DE3873275T2

DE3873275T2 - Temperaturgesteuerter wirkstoffspender.

Info

Publication number: DE3873275T2
Application number: DE8888310610T
Authority: DE
Inventors: Ray F Stewart
Original assignee: LANDEC LAB Inc
Current assignee: LANDEC LAB Inc
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-11-11
Also published as: ATE78703T1; ZA888421B; JPH0618788B2; WO1989004648A1; US4830855A; PH24852A; AR244087A1; KR890701076A; EP0317180A1; KR0131598B1; IL88315A0; EP0317180B1; IL88315A; DE3873275D1; ES2034260T3; NZ226921A; JPH03502195A

Description

Die Erfindung fällt in das Gebiet der Polymerchemie und der Spender zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von bestimmten Polymeren mit kristallisierbaren Seitenketten als Diffusionsmatrizen oder Membranen bei der Herstellung von Spendern zur temperaturgesteuerten Abgabe von Wirkstoffen.
Mit einem Diffusionsmechanismus arbeitende Spender für eine gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen sind gut bekannt. Es gibt allgemein zwei Arten derartiger Vorrichtungen. In den Vorrichtungen der einen Art ist das abzugebende Mittel in einer für das Mittel durchlässigen polymeren Matrix dispergiert. In den Vorrichtungen der anderen Art ist der Wirkstoff in einem Speicher enthalten, der ganz oder teilweise von einer für den Wirkstoff durchlässigen, polymeren Membran begrenzt ist. In den Vorrichtungen beider Arten ist der Wirkstoff in dem Polymer gelöst und diffundiert er durch das Polymer zur Oberfläche des Spenders und von dort in die Umgebung, in der er verwendet wird. Spender dieser Art sind zur Abgabe verschiedener Wirkstoff an Umgebungen, in denen sie verwendet werden, angewendet worden, beispielsweise zur Applikation von Medikamenten an Tiere, einschließlich von Menschen, zur Applikation von landwirtschaftlichen Chemikalien an Kulturpflanzen oder Schädlinge, zur Applikation von Chemikalien an Wasser zu Zwecken der Hygiene, zur Applikation von Duftstoffen zum Überdecken von unangenehmen Gerüchen und zum Zuführen von Katalysatoren zu chemischen Reaktionen. Diese bekannten Spender waren im allgemeinen temperaturunabhängig, sofern nicht die Löslichkeit des Wirkstoffes in dem Polymer oder der Diffusionskoeffizient von der Temperatur abhängig war. In den bisher in mit Diffusion arbeitenden Spendern verwendeten Polymeren war diese Abhängigkeit gewöhnlich nicht beträchtlich.
Gemäß der Erfindung wird in einem Spender vom Diffusionstyp als Diffusionssperre ein Polymer mit kristallisierbaren Seitenketten verwendet. Die Durchlässigkeit dieser Polymere für die in Frage kommenden Moleküle ist stark temperaturabhängig. Dank dieser temperaturabhängigen Durchlässigkeit kann die Anmelderin Spender herstellen, die temperaturabhängig ein- und ausgeschaltet werden können oder bei denen die pro Zeiteinheit abgegebene Menge durch eine Temperaturerhöhung beträchtlich vergrößert werden kann.
Aus mehreren Vorveröffentlichungen geht die Verwendung von Polymeren mit kristallisierbarer Seitenkette als Elementen in Wirkstoffspendern hervor. Die US-PS 3 608 549 beschreibt eine Kapsel zur Applikation von Medikamenten. Die Wand der Kapsel besteht aus einem für das Medikament durchlässigen, nichtschmelzenden Elastomer, wie Silicongummi. Der Kern der Kapsel besteht aus einer schmelzbaren Polymermatrix, die das Medikament und eine Metallspule enthält. Die schmelzbare Matrix wird als ein Werkstoff beschrieben, der sich bei einer niedrigen Temperatur in einem festen, kristallinen Zustand befindet, in dem er für das Medikament einen niedrigen Diffusionskoeffizienten hat, und der sich bei höheren Temperaturen in einem flüssigen Zustand befindet, in dem er für das Medikament eine hohen Diffusionskoeffizienten hat. Durch Induktion wird die Metallspule erhitzt, so daß sie bewirkt, daß die schmelzbare Matrix flüssig und daher für das Medikament durchlässig wird. Wenn dies der Fall ist, diffundiert das Medikament aus der Vorrichtung pro Zeiteinheit in einer Menge, die von der Geschwindigkeit der Diffusion des Medikaments durch die nichtschmelzende Kapselwand abhängig ist. In der Patentschrift sind mehrere Werkstoffe angegeben, die bei 40 bit 47ºC schmelzen und zu denen das Poly(stearylacrylat) gehört, das ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette ist. Die Verwendung eines schmelzbaren Polymers in dieser patentierten Vorrichtung unterscheidet sich jedoch in verschiedenen Punkten von der erfindungsgemäßen Verwendung von Polymeren mit kristallisierbarer Seitenkette. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in Form eines Körpers verwendet, der formhaltig ist und nicht vollkommen flüssig wird. Ferner ist gemäß der Erfindung das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette das primäre Element zur Steuerung der pro Zeiteinheit abgegebenen Menge. Ferner ist in den meisten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Spenders das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette nicht in dem Spender eingeschlossen, sondern bildet es eine Fläche, die an die Umgebung angrenzt, in der der Wirkstoff verwendet wird.
In der US-PS 4 558 690 ist eine Krebsbekämpfungskapsel beschrieben, die ein antineoplastisches Mittel enthält, das in einem schmelzbaren Polymer eingekapselt ist. Als schmelzbares Polymer wird Polyoctadecylacrylat verwendet, das ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette ist. Nach dem Zuführen der Zusammensetzung zu dem Tumor wird durch nichtionisierende Strahlung der Tumor örtlich erwärmt und die Kapselwand aufgeschmolzen, so daß sie zerstört wird und eine Abgabe des Mittels durch Auflösung desselben gestattet. In einer derartigen Kapsel behält das Polymer seine Form nicht bei und erfolgt die Abgabe des Medikaments nicht durch Diffusion durch das Polymer. In der US-PS 3 242 051 ist in einem zweistufigen Mikroeinkapselungsverfahren zunächst aufgetragenes Überzugsmaterial, das Polyvinylstearat, angegeben, das ebenfalls ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette ist.
In Macromol, Chem. Rapid. Commun. (1986) 7:33-36 ist der temperaturabhängige Durchtritt von Alkanen durch Membranen beschrieben, in denen ein C&sub1;&sub6;-Methacrylatpolymer (ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette) in einem Polycarbonat dispergiert ist oder einen Überzug auf einem porösen Polysulfon bildet. Beim Schmelzpunkt des C&sub1;&sub6;-Methacrylatpolymers in der Membran, in der das C&sub1;&sub6;-Methacrylatpolymer einen Überzug auf einem Träger aus porösem Polysulfon bildet, wurde eine beträchtliche Zunahme der Durchlässigkeit für das Alkan festgestellt. Die genannte Vorveröffentlichung betrifft keine temperaturgesteuerten Vorrichtungen zur Abgabe von Wirkstoffen.
In J. Polymer Sci.; Macromolecular Reviews (1974) 8:117, und J. Polymer Sci.: Polymer Chemistry Edition (1981) 19:1871-1873 sind vernetzte Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette beschrieben. Der Anmelderin ist keine Verwendung von vernetzten Polymeren mit kristallisierbarer Seitenkette als Diffusionsmatrizen bekannt.
Ein Gegenstand der Erfindung ist ein temperaturgesteuerter Wirkstoffspender zur Abgabe des Wirkstoffes in einer auf die Zeiteinheit bezogenen Menge, die bei einer gewählten Temperatur eine umkehrbare beträchtliche Veränderung erfährt, mit einem Körper, der bei der gewählten Temperatur unversehrt bleibt und der einen Wirkstoff und ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besitzt, das (i) in einem Zustand vorliegt, in dem es bei der gewählten Temperatur formhaltig und nicht fließfähig ist, (ii) bei der gewählten Temperatur einen Phasenübergang erfährt wird, (iii) bei der gewählten Temperatur oder höheren Temperaturen eine beträchtlich höhere Durchlässigkeit für den Wirkstoff hat als bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur und (iv) zwischen dem Wirkstoff abgegeben werden soll, so daß bei der gewählten Temperatur oder einer höheren Temperatur die auf die Zeiteinheit bezogene Menge, in der der Wirkstoff in die Umgebung abgegeben wird, von der auf die Zeiteinheit bezogenen Menge abhängt, in der der Wirkstoff durch das Polymer diffundiert.
Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden verschiedene Strukturen, die als temperaturgesteuerte Diffusionsmatrizen verwendbar sind, die zum Regulieren des Transports eines Wirkstoffes von einer Quelle desselben in eine Umgebung zwecks Anwendung des Wirkstoffes dienen und die das vorstehend beschriebene Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einer Form enthalten, in der es immobilisiert ist und daher bei seiner Schmelztemperatur nicht fließen kann.
In einem Gebilde dieser Art ist eine Diffusionsmatrix vorhanden, die einen Körper besitzt, der (a) eine feste Trägerphase und (b) eine Phase aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besitzt, das in der Trägerphase immobilisiert ist und die (i) bei einer gewählten Temperatur einen Phasenübergang erfährt und (ii) deren Durchlässigkeit für den Wirkstoff bei der gewählten Temperatur oder höheren Temperaturen beträchtlich höher ist als bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur, wobei der Körper von wenigstens einem ununterbrochenen Weg durchsetzt ist, der von dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird.
