JPH03502195A - 温度制御活性薬剤ディスペンサー - Google Patents

温度制御活性薬剤ディスペンサー

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JPH03502195A JP63509409A JP50940988A JPH03502195A JP H03502195 A JPH03502195 A JP H03502195A JP 63509409 A JP63509409 A JP 63509409A JP 50940988 A JP50940988 A JP 50940988A JP H03502195 A JPH03502195 A JP H03502195A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 温度制御 活性薬剤ディスペンサー 発明の背景 技術分野 本発明は、ポリマー化学および制御放出活性薬剤ディスペンサーの分野に関する 。更に詳しくは、活性薬剤ディスペンの側鎖結晶性ポリマーの使用に関する。
従来技術 拡散機構で作用する制御放出ディスペンサーは、よく知られている。一般的に、 この様なデバイスには２つの基本的なタイプがある。ひとつは、投与される薬剤 が薬剤透過性のポリマーマトリックス中に分散されているデバイス、そしてもう ひとつは、活性薬剤が、活性薬剤透過性ポリマー膜と完全にあるいは部分的に結 合したリザーバーに含有されているデバイスである。両方のタイプのデバイスに おいて、薬剤はポリマーの中で溶解し、ポリマーを通ってディスペンサーの表面 に拡散し、その後使用環境に拡散する。この種のディスペンサーは、各種の活性 薬剤の使用環境へ投薬されてきた。例えば、人間を含む動物への薬の投与、穀物 や害虫への農薬の投与、公衆衛生目的のための水への化学薬剤の投与、不快な臭 気を遮断するための芳香剤の投与、および化学反応におけるの触媒の投与などで ある。一般的に、前記の従来のディスペンサーは、ポリマー中の薬剤の溶解度あ るいはその拡散係数が温度で変化することを除いては、非感温性であった。拡散 型ディスペンサーで以前に用いられたポリマーでは、一般的には、前記の変化は 重要ではなかった。
本発明は、拡散型活性薬剤ディスペンサー中に、拡散障壁として側鎖結晶性ポリ マーと呼ばれる型のポリマーを用いる。
前記のポリマーは、温度の作用で著しく変化する興味深い分子の透過性を示す。
前記の温度依存浸透性を利用して、出願人は、温度変化によって放出および閉止 され得る、もしくは温度上昇によって放出が著しく促進され得る感温性ディスペ ンサーを作製した。
活性薬剤ディスペンサーの成分としての側鎖結晶性ポリマーを使用することは、 いくつかの従来技術の参考文献に含まれている。米国特許第３．６０８．５４９ 号には、薬剤投与用のカプセルが開示されている。カプセル壁は、シリコンゴム の様な薬剤透過性非溶解性のエラストマーで出来ている。カプセルの核は、薬剤 と金属コイルを含有する溶解性ポリマーマトリックスから成る。溶解性マトリッ クスは、低温では薬剤の拡散係数の低い固体結晶状態を有し、高温では薬剤の拡 散率の高い液体状態を有する物質として説明される。金属コイルが誘導によって 加熱され、溶解性マトリックスは液体となり、それによって薬剤が浸透可能とな る。一旦、前記の状態が起こると、薬剤は、デバイスから非溶解性カプセル壁を 通して固有の拡散速度により制御された速度で、拡散する。前記特許には、ポリ （ステアリルアクリレート）、つまり側鎖結晶性ポリマーを包含する４０−４７ ℃で溶解するいくつかの材料が挙げられている。しかしながら、前記特許デバイ スにおける溶解性ポリマーの使用は、本発明における側鎖結晶性ポリマーの使用 とは、いくつかの点で異なっている。本発明では、側鎖結晶性ポリマーは、その 形状を保ち完全には液体とならない本体の形をしている。側鎖結晶性ポリマーは 、本発明では主要な放出速度制御要因である。更に、本発明ディスペンサーのほ とんどの実施態様で、側鎖結晶性ポリマーは、ディスペンサーの内部要素ではな （、代わりに使用環境に接触する表面状態を決定する。
米国特許第４．５５８．６９０号には、溶解性ポリマーのカプセルに包まれた抗 腫瘍性の薬剤を有する制癌カプセルが記載されている。ポリオクタデシルアクリ レート、側鎖結晶性ポリマーが溶解性ポリマーとして使用されている。一旦、上 記組成物が腫瘍に運ばれると、非電離放射線を用いて腫瘍を局所的に熱し、カプ セル壁を溶解し、カプセルが分解され、溶解によって薬剤が放出されるようにす る。この様なカプセルでは、ポリマーは原型を留めず、薬剤放出はポリマーを通 過しての拡散によっては起こらない。米国特許第３．２４２．０５１号では、２ 段階マイクロカプセル化工程においてプレコーティング用材料として他の側鎖結 晶性ポリマーであるポリビニルステアレートを言及している。
Ｍａｃｒｏｍｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　Ｒａｐｉｄ、　Ｃｏ＋ｕｕｎ、（１９８６） 　７：３３−３６には、温度による作用として、ポリカーボネート中に分散され たあるいは多孔性のポリスルホン上にコートされたＣｔｅメタクリレートポリマ ゛−（側鎖結晶性ポリマー）からなる膜を通してのアルカンの浸透が記載されて いる。多孔性のポリスルホン担体上にコートされたＣ１６メタクリレートポリマ ーで構成された膜において、Ｃ１１１メタクリル酸塩ポリマーの融点でアルカン の透過性の著しい増加が観察された。前記参考文献は、活性薬剤投薬の温度制御 デバイスとは関連しない。
架橋側鎖結晶性ポリマーは−，Ｊ、　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｅｔ、　：　Ｍａｃｒ ｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９７４）　８：１１７、およびＪ、 　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｓｃｉ、：　Ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｅｄｉ ｔｉｏｎ）（１９８１）　１９：１８７１−１８７３に説明されている。出願人 は、拡散マトリックスとしての架橋性側鎖結晶性ポリマーの使用が意味のないこ とを知っている。
発明の開示 本発明の一面は、設定温度に１って薬剤投与速度に、可逆的、実質的な変化を提 供する活性試薬ディスペンサーであって、 該ディスペンサーは設定温度で元のままの状態を維持し、薬剤と（ｉ）設定温度 で形態を維持しており、自由に流動しない形態であり、（（１ｆ）該設定温度で 相転移を示し、（ｉｆｆ）該設定温度を下回る温度でよりも設定温度以上の温度 で薬剤が実質的に高く浸透し、そして、（ｉｖ）薬剤と薬剤が投与される環境と の間に挿入され、そのことにより該薬剤が該設定温度以上の温度で環境に投与さ れる速度は、薬剤がそれを通って拡散する速度に依存する。
