JPS60178852A - ω−グアニジノ脂肪酸アミド−グリオキシル酸付加体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は制ガン性物質であるスパガリン類縁化合物を合
成する際の有用な合成中間体及びそれらの製造法に関す
る。

〔従来技術〕

本発明者らは、先にバチルス属に属する菌株バチルス・
ラテロスボルスＤＭＧ　１６２−　ａＦ２　（徴工研菌
寄第５２３０号）の培養によって取？ＩＪしたスパガリ
ンが各種の動物移植ガンに対して没れた制ガン効果を有
することを発見したしザジャーナル　オブ　アンチバイ
オチフス（Ｊ。

ＡｎｔｌｂｔＯｔｔＣＢ　）　第３４巻、第１６１９頁
（１９８１年）参照〕。

更にスパガリンの訴導体及び類縁仕合物として次の一般
式■： （式中、Ｘは３〜８の整数を示しＲ３は水素原子若しく
は水酸基を有していてもよい炭素数１〜４の低級アルキ
ル基又はベンジル基を示す）で表わされる化合物および
次の一般式■：ＯＨ 又は−０Ｈ−ＯＨ−を示し、Ｒ３は水素原子若しくは水
酸基を有していてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基
又はベンジル基を示す）で表される化金物がいずれ・も
優れた制ガン効果を有することを見出した（特開昭５８
−６２１５２号及び特願昭５７−１８５９９１号）。

一般式（ＶＩ）及び（■）で表されるこれらのスパガリ
ン類縁化合物は相当するω−グアニジノ脂肪酸アξドと
グリオキシリルスペルミジンの脱水縮合反応と必要なら
ばそれに続（１１−ｏ−アルキル化反応により合成する
ことが出来るが、合成原料となるグリオキシリルスペル
ミジンの製造法が煩雑であり、また１１位の立体に関し
、ラセミ体を生成するため光学活性なスパガリン類縁化
合物を合成することが回船である等の問題点があった。

すなわち、グリオキシリルスペルミジンの製造法として
は、先述したバチルス属の培養により得られるスパガリ
ンの加水分解により取得する方法（特開昭５８−５２２
６３号）又は（アルデヒド保護）グリオキシｊル酸とス
ペルミジンの１１．Ｍｌ’−ジ保護体を原料として、全
合成する方法（特開昭５７−１９２３４７号）が知られ
ているが、いずれの方法でも、工程数が多く、安価な製
造法とけ言い難い。

また、１１位の光学活性なスパガリン類縁化合物を得る
方法としては、培養によって得られる光学活性な（→−
スパガリンを原料として、１位と４位のアミン基を保護
した後、１１位の水酸基を立体保持して保護し、１５位
の水酸基をデオキシ化し、次いでＮ−及び〇−保護基を
脱離することによる（→−１５−デオキシスパガリンの
合成法（特願昭５７−８１３９８号）あるいは、（→ス
パガリンの１位、４位アンノ基保護体に１１位の水酸基
を立体保持してメチル化し、１５位の水酸基をデオキシ
化し、次いでＮ−保護基を脱離することによる（ハ）−
１１−Ｏ−メチル−１５−デオキシスパガリンの合成法
（特願昭５７−１８５９９２号）が提案されている。

しかし、これらの方法はいずれも、天然の（→−スパガ
リンを原料とするため、光学活性体の一方であるＨ体の
製造法であシ、また、一般式（Ｖｌ）で表される化合物
において、Ｘが６の整数を示し、Ｐが水素原子又はメチ
ル基を示す化合物の製造法にのみ適用しうるものである
ので、一般的な光学活性スパガリン頑縁化合物（Ｖｌ’
）の合成法とは言いａｌい。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、スパガリン類縁化合物の有用な合成中
間体及びその製造法を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明を概説すれば、本発明の第１の発明は、下記一般
式１： （式中、ｎは６〜８の整数を示し、Ｒ１は水素原子、低
級アルキル基又はベンジル本を示す）で表される化合物
及びそれらの塩の発明である。

また、本発明の第２の発明は下記一般式ｌａ：ＭＨ、Ｏ
Ｈ （式中、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合物又
はその塩の製造法の発明であって、下記一般式■： Ｈ！ＭＯＮＨ（ＣＨＩ）ｎＯＯＮＨ，・・・〔…〕：Ｉ ＮＨ （式中、ｎは前記と同義である）で表されるω−グアニ
ジノ脂肪酸アミドと、下記式■：で表されるグリオキシ
ル酸とを脱水縮合させることを特徴とする。

また、本発明の第３の発明は下記一般式１ｂ＝（式中、
ｎは６〜８の整数を、２は低級アルキル基又はベンジル
基を示す）で表される化合物又はその塩の製造法の発明
であって、下記一般式１ａ： Ｎ）！　ＯＨ （式中、ｎは前記と同義である）で表される化合物に、
下記一般式１ｖ： Ｒ”−ＯＨ・・・ｏｒ＋ （式中、Ｒ２は前記と同義である）で表されるアルコー
ル類を、触媒の存在下で作用させて０−アルキル化及び
エステル化を行い、次いで該エステルを加水分解するこ
とを特徴とする。

そして、本発明の第４の発明は、第６の発明の一般式１
ｂ　で表される化合物又はその塩の製造法の発明であっ
て、下記一般式■： （式中ｎ及びＲ：は前記と同義であり、Ａはａ−アミノ
酸のアき）基よシ水素原子を除いた残基を示し、隣接す
るカルボニル基に酸アミドの形で結合している）で表さ
れる化合物に、ペプチダーゼを作用させて加水分解する
ことを特徴とする。

本発明を更に祥細に説明すると、本発明による一般式１
： （式中、ｎ及びＲ１は前記に同じ）で表される化合物の
うち、Ｒ１が水素原子である化合物（１ａ）は、２位の
水酸基０−アルキル化することにょシ化学的に安定な化
合物（！ｂ）に導くことができる。

一般式１ｂ： ＮＨＯＲ” （式中、ｎ及びＲ雪は前記に同じ）で表される化合物は
、２位に不斉炭素原子を有してお夛、本来ラセミ化合物
として合成されるが、光学分割によｐ光学活性体を得る
ことができる化合物である。

これまで、スパガリン類縁化合物の光学活性体は光学分
割が困難であったが、本発明による化合物１１１１　を
経由するスパガリン類縁化合物の合成法は、光学活性な
スパガリン類縁化合物の一般的合成法を提供するもので
ある。

更に、本発明による化合物１ｂ　を経由するスパガリン
類縁化合物の合成においては、化学反応性に富むクリオ
Φシル酸のアルデヒド基を、合成の早期段階で、化学的
に安定で、反応性に乏しい官能基に導くことができ、従
来のグリオキシリルスペルミジンの全合成の際に必要で
あったアルデヒド基の保慢及び脱保護等の段階を省略で
きる。

したがって本発明による化合物１ｂ　を経由する合成法
は、スパガリン類縁化合物の簡略化された合成法を提供
するものである。

本発明の第１の発明の要旨とするところは新規化合物で
ある次の一般式Ｉ： （式中、ｎ及びＲ１は前記に同じ）で表される化合物に
ある。一般式１の化合物において２位の立体配置は（→
、…及び（ト）型のいずれでもよい。