Ein anderes Gebilde dieser Art besitzt (a) eine kontinuierliche Membran aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer und (b) das auf die Oberfläche der Membran aufgepfropfte Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette.
Ein drittes Gebilde dieser Art ist ein geschichteter Verbundstoff mit (a) einer aus dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette bestehenden Schicht, die zwischen (b) Schichten aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer angeordnet ist, wobei die Schichten aus dem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer an einer oder mehreren Stellen derart stoffschlüssig miteinander verbunden sind, daß eine Relativbewegung zwischen ihnen verhindert wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines temperaturgesteuerten Wirkstoffspenders vom Dispersionstyp, in dem ein Wirkstoff und ein Monomer, Vorpolymer oder Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zu einem homogenen Gemisch vereinigt werden, das Gemisch bei einer über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette liegenden Temperatur Polymerisations- oder Vernetzungsbedingungen unterworfen und dadurch eine Dispersion des Wirkstoffes in einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird und die Dispersion auf eine Temperatur unter dem genannten Schmelzpunkt abgekühlt wird.
In den Zeichnungen zeigt
Figur 1 vergrößert im Querschnitt eine Ausführungsform der Erfindung, in der eine Wirkstoff überall in einer Matrix aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette dispergiert ist,
Figur 2 vergrößert im Querschnitt eine andere Ausführungsform der Erfindung, in der ein Wirkstoff in einer Membran aus einem Werkstoff mit kristallisierbarer Seitenkette eingekapselt ist, und
Figur 3 im Querschnitt eine andere Ausführungsform der Erfindung, in der eine Membran aus einem Werkstoff mit kristallisierbarer Seitenkette ein Element eines geschichteten Verbundstoffes ist.
Als "Wirkstoffe" werden hier Stoffzusammensetzungen bezeichnet, die nach ihrer Abgabe in ihre Umgebung eine vorherbestimmte, wohltuende, nützliche Wirkung haben. Zu derartigen Wirkstoffen gehören beispielsweise Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidanzien, den Pflanzenwuchs fördernde oder hemmende Stoffe, Konservierungsstoffe, Tenside, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Enzyme, Gärungsmittel, Nährstoffe, Medikamente, Pflanzenmineralstoffe, Pheromone, unfruchtbar machende Mittel, Pflanzenhormone, Luftreinigungsmittel und Mikroorganismen schwächende Mittel.
Als "Medikamente" werden hier allgemein physiologisch und/oder pharmakologisch wirksame Substanzen bezeichnet, die entweder an der Applikationsstelle eine lokale Wirkung haben oder die an einer von der Applikationsstelle entfernten Stelle eine systemische Wirkung haben.
Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette, die manchmal als "kammerartige" Polymere bezeichnet werden, sind wohlbekannt und im Handel erhältlich. Diese Polymere sind in J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. (1874) 8:117-253 besprochen worden. Diese Polymere können allgemein durch die Formel
dargestellt werden, in der X eine erste Monomereinheit, Y eine zweite Monomereinheit, Z ein Hauptkettenatom, S eine Abstandhalteeinheit und C eine kristallisierbare Gruppe ist. Das Molekulargewicht von C beträgt mindestens das Doppelte der Summe der Molekulargewichte von X, Y und Z. Die Schmelzwärme (Δ Hf) dieser Polymere beträgt mindestens etwa 20 950 J/kg (5 Kalorien/g), vorzugsweise mindestens etwa 41 900 J/kg (10 Kalorien/g).
Die (von X, Y und Z gebildete) Hauptkette des Polymers kann ein beliebiges organisches Gebilde (ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ester, Ether oder Amid) sein oder ein anorganisches Gebilde (Sulfid, Phosphazin oder Silicon). Die verbindenden Abstandhalteeinheiten können aus jeder geeigneten organischen oder anorganischen Einheit bestehen, z.B. aus einem Ester, Amid, Kohlenwasserstoff, Phenylether oder ionischen Salz (z.B. einem Carboxyl-alkylammonium- oder -sulfonium- oder -phosphonium-Ionenpaar oder einem anderen bekannten ionischen Salzpaar). Die (von S und C gebildete) Seitenkette kann aliphatisch oder aromatisch oder kombiniert aliphatisch und aromatisch sein, muß aber fähig sein, einen kristallinen Zustand anzunehmen. Übliche Beispiele sind lineare aliphatische Seitenketten mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen, fluorierte aliphatische Seitenketten mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen und p-Alkylstyrol enthaltende Seitenketten, in denen das Alkyl 8 bis 24 Kohlenstoffatome besitzt.
Bei Acrylaten, Methacrylaten, Vinylestern, Acrylamiden, Methacrylamiden, Vinylethern und Alpha-Olefinen beträgt die Länge der Seitenkette gewöhnlich mehr als das 5- fache des Abstandes zwischen den Seitenketten. Im extremen Fall eines Copolymers, in dem Fluoracrylat und Butadien alternieren, kann die Länge der Seitenkette auch nur das Doppelte des Abstandes zwischen den Seitenketten betragen. Jedenfalls sollen die Seitenketteneinheiten mehr als 50% des Volumens des Polymers und vorzugsweise mehr als 65% des Volumens des Polymers einnehmen. Zu einem Polymer mit Seitenkette zugesetzte Comonomere beeinträchtigen gewöhnlich die Kristallinität. Comonomere können jedoch in kleinen Mengen von gewöhnlich bis zu 10 bis 25 Vol.-% toleriert werden. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, in einer kleinen Menge Comonomere, zuzusetzen, beispielsweise als Härtestellenmonomere, wie Acrylsäure, Glycidalmethacrylat, Maleinsäureanhydrid und Monomere mit Aminofunktion.
Beispiele von kristallisierbaren Monomeren für Seitenketten sind die in J. Poly. Sci. (1972) 10:3347; J. Poly Sci. (1972) 10:1657; J. Poly. Sci. (1971) 9:3367; J. Poly. Sci. (1971) 9:3349; J. Poly. Sci. (1971) 9:1835; J.A.C.S. (1954) 76:6280; J. Poly. Sci (1969) 7:3053; Polymer J. (1985) 17:991 beschriebenen Acrylat-, Fluoracrylat-, Methacrylat- und Vinylesterpolymere, die entsprechenden Acrylamide und substituierten Acrylamid- und Maleimidpolymere (J. Poly. Sci., Poly. Physics Ed. (1980) 18:2197); Polyalphaolefinpolymere, z.B. die in J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. (1974) 8:117-253 und Macromolecules (1980) 13:12 beschriebenen, Polyalkylvinylether, Polyalkylethylenoxide, z.B. die in Macromolecules (1980) 13:15 beschriebenen, Alkylphosphacenpolymere, Polyaminosäuren, z.B. die in Poly. Sci. USSR (1979) 21:241 und Macromolecules (1985) 18:2141 beschriebenen, Polyisocyanate, z.B. die in Macromolecules (1979) 12:94 beschriebenen, Polyurethane, die durch Umsetzen von amin- oder alkoholhaltigen Monomeren mit langkettigen Alkylisocyanaten, Polyestern und Polyethern erzeugt werden, Polysiloxane und Polysilane, z.B. die in Macromolecules (1986) 19:611 beschriebenen, und p-Alkylstyrolpolymere, z.B. die in J.A.C.S. (1953) 75:3326 und J. Poly. Sci. (1962) 60:19 beschriebenen.
Es wird angenommen, daß die Durchlässigkeitseigenschaften des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette vor allem durch folgende Kennwerte dieses Polymers beeinflußt werden: Schmelzpunkt, Einfriertemperatur, Kristallinität, Vernetzungsdichte und Seitenkettenstruktur. Der Schmelzpunkt wird so gewählt, daß er mit der Temperatur korreliert, bei der eine Abgabe von der Vorrichtung durch Diffusion durch das Polymer erwünscht ist. Wenn beispielsweise eine Vorrichtung erwünscht ist, die eine gegebene landwirtschaftliche Chemikalie bei oder über 25ºC abgeben soll wird ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gewählt, das einen Schmelzpunkt von etwa 25ºC hat. Die prozentuelle Kristallinität des Polymers (unter seinem Schmelzpunkt) liegt gewöhnlich im Bereich von 10% bis 55%, insbesondere von 15% bis 50%. Im allgemeinen nimmt mit der Kristallinität auch die durch den Phasenübergang bewirkte Veränderung der Durchlässigkeit zu. Wie nachstehend erläutert wird, ist der Vernetzungsgrad gewöhnlich höher als etwa 0,1 bis 1. Durch das Vernetzen wird die Durchlässigkeit in geschmolzenen Zustand im allgemeinen vermindert. Bei derartigen Vernetzungsgraden ist die Abnahme jedoch nicht so groß, daß die Durchlässigkeit des Polymers im wesentlichen temperaturabhängig wäre, aber so groß, daß die Fluidität des Polymers bei über der Schmelztemperatur liegenden Temperaturen beträchtlich vermindert wird. Wie vorstehend gesagt wurde, kann die chemische Struktur des Polymers in einem weiten Bereich gewählt werden. Bei dem Schmelzpunkt des Polymers oder höheren Temperaturen ist seine Durchlässigkeit gewöhnlich mindestens doppelt so hoch und insbesondere mehr als fünfmal so hoch wie bei Temperaturen under seinem Schmelzpunkt.
Für die Verwendung als Diffusionsmatrix gemäß der Erfindung liegt das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einer Form vor, in der es bei seiner Schmelztemperatur (d.h. bei der Temperatur oder in dem Temperaturbereich, in dem die Seitenketten aus einem kristallinen in einem amorphen Zustand übergehen) formhaltig ist und nicht fließen kann. Sonst würde das Polymer nicht an dem dafür vorgesehenen Ort (zwischen dem Wirkstoff und der Umgebung) bleiben, sondern würde es durch die Schwerkraft oder andere Kräfte an andere Orte verdrängt oder dispergiert werden. In zahlreichen Ausführungsformen grenzt das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette direkt an die Umgebung an (d.h., daß die Oberfläche des Polymers mit der Umgebung in Berührung steht) und könnte es bei seiner Schmelztemperatur frei in die Umgebung dispergiert werden.