前記薬剤源から前記薬剤使用環境への活性薬剤の移動を調節する温度制御拡散マ トリックスとして有効であり、非流動化され、従って溶解温度で自由に流れない 形態の前述の側鎖結晶性ポリマーを含有もしくは有する様々な構造が、本発明の 他の局面である。
この様な構造のある例は次の（ａ）および（ｂ）から構成されており、側鎖結晶 性ポリマー相によって決定される本体を通して少なくとも一本の連続した空隙が ある拡散マトリックスを有する： （ａ）固体担体相； （ｂ）次の（ｉ）および（ｉｆ）の担体相中で非流動化された側鎖結晶性ポリマ ー； （ｉ）設定温度で相転移を示し； （Ｎ）設定温度を下回る温度でよりも設定温度以上の温度で薬剤が実質的に高く 浸透する側鎖結晶性ポリマー相の本体を有する。
別のこの様な構造は次の（ａ）および（ｂ）を有する：（ａ）連続した薬剤透過 性ポリマー膜；および（ｂ）膜の表面にグラフト化された側鎖結晶性ポリマー。
この様な構造の第三番目は、次の（ａ）層が（ｂ）層に挟み込まれた構造を有し 、それらがずれるのを防ぐために互いに１力所以上接合されている： （ａ）側鎖結晶性ポリマーの層 （ｂ）薬剤浸透性ポリマーの層 本発明の別の局面は、薬剤と側鎖結晶性モノマーと、プレポリマー、またはそれ らと単−相の混合物を形成するポリマーとを混合し、架橋された側鎖結晶性ポリ マー中の薬剤の分散体を形成するために側鎖結晶性ポリマーの融点を超えた温度 で上記混合物を重合あるいは架橋させ、そして前記融点を下回る温度に分散体を 冷やすことを包含する、温度制御分散型薬剤ディスペンサーを作製する工程であ る。
本発明を実施するための方法 ここに用いられる「活性薬剤」は、使用環境に投与された時、あらかじめ決めら れた有益な効果をもたらす組成物を包含する。この様な薬剤は、例えば、農薬、 除草剤、殺菌剤、殺生物剤、殺藻剤、殺鼠剤、殺真菌剤、殺虫剤、酸化防止剤、 植物生育増進剤および抑制剤、防腐剤、界面活性剤、消毒薬、触媒、酵素、発酵 剤、栄養素、薬品、植物ミネラル、フェロモン、性徴滅菌剤、植物ホルモン、空 気清浄器、微生物減衰器、などを含有する。
ここに用いられる「薬品」という用語は、投薬箇所への集中効果もしくは投薬箇 所から離れた部位での全身的効果をあげる生理学上および／あるいは薬理学上の 活性物質を幅広く包含する。
側鎖結晶性ポリマーは、時には「櫛状」ポリマーとも呼ばれ、よく知られており 、市販で入手可能である。前記のポリマーは、Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、：　 Ｍａｃｒｏ＋ｍｏ１．　Ｒｅｖ、（１９７４）　８：１１７−２５３に概説され ている。一般的に、前記のポリマーは、次の式によって表される。
−（−Ｘ−）−（−Ｙ−）−（−Ｚ−）−Ｘは第一のモノマ一単位、Ｙは第二の モノマ一単位、２は幹原子、Ｓはスペーサ一単位、およびＣは結晶性基である。
ＣのＭ、はｘｌＹｌおよび２のＭ、Ｓの合計の二倍以上である。前記のポリマー は、少なくとも５幹／ｇ、好ましくは１０１！／ｇの融解熱（△Ｈｆ）を持つ。
ポリマーの幹（Ｘ、　Ｙ、　および２によって決定される）は、どの様な有機構 造（脂肪族化合物、芳香族化合物、炭化水素、エステル、エーテル、アミド等） もしくは無機構造（硫化物、フォスフアジン（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）　、シ リコーン等）でもあり得る。スペーサーの結合は、どの様な適当な有機および無 機単位でもあり得る。例えば、エステル、アミド、炭化水素、フェニル、エーテ ル、あるいはイオン性塩（例えば、カルボキシル−アルキル、アンモニウム、あ るいはスルホニウム、もしくはホスホニウムイオン対あるいは他の既知のイオン 性塩の対）。側鎖（ＳおよびＣによって決定される）は、脂肪族化合物、芳香族 化合物あるいは脂肪族および芳香族が組み合わされた化合物であり得るが、結晶 状態をとることができなければならない。一般的な例は、少なくとも１０個の炭 素原子から成る直線状の脂肪族側鎖、少なくとも６個の炭素から成るフッ素化さ れた脂肪族側鎖、およびアルキル基が８個から２４個の炭素原子から成るｐ−ア ルキルスチレン側鎖である。
側鎖部分の長さは、通常、アクリレート、メタクリレート、ビニルエステルチル 、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニルエーテル、およびアルファオレフ ィンの場合には側鎖間の５倍より大きい。極端な場合であるブタジェン側鎖を有 するフルオアクリレート交互共重合体の場合は、側鎖長が分岐間の距離の２倍の 長さしかないことも有り得る。どの様な場合でも、側鎖単位は、ポリマーの体積 の５０％より多い、好ましくは６５％より多い体積で構成されるべきである。側 鎖ポリマーに加えられるコモノマーは、通常、結晶性に反する効果を持つ。通常 、１０〜２５体積パーセントまでの少量の様々なコモノマーが、許容され得る。
少量のコモノマー、例えば、アクリル酸、グリシダルメタクリレート、無水マレ イン酸、アミノ官能性モノマー等の様な硬化部位用モノマーを加えることが望ま しい場合もある。側鎖結晶性モノマーの特定例は、Ｊ、Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、　 　（１９７２）　１０：３３４７：　Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｅｔ、　（１９７２ ）　１０：１６５７；　Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｅｔ、　（１９７１）　９：３３ ６７；　Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｅｔ、（１９７１）９二３３４９；　　　　Ｊ、 　　　Ｐｏ１ｙ、　　　Ｓｃｉ、　　　（１９７１）　　９：１８３５；　　Ｊ 、Ａ、Ｃ，Ｓ、　　　（１９５S） フロ：６２８０；　　Ｊ、　　Ｐｏ１ｙ、　　Ｓｅｔ、　　（１９６９）　　７ ：３０３５：　　Ｐｏｌｙｍｅｒ　　Ｊ、（１９８５）１７：９９１に開示され るアクリレート、フルオロアクリレート、メタクリリレート、およびビニルエス テルポリマー；これに対応するアクリルアミド、置操されたアクリルアミド、お よびマレイミドポリ？　　（Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、、　Ｐｏ１ｙ、　Ｐｈ ｙｓｉｃｓ　Ｅｄ。
