DE3873275T2

DE3873275T2 - TEMPERATURE CONTROLLED ACTIVE DISPENSER.

Info

Publication number: DE3873275T2
Application number: DE8888310610T
Authority: DE
Inventors: Ray F Stewart
Original assignee: LANDEC LAB Inc
Current assignee: LANDEC LAB Inc
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1992-12-03
Anticipated expiration: 2008-11-11
Also published as: EP0317180A1; JPH0618788B2; WO1989004648A1; NZ226921A; US4830855A; PH24852A; ZA888421B; DE3873275D1; JPH03502195A; ATE78703T1; EP0317180B1; IL88315A0; ES2034260T3; KR0131598B1; IL88315A; AR244087A1; KR890701076A

Description

Die Erfindung fällt in das Gebiet der Polymerchemie und der Spender zur gesteuerten Abgabe von Wirkstoffen. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von bestimmten Polymeren mit kristallisierbaren Seitenketten als Diffusionsmatrizen oder Membranen bei der Herstellung von Spendern zur temperaturgesteuerten Abgabe von Wirkstoffen.The invention falls within the field of polymer chemistry and dispensers for the controlled release of active substances. In particular, it relates to the use of certain polymers with crystallizable side chains as diffusion matrices or membranes in the manufacture of dispensers for the temperature-controlled release of active substances.

Mit einem Diffusionsmechanismus arbeitende Spender für eine gesteuerte Abgabe von Wirkstoffen sind gut bekannt. Es gibt allgemein zwei Arten derartiger Vorrichtungen. In den Vorrichtungen der einen Art ist das abzugebende Mittel in einer für das Mittel durchlässigen polymeren Matrix dispergiert. In den Vorrichtungen der anderen Art ist der Wirkstoff in einem Speicher enthalten, der ganz oder teilweise von einer für den Wirkstoff durchlässigen, polymeren Membran begrenzt ist. In den Vorrichtungen beider Arten ist der Wirkstoff in dem Polymer gelöst und diffundiert er durch das Polymer zur Oberfläche des Spenders und von dort in die Umgebung, in der er verwendet wird. Spender dieser Art sind zur Abgabe verschiedener Wirkstoff an Umgebungen, in denen sie verwendet werden, angewendet worden, beispielsweise zur Applikation von Medikamenten an Tiere, einschließlich von Menschen, zur Applikation von landwirtschaftlichen Chemikalien an Kulturpflanzen oder Schädlinge, zur Applikation von Chemikalien an Wasser zu Zwecken der Hygiene, zur Applikation von Duftstoffen zum Überdecken von unangenehmen Gerüchen und zum Zuführen von Katalysatoren zu chemischen Reaktionen. Diese bekannten Spender waren im allgemeinen temperaturunabhängig, sofern nicht die Löslichkeit des Wirkstoffes in dem Polymer oder der Diffusionskoeffizient von der Temperatur abhängig war. In den bisher in mit Diffusion arbeitenden Spendern verwendeten Polymeren war diese Abhängigkeit gewöhnlich nicht beträchtlich.Dispensers using a diffusion mechanism for controlled drug delivery are well known. There are generally two types of such devices. In devices of one type, the drug to be delivered is dispersed in a polymeric matrix permeable to the drug. In devices of the other type, the drug is contained in a reservoir that is wholly or partially delimited by a polymeric membrane permeable to the drug. In devices of both types, the drug is dissolved in the polymer and diffuses through the polymer to the surface of the dispenser and from there into the environment in which it is used. Dispensers of this type have been used to deliver various active substances to the environments in which they are used, for example, for the application of medicines to animals, including humans, for the application of agricultural chemicals to crops or pests, for the application of chemicals to water for hygiene purposes, for the application of fragrances to mask unpleasant odors and for the introduction of catalysts to chemical reactions. These known dispensers were generally temperature independent, unless the solubility of the active substance in the polymer or the diffusion coefficient was dependent on temperature. In the polymers used in diffusion dispensers to date, this dependence was usually not significant.

Gemäß der Erfindung wird in einem Spender vom Diffusionstyp als Diffusionssperre ein Polymer mit kristallisierbaren Seitenketten verwendet. Die Durchlässigkeit dieser Polymere für die in Frage kommenden Moleküle ist stark temperaturabhängig. Dank dieser temperaturabhängigen Durchlässigkeit kann die Anmelderin Spender herstellen, die temperaturabhängig ein- und ausgeschaltet werden können oder bei denen die pro Zeiteinheit abgegebene Menge durch eine Temperaturerhöhung beträchtlich vergrößert werden kann.According to the invention, a polymer with crystallizable side chains is used as a diffusion barrier in a diffusion-type dispenser. The permeability of this Polymers for the molecules in question are highly temperature-dependent. Thanks to this temperature-dependent permeability, the applicant can produce dispensers that can be switched on and off depending on the temperature or where the amount dispensed per unit of time can be significantly increased by increasing the temperature.

Aus mehreren Vorveröffentlichungen geht die Verwendung von Polymeren mit kristallisierbarer Seitenkette als Elementen in Wirkstoffspendern hervor. Die US-PS 3 608 549 beschreibt eine Kapsel zur Applikation von Medikamenten. Die Wand der Kapsel besteht aus einem für das Medikament durchlässigen, nichtschmelzenden Elastomer, wie Silicongummi. Der Kern der Kapsel besteht aus einer schmelzbaren Polymermatrix, die das Medikament und eine Metallspule enthält. Die schmelzbare Matrix wird als ein Werkstoff beschrieben, der sich bei einer niedrigen Temperatur in einem festen, kristallinen Zustand befindet, in dem er für das Medikament einen niedrigen Diffusionskoeffizienten hat, und der sich bei höheren Temperaturen in einem flüssigen Zustand befindet, in dem er für das Medikament eine hohen Diffusionskoeffizienten hat. Durch Induktion wird die Metallspule erhitzt, so daß sie bewirkt, daß die schmelzbare Matrix flüssig und daher für das Medikament durchlässig wird. Wenn dies der Fall ist, diffundiert das Medikament aus der Vorrichtung pro Zeiteinheit in einer Menge, die von der Geschwindigkeit der Diffusion des Medikaments durch die nichtschmelzende Kapselwand abhängig ist. In der Patentschrift sind mehrere Werkstoffe angegeben, die bei 40 bit 47ºC schmelzen und zu denen das Poly(stearylacrylat) gehört, das ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette ist. Die Verwendung eines schmelzbaren Polymers in dieser patentierten Vorrichtung unterscheidet sich jedoch in verschiedenen Punkten von der erfindungsgemäßen Verwendung von Polymeren mit kristallisierbarer Seitenkette. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in Form eines Körpers verwendet, der formhaltig ist und nicht vollkommen flüssig wird. Ferner ist gemäß der Erfindung das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette das primäre Element zur Steuerung der pro Zeiteinheit abgegebenen Menge. Ferner ist in den meisten Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Spenders das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette nicht in dem Spender eingeschlossen, sondern bildet es eine Fläche, die an die Umgebung angrenzt, in der der Wirkstoff verwendet wird.Several prior publications disclose the use of polymers with crystallizable side chains as elements in drug dispensers. US Pat. No. 3,608,549 describes a capsule for the administration of drugs. The wall of the capsule consists of a non-melting elastomer such as silicone rubber that is permeable to the drug. The core of the capsule consists of a meltable polymer matrix that contains the drug and a metal coil. The meltable matrix is described as a material that is in a solid, crystalline state at low temperatures, in which it has a low diffusion coefficient for the drug, and that is in a liquid state at higher temperatures, in which it has a high diffusion coefficient for the drug. The metal coil is heated by induction so that it causes the meltable matrix to become liquid and therefore permeable to the drug. When this is the case, the drug diffuses out of the device per unit time in an amount which depends on the rate of diffusion of the drug through the non-melting capsule wall. The patent specification specifies several materials which melt at 40 to 47°C and which include poly(stearyl acrylate), which is a polymer with a crystallizable side chain. The use of a meltable polymer in this patented device, however, differs in several respects from the use of polymers with a crystallizable side chain according to the invention. According to the present invention, the polymer with a crystallizable side chain is used in the form of a body which retains its shape and does not become completely liquid. Furthermore, according to the Invention, the polymer with crystallizable side chain is the primary element for controlling the amount delivered per unit time. Furthermore, in most embodiments of the dispenser according to the invention, the polymer with crystallizable side chain is not enclosed in the dispenser, but rather forms a surface adjacent to the environment in which the active ingredient is used.

In der US-PS 4 558 690 ist eine Krebsbekämpfungskapsel beschrieben, die ein antineoplastisches Mittel enthält, das in einem schmelzbaren Polymer eingekapselt ist. Als schmelzbares Polymer wird Polyoctadecylacrylat verwendet, das ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette ist. Nach dem Zuführen der Zusammensetzung zu dem Tumor wird durch nichtionisierende Strahlung der Tumor örtlich erwärmt und die Kapselwand aufgeschmolzen, so daß sie zerstört wird und eine Abgabe des Mittels durch Auflösung desselben gestattet. In einer derartigen Kapsel behält das Polymer seine Form nicht bei und erfolgt die Abgabe des Medikaments nicht durch Diffusion durch das Polymer. In der US-PS 3 242 051 ist in einem zweistufigen Mikroeinkapselungsverfahren zunächst aufgetragenes Überzugsmaterial, das Polyvinylstearat, angegeben, das ebenfalls ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette ist.US Patent 4,558,690 describes an anticancer capsule containing an antineoplastic agent encapsulated in a meltable polymer. The meltable polymer used is polyoctadecyl acrylate, which is a polymer with a crystallizable side chain. After the composition is delivered to the tumor, non-ionizing radiation is used to locally heat the tumor and melt the capsule wall, destroying it and allowing the agent to be released by dissolution. In such a capsule, the polymer does not retain its shape and the drug is not released by diffusion through the polymer. US Patent 3,242,051 describes a two-step microencapsulation process in which a coating material, polyvinyl stearate, which is also a polymer with a crystallizable side chain, is first applied.