In einer dieser Formen ist das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem solchen Grade verentzt, daß es bei seiner "Schmelztemperatur" viskoelastisch wird, aber nicht so fluid ist, daß er unter der Einwirkung schwacher Kräfte leicht fließen würde. Daher werden als "vernetzte Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette" solche Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette bezeichnet, die bei Temperaturen über den Schmelzpunkten ihrer Seitenkette nicht fließfähig sind. Diese Fließunfähigkeit ist darauf zurückzuführen, daß der Vernetzungsgrad so hoch ist, daß der Werkstoff auch oberhalb des Schmelzpunktes der Seitenketten einen Elastizitätsmodul hat. Im allgemeinen wird bei diesen Werkstoffen durch den Vernetzungsgrad die Anzahl der Vernetzungsbrücken pro Einheit mit dem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht angegeben. Beispielsweise wird von einem Polymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 125 000 und einer intermolekularen Vernetzungsbrücke pro Polymerkette gesagt, daß es den Vernetzungsgrad 1 hat. Damit ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette oberhalb seines Schmelzpunktes fließunfähig ist, muß sein Vernetzungsgrad größer sein als etwa 0,1, vorzugsweise größer als 0,5 und insbesondere größer als 1. Es ist nicht notwendig, daß in einem Material alle Polymerketten vernetzt sind, und im allgemeinen ist ein hoher Gelgehalt nicht erforderlich, wenn für den vorgesehenen Zweck keine hohe Lösungsmittelbeständigkeit erforderlich ist. Eine Vernetzung von mehr als etwa 10 Molprozent ist unter normalen Umständen im allgemeinen nicht notwendig, und eine zu starke Vernetzung kann zu einer geringeren Kristallinität führen und das Gebrauchsverhalten beeinträchtigen. In Molprozent ausgedrückt liegt der Vernetzungsgrad normalerweise im Bereich von 0,01 Molprozent bis 10 Molprozent. Die Schmelzwärme der vernetzten Polymere beträgt normalerweise mindestens etwa 20 950 J/kg (5 Kalorien/g) und insbesondere mindestens 33 520 J/kg (8 Kalorien/g).
Für die Verwendung in Spendern für eine gesteuerte Abgabe geeignete vernetzte Werkstoffe mit kristallisierbarer Seitenkette können nach den verschiedenartigsten Verfahren hergestellt werden. Ein Copolymernetzwerk kann hergestellt werden, indem ein Monomer mit kristallisierbarer Seitenkette und ein mehrfunktionelles Monomer in einem Schritt oder zwei Schritten polymerisiert werden. In einem einstufigen Verfahren kann eine Membran in situ erzeugt werden. Ein zweistufiges Verfahren ist zweckmäßig, wenn eine Zwischenbehandlung erforderlich ist. In der Technik sind verschiedene multifunktionelle Monomere (di-, tri- oder multifunktionelle Acryl- oder Methacrylsäureester, -vinylether, -ester oder -amide, Isocyanate, Aldehyde und Epoxide) bekannt. Je nach dem gewünschten Ergebniss können diese mehrfunktionellen Monomere in einem ein- oder zweistufigen Verfahren verwendet werden. Zum Vernetzen eines vorgeformten Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette mit oder ohne Zusatz von Comonomeren kann man eine ionisierende Strahlung, bei pielsweise Beta- oder Gammastrahlung, verwenden oder Peroxide, Silane oder ähnliche Härtemittel. Zum Erzeugen von ionischen Vernetzungsbrücken kann man beispielsweise eine Säure des Polymers mit einem zwei- oder dreiwertigen Metallsalz oder -oxid zu einem Komplex umsetzen, der eine Vernetzungsbrücke bildet. Nach in der Technik bekannten Verfahren kann man auch organische Salze oder Komplexe erzeugen.
Eine wirksame Vernetzung kann auch durch physikalische Verfahren bewirkt werden. Beispeilsweise kann man ein Blockcopolymer erzeugen, das aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette und aus einem zweiten Polymer besteht, dessen Einfrier- oder Schmelztemperatur höher ist als die des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette, und dadurch eine Masse erhalten, die bei Temperaturen über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette, aber unter der Einfriertemperatur des zweiten Polymers mechanisch stabil ist.
In anderen Ausführungsformen wird das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem Träger, beispielsweise einer mikroporösen Membran, einer Hohlfaser oder einem Maschenwerk, angeordnet. In diesen Ausführungsformen ist das Polymer durch physischen Einschluß, Oberflächenspannung und/oder andere physikalische Kräfte immobilisiert. Da das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette die Poren der Membran oder die Maschenöffnungen ausfüllt, bildet das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zahlreiche kontinuierliche Wege durch die Membran bzw. das Maschenwerk. Zum Einbringen des Polymers in die Poren oder Maschenöffnungen kann man die Membran oder das Maschenwerk in eine Lösung oder Schmelze des Polymers tauchen oder mit ihr tränken oder die Lösung oder Schmelze des Polymers in die Poren oder Maschenöffnungen pressen. Der Werkstoff der Membran oder des Maschenwerks kann für den Wirkstoff durchlässig oder undurchlässig sein. Wenn er für den Wirkstoff durchlässig ist, tritt auch bei Temperaturen unter der Schmelztemperatur des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette der Wirkstoff in einer gegebenen Menge pro Zeiteinheit durch den Werkstoff in die Umgebung, in der er verwendet wird. Bei der Schmelztemperatur oder höheren Temperaturen tritt der Wirkstoff sowohl durch den Werkstoff der Membran oder des Maschenwerks als auch durch das die Poren füllende Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette, so daß der Wirkstoff pro Flächeneinheit der Oberfläche in einer größeren Menge pro Zeiteinheit abgegeben wird. Wenn der Werkstoff der Membran oder des Maschenwerks für den Wirkstoff undurchlässig ist, tritt bei Temperaturen unter der Schmelztemperatur des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette kein Wirkstoff durch die Membran und tritt bei dieser oder einer Höheren Temperatur der Wirkstoff auf den von dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildeten, kontinuierlichen Wegen durch die Membran.
Die Membran oder das Maschenwerk kann aus einem elektrisch leitfähigen Werkstoff bestehen oder mit einem derartigen Werkstoff überzogen sein oder Teilchen aus einem derartigen Werkstoff (z.B. Kohlenstoff, Eisen, Nickel, Kupfer, Aluminium) enthalten. In diesem Fall kann die Membran oder das Maschenwerk durch Widerstandsheizung oder Induktionsheizung derart erwärmt werden, daß der Werkstoff mit kristallisierbarer Seitenkette den gewünschten Phasenübergang erfährt. Wenn die Diffusionsmatrix durch Strahlung erhitzt werden soll, kann man in der Matrix Werkstoffe vorsehen, die die Strahlungsabsorption begünstigen.
Ferner kann man das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem großen Volumenanteil (z.B. von mehr als 20%, gewöhnlich von 50% bis 90%) in eine kontinuierliche Phase oder eine kontinuierliche Mischphase bildenden Matrix dispergieren (ihr homogen beimischen), die für den Wirkstoff durchlässig oder undurchlässig sein kann. Bei so großen Volumenanteilen ist das dispergierte Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in solchen Mengen vorhanden, daß es kontinuierliche Wege durch die Matrix bildet. Diese Dispersionen haben daher eine ähnliche Funktion wie die Ausführungsformen, in denen das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem porösen Netz- oder Maschenwerk aufgehängt ist. Dabei muß das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette eine kontinuierliche Phase bilden, wenn das zweite Polymer für den abzugebenden Wirkstoff im wesentlichen durchlässig ist.
Zum Immobilisieren eines Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette kann man auch in dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette bzw. überall in diesem durch Polymerisation und Phasentrennung eine zweite Polymerphase bilden. Beispielsweise kann man ein nichtvernetztes Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zusammen mit einem zweiten Monomer oder einem Monomerengemisch über den Schmelzpunkt des Polymers erwärmen und dadurch das Monomer oder die Monomere polymerisieren. Auf diese Weise kann ein tragendes Netzwerk aus einem Polymer in situ erzeugt werden. Dabei soll das zu erzeugende zweite Polymer zweckmäßig in dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette wenigstens teilweise unlöslich sein, aber ein solche Struktur haben, daß es das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette über seinem Schmelzpunkt in einer stabilen Form festhält.