一般式１．の化合物の代表的な化合物の構造と化合御名
を第１表に示す。

またそれら化合物の理化学的性質を第２表に示す。

本発明の第２の発明におけるカルボンアミドＣＩ）とグ
リオキシル酸（ＩＩ）との縮合反応自体は公知の反応で
あり例えば、ベンズアミドとグリオキシル酸をアセトン
中で加熱還流するとＮ−ベンゾイル−α−ヒドロキクグ
リクンが７８られる〔テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　）第３１巻、第８６３頁、（１９７５年）〕 飽和あるいは不飽和脂肪酸アミドとグリオキシル酸を水
溶液中で加熱することによシ飽和あるいは不飽和脂肪酸
アミド−グリオキシル酸付加体が得られる。（米国特許
第４１０５６９０号、１９７８年）本発明者らは、上記
文応を応用し、式■で表されるω−グアニジノ脂肪酸ア
ミドとグリオキシル酸を脱水縮合反応に付し一般式１ａ
　で表される化合物の合成法を確立した。

用いられる溶媒としては例えば、水、アセトン、又はジ
メチルホルムアミドなどの溶媒を単独又は混合して用い
ることができるが原料化合物（ＩＩ）の溶解性の点から
例えばアセトン−ジメチルホルムアミド（１：１）の混
合溶媒が好ｔしい。

反応温度は通常室温〜加熱還流温度でるシ、反応時間は
温度によシ異なるが通常数時間〜破口でおる。

本発明の原料となる一般式■： Ｈ２ＨＯＮＨ（Ｏｌｈ）ｎＯＯＨＨｚ　−［Ｉ［）ＩＩ Ｈ （式中ｎは前記に同じ）で表されるω−グアニジノ脂肪
酸アミドは既知の化合物であシ、種々の市販原料を用い
、公知の反応を利用し合成することができる。例えば次
の一般式Ｘ：Ｈ，Ｎ（ｏ馬）ｎｃｏｏｎ　−（Ｘ） （式中ｎは前記に同じ）で表されるω−アミン脂肪酸の
アミノ基をグアニジノ基に変換し次いでカルボキシル基
をエステル化し、アンモニアで処理してアミドとするこ
とによυ弐Ｈの化合物を合成することができる。

前記縮合反応において、式Ｕの化合物のグアニジノ基は
特に保護する必要はなく、種々の無機酸塩若しくは有機
酸塩として利用することができる。

本発明の第５の発明について、本発明者らは式１ａ　の
化合物に触媒の存在下式■のアルコール類を反応させる
に当り、式１ａ　の化合物の有するグアニジノ基を特定
の保護基で保護することなく反応させて、水酸基をアル
コキシ基に、カルボキシル基をアルコキシカルボニル基
に変換した。

用いられるアルコール類としては、メタノール、エタノ
ール、プロパツールなどの低Ｍアルコール類、又はベン
ジルアルコールなどが使用される。

触媒としては、塩酸、硫酸などの無８！酸、パラトルエ
ンスルホン酸などの有機酸が使用される。

反応温度は触媒の種類で異なるが、室温〜還流温度であ
シ、反応時間は触媒及び反応時間で異なるが数時間〜数
日間である。

続いて、エステルの加水分解は、常法によシ行われるが
特にアルカリによる加水分解が好ましく、例えば室温で
ｐＨ’１０〜１２に数分間〜数時間維持することによシ
達成される。

本発明の第４の発明において、本発明者らは式Ｖの化合
物がａ−アルコキシグリシン残基という非天然型アミノ
酸を含有するジペプチドであるにもかかわらず、ペプチ
ダーゼによシ加水分解されることを見出した。

本発明に用いられるペプチダーゼは、式■の化合物を加
水分解し弐１ｂ　の化合物を生成するペプチダーゼであ
ればその起源、精製の程度を問わず、すべて本発明に使
用することができる。

このようなペプチダーゼとしてエキソ型の蛋白分解酵素
であるカルボキシペプチダーゼ特にセリン（６ＪＲ性）
カルボキシペプチダーゼ（ＥＣ３，４，１６，１）及び
メタローカルボキシペグチダーゼ（Ｆ＋ｃ　ｓ　、　４
．　１７、−）を挙げることができる。

用いられるセリン（酸性）カルボキシペプチダーゼ（Ｎ
ｏ　３．４．１６．１）としては、公知の任意のものを
使用することができ、植物起源、動物組織起源、微生物
起源のものを利用できる。

例えば植物起源として、レモン果皮、グレープフルーツ
果皮、いんげん豆、発芽大麦、小麦皺、米糠から公知の
方法で酵素を分離し、使用できる。動物組織起源として
、豚肝臓、豚牌臓、ラット肝臓、豚甲状腺から公知の方
法で酵素を分離し使用できる。

微生物起源として、ベニシリウムージャンチネルム（Ｐ
ｅｎ１Ｃ１１１凰ｕｎ　、１ａｎｔｈ１ｎｅｌｌｕｍ　
）、ペニシリウム・ダレ−（Ｐ、ｄａｌｅａ・）、ペニ
シリウム・フニクロスム（Ｐ、　ｆｕｎｉｃｕｌ、ｏｓ
ｕｍ　）、アスペルギルス・サイトーイ（Ａｓｐｅｒｇ
ｌｌｌｕｓ　ａａｌｔｏｌ　）、アスベルキルスΦオリ
ゼー（ム、　ｏｒｙｍａ・）、アスペルギルス・フラバ
ス（ム、ｆｌａｖｕ８　）％サツカロミセス０セレビシ
ェ（ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ　ｏｓｒｅｖｌｓｔａ
ａ　）などの産生ずる酵素を分離し、使用できる。

これら種々の起源から精製された酵素は、カルボキシペ
プチダーゼ０．ＯＨ，ファゼオリン、カテズシン人、ベ
ニンローカルボキシペプチダーゼ、８−１．８−２、Ｐ
１アスペルギルス−酸性カルボキシペプチダーゼ、カル
ボキシペプチダーゼＹ１等と命名され、広く知られてい
るものである。

一方、メタロ−カルボキシペプチダーゼ（ＥＣ５，４，
１７−）は、同様に公知の方法によシ動物の臓器、微生
物培養物から取得でき、カルボキシペプチダーゼＡ（Ｅ
Ｃ３，４，１７，１）、カルボキシペプチダーゼＢ（Ｋ
Ｏ３，４゜１７．２’）、アルギニノカルボキシペプチ
ダーゼ（ｚａ　５．４．　１ｙ、ｓ）グリシンカルボキ
シペプチダーゼ（ＫＯ５，４，１７，４）、アスパラギ
ン酸カルボキシペプチダーゼ（ＥＣ５゜４．１７．５）
、アラニンカルボキシペプチダーゼ（］！ｔｏ　５．４
．１７．６）等が広く知られている。これらの酵素を基
質である式Ｖの化合物の０末端アミノ酸残基の種類によ
シ適宜使い分けることによシ使用し得る。

本発明者らは、更に、上記ペプチダーゼの内のある酵素
は、基質である式Ｖの化合物のＣ末端から２番目のアミ
ノ酸であるａ−アルコキシグリシンの立体構造を認識し
、不斉加水分解して、光学活性な弐１ｂ　の化合物を生
成することを見出した。