（１９８０）　１８：２１９７）；　Ｊ、　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、：　Ｍａｃｒ ｏｍｏｌ、　Ｒｅｖ、　（１９７４）８：１１７−２５３およびＭａｃｒｏｍｏ ｌｅｃｕｌａｓ　（１９８０）　１３：１２に開示されるようなポリアルファオ レフィンポリマー：　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｓ　（１９８０）　１３：１ ５に開示されるようなポリアルキルビニルエーテル、ポリアル牛ルエチレン酸化 物；　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、ＵＳＳＲ（１９７９）　２１：２４１、　Ｍａｃｒ ｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　（１９８５）　１８：２１４１に開示されるようなアル キルフォスフアゼン（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ）ポリマー；ポリアミ ノ酸；Ｍａｃｒｏ＋ｅｏｌｅｃｕｌｅｓ　（１９７９）　１２：９４に開示され るようなポリイソシアネー）　；　Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　（１９８６ ）　１９：６１１で開示される長鎖アルキルを有するインシアネートと、アミン 含有モノマーまたはアルコール含有モノマーとを反応させることにより作製され たポリウレタン、ポリエステルおよびポリエーテル、ポリシロキサンおよびポリ シラン；ならびにＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、　（１９５３）　７５：３３２６およびＪ、 　Ｐｏ１ｙ、　Ｓｃｉ、　（１９６２）　６０：１９で開示されるｐ−アルキル スチレンである。
浸透特性に影響すると考えられている側鎖結晶性ポリマーの主な特性は、融点、 ガラス転移点、結晶性、架橋密度、および側鎖構造である。融点は、ポリマーを 通しての拡散によっての放出が望まれる温度に関して選択し得る。例えば、所定 の農薬を２５℃以上で放出するデバイスを望むなら、融点がだいたい２５℃であ る側鎖結晶性ポリマーが選択される。ポリマーの結晶％（融点を下回る）は、概 して１０％から５５％、通常は１５％から５０％の範囲である。一般的には、結 晶度が高くなればなる程、相転移で示される浸透性の変化は太き（なる。下記に 示される様に、架橋密度は、概して０．１から１より大きい。
架橋は、一般的に、溶解時に浸透性を低下させる。しかしながらこの様な架橋密 度では、前記の低下は、ポリマーの浸透性を実質上温度に感応しないようにさせ るには不充分であるが、融解温度より上の温度でポリマーの流動性を著しく減少 させるには充分である。上記で述べたように、ポリマーの化学構造は幅広く変化 し得る。ポリマーの浸透性は、融点以上では、融点を下回る温度と比べて、一般 的に少なくとも２倍、普通は少なくとも５倍の高さを示す。
本発明に従った拡散マトリックスとしての使用では、側鎖結晶性ポリマーは、融 点温度（つまり、側鎖が結晶から無定形への相変化をする、あるいはそれ以上で 相変化する、温度／温度範囲）で原型を留め、自由に流れない。ぎもなければ、 ポリマーは、（薬剤と環境との間に挿入された）意図された位置に留まらず、重 力もしくは他の力のためにほかの場所へはずれるか、分散され得る。この点につ いては、多くの実施態様では、側鎖結晶性ポリマーは、環境と直接に接しく表面 が環境と接触する）、融解温度で自由に環境へ分散し得る。
ひとつのこの様な形では、側鎖結晶性ポリマーは、「溶融」温度で粘弾性を持つ 程度に架橋されているが、緩い力に応じてたやす（流れるほど流動性はない。よ って、「架橋側鎖結晶性ポリマー」という用語は、側鎖融点より上で流動しにく い側鎖結晶性ポリマーを説明するのに使用される。流動に対する抵抗性は、物質 が側鎖の融点より上で弾性を持つほど充分な架橋密度を提供することで得られる 。一般的に、これらの物質での架橋密度は、重量平均分子量当りの架橋数として 記述される。例えば、平均分子量１２５．０００であり、ポリマー鎖当り平均１ の分子間架橋を持つポリマーは、架橋密度１を持つと示される。側鎖結晶性ポリ マーが融点より上で流動しにくくするには、架橋密度を約０．１より大きくする 、好ましくは０．５、最も好ましくはｌより太き（することが望まれる。必ずし も材量中の全てのポリマー鎖が架橋される必要はなく、適用例で、高い耐溶剤性 を必要とされない限り、高いゲル含量は−ａ的には必要ではない。一般的に、約 １０モルパーセントを超えた架橋は、通常の環境では必要ではなく、過度の架橋 は結晶性の低下および性能の低下が生じる。モルパーセントの点からみると、架 橋は通常、０．０１パーセントから１０モルパーセントの範囲である。架橋ポリ マーは、通常少なくとも約５襞／ｇ、より普通には少なくともＬＪ！／ｇの融解 熱を持つ。
拡散制御ディスペンサーに使うために架橋側鎖結晶性材料を製造するにあたりさ まざまな方法が利用できる。網状の共重合体は、側鎖結晶性モノマーと多官能性 モノマーとを１段階か２段階で重合することによって調製される。２段階製法が 中間工程段階が必要な所に役立つのに対し、１段階製法は適所に膜を形成するの に使われる。さまざまな多官能性モノマー（２，３または多官能のアクリルエス テル、またはメタクリルエステル、ビニルエーテル、エステル、またはアミド、 インシアネート、アルデヒド、エポキシなど）が当技術において知られている。
このような多官能性モノマーはどのような結果を望むかによって１段階もしくは ２段階製法で使われる。電離放射線、例えば、ベータまたはガンマ放射線、過酸 化物、シランまたは類似の硬化剤が、完成した側鎖結晶性ポリマーを架橋するの にコモノマーの有無にかかわらず使われる。イオン架橋は例えば酸性の肇すマ一 部位と、２、あるいは３価金属塩、もしくは酸化物とを反応させ、架橋部位とし て動く錯体を提供することによって形成され得る。有機塩や合成物も同じように 当技術において知られる方法によって用意される。
効果的な架橋は物理的な方法によっても得られる。例えば側鎖結晶性ポリマーと 、側鎖結晶性ポリマーよりも高いガラス転移点または融点を示す別のポリマーと の、ブロックコポリマーが調製され得る。その場合固形分全体は、側鎖結晶性ポ リマーの融点よりも高く、別のポリマーの転移点よりも偲い温度で、機械的安定 性を示す。
別の形で、側鎖結晶性ポリマーは微孔性の膜、空洞になった繊維、繊維のメツシ ュのような担体内に置かれる。このような実施態様においてはポリマーは物理的 な拘束、表面張力および／または他の物理的な力により固定される。側鎖結晶性 ポリマーは膜の孔もしくはメツシュの穴を満たし、このようにして膜／メツシュ を通る側鎖結晶性ポリマーの連続した多数の通路が得られる。ポリマーは膜／メ ツシュをポリマー溶液もしくは溶融物に浸すか、ポリマー溶液もしくは溶解物を 圧力により孔／穴の中に強制的に入れることにより、孔／穴の中に納まる。膜／ メツシュの素材はは薬剤が透過できてもできなくてもよい。薬剤が透過し得る場 合、薬剤は側鎖結晶性ポリマーの融点以下温度で所定の速度で、膜／メ・ノシ二 素材を通して使用環境に透過し得る。融点あるいはそれ以上になると、薬剤は膜 ／メツシュおよび、孔を満たしている側鎖結晶性ポリマーを通して透過し得、こ のようにして単位表面積あたりに高い薬剤放出速度を与える。膜／メツシュ材料 が薬剤を透過しない場合、薬剤は側鎖結晶性ポリマーの融点−以下では膜を通し て透過しない。融点もしくはそれ以上で、薬剤は側鎖結晶性ポリマーの連続した 通路を媒介にして膜を通して透過する。