In einer anderen Ausführungsform wird eine Schicht aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette mit der Oberfläche einer für den Wirkstoff durchlässigen Polymermembran chemisch stoffschlüssig verbunden (daraufgepfropft). In diesem Fall wird durch die chemische Bindung das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette immobilisiert und sein Auswandern aus dem Weg für den Wirkstoff verhindert. Das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette kann in an sich bekannter Weise auf die Oberfläche der Membran mit verschiedenen funktionellen Gruppen aufgepfropft werden. Die Auswahl der jeweils angewendeten Oberflächenbehandlungen und Bindemittel ist von der Art der Membran und der Art des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette abhängig.
Zum Immobilisieren des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette kann dieses Polymer auch zwischen zwei Membranen angeordnet werden, die aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer bestehen und die an einer Mehrzahl von Stellen derart miteinander verschmolzen sind, daß beim Schmelzen des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette keine Relativbewegung zwischen den Membranen möglich ist. Die Schweißstellen können sich entlang von kontinuierlichen Linien erstrecken, so daß ein waffelähnliches Gebilde erhalten wird, oder können voneinander getrennte Schweißpunkte bilden. Je nach der Dicke der in derartigen Anordnungen vorhandenen Schicht mit kristallisierbarer Seitenkette kann es zweckmäßig sein, eine derartige Schicht aus einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette herzustellen, damit das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette nicht am Rand der Anordnung heraussickern kann.
Der temperaturgesteuerte Wirkstoffspender gemäß der Erfindung kann wie vorstehend beschrieben in Form einer Dispersion vorliegen oder einen Speicher bilden. In der Figur 1 ist eine einfache Vorrichtung 11 vom Dispersionstyp dargestellt. Sie besitzt eine kontinuierliche Matrix 12 aus einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette, in dem Teilchen eines diffusionsfähigen Wirkstoffes 13 dispergiert sind. Bei Temperaturen unter dem Schmelzpunkt des Polymers hat dieses für den Wirkstoff eine solche Durchlässigkeit, daß die Vorrichtung den Wirkstoff nur in kleinen oder sogar vernachlässigbar kleinen Mengen abgibt. Dagegen hat das Polymer bei seiner Schmelztemperatur oder höheren Temperaturen eine viel höhere Durchlässigkeit für den Wirkstoff und wird dann der Wirkstoff in dem Polymer gelöst und diffundiert er durch das Polymer zur Oberfläche der Vorrichtung und daher in die Umgebung. Die pro Zeiteinheit von einer derartigen Vorrichtung abgegebene Menge des Wirkstoffes ist gemäß dem Fickschen Gesetz der Zei-1/2 proportional. Die Dauer der Abgabe ist von der Form der Vorrichtung und von der Menge des Wirkstoffes in der Vorrichtung abhängig. In einem bevorzugten Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Spender vom Dispersionstyp werden der Wirkstoff und das Monomer mit kristallisierbarer Seitenkette zu einem homogenen Gemisch vereinigt, das dann bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Polymers Polymerisationsbedingungen unterworfen wird, so daß eine Dispersion des Wirkstoffes in einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird, die dann auf eine Temperatur unter dem genannten Schmelzpunkt abgekühlt wird.
In der Figur 2 ist eine Ausführungsform in Form eines Speichers 16 gezeigt, der aus einer Kapsel besteht, die aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Kern 17 und einer Kapselmembran 18 aus einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besteht. Der Kern kann nur aus dem Wirkstoff oder aus einem Gemisch des Wirkstoffes mit einer Trägersubstanz für den Wirkstoff bestehen. Gewöhnlich besteht der Kern aus einer Kombination aus dem Wirkstoff und der Trägersubstanz und ist der Wirkstoff in einer solchen Menge vorhanden und hat er eine solche Löslichkeit in der Trägersubstanz, daß während der ganzen beabsichtigten Lebensdauer der Vorrichtung eine Einheitsaktivität aufrechterhalten wird. In derartigen Ausführungsformen, (in denen die Einheitsaktivität aufrechterhalten wird) wird der Wirkstoff pro Zeiteinheit in einer im wesentlichen konstanten Menge abgegeben, die von der Durchlässigkeit der Membran 18 für den Wirkstoff abhängt. Wie bei der Vorrichtung 11 wird der Wirkstoff nur in einer kleinen oder sogar vernachlässigbar kleinen Menge pro Zeiteinheit abgegeben, wenn die Vorrichtung auf einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt des Polymers gehalten wird. Anstelle einer vernetzten Membran mit kristallisierbarer Seitenkette kann man auch eine Membran verwenden, die aus einer der vorstehend beschriebenen Diffusionsmatrizen besteht, in denen das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette mit einem hohen Volumenanteil in einem Träger aus einer kontinuierlichen Matrixphase oder durch chemische Verbindung mit einer für den Wirkstoff durchlässigen Membran immobilisiert ist.
Wie in der Vorrichtung 11 kann man in dem Kern und/oder der Kapselmembran Substanzen verwenden, die ein Erwärmen der Vorrichtung durch Strahlung oder durch elektrische Widerstands- oder Induktionsheizung gestatten oder erleichtern.
In der Figur 3 ist eine andere Ausführungsform der Vorrichtung in Form eines Speichers 21 gezeigt, der aus einem einfachen vierschichtigen Verbundkörper besteht, wie er für die transdermale Applikation von Medikamenten verwendet wird. In dieser Ausführungsform wird die Oberfläche des Speichers, über die das Medikament an die Haut abgegeben wird, von einer Diffusionssperre aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet. Die Vorrichtung besteht aus folgenden vier Schichten: (1) einer nicht unbedingt erforderlichen Rückenschicht 22; (2) einer das Medikament enthaltenden Speicherschicht 23; (3) einer Diffusionsmatrixschicht 24 aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette; und (4) einer nicht unbedingt erforderlichen Haftkleberschicht 25, die im Gebrauch der Vorrichtung deren Basisschicht bildet. Vor ihrem Gebrauch besitzt die Vorrichtung unter der Haftkleberschicht gewöhnlich noch eine nicht gezeigte, abnehmbare fünfte Schicht aus einer Antihaftauflage. Die Verwendung derartiger Vorrichtungen ist in der medizinischen Technik bekannt und braucht daher nicht näher erläutert zu werden. In dieser Vorrichtung bildet der Rücken eine Schutzechicht, die einen Austritt des Medikaments aus der oberen Fläche des Speichers verhindert. Der Speicher dient als eine Quelle des Medikaments und/oder anderer Mittel, beispielsweise von den Durchtritt durch die Haut erleichternden Mitteln, und kann gegebenenfalls nur aus Wirkstoffen oder aus Gemischen derselben in Trägersubstanzen bestehen. Die Diffusionsmatrix dient zum Regulieren des Transports des Medikaments aus dem Speicher zu der Haut. Diese Matrix kann gegebenenfalls nur aus dem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette oder aus einer der vorstehend beschriebenen, das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette enthaltenden Matrizen bestehen. Wie bei den Vorrichtungen nach den Figuren 1 und 2 tritt der Wirkstoff pro Zeiteinheit durch das Polymer bei Temperaturen unter dem Schmelzpunkt des Polymers nur in einer kleinen, oder sogar vernachlässigbar kleinen Menge und bei diesem Schmelzpunkt oder höheren Temperaturen in einer beträchtlichen Menge. Der Haftkleber dient zum Anbringen der Vorrichtung an der Haut. Anstelle von Klebstoff können auch andere Mittel, wie gegebenenfalls elastische Bänder, dazu verwendet werden, die Vorrichtung mit der Haut in Berührung zu halten.
Die Vorrichtung 21 kann mit Mitteln versehen sein, die beispielsweise aus einer zusätzlichen Schicht aus leitfähigem Material oder aus in einer oder mehreren der Schichten dispergiertem leitfähigem Material bestehen und es ermöglichen, die Vorrichtung nach Belieben zu erwärmen. Man kann zum Erwärmen der Vorrichtung auch eine externe Wärmequelle auf der Vorrichtung anordnen oder Strahlung auf die Vorrichtung fokussieren. Bei einer Erwärmung der Vorrichtung durch Widerstandsheizung oder elektrische Induktion kann die Temperatur der Vorrichtung nach Belieben über den Schmelzpunkt des Polymers erwärmt und dadurch die Abgabe des Medikaments von der Vorrichtung an die Haut eingeleitet oder beendet werden. Man kann auf diese Weise die Abgabe des Medikaments in praktisch jedem beliebigen zeitlichen Ablauf bewirken.
Ferner ist festgestellt worden, daß durch Erwärmen des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette dessen Dichte stark abnimmt. Auf Grund dieser Feststellung können Spender hergestellt werden, die bei Temperaturen unter dem Schmelzpunkt in Wasser sinken und bei höheren Temperaturen schwimmen. Das heißt, daß die Anteile des Wirkstoffes und des Polymers so gewählt werden, daß die Dichte des Spenders unter dem Schmelzpunkt höher ist als 1,0 g/cm³ und über dem Schmelzpunkt niedriger ist als 1,0 g/cm³. Zum Einstellen der Dichte auf einen gewünschten Wert kann man in den Ansatz inerte Füllstoffe von hoher oder niedriger Dichte aufnehmen. Auf diese Weise kann man temperaturgesteuerte Spender erhalten, die zur Bekämpfung von im Wasser lebenden Schädlingen verwendet werden können, beispielsweise von Moskitolarven, die sich in seichten Gewässern befinden.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, sollen aber die Erfindung in keiner Weise einschränken. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind in den Beispielen Prozentsätze auf Gewichtsbasis angegeben.