このような不斉加水分解能を有する酵素としては、セリ
ン（酸性）カルボキシペプチダーゼ（Ｈａ　３．４．１
６．１　）に多く現出することができるが、例えばペニ
シリウム・ジャンチネルム（ｐ、　ｊａｎｔｈｌｎｅｌ
ｌｕｍ　）工ＩＦＯ−８０７０から得られるカルボキシ
ペプチダーゼＰ（寅酒造社製）を挙げることができる。

上記発見に基づきスパガリン類縁化合物の合成中間体で
ある弐１ｂ　の化合物の光学活性体は、これら２様式の
加水分解能を有するペプチダーゼを組合せて用いること
によシ取得することができる。

すなわち、光学不活性な式■の化合物（上体）に、不斉
加水分解能を有するカルボキシペプチダーゼ例えば、カ
ルボヤシペプチダーゼＰを作用させ、反応液よシ光学活
性な弐１ｂ　の化合物と、未分解の光学活性な式Ｖの化
合物を分離取得する。続いて、未分解の光学活性な式Ｖ
の化合物に別の様式の加水分解能を有するカルボキシペ
プチダーゼ例えば、カルボキシペプチダーゼ人を作用さ
せると、もう一方の鏡像体である光学活性な弐１ｂ　の
化合物を取得できる。

本工程において、未分解の光学活性な式Ｖの化合物（士
体）は、触媒存在下、室温にて相当するアルコールを作
用させると、ラセミ化し、次いでエステルを常法により
加水分解することにより光学不活性な式Ｖの化合物（上
体）に変換することができる。

本発明で使用する次の一般式Ｖ： （式中、ｎ、２及びＡは前記に同じ）で表される化合物
は、次の一般式１ｂ： （式中、ｎ及びプは前記に同じ）で表される化合物に、
Ｌ型α−アミノ酸の側鎖官能基及びカルボキシル基保護
体を縮合させ、続いて、側鎖官能基及びカルボキシル基
保護基を除去することＫより合成できる。カルボキシル
基保護基としては、ペプチド合成の際に利用できる公知
のエステル型保護基、例えば、低級アルキル、ｔａｒｔ
−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニト
ロベンジル、ジフェニルメチル等を用いることができる
。側鎖官能基保護基の必要な場合には、ペプチド合成の
際に利用できる公知の保護基を、用いるアミノ酸に応じ
適宜使用することができる。

用いられるＬ型ａ−アミノ酸としてはグリシン、アラニ
ン、フロリン、バリン、イソロイシン、ロイシン、トレ
オニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アス
パラギン、グルタミン、アルギニン、フェニルアラニン
、チロシン、ヒスチジン、）！７７’）ファン、システ
ィン、メチオニン等である。

式１ｂ　の化合物と、Ｌ型ａ−アミノ酸の側鎖官能基及
びカルボキシル基保臘体との縮合はペプチド結合形成に
使用される通常の方法を使用できる。すなわち、ジシク
ロへキシルカルボシイ之ド、１−エチル−８−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド等を用いるカ
ルボジイミド法、ヒドラジドからのアジド法、シアノメ
チルエステル、ビニルエステル、置換又ハ未置換フェニ
ルエステル、チオフェニルエステル、ヒドロキシコハク
酸イミドエステルなどノ活性エステル法、アセトキシム
、シクロヘキ？／ンオキシムなどを用いる０−アシルヒ
ドロキシルアミン銹導体法、カルボジイミダゾールなど
を用いるＮ−アシル化合物法などが挙げられる。また縮
合反応で用いられる溶媒としては、通常のペプチド結合
形成反応の際に用いられる溶媒を使用できるが、化合物
１ｂ　の溶解性の点カラ、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（ア）、Ｎ、Ｍ−ジメチルアセドアミド等のア
ミド類が好ましい。

一般式Ｖ：で表される化合物の別途合成法として、次の
一般式■： Ｈ２Ｎａｘｍ（ａｍ、）ｎｃｏＨＨｘ　−・・〔■〕１
１ ＮＨ （式中、ｎは前記に同じ）で表される化合物と次の一般
式Ｘ： （式中、ム３はＬ型ａ−アミノ酸のアミノ基よシ、水素
原子１個を除いた残基を示し、隣接するカルゲニル基と
酸アミド結合をしておｌ）、カルボキシル基は遊離若し
くはエステル保護体である）で表される化合物を、脱水
縮合させて次の一般式ｖａ： ＮＨＯＨ （式中、ｎ及びがは前記に同じ）で表される化合物とし
続いて、次の一般式Ｉｖ： Ｒ”−ＯＨ・・・［ｌＶ〕 （式中　Ｒ２は前記に同じ）で表されるアルコール類を
触媒の存在下、作用させて、０−アルギル化及びエステ
ル化し、次いで、常法によジエステルを加水分解するこ
とＫよυ式Ｖの化合物を合成することができる。

一般式ＸＩ： （式中、Ａ２は前記に同じ）で表される化合物は、既知
化合物であるグリオキシル酸ジエチルアセタールと、Ｌ
型α−アミノ酸の側鎖官能基及びカルホキクル基保護体
を先述したペプチド形成反応によシ縮合させ、ついでア
セタール及び側鎖官能基の保護基を、また、必要ならば
カルボキシル基保護基を除去することにより合成できる
。

（実施例〕 次に本発明の実施例及び本発明による化合物を原料とし
てスパガリン類縁化合物を合成する参考例によｐ本発明
を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定され
るものではない。

実施例１　（ト）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル
＞−ａ−ｉヒドロキシグリシン〔 化合物１〕の合成 ７−グアニジノへブタンアミド塩酸塩１ｏｔ（４４，９
ミリモル）をジメチルホルムアミド１５０−に加熱溶解
し、グリオキクル酸４．５５　ｆ（４９，４ミリモル）
とアセトン１５０−を加え、ファデックスＯ−２５（Ｎ
ａ　ｉ）　（ファルマシア社ＩＪ１１１０［１−のカラ
ムＫかけ、水で溶出した。目的物を含むフラクションを
集め、減圧濃縮し、ｙ、−（７−グアニジノヘプタノイ
ル）−α−ヒドロキシグリシンを９．５６９得た。ｍｐ
１６５〜６℃（分解）収率８０．１％。

実施例２　（至）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル
）−ａ−メトキシグリシン（化 合物２〕の合成 Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−α−ヒドロキシ
グリシン９．ｓ　ｂ　ｙ　（５＆　０ミリモル）を無水
メタノール３ｏＯｔｄｌ／Ｃ溶かし、氷冷下濃硫酸５ｔ
ｎ１．を加え、室温で３時間かくはんした。

反応液を減圧で約１００−まで濃縮し、水２００−中に
加え、２　Ｎ　−ＮａＯＨでｐＨを１０．０に調整する
。１時間後、ｐＨを６．５に調整し、減圧諌縮して得た
残留物をＯＮ−セファデックス■Ｃ−２５（Ｎａ型）１
１００ｍのカラムにかけ、水で溶出した。目的物を含む
７ラクシヨンを集め、減圧濃縮し、（ト）−ｙ−（ｙ−
グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシンを７
．９０　ｆ得た。ｍｐ２０１〜２℃（分解）収率８（１
０％。

