JPH0350749B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は制ガン性質であるスパガリン類縁化合
物を合成する際の有用な合成中間体であり、かつ
それ自体が免疫調節効果を有する次式： で表されるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミド
（以下、グリオキシリルスペルミジンと呼ぶ）の
製造法に関する。 〔従来技術〕 本発明者らは、既にグリオキシリルスペルミジ
ンの製造法として、バチルス属に属する菌株、バ
チルス・ラテロスポルス BMG162−aF2（微工
研菌寄 第5230号）の培養液より取得される制ガ
ン性物質スパガリンの加水分解法による製造法を
提示した〔特開昭58−52263号明細書、ザ ジヤ
ーナル オブ アンチバイオテイクス（J.
Antibiotics）第34巻、第1622頁、1981年〕。更に
３−アミノ−１−プロパノールを出発物質とする
全合成法を提示した〔特開昭57−192347号明細
書、ザ ジヤーナル オブ アンチバイオテイク
ス（J.Antibiotics）第34巻、第1625頁、1981年〕。 これらの方法はいずれもグリオキシリルスペル
ミジンの優れた製造法であるが、工業的に大量か
つ安価な製造法としては問題があつた。 すなわち、天然物のスパガリンを原料とする第
１の方法は微生物培養物からのスパガリンの精
製、単離工程が煩雑なため、原料の大量入手が困
難であつた。 第２の方法である３−アミノ−１−プロパノー
ルを出発物質とする全合成法は、別に原料物質と
して、次式： で表されるグリオキシル酸を使用するため、原料
の入手が困難であり、更に処理上面倒なアルデヒ
ド保護基の導入及び除去を必要とした。アルデヒ
ド保護誘導体としては、例えばアセタール、チオ
アセタール、ヒドラゾン、オキシム、ジアシル体
を挙げることができる。 これらアルデヒド保護グリオキシル酸を経由す
る従来の合成法は、工程が煩雑であり、大量製造
法として問題を内在していた。 〔発明の目的〕 本発明の目的は、グリオキシルスペルミジンの
簡便な合成法を提供するにある。 〔発明の構成〕 本発明を概説すれば、本発明は下記式： で表されるグリオキシリルスペルミジンの製造法
に関する発明であつて、下記一般式： 〔式中、R1は水酸基又はアミノ基を示す（但し、
共にアミノ基の場合を除く）、R2は水素原子、置
換基を有していてもよいアルキル基、ガルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基又は置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基を示す〕で表される
化合物の相当するＣ−Ｃ結合を選択的に酸化開裂
することを特徴とする。 本発明者らは、従来の問題点を克服すべく、グ
リオキシリルスペルミジンの新しい製造法につき
鋭意研修した結果、簡便な合成工程から成り、ア
ルデヒド基の保護、脱保護を必要としない新製造
法を確立し、本発明を完成するに至つた。 本製造法の機構によれば、基質となる一般式
で表される化合物は、R2の置換基にかかわらず、
酸化的開裂反応により、式の化合物を与える。
本酸化反応自体は、隣接するジオール若しくはそ
の等価官能基のＣ−Ｃ結合を酸化的に開裂し、ア
ルデヒド基又はケトン基を生成する公知の反応で
あり、従来用いられる試薬若しくは方法は、本発
明に適用できる。一般式にに広く使用できる試
薬として、過ヨウ素酸を挙げることができる。ま
た、一般式においてR1が共に水酸基の場合は、
前記の過ヨウ素酸の他に、四酢酸鉛、ヨードシル
化合物、有機酸コバルト（）の触媒下の酸素、
ペルオキソ硫酸−銀（）塩、硝酸タリウム
（）、タイウム（）エトキシド、酸性硫酸セリ
ウム（）、ビスマス酸塩、過酸化ニツケル、こ
の中から適宜選択して使用することができる。こ
れらの中で過ヨウ素酸は、水溶性化合物である一
般式の化合物の酸化的開裂反応の試薬として特
に好ましいものである。例えば、オルト過ヨウ素
酸（H5IO6）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
（NaIO4）及びメタ過ヨウ素酸カリウム（KIO4）
を使用するのが好ましい。これらの過ヨウ素酸を
使用する場合、反応は通常水溶液中で行うことが
できるが、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、エーテル等の有機溶媒の混在
する水溶液中で行つても差支えない。 本反応の基質となる一般式で表される化合物
は、必要に応じて官能基の保護された相当する脂
肪酸成分とアミン成分を、公知の反応により縮合
させてアミド結合を生成させ、必要に応じて官能
基の脱保護を行うことにより合成することができ
る。原料化合物となるα位及びβ位にそれぞれ水
酸基若しくはアミノ基を有する脂肪酸は、広く天
然化合物若しくは合成化合物の中から容易にかつ
安価に入手できる。例えば、セリン、トレオニン
等のβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類、グリセリ
ン酸、各種アルドン酸等のポリオキシモノカルボ
ン酸類、酒石酸、α，β−ジオキシグルタル酸等
のジオキシジカルボン酸類を原料化合物として使
用できる。 他方、アミン成分としては、スペルミジン若し
くはスペルミジン合成前駆体の必要に応じて官能
基の保護された化合物を原料化合物として使用で
きる。例えば、次式： （式中X1及びX2は、アミン保護基）で表される
１，５，１，０−トリアザデカンN1，N5−ジ保
護体、及び次式： H2N（CH2）4NH（CH2）2CN ……〔〕 で表されるＮ−（２−シアノエチル）−１，４−ジ
アミノブタン（以下、シアノエチルプトレツシン
と呼ぶ）及び次式： H2N（CH2）4NH2 ……〔〕 で表される１，４−ジアミノブタン（以下、プト
レツシンと呼ぶ）等を使用できる。 これらの酸成分及びアミン成分を用いて、一般
式で表される化合物の合成法の例を以下に述べ
る。 一般式において、R1アミン基と水酸基、R2
が水素原子若しくはアルキル基例えばメチル基の
化合物は、例えばそれぞれセリン若しくは相当す
るアミノ酸例えばトレオニンを酸成分とし、式
で表されるシアノエチルプトレツシンをアミン成
分として合成できる。例えば、R2が水素原子で
ある化合物は、セリンのアミン基を公知のアミノ
保護基例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ
基）で保護し、これに式のシアノエチルプトレ