Beispiel 1

Zum Herstellen eines Speichermaterials wurden 7,5 g N,N-Dimethyl-p-toluidin (Aldrich Chemical) mit 45 g Ethyl-Vinylacetat-Copolymer (Elvax 260 (R) von Dupont) ((R) = eingetragenes Warenzeichen) gemischt. Das Material wurde gründlich gemischt und 24 Stunden lang imbibieren gelassen. Danach wurde das Material bei 120ºC zu einer Platte von 15 cm x 15 cm x 1,8 mm verpreßt.
Aus dem Speichermaterial und Plexar 1(R) (Chemplex) wurde ein Spender hergestellt, der 3,8 cm x 7,6 cm x 2,4 mm maß und eine Speicheroberfläche von 1,3 cm x 2 cm hatte. Der Speicher wurde mit einem 0,15 mm dicken grobmaschigen Maschenwerk aus Polyester kaschiert. Dann wurde eine dünne (etwa 0,13 mm dicke) Schicht aus umkristallisiertem Poly(vinylstearat) (PVS (aceto Chemical) gebildet, die das Maschenwerk als Träger enthielt. Zum Entfernen von NNDMPT von der Oberfläche wurde die Vorrichtung 16,5 Stunden in destilliertem Wasser gehalten. Die Vorrichtung wurde in einen sauberen Becher gegeben, der 200 ml destilliertes Wasser enthielt und auf 25ºC gehalten wurde. Die UV-Extinktion (242 nm) wurde periodisch gemessen. Dieser Prüfvorgang wurde bei 46 bis 47ºC und auch mit einer ähnlichen Vorrichtung wiederholt, die keine steuernde Membran aus PVS enthielt. Das beobachtete Verhalten ist in der Tabelle I angegeben. Tabelle I Vorrichtung mit Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Extinktion Menge (abs./min) Kontrollversuch
Aus dieser Versuchsreihe geht hervor, daß sich die Permeabilität von Membranen aus PVS zwischen 25 und 45ºC duetlich ändert und daß der Effekt umkehrbar ist.