（ト）−Ｎ−（７−ゲアニノヘプタノイル）−α−メト
キシグリシン７８０　？　（２８，４ミリモル）をｌＮ
−Ｈｏｌ　２８．４−に溶かし、減圧濃縮して白色粉末
状の（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノー・ブタノイル）−
α−メトキシグリシン塩酸塩をａ８３Ｖ得た。

実施例３［−）−ｉ−（７−グアニジノヘプタノイル）
−α−メトキシグリシンし化 合物２（ハ）体〕の合成 実施例２で得た出−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル
）−ａ−メトキシグリシン塩酸塩＆５８り（２１，２ミ
リモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド４．８８　ｆ
　（４２，４ミリモル）をジメチルホルムアミド７０ｄ
に溶かし、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩ｍ塩
４．８７　ｆ（２１，２ミリモル）とトリエチルアミン
２．９８−を加える。水冷下ジシクロへキシルカルボジ
イミド＆７５　Ｆ　（４２，４（リモル）のジメチルホ
ルムアミド３〇−溶液を滴下し、滴下後室温で４時間か
くはんした。析出するジシクロヘキシル尿素を炉去し、
ｐ液を減圧濃縮して得た残留固体を水３００ｔに溶かし
、ＣＭ−セファデックス”０−２５（Ｈｓ型）１ｔのカ
ラムにかけ、水洗（１ｔ）後、Ｑ、　２　Ｍ　Ｎａ０ｔ
　で溶出した。目的物を含むフラクショ／を集めて、減
圧濃縮して得た残留物を水で調整したダイヤイオ・■（
三菱化成工業社製）ＨＰ−２０の１ｔのカラムにかけ、
水１．５ｔ、２５％メタノール水２ｔ、５０％メタノー
ル水４ｔで順次溶出した。目的物を含む５０％メタノー
ル水の溶出部を減圧蹟縮し、Ｎ−（７−ゲアニジノヘグ
タノイル）−α−メトキシグリシル−Ｌ−フェニルアラ
ニンエチルエステル塩酸塩を５．３１Ｆ得た。収率５１
．６％。

ＮＭＲ（ｃａｎｏＨ−ａ４　）δ：　１．１７　（（Ｈ
３）　、　１．１〜１．９（ＯＨＭ　Ｘ　４　）＊　２
−２７　（ＯＥＭ　）＋　２−９〜五４　（５Ｈ）。

Ｘ　３１　（００Ｈｓ）、４−１１　（ＯＨｔ　）　＋
　ａ　５０　（ＯＨ）＋７、２０　（ｃ、Ｈｓ） 上で得たＮ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−ａ−メ
トキシグリシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
塩酸塩５．２１ｆ（１０，７ミ！Ｊモル）をメタノール
３５−に溶かし、氷冷下１Ｎ　−ＮａＯＨを１２．８−
加え１．５時間かくはんした。ｐＨを＆５に調整し減圧
濃縮して得た残留固体（約ｓ、　７　ｙ　）を０．０５
　Ｍ酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液（ｐＨ！１ＬＯ）１０
０−に溶かし、カルボキシペプチダーゼＰ（寅酒造社製
）１０　ｔｎｇを加え、３０℃で８時間振とうした。溶
媒を留去して得た残留物をセファデックス■ＬＨ−２０
の４ｔのカラムにかけ、水で溶出した。目的物を含むフ
ラクションを集めて約３０ｍｅｉでａ縮し、ｐＨを２．
１に調整し、ＣＭ−セファデック２ρ０−２５　（Ｈｓ
型）５００−のカラムにかけ、水で溶出した。目的物を
含むフラクションを集め、減圧濃縮し、（へ）−Ｎ−（
７−ゲアニジノヘプタノイル）−ａ−メトキシグリシン
を１．１６１得た。収率３２．６％。ｍｐ１９７〜１９
８℃（分解）〔α〕Ｄ−２ｏ、ｆ（ａ＝１．　Ｈ，Ｏ）
（ハ）−１１−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−
メトキシグリ７ン１ｒ（ｘ６ｓミリモル）をｌＮ−Ｈ０
ｔ＆６５ｙｄに溶かし、減圧濃縮することにより、白色
粉末状の（へ）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）
−α−メトキシグリシン塩酸塩を１．１３　Ｆ得た。

実施例４　（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル
）−α−メトキシグリシン〔化 合物２（ト）体〕の合成 実施例３においてカルボキシペプチダーゼＰの未分解物
として、セファデックス■ＬＨ−２０の４ｔのカラムに
より回収された（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノ
イル）−α−メトキシグリシル−Ｌ−フェニルアラニン
１．６６　Ｆ　（３４６きリモル）を０．０５　Ｍリン
酸ナトリウム緩衝液（ｐａ　Ｚ５）７ｏ−に溶かし、カ
ルボキシペプチダーゼＡ（シグマ社製）３４ηを加え、
室温にて９時間振とうしだ。溶媒を留去して得た残留物
を−に７アデツクオ■Ｘ、Ｈ−２０ｆ）Ｚ、５１ｆ）カ
ラムＫかけ、水で溶出した。目的物を含むフラクション
を集めて減圧濃縮し、（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘ
プタノイル）−α−メトヤシグリシンを９１５〜得た。

収率７９．５％〔α〕１＝＋２０．５’（Ｃ＝１　、　
Ｈ，Ｏ）、ｍｐ１９６−１９８℃（分解） （ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メ
トキシグリシンｑ　ｏ　ｏ　ａｙ　（ｈ　２　ｑミリモ
ル）を、１トＨＣｔ　五２９−に溶かし、減圧濃縮する
ことによシ白色粉末状の（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノ
ヘプタノイル）−α−メトキシグリシン塩酸塩１．０　
Ｏｆを得た。

実施例５　（→−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）
−α−メトキシグリシン〔化 合物番号２０体〕の合成 実施例２で得た（至）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノ
イル）−α−メトキシグリシン塩酸塩五１５ｆ（１（１
１ミリモル）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１．５４
　ｆ　（Ｉ　Ｎ　４ミリモル）をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド２５−に溶かし、水冷下ジシ
クロへキンルカルボジイミド２．７５ｇ（１五４ミリモ
ル）を加え、滴下後室温で４時間かくはんした。析出し
たジシクロヘキシル尿素を漣去し、ろ液を、Ｌ−アルギ
ニン・メチルエステル・２塩酸塩５４ｑｔ（１ｓ、ａミ
リモル）とトリエチルアミン１．９　ｔｎｌ　（１１４
ミリモル）のジメチルホルムアミド１０−溶液に滴下し
、室温で１夜かくはんした。析出したジシクロヘキシル
尿素を枦去し減圧濃縮後＋１５　Ｍ　Ｎａ０Ｌ５０−に
溶かし、ダイヤイオン■ＨＥ−２０の４００−のカラム
にかけ０．５　Ｍ　Ｎａ０６１．２１　、０．２５Ｍ　
Ｎａ０６１．２　を及び水で順次溶出した。目的物を含
む水溶出部を減圧濃縮し、次いで、ＣＭ−セファデック
ス■ｏ　−２ｓ　（Ｎａ型）３００−のカラムにかけ水
洗後、Ｉ（！０１．５　ｔとＩ　Ｍ　ＩＩ！ＬＯＡ１．
５ｔによるグラジェント溶出した。目的物を含む溶出部
を、集めて減圧で乾固し、残留固体にメタノールを加え
て不溶のＮａ０４ｔ−９３去した。