ツシンを公知のアミド結合形成反応で縮合して、
次式： で表される化合物とする。これをアミノ保護基を
除去後、ニトリル基をアミノメチル基に還元する
か、あるいはニトリル基をアミノメチル基に還元
後、アミノ保護基を除去することにより目的化合
物（以下Ｎ−セリル−スペルミジンと呼ぶ）を得
ることができる。 R2がアルキル基、例えばメチル基である化合
物は、トレオニンを原料化合物として同様に合成
することができる。 一般式において、R1が共に水酸基であり、
R2がカルボシル基である化合物は、次式： で表されるジアセチル−酒石酸無水物に、式で
表されるプトレツシンを反応させ、続いて、アセ
チル基をアルカリ加水分解することにより次式
： で表されるＮ−（４−アミノブチル）酒石酸モノ
アミドとする。これに次式： CH2＝CHCN ……〔〕 で表されるアクリロニトリルを作用させ、Ｎ−シ
アノエチル化を行うことにより 次式XI： で表されるＮ−〔４−（２−シアノエチル）アミノ
ブチル〕酒石酸モノアミドとし、続いて、ニトリ
ル基をアミノメチル基に還元することにより目的
化合物を得ることができる。 更に一般式においてR1が共に水酸基であり、
R2がアルコキシカルボニル基である化合物は、
上記の方法で得られた式のカルボキシル基を常
法によりエステル化するか、あるいは、XI式のカ
ルボキシル基を常法によりエステル化し、続い
て、ニトリル基を還元することにより合成するこ
とができる。また、一般式において、R1が共
に水酸基であり、R2がカルバモイル基である化
合物は、上記の方法で得られたR2がアルコキシ
カルボニル基である化合物を、加アミン分解する
ことにより合成できる。 特に一般式において、R1が共に水酸基であ
り、R2が−CONH（CH2）4NH（CH2）3NH2基の場
合は、下記の方法で収率よく合成することができ
る。酒石酸から容易に公知のエステル化により得
られる次式XII： で表される酒石酸ジエチルエステルに、式のシ
アノエチルプトレツシンを反応させ、次式： で表されるＮ，N′−ビス〔４−（２−シアノエチ
ル）アミノブチル〕酒石酸アミドとする。続い
て、式のニトリル基をアミノメチル基に還元
することにより目的化合物を得ることができる。 以上詳細に説明したように、本発明によれば従
来の合成法のようなグリオキシリルスペルミジン
のアルデヒド基を最終段階で誘導するためのアル
デヒド保護、及び脱保護を必要とせず、製造工程
を大幅に短縮することができ、しかも収率よく目
的物を得ることができる。また、本発明を実施す
るための原料化合物は、広く天然化合物若しくは
合成化合物の中から安価に入手することができ
る。 かくして、本発明は、グリオキシリルスペルミ
ジンの安価な製造法を提供するものである。 〔実施例〕 次に実施例により、本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。 実施例 １ (1) N2−（N′−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリ
ル）−N2−（２−シアノエチル）−１，４−ジア
ミノブタン〔〕の合成 Ｎ−カルボベジルオキシ−Ｌ−セリン47.8ｇ
（0.2モル）をジオキサン200に溶かし、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド25.3ｇ（0.22モル）
を加え、氷冷下かくはんしながら、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）45.4ｇ（0.22モ
ル）のジオキサン溶液50mlを滴下した。 室温にて一晩かくはんし、折出したジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を減圧濃縮した、
得られた残留固体を酢酸エチル150mlに溶かし、
これを、シアノエチルプトレツシン〔〕
42.36ｇ（0.3モル）の酢酸エチル溶液300mlに、
かくはんしながら滴下した。反応液に酢酸エチ
ル300mlを加え、１晩かくはんの後、酢酸エチ
ル100ml、飽和重炭酸ソーダ水100ml、水50mlを
加え、１時間かくはんした。 有機層と水層に分液し、有機層を飽和食塩水
200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留固体をエタノール50mlに溶
かし、氷冷下濃塩酸を加え酸性とし、５℃で１
晩放置後、折出した白色結晶のN′−（N′−カル
ボベンジルオキシ−Ｌ−セリル）−N2−（２−
ジアノエチル）−１，４−ジアミノブタン
〔〕・１塩酸塩26.7ｇを得た。また、水層は、
酢酸エチル200mlで７回抽出し、酢酸エチル層
を飽和食塩水200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留固体をエタノ
ール65mlに溶かし、氷冷下濃塩酸を加えて酸性
とし、５℃で１晩放置して、・１塩酸塩を
34.5ｇ得た。・１塩酸塩を合せ、61.2ｇを得
た。（収率76.7％）融点147−149℃ NMR（CD3OD）δ：1.4〜1.75（CH2×２）、2.4
〜3.0（CH2N×２、CH2CN）、3.1〜3.4
（CONHCH2 ）、3.7（ＣH2 OH、ｄ）、4.1〜4.3
（ＣＨNH）、5.07（【式】）、7.29 （【式】） IR（KBr）：ν（cm-1）3290、3060、2940、
2870、2240、1700、1640、1540、1475、
1365、1300、1240、1140、1100、1020、700 (2) N1−Ｌ−セリル−N2−（２−シアノエチル）
−１，４−ジアミノブタン〔〕の合成 N1−（N′−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリ
ル）−N2−（２−シアノエチル）−１，４−ジア
ミノブタン〔〕・１塩酸塩20ｇ（0.05モル）
をメタノール400mlに加温溶解し、10％−パラ
ジウム炭素１ｇを加え、水素ガスを通じて40℃
で３時間加水素分解した。反応後、窒素ガス30
分間通じ、触媒を去し、減圧濃縮後、残留固
体を水100mlに溶かし、ダウエツクス （ダウ
ケミカル社製）50W×８（H+型）250mlのカラ
ムにかけ水１で洗浄後、2N−アンモニア水
で溶出した。活性画分を集めて減圧濃縮し、シ
ラツプ状のN1−Ｌ−セリル−N2−（２−シア
ノエチル）−１，４−ジアミノブタン〔〕
を9.18ｇ得た。（収率80.4％） NMR（CD3OD）δ：1.4〜1.8（CH2×２）、2.5
〜3.05（CH2N×２、CH2CN）、3.2〜3.5