膜またはメツシュは本質的に伝導性のある材料でできて（箋てもよいし、この様 な材料（例えば炭素、鉄、ニッケル、銅、アルミニウム）で覆われるか、または その粒子を含んでいてもよい。それにより、膜／メツシュは伝導もしくは誘導に より熱せられ、側鎖結晶性材料が所望の相変化を受けるようにできる。拡散マト リックスが放射線によって熱せられるように意図されている場合、放射線吸収を 高める材料がマトリックスに組み込まれ得る。
側鎖結晶性ポリマーを薬剤に対する透過性のある、あるいは透過性のない連続相 、あるいは共連続相のマトリックス材料中で高容積負荷く例えば２０％より多く 、通常５０％から９０％まで）で分散（均一に混合）することもできる。このよ うな高容積では、マトリックスを通る側鎖結晶性ポリマーの連続した通路を形成 するに十分な量の分散された側鎖結晶性ポリマーが存在する。さらに、実質的に は、このような分散体は側鎖結晶性ポリマーが多孔性の網状組織、あるいはメツ シュ内に懸濁している前記実施態様と同様に作用する。この点に関して、側鎖結 晶性ポリマーは第二ポリマーが送達される薬剤を透過しない場合、連続相である 必要があり、第二ポリマーが送達される薬剤を本質的に透過する場合、第二ポリ マー中に分散し得ることが必要である。
同じように側鎖結晶性ポリマーは重合と相分離によって側鎖結晶性ポリマー内に 、あるいは側鎖結晶性ポリマー全体にわたって第二ポリマー相を作ることにより 、固定されうる。
例えば非架橋側鎖結晶性ポリマーは第二のモノマーあるいはモノマー混合物、お よび重合を引き起こすモノマーとともに融点より高い温度で熱せられ得る。この 場合、担体ポリマーの網状組織はそこで作られ得る。この場合、第二ポリマーは 側鎖結晶性ポリマー内に少なくとも部分的に溶解せず、融点より高い温度で安定 した形態で側鎖結晶性ポリマーと結合するのに十分な構造を有することが望まし い。
別の形では、側鎖結晶性ポリマーの扇が薬剤透過性ポリマー膜の表面に化学的に 結合（グラフト化）される。この場合、化学的な結合は側鎖結晶性ポリマーを固 定し、それが薬剤の通路の外に移動するのを防ぐ。側鎖結晶性ポリマーは当該技 術において知られているさまざまな官能基により、膜の表面にグラフト化され得 る。使用される特別な表面の処理剤／接着剤は、膜および側鎖結晶性ポリマーの 性質によって変わる。
側鎖結晶性ポリマーは側鎖結晶性ポリマーが溶融する場合、膜の間の相対的な動 きを防ぐために複数箇所で相互に融合された２つの薬剤透過性ポリマー膜に挟ん で固定されてもよい。
融合はウェハースのような構造を形成する連続線に沿っていてもよく、もしくは 分離点であってもよい。このようにして組み立てられたものの側鎖結晶性の層の 厚さによっては、側鎖結晶性ポリマーがこの組み立てられたものの端からにじみ でないように、架橋した側鎖結晶性ポリマーからこのような層を作ることが望ま しい。
本発明の温度制御活性薬剤ディスペンサーは上記したように分散型もしくはりザ ーバー型のものである。第１図は一般に１１で示される簡単な分散型のデバイス を描写しており、それは拡散性の活性薬剤１３の粒子が分散している架橋した側 鎖結晶性ポリマーの連続マトリックス１２を含有する。ポリマーの融点以下の温 度でポリマーの薬剤透過性は、少量あるいはごく僅かな量の活性薬剤がデバイス から放出される程度である。ポリマーの融点あるいはそれ以上の温度で、ポリマ ーの薬剤透過性は劇的に増加し、活性薬剤はポリマーに溶けて、ポリマーからデ バイスの表面、そこから周囲へと拡散する。
このようなデバイスからの薬剤の放出速度はフィックの法則に従い、　（時間） −２／ｌに比例する。放出の持続時間はデバイスの外形およびデバイス内の薬剤 の量による。本発明の分散型ディスペンサーを作る好ましい工程は、活性薬剤と 側鎖結晶性モノマーとを結合させ、それらの均一な混合物をつくり、ポリマーの 融点以上の温度でその混合物を重合条件に付し、架橋した側鎖結晶性ポリマー中 に薬剤を分散させ、分散したものを前記融点以下に冷やすことである。
第２図は一般に１６に示されるようなリザーバー型デバイスの１実施態様を示し ている。それは活性薬剤を含有する中心部Ｉ７および架橋した側鎖結晶性ポリマ ー製のカプセル化膜１８を有する、力゛ブセル型である。中心部は活性薬剤その ものだけでもよいし、活性薬剤およびそのキャリアもしくは賦形剤の混合物でも よい。一般的に中心部は薬剤とキャリア／賦形剤との組合せからなり、薬剤の量 とキャリア／賦形剤における薬剤の溶解度はデバイスについて意図された寿命の 間にわたって、単位活性を維持できるようにする。このような実施態様では（こ こでは単位活性が維持されている）、活性薬剤の放出は実買上不変で、速度は膜 １８の薬剤透過性によってきまる。デバイス１１の場合、デバイスがポリマーの 融点以下の温度に維持される場合、少量もしくは微量の薬剤の放出がおこる。融 点あるいはそれ以上でかなりの放出がおこる。架橋した側鎖結晶性膜を使う代わ りに、膜は上記拡散マトリックスのどれからつくられていてもよい。その拡散マ トリ、ジス中では側鎖結晶性ポリマーは、担体中に、もしくは高い容量負荷で連 続マトリックス相中に、もしくは薬剤透過性膜に化学的に接着することによって 、固定されている。
デバイス１１の場合におけるように、中心部および／あるいはカプセル化膜には 、放射線あるいは電気的な伝導／誘導によってデバイスを熱するかあるいはそれ を助ける、材料が含有されていてもよい。
第３図はリザーバー型デバイスの別のタイプの実施態様を例示し、一般に２１で 示され、薬剤の経皮投与に使われるもののように４つの層からなる単純な積層複 合体の形をしている。
この実施態様において側鎖結晶性ポリマーの拡散障壁は、薬剤を皮膚に送るリザ ーバーの表面に結合する。デバイスの４層は、（１）任意の支持層２２、（２） 薬剤リザーバ一層２３、（３）側鎖結晶性ポリマー拡散マトリックス層２４、そ して（４）使用される際にデバイスの基底層となる任意の感圧性粘着性層２５で ある。
使用に先だって、デバイスには典型的に接触接着層の基礎となる第５の取り外し 可能な放出面の裏当て層（図示されず）が含まれる。このようなデバイスの操作 の一般的な方法は医療デバイスの分野ではよく知られており、詳しい説明は必要 ではない。このデバイスではバッキングは保護層を提供し、リザーバーの上層面 から薬剤が散布されるのを防ぐ。リザーバーは薬剤および／または皮膚透過性を 高める薬剤のような他の薬剤の供給源として働き、キャリア中に単独の活性成分 をあるいはそれらの混合物を含有してもよい。拡散マトリックスはりザーバーか ら皮膚への薬剤の運搬を制御する手段として働く。このマトリックスは、単独の 架橋した側鎖結晶性ポリマー、′あるいは上記の側鎖結晶性ポリマーを含有する マトリックスの１つを含有していてもよい。第１図および第２図のデバイスの場 合におけるようにポリマーからの薬剤の拡散はポリマーの融点以下では少量ある いは微量であり、融点、あるいはそれ以上では多くなる。感圧性接着剤はデバイ スを皮膚に貼る手段として働く。それはまた活性成分の補助リザーバーとしても 働く。デバイスを皮膚に接触させて置くのに接着剤の代わりに紐や伸縮自在のバ ンドのような他の手段も使える。