Beispiel 2

Zum Herstellen eines Speichermaterials wurden 3g Ferrocen (Aldrich Chemical) mit 47 g Elvax 40(R) (DuPont) gemischt. Aus diesem Material wurde eine Vorrichtung mit einer freiliegenden Speicherfläche von 1,5 x 3 cm hergestellt.
Es wurde eine Lösung hergestellt, die 97% Octadecylacrylat (Sartomer), 2,5% Tripropylenglykoldiacrylat und 0,5% Benzoylperoxid enthielt. Zum Herstellen von Feinfolien aus Polyoc adecylacrylat (PODA) wurde diese Lösung in einer Stickstoffatmosphäre auf erhitzte Glasplatten (80-120ºC) gegossen. Der wie oben angegeben hergestellte Speicher wurde mit einem Stück dieser Folie bedeckt und an sie angesiegelt. Die Abgabekinetik dieser Vorrichtung in einer Lösung von Ethanol und Wasser (75:25) wurde durch Messung der UV-Extinktion bei 25 und 47ºC bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben. Tabelle II Einfluß der Temperatur auf die Abgabe von Ferrocen durch eine Membran aus PODA Temperatur Zeit (min) Relative Menge
Aus den Werten geht hervor, daß Ferrocen durch das Polyoctadecylacrylat bei 47ºC einhundertmal so schnell transportiert wird wie bei 25ºC und daß dieses Verhalten umkehrbar ist. Die Versuche zeigen ferner, daß Feinfolien aus vernetztem PODA auf Speicher kaschiert und an sie angesiegelt werden können und lösungsmittelbeständig sind.

Beispiel 3

Zum Herstellen eines Speichermaterials wurden 6,0 g Naphthylmethylcarbamat (Carbaryl, Ortho) mit 1 g Acetylenscharz (einem von Gulf Canada erhältlichen Ruß) und 43 g Elvax 260 vereinigt. Die Materialien wurden in einem Brabendermischer bei 100ºC gemischt und zu einer Platte von 15 cm x 15 cm x 2 mm verformt. In einem 2 mm dicken Blatt aus Elvax 260 wurde einge- 2 cm x 2 cm messendes Probestück aus dem Speichermaterial eingebettet und auf der einen Seite an Plexar 1 angesiegelt. In der so hergestellten Vorrichtung lag das Speichermaterial auf einer Fläche von 5 cm² frei.
Aus 89% Octadecylacrylat, 5% Tripropylenglykol und 5% Acrylsäure (Aldrich Chemical) und 1% Irgacure 184 wurde eine Lösung hergestellt, von der 12 Tropfen auf den Speicherteil der Vorrichtung aufgetragen und durch kurzzeitige UV-Bestrahlung zu einer zusammenhängenden, dünnen Schicht gehärtet wurden. Die fertige Vorrichtung wurde mit warmen Isopropanol gespült und zum Entfernen restlicher Monomere in Ethanol eingeweicht.
Die Abgabekinetik dieser Vorrichtung in 200 ml Ethanollösungen wurde bei verschiedenen Temperaturen bestimmt und ist in der Tabelle III angegeben. Zum Bestimmen der Konzentration der Lösungen wurde die UV-Extinktion bei 280 nm zeitabhängig gemessen. In jedem Fall hatte das System eine Kinetik von fast nullter Ordnung. Die angegebenen Mengen sind während der Versuchsdauer erhaltene Durchschnittswerte. Tabelle III Einfluß der Temperatur auf die Abgabekinetik von Carbaryl durch eine Membran aus PODA bei wechselnden Temperaturen Temperatur ºC Zeit (min) Ext. (280 nm) Menge (abs./min)
Aus diesen Angaben geht hervor, daß in dem Temperaturbereich von 21 bis 44ºC die pro Zeiteinheit durch die Membran aus PODA transportierte Menge Carbaryl um den Faktor 55 zunimmt. Eine Auswertung von Werten in kürzeren Zeitintervallen erhaltenen Werten ergab, die jeweils im stationären Zustand transportierte Menge pro Zeiteinheit noch stärker verändert wird. Bei einer anderen Vorrichtung ohne mengensteuernde Membran aus PODA nahm die Menge pro Zeiteinheit von 25 bis 44ºC auf weniger als das Doppelte zu.
Zum Vergleich wurde eine Vorrichtung hergestellt, die der vorstehend beschriebenen ähnelte, in der die Speicheroberfläche aber anstatt mit PODA mit einer 0,25 mm dicken Feinfolie aus Elvax 40 bedeckt war. Die Abgabekinetik wurde wieder in Ethanol bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV angegeben. Tabelle IV Einfluß der Temperatur auf die Abgabe von Carbaryl durch eine Membran aus Elmar 40(R) Temperatur ºC Zeit (min) Ext. (280 nm) Menge (abs./min)

Beispiel 4

Zum Herstellung von Speichermaterial w den 44 g Elvax 250(R) und 6 g Surflan(R) gemischt. Surflan ist ein Vorauflaufherbizid, das von der Elanco Products Company, einem Unternehmensbereich der Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN, erhältlich ist. Zum Herstellen der Vorrichtungen wurde das Speichermaterial in Portionen von 2 cm x 2 cm x 1,1 mm in einem 1,3 mm dicken Blatt aus Elvax 260 eingebettet, aus dem Löcher von 2 cm x 2 cm ausgeschnitten worden waren. In den so erhaltenen Vorrichtungen lag das Speichermaterial jeweils auf einer Flächer von 8 cm² frei. Das freiliegende Speichermaterial wurde mit einer 0,13 mm dicken Schicht aus einem UV-härtbaren Harz überzogen, zu dessen Erzeugung 4,96 g PVS, 0,05 g Benzophenon (Aldrich Chemical) und 0,25 g Trimethylolpropantriacrylat (Sartomer) gemischt worden waren. Die Schicht wurde durch UV-Bestrahlung gehärtet.
Die Abgabekinetik in Ethanol wurde nacheinander durch UV-Analyse bei 24ºC, 50ºC und 24ºC bestimmt. Die relativen Mengen pro Zeiteinheit sind in der Tabelle V angegeben. Tabelle V Einfluß der Temperatur auf die Abgabe von Surflan(R) durch eine Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Nebge (abs./min) Relative Menge

Beispiel 5

Das Insektizid Diazinon(R) ist ein Organophosphat, das von der Agricultural Divison der Ciby-Geigy Corporation in Greensboro, NC, erhältlich ist. Zum Herstellen einer Lösung wurden 1 g Diazinon und 14 ml Ethanol gemischt. Celgard 2500(R) (Celanese Chemical Co.) wurde mit einer dünnen Schicht aus UV-härtbarem PVS überzogen, das wie in dem vorhergehenden Beispiel erzeugt worden war und durch UV-Bestrahlung gehärtet wurde. Zum Herstellen einer Diffusionszelle wurde ein kleines Stück der überzogenen Folie mit Hilfe einer Unterlegscheibe aus Gummi in einem Kunststoffhalter montiert. Die so erhaltene Zelle wurde mit der Diazinonlösung gefüllt. Die durch die Membran tretenden Mengen wurden gemessen und sind in der Tabelle VI angegeben. Tabelle VI Einfluß der Temperatur auf den Durchtritt von Diazinon durch eine Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Menge (abs./min) Relative Menge