（CONHCH2 ＣＨNH2）、3.6（ＣH2 OH、ｄ） IR（KBr）ν（cm-1）3280、3060、2930、2850、
2230、1650、1540、1460、1360、1265、
1120、1050 (3) Ｎ−セリル−スペルミジンの合成 N1−Ｌ−セリル−N2−（２−シアノエチル）
−１，４−ジアミノブタン〔〕8.82ｇ
（38.6ミリモル）をメタノール200mlに溶かし、
CoCl2・6H2Oの11.04ｇ（46.4ミリモル）を加
え、氷冷下NaBH4の8.77ｇ（231.8ミリモル）
を徐々に加えた。添加後、室温で２時間かくは
んし、水200mlを加え、2N−塩酸でPH6.0に調
整し、黒色折出物を別し、液を減圧濃縮し
た。残留固体を水200mlに溶かし、CM−セフ
アデツクス （フアルマシア社製）２のカラ
ムにかけ水２で洗浄の後、水３と1MNaCl
水溶液３からなるグラジエント溶出を行い、
活性画分を集め減圧乾固した。残留固体をメタ
ノールで抽出し、油出液をセフアデツクス
LH−20の500mlのカラムにかけメタノールで
溶出した。活性画分を集め減圧濃縮し、シラツ
プ状のＮ−セリル−スペルミジン（）・３塩
酸塩5.759ｇを得た。（収率43.63％） NMR（CD3OD）δ：1.5〜2.5（CH2×３）、2.9
〜3.5（CH2N×４）、3.95（ＣH2 OH）、4.1（Ｃ
ＨNH2） IR（KBr）ν（cm-1）：3410、3030、1670、
1620、1560、1460、1270、1160、1060 (4) グリオキシリルスペリミジン〔〕の合成 Ｎ−セリル・スペルミジン〔〕−３塩酸塩
5.55ｇ（16.26ミリモル）を水40mlに溶かし、
室温でかくはんしながら、メタ過ヨウ素酸ナト
リウム3.55ｇ（16.58ミリモル）の水溶液10ml
を滴下した。45分間かくはんの後、2N−塩酸
でPH１に調整し、20分間かくはんし、次いで、
2N−NaOHでPH４に調整して、CM−セフア
デツクス500mlのカラムにかけた。水2.5と
1MNaCl水溶液2.5からなるクラジエント溶
出を行い、活性画分を集め、減圧乾固し、残留
固体をメタノールで抽出し、メタノール抽出液
をセフアデツクス LH−20の500mlのカラム
にかけた。活性画分を集め、減圧濃縮し、シラ
ツプ状のグリオキシリルセペルミジン〔〕・
２塩酸塩1.583ｇを得た。（収率33.3％） 実施例 ２ (1) Ｎ−（４−アミノブチル）酒石酸モノアミド
（）の合成 プトレシツン（）13.225ｇ（150ミリモル）
をテトラヒドロフラン（THF）75mlに溶かし、
氷冷下、かくはんしながら、ジアセチル−Ｌ−
酒石酸無水物（）10.8ｇ（50ミリモル）を
TEF50mlに溶かした溶液を徐々に滴下した。
滴下後、室温で２時間かくはんを続け、反応終
了後、減圧下で溶媒を留去した。水50mlを加
え、2N−NaOHでPH13に調整し、室温で２時
間かくはんしてアセチル基を水解した。 反応液をダウエツクス １×４〔OH-〕450
mlのカラムにかけ、水1.8で洗浄後、0.5N−
酢酸水溶液で溶出した。目的物を含む画分を集
め、減圧乾固し、白色結晶状のＮ−（４−アミ
ノブチル）酒石酸モノアミド〔〕4.03ｇを得
た。（収率36.6％） NMR（D2O）：δ1.4〜1.9（CH2×２）、2.98（Ｃ
H2NHCO、ｔ、Ｊ＝８Hz 3.26（ＣH2 NH、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 4.35（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝２Hz） 4.49（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝2Hz） IR（KBr）ν（cm-1）3320、2910、2850、1655、
1630、1550、1430、1370、1310、1280、
1225、1130、1070、980 (2)Ｎ−〔４−（２−シアノエチル）アミノブチル〕
酒石酸モノアミド〔XI〕の合成 第(1)項で得たＮ−（４−アミノブチル）酒
石酸モノアミド（）2.10ｇ（9.127ミリモ
ル）をH2O40mlに溶かし、トリエチルアミ
ン1.273mlを加え、次いで、アクリロニトリ
ル0.726mlを加えて、室温で2.7時間かくはん
した。反応液を減圧乾固し、水20mlを加え、
ダウエツクス １×４（OH-）300mlのカラ
ムにかけ、水1.2で洗浄後、0.5N−酢酸水
溶液で溶出した。目的物を含む画分を集め、
減圧濃縮して、シラツプ状のＮ−〔４−（２−
シアノエチル）アミノブチル〕酒石酸モノア
ミド〔XI〕2.235ｇを得た。（収率89.6％） NMR（DMSO−d6）：δ1.3〜1.8（CH2×２）、 2.4〜3.3（NCH2×３、CH2CN） 4.20（ＣＨOH×２）、7.7（CONH） IR（KBr）ν（cm-1）：3390、2930、2230、
1650、1630、1540、1400、1120、1070、600 (3) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕酒石酸モノアミド〔〕の合成 第(2)項で得たＮ−〔４−（２−シアノエチル）
アミノブチル〕酒石酸モノアミド〔XI〕2.101
ｇ（7.688ミリモル）をメタノール50mlに溶か
し、CoCl2−6H2Oの2.195ｇ（9.226ミリモル）
を加え、氷冷下かくはんしながらNaBH4の
1.746ｇ（46.13ミリモル）を徐々に加えた。添
加後、室温で３時間かくはんを続け、反応終了
後、水100mlを加え、2N−HClでPH5.8に調整
した。折出した黒色結晶を別し、液を減圧
濃縮して、メタノールを留去した。濃縮液を水
50mlに希釈し、CM−セフアデツクス Ｃ−25
（Na+）500mlのカラムにかけ、水1.5で洗浄
後、水２と1M−NaCl水溶液２からなるグ
ラジエント溶出を行つた。 目的物を含む画分を集め、ダウエツクス １
×４（OH-）500mlのカラムにかけ、水２で
洗浄後0.5N−酢酸水溶液で溶出した。目的物
を含む画分を集め、減圧濃縮して、淡赤色のシ
ラツプ状のＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕酒石酸モノアミド〔〕−酢酸塩
1.225ｇを得た。（収率39.8％） NMR（CD3OD）：δ1.4〜2.3（CH2×３）、2.8〜
3.4（NCH2N×４）、4.25（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝
２Hz） 4.4（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝２Hz） IR（KBr）：ν（cm-1）3400、3040、2950、
1640、1400、1120、1070 (4) グリオキシリルスペルミジン〔〕の合成 第(3)項で得たＮ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕酒石酸モノアミド（）・
酢酸塩1.007ｇ（2.985ミリモル）を水80mlに溶
かし、室温でかくはんしながらメタ過ヨウ素酸
ナトリウム650mg（3.04ミリモル）を水20mlに
溶かした溶液を滴下した。滴 後30分かくはん
を続け、反応液をCM−セフアデツクス Ｃ−
25（Na+）300mlのカラムにかけ、水１で洗浄
後水1.5と1M−NaCl水溶液1.5からなるグ
ラジエント溶出を行つた。 目的物を含む画分を集め、減圧乾固し、メタ
ノールで抽出して、メタノール抽出液をセフア
デツク LH−20の300mlのカラムにかけた。
メタノールで溶出し、目的物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、シラツプ状のグリオキシリ
ルスペルミジン（）・２塩酸塩681mgを得た。
（収率78.1％） 実施例 ３ (1) Ｎ，N′−ビス〔４−（２−シアノエチル）ア
ミノブチル〕酒石酸アミド（）の合成 シアノエチルプトレツシン（）23.31ｇ
（0.165モル）にＬ−酒石酸ジエチルエステル
（XII）15.45ｇ（0.075モル）を滴加し、滴加後
80℃で２時間加温した。反応液を氷冷後、固化
した生成物をアセトンで洗浄し、Ｎ，N′−ビ
ス〔４−（２−シアエチル）アミノブチル〕酒
石酸アミド（）の淡黄色粗結晶29.64ｇを
得た。収率99.8％） 本結晶５ｇを0.5M−NaCl水溶液20mlに溶か
し、0.5M−NaCl水溶液で平衡化したダイヤオ
ン HP−20（三菱化成工業社製）1.5のカラ
ムにかけ水10、５％メタノール水５及び20
％メタノール水５で順次溶出した。目的物を
含む画分を集め減圧濃縮して白色結晶のＮ，
N′−ビス〔４−（２−シアノエチル）アミノブ
チル〕酒石酸アミド（）3.1ｇを得た。（収
率61.9％） NMR（DMSO−d6）：δ1.3〜1.7（CH2×４） 2.4〜2.9（CH2N×６、CH2CN×２） 3.3〜3.7（NH×２、OH×２） 4.20（CH×２） 7.60（CONH×２） IR（KBr：ν（cm-1）3370、2905、2220（CN）、
1640、1520、1455、1125 (2) Ｎ，N′−ビス〔４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕酒石酸アミド（）の合成 第(1)項で得たＮ，N′−ビス〔４−（２−シア
ノエチル）アミノブチル〕酒石酸アミド（
）の粗結晶19.8ｇ（50ミリモル）を、メタノ
ール450mlと水33mlの混液に溶かし、CoCl2・
6H2Oの28.55ｇ（120ミリモル）を加え、氷冷
下NaBH4の22.71ｇ（600ミリモル）を少量ず
つ加えた。NaBH4添加後、室温にて1.5時間か
くはんし、水200mlを加え、6N−塩酸でPH6.5
に調整した。析出した黒色残留固体を別し、
液を減圧濃縮して、メタノールを留去した。
濃縮残液を水で全量を400mlに希釈した。上に
得られた溶液40mlを、CM−セフアデツクス
Ｃ−25〔Na+〕500mlのカラムにかけ、水３
と、1.5M NaCl水溶液３からなるグラジエ
ント溶出を行つた。目的物を含む画分を集め、
減圧乾固し、メタノールで抽出し、メタノール
抽出液をセフアデツクス LH−20の500mlの
カラムにかけ、メタノールで溶出した。目的物
を含む画分を集め、減圧乾固し、シラツプ状の
Ｎ，N′−ビス〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕酒石酸アミド〔〕・４塩酸塩
1.65ｇを得た。（収率60.0％） NMR（CD3OD）：δ1.5〜25（CH2×６） 2.9〜3.4（NCH2×８） 4.45（CH×２） IR（KBr）：ν（cm-1）3380、2950、2800、
1640、1540、1460、1125、1070、750 (3) グリオキシリルスペルミジンの合成 第(2)項で得られた未精製のＮ，N′−ビス
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕酒
石酸アミド（）４塩酸塩45ミリモルを含む水
溶液360mlに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム16.04
ｇ（75ミリモル）の水溶液を滴下し、室温で２
時間かくはんした。反応終了後、Ｌ−酒石酸
4.5ｇ（30ミリモル）を加え15分かくはんし、
析出した黄緑色不溶物を別した。液を2N
−NaOHでPH5.0に調整し、CM−セフアデツ
クス Ｃ−25〔Na+〕1000mlのカラムにかけ水
３で洗浄後、水３と0.6MNaCl水溶液３
からなるグラジエント溶出を行つた。目的物を
含む画分を集め減圧乾固し、メタノールで抽出
後、メタノール抽出液をセフアデツクス LH
−20の1000mlのカラムにかけ、メタノールで溶
出した。目的物を含む画分を集め減圧濃縮し
て、シラツプ状のグリオキシリルスペルミジン
（）・２塩酸塩8.23ｇを得た。（収率31.3％） NMR（CD3OD）δ：1.4〜2.4（CH2×３） 2.8〜3.4（NCH2×４） 4.89【式】 IR（KBr）：ν（cm-1）3370、2950、1660、
1540、1460、1100、1070 〔発明の効果〕 本発明はアルデヒド基の保護及び脱保護を必要
としないグリオキシリルスペルミジンの新規製造
法であり、従来法より簡易な工程でかつ酒石酸及
びβ−ヒドロキシアミノ酸等の安価な原料を利用
することができる経済的に有利な製造法を提供す
るものである。
物を合成する際の有用な合成中間体であり、かつ
それ自体が免疫調節効果を有する次式： で表されるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミド
（以下、グリオキシリルスペルミジンと呼ぶ）の
製造法に関する。 〔従来技術〕 本発明者らは、既にグリオキシリルスペルミジ
ンの製造法として、バチルス属に属する菌株、バ
チルス・ラテロスポルス BMG162−aF2（微工
研菌寄 第5230号）の培養液より取得される制ガ
ン性物質スパガリンの加水分解法による製造法を
提示した〔特開昭58−52263号明細書、ザ ジヤ
ーナル オブ アンチバイオテイクス（J.