この操作を２回繰返し、得られたＰ液をセファデッ？２
”）Ｌ）（−２１３（１）　５００　、（？）カラムに
か＋１７メタノールで溶出した。目的物を含むフラクシ
ョンを集ル）、減圧濃縮し、−−Ｎ−（７−グアニジノ
ヘプタノイル）−ａ−メトキシグリシル−Ｌ−アルギニ
ン０メチルエステル（Ｉ２塩酸塩を２．．５２ｆを得た
。（収率４＆４％）（α几＝−４，５°（ａ＝１．メタ
ノール） ＮＭＲ（ＯＤｚＯＤ　）　１．２〜２．０　（ＣＨ２Ｘ
　６　）ｔ　Ｚ３１　（ＯＨ２）＋　五〇〜易（ＣＨ１
Ｘ２）、＆４１（ＯＯＨＩ）、３７５（ＣＯＯＯＨ３）
。

ｔａｓ（ａｕ）、５．ｇｏ、ｓ、４１（ｏｎ）上で得た
（至）−Ｎ−（７−グアニジノヘプタノイル）−ａ−メ
トキシグリシル−Ｌ−アルギニン０メチルエステル・２
塩酸塩２．５　ｆ　（４，８３ミリモル）をメタノール
２０−に溶かし、氷冷下Ｉ　Ｎ　−ＮａＯＨを５．８−
加え、１．５時間かくはんした。希塩酸でｐＨＬ５に＆
１４ｍし、減圧でメ■ タノールを留去し、ＯＭ−セファデックス　（Ｎａ”３
３００−カラムにかけ、水１，５ＬとＩ　Ｍ　Ｎａ０Ａ
１、５１！によるグラジェント溶出を行った。目的物を
含む溶出部を集め減圧で乾固し、メタノール抽出し、抽
出液をセファデックス■ＬＨ−２０の３００−のカラム
にかけ、メタノールで溶出した。

目的物を含む溶出部を集め減圧濃縮し、−−Ｎ＝（７−
グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシル−Ｌ
−アルギニン塩酸塩を１，８９１得た。（収率８４．０
％）１−α）Ｄ−１−１４，０°（ｃ＝１、メタノール
） ＮＭＲ（０Ｄ３０Ｄ　’）　Ｌ２〜１．９　（０％×６
　’）　ｖ　２−５０　（ＯＨ２）ｒ＆Ｑ〜＆５　（Ｎ
ＯＨ２Ｘ２　）、　＆４０　（ＯＯＨＩ　）、　４゜４
７（０１（）Ｉ５．５０，５．４０（ＧＨ） 上で得た（ト）−ｙ−（ｙ−グアニジノヘプタノイル）
−α−メトキシグリシル−Ｌ−アルギニン塩酸塩１．０
５　ｆ　（２，２４ミリモル）を０．０５造製）２■を
加え、３０℃で６時間振とうした。

反応液をＣＭ−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎａ”）１
０ローのカラムにかけ、水１００−で溶出し続いて水１
，８ｔとＱ、　５　Ｍ　ＮａＣＪＬ　１．８　Ｌによる
グラジェント溶出を行った。目的物を含む水溶出部を集
め、減圧で乾固後、メタノールで抽出し、抽出液をセフ
ァデックス■ＬＨ−２０のＳ　ＯＯｍｌカラムにかけメ
タノールで溶出し、目的物を含むフラクションを減圧濃
縮して、（→−Ｎ−（７−グアニジノへブタメイル）−
ａ−メトキシグリシンを１７６岬得た。（収率２ａ７％
）しα〕。

＝−２０，０°（ａ＝１．Ｈ２ｏ’）、ｍｐ　１９７〜
１９８℃（分解） ＣＭ−セファデックス■０−２５　（Ｎａ中）カラムの
グラジェント溶出部から未分解物である（ト）−Ｎ−（
７−グアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシル
−Ｌ−アルギニンｔ　７４　ｒｌ　ｍｙ回収した。

合物５〕の合成 実施例１で得たＮ−（７−ゲアニジノヘグタノイル）−
α−ヒドロΦジグリシン３１ａ７η（ｔ　２　ｓξミリ
モルヲ無水エタノール１ｏ−に溶かし、２Ｎ−塩酸−エ
タノール溶液２−を加え、７０℃で３時間かくはんした
。反応液を減圧で濃縮し、水１０−に溶かし、ＯＭ−セ
ファデックス■。−２５（Ｎａ型）、。。５゜カラ。

にかけ、水１ｔとα５　Ｍ　Ｎａ０ｔ１ｔＫよるグラジ
ェント溶出を行った。目的物を含む溶出部を集め減圧で
乾固し、残留固体をメタノールで抽出し、抽出液をヤ、
アデッ、オ■ＬＨ−２０＋７）１５０−のカラムにかけ
、メタノールで溶出した。

目的物を含む溶出部を集め減圧濃縮し、シラツブ状のｆ
５−　Ｎ　−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−エ
トキシグリシンエチルエステル・埴酸塩３１１．６ｍｇ
を得た。（収率９４％）ＮＭＲ（ＯＤｚ　ＯＤ　’）　
１−２０　（ＣＨｊ　）１１．２　Ｂ　（０Ｈｓ）　ｐ
　１−２〜１．９　（’−×４）。

２．３０（ＯＨ鵞）、五１７　（Ｎｏｎり、Ａ６０　（
ＯＯＨＩ　）。

４．２０（００００馬）、５．４１（ＯＲ）上で得た（
ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−エト
キシグリシン会エチルエステル塩酸塩２８１．６■（０
，７９８ミリモル）をメタノール５−に溶かし、水冷下
、Ｉ　Ｎ　−ＩＪａｏ）ＩＯ２９５−を加え、室温で１
．５時間かくはんした。

水５−を加え、２　Ｎ　−ｍａｔでｐ）Ｉ　６に調整後
、減圧でメタノールを留去し、ＣＭ−セファデックス■
。−２５（Ｎａ型）１５０ｄＯヵ５７．にかけ水で溶出
し目的物を含む溶出部を集め減圧乾固して、（ト）−ｍ
−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−ａ−エトキクグリ
シン１９７．５１’Ｑを得た。