デバイス２１は、随意にデバイスを暖めるために、伝導性のある材料の別の層、 もしくは１つ以上の層に分散された伝導性のある材料のような手段を含んでいて もよい。あるいは、デバイスは、外部熱源をデバイスの上に置いたり、デバイス に放射線をあてることにより暖められてもよい。デバイスが電気的な伝導もしく は誘導で暖められる場合、デバイスは意のままにポリマーの融点を通ってサイク ルさせることができ、それによりデバイスから皮膚への薬剤の流れを流したり止 めたりすることができる。このようにして実質上どのようなパターンの薬剤投与 も達成される。
側鎖結晶性ポリマーの密度はその融点以上に温度を上げることによって激しく低 下することも観察されてきた。このような観察は、融点より低い温度では水ある いは他の液体に沈み、それより高い温度では浮くディスペンサーを作るのに利用 できる。換言すれば、薬剤とポリマーとの比率を、ディスペンサーが融点より低 い温度で１．０ｇ／ｃｃ以上の密度、融点より高い温度で１．０ｇ／ｃｃ以下の 密度を有するように選択する。ディスペンサーの密度を望みの値に調製するため に高いあるいは低い密度の不活性充填剤が処方物に含まれてもよい。このような 特徴は、浅瀬に生息する蚊の幼虫のような水上に浮かぶ害虫を制御するのに役立 つ温度制御ディスペンサーを作るのに使われてもよい。
本発明を実施例について以下に説明する。これらの実施例はどのような意味にお いても発明を限定するように意図されていない。特に指示されていなければ、実 施例では重量％が用いられている。
実１ル− リザーバー材料はＮ、Ｎジメチル−ｐ−）ルジン（ｔｏｌｕｄｉｎｅ）　（ＮＮ ＤＭＰＴ）　（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅ＋＊１ｃａｌ）７．５ｇをエチレン−ビ ニルアセテート共重合体（Ｅ１ｖａｘ２６Ｑ）　（ＤｕＰｏｎｔ）　４５ｇと混 合することによって調製された。材料は充分に混合され、２４時間吸収された。
次に材料は１２０℃でｌ５ｃｍ　Ｘ　ｌ５ｃｓ　Ｘ　１．８ｃｍの板に圧縮され た。
デバイスは、リザーバーと３．８ｃｍ　Ｘ　７．６ｃ＋ｍ　Ｘ　　２．４１ｍの 容積のＰｌｅｘａｒ　１　（Ｃｈｅｍｐｌｅχ）から作られ、リザーバーの表面 領域は１．３ｃ＋ａ　Ｘ　’ｌＣＨであった。０．１５ｍｍの厚みの目の粗いポ リエステル繊維のメツシュがディスペンサーに積層させられた。再結晶したポリ （ビニルステアレート）　　（ＰＶＳ）の薄い（約０６１３ｍｍ）層が担体とし てメツシュに組み込まれた。デバイスは表面のＮＮＤＭＰＴを取り除（ためにか き混ぜながら１６．５時間蒸留水の中に置かれた。デバイスは２００ｍ１の蒸留 水を入れた清潔なビーカーに移され、２５°Ｃに保たれた。定期的に紫外線吸光 度（２４２ｎｍ）がはかられた。試験手続は４６−４７°Ｃで繰り返され、よく 似ているが、ＰｖＳ制御膜のないデバイスでも繰り返された。
観察された挙動は表１に示されている。
（以下余白） 表！ ｐｖｓ膜を用いたデバイス Ｉ叉　１　　特Ｕυ−秋土ヱ　　　　　　２５　　　　　　１１０　　　　０． １３６　　　１．２　Ｘ　１０　ｅ−３４８１０５０，４６３４゜４　Ｘ　１０ 　ｅ−３２５１８５０，３３３１，８Ｘ　１０　ｅ−３４５６００，３１０５， ２Ｘ　１０　ｅ−３２３８４００，４９５５，９Ｘ　１０　ｅ−４２３４１００ ，２６２６，４Ｘ　１０　ｅ−４４５ＪＩＳ　　　　　Ｏ，２９７３，５Ｘ　１ ０　ｅ−３対照 ２５　　　　　　１０　　　　　０．１５６３　　　１．５　ｘ　　１０−２２ ５　　　　　　２５　　　　　０．２７８０　　　１．Ｉ　Ｘ　　１０−２２５ 　　　　　　４０　　　　　０．４１４４　　　１．ＯＸ　１０−２２５　　　 　　　　　　　　　７０　　　　　　　　　　０．６０８９　　　　　　８．７ 　　Ｘ　　　１０−３２５　　　　　　９０　　　　　０．７４７２　　　８． ３　Ｘ　１０−３この一連の実験はＰＶＳ膜が２５”Ｃと４５℃の間で著しい透 過作用を示し、その効果が可逆性があることを示している。
Ｋ皿丘主 リザーバー材料は３ｇのフェロセン（Ａｌｄｒｆｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を４ ７ｇのＥ１ｖａｘ４０　（Ｄｕｐｏｎｔ）と混ぜ合わせることによって調製され た。この材料により露出するりザーパーの表面が１．５ｃｍＸ３ｃｍのデバイス が作られた。
９７％のオクタデシルアクリレート（Ｓａｒｔｏ■ｒｅ）、２．５％のトリプロ ピレングリコールジアクリレート及び、０．５％のベンゾイルペルオキシドを含 んだ溶液が調製された。ポリオクタデシルアクリレ−）　（ＰＯＤＡ）の薄い膜 は該溶液を窒素雰囲気中で、熱されたガラスの板（８０−１２０℃）の上に注ぐ ことによって調製された。上記調製されたりザーバーは該薄膜の切片で覆われて 、ヒートシールされた。　７５：２５のエタノール：水溶液中の該デバイスの放 出速度は、２５℃及び４７℃での紫外吸光度によって測られた。結果は表ＩＩに 示されている。
２５　　　　１０、３２０　　　　　１．０４７・　　　　　１６０　　　　１ ２９．０２５　　　　２１、４８０　　　　　０．７０データは、ポリオクタデ シルアクリレートが４７℃では２５℃の場合の１００倍のフェロセンを運び、こ の反応は可逆性があ“ることを示している。さらに前記実験は架橋したＰＯＤＡ の薄膜はりイーバー上に積層され、ヒートシールされて、溶剤に耐え得ることを 示している。
Ｌ立匠エ リザーバーの材料は６．０ｇのナフチルメチルカルバメート（カーバリル、　０ ｒｔｈｏ）を１ｇのアセチレンブラック（Ｇｕｌｆ　Ｃａｎａｄａで入手可能な カーボンブラック）および４３ｇのＥ１ｖａｘ２６０と結合させることによって 調製された。材料は１００℃でブラベンダーで混合され、１５ｃｍ　Ｘ　　１５ ｃｌＸ　２ｍｍの板に成形される。リザーバー材料の２（：ｌ　Ｘ　　２ｃｍの サンプルはＥ１ｂａｘ２６０の２．０＋ｇｍのシートに埋め込まれており、一端 をＰｌｅｘａｒｌで密閉し、５ｃＩ２のりザーバー材料が露出したデバイスを得 た。
８９％のオクタデシルアクリレート、５％のトリプロピレングリコールジアクリ レート、５％のアクリル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、及び１％の Ｉｒｇａｃｕｒｅ　１８４からなる溶液が調合された。該デバイスのりザーバ一 部分は１２滴の溶液で覆われ、溶液は短時間紫外線照射に曝されることによって 薄い密着した膜に硬化した。完成したデバイスは温かいイソプロパツールですす がれ、残留する単量体を取り除くためにエタノールに浸された。