Antibiotics）第34巻、第1622頁、1981年〕。更に
３−アミノ−１−プロパノールを出発物質とする
全合成法を提示した〔特開昭57−192347号明細
書、ザ ジヤーナル オブ アンチバイオテイク
ス（J.Antibiotics）第34巻、第1625頁、1981年〕。 これらの方法はいずれもグリオキシリルスペル
ミジンの優れた製造法であるが、工業的に大量か
つ安価な製造法としては問題があつた。 すなわち、天然物のスパガリンを原料とする第
１の方法は微生物培養物からのスパガリンの精
製、単離工程が煩雑なため、原料の大量入手が困
難であつた。 第２の方法である３−アミノ−１−プロパノー
ルを出発物質とする全合成法は、別に原料物質と
して、次式： で表されるグリオキシル酸を使用するため、原料
の入手が困難であり、更に処理上面倒なアルデヒ
ド保護基の導入及び除去を必要とした。アルデヒ
ド保護誘導体としては、例えばアセタール、チオ
アセタール、ヒドラゾン、オキシム、ジアシル体
を挙げることができる。 これらアルデヒド保護グリオキシル酸を経由す
る従来の合成法は、工程が煩雑であり、大量製造
法として問題を内在していた。 〔発明の目的〕 本発明の目的は、グリオキシルスペルミジンの
簡便な合成法を提供するにある。 〔発明の構成〕 本発明を概説すれば、本発明は下記式： で表されるグリオキシリルスペルミジンの製造法
に関する発明であつて、下記一般式： 〔式中、R1は水酸基又はアミノ基を示す（但し、
共にアミノ基の場合を除く）、R2は水素原子、置
換基を有していてもよいアルキル基、ガルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基又は置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基を示す〕で表される
化合物の相当するＣ−Ｃ結合を選択的に酸化開裂
することを特徴とする。 本発明者らは、従来の問題点を克服すべく、グ
リオキシリルスペルミジンの新しい製造法につき
鋭意研修した結果、簡便な合成工程から成り、ア
ルデヒド基の保護、脱保護を必要としない新製造
法を確立し、本発明を完成するに至つた。 本製造法の機構によれば、基質となる一般式
で表される化合物は、R2の置換基にかかわらず、
酸化的開裂反応により、式の化合物を与える。
本酸化反応自体は、隣接するジオール若しくはそ
の等価官能基のＣ−Ｃ結合を酸化的に開裂し、ア
ルデヒド基又はケトン基を生成する公知の反応で
あり、従来用いられる試薬若しくは方法は、本発
明に適用できる。一般式にに広く使用できる試
薬として、過ヨウ素酸を挙げることができる。ま
た、一般式においてR1が共に水酸基の場合は、
前記の過ヨウ素酸の他に、四酢酸鉛、ヨードシル
化合物、有機酸コバルト（）の触媒下の酸素、
ペルオキソ硫酸−銀（）塩、硝酸タリウム
（）、タイウム（）エトキシド、酸性硫酸セリ
ウム（）、ビスマス酸塩、過酸化ニツケル、こ
の中から適宜選択して使用することができる。こ
れらの中で過ヨウ素酸は、水溶性化合物である一
般式の化合物の酸化的開裂反応の試薬として特
に好ましいものである。例えば、オルト過ヨウ素
酸（H5IO6）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム
（NaIO4）及びメタ過ヨウ素酸カリウム（KIO4）
を使用するのが好ましい。これらの過ヨウ素酸を
使用する場合、反応は通常水溶液中で行うことが
できるが、メタノール、エタノール等のアルコー
ル類、ジオキサン、エーテル等の有機溶媒の混在
する水溶液中で行つても差支えない。 本反応の基質となる一般式で表される化合物
は、必要に応じて官能基の保護された相当する脂
肪酸成分とアミン成分を、公知の反応により縮合
させてアミド結合を生成させ、必要に応じて官能
基の脱保護を行うことにより合成することができ
る。原料化合物となるα位及びβ位にそれぞれ水
酸基若しくはアミノ基を有する脂肪酸は、広く天
然化合物若しくは合成化合物の中から容易にかつ
安価に入手できる。例えば、セリン、トレオニン
等のβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸類、グリセリ
ン酸、各種アルドン酸等のポリオキシモノカルボ
ン酸類、酒石酸、α，β−ジオキシグルタル酸等
のジオキシジカルボン酸類を原料化合物として使
用できる。 他方、アミン成分としては、スペルミジン若し
くはスペルミジン合成前駆体の必要に応じて官能
基の保護された化合物を原料化合物として使用で
きる。例えば、次式： （式中X1及びX2は、アミン保護基）で表される
１，５，１，０−トリアザデカンN1，N5−ジ保
護体、及び次式： H2N（CH2）4NH（CH2）2CN ……〔〕 で表されるＮ−（２−シアノエチル）−１，４−ジ
アミノブタン（以下、シアノエチルプトレツシン
と呼ぶ）及び次式： H2N（CH2）4NH2 ……〔〕 で表される１，４−ジアミノブタン（以下、プト
レツシンと呼ぶ）等を使用できる。 これらの酸成分及びアミン成分を用いて、一般
式で表される化合物の合成法の例を以下に述べ
る。 一般式において、R1アミン基と水酸基、R2
が水素原子若しくはアルキル基例えばメチル基の
化合物は、例えばそれぞれセリン若しくは相当す
るアミノ酸例えばトレオニンを酸成分とし、式
で表されるシアノエチルプトレツシンをアミン成
分として合成できる。例えば、R2が水素原子で
ある化合物は、セリンのアミン基を公知のアミノ
保護基例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ
基）で保護し、これに式のシアノエチルプトレ
ツシンを公知のアミド結合形成反応で縮合して、
次式： で表される化合物とする。これをアミノ保護基を
除去後、ニトリル基をアミノメチル基に還元する
か、あるいはニトリル基をアミノメチル基に還元
後、アミノ保護基を除去することにより目的化合
物（以下Ｎ−セリル−スペルミジンと呼ぶ）を得
ることができる。 R2がアルキル基、例えばメチル基である化合
物は、トレオニンを原料化合物として同様に合成
することができる。 一般式において、R1が共に水酸基であり、
R2がカルボシル基である化合物は、次式： で表されるジアセチル−酒石酸無水物に、式で
表されるプトレツシンを反応させ、続いて、アセ
チル基をアルカリ加水分解することにより次式
： で表されるＮ−（４−アミノブチル）酒石酸モノ
アミドとする。これに次式： CH2＝CHCN ……〔〕 で表されるアクリロニトリルを作用させ、Ｎ−シ