（収率７１．３％）ｍｐ１９７〜２０２℃（分解）実施
例７　ω−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−ａ−
ベンジルオキシグリシ ン〔化合物４〕の合成 実施例１と同様にして得たＮ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−ヒドロキシグリシン＆９４　ｆ　（２６
，７ミリモル）にベンジルアルコール１５０−と濃塩酸
＆５−を加え、６５℃で５時間かくはんした。反応液を
水１３０−とメタノール１５０−の混液に加え、２　Ｎ
　−ＮａＯＨでｐＨを１２．０に調整し、室温で２時間
かくはんした。ｐＨを７．ＯＫ調整し、減圧でメタノー
ルを留去し、水層を別け、ベンジルアルコール層を更に
水で２回抽出した。水層を合せ、酢酸エチルで２回洗浄
した後減圧で約５０４に濃縮し、ＯＭ−セファデックス
■０−２５　（Ｎａ型）５００−のカラムにかけ、水で
溶出した。目的物を含むフラクションを集めて、減圧濃
縮し、（至）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−
ａ−ベンジルオキシグリシンを五６６２得た。収率３９
１％。ｍｐ１９７〜１９９℃（分解）実施例８　（ト）
−Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−ベンジル
オキシグリシ ン〔化合物４（ト）体〕 （ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−ベ
ンジルオキシグリシン１．６４　ｆ　（４，６８きリモ
ル）をＩ　Ｎ　−１’１Ｏｔ４．６８−に溶かし、減圧
乾固して得られる（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−ベンジルオキシグリシン塩酸塩をジメチ
ルホルムアミド７５−に溶ｄ−し、Ｎ−ヒドロキシコノ
〜り酸イミドｔ　ｏ　８　ｆ　（９，５６ミリモル）、
ＩＩ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩ｔ　Ｏｓ
　ｆ　（４，６８ミリモル）、トリエチルアミン０．６
５　ｄ　（４，６８ミリモル）を加え、次に水冷下ジシ
クロへΦジルカルボジイミド１．９５　ｆ　（９，５６
ミリモル）のジメチルホルムアきド１〇−溶液を滴下し
た。滴下後室源で一夜かくはんし、析出するシンクロヘ
キシル尿素をＰ去した。ｐ液を減圧濃縮して得た残留物
を水で調整したダイヤイオン■Ｈｐ−２０の５００−〇
カラムにかけ、水１ｔ、５０％メタノールー水１．５ｔ
、７５％メタノール−水１．５ｔで順次溶出した。目的
物を含む７５％メタノール−水溶出部を集めて、減圧濃
縮し、Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−ベン
ジルオキシクリシルーＬ−フェニルアラニンエチルエス
テル塩酸塩を１．０４　を得た。収率３９．５％。

、ｗＭＲ（ａａｌｏａ−ａ４）：δ−１，１？及び１．
２２（ＯＨ１）ｐｔｌ−４０（ＯＨ！Ｘ　４　）ｅ　２
．２８　（ＯＨｊ　）ｅ五〇〜五４（５Ｈ）、４．１４
及び４．１７　（ＯＨ＊　’）　−４，５８（０％　）
ｐ　ａ５５　（ＯＨ）　ｔｚ２２（０＠Ｔ１ｇ）＊１５
５　（ｃ、　Ｈ，） Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−ベンジルオ
キシグリシル−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩
酸塩１．０　Ｏｆ　（１，７８ミリモル）をメタノール
１０−に溶かし、水冷下１Ｎ　−１ｉａＯＨを２．１４
−加え、１．５時間かくはんした。水２０−を加え、ｐ
Ｈを７．０に調整後、減圧濃縮して得た残留固体を、ａ
０５Ｍ酢酸ナトリウム−塩酸緩衝液（ｐＨ５，０）２７
０−とメタノール３０−の混液に溶かし、カルボキシペ
プチダーゼＰ（寅酒造社製）１０■を加え、３０℃で７
時間振とうした。約５０−に濃縮後、析出物をｐ去し、
Ｆ液をセファデックス■ＬＨ−２０１ｔのカラムにかけ
水で溶出した。目的物を含むフラクションを集め（ト）
−Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−ベンジル
オキシグリシンを２５＆２キ得た。収率４１．１％。〔
α〕１＝−１−１１．５°（ａ　＝　１　、０ＨＩＯＨ
）　ｍｐ　１９３〜１９７℃（分解） 実施例９　（→−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）
−α−ベンジルオキシグリシ ン〔化合物４Ｈ体〕の合成 実施例８において、カルボキシペプチダーゼｒの未分解
物として、セファデックス■Ｉ、）１−２０の１６のカ
ラムより回収された（→−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−べ／゛ジルオキシクリシルーＬ−フエニ
ルアラニン４４　ｏｑ（０、７，９１ミリモル）を、メ
タノール２０ｍと０゜０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（
ｐＨ７５）１８０ｍの混液に溶かし、カルボキシペプチ
ダーゼＡ（シグマ社製）１２■を加え、室温にて２０時
間かくはんした。不溶物を炉別し、ろ液より減圧下、４
０−に濃縮し、セファデックス■ＬＨ−２０の５００−
〇カラムにかけ、水で溶出した。目的物を含む溶出部を
集め減圧濃縮して（ハ）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−ベンジルオキシグリシン２６５．４■を
得た。（収率８２％）［α］、＝−１１．０°（ｃ＝１
．ａＨ，ｏＨ）ｍｐ　１９３〜１９８℃（分解） 実施例１０　（ト）−Ｎ−（９−グアニジノノナノイル
）−α−ヒドロキシグリシン〔化 合物５〕の合成 ９−グアニジノノナンアミド・塩酸塩５００１１９（ｔ
９９ミリモル）をジメチルホルムアミド１２−に加熱溶
解し、グリオキシル＠２０２Ｍ（２，２％リモル）とア
セトン１２ｄを加え、９０℃油浴中で３時間還流した。

溶媒を留去して得た残留物を実施例１に準じて。ウーヤ
、アデッ、ユ■。−２５−ｃ−精製しト、−（９−グア
ニジノノナノイル）−α−ヒドロキシグリシンをｓｓｏ
ｔｍｉ得た。（収率５７．５％）ｍｐ１５０〜１５１℃
（分解） 実施例１１　ω−Ｎ−（９−グアニジノノナノイル）−
α−メトキシグリシン〔化合 物６〕の合成 ？−グアニジノノナンアミド・塩酸塩５００哩（１，９
９ミリモル）、グリオキシル酸２０２η（ｚ、ｚミリモ
ル）よシ、実施例１０に準じて合成し九Ｎ−（９−グア
ニジノノナノイル）−α−ヒドロキシグリシンを無水メ
タノール１５−に懸濁し、２Ｎ−塩酸−メタノール３−
を加え、９０℃油浴中で３時間還流した。

反応液を冷却後、２　Ｈ−ＮａＯＨでｐＨ１０に調整し
、室温で２時間かくはんし、ｐＨ７に中和して、減圧下
メタノールを留去し、ＣＭ−セファデックスＯ−２５（
Ｈａ型）３００−のカラムにかけた。水で溶出し、目的
物を含む溶出部を集め減圧濃縮して、（ト）−Ｎ−（９
−グアニジノノナノイル）−α−メトキシグリシン２７
１７■を得た。（収率４６．１％）ｍｐ２０７℃（分解
） 参考例１　（ト）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル
）−−−メトキシグリシン〔化。