In Macromol, Chem. Rapid. Commun. (1986) 7:33-36 ist der temperaturabhängige Durchtritt von Alkanen durch Membranen beschrieben, in denen ein C&sub1;&sub6;-Methacrylatpolymer (ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette) in einem Polycarbonat dispergiert ist oder einen Überzug auf einem porösen Polysulfon bildet. Beim Schmelzpunkt des C&sub1;&sub6;-Methacrylatpolymers in der Membran, in der das C&sub1;&sub6;-Methacrylatpolymer einen Überzug auf einem Träger aus porösem Polysulfon bildet, wurde eine beträchtliche Zunahme der Durchlässigkeit für das Alkan festgestellt. Die genannte Vorveröffentlichung betrifft keine temperaturgesteuerten Vorrichtungen zur Abgabe von Wirkstoffen.Macromol, Chem. Rapid. Commun. (1986) 7:33-36 describes the temperature-dependent permeability of alkanes through membranes in which a C16 methacrylate polymer (a polymer with a crystallizable side chain) is dispersed in a polycarbonate or forms a coating on a porous polysulfone. A significant increase in the permeability to the alkane was observed at the melting point of the C16 methacrylate polymer in the membrane in which the C16 methacrylate polymer forms a coat on a porous polysulfone support. The cited prior publication does not relate to temperature-controlled drug delivery devices.

In J. Polymer Sci.; Macromolecular Reviews (1974) 8:117, und J. Polymer Sci.: Polymer Chemistry Edition (1981) 19:1871-1873 sind vernetzte Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette beschrieben. Der Anmelderin ist keine Verwendung von vernetzten Polymeren mit kristallisierbarer Seitenkette als Diffusionsmatrizen bekannt.In J. Polymer Sci.; Macromolecular Reviews (1974) 8:117, and J. Polymer Sci.: Polymer Chemistry Edition (1981) 19:1871-1873 describe cross-linked polymers with crystallizable side chains. The applicant is not aware of any use of cross-linked polymers with crystallizable side chains as diffusion matrices.

Ein Gegenstand der Erfindung ist ein temperaturgesteuerter Wirkstoffspender zur Abgabe des Wirkstoffes in einer auf die Zeiteinheit bezogenen Menge, die bei einer gewählten Temperatur eine umkehrbare beträchtliche Veränderung erfährt, mit einem Körper, der bei der gewählten Temperatur unversehrt bleibt und der einen Wirkstoff und ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besitzt, das (i) in einem Zustand vorliegt, in dem es bei der gewählten Temperatur formhaltig und nicht fließfähig ist, (ii) bei der gewählten Temperatur einen Phasenübergang erfährt wird, (iii) bei der gewählten Temperatur oder höheren Temperaturen eine beträchtlich höhere Durchlässigkeit für den Wirkstoff hat als bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur und (iv) zwischen dem Wirkstoff abgegeben werden soll, so daß bei der gewählten Temperatur oder einer höheren Temperatur die auf die Zeiteinheit bezogene Menge, in der der Wirkstoff in die Umgebung abgegeben wird, von der auf die Zeiteinheit bezogenen Menge abhängt, in der der Wirkstoff durch das Polymer diffundiert.One object of the invention is a temperature-controlled drug dispenser for releasing the drug in a quantity per unit time which undergoes a reversible, significant change at a selected temperature, comprising a body which remains intact at the selected temperature and which comprises a drug and a polymer with a crystallizable side chain which (i) is in a state in which it is dimensionally stable and non-flowable at the selected temperature, (ii) will undergo a phase transition at the selected temperature, (iii) has a considerably higher permeability to the drug at the selected temperature or higher temperatures than at temperatures below the selected temperature, and (iv) is to be released between the drug so that at the selected temperature or higher temperature the quantity per unit time in which the drug is released into the environment depends on the quantity per unit time in which the drug diffuses through the polymer.

Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden verschiedene Strukturen, die als temperaturgesteuerte Diffusionsmatrizen verwendbar sind, die zum Regulieren des Transports eines Wirkstoffes von einer Quelle desselben in eine Umgebung zwecks Anwendung des Wirkstoffes dienen und die das vorstehend beschriebene Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einer Form enthalten, in der es immobilisiert ist und daher bei seiner Schmelztemperatur nicht fließen kann.Another object of the invention are various structures useful as temperature-controlled diffusion matrices for regulating the transport of an active ingredient from a source thereof to an environment for application of the active ingredient, which contain the above-described polymer with a crystallizable side chain in a form in which it is immobilized and therefore cannot flow at its melting temperature.

In einem Gebilde dieser Art ist eine Diffusionsmatrix vorhanden, die einen Körper besitzt, der (a) eine feste Trägerphase und (b) eine Phase aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besitzt, das in der Trägerphase immobilisiert ist und die (i) bei einer gewählten Temperatur einen Phasenübergang erfährt und (ii) deren Durchlässigkeit für den Wirkstoff bei der gewählten Temperatur oder höheren Temperaturen beträchtlich höher ist als bei Temperaturen unter der gewählten Temperatur, wobei der Körper von wenigstens einem ununterbrochenen Weg durchsetzt ist, der von dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird.In a structure of this type, a diffusion matrix is present which has a body which (a) has a fixed carrier phase and (b) a phase of a polymer having a crystallisable side chain which is immobilised in the carrier phase and which (i) undergoes a phase transition at a selected temperature and (ii) whose permeability to the active ingredient is considerably higher at the selected temperature or higher temperatures than at temperatures below the selected temperature, the body being permeated by at least one uninterrupted path formed by the polymer having a crystallisable side chain.

Ein anderes Gebilde dieser Art besitzt (a) eine kontinuierliche Membran aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer und (b) das auf die Oberfläche der Membran aufgepfropfte Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette.Another structure of this type has (a) a continuous membrane made of a polymer permeable to the active ingredient and (b) the polymer with a crystallizable side chain grafted onto the surface of the membrane.

Ein drittes Gebilde dieser Art ist ein geschichteter Verbundstoff mit (a) einer aus dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette bestehenden Schicht, die zwischen (b) Schichten aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer angeordnet ist, wobei die Schichten aus dem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer an einer oder mehreren Stellen derart stoffschlüssig miteinander verbunden sind, daß eine Relativbewegung zwischen ihnen verhindert wird.A third structure of this type is a layered composite with (a) a layer consisting of the polymer with a crystallizable side chain, which is arranged between (b) layers of a polymer permeable to the active ingredient, wherein the layers of the polymer permeable to the active ingredient are bonded together at one or more points in such a way that a relative movement between them is prevented.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen eines temperaturgesteuerten Wirkstoffspenders vom Dispersionstyp, in dem ein Wirkstoff und ein Monomer, Vorpolymer oder Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zu einem homogenen Gemisch vereinigt werden, das Gemisch bei einer über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette liegenden Temperatur Polymerisations- oder Vernetzungsbedingungen unterworfen und dadurch eine Dispersion des Wirkstoffes in einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird und die Dispersion auf eine Temperatur unter dem genannten Schmelzpunkt abgekühlt wird.Another object of the invention is a process for producing a temperature-controlled drug dispenser of the dispersion type, in which an active ingredient and a monomer, prepolymer or polymer with a crystallizable side chain are combined to form a homogeneous mixture, the mixture is subjected to polymerization or crosslinking conditions at a temperature above the melting point of the polymer with a crystallizable side chain, thereby forming a dispersion of the active ingredient in a crosslinked polymer with a crystallizable side chain, and the dispersion is cooled to a temperature below the said melting point.

In den Zeichnungen zeigtIn the drawings

Figur 1 vergrößert im Querschnitt eine Ausführungsform der Erfindung, in der eine Wirkstoff überall in einer Matrix aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette dispergiert ist,Figure 1 shows an enlarged cross-section of an embodiment of the invention in which an active ingredient is dispersed throughout a matrix of a polymer with a crystallizable side chain,

Figur 2 vergrößert im Querschnitt eine andere Ausführungsform der Erfindung, in der ein Wirkstoff in einer Membran aus einem Werkstoff mit kristallisierbarer Seitenkette eingekapselt ist, undFigure 2 shows an enlarged cross-section of another embodiment of the invention in which an active ingredient is encapsulated in a membrane made of a material with a crystallizable side chain, and

Figur 3 im Querschnitt eine andere Ausführungsform der Erfindung, in der eine Membran aus einem Werkstoff mit kristallisierbarer Seitenkette ein Element eines geschichteten Verbundstoffes ist.Figure 3 shows in cross section another embodiment of the invention in which a membrane made of a material with a crystallizable side chain is an element of a layered composite material.