アノエチル化を行うことにより 次式XI： で表されるＮ−〔４−（２−シアノエチル）アミノ
ブチル〕酒石酸モノアミドとし、続いて、ニトリ
ル基をアミノメチル基に還元することにより目的
化合物を得ることができる。 更に一般式においてR1が共に水酸基であり、
R2がアルコキシカルボニル基である化合物は、
上記の方法で得られた式のカルボキシル基を常
法によりエステル化するか、あるいは、XI式のカ
ルボキシル基を常法によりエステル化し、続い
て、ニトリル基を還元することにより合成するこ
とができる。また、一般式において、R1が共
に水酸基であり、R2がカルバモイル基である化
合物は、上記の方法で得られたR2がアルコキシ
カルボニル基である化合物を、加アミン分解する
ことにより合成できる。 特に一般式において、R1が共に水酸基であ
り、R2が−CONH（CH2）4NH（CH2）3NH2基の場
合は、下記の方法で収率よく合成することができ
る。酒石酸から容易に公知のエステル化により得
られる次式XII： で表される酒石酸ジエチルエステルに、式のシ
アノエチルプトレツシンを反応させ、次式： で表されるＮ，N′−ビス〔４−（２−シアノエチ
ル）アミノブチル〕酒石酸アミドとする。続い
て、式のニトリル基をアミノメチル基に還元
することにより目的化合物を得ることができる。 以上詳細に説明したように、本発明によれば従
来の合成法のようなグリオキシリルスペルミジン
のアルデヒド基を最終段階で誘導するためのアル
デヒド保護、及び脱保護を必要とせず、製造工程
を大幅に短縮することができ、しかも収率よく目
的物を得ることができる。また、本発明を実施す
るための原料化合物は、広く天然化合物若しくは
合成化合物の中から安価に入手することができ
る。 かくして、本発明は、グリオキシリルスペルミ
ジンの安価な製造法を提供するものである。 〔実施例〕 次に実施例により、本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものでは
ない。 実施例 １ (1) N2−（N′−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリ
ル）−N2−（２−シアノエチル）−１，４−ジア
ミノブタン〔〕の合成 Ｎ−カルボベジルオキシ−Ｌ−セリン47.8ｇ
（0.2モル）をジオキサン200に溶かし、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド25.3ｇ（0.22モル）
を加え、氷冷下かくはんしながら、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）45.4ｇ（0.22モ
ル）のジオキサン溶液50mlを滴下した。 室温にて一晩かくはんし、折出したジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を減圧濃縮した、
得られた残留固体を酢酸エチル150mlに溶かし、
これを、シアノエチルプトレツシン〔〕
42.36ｇ（0.3モル）の酢酸エチル溶液300mlに、
かくはんしながら滴下した。反応液に酢酸エチ
ル300mlを加え、１晩かくはんの後、酢酸エチ
ル100ml、飽和重炭酸ソーダ水100ml、水50mlを
加え、１時間かくはんした。 有機層と水層に分液し、有機層を飽和食塩水
200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留固体をエタノール50mlに溶
かし、氷冷下濃塩酸を加え酸性とし、５℃で１
晩放置後、折出した白色結晶のN′−（N′−カル
ボベンジルオキシ−Ｌ−セリル）−N2−（２−
ジアノエチル）−１，４−ジアミノブタン
〔〕・１塩酸塩26.7ｇを得た。また、水層は、
酢酸エチル200mlで７回抽出し、酢酸エチル層
を飽和食塩水200mlで洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧濃縮した。残留固体をエタノ
ール65mlに溶かし、氷冷下濃塩酸を加えて酸性
とし、５℃で１晩放置して、・１塩酸塩を
34.5ｇ得た。・１塩酸塩を合せ、61.2ｇを得
た。（収率76.7％）融点147−149℃ NMR（CD3OD）δ：1.4〜1.75（CH2×２）、2.4
〜3.0（CH2N×２、CH2CN）、3.1〜3.4
（CONHCH2 ）、3.7（ＣH2 OH、ｄ）、4.1〜4.3
（ＣＨNH）、5.07（【式】）、7.29 （【式】） IR（KBr）：ν（cm-1）3290、3060、2940、
2870、2240、1700、1640、1540、1475、
1365、1300、1240、1140、1100、1020、700 (2) N1−Ｌ−セリル−N2−（２−シアノエチル）
−１，４−ジアミノブタン〔〕の合成 N1−（N′−カルボベンジルオキシ−Ｌ−セリ
ル）−N2−（２−シアノエチル）−１，４−ジア
ミノブタン〔〕・１塩酸塩20ｇ（0.05モル）
をメタノール400mlに加温溶解し、10％−パラ
ジウム炭素１ｇを加え、水素ガスを通じて40℃
で３時間加水素分解した。反応後、窒素ガス30
分間通じ、触媒を去し、減圧濃縮後、残留固
体を水100mlに溶かし、ダウエツクス （ダウ
ケミカル社製）50W×８（H+型）250mlのカラ
ムにかけ水１で洗浄後、2N−アンモニア水
で溶出した。活性画分を集めて減圧濃縮し、シ
ラツプ状のN1−Ｌ−セリル−N2−（２−シア
ノエチル）−１，４−ジアミノブタン〔〕
を9.18ｇ得た。（収率80.4％） NMR（CD3OD）δ：1.4〜1.8（CH2×２）、2.5
〜3.05（CH2N×２、CH2CN）、3.2〜3.5
（CONHCH2 ＣＨNH2）、3.6（ＣH2 OH、ｄ） IR（KBr）ν（cm-1）3280、3060、2930、2850、
2230、1650、1540、1460、1360、1265、
1120、1050 (3) Ｎ−セリル−スペルミジンの合成 N1−Ｌ−セリル−N2−（２−シアノエチル）
−１，４−ジアミノブタン〔〕8.82ｇ
（38.6ミリモル）をメタノール200mlに溶かし、
CoCl2・6H2Oの11.04ｇ（46.4ミリモル）を加
え、氷冷下NaBH4の8.77ｇ（231.8ミリモル）
を徐々に加えた。添加後、室温で２時間かくは
んし、水200mlを加え、2N−塩酸でPH6.0に調
整し、黒色折出物を別し、液を減圧濃縮し
た。残留固体を水200mlに溶かし、CM−セフ
アデツクス （フアルマシア社製）２のカラ
ムにかけ水２で洗浄の後、水３と1MNaCl
水溶液３からなるグラジエント溶出を行い、