合物２、（至）体〕から（至）−１０−ＣＭ−（７−ゲ
アニジノヘプタノイル） −ａ−メトキシグリシル）−１，５，１０−トリアザデ
カン−３塩酸塩の合成 Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグ
リシン塩酸塩ｙ　７４１Ｆ（２，４ｑ　Ｓすモル）とｐ
−二）ｔｉミツエノール３４６！１（２，４９ミリモル
）をジメチルホルムアミド８−に溶かし、ジシクロへキ
シルカルゲジイミド１．０５　ｆ（ａ、　９８ミリモル
）のジメチルホルムアミド２−の溶液を滴下し、室温で
５５時間かくはんした。反応液をＮ−２−シアノエチル
ブタン−１゜４−ジアミン４２２■（２，９ｑミリモル
）のジメチルホルムアミド２ｍｊ溶液に滴下し、室温で
１時間かくはんした。析出しているジシクロヘキシル尿
素を瀘去し、Ｆ液を減圧濃縮して得られる残留固体を水
ｓｏ＊に溶かし、ｐＨを６．５に調整後、酢酸エチルで
洗浄した。水層をＣＭ−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎ
ａ型）３０〇−にかけ、水洗（５００ｍ）後、水１．５
ｔと０．６Ｍ　Ｍａｘｔｌ、　Ｓ　Ｌによるグラジェン
ト溶出を行った。目的物を含むフラクションを集め、減
圧で乾固し、残留固体にメタノールを加えて不溶のＮａ
０ｔ　を炉去した。この操作を２回繰返し、得られたｐ
液をセファデックス■ＬＨ−２０１７）１０−のカラム
にかけ、メタノールで溶出しｆｃ、ｏ目的物を含むフラ
クションを集め、減圧濃縮し、シロップ状の（ト）−８
−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メトキ
シグリシル〕−１−シアノ−４８−ジアザオクタン２塩
酸塩を９３３η得た。収率７９．６％ 上で得られたｆｆ１−８−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプ
タノイル）−α−メトΦジグリシル〕−１−シアノ−！
１．８−ジアザオクタン２塩酸塩９ｏｏｑ（ｔ９１９１
ミリ）と塩化コバルト４５５■（ｔ　ｃｐ　１ミリモル
）をメタノール１２−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウ
ム３６１■（９，５５ミリモル）を水冷下数々に加える
。室温で１．５時間かくはん後、水１０−を加え、２　
Ｎ　−ＨｏｔでｐＨ７，０に調整し、黒色析出物をν去
した。

ｐ液を減圧濃縮して得た残留固体を水２０−に溶かし、
ＣＭ−セファデックス■Ｃ−２５（Ｎａ型）３００ｔｄ
及びヤ、アデックユ■ＬＨ−２００３００−のカラムを
用いて精製し、白色粉末状の（ト）−１０−ＣＭ−（７
−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシル）
　−１，５，１０−トリアザデカン５塩酸塩を３９１ｗ
ｑ得た。収率４ａＯ％。

ＨＭＲ（０ＨＢＯＨ−６４）　：　Ｊ−１，２〜２．０
　（ＯＨｊ　Ｘ　６　）　、　２．０〜２．５（Ｃ馬ｘ
２）、２．ｑ〜五４　（ＮＯＨ重×５）、五５ｙ（ｏｃ
ａ、’）。

５．２６（ＯＨ’１ 工Ｒ（ＫＢｒ）：ｙ（ｍ−１）＝５４２０，２９５０．
１６５０，１５２０゜１４６０．１３６０，１１９０，
１１６０．１０９０参考例２　（ハ）−Ｎ−（７−ゲア
ニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシン〔化 合物２、（→体〕から（→−１０−ＬＡＮ−（７−ゲア
ニジノヘプタノイル） −α−メトキクグリシル）　−１，５，１０−トリアザ
デカン３塩酸塩の合成 （ハ）−Ｎ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−メ
トキシグリシン塩酸塩７０９ｗ（２，２８ミリモル）を
ジメチルホルムアミド１０−に溶かし、Ｎ−２−シアノ
エチルブタン−１，４−ジアミン塩酸塩８１０■（４，
５６ミリモル）〔Ｎ−２−シアノエチルブタン−１，４
−ジアミン６４五ｑ　ｒｑ　（ａ、　ｓ　ｂミリモル）
をＩ　Ｎ　−Ｈｏｔ４．５６ｍｅに溶かし、減圧乾固し
たもの〕のジメチルホルムアミド５−溶液及びＮ＝−ヒ
ドロキシコハク酸イミド５２４■（４，５６ミリモル）
を加え、続いてジシクロへキシルカルダシイミド９４１
岬のジメチルホルムアミド５−溶液を滴下し、室温で一
夜かくはんした。析出するジシクロヘキシル尿素を炉去
し、戸液を水１００−に加え、酢酸エチルで洗浄した。

水層を実施例５と同様にＣＭ−セファデックス■Ｏ−２
５（Ｎａ型）４０〇−とセファデックス■ＬＨ−２０の
５００−のカラムを用いて精製し、シロップ状のＨ−８
−”　ＣＮ−（７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−メ
トキシグリシン〕−１−シアノ−４Ｂ−ジアザオクタン
２塩酸塩を５９９■得た。収率５５．９％。

上で得られた（→−８−（Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタ
ノイル）−α−メトキシグリシン〕−１−シアノ−へ８
−ジアザオクタン２塩酸塩５８４１１Ｐ（１，２４ミリ
モル）と塩化コバルト３５５η（１，４９ミリモル）を
メタノール１３−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム２
８２■（１４４ミリモル）を水冷下、徐々に加える。室
温で１時間かくはん後、参考例１と同様に後処理し、Ｃ
Ｍ−セファデックス■Ｏ−２５（Ｎａ型）２０〇−及び
ヤ、アデックユ■ＬＴ１−２０　Ｏ２００ｖｎｌＦ）カ
ラムを用いて精製し、白色粉末状の（→−１０−ＣＮ−
（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−メトキシグリシ
ル）　−１，５，１０−トリアザデカン６塩嘔塩を４０
５ｑ得た。収率６五９％。

Ｃｆｆ）Ｄ＝＝　２９４°（ｃ＝１．Ｈ，ｏ）ｎｕＲ（
ａｎ、ｏｎ−ａ、　）　：δ＝１．２〜ＺＯ（Ｃ１（２
Ｘ６　）　＊２．０〜Ｚ５（Ｃ馬Ｘ２）、２．９〜３．
４（Ｍｏ！（、Ｘ５）、五５７（ｏｃｇｓ）。

５．２６（ＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：５ｒ（ｆｆｉ−’）−３４２０，２９
５０，１６５０，１５２０゜１４ｉＳＯ，１３６０，１
１９０，１１６０，１０９０参考例５　（ト）−Ｎ−（
７−ゲアニジノヘブタノイル）−α−ベンジルオキシグ
リシ ン〔化合物４、（ト）体〕から（→−１０−（）ｉ−（
７−ゲアニジノヘブタノ イル）−α−ベンジルオキシグリシ ル）　−１，５，１０−）リアザブカン・３塩酸塩、及
び（→−１０’−（：Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイ
ル）−α −ヒドロキシグリシル）　−１，Ｓ、　１Ｏ−トリアザ
デカ１５塩酸塩の合成 …−Ｎ−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−α−ベンジ
ルオキシグリシン塩酸塩２４　ｏＷｐｙ（ａ、ｂ２ｔ２
ミリ）をジメチルホルムアミド５１ｄＫ　ｆｆｌ　カし
、Ｎ−２−シアンエチルブタン−１，４−ジアミン塩酸
塩２２０■（１，２４ｉリモル）のジメチルホルムアミ
ド５−溶液及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１４ｓｙ
ｑ（１，２ａミリモル）を加え、続いてジシクロへキシ
ルカルボシイミド２５６■（１，２４ミリモル）のジメ
チルホルムアミド３ｄ溶液を滴下し、室温で一夜かくは
んした。析出するジシクロヘキシル尿素を炉去し、Ｆ液
を減圧濃縮して得た残留固体を水２０−に解かし、実施
例３と同様にＯＭ−セファデックス■０−２５　（Ｎａ
型）５００．とヤ。

