JP2021100945A - 薬学的に適切なペプチドを調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2015年3月6日出願の米国仮出願第62/129,575号に対する優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、薬学的に適切な(pharmaceutically relevant)ペプチド及びその中間体を生成する方法に関する。
A1及びA2が、各々独立して、それぞれが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、A1及びA2が、各々独立して、−OH、−O−R58、−OC(O)−R59、F、Cl、またはBrであり、R58が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、R59が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、 R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性である(acid-mediated removal)アミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Y1が、アミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。
A4が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、A4が、−OH、−O−R58、−OC(O)−R59、F、Cl、またはBrであってもよく、R58が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、R59が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。
A6が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、A6が、−OH、−O−R58、−OC(O)−R59、F、Cl、またはBrであってもよく、R58が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、R59が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R3、R4、R6、及びR7が、各々独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基であり、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R5は、水素、またはC1〜C6アルキル、アラルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R8bが、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
Z1及びZ2が、各々独立して、水素、−C(NH)−NH2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基である。
本明細書で使用するある特定の用語の定義が以下に提供される。別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、概して、本技術が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
一態様において、本技術の化合物を合成する方法が提供される。一部の実施形態において、本方法は、最終生成物として中間体のうちの1つ以上を生成することを目的とし、一部の実施形態においては、本方法は、本方法の最終生成物として本技術の化合物を生成することを目的とする。各実施形態は、いずれの他の実施形態からも独立して、または他の実施形態と組み合わせて、行われ得る。実施形態のうちのいずれかにおいて、本方法は、溶液相プロセスであり得、固相プロセスではない場合がある。実施形態のうちのいずれかにおいて、本方法の生成物の純度は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって決定して、少なくとも約95%であり得る。純度は、約98.2%、約98.4%、約98.6%、約98.8%、約99.0%、約99.2%、約99.4%、約99.6%、約99.8%、またはこれらの値のうちの任意の2つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の1つを超えてもよい。実施形態のうちのいずれかにおいて、本方法の生成物は、ガスクロマトグラフィー分析によって決定して、少なくとも純度約98.0%であり得る。純度は、約98.2%、約98.4%、約98.6%、約98.8%、約99.0%、約99.2%、約99.4%、約99.6%、約99.8%、またはこれらの値のうちの任意の2つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の1つを超えてもよい。実施形態のうちのいずれかにおいて、生成物は、約50ppm未満の重金属を有し得る。重金属は、約45ppm、約40ppm、約35ppm、約30ppm、約25ppm、約20ppm、約15ppm、約10ppm、約5ppm、約1ppm、またはこれらの値のうちの任意の2つを含むそれらの間の任意の範囲であり得るか、またはこれらの値のうちの任意の1つを下回ってもよい。
A1及びA2が、各々独立して、それぞれが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、A1及びA2が、各々独立して、−OH、−O−R58、−OC(O)−R59、F、Cl、またはBrであり、R58が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、R59が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Y1が、アミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。
A2及びA4が、各々独立して、それぞれが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、A2及びA4が、各々独立して、−OH、−O−R58、−OC(O)−R59、F、Cl、またはBrであり、R58が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、R59が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
W1が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。
A6が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、例えば、A6が、−OH、−O−R58、−OC(O)−R59、F、Cl、またはBrであり、R58が、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり、R59が、置換または非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基、例えば、酸媒介性除去に感受性であるアミノ保護基、または酸媒介性除去に抵抗性であり、かつ塩基媒介性もしくは水素媒介性除去に感受性であるアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である。
式中、R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、から選択されるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R3、R4、R6、及びR7が、各々独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R5が、水素、またはC1〜C6アルキルもしくはペルハロアルキル、アラルキル、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R8bが、
式中、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、R55及びR56が、各々独立して、水素、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、
各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
Z1及びZ2が、各々独立して、水素、−C(NH)−NH2、または置換もしくは非置換アルキル、アリール、もしくはアラルキル基であり、
nは、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
本方法は、本明細書に記載される式VIIIの化合物またはその塩を変換することを含み、式中、式VIIIの化合物またはその塩におけるX1、X2、X3、及びX4のうちの少なくとも1つは、式Iの化合物またはその塩に対するアミノ保護基である。
ACN=アセトニトリル
Atm=雰囲気
BOC=Boc=tert−ブトキシカルボニル
BOP試薬=ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Bn=ベンジル
br=広域
t−BuOH=tert−ブチルアルコール
Cat.=触媒の
Conc.=conc=濃縮
d=ダブレット
dd=ダブルダブレット
ddd=ダブルダブルダブレット
dt=ダブルトリプレット
DCM=ジクロロメタン(CH2Cl2)
デス−マーチンペルヨージナン=1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N−ジメチルホルアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エチルアルコール
eq.またはequiv.=当量(複数可)
h=時間(複数可)
HATU=N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート
H2O=水
HCL=塩酸
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOAc=酢酸
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA=イソプロピルアルコール
ISCO=TeLedyne ISCO供給の順相シリカゲルカートリッジ
K2CO3=炭酸カリウム
LiBH4=テトラヒドロホウ酸リチウム
LiBr=臭化リチウム
LiCL=塩化リチウム
LAH=テトラヒドロアルミン酸リチウム
m=マルチプレット
min.=min=分(複数可)
MgCl2=塩化マグネシウム
MeOH=メタノール
2−MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン
MsCL=塩化メタンスルホニル
MTBE=メチルtert−ブチルエーテル
NaHCO3=重炭酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NH4OAc=酢酸アンモニウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
NMP=N−メチルピロリジノン
Pd−C=パラジウム活性炭
p=ペンテト
PMB=p−メトキシベンジル
PMBCL=p−メトキシベンジル塩化物
ret=保持
rt=室温
s=シングレット
sat=飽和
t=トリプレット
TFA=トリフルオロ酢酸
TBDPS=t−ブチルジフェニルシリル
TBS=t−ブチルジメチルシリル
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
実施例3.DMT−OBn HCl 10の調製
実施例4.[1+2+1]を介したBoc−D−Arg−DMT−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
ステップ2: Cbz−DMT−Lys(Boc)の調製
ステップ3: Cbz−DMT−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
ステップ4DMT−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
ステップ5: Boc−D−Arg−DMT−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
実施例5.[2+2]を介したBoc−D−Arg−DMT−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
ステップ3: Boc−D−Arg−DMTの調製
ステップ4: CBz−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
ステップ5: NH2−Lys(Boc)−L−Phe−CONH2の調製
ステップ6: Boc−D−Arg−DMT−Lys(Boc)−Phe−NH2の調製
実施例6.