Beispiel 6

Zum Herstellen von Membranmaterial wurde eine Lösung von UV-härtbarem PVS in Toluol auf Celgard 2500 aufgetragen und polymerisiert. Zum Herstellen einer Nicotin-Stammlösung wurden 2,0 g Nicotinbase in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Nicotinlösung wurde in eine in dem vorhergehenden Beispiel beschriebene Diffusionszelle gegeben. Die Abgabeeigenschaften wurden bei 20ºC und 41ºC bestimmt und sind in der nachstehenden Tabelle VII angegeben. Tabelle VII Durchtritt von Nicotin durch eine Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Menge (abs./min) Relative Menge

Beispiel 7

Ein Widerstandsheizelement wurde wie folgt hergestellt: Es wurde eine von Southwell Technology (Palo Alto, CA) erhältliche Folie verwendet, die eine Rückenschicht aus Polyester besaß, auf die Indiumzinnoxid (ITO) und eine Deckschicht aus Nickel aufgetragen worden waren. Ein 3 cm x 7 cm messendes Stück der Folie wurde mit Maskierband maskiert und in 5N Salzsäure geätzt, wodurch das ITO auf einer Fläche von 1,5 cm x 7 cm freigelegt wurde. Eine auf dem freiliegenden ITO gehärtete Schicht aus vernetztem Polyvinylstearat war bei Zimmertemperatur festhaftend und durchscheinend. Das Anlegen von 9 V an die beiden Nickelelektroden bewirkte einen Stromfluß von etwa 0,1 A; dadurch wurde das Polymer nach 10 min durchsichtig und klebrig, d.h., es war über seinen Schmelzpunkt erhitzt worden. Nach dem Wegnehmen der Spannung wurde das Polymer nach etwa 5 min durchscheinend und hart.
Zum Herstellen eines nicotinhaltigen Speichers wurden 1 g einer freien Nicotinbase mit 9 g Ucar Latex 173(R) (einer von Union Carbide Corp. im Handel erhältlichen Polyacrylatemulsion, die gewöhnlich zum Erzeugen von Haftklebern verwendet wird) gemischt und wurde das Gemisch auf einen freiliegenden Teil des ITO aufgetragen und trocknen gelassen. Dieser Speicher konnte in verschiedenen Dicken hergestellt werden und war klebrig. Oben auf dem Speicher wurde eine Deckschicht aus Polyvinylstearat gehärtet und mit einem Klebstoffüberzug aus Ucar Latex 173 überzogen. Die so hergestellte Vorrichtung wurde auf ein dünnes (0,1 cm) Blatt aus Polystyrol-Schaumstoff kaschiert, um einen Wärmeverlust von der Rückseite zu verhindern. Ähnliche Isolierfolien aus flexiblen Werkstoffen, wie Polyethylen-Schaumstoff, sind im Handel erhältlich.
Diese Vorrichtung kann zur transdermalen Applikation von Nicotin verwendet werden.

Beispiel 8

Ein anderer temperaturabhängiger Spender für Nicotin wurde wie folgt hergestellt: Ein Probestück aus Celgard 2500 wurde durch Sputtern mit Nickel überzogen, so daß es einen spezifischen elektrischen Widerstand von etwa 20 Ohm/cm-Quadrat hatte. Durch Ätzen eines 3 cm x 5 cm messenden Stückes dieser Folie wurde überschüssiges Metall entfernt. Dann wurde dieses Stück mit einer Elektrode aus einem leitfähigen Epoxidharz überzogen. Auf diese Weise wurde ein poröses Heizelement mit einer Fläche von 3 cm² erhalten. Diese Verbundfolie wurde aus einer Toluollösung mit Polyoctadecylmethacrylat überzogen, so daß das Polymer in die poröse Struktur eindringen konnte und das Lösungsmittel verdampfte. Die so erhaltene Anordnung wurde zwischen einem 4% Nicotin (G/V) enthaltenden Speicher von 10 ml und einem anderen Speicher angeordnet, der 40 ml Wasser enthielt. Die Menge des pro Zeiteinheit durch die Membran tretenden Nicotins wurde 110 min lang bei 19ºC gemessen. Eine Zeitlang wurde an die Vorrichtung ein Potential von 8V angelegt, das einen Stromfluß von 0,185 A bewirkte. Die pro Zeiteinheit durchtretende Menge wurde bei an Spannung liegender und bei abgeschalteter Vorrichtung gemessen. Nach einer Wartezeit wurde die Menge erneut gemessen. Diese Vorgangsweise wurde mehrmals wiederholt. Die pro Zeiteinheit abgegebenen Mengen sind in der nachstehenden Tabelle VIII angegeben. Tabelle VIII Zustand der Vorrichtung Menge (abs./min) Relative Menge

Beispiel 9

2,4 g des von Petrarch Systems Inc. erhältlichen Polymers Polymethyltetradecylsiloxan, 0,1 g t. Butylperbenzoat, 0,1 g 1,6-Hexandioldiacrylat und 0,15 g Hexadecylacrylat wurden miteinander vereinigt, auf Celgard 2500 aufgetragen und gehärtet. Durch 48-stündiges Einweichen in Alkohol wurde nichtumgesetztes Material entfernt.
Ein Probestück dieses Materials wurde als Membran verwendet. Die pro Zeiteinheit aus einer 10%igen (G/V) Ethanollösung diffundierende Menge Benzophenon wurde bei verschiedenen Temperaturen bestimmt (Tabelle IX). Tabelle IX Diffusion von Benzophenon durch eine Membran Temperatur ºC Menge (mg/cm²/h) Relative Menge

Beispiel 10

Zum Herstellen einer Vorrichtung vom Dispersionstyp (Figur 1) wurden 2 g Octadecylacrylat, 1 g Diazinon, 0,1 g Tetradecandioldiacrylat, 0,02 g Benzoylperoxid und 1 Tropfen N,N-Dimethyl-p-toluidin miteinander vereinigt und wurde die so erhaltene Lösung in eine kleine Phiole gegossen und bei 50ºC gehärtet. Der so gebildete Feststoff wurde entfernt, und eine 0,054 g wiegende Probe desselben wurde auf 10ºC abgekühlt und kurz mit einer Lösung von Ethanol und Wasser (1/1) gespült. Die pro Zeiteinheit durch das Probestück der Matrix in Wasser abgegebenen Menge Diazinon wurde bei wechselnden Temperaturen gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle X angegeben. Tabelle X Temperatur ºC Zeit (min) Abgabemenge (ug/min)
Es wurde festgestellt, daß die Matrixvorrichtung in Wasser bei 10ºC sank und bei 35ºC schwamm. Dieser Effekt ist vollkommen umkehrbar. Derartige Produkte, die bei niedrigen Temperaturen in Wasser sinken und keinen Wirkstoff abgeben und die bei höheren Temperaturen schwimmen und Wirkstoff abgeben, können zum Bekämpfen von im Wasser lebenden Schädlingen, wie Moskitos, nützlich sein.