活性画分を集め減圧乾固した。残留固体をメタ
ノールで抽出し、油出液をセフアデツクス
LH−20の500mlのカラムにかけメタノールで
溶出した。活性画分を集め減圧濃縮し、シラツ
プ状のＮ−セリル−スペルミジン（）・３塩
酸塩5.759ｇを得た。（収率43.63％） NMR（CD3OD）δ：1.5〜2.5（CH2×３）、2.9
〜3.5（CH2N×４）、3.95（ＣH2 OH）、4.1（Ｃ
ＨNH2） IR（KBr）ν（cm-1）：3410、3030、1670、
1620、1560、1460、1270、1160、1060 (4) グリオキシリルスペリミジン〔〕の合成 Ｎ−セリル・スペルミジン〔〕−３塩酸塩
5.55ｇ（16.26ミリモル）を水40mlに溶かし、
室温でかくはんしながら、メタ過ヨウ素酸ナト
リウム3.55ｇ（16.58ミリモル）の水溶液10ml
を滴下した。45分間かくはんの後、2N−塩酸
でPH１に調整し、20分間かくはんし、次いで、
2N−NaOHでPH４に調整して、CM−セフア
デツクス500mlのカラムにかけた。水2.5と
1MNaCl水溶液2.5からなるクラジエント溶
出を行い、活性画分を集め、減圧乾固し、残留
固体をメタノールで抽出し、メタノール抽出液
をセフアデツクス LH−20の500mlのカラム
にかけた。活性画分を集め、減圧濃縮し、シラ
ツプ状のグリオキシリルセペルミジン〔〕・
２塩酸塩1.583ｇを得た。（収率33.3％） 実施例 ２ (1) Ｎ−（４−アミノブチル）酒石酸モノアミド
（）の合成 プトレシツン（）13.225ｇ（150ミリモル）
をテトラヒドロフラン（THF）75mlに溶かし、
氷冷下、かくはんしながら、ジアセチル−Ｌ−
酒石酸無水物（）10.8ｇ（50ミリモル）を
TEF50mlに溶かした溶液を徐々に滴下した。
滴下後、室温で２時間かくはんを続け、反応終
了後、減圧下で溶媒を留去した。水50mlを加
え、2N−NaOHでPH13に調整し、室温で２時
間かくはんしてアセチル基を水解した。 反応液をダウエツクス １×４〔OH-〕450
mlのカラムにかけ、水1.8で洗浄後、0.5N−
酢酸水溶液で溶出した。目的物を含む画分を集
め、減圧乾固し、白色結晶状のＮ−（４−アミ
ノブチル）酒石酸モノアミド〔〕4.03ｇを得
た。（収率36.6％） NMR（D2O）：δ1.4〜1.9（CH2×２）、2.98（Ｃ
H2NHCO、ｔ、Ｊ＝８Hz 3.26（ＣH2 NH、ｔ、Ｊ＝7.5Hz） 4.35（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝２Hz） 4.49（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝2Hz） IR（KBr）ν（cm-1）3320、2910、2850、1655、
1630、1550、1430、1370、1310、1280、
1225、1130、1070、980 (2)Ｎ−〔４−（２−シアノエチル）アミノブチル〕
酒石酸モノアミド〔XI〕の合成 第(1)項で得たＮ−（４−アミノブチル）酒
石酸モノアミド（）2.10ｇ（9.127ミリモ
ル）をH2O40mlに溶かし、トリエチルアミ
ン1.273mlを加え、次いで、アクリロニトリ
ル0.726mlを加えて、室温で2.7時間かくはん
した。反応液を減圧乾固し、水20mlを加え、
ダウエツクス １×４（OH-）300mlのカラ
ムにかけ、水1.2で洗浄後、0.5N−酢酸水
溶液で溶出した。目的物を含む画分を集め、
減圧濃縮して、シラツプ状のＮ−〔４−（２−
シアノエチル）アミノブチル〕酒石酸モノア
ミド〔XI〕2.235ｇを得た。（収率89.6％） NMR（DMSO−d6）：δ1.3〜1.8（CH2×２）、 2.4〜3.3（NCH2×３、CH2CN） 4.20（ＣＨOH×２）、7.7（CONH） IR（KBr）ν（cm-1）：3390、2930、2230、
1650、1630、1540、1400、1120、1070、600 (3) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕酒石酸モノアミド〔〕の合成 第(2)項で得たＮ−〔４−（２−シアノエチル）
アミノブチル〕酒石酸モノアミド〔XI〕2.101
ｇ（7.688ミリモル）をメタノール50mlに溶か
し、CoCl2−6H2Oの2.195ｇ（9.226ミリモル）
を加え、氷冷下かくはんしながらNaBH4の
1.746ｇ（46.13ミリモル）を徐々に加えた。添
加後、室温で３時間かくはんを続け、反応終了
後、水100mlを加え、2N−HClでPH5.8に調整
した。折出した黒色結晶を別し、液を減圧
濃縮して、メタノールを留去した。濃縮液を水
50mlに希釈し、CM−セフアデツクス Ｃ−25
（Na+）500mlのカラムにかけ、水1.5で洗浄
後、水２と1M−NaCl水溶液２からなるグ
ラジエント溶出を行つた。 目的物を含む画分を集め、ダウエツクス １
×４（OH-）500mlのカラムにかけ、水２で
洗浄後0.5N−酢酸水溶液で溶出した。目的物
を含む画分を集め、減圧濃縮して、淡赤色のシ
ラツプ状のＮ−〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕酒石酸モノアミド〔〕−酢酸塩
1.225ｇを得た。（収率39.8％） NMR（CD3OD）：δ1.4〜2.3（CH2×３）、2.8〜
3.4（NCH2N×４）、4.25（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝
２Hz） 4.4（ＣＨOH、ｄ、Ｊ＝２Hz） IR（KBr）：ν（cm-1）3400、3040、2950、
1640、1400、1120、1070 (4) グリオキシリルスペルミジン〔〕の合成 第(3)項で得たＮ−〔４−（３−アミノプロピ
ル）アミノブチル〕酒石酸モノアミド（）・
酢酸塩1.007ｇ（2.985ミリモル）を水80mlに溶
かし、室温でかくはんしながらメタ過ヨウ素酸
ナトリウム650mg（3.04ミリモル）を水20mlに
溶かした溶液を滴下した。滴 後30分かくはん
を続け、反応液をCM−セフアデツクス Ｃ−
25（Na+）300mlのカラムにかけ、水１で洗浄
後水1.5と1M−NaCl水溶液1.5からなるグ
ラジエント溶出を行つた。 目的物を含む画分を集め、減圧乾固し、メタ
ノールで抽出して、メタノール抽出液をセフア
デツク LH−20の300mlのカラムにかけた。