アデツクス■ＬＭ−２０の３００ｓ＋ｊのカラムを用い
て精製し、シロップ状の（へ）−８−［：Ｎ−（７−ゲ
アニジノヘプタノイル）−α−ベンジルオキシグリシン
〕−１−シアノ−３，８−ジアザオクタン２塩酸塩を２
０２ｗｑ得た。収率５９．５％上で得られた（ハ）−８
−（１−（７−ゲアニジノヘプタノイル）−σ−ベンジ
ルオキシクリシル〕−１−ジアノ−４８−ジアザオクタ
ン２塩酸塩２０１１１ｙ（Ｑ、３７ミリモル）と塩化コ
バルト１０５岬（Ｏ，ａ　ａミリモル）をメタノール４
−に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム８４岬（２，２１
ξリモル）を水冷下、徐々に加える。室温で２時間かく
はん後、参考例１と同様に後処理し、Ｃトセファデツク
ス■ｏ−２ｂ（ｎａ型）３００　ｔｎｌとヤ、アデッ２
．．．■１ヨー、。＋７）　５００　ａＪのカラムを用
いて￥Ｉｌ製し、白色粉末状の（−）−１０−（Ｎ−（
７−ゲアニジノヘプタノイル）−ａ−ベンジルオキシグ
リシル）　−１，５，１０−）　’）アザデカン５塩酸
塩を６４．８　Ｔｑ得た。収率３Ｌ１．０％。

〔α）、＝＝−２２，１°（ｏ＝１．ａｇｏ）ｎＭｎ（
ａｎ、ｏｎ−ａ４　）：δ＝１，２〜２．０（ＯＨ１Ｘ
６）、２．０〜２．５（ＯＨ２Ｘ　２　”）　、　２．
８〜！１．４　（ＮＯ％Ｘ　５　’）　、　４．６０　
（ｃｕｔ　）ｐ５．４６（（Ｈ’）、７．５０（０６１
（、）。

工Ｒ（ＫＢｒ’）：ｖ（ｅｍ−１）−５５２０，５２５
０，５１６０，２９５０゜１６６０．１５２５，１４６
０，１４５０，１３７０，１１６０゜１０７０．１０２
５，７４５，７００゜上で得た（→−１０−（Ｎ−（７
−ゲアニジノヘブタノイル）−α−ベンジルオキシグリ
シル〕−１，翫１０−トリアザデカン３塩酸塩６３，２
■（［１１’１ミリモル）を１Ｎ−酢酸　１．５　ｔｎ
ｔに鍔かし、パラジウム黒５ｏｍｙを加え、水素気圧（
ｑｋ＋？／ｄ）下、１日かくはんした。触媒をｐ去し、
ｐ液に水１０−を加え、ＯＭ−セファデックス■Ｏ−２
５（Ｎａ型）１５０−のカラムにかけ、水９００−と１
ＭＮａ（Ｉｔ９００ｍｌとによるグラジェント溶出を行
った。目的物を含む）２クシヨンを集めて、減圧乾固し
、残留固体にメタノールを加えて、不溶のＮａ０ｔ　を
ｒ去した。

この操作を２回繰返して得たｐ液をセファデックス■Ｌ
１１１−２０１７）５゜。７゜ヵ、７．にかけ、メタノ
ールで浴出した。目的物を含むフラクションを集め、減
圧＃細し、白色粉末状の←）−１０−（Ｎ−（７−ゲア
ニジノヘプタノイル）−α−ヒドロキシグリシル）−１
，５ｉ０−）リアザブカン５塙酸塩を５　ｃＬ７　ｍ？
　得た。収率５７．４チ。

〔α）、＝−１２，０°（０：１．Ｈ，Ｏ）ＮＭＲ（ａ
　Ｈ３ｏＨ−ｄ、　）　二δ＝１．２−　二！、０　（
ＣＨ，Ｘ６　）、２．２４　（ＯＨ，）　。

２．３０（ＣＨ富）、　２．９へＡ４　（ＮＯＨ，Ｘ５
）、　５．５６　（ＯＨ）。

工Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ’　（ａ＋＋−”　）＝５４００
．　２９５０．　１６５５．　１５２５゜１４６０、１
３６０．１１６０．１１２０．１０８０゜〔発明の効果
〕 以上説明したように、本発明によれば、従来の合成法で
必要とされたグリオキシル酸のアルデヒド基の保穫及び
その脱保護全必要とせず、更にこれまで光学分割が困難
でめったスパガリン類縁化合物の光学活性体を凡戦的容
易に合成することができる。

特許出願人　ｖＲ酒造株式会社 同　日本化系株式会社 代理人　中　本　宏 回　弁　上　昭

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式１： （式中、ｎは６〜８の整数を示し　Ｂｌは水素原子、低
   級アルキル基又はベンジル基を示す）で表される化合物
   及びそれらの塩。 ２、下記一般式Ｉｌ： Ｈ，ＮａＨａ（ａ＋ｒ、）ｎｃｏｎＨ，・・・〔■〕：
   Ｉ ＮＨ （式中、ｎは６〜８の整数を示す）で表されるω−グア
   ニジノ脂肪酸アミドと、下記式ｎｉ：で表されるグリオ
   キシル酸とを脱水縮合させることを特徴とする下記一般
   式１ａ： ＮＨ０１（ （式中、ｎは前記と同義である）で表される化合物又ｅ
   よその塩の製造法。 ５、下記一般式１ａ： ＮＨＯＨ （式中、ｎは６〜８の整数を示す）で表される化合物に
   、下記一般式ｙ＝ Ｒ”−ＯＨ・・・［ＩＶ） （式中　Ｒ２は低級アルキル基又はベンジル基を示す）
   で表されるアルコール類を、触媒の存在下で作用させて
   ０−アルキル化及びエステル化を行い、次いで該エステ
   ルを加水分解することを特徴とする下記一般式１ｂ：（
   式中、ｎ及びＰは前記と同義である）で表される化合物
   又はその塩の製造法。 ４、下記一般式Ｖ： （式中、ｎは６〜８の整数を示し、Ｒ２は低級アルキル
   基又はベンジル基を示し、ＡＦｉα−アミ、ノ酸のアミ
   ン基より水素原子を除いた残基を示し、隣接するカルボ
   ニル基に酸アミドの形で結合している）で表される化合
   物に、ペプチダーゼを作用させて加水分解することを特
   徴とする下記一般式１ｂ＝ （式中、ｎ及びＲ２は前記と同義である）で表される化
   合物又はその塩の製造法。 ５、該ペプチダーゼとして不蒼加水分解能を有するペプ
   チダーゼを使用する特許請求の範囲第４項記載の該一般
   式１ｂ　で表される化合物又はその塩の光学活性体の製
   造法。 ６、該一般式Ｖで表される化合物として光学活性体を使
   用する特許請求の範囲第４項記載の該一般式１ｂ　で表
   される化合物又はその塩の光学活性体の製造法。