸基またはリン酸基を有することを特
徴とする請求項6記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項8】 有機基が一般式(I)のペプチド配列の
カルボキシル末端側から連結し、該ペプチド配列のアミ
ノ末端が水素原子または置換もしくは無置換のアシル基
であることを特徴とする請求項5記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項9】 有機基が少なくとも一つのカルボキシル
基、スルホ基、硫酸基またはリン酸基を有することを特
徴とする請求項8記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項10】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を2〜20単位含むポリペ
プチドであって、アミノ末端が置換または非置換のアシ
ル基であり、カルボキシル末端が置換または非置換の鎖
状もしくは環状アルキルアミノ基であることを特徴とす
る請求項5記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項11】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を1〜5単位含み、有機基
が多価カルボン酸または多価アミンに由来するものであ
ることを特徴とする請求項5記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項12】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を1〜10単位含み、有機
基がポリエチレングリコールであることを特徴とする請
求項5記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項13】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を1〜10単位含み、有機
基が単糖、オリゴ糖または多糖誘導体であることを特徴
とする請求項5記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項14】 単糖、オリゴ糖または多糖誘導体の糖
鎖上に少なくとも一つのカルボキシル基、スルホ基、硫
酸基またはリン酸基を有することを特徴とする請求項1
3記載の癌転移抑制剤。 - 【請求項15】 下記一般式(I)で表されるペプチド
配列あるいはその薬理学的に許容される塩を必須構成単
位として1〜20単位含むペプチド誘導体。 一般式(I) [Z]−Arg−X−Asp−[Y] 式中、ArgはL−またはD−アルギニンを表し、As
pはL−アスパラギン酸を表す。XはL−もしくはD−
ロイシン、D−イソロイシン、L−もしくはD−ノルロ
イシン、D−フェニルアラニンまたはD−フェニルグリ
シンを表す。[ ]は、[ ]内の残基が存在してもし
なくてもよいことを表し、存在する場合Z及びYはそれ
ぞれグリシン、L−セリン、L−スレオニン、D−及び
L−アスパラギン酸、L−アラニン、D−及びL−グル
タミン酸及びL−プロリンから選ばれるアミノ酸または
これらのアミノ酸を組合せたペプチドを表す。 - 【請求項16】 平均分子量が1000〜10万である
請求項15記載のペプチド誘導体。 - 【請求項17】 ペプチド誘導体が、一般式(I)で表
されるペプチド配列あるいはその薬理学的に許容される
塩をからなるオリゴペプチドまたはポリペプチドであ
り、ペプチドのカルボキシ末端は任意にアミド化されて
いてもよい請求項15記載のペプチド誘導体。 - 【請求項18】 一般式(I)で表されるペプチド配列
あるいはその薬理学的に許容される塩を2〜20単位含
むことを特徴とする請求項17記載のペプチド誘導体。 - 【請求項19】 一般式(I)で表されるペプチド配列
あるいはその薬理学的に許容される塩が、その生物活性
を減じることがなく、分子全体の水溶性を妨げず、かつ
薬理学的に許容される任意の有機基に結合してなる請求
項15記載のペプチド誘導体。 - 【請求項20】 有機基が、 i)アシル基、アルキル基、アルキルアミノ基(これら
の基は置換もしくは非置換で、−O−、−NH−、−S
−、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合または尿
素結合を含んでいてもよい)、 ii)多価カルボン酸、多価アミン、エチレン性不飽和
モノマーをから得られるポリマー、単糖、オリゴ糖、多
糖誘導体、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキ
シド誘導体カルボン酸に由来する基(これらの基と一般
式(I)で表されるペプチド配列は、−O−、−NH
−、−S−、エステル結合、アミド結合、ウレタン結合
または尿素結合を含んでいてもよい、置換または非置換
で炭素数1〜15のアルキレンまたはアリーレン基を介
して結合されていてもよい)から選択されることを特徴
とする請求項19記載のペプチド誘導体。 - 【請求項21】 有機基が一般式(I)のペプチド配列
のアミノ末端側から連結し、該ペプチド配列のカルボキ
シル末端が,−ORaまたは−NRbRcで表され、Ra,
Rb及びRcはそれぞれ水素原子または環状であってもよ
いアルキル基であり、Rb及びRcが連結して環を形成し
ていてもよいことを特徴とする請求項20記載のペプチ
ド誘導体。 - 【請求項22】 有機基が少なくとも一つのカルボキシ
ル基、スルホ基、硫酸基またはリン酸基を有することを
特徴とする請求項21記載のペプチド誘導体。 - 【請求項23】 有機基が一般式(I)のペプチド配列
のカルボキシル末端側から連結し、該ペプチド配列のア
ミノ末端が水素原子または置換もしくは無置換のアシル
基であることを特徴とする請求項20記載のペプチド誘
導体。 - 【請求項24】 有機基が少なくとも一つのカルボキシ
ル基、スルホ基、硫酸基またはリン酸基を有することを
特徴とする請求項23記載のペプチド誘導体。 - 【請求項25】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を2〜20単位含むポリペ
プチドであって、アミノ末端が置換または非置換のアシ
ル基であり、カルボキシル末端が置換または非置換の鎖
状もしくは環状アルキルアミノ基であることを特徴とす
る請求項20記載のペプチド誘導体。 - 【請求項26】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を1〜5単位含み、有機基
が多価カルボン酸または多価アミンに由来するものであ
ることを特徴とする請求項20記載のペプチド誘導体。 - 【請求項27】 多価カルボン酸がアクリル酸、メタク
リル酸の重合物である請求項26記載のペプチド誘導
体。 - 【請求項28】 多価アミンがアリルアミンの重合物で
ある請求項26記載のペプチド誘導体。 - 【請求項29】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を1〜10単位含み、有機
基がポリエチレングリコールであることを特徴とする請
求項20記載のペプチド誘導体。 - 【請求項30】 平均分子量が2000〜10000の
ポリエチレングリコールである請求項29記載のペプチ
ド誘導体。 - 【請求項31】 一般式(I)のペプチド配列あるいは
その薬理学的に許容される塩を1〜10単位含み、有機
基が単糖、オリゴ糖または多糖誘導体であることを特徴
とする請求項20記載のペプチド誘導体。 - 【請求項32】 単糖、オリゴ糖または多糖誘導体の糖
鎖上に少なくとも一つのカルボキシル基、スルホ基、硫
酸基またはリン酸基を有することを特徴とする請求項3
1記載のペプチド誘導体。
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