Als "Wirkstoffe" werden hier Stoffzusammensetzungen bezeichnet, die nach ihrer Abgabe in ihre Umgebung eine vorherbestimmte, wohltuende, nützliche Wirkung haben. Zu derartigen Wirkstoffen gehören beispielsweise Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidanzien, den Pflanzenwuchs fördernde oder hemmende Stoffe, Konservierungsstoffe, Tenside, Desinfektionsmittel, Katalysatoren, Enzyme, Gärungsmittel, Nährstoffe, Medikamente, Pflanzenmineralstoffe, Pheromone, unfruchtbar machende Mittel, Pflanzenhormone, Luftreinigungsmittel und Mikroorganismen schwächende Mittel."Active substances" are defined here as combinations of substances which, once released into their environment, have a predetermined, beneficial, useful effect. Such active substances include, for example, pesticides, herbicides, germicides, biocides, algicides, rodenticides, fungicides, insecticides, antioxidants, substances which promote or inhibit plant growth, preservatives, surfactants, disinfectants, catalysts, enzymes, fermentation agents, nutrients, medications, plant minerals, pheromones, infertility agents, plant hormones, air purifiers and microorganism-weakening agents.

Als "Medikamente" werden hier allgemein physiologisch und/oder pharmakologisch wirksame Substanzen bezeichnet, die entweder an der Applikationsstelle eine lokale Wirkung haben oder die an einer von der Applikationsstelle entfernten Stelle eine systemische Wirkung haben."Medicines" are generally referred to as physiologically and/or pharmacologically active substances that either have a local effect at the site of application or that have a systemic effect at a site remote from the site of application.

Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette, die manchmal als "kammerartige" Polymere bezeichnet werden, sind wohlbekannt und im Handel erhältlich. Diese Polymere sind in J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. (1874) 8:117-253 besprochen worden. Diese Polymere können allgemein durch die Formel Polymers with crystallizable side chains, sometimes referred to as "chamber-like" polymers, are well known and commercially available. These polymers have been reviewed in J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. (1874) 8:117-253. These polymers can be generally described by the formula

dargestellt werden, in der X eine erste Monomereinheit, Y eine zweite Monomereinheit, Z ein Hauptkettenatom, S eine Abstandhalteeinheit und C eine kristallisierbare Gruppe ist. Das Molekulargewicht von C beträgt mindestens das Doppelte der Summe der Molekulargewichte von X, Y und Z. Die Schmelzwärme (Δ Hf) dieser Polymere beträgt mindestens etwa 20 950 J/kg (5 Kalorien/g), vorzugsweise mindestens etwa 41 900 J/kg (10 Kalorien/g).in which X is a first monomer unit, Y is a second monomer unit, Z is a backbone atom, S is a spacer unit and C is a crystallizable group. The molecular weight of C is at least twice the sum of the molecular weights of X, Y and Z. The heat of fusion (ΔHf) of these polymers is at least about 20,950 J/kg (5 calories/g), preferably at least about 41,900 J/kg (10 calories/g).

Die (von X, Y und Z gebildete) Hauptkette des Polymers kann ein beliebiges organisches Gebilde (ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Ester, Ether oder Amid) sein oder ein anorganisches Gebilde (Sulfid, Phosphazin oder Silicon). Die verbindenden Abstandhalteeinheiten können aus jeder geeigneten organischen oder anorganischen Einheit bestehen, z.B. aus einem Ester, Amid, Kohlenwasserstoff, Phenylether oder ionischen Salz (z.B. einem Carboxyl-alkylammonium- oder -sulfonium- oder -phosphonium-Ionenpaar oder einem anderen bekannten ionischen Salzpaar). Die (von S und C gebildete) Seitenkette kann aliphatisch oder aromatisch oder kombiniert aliphatisch und aromatisch sein, muß aber fähig sein, einen kristallinen Zustand anzunehmen. Übliche Beispiele sind lineare aliphatische Seitenketten mit mindestens 10 Kohlenstoffatomen, fluorierte aliphatische Seitenketten mit mindestens 6 Kohlenstoffatomen und p-Alkylstyrol enthaltende Seitenketten, in denen das Alkyl 8 bis 24 Kohlenstoffatome besitzt.The main chain of the polymer (formed by X, Y and Z) may be any organic entity (an aliphatic or aromatic hydrocarbon, an ester, ether or amide) or an inorganic entity (sulfide, phosphazine or silicone). The connecting spacer units may consist of any suitable organic or inorganic unit, e.g. an ester, amide, hydrocarbon, phenyl ether or ionic salt (e.g. a carboxyl-alkylammonium or sulfonium or phosphonium ion pair or any other known ionic salt pair). The side chain (formed by S and C) may be aliphatic or aromatic or combined aliphatic and aromatic, but must be capable of assuming a crystalline state. Common examples are linear aliphatic side chains having at least 10 carbon atoms, fluorinated aliphatic side chains having at least 6 carbon atoms, and p-alkylstyrene-containing side chains in which the alkyl has 8 to 24 carbon atoms.

Bei Acrylaten, Methacrylaten, Vinylestern, Acrylamiden, Methacrylamiden, Vinylethern und Alpha-Olefinen beträgt die Länge der Seitenkette gewöhnlich mehr als das 5- fache des Abstandes zwischen den Seitenketten. Im extremen Fall eines Copolymers, in dem Fluoracrylat und Butadien alternieren, kann die Länge der Seitenkette auch nur das Doppelte des Abstandes zwischen den Seitenketten betragen. Jedenfalls sollen die Seitenketteneinheiten mehr als 50% des Volumens des Polymers und vorzugsweise mehr als 65% des Volumens des Polymers einnehmen. Zu einem Polymer mit Seitenkette zugesetzte Comonomere beeinträchtigen gewöhnlich die Kristallinität. Comonomere können jedoch in kleinen Mengen von gewöhnlich bis zu 10 bis 25 Vol.-% toleriert werden. In manchen Fällen ist es zweckmäßig, in einer kleinen Menge Comonomere, zuzusetzen, beispielsweise als Härtestellenmonomere, wie Acrylsäure, Glycidalmethacrylat, Maleinsäureanhydrid und Monomere mit Aminofunktion.For acrylates, methacrylates, vinyl esters, acrylamides, methacrylamides, vinyl ethers and alpha-olefins, the length of the side chain is usually more than 5 times the distance between the side chains. In the extreme case of a copolymer in which fluoroacrylate and butadiene alternate, the length of the side chain may be as little as twice the distance between the side chains. In any case, the side chain units should occupy more than 50% of the volume of the polymer and preferably more than 65% of the volume of the polymer. Comonomers added to a polymer with a side chain usually affect the crystallinity. However, comonomers can be tolerated in small amounts, usually up to 10 to 25% by volume. In some cases it is appropriate to add a small amount of comonomers, for example as curing point monomers, such as acrylic acid, glycidal methacrylate, maleic anhydride and monomers with amino function.

Beispiele von kristallisierbaren Monomeren für Seitenketten sind die in J. Poly. Sci. (1972) 10:3347; J. Poly Sci. (1972) 10:1657; J. Poly. Sci. (1971) 9:3367; J. Poly. Sci. (1971) 9:3349; J. Poly. Sci. (1971) 9:1835; J.A.C.S. (1954) 76:6280; J. Poly. Sci (1969) 7:3053; Polymer J. (1985) 17:991 beschriebenen Acrylat-, Fluoracrylat-, Methacrylat- und Vinylesterpolymere, die entsprechenden Acrylamide und substituierten Acrylamid- und Maleimidpolymere (J. Poly. Sci., Poly. Physics Ed. (1980) 18:2197); Polyalphaolefinpolymere, z.B. die in J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. (1974) 8:117-253 und Macromolecules (1980) 13:12 beschriebenen, Polyalkylvinylether, Polyalkylethylenoxide, z.B. die in Macromolecules (1980) 13:15 beschriebenen, Alkylphosphacenpolymere, Polyaminosäuren, z.B. die in Poly. Sci. USSR (1979) 21:241 und Macromolecules (1985) 18:2141 beschriebenen, Polyisocyanate, z.B. die in Macromolecules (1979) 12:94 beschriebenen, Polyurethane, die durch Umsetzen von amin- oder alkoholhaltigen Monomeren mit langkettigen Alkylisocyanaten, Polyestern und Polyethern erzeugt werden, Polysiloxane und Polysilane, z.B. die in Macromolecules (1986) 19:611 beschriebenen, und p-Alkylstyrolpolymere, z.B. die in J.A.C.S. (1953) 75:3326 und J. Poly. Sci. (1962) 60:19 beschriebenen.Examples of crystallizable side chain monomers are the acrylate, fluoroacrylate, methacrylate and vinyl ester polymers described in J. Poly. Sci. (1972) 10:3347; J. Poly Sci. (1972) 10:1657; J. Poly. Sci. (1971) 9:3367; J. Poly. Sci. (1971) 9:3349; J. Poly. Sci. (1971) 9:1835; JACS (1954) 76:6280; J. Poly. Sci (1969) 7:3053; Polymer J. (1985) 17:991, the corresponding acrylamides and substituted acrylamide and maleimide polymers (J. Poly. Sci., Poly. Physics Ed. (1980) 18:2197); Polyalphaolefin polymers, e.g. those described in J. Poly. Sci.: Macromol. Rev. (1974) 8:117-253 and Macromolecules (1980) 13:12, polyalkylvinylethers, polyalkylethylene oxides, e.g. those described in Macromolecules (1980) 13:15, alkylphosphacene polymers, polyamino acids, e.g. those described in Poly. Sci. USSR (1979) 21:241 and Macromolecules (1985) 18:2141, polyisocyanates, e.g. those described in Macromolecules (1979) 12:94, polyurethanes produced by reacting amine- or alcohol-containing monomers with long-chain alkylisocyanates, polyesters and polyethers, polysiloxanes and polysilanes, e.g. those described in Macromolecules (1986) 19:611, and p-alkylstyrene polymers, e.g. those described in JACS (1953) 75:3326 and J. Poly. Sci. (1962) 60:19.