該デバイスの放出速度は、表１１１に示されているように２００ｍ１のエタノー ル溶液中で様々な温度で測定された。溶液の濃度は、時間の関数として２８０ｎ ■での紫外線吸光度を測定することによって決められた。どの場合も系はほとん ど０次の速度論を示した。与えられた速度は実験期間中の平均値である。
（以下余白） 表−土■ カーバリルの　　　　における　　の 環ＰＯＤＡ　　による ■　二！μ」コＤ　亘メ１ん１眩虹　　濫皮二ｊユ１シ」ね２５　　　　　　１ ０７　　　　０．１０５６　　　９．８７　ｘ　１０　ｅ−４４４３５０，７６ ５３２，１９ｘ　　１０　　ｅ−２３０Ｚｏｏ　　　　　Ｏ，１６８４１，６８ ｘ　１０　ｅ−３２１１５００，０５７８３，８５ｘ　１０　ｅ−４４４４００ ，８５５２，１４ｘ　１０　ｅ−２３３−６００，１９２６３，２１ｘ　１０　 ｅ−３４０３５０，５４０９１，５４ｘ　１０　ｅ−２５０４００，７４０３１ ，８５ｘ　１０　ｅ−２上記データは、２１℃から４４℃までの範囲の温度では 、ＰＯＤＡ膜によるカーバリル輸送の速度は５５の係数で増加していることを示 している。短時間間隔のデーターの分析は、定常状態の速度がさらに大きな変化 を示したことを表していた。同じようなデバイスで速度を制御しないＰＯＤＡ膜 を備えたものは２５℃から４４℃までで速度において２倍より少ない増加を示し ていた。
比較のためのデバイスは、リザーバーの表面がＰＯＤＡの代わりに０．２５＋ａ ＋ａのＥ１ｖａｘ４０の膜で覆われたこと以外は上記と同様にして調製された。
放出速度は前と同じくエタノール中で測定された。データは表ＩＶに示されてい る。
表！■ ２３　　　　　　　　　４Ｇ　　　　　　　　０．２７４４　　　　６．８６　 　ｘ　　１０　　ｅ−３２３６５０，３８１３５，８７ｘ　　１０　　ｅ−３４ ５３００，６００５２，００ｘ　　１０　　ｅ−２コノ結果は、エチレンビニル アセテート共重合体を通るカーバリルの拡散性は２３℃から４５℃でごくわずか にしか温度に依存していないことを示している。さらにこの実験からＰＯＤＡは 融点以下の温度では拡散を妨げる材料としてすぐれていることがわかる。
実施例４ リザーバー材料は４４ｇのＥ１ｖａｘ２５０と６ｇの５ｕｒｆｌａｎを混合する ことによって調製された。５ｕｒｆｌａｎはインディアナ州インディアナポリス にあるＥｌｆ　Ｌｉ１ｌｙ　ａｎｄ　Ｃｏ、の１部門であるＥｌａｎｃ。
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｏｍｐａｎｙで入手できる雑草発芽前に用いられる除草剤 である。デバイスはりザーバー材料の２ｃｍ　ｘ　２ｃｍ　ｘ　１．１ｍｍの部 品を１．３ｍｍの厚みの２ｃ＋ａ　ｘ　２ｃ＋＊の孔が空けられたＥ１ｖａｘ２ ６０のシートを埋め込むことによって調製された。最終的なデバイスはそれぞれ ８ｃＩ１１２の露出したりザーバー材料を有していた。
露出したりザーバー材料は、４．９６ｇのＰＶＳＳｏ、０５ｇのベンゾフェノン （Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｉ＋１ｃａｌ）および０．２５ｇのトリメチロールプ ロパントリアクリレ−）　（Ｓａｒｔｏａ＋ｅｒ）を混合して調製された０、１ ３ｍｍの厚みの紫外線硬化型樹脂で覆われた。この膜は紫外線放射に曝されて硬 化された。
エタノール中の放出速度は、２４℃、５０℃、および２４℃で連続した紫外線分 析によって測定された。相対速度は表Ｖに示す。
２４℃　　　　　１０２０　　６．０１　ｘ　１０　ｅ−５１，０５０℃　　　 　　　５０　　１．４４　ｘ　１０　ｅ−２２３９，６２４℃　　　　　１１０ ０　　８．７５　Ｘ　１０　ｅ−５１，５実施例５ ダイアジノン（ｄｉａｚｉｎｏｎ）はノースカロライナ州グリーンスポロのＣｉ ｂａ−ｇｅｉｇｙ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの農業部門で入手できる有機燐殺虫 剤である。溶液は１ｇのダイアジノンと１４１のエタノールとを混合して調製さ れたｏ　Ｃｅｌｇａｒｄ　２５００　（Ｃｅｌａｎｅｓｅ　Ｃｈｅ＋＋１ｃａｌ 　Ｃｏ、）は紫外線硬化型ＰＶＳ　（上の実施例のように調製されたもの）の薄 膜によって覆われ、紫外線放射に曝されて硬化された。拡散セルは被覆された膜 の小片をゴム製ワッシャー補助器具の付いたプラスチックの入れ物に入れて調製 された。
このようにして作られたセルはダイアジノン溶液で満たされ、膜の透過率は表１ ／Ｉに示されているように測定された。
表Ｖ！ ダイアジノンの透過における温度の効果ＰＶＳ膜を通して 温度　℃　時間（分）　速度（吸光度７分）　相対速度２１　　　　　１５８０ 　　２．１８　ｘ　１０　ｅ−５１，０４５１００３，５７ｘ　１０　ｅ−３１ ６３，８２１１２６０５，１６ｘ　１０　ｅ−５２，４４３２１０２，４８ｘ　 １０　ｅ−３１１３，８実施例６ 膜材料はＣｅｌｇａｒｄ　２５００を紫外線硬化型Ｐｖｓのトルエン溶液を塗布 し、重合することによって調製された。ニコチンの原液は、２．０ｇのニコチン ベースを５０＋＋＋１の蒸留水で溶がして調製された。ニコチン溶液は上記実施 例で説明した拡散セルに入れられ、放出特性は以下の表Ｙｌ＋に示すように２０ ”Ｃと４１”Ｃで測定された。
表Ｖｒｌ ＰｖＳ膜を通してのニコチンの　°・ ２０　　　　　５２７　　５．１　　ｘｌＯｅ−５１４１４５３，５ｘｌＯｅ− ３６７ ２０６０６、Ｏｘ　１０　ｅ−５１，２実施例７ 抵抗性の発熱素子が以下のように調製された。ｓｏｕｔｈｖａｔｔＴｅｃｈｎｏ ｌｏｇｙ　（カリフォルニア州、Ｐａ１ｏ　Ａｌｔｏ）から得られる膜は、ポリ エステルの支持層からなり、その上にニッケルの表層を有するインジウムスズ酸 化物（ＩＴＯ）が堆積されていた。
膜の３ｃ＋＋　ｘ　’Ｉｃｍの部分はマスキングテープで覆われ、１．５ｃｍ　 ｘ７ｃ＋ｍのＩＴＯを露出させるために５Ｎ塩酸でエツチングされた。
露表出したＩＴＯ上で硬化した架橋ポリビニルステアレートの薄膜は室温では付 着しており、半透明であった。ニッケルの２つの電極に９ボルトを加え、約０． ＩＡの電流を流すと、ポリマーは透明になり、１０分後には粘着性をおび、融点 以上に熱せられたことを示した。電源を取り除くとポリマーは半透明になり５分 後に固くなった。
ニコチンを含有したリザーバーは、１ｇのニコチンのフリーベースを９ｇのＵｃ ａｒ　Ｌａｔｅｘ　１７３　（Ｕｎｉｏｎ　Ｃａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐ、によっ て供給されている市販のポリアクリレートの乳化体。一般に感圧粘着剤を調製す るのに使用される。）と混合し、この材料をＩＴＯの露出部分に塗り、乾燥させ ることによって調製された。