Beispiel 11

0,6 g Diazinon wurde mit 0,6 g Hexadecylacrylat- Acrylsäure-Copolymer (95:5) und 0,024 g Xama 2(R) (einem von Virginia Chemical, Portsmouth, Va., erhältlichen mehrfunktionellen Azaridin) vereinigt. Das Gemisch wurde 10 Stunden auf 50ºC gehalten. Eine Probe von 0,019 g wurde in 200 ml Wasser gegossen. Die pro Zeiteinheit abgegebene Menge Diazinon wurde als Funktion der Temperatur bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XI angegeben. Tabelle XI Temperatur ºC Abgabemenge (ug Diazinon/h)
Dieses Material schwamm bei 35ºC und sank bei den anderen in der Tabelle angegebenen Temperaturen.
Wenn dagegen Polyhexadecylacrylat bei 60ºC in ähnlichen Mengenverhältnissen mit Diazinon gemischt und keinen Vernetzungsbedingungen unterworfen und dann auf 20ºC abgekühlt wurde, bildete sich ein Zweiphasensystem, das nicht als ein die Abgabemenge steuernder Spender verwendbar war.
Aus den Beispielen 10 und 11 geht die Brauchbarkeit eines Spenders mit temperaturabhängiger Dichte hervor und geht ferner der Vorteil hervor, der dadurch erzielt wird, daß zum Herstellen einer Matrixvorrichtung ein Wirkstoff und ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette oder eine Vorstufe desselben gemischt und das Gemisch bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette vernetzt wird.

Beispiel 12

0,4 g Hexadecylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer (90:10 G/G) wurde mit 0,6 g technisch reinem Diazinon und 0,176 g Jeffamine T-403 (einem von Texaco, Bellair, Texas, erhältlichen, mehrfunktionellen Amine) vereinigt. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde auf 50ºC gehalten, und dann abgekühlt. Ein Teil des so erhaltenen Materials wurde in Wasser gegeben, und es wurden die pro Zeiteinheit abgegebenen Mengen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XII angegeben. Tabelle XII Temperatur ºC Abgabemenge (ug/mg Diazinon/h)

Beispiel 13

In diesem Beispiel wird die Verwendung eines nichtpolaren Polymers vom Polyalphaolefintyp mit kristallisierbarer Seitenkette als temperaturgesteuerte Diffusionsmatrix erläutert.
Zum Erzeugen von Polyoctadecen wurde Octadecen mit einem Ziegler-Natta-Katalysator und Triethylaluminiumoxid und Titanchlorid auf einem Träger aus Magnesiumchlorid in Isooctan bei Zimmertemperatur polymerisiert. Das so erzeugte Polymer wurde in Aceton ausgefällt und getrocknet.
Zum Herstellen einer Membran wurde das erhaltene Polymer in Toluol gelöst und wurde die so erhaltene Lösung auf Celgard 2400(R) (Celanese Chemical Co.) aufgetragen und getrocknet. Der Durchtritt des technisch reinen Diazinons durch einen Teil dieser Folie wurde wie im Beispiel 5 gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XIII angegeben. Tabelle XIII Temperatur ºC Abgabemenge (ug/cm²/h)
Für den Fachmann auf dem Gebiet der Polymerchemie und der Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Substanzen oder auf damit verwandten Gebieten naheliegende Abänderungen der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung sollen in den Schutzumfang der nachstehenden Patentansprüche fallen.

Claims

1. Temperaturgesteuerter Wirkstoffspender zur Abgabe des Wirkstoffes in einer auf die Zeiteinheit bezogenen Menge, die bei einer gewählten Temperatur eine umkehrbare beträchtliche Veränderung erfährt, mit einem Körper, der bei der gewählten Temperatur unversehrt bleibt und der einen Wirkstoff und ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besitzt, das (i) in einem Zustand vorliegt, in dem es bei der gewählten Temperatur formhaltig und nicht fließfähig ist, (ii) bei der gewählten Temperatur einen Phasenübergang erfährt wird, (iii) bei der gewählten Temperatur oder höheren Temperaturen eine beträchtlich höhere Durchlässigkeit für den Wirkstoff hat als bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur und (iv) zwischen dem Wirkstoff und einer Umgebung angeordnet ist, in die Wirkstoff abgegeben werden soll, so daß bei der gewählten Temperatur oder einer höheren Temperatur die auf die Zeiteinheit bezogene Menge, in der der Wirkstoff in die Umgebung abgegeben wird, von der auf die Zeiteinheit bezogenen Menge abhängt, in der der Wirkstoff durch das Polymer diffundiert.

2. Spender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette mindestens einen Teil der Außenfläche des Spenders bildet.

3. Spender nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in dem genannten Zustand vernetzt ist und bei der gewählten Temperatur einen viskoelastischen Feststoff bildet.

4. Spender nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper wenigstens teilweise aus einer Dispersion des Wirkstoffes in dem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besteht.

5. Spender nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper einen aus dem Wirkstoff bestehenden Kern besitzt, der ganz oder teilweise von einer Membran aus dem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette begrenzt ist.

6. Spender nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern wenigstens teilweise aus einem Gemisch aus dem Wirkstoff und einer Trägersubstanz für den Wirkstoff besteht.

7. Spender nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper wenigstens teilweise aus einem geschichteten Verbundstoff besteht, in dem eine der Schichten aus einer Dispersion des Wirkstoffes in dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besteht.

8. Spender nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Körper wenigstens teilweise aus einem geschichteten Verbundstoff besteht, in dem eine der Schichten aus einem Gemisch aus dem Wirkstoff und einer Trägersubstanz für den Wirkstoff und eine andere der Schichten aus dem Polymer mit kristallisierbaren Seitenketten besteht.

9. Spender nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Medikament ist und der Spender zur Applikation des Wirkstoffes durch die Haut dient.

10. Spender nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 mit einer Einrichtung zum Erwärmen des Spenders durch Leitung, Induktion oder Strahlung.

11. Spender nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Dichte des Körpers bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur höher ist als 1 g/ml und bei Temperaturen über der gewählten Temperatur niedriger ist als 1 g/ml.

12. Temperaturgesteuerte Diffusionsmatrix zum Regulieren des Transports eines wirkstoffes von einer Quelle desselben in eine Umgebung zwecks Anwendung des Wirkstoffes mit einem Körper aus (a) einer aus einem festen Träger bestehenden Phase und (b) einer aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette bestehenden Phase, die (i) bei einer gewählten Temperatur einen Phasenübergang erfährt und (ii) deren Durchlässigkeit für den Wirkstoff bei der gewählten Temperatur oder höheren Temperaturen beträchtlich höher ist als bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur, wobei der Körper von wenigstens einem ununterbrochenen Weg durchsetzt ist, der von dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird, und das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette immobilisiert ist.

13. Diffusionsmatrix nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die aus dem festen Träger bestehende Phase eine mikroporöse Membran ist, in deren Poren sich das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette befindet.

14. Diffusionsmatrix nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der feste Träger ein Maschenwerk ist, in dessen Löchern sich das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette befindet.

15. Diffusionsmatrix nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die aus dem festen Träger bestehende Phase kontinuierlich ist und das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in der Phase aus dem festen Träger mit einem Volumenanteil von mehr als 20 % dispergiert ist.

16. Diffusionsmatrix nach Anspruch 12, 13, 14 oder 15 mit einer Einrichtung zum Erhitzen der Matrix durch Leitung, Induktion oder Strahlung.

17. Diffusionsmatrix nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der feste Träger eine Membran aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer ist und daß auf die Oberfläche der Membran eine Schicht aus dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette aufgepfropft ist.

18. Diffusionsmatrix nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der fest Träger Schichten aus einer Membran aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer besitzt, daß zwischen den Schichten aus der Membran eine Schicht aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette vorgesehen ist und daß alle Schichten stoffschlüssig miteinander verbunden sind, um eine Relativbewegung zwischen Ihnen zu verhindern.

19. Verfahren zum Herstellen eines temperaturgesteuerten Spenders vom Dispersionstyp nach einem der Ansprüche 1 bis 11, in dem ein Wirkstoff und ein Monomer, Vorpolymer oder Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zu einem homogenen Gemisch vereinigt werden, das Gemisch bei einer über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette liegenden Temperatur Polymerisations- oder Vernetzungsbedingungen unterworfen und dadurch eine Dispersion des Wirkstoffes in einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird und die Dispersion auf eine Temperatur unter dem genannten Schmelzpunkt abgekühlt wird.