メタノールで溶出し、目的物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、シラツプ状のグリオキシリ
ルスペルミジン（）・２塩酸塩681mgを得た。
（収率78.1％） 実施例 ３ (1) Ｎ，N′−ビス〔４−（２−シアノエチル）ア
ミノブチル〕酒石酸アミド（）の合成 シアノエチルプトレツシン（）23.31ｇ
（0.165モル）にＬ−酒石酸ジエチルエステル
（XII）15.45ｇ（0.075モル）を滴加し、滴加後
80℃で２時間加温した。反応液を氷冷後、固化
した生成物をアセトンで洗浄し、Ｎ，N′−ビ
ス〔４−（２−シアエチル）アミノブチル〕酒
石酸アミド（）の淡黄色粗結晶29.64ｇを
得た。収率99.8％） 本結晶５ｇを0.5M−NaCl水溶液20mlに溶か
し、0.5M−NaCl水溶液で平衡化したダイヤオ
ン HP−20（三菱化成工業社製）1.5のカラ
ムにかけ水10、５％メタノール水５及び20
％メタノール水５で順次溶出した。目的物を
含む画分を集め減圧濃縮して白色結晶のＮ，
N′−ビス〔４−（２−シアノエチル）アミノブ
チル〕酒石酸アミド（）3.1ｇを得た。（収
率61.9％） NMR（DMSO−d6）：δ1.3〜1.7（CH2×４） 2.4〜2.9（CH2N×６、CH2CN×２） 3.3〜3.7（NH×２、OH×２） 4.20（CH×２） 7.60（CONH×２） IR（KBr：ν（cm-1）3370、2905、2220（CN）、
1640、1520、1455、1125 (2) Ｎ，N′−ビス〔４−（３−アミノプロピル）
アミノブチル〕酒石酸アミド（）の合成 第(1)項で得たＮ，N′−ビス〔４−（２−シア
ノエチル）アミノブチル〕酒石酸アミド（
）の粗結晶19.8ｇ（50ミリモル）を、メタノ
ール450mlと水33mlの混液に溶かし、CoCl2・
6H2Oの28.55ｇ（120ミリモル）を加え、氷冷
下NaBH4の22.71ｇ（600ミリモル）を少量ず
つ加えた。NaBH4添加後、室温にて1.5時間か
くはんし、水200mlを加え、6N−塩酸でPH6.5
に調整した。析出した黒色残留固体を別し、
液を減圧濃縮して、メタノールを留去した。
濃縮残液を水で全量を400mlに希釈した。上に
得られた溶液40mlを、CM−セフアデツクス
Ｃ−25〔Na+〕500mlのカラムにかけ、水３
と、1.5M NaCl水溶液３からなるグラジエ
ント溶出を行つた。目的物を含む画分を集め、
減圧乾固し、メタノールで抽出し、メタノール
抽出液をセフアデツクス LH−20の500mlの
カラムにかけ、メタノールで溶出した。目的物
を含む画分を集め、減圧乾固し、シラツプ状の
Ｎ，N′−ビス〔４−（３−アミノプロピル）ア
ミノブチル〕酒石酸アミド〔〕・４塩酸塩
1.65ｇを得た。（収率60.0％） NMR（CD3OD）：δ1.5〜25（CH2×６） 2.9〜3.4（NCH2×８） 4.45（CH×２） IR（KBr）：ν（cm-1）3380、2950、2800、
1640、1540、1460、1125、1070、750 (3) グリオキシリルスペルミジンの合成 第(2)項で得られた未精製のＮ，N′−ビス
〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕酒
石酸アミド（）４塩酸塩45ミリモルを含む水
溶液360mlに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム16.04
ｇ（75ミリモル）の水溶液を滴下し、室温で２
時間かくはんした。反応終了後、Ｌ−酒石酸
4.5ｇ（30ミリモル）を加え15分かくはんし、
析出した黄緑色不溶物を別した。液を2N
−NaOHでPH5.0に調整し、CM−セフアデツ
クス Ｃ−25〔Na+〕1000mlのカラムにかけ水
３で洗浄後、水３と0.6MNaCl水溶液３
からなるグラジエント溶出を行つた。目的物を
含む画分を集め減圧乾固し、メタノールで抽出
後、メタノール抽出液をセフアデツクス LH
−20の1000mlのカラムにかけ、メタノールで溶
出した。目的物を含む画分を集め減圧濃縮し
て、シラツプ状のグリオキシリルスペルミジン
（）・２塩酸塩8.23ｇを得た。（収率31.3％） NMR（CD3OD）δ：1.4〜2.4（CH2×３） 2.8〜3.4（NCH2×４） 4.89【式】 IR（KBr）：ν（cm-1）3370、2950、1660、
1540、1460、1100、1070 〔発明の効果〕 本発明はアルデヒド基の保護及び脱保護を必要
としないグリオキシリルスペルミジンの新規製造
法であり、従来法より簡易な工程でかつ酒石酸及
びβ−ヒドロキシアミノ酸等の安価な原料を利用
することができる経済的に有利な製造法を提供す
るものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式： 〔式中、R1は水酸基又はアミン基を示す（但し、
共にアミノ基の場合を除く）、R2は水素原子、置
換基を有していてもよいアルキル基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基又は置換基を有し
ていてもよいカルバモイル基を示す〕で表される
化合物の相当するＣ−Ｃ結合を選択的に酸化開裂
することを特徴とする下記式： で表されるＮ−〔４−（３−アミノプロピル）アミ
ノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミド
の製造法。 ２ 該一般式で表される化合物が、下記式： で表される化合物である特許請求の範囲第１項記
載の式で表される化合物の製造法。 ３ 該一般式で表される化合物が、下記式： で表される化合物である特許請求の範囲第１項記
載の式で表される化合物の製造法。 ４ 該一般式で表される化合物が、下記式： で表される化合物である特許請求の範囲第１項記
載の式で表される化合物の製造法。
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| AR29962885A AR240553A1 (es) | 1984-02-29 | 1985-02-27 | Procedimiento para preparar n-4-(aminopropil)aminobutil-2,2-dihidroxietanamida y n-4-(3-aminopropil)-aminobutil-2-w-guanidino-alcanamido)-2-hidroxietanamidas |
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