このリザーバーはさまざまな厚みに調製されることができ、粘着性があった。ポ リビニルステアレートの保護膜はりザーバーの表面で硬化され、粘着性の塗料剤 がＵｃａｒ　Ｌａｔｅｘ　１７３を使ってそれに塗られた。このようにして構成 されたデバイスは、裏側からの熱の損失を防ぐために発泡ポリポリスチレンの薄 い（０，１ｃｍ）シートに貼り合わされた。発泡ポリエチレンのような柔軟な材 料の類似した断熱フィルムは市販されている。
このデバイスはニコチンを経皮投与するのに役立つ。
実施例８ 別の温度制御できるニコチンディスペンサーが下記のように調製されたｏ　Ｃｅ ｌｇａｒｄ　２５０Ｇのサンプルは、約２０ｏｈｍｓ／平方ｃｍの抵抗性を持つ ように、スパッターでニッケルを付着された。
この膜の３ｃ＋ａ　Ｘ　５ｃｍ部分は、余分な金属を取り除くためにエツチング され、伝導性エポキシ粘着剤で電極化され、３ｃ＋＋２の多孔性の発熱素子を得 た。この複合膜は、ポリマーが多孔性組織に浸透するようにトルエン溶液からの ポリオクタデシルメタクリレートを塗布され、溶媒を蒸発させた。このようにし て組み立てられたものは４％のニコチン（Ｗ／Ｗ）を含ｉする１０ｍ１のりザー バーと４０＋＊ｌの水を含有する他のりザーバーとの間に置かれた。膜を通るニ コチンの透過速度は１１０分にわたって１９℃で測定された。８ボルトの電位差 が一定時間このデバイスにかけられると０．１８５Ａの電流が流れた。透過速度 は電力が入れられて、次いで切られるまでの間に測定された。一定時間の後に速 度は再び測定された。この工程が数度繰ケ返された。
放出速度は下記の表Ｖｌｌ＋に示されている。。
（以下余白） 表−］上は ０ＦＦ（１１０分間）　　　　　　０．０００２９　　　　　　　　１．０ＯＮ 　（３０分間）　　　　　　０．０Ｇ３３　　　　　　　　　１１．３ＯＦＦ（ １８０分間）　　　　　　０．０００４３　　　　　　　　１．５ＯＮ　（２０ 分間”）　　　　　　０．００３２　　　　　　　　　１１．０ＯＦＦ　（５５ 分間）　　　　　　０．００Ｇ３３　　　　　　　　１．１ＯＮ　（１５分間） 　　　　　　０．００２１　　　　　　　　　　フ、２ＯＦＦ（９０分間）　　 　　　　０．０００３７　　　　　　　　　１．３裏ｌ■Ｌｉ ポリメチルテトラデシルシロ牛サンはＰｅｔｒａｒｃｈ　ＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ 、から入手された。２．４ｇのポリマー、０．１ｇの過安息香酸ｔ−ブチル、０ ．１ｇの１−６へ牛サンジオールシアクリクレート、および０．１５ｇのヘキサ デシルアクリレートが化合され、Ｃｅ１ｇａｒｄ２５００上に塗布され、硬化さ れた。未反応の材料は４８時間アルコール中に浸されて取り除かれた。
この材料のサンプルは膜として使われ、１０％（Ｖ／Ｖ）のエタノール溶液（ｙ ｏｌｕｔｉｏｎ）からのベンゾフェノンの拡散速度が表ＩＸで示されているよう にさまざまな温度で測定された。
（以下余白） 表−」λ を　してのベンゾフェノンのム 温度　°Ｃ速度（ａｇ／ｃｍ２／ｈｒ）　　　　　　相対速度５　　　　　　　 　　ｏ、ｏｉｓ　　　　　　　　　　ｉｌＧ　　　　　　　　　０．０５３　　 　　　　　　　３．４Ｉｓ　　　　　　　　　　　　　　Ｇ、７０　　　　　　 　　　　　　　　　４６２０　　　　　　　　０、９８　　　　　　　　　６４ ２５　　　　　　　　１、３０　　　　　　　　　８０ｔｏ　　　　　　　　　 Ｏ，１３２，４１５０，７９４６ 案ＪＪ生上」− 分散型デバイス（第１図）は、２ｇのオクタデシルアクリレート、１ｇのダイア ジノン、Ｏ，１ｇのテトラデンジオールジアクリレー）、０．０２ｇの過酸化ベ ンゾイル、および１滴のＮ、Ｎジメチル−ｐ−トルイジン（ｔｏｌｕｄｉｎｅ） を化合し、その結果できた溶液を小瓶に注いで５０℃で硬化することによって調 製された。
その結果できた固形物は取り出され、０．０５４ｇのサンプルはｌＯｏＣに冷却 され、エタノール／水（１／ｌ）の溶液で藺単にすすがれた。ダイアジノンの、 マトリックスサンプルからの水への放出速度は表Ｘに結果が示されているような 温度のサイクルで測定される。
表−五 １０　　　　　　　　　　　　４３９０　　　　　　　　　　　　　０．２８３ ５　　　　　　　　　　　　　　２７　　　　　　　　　　　　２１．２ｔｏ　 　　　　　　　　　　　　１２２０　　　　　　　　　　　　　０．０８３５　 　　　　　　　　　　　　１８４　　　　　　　　　　　　２１．３マトリツク スのデバイスは、１０℃で水に沈み、３５℃で浮くことが観察された。効果は十 分可逆的である。このように低温では水に沈んで放出しないが、高温では浮いて 活性成分を放出する製品は蚊のような水上に浮かぶ害虫を制御するのに役立ち得 る。
案Ｊ１江１」よ ０．６ｇのジアジノンは、０．６ｇのヘキサデシルアクリレートとアクリル酸と の共重合体（９５：５）と０．０２４ｇのＸａｍａ　２　（バージニア州、ポー ツマウスにあるＶｉｒｇｉｎｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌで入手できる多官能性アジ リジン（ａｚａｒｉｄｉｎｅ）と化合させ、５０℃で１０時間熱せられた。０． ０１９ｇのサンプルは２００■１の水の中に入れられ、ジアジノンの放出速度は 温度の関数として測定された。その結果は表ＸＩに示されている。
（以下余白） 表ＸＩ ２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４、９８２５　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６、９９３０　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９、５３５　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　３６、９この材料は、３５℃で浮き、表に 示された他の温度では沈んだ。
対照的にポリへサブシルアクリレートは、ダイアジノンを同じ比率で６０℃の状 態で混合し、架橋条件に付さずに次いで２０°Ｃまで冷却された場合、二相系が 得られたがこの二相系は制御放出ディスペンサーとしては役に立たなかった。
実施例１０と１１は、温度に応じて密度が変化するディスペンサーの有用性を示 し、活性試薬および側鎖を有する結晶可能なポリマー、もしくはポリマー前駆物 質を混合し、側鎖を有する結晶可能なポリマーの融点より高い温度でこのような 混合物を架橋することによってマトリックスデバイスを調製することの有益な効 果をも示している。
実施例１２ ０．４ｇのへサブシルアクリレートと無水マレイン酸との共重合体（９０：１０ 　　重量比）は０．６ｇのテクニカルグレードのジアジノンと０．１７６ｇのＪ ｅｆｆａｍｉｎｅ　Ｔ−４０３（テキサス州、ベルエアーにあるＴｅｘａｃｏで 入手できる多官能性アミン）と化合された。その結果できた混合物は１時間５０ ℃に熱せられた後、冷却され、材料部分は水の中に入れられ、放出速度が測定さ れた。その結果は表Ｘｌｌに示されている。