D−アルギニル−2,6−ジメチル−L−チロシル−L−リシル−L−アミドの調製。
実施例7.
D−アルギニル−2,6−ジメチル−L−チロシル−L−リシル−L−アミドの調製。
当業者には明らかとなるように、本技術の多くの修正及び変形が、その趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に列挙するものに加えた本技術の範囲内の機能的に均等である方法及び装置は、前述の説明から当業者には明らかとなる。かかる修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内であると意図される。本技術は、添付の特許請求の範囲と、かかる特許請求の範囲が権限を有する同等物の全範囲によってのみ制限されるものとする。本技術が、当然異なり得る、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生体系に限定されないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語が、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定的であるとは意図されないことを理解されたい。
Claims (21)
- 式VIIIの化合物またはその塩の調製のための方法であって、
A6が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である、方法。 - W2が、ベンジルであり、X3が、Bocであり、式IIICの化合物を変換することが、前記ベンジルをHに還元開裂することを含む、請求項2に記載の方法。
- R1及びR22が両方とも、Hであり、mが、3であり、Z6が、−NHC(NH)NH2であり、R8aが、2,6−ジメチル−4−ヒドロキシフェニルである、請求項2または請求項3に記載の方法。
- Y2が、Cbzであり、前記III−Eの化合物を変換することが、前記CbzをHに還元開裂することを含む、請求項6に記載の方法。
- R9が、−NH2であり、R23が、Hであり、nが、4であり、Z5が、−NHBocであり、R8bが、非置換フェニルである、請求項6または請求項7に記載の方法。
- X3が、Bocであり、X1が、Bocである、請求項10に記載の方法。
- 前記式VIII−Bの化合物またはその塩が、無水条件下で酸と反応させられて、脱保護テトラペプチドを提供し、X3及びX1が両方とも、水素である、請求項10または11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酸が、HClである、請求項12に記載の方法。
- 前記式VIIIまたはVIII−Bの化合物の前記塩が、脂肪族カルボン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、または硫酸塩である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- Boc−D−Arg−DMT−OBn及びCbz−Lys(Boc)−Phe−NH2から選択される、化合物。
- 式VIIIの化合物またはその塩の調製のための方法であって、
A1及びA2が、各々独立して、それらが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
同様に環状ヘテロ芳香族化合物を含む必要があり、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Y1が、アミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である、方法。 - 式VIIIの化合物またはその塩の調製のための方法であって、
A4が、それが結合したカルボニル基と一緒に、カルボン酸、活性エステル、無水物、または酸ハロゲン化物を形成し、
R1及びR2が、各々独立して、
(i)水素、
(ii)置換または非置換C1〜C6アルキル、
(iii)置換または非置換アラルキル、
(iv)置換または非置換C3〜C8シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、 (v)置換または非置換C2〜C6アルケニル、
(vi)アミノ保護基、であるか、
あるいはR1及びR2が一緒に、3、4、5、6、7、または8員の置換または非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成し、
R8a及びR8bが、各々独立して、
式中、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、及びR21が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R55及びR56が、各々独立して、H、またはC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、C1〜C4ジアルキルアミノ、シアノ、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−アラルキル、カルボキシレート、エステル、アミド、ニトロ、ヒドロキシル、ハロゲン、もしくはペルハロアルキル基から選択され、式中、アルキル、アリール、またはアラルキル基の各々が、置換または非置換であり、
R9が、OR’またはNR’R’’であり、各出現におけるR’が、独立して、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、R’’が、水素、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラ
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
R12が、水素、−OH、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br、I)、C1〜C6アルキル、−O−C1〜C6アルキル、−NH−C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、C1〜C4−ペルハロアルキル、アラルキル、−O−アラルキル、−NH−アラルキル、−N(アラルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)(アラルキル)、−C(O)−アルキル、−C(O)−アリール、もしくは−C(O)−アラルキルから選択され、各アルキル、アリール、またはアラルキル基が、置換または非置換であり、
R22、R23、及びR24が、各々独立して、水素またはC1〜C4アルキルであり、
nが、1、2、3、4、または5であり、
mが、1、2、3、4、または5であり、
X1、X2、及びX4が、各出現において独立して、水素またはアミノ保護基であり、
X3が、R2、水素、またはアミノ保護基であり、
Z5及びZ6が、各々独立して、−NHX1、−C(N−X4)−NH−X2、−NX1C(N−X4)−NH−X2、−NX1(C1〜C6アルキル)、−NX1(C6〜C10アリール)、−NX1(C7〜C12アラルキル)、または窒素含有ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール基であり、各アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基が、置換または非置換である、方法。
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