Es wird angenommen, daß die Durchlässigkeitseigenschaften des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette vor allem durch folgende Kennwerte dieses Polymers beeinflußt werden: Schmelzpunkt, Einfriertemperatur, Kristallinität, Vernetzungsdichte und Seitenkettenstruktur. Der Schmelzpunkt wird so gewählt, daß er mit der Temperatur korreliert, bei der eine Abgabe von der Vorrichtung durch Diffusion durch das Polymer erwünscht ist. Wenn beispielsweise eine Vorrichtung erwünscht ist, die eine gegebene landwirtschaftliche Chemikalie bei oder über 25ºC abgeben soll wird ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gewählt, das einen Schmelzpunkt von etwa 25ºC hat. Die prozentuelle Kristallinität des Polymers (unter seinem Schmelzpunkt) liegt gewöhnlich im Bereich von 10% bis 55%, insbesondere von 15% bis 50%. Im allgemeinen nimmt mit der Kristallinität auch die durch den Phasenübergang bewirkte Veränderung der Durchlässigkeit zu. Wie nachstehend erläutert wird, ist der Vernetzungsgrad gewöhnlich höher als etwa 0,1 bis 1. Durch das Vernetzen wird die Durchlässigkeit in geschmolzenen Zustand im allgemeinen vermindert. Bei derartigen Vernetzungsgraden ist die Abnahme jedoch nicht so groß, daß die Durchlässigkeit des Polymers im wesentlichen temperaturabhängig wäre, aber so groß, daß die Fluidität des Polymers bei über der Schmelztemperatur liegenden Temperaturen beträchtlich vermindert wird. Wie vorstehend gesagt wurde, kann die chemische Struktur des Polymers in einem weiten Bereich gewählt werden. Bei dem Schmelzpunkt des Polymers oder höheren Temperaturen ist seine Durchlässigkeit gewöhnlich mindestens doppelt so hoch und insbesondere mehr als fünfmal so hoch wie bei Temperaturen under seinem Schmelzpunkt.It is believed that the permeability properties of the polymer having a crystallizable side chain are primarily influenced by the following characteristics of that polymer: melting point, glass transition temperature, crystallinity, cross-link density and side chain structure. The melting point is chosen to correlate with the temperature at which delivery from the device by diffusion through the polymer is desired. For example, if a device is desired to deliver a given agricultural chemical at or above 25°C, a polymer having a crystallizable side chain having a melting point of about 25°C is chosen. The percent crystallinity of the polymer (below its melting point) is usually in the range of 10% to 55%, especially 15% to 50%. In general, as the crystallinity increases, so does the change in permeability caused by the phase transition. As explained below, the degree of cross-linking is usually higher than about 0.1 to 1. Cross-linking generally reduces the permeability in the molten state. However, at such degrees of cross-linking the decrease is not so great that the permeability of the polymer is substantially temperature dependent, but so great that the fluidity of the polymer is considerably reduced at temperatures above the melting temperature. As stated above, the chemical structure of the polymer can be chosen within a wide range. At the melting point of the polymer or higher temperatures, its permeability is usually at least twice as high, and in particular more than five times as high, as at temperatures below its melting point.

Für die Verwendung als Diffusionsmatrix gemäß der Erfindung liegt das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einer Form vor, in der es bei seiner Schmelztemperatur (d.h. bei der Temperatur oder in dem Temperaturbereich, in dem die Seitenketten aus einem kristallinen in einem amorphen Zustand übergehen) formhaltig ist und nicht fließen kann. Sonst würde das Polymer nicht an dem dafür vorgesehenen Ort (zwischen dem Wirkstoff und der Umgebung) bleiben, sondern würde es durch die Schwerkraft oder andere Kräfte an andere Orte verdrängt oder dispergiert werden. In zahlreichen Ausführungsformen grenzt das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette direkt an die Umgebung an (d.h., daß die Oberfläche des Polymers mit der Umgebung in Berührung steht) und könnte es bei seiner Schmelztemperatur frei in die Umgebung dispergiert werden.For use as a diffusion matrix according to the In accordance with the invention, the polymer having a crystallizable side chain is in a form in which it is shape-retaining and cannot flow at its melting temperature (i.e., the temperature or temperature range at which the side chains change from a crystalline to an amorphous state). Otherwise, the polymer would not stay in its intended location (between the active ingredient and the environment), but would be displaced or dispersed to other locations by gravity or other forces. In numerous embodiments, the polymer having a crystallizable side chain is directly adjacent to the environment (i.e., the surface of the polymer is in contact with the environment) and could be freely dispersed into the environment at its melting temperature.

In einer dieser Formen ist das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem solchen Grade verentzt, daß es bei seiner "Schmelztemperatur" viskoelastisch wird, aber nicht so fluid ist, daß er unter der Einwirkung schwacher Kräfte leicht fließen würde. Daher werden als "vernetzte Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette" solche Polymere mit kristallisierbarer Seitenkette bezeichnet, die bei Temperaturen über den Schmelzpunkten ihrer Seitenkette nicht fließfähig sind. Diese Fließunfähigkeit ist darauf zurückzuführen, daß der Vernetzungsgrad so hoch ist, daß der Werkstoff auch oberhalb des Schmelzpunktes der Seitenketten einen Elastizitätsmodul hat. Im allgemeinen wird bei diesen Werkstoffen durch den Vernetzungsgrad die Anzahl der Vernetzungsbrücken pro Einheit mit dem gewichtsdurchschnittlichen Molekulargewicht angegeben. Beispielsweise wird von einem Polymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 125 000 und einer intermolekularen Vernetzungsbrücke pro Polymerkette gesagt, daß es den Vernetzungsgrad 1 hat. Damit ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette oberhalb seines Schmelzpunktes fließunfähig ist, muß sein Vernetzungsgrad größer sein als etwa 0,1, vorzugsweise größer als 0,5 und insbesondere größer als 1. Es ist nicht notwendig, daß in einem Material alle Polymerketten vernetzt sind, und im allgemeinen ist ein hoher Gelgehalt nicht erforderlich, wenn für den vorgesehenen Zweck keine hohe Lösungsmittelbeständigkeit erforderlich ist. Eine Vernetzung von mehr als etwa 10 Molprozent ist unter normalen Umständen im allgemeinen nicht notwendig, und eine zu starke Vernetzung kann zu einer geringeren Kristallinität führen und das Gebrauchsverhalten beeinträchtigen. In Molprozent ausgedrückt liegt der Vernetzungsgrad normalerweise im Bereich von 0,01 Molprozent bis 10 Molprozent. Die Schmelzwärme der vernetzten Polymere beträgt normalerweise mindestens etwa 20 950 J/kg (5 Kalorien/g) und insbesondere mindestens 33 520 J/kg (8 Kalorien/g).In one of these forms, the polymer with a crystallizable side chain is crosslinked to such an extent that it becomes viscoelastic at its "melting temperature" but is not so fluid that it would easily flow under the action of weak forces. Therefore, "crosslinked polymers with a crystallizable side chain" are those polymers with a crystallizable side chain that are not flowable at temperatures above the melting points of their side chain. This inability to flow is due to the fact that the degree of crosslinking is so high that the material has a modulus of elasticity even above the melting point of the side chains. In general, the degree of crosslinking in these materials indicates the number of crosslinking bridges per unit of weight average molecular weight. For example, a polymer with an average molecular weight of 125,000 and one intermolecular crosslinking bridge per polymer chain is said to have a degree of crosslinking of 1. In order for a polymer with a crystallizable side chain to be non-flowable above its melting point, its degree of crosslinking must be greater than about 0.1, preferably greater than 0.5 and in particular greater than 1. It is It is not necessary for all the polymer chains in a material to be cross-linked, and a high gel content is generally not necessary unless high solvent resistance is required for the intended use. Cross-linking in excess of about 10 mole percent is generally not necessary under normal circumstances, and too much cross-linking can result in reduced crystallinity and adversely affect performance in use. Expressed as a mole percent, the degree of cross-linking is normally in the range of 0.01 mole percent to 10 mole percent. The heat of fusion of the cross-linked polymers is normally at least about 20,950 J/kg (5 calories/g), and more particularly at least 33,520 J/kg (8 calories/g).

Für die Verwendung in Spendern für eine gesteuerte Abgabe geeignete vernetzte Werkstoffe mit kristallisierbarer Seitenkette können nach den verschiedenartigsten Verfahren hergestellt werden. Ein Copolymernetzwerk kann hergestellt werden, indem ein Monomer mit kristallisierbarer Seitenkette und ein mehrfunktionelles Monomer in einem Schritt oder zwei Schritten polymerisiert werden. In einem einstufigen Verfahren kann eine Membran in situ erzeugt werden. Ein zweistufiges Verfahren ist zweckmäßig, wenn eine Zwischenbehandlung erforderlich ist. In der Technik sind verschiedene multifunktionelle Monomere (di-, tri- oder multifunktionelle Acryl- oder Methacrylsäureester, -vinylether, -ester oder -amide, Isocyanate, Aldehyde und Epoxide) bekannt. Je nach dem gewünschten Ergebniss können diese mehrfunktionellen Monomere in einem ein- oder zweistufigen Verfahren verwendet werden. Zum Vernetzen eines vorgeformten Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette mit oder ohne Zusatz von Comonomeren kann man eine ionisierende Strahlung, bei pielsweise Beta- oder Gammastrahlung, verwenden oder Peroxide, Silane oder ähnliche Härtemittel. Zum Erzeugen von ionischen Vernetzungsbrücken kann man beispielsweise eine Säure des Polymers mit einem zwei- oder dreiwertigen Metallsalz oder -oxid zu einem Komplex umsetzen, der eine Vernetzungsbrücke bildet. Nach in der Technik bekannten Verfahren kann man auch organische Salze oder Komplexe erzeugen.Crosslinked materials with a crystallizable side chain suitable for use in controlled release dispensers can be prepared by a variety of processes. A copolymer network can be prepared by polymerizing a monomer with a crystallizable side chain and a multifunctional monomer in one or two steps. In a one-step process, a membrane can be generated in situ. A two-step process is convenient when an intermediate treatment is required. Various multifunctional monomers (di-, tri- or multifunctional acrylic or methacrylic acid esters, vinyl ethers, esters or amides, isocyanates, aldehydes and epoxides) are known in the art. Depending on the desired result, these multifunctional monomers can be used in a one- or two-step process. To crosslink a preformed polymer with a crystallizable side chain with or without the addition of comonomers, one can use ionizing radiation, for example beta or gamma radiation, or peroxides, silanes or similar curing agents. To create ionic crosslinking bridges, for example, an acid of the polymer can be reacted with a divalent or trivalent metal salt or oxide to form a complex that forms a crosslinking bridge. According to methods known in the art, Organic salts or complexes can also be produced using this process.

Eine wirksame Vernetzung kann auch durch physikalische Verfahren bewirkt werden. Beispeilsweise kann man ein Blockcopolymer erzeugen, das aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette und aus einem zweiten Polymer besteht, dessen Einfrier- oder Schmelztemperatur höher ist als die des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette, und dadurch eine Masse erhalten, die bei Temperaturen über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette, aber unter der Einfriertemperatur des zweiten Polymers mechanisch stabil ist.Effective cross-linking can also be achieved by physical processes. For example, one can produce a block copolymer consisting of a polymer with a crystallizable side chain and a second polymer whose glass transition or melting temperature is higher than that of the polymer with a crystallizable side chain, thereby obtaining a mass that is mechanically stable at temperatures above the melting point of the polymer with a crystallizable side chain but below the glass transition temperature of the second polymer.

In anderen Ausführungsformen wird das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem Träger, beispielsweise einer mikroporösen Membran, einer Hohlfaser oder einem Maschenwerk, angeordnet. In diesen Ausführungsformen ist das Polymer durch physischen Einschluß, Oberflächenspannung und/oder andere physikalische Kräfte immobilisiert. Da das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette die Poren der Membran oder die Maschenöffnungen ausfüllt, bildet das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zahlreiche kontinuierliche Wege durch die Membran bzw. das Maschenwerk. Zum Einbringen des Polymers in die Poren oder Maschenöffnungen kann man die Membran oder das Maschenwerk in eine Lösung oder Schmelze des Polymers tauchen oder mit ihr tränken oder die Lösung oder Schmelze des Polymers in die Poren oder Maschenöffnungen pressen. Der Werkstoff der Membran oder des Maschenwerks kann für den Wirkstoff durchlässig oder undurchlässig sein. Wenn er für den Wirkstoff durchlässig ist, tritt auch bei Temperaturen unter der Schmelztemperatur des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette der Wirkstoff in einer gegebenen Menge pro Zeiteinheit durch den Werkstoff in die Umgebung, in der er verwendet wird. Bei der Schmelztemperatur oder höheren Temperaturen tritt der Wirkstoff sowohl durch den Werkstoff der Membran oder des Maschenwerks als auch durch das die Poren füllende Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette, so daß der Wirkstoff pro Flächeneinheit der Oberfläche in einer größeren Menge pro Zeiteinheit abgegeben wird. Wenn der Werkstoff der Membran oder des Maschenwerks für den Wirkstoff undurchlässig ist, tritt bei Temperaturen unter der Schmelztemperatur des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette kein Wirkstoff durch die Membran und tritt bei dieser oder einer Höheren Temperatur der Wirkstoff auf den von dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildeten, kontinuierlichen Wegen durch die Membran.In other embodiments, the polymer having a crystallizable side chain is disposed in a support, such as a microporous membrane, hollow fiber, or mesh. In these embodiments, the polymer is immobilized by physical entrapment, surface tension, and/or other physical forces. Because the polymer having a crystallizable side chain fills the pores of the membrane or mesh openings, the polymer having a crystallizable side chain forms numerous continuous pathways through the membrane or mesh. To introduce the polymer into the pores or mesh openings, the membrane or mesh can be dipped or soaked in a solution or melt of the polymer, or the solution or melt of the polymer can be forced into the pores or mesh openings. The material of the membrane or mesh can be permeable or impermeable to the active agent. If it is permeable to the active ingredient, the active ingredient will pass through the material into the environment in which it is used in a given amount per unit of time, even at temperatures below the melting temperature of the polymer with a crystallisable side chain. At the melting temperature or higher temperatures, the active ingredient will pass through both the material of the membrane or mesh and the polymer with a crystallisable side chain filling the pores, so that the active ingredient per unit area of the surface in a larger quantity per unit time. If the material of the membrane or mesh is impermeable to the active ingredient, no active ingredient will pass through the membrane at temperatures below the melting temperature of the polymer with crystallizable side chain and at this or a higher temperature the active ingredient will pass through the membrane along the continuous paths formed by the polymer with crystallizable side chain.

Die Membran oder das Maschenwerk kann aus einem elektrisch leitfähigen Werkstoff bestehen oder mit einem derartigen Werkstoff überzogen sein oder Teilchen aus einem derartigen Werkstoff (z.B. Kohlenstoff, Eisen, Nickel, Kupfer, Aluminium) enthalten. In diesem Fall kann die Membran oder das Maschenwerk durch Widerstandsheizung oder Induktionsheizung derart erwärmt werden, daß der Werkstoff mit kristallisierbarer Seitenkette den gewünschten Phasenübergang erfährt. Wenn die Diffusionsmatrix durch Strahlung erhitzt werden soll, kann man in der Matrix Werkstoffe vorsehen, die die Strahlungsabsorption begünstigen.The membrane or mesh can consist of an electrically conductive material or be coated with such a material or contain particles of such a material (e.g. carbon, iron, nickel, copper, aluminum). In this case, the membrane or mesh can be heated by resistance heating or induction heating in such a way that the material with a crystallizable side chain undergoes the desired phase transition. If the diffusion matrix is to be heated by radiation, materials that promote radiation absorption can be provided in the matrix.

Ferner kann man das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem großen Volumenanteil (z.B. von mehr als 20%, gewöhnlich von 50% bis 90%) in eine kontinuierliche Phase oder eine kontinuierliche Mischphase bildenden Matrix dispergieren (ihr homogen beimischen), die für den Wirkstoff durchlässig oder undurchlässig sein kann. Bei so großen Volumenanteilen ist das dispergierte Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in solchen Mengen vorhanden, daß es kontinuierliche Wege durch die Matrix bildet. Diese Dispersionen haben daher eine ähnliche Funktion wie die Ausführungsformen, in denen das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette in einem porösen Netz- oder Maschenwerk aufgehängt ist. Dabei muß das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette eine kontinuierliche Phase bilden, wenn das zweite Polymer für den abzugebenden Wirkstoff im wesentlichen durchlässig ist.Furthermore, the polymer with crystallizable side chain can be dispersed (mixed homogeneously) in a large volume fraction (eg more than 20%, usually from 50% to 90%) in a continuous phase or a continuous mixed phase forming matrix, which can be permeable or impermeable to the active ingredient. At such large volume fractions, the dispersed polymer with crystallizable side chain is present in such quantities that it forms continuous paths through the matrix. These dispersions therefore have a similar function to the embodiments in which the polymer with crystallizable side chain is suspended in a porous network or mesh. The polymer with crystallizable side chain must form a continuous phase if the second polymer is for the drug to be delivered. Active ingredient is essentially permeable.

Zum Immobilisieren eines Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette kann man auch in dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette bzw. überall in diesem durch Polymerisation und Phasentrennung eine zweite Polymerphase bilden. Beispielsweise kann man ein nichtvernetztes Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette zusammen mit einem zweiten Monomer oder einem Monomerengemisch über den Schmelzpunkt des Polymers erwärmen und dadurch das Monomer oder die Monomere polymerisieren. Auf diese Weise kann ein tragendes Netzwerk aus einem Polymer in situ erzeugt werden. Dabei soll das zu erzeugende zweite Polymer zweckmäßig in dem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette wenigstens teilweise unlöslich sein, aber ein solche Struktur haben, daß es das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette über seinem Schmelzpunkt in einer stabilen Form festhält.To immobilize a polymer with a crystallizable side chain, a second polymer phase can also be formed in the polymer with a crystallizable side chain or anywhere in it by polymerization and phase separation. For example, a non-crosslinked polymer with a crystallizable side chain can be heated together with a second monomer or a monomer mixture above the melting point of the polymer, thereby polymerizing the monomer or monomers. In this way, a supporting network can be created from a polymer in situ. The second polymer to be created should preferably be at least partially insoluble in the polymer with a crystallizable side chain, but have a structure such that it holds the polymer with a crystallizable side chain in a stable form above its melting point.

In einer anderen Ausführungsform wird eine Schicht aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette mit der Oberfläche einer für den Wirkstoff durchlässigen Polymermembran chemisch stoffschlüssig verbunden (daraufgepfropft). In diesem Fall wird durch die chemische Bindung das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette immobilisiert und sein Auswandern aus dem Weg für den Wirkstoff verhindert. Das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette kann in an sich bekannter Weise auf die Oberfläche der Membran mit verschiedenen funktionellen Gruppen aufgepfropft werden. Die Auswahl der jeweils angewendeten Oberflächenbehandlungen und Bindemittel ist von der Art der Membran und der Art des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette abhängig.In another embodiment, a layer of a polymer with a crystallizable side chain is chemically bonded (grafted) to the surface of a polymer membrane that is permeable to the active ingredient. In this case, the chemical bond immobilizes the polymer with a crystallizable side chain and prevents it from migrating out of the way of the active ingredient. The polymer with a crystallizable side chain can be grafted onto the surface of the membrane with various functional groups in a manner known per se. The selection of the surface treatments and binders used in each case depends on the type of membrane and the type of polymer with a crystallizable side chain.

Zum Immobilisieren des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette kann dieses Polymer auch zwischen zwei Membranen angeordnet werden, die aus einem für den Wirkstoff durchlässigen Polymer bestehen und die an einer Mehrzahl von Stellen derart miteinander verschmolzen sind, daß beim Schmelzen des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette keine Relativbewegung zwischen den Membranen möglich ist. Die Schweißstellen können sich entlang von kontinuierlichen Linien erstrecken, so daß ein waffelähnliches Gebilde erhalten wird, oder können voneinander getrennte Schweißpunkte bilden. Je nach der Dicke der in derartigen Anordnungen vorhandenen Schicht mit kristallisierbarer Seitenkette kann es zweckmäßig sein, eine derartige Schicht aus einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette herzustellen, damit das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette nicht am Rand der Anordnung heraussickern kann.To immobilize the polymer with crystallizable side chain, this polymer can also be arranged between two membranes which consist of a polymer permeable to the active substance and which are fused together at a plurality of points in such a way that when the Polymer with crystallizable side chain no relative movement between the membranes is possible. The welds can extend along continuous lines so that a waffle-like structure is obtained, or can form separate welds. Depending on the thickness of the layer with crystallizable side chain present in such arrangements, it can be expedient to produce such a layer from a cross-linked polymer with crystallizable side chain so that the polymer with crystallizable side chain cannot seep out at the edge of the arrangement.

Der temperaturgesteuerte Wirkstoffspender gemäß der Erfindung kann wie vorstehend beschrieben in Form einer Dispersion vorliegen oder einen Speicher bilden. In der Figur 1 ist eine einfache Vorrichtung 11 vom Dispersionstyp dargestellt. Sie besitzt eine kontinuierliche Matrix 12 aus einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette, in dem Teilchen eines diffusionsfähigen Wirkstoffes 13 dispergiert sind. Bei Temperaturen unter dem Schmelzpunkt des Polymers hat dieses für den Wirkstoff eine solche Durchlässigkeit, daß die Vorrichtung den Wirkstoff nur in kleinen oder sogar vernachlässigbar kleinen Mengen abgibt. Dagegen hat das Polymer bei seiner Schmelztemperatur oder höheren Temperaturen eine viel höhere Durchlässigkeit für den Wirkstoff und wird dann der Wirkstoff in dem Polymer gelöst und diffundiert er durch das Polymer zur Oberfläche der Vorrichtung und daher in die Umgebung. Die pro Zeiteinheit von einer derartigen Vorrichtung abgegebene Menge des Wirkstoffes ist gemäß dem Fickschen Gesetz der Zei-1/2 proportional. Die Dauer der Abgabe ist von der Form der Vorrichtung und von der Menge des Wirkstoffes in der Vorrichtung abhängig. In einem bevorzugten Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Spender vom Dispersionstyp werden der Wirkstoff und das Monomer mit kristallisierbarer Seitenkette zu einem homogenen Gemisch vereinigt, das dann bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Polymers Polymerisationsbedingungen unterworfen wird, so daß eine Dispersion des Wirkstoffes in einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet wird, die dann auf eine Temperatur unter dem genannten Schmelzpunkt abgekühlt wird.The temperature-controlled drug dispenser according to the invention can be in the form of a dispersion as described above or can form a reservoir. Figure 1 shows a simple device 11 of the dispersion type. It has a continuous matrix 12 made of a cross-linked polymer with a crystallizable side chain in which particles of a diffusible drug 13 are dispersed. At temperatures below the melting point of the polymer, the polymer has such a permeability to the drug that the device releases the drug only in small or even negligible amounts. On the other hand, at its melting temperature or higher temperatures, the polymer has a much higher permeability to the drug and the drug is then dissolved in the polymer and diffuses through the polymer to the surface of the device and hence into the environment. The amount of drug released per unit time by such a device is proportional to time-1/2 according to Fick's law. The duration of the release depends on the shape of the device and on the amount of drug in the device. In a preferred process for preparing the dispersion-type dispensers of the invention, the active ingredient and the monomer with a crystallizable side chain are combined to form a homogeneous mixture which is then subjected to polymerization conditions at a temperature above the melting point of the polymer so that a dispersion of the active ingredient in a cross-linked polymer with a crystallizable side chain, which is then cooled to a temperature below the stated melting point.

In der Figur 2 ist eine Ausführungsform in Form eines Speichers 16 gezeigt, der aus einer Kapsel besteht, die aus einem einen Wirkstoff enthaltenden Kern 17 und einer Kapselmembran 18 aus einem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette besteht. Der Kern kann nur aus dem Wirkstoff oder aus einem Gemisch des Wirkstoffes mit einer Trägersubstanz für den Wirkstoff bestehen. Gewöhnlich besteht der Kern aus einer Kombination aus dem Wirkstoff und der Trägersubstanz und ist der Wirkstoff in einer solchen Menge vorhanden und hat er eine solche Löslichkeit in der Trägersubstanz, daß während der ganzen beabsichtigten Lebensdauer der Vorrichtung eine Einheitsaktivität aufrechterhalten wird. In derartigen Ausführungsformen, (in denen die Einheitsaktivität aufrechterhalten wird) wird der Wirkstoff pro Zeiteinheit in einer im wesentlichen konstanten Menge abgegeben, die von der Durchlässigkeit der Membran 18 für den Wirkstoff abhängt. Wie bei der Vorrichtung 11 wird der Wirkstoff nur in einer kleinen oder sogar vernachlässigbar kleinen Menge pro Zeiteinheit abgegeben, wenn die Vorrichtung auf einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt des Polymers gehalten wird. Anstelle einer vernetzten Membran mit kristallisierbarer Seitenkette kann man auch eine Membran verwenden, die aus einer der vorstehend beschriebenen Diffusionsmatrizen besteht, in denen das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette mit einem hohen Volumenanteil in einem Träger aus einer kontinuierlichen Matrixphase oder durch chemische Verbindung mit einer für den Wirkstoff durchlässigen Membran immobilisiert ist.In Figure 2, an embodiment is shown in the form of a reservoir 16 consisting of a capsule consisting of a core 17 containing an active ingredient and a capsule membrane 18 made of a cross-linked polymer with a crystallizable side chain. The core can consist of the active ingredient alone or of a mixture of the active ingredient with a carrier substance for the active ingredient. Usually, the core consists of a combination of the active ingredient and the carrier substance and the active ingredient is present in such an amount and has such a solubility in the carrier substance that a unit activity is maintained throughout the intended life of the device. In such embodiments (in which the unit activity is maintained) the active ingredient is released per unit time in an essentially constant amount which depends on the permeability of the membrane 18 to the active ingredient. As with device 11, the drug is released only in a small or even negligible amount per unit of time when the device is maintained at a temperature below the melting point of the polymer. Instead of a cross-linked membrane with a crystallizable side chain, one can also use a membrane consisting of one of the diffusion matrices described above in which the polymer with a crystallizable side chain is immobilized at a high volume fraction in a carrier consisting of a continuous matrix phase or by chemical bonding to a membrane permeable to the drug.

Wie in der Vorrichtung 11 kann man in dem Kern und/oder der Kapselmembran Substanzen verwenden, die ein Erwärmen der Vorrichtung durch Strahlung oder durch elektrische Widerstands- oder Induktionsheizung gestatten oder erleichtern.As in the device 11, substances may be used in the core and/or the capsule membrane that allow or facilitate heating of the device by radiation or by electrical resistance or induction heating.

In der Figur 3 ist eine andere Ausführungsform der Vorrichtung in Form eines Speichers 21 gezeigt, der aus einem einfachen vierschichtigen Verbundkörper besteht, wie er für die transdermale Applikation von Medikamenten verwendet wird. In dieser Ausführungsform wird die Oberfläche des Speichers, über die das Medikament an die Haut abgegeben wird, von einer Diffusionssperre aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette gebildet. Die Vorrichtung besteht aus folgenden vier Schichten: (1) einer nicht unbedingt erforderlichen Rückenschicht 22; (2) einer das Medikament enthaltenden Speicherschicht 23; (3) einer Diffusionsmatrixschicht 24 aus einem Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette; und (4) einer nicht unbedingt erforderlichen Haftkleberschicht 25, die im Gebrauch der Vorrichtung deren Basisschicht bildet. Vor ihrem Gebrauch besitzt die Vorrichtung unter der Haftkleberschicht gewöhnlich noch eine nicht gezeigte, abnehmbare fünfte Schicht aus einer Antihaftauflage. Die Verwendung derartiger Vorrichtungen ist in der medizinischen Technik bekannt und braucht daher nicht näher erläutert zu werden. In dieser Vorrichtung bildet der Rücken eine Schutzechicht, die einen Austritt des Medikaments aus der oberen Fläche des Speichers verhindert. Der Speicher dient als eine Quelle des Medikaments und/oder anderer Mittel, beispielsweise von den Durchtritt durch die Haut erleichternden Mitteln, und kann gegebenenfalls nur aus Wirkstoffen oder aus Gemischen derselben in Trägersubstanzen bestehen. Die Diffusionsmatrix dient zum Regulieren des Transports des Medikaments aus dem Speicher zu der Haut. Diese Matrix kann gegebenenfalls nur aus dem vernetzten Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette oder aus einer der vorstehend beschriebenen, das Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette enthaltenden Matrizen bestehen. Wie bei den Vorrichtungen nach den Figuren 1 und 2 tritt der Wirkstoff pro Zeiteinheit durch das Polymer bei Temperaturen unter dem Schmelzpunkt des Polymers nur in einer kleinen, oder sogar vernachlässigbar kleinen Menge und bei diesem Schmelzpunkt oder höheren Temperaturen in einer beträchtlichen Menge. Der Haftkleber dient zum Anbringen der Vorrichtung an der Haut. Anstelle von Klebstoff können auch andere Mittel, wie gegebenenfalls elastische Bänder, dazu verwendet werden, die Vorrichtung mit der Haut in Berührung zu halten.Figure 3 shows another embodiment of the device in the form of a reservoir 21, which consists of a simple four-layer composite body, as is used for the transdermal application of medication. In this embodiment, the surface of the reservoir, through which the medication is delivered to the skin, is formed by a diffusion barrier made of a polymer with a crystallizable side chain. The device consists of the following four layers: (1) a non-essential backing layer 22; (2) a reservoir layer 23 containing the medication; (3) a diffusion matrix layer 24 made of a polymer with a crystallizable side chain; and (4) a non-essential pressure-sensitive adhesive layer 25, which forms the base layer of the device when it is in use. Before use, the device usually has a removable fifth layer (not shown) made of an anti-adhesive layer under the pressure-sensitive adhesive layer. The use of such devices is known in medical technology and therefore does not need to be explained in more detail. In this device, the backing forms a protective layer which prevents the drug from escaping from the upper surface of the reservoir. The reservoir serves as a source of the drug and/or other agents, for example agents facilitating passage through the skin, and may optionally consist of active ingredients only or mixtures thereof in carrier substances. The diffusion matrix serves to regulate the transport of the drug from the reservoir to the skin. This matrix may optionally consist of the cross-linked polymer with crystallizable side chain only or of one of the matrices described above containing the polymer with crystallizable side chain. As with the devices of Figures 1 and 2, the active ingredient passes through the polymer per unit time only in a small or even negligible amount at temperatures below the melting point of the polymer and in a significant amount at this melting point or higher temperatures. The pressure-sensitive adhesive serves to attach the device to the skin. Instead of adhesive, Other means, such as elastic bands where appropriate, may be used to keep the device in contact with the skin.

Die Vorrichtung 21 kann mit Mitteln versehen sein, die beispielsweise aus einer zusätzlichen Schicht aus leitfähigem Material oder aus in einer oder mehreren der Schichten dispergiertem leitfähigem Material bestehen und es ermöglichen, die Vorrichtung nach Belieben zu erwärmen. Man kann zum Erwärmen der Vorrichtung auch eine externe Wärmequelle auf der Vorrichtung anordnen oder Strahlung auf die Vorrichtung fokussieren. Bei einer Erwärmung der Vorrichtung durch Widerstandsheizung oder elektrische Induktion kann die Temperatur der Vorrichtung nach Belieben über den Schmelzpunkt des Polymers erwärmt und dadurch die Abgabe des Medikaments von der Vorrichtung an die Haut eingeleitet oder beendet werden. Man kann auf diese Weise die Abgabe des Medikaments in praktisch jedem beliebigen zeitlichen Ablauf bewirken.The device 21 may be provided with means, consisting for example of an additional layer of conductive material or of conductive material dispersed in one or more of the layers, for heating the device at will. It is also possible to place an external heat source on the device or to focus radiation on the device to heat the device. By heating the device by resistance heating or electrical induction, the temperature of the device can be raised at will above the melting point of the polymer and thereby initiate or terminate the delivery of the drug from the device to the skin. In this way, the delivery of the drug can be effected at virtually any desired time sequence.

Ferner ist festgestellt worden, daß durch Erwärmen des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette dessen Dichte stark abnimmt. Auf Grund dieser Feststellung können Spender hergestellt werden, die bei Temperaturen unter dem Schmelzpunkt in Wasser sinken und bei höheren Temperaturen schwimmen. Das heißt, daß die Anteile des Wirkstoffes und des Polymers so gewählt werden, daß die Dichte des Spenders unter dem Schmelzpunkt höher ist als 1,0 g/cm³ und über dem Schmelzpunkt niedriger ist als 1,0 g/cm³. Zum Einstellen der Dichte auf einen gewünschten Wert kann man in den Ansatz inerte Füllstoffe von hoher oder niedriger Dichte aufnehmen. Auf diese Weise kann man temperaturgesteuerte Spender erhalten, die zur Bekämpfung von im Wasser lebenden Schädlingen verwendet werden können, beispielsweise von Moskitolarven, die sich in seichten Gewässern befinden.It has also been found that heating the polymer with a crystallizable side chain causes its density to decrease significantly. Based on this finding, dispensers can be produced that sink in water at temperatures below the melting point and float at higher temperatures. This means that the proportions of the active ingredient and the polymer are selected so that the density of the dispenser is higher than 1.0 g/cm³ below the melting point and lower than 1.0 g/cm³ above the melting point. Inert fillers of high or low density can be included in the formulation to adjust the density to a desired value. In this way, temperature-controlled dispensers can be obtained that can be used to control aquatic pests, for example mosquito larvae found in shallow waters.

Die nachstehenden Ausführungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, sollen aber die Erfindung in keiner Weise einschränken. Sofern nichts anderes angegeben ist, sind in den Beispielen Prozentsätze auf Gewichtsbasis angegeben.The following examples serve to explain the invention in more detail, but are intended to in any way limit. Unless otherwise stated, percentages in examples are on a weight basis.

example 1

Zum Herstellen eines Speichermaterials wurden 7,5 g N,N-Dimethyl-p-toluidin (Aldrich Chemical) mit 45 g Ethyl-Vinylacetat-Copolymer (Elvax 260 (R) von Dupont) ((R) = eingetragenes Warenzeichen) gemischt. Das Material wurde gründlich gemischt und 24 Stunden lang imbibieren gelassen. Danach wurde das Material bei 120ºC zu einer Platte von 15 cm x 15 cm x 1,8 mm verpreßt.To prepare a memory material, 7.5 g of N,N-dimethyl-p-toluidine (Aldrich Chemical) was mixed with 45 g of ethyl-vinyl acetate copolymer (Elvax 260 (R) from Dupont) ((R) = registered trademark). The material was thoroughly mixed and imbibed for 24 hours. The material was then pressed at 120ºC to form a 15 cm x 15 cm x 1.8 mm plate.

Aus dem Speichermaterial und Plexar 1(R) (Chemplex) wurde ein Spender hergestellt, der 3,8 cm x 7,6 cm x 2,4 mm maß und eine Speicheroberfläche von 1,3 cm x 2 cm hatte. Der Speicher wurde mit einem 0,15 mm dicken grobmaschigen Maschenwerk aus Polyester kaschiert. Dann wurde eine dünne (etwa 0,13 mm dicke) Schicht aus umkristallisiertem Poly(vinylstearat) (PVS (aceto Chemical) gebildet, die das Maschenwerk als Träger enthielt. Zum Entfernen von NNDMPT von der Oberfläche wurde die Vorrichtung 16,5 Stunden in destilliertem Wasser gehalten. Die Vorrichtung wurde in einen sauberen Becher gegeben, der 200 ml destilliertes Wasser enthielt und auf 25ºC gehalten wurde. Die UV-Extinktion (242 nm) wurde periodisch gemessen. Dieser Prüfvorgang wurde bei 46 bis 47ºC und auch mit einer ähnlichen Vorrichtung wiederholt, die keine steuernde Membran aus PVS enthielt. Das beobachtete Verhalten ist in der Tabelle I angegeben. Tabelle I Vorrichtung mit Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Extinktion Menge (abs./min) KontrollversuchA dispenser measuring 3.8 cm x 7.6 cm x 2.4 mm and having a storage surface of 1.3 cm x 2 cm was made from the storage material and Plexar 1(R) (Chemplex). The storage was laminated with a 0.15 mm thick coarse mesh polyester mesh. A thin (about 0.13 mm thick) layer of recrystallized poly(vinyl stearate) (PVS (aceto Chemical)) was then formed containing the mesh as a support. To remove NNDMPT from the surface, the device was kept in distilled water for 16.5 hours. The device was placed in a clean beaker containing 200 ml of distilled water and maintained at 25ºC. The UV absorbance (242 nm) was measured periodically. This test procedure was repeated at 46-47ºC and also with a similar device that did not contain a PVS controlling membrane. The observed behavior is given in Table I. Table I Device with PVS membrane Temperature ºC Time (min) Absorbance Quantity (abs./min) Control test

Aus dieser Versuchsreihe geht hervor, daß sich die Permeabilität von Membranen aus PVS zwischen 25 und 45ºC duetlich ändert und daß der Effekt umkehrbar ist.This series of experiments shows that the permeability of PVS membranes changes significantly between 25 and 45ºC and that the effect is reversible.

Example 2

Zum Herstellen eines Speichermaterials wurden 3g Ferrocen (Aldrich Chemical) mit 47 g Elvax 40(R) (DuPont) gemischt. Aus diesem Material wurde eine Vorrichtung mit einer freiliegenden Speicherfläche von 1,5 x 3 cm hergestellt.To prepare a storage material, 3 g of ferrocene (Aldrich Chemical) was mixed with 47 g of Elvax 40(R) (DuPont). A device with an exposed storage area of 1.5 x 3 cm was made from this material.

Es wurde eine Lösung hergestellt, die 97% Octadecylacrylat (Sartomer), 2,5% Tripropylenglykoldiacrylat und 0,5% Benzoylperoxid enthielt. Zum Herstellen von Feinfolien aus Polyoc adecylacrylat (PODA) wurde diese Lösung in einer Stickstoffatmosphäre auf erhitzte Glasplatten (80-120ºC) gegossen. Der wie oben angegeben hergestellte Speicher wurde mit einem Stück dieser Folie bedeckt und an sie angesiegelt. Die Abgabekinetik dieser Vorrichtung in einer Lösung von Ethanol und Wasser (75:25) wurde durch Messung der UV-Extinktion bei 25 und 47ºC bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II angegeben. Tabelle II Einfluß der Temperatur auf die Abgabe von Ferrocen durch eine Membran aus PODA Temperatur Zeit (min) Relative MengeA solution was prepared containing 97% octadecyl acrylate (Sartomer), 2.5% tripropylene glycol diacrylate and 0.5% benzoyl peroxide. To prepare films of polyoctadecyl acrylate (PODA), this solution was cast onto heated glass plates (80-120ºC) in a nitrogen atmosphere. The reservoir prepared as above was covered with a piece of this film and sealed to it. The release kinetics of this device in a solution of ethanol and water (75:25) was determined by measuring the UV absorbance at 25 and 47ºC. The results are shown in Table II. Table II Influence of temperature on the release of ferrocene through a PODA membrane Temperature Time (min) Relative amount

Aus den Werten geht hervor, daß Ferrocen durch das Polyoctadecylacrylat bei 47ºC einhundertmal so schnell transportiert wird wie bei 25ºC und daß dieses Verhalten umkehrbar ist. Die Versuche zeigen ferner, daß Feinfolien aus vernetztem PODA auf Speicher kaschiert und an sie angesiegelt werden können und lösungsmittelbeständig sind.The values show that ferrocene is transported through the polyoctadecyl acrylate one hundred times faster at 47ºC than at 25ºC and that this behavior is reversible. The tests also show that thin films made of cross-linked PODA can be laminated and sealed onto storage devices and are solvent-resistant.

Example 3

Zum Herstellen eines Speichermaterials wurden 6,0 g Naphthylmethylcarbamat (Carbaryl, Ortho) mit 1 g Acetylenscharz (einem von Gulf Canada erhältlichen Ruß) und 43 g Elvax 260 vereinigt. Die Materialien wurden in einem Brabendermischer bei 100ºC gemischt und zu einer Platte von 15 cm x 15 cm x 2 mm verformt. In einem 2 mm dicken Blatt aus Elvax 260 wurde einge- 2 cm x 2 cm messendes Probestück aus dem Speichermaterial eingebettet und auf der einen Seite an Plexar 1 angesiegelt. In der so hergestellten Vorrichtung lag das Speichermaterial auf einer Fläche von 5 cm² frei.To prepare a memory material, 6.0 g of naphthyl methyl carbamate (Carbaryl, Ortho) was combined with 1 g of acetylene black (a carbon black available from Gulf Canada) and 43 g of Elvax 260. The materials were mixed in a Brabender mixer at 100ºC and formed into a 15 cm x 15 cm x 2 mm plate. A 2 cm x 2 cm sample of the memory material was embedded in a 2 mm thick sheet of Elvax 260 and sealed to Plexar 1 on one side. The device thus prepared had an exposed area of 5 cm² of memory material.

Aus 89% Octadecylacrylat, 5% Tripropylenglykol und 5% Acrylsäure (Aldrich Chemical) und 1% Irgacure 184 wurde eine Lösung hergestellt, von der 12 Tropfen auf den Speicherteil der Vorrichtung aufgetragen und durch kurzzeitige UV-Bestrahlung zu einer zusammenhängenden, dünnen Schicht gehärtet wurden. Die fertige Vorrichtung wurde mit warmen Isopropanol gespült und zum Entfernen restlicher Monomere in Ethanol eingeweicht.A solution was prepared from 89% octadecyl acrylate, 5% tripropylene glycol and 5% acrylic acid (Aldrich Chemical) and 1% Irgacure 184, 12 drops of which were applied to the storage part of the device and cured by brief UV irradiation to form a continuous, thin layer. The finished device was rinsed with warm isopropanol and soaked in ethanol to remove residual monomers.

Die Abgabekinetik dieser Vorrichtung in 200 ml Ethanollösungen wurde bei verschiedenen Temperaturen bestimmt und ist in der Tabelle III angegeben. Zum Bestimmen der Konzentration der Lösungen wurde die UV-Extinktion bei 280 nm zeitabhängig gemessen. In jedem Fall hatte das System eine Kinetik von fast nullter Ordnung. Die angegebenen Mengen sind während der Versuchsdauer erhaltene Durchschnittswerte. Tabelle III Einfluß der Temperatur auf die Abgabekinetik von Carbaryl durch eine Membran aus PODA bei wechselnden Temperaturen Temperatur ºC Zeit (min) Ext. (280 nm) Menge (abs./min)The release kinetics of this device in 200 ml ethanol solutions were determined at different temperatures and are given in Table III. To determine the concentration of the solutions, the UV absorbance at 280 nm was measured as a function of time. In each case, the system had kinetics close to zero order. The amounts given are average values obtained during the test period. Table III Influence of temperature on the release kinetics of carbaryl through a PODA membrane at varying temperatures Temperature ºC Time (min) Ext. (280 nm) Amount (abs./min)

Aus diesen Angaben geht hervor, daß in dem Temperaturbereich von 21 bis 44ºC die pro Zeiteinheit durch die Membran aus PODA transportierte Menge Carbaryl um den Faktor 55 zunimmt. Eine Auswertung von Werten in kürzeren Zeitintervallen erhaltenen Werten ergab, die jeweils im stationären Zustand transportierte Menge pro Zeiteinheit noch stärker verändert wird. Bei einer anderen Vorrichtung ohne mengensteuernde Membran aus PODA nahm die Menge pro Zeiteinheit von 25 bis 44ºC auf weniger als das Doppelte zu.From these data it can be seen that in the temperature range from 21 to 44ºC the amount of carbaryl transported per unit of time through the PODA membrane increases by a factor of 55. An evaluation of values obtained at shorter time intervals showed that the amount transported per unit of time in the steady state changes even more. In another device without a quantity-controlling PODA membrane, the amount per unit of time increased by less than double from 25 to 44ºC.

Zum Vergleich wurde eine Vorrichtung hergestellt, die der vorstehend beschriebenen ähnelte, in der die Speicheroberfläche aber anstatt mit PODA mit einer 0,25 mm dicken Feinfolie aus Elvax 40 bedeckt war. Die Abgabekinetik wurde wieder in Ethanol bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV angegeben. Tabelle IV Einfluß der Temperatur auf die Abgabe von Carbaryl durch eine Membran aus Elmar 40(R) Temperatur ºC Zeit (min) Ext. (280 nm) Menge (abs./min)For comparison, a device similar to that described above was prepared, but in which the storage surface was covered with a 0.25 mm thick film of Elvax 40 instead of PODA. The release kinetics were again determined in ethanol. The results are given in Table IV. Table IV Influence of temperature on the release of carbaryl through an Elmar 40(R) membrane Temperature ºC Time (min) Ext. (280 nm) Amount (abs./min)

Example 4

Zum Herstellung von Speichermaterial w den 44 g Elvax 250(R) und 6 g Surflan(R) gemischt. Surflan ist ein Vorauflaufherbizid, das von der Elanco Products Company, einem Unternehmensbereich der Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN, erhältlich ist. Zum Herstellen der Vorrichtungen wurde das Speichermaterial in Portionen von 2 cm x 2 cm x 1,1 mm in einem 1,3 mm dicken Blatt aus Elvax 260 eingebettet, aus dem Löcher von 2 cm x 2 cm ausgeschnitten worden waren. In den so erhaltenen Vorrichtungen lag das Speichermaterial jeweils auf einer Flächer von 8 cm² frei. Das freiliegende Speichermaterial wurde mit einer 0,13 mm dicken Schicht aus einem UV-härtbaren Harz überzogen, zu dessen Erzeugung 4,96 g PVS, 0,05 g Benzophenon (Aldrich Chemical) und 0,25 g Trimethylolpropantriacrylat (Sartomer) gemischt worden waren. Die Schicht wurde durch UV-Bestrahlung gehärtet.To prepare storage material, 44 g of Elvax 250(R) and 6 g of Surflan(R) were mixed. Surflan is a pre-emergent herbicide available from Elanco Products Company, a division of Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN. To prepare the devices, the storage material was embedded in 2 cm x 2 cm x 1.1 mm portions in a 1.3 mm thick sheet of Elvax 260 in which 2 cm x 2 cm holes had been cut. In the devices thus obtained, the storage material was exposed over an area of 8 cm². The exposed memory material was coated with a 0.13 mm thick layer of UV-curable resin, which was made by mixing 4.96 g of PVS, 0.05 g of benzophenone (Aldrich Chemical) and 0.25 g of trimethylolpropane triacrylate (Sartomer). The layer was cured by UV irradiation.

Die Abgabekinetik in Ethanol wurde nacheinander durch UV-Analyse bei 24ºC, 50ºC und 24ºC bestimmt. Die relativen Mengen pro Zeiteinheit sind in der Tabelle V