４０　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．４実施例１３ この実施例は、温度制御された拡散マトリックスとして、無極性のポリα−オレ フィン型の側鎖を有する結晶可能なポリマーの使用を示している。ポリオクタデ センは室温でイソオクタン中でオクタデセンを、塩化マグネシウムを添加したト リエチルアルミニウム／塩化チタンＺｅｉｇｌｅｒ　Ｎａｔｔａ触媒を用いて重 合させることのよって調製された。その結果できたポリマーをアセトン中に沈澱 させ、乾燥した。
膜は、得られたポリマーをトルエンに溶解させて、得られた溶液をＣｅｌｇａｒ ｄ　２４００　（Ｃｅｌａｎｅｓｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）の上に塗って 調製され、乾燥することによって調製された。テクニカルグレードのダイアジノ ンのこの膜の一部を通しての放出は実施例５のように測定され、表Ｘｌｌ＋に結 果が示されている。
（以下余白） 表Ｘ１１１ 本発明の実施にあたっての上記の方法の変更は、ポリマー化学の放出制御デバイ スまたはその関連分野の業者においては明かであり、この速度は、以下の請求の 範囲内であることを意図している。
図面の簡単な説明 図面において： 第１図は、活性薬剤が側鎖結晶性ポリマーのマトリックスの中に分散された本発 明の１つの実施態様の拡大断面図である。
第２図は、活性薬剤が側鎖結晶物質の膜によってカプセルに包まれた本発明の別 の実施態様の拡大断面図である。
第３図は、側鎖結晶物質の膜が薄層からなる合成物の要素である本発明の別の実 施態様の断面図である。
ＦＩＧ、　３ 国際調査報告

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．設定温度で薬剤投与速度に、可逆的、実質的な変化を提供する温度制御活性 薬剤ディスペンサーであって、該ディスペンサーは、設定温度で元のままの状態 を維持し、薬剤と側鎖結晶性ポリマーとを含む本体を有し、該側鎖結晶性ポリマ ーは、（ｉ）該設定温度で形態を維持しており、自由に流動しない形態であり、 （ｉｉ）該設定温度で相転移を示し、（ｉｉｉ）該設定温度を下回る温度でより も該設定温度以上の温度で該薬剤が実質的に高く浸透し、そして、（ｉｖ）該薬 剤と該薬剤が投与される環境との間に挿入され、 このことにより該薬剤が該設定温度以上の温度で環境に投与される速度は、該薬 剤がそれを通って拡散する速度に依存する。
  2. ２．請求項１に記載のディスペンサーであって、前記側鎖結晶性ポリマーは少な くとも装置の外表面の一部分を規定する。
  3. ３．請求項１もしくは２に記載のディスペンサーであって、前記の形態は、前記 設定温度で粘弾性を持つ固体である架橋した側鎖結晶性ポリマーで構成される。
  4. ４．請求項３に記載のディスペンサーであって、本体は前記架橋した側鎖結晶性 ポリマー中に前記薬剤が分散した分散体を包含する。
  5. ５．請求項３に記載のディスペンサーであって、前記本体は前記架橋した側鎖結 晶性ポリマーの膜で完全にもしくは部分的に結合された前記薬剤の核を有する。
  6. ６．請求項５に記載のディスペンサーであって、前記核は薬剤と、賦形剤あるい はキャリアとの混合物である。
  7. ７．請求項１、２あるいは３に記載のディスペンサーであって、前記本体は積層 複合体を含有し、該複合体の層のひとつが前記側鎖結晶性ポリマー中に前記薬剤 が分散した分散体からなる。
  8. ８．請求項１、２あるいは３に記載のディスペンサーであって、前記本体は積層 複合体を含有し、該複合体の層のひとつが前記薬剤と、その賦形剤あるいはキャ リアとの混合物から構成され、別の層のひとつが前記側鎖結晶性ポリマーの薬剤 からなる。
  9. ９．請求項７あるいは８に記載のディスペンサーであって、前記薬剤が薬品であ って、該ディスペンサーは薬剤を経皮的に投与するためのものである。
  10. １０．請求項１、２、３、４、５、６、７、８あるいは９に記載のディスペンサ ーであって、該ディスペンサーは、該ディスペンサーを伝導、誘導、もしくは放 射線によって熱する手段を包含する。
  11. １１．請求項１、２、３、４、５、６、７、あるいは８に記載のディスペンサー であって、本体は設定温度を下回る温度ではｌｇ／ｃｃより大きい密度を持ち、 設定温度を上回る温度ではｌｇ／ｃｃより小さい密度を持つ。
  12. １２．薬剤源から薬剤の使用環境へ活性薬剤の移動を調節する温度制御拡散マト リックスであって、該マトリックスは、（ａ）固体担体相と（ｂ）側鎖結晶性ポ リマー相とを有する本体を含み、 該ポリマー相は、（ｉ）設定温度で相転移を示し、（ｉｉ）該設定温度を下回る 温度でよりも該設定温度以上の温度で該薬剤が実質的に高く浸透し、 該側鎖結晶性ポリマー相によって決定される本体を通過する少なくとも一本の連 続した通路があり、該側鎖結晶性ポリマーが固定されている。
  13. １３．請求項１２に記載の拡散マトリックスであって、前記固体担体相は微小孔 のある膜であり、前記側鎖結晶性ポリマーは該膜の孔の中にある。
  14. １４．請求項１２に記載の拡散マトリックスであって、前記固体担体はメッシュ であり、前記側鎖結晶性ポリマーは該メッシュの穴の中にある。
  15. １５．請求項１２に記載の拡散マトリックスであって、前記固体担体相は連続し ており、前記側鎖結晶性ポリマーは約２０％を上回る容量負荷で固体担体相中に 分散される。
  16. １６．請求項１２、１３、１４あるいは１５に記載の拡散マトリックスであって 、該マトリックスは、該マトリックスを伝導、誘導、もしくは放射によって熱す る手段を含有する。
  17. １７．薬剤源から薬剤の使用環境へ活性薬剤の移動を調節する温度制御拡散マト リックスであって、（ａ）薬剤透過性ポリマー膜と、（ｂ）該膜の表面にグラフ ト化された側鎖結晶性ポリマーの層を有し、該側鎖結晶性ポリマーは、（ｉ）設 定温度で相移動を示し、（ｉｉ）該設定温度を下回る温度でよりも該設定温度以 上の温度で該薬剤が実質的に高く浸透する。
  18. １８．薬剤源から薬剤の使用環境へ活性薬剤の移動を調節する温度制御拡散マト リックスであって、該マトリックスは、（ａ）側鎖結晶性ポリマーの層が、（ｂ ）薬剤浸透性ポリマーの層に挟み込まれた積層複合体を含有し、該２層は、それ らがずれることを防ぐために互いに結合されており、該薬剤浸透性ポリマーは、 （ｉ）設定温度で相転移を示し、（ｉｉ）該設定温度を下回る温度でよりも該設 定温度以上の温度で該薬剤が実質的に高く浸透する。
  19. １９．温度制御分散型薬剤ディスペンサーを製作する工程であって、 該工程は、薬剤と側鎖結晶性モノマー、プレポリマーまたは均一な混合物を形成 するためのポリマーとを化合すること；該側鎖結晶性ポリマーの融点を超えた温 度で該混合物を重合あるいは架橋条件に付して、架橋した側鎖結晶性ポリマー中 に薬剤が分散した分散体を形成すること；そして該融点を下回る温度に分散体を 冷やすことを包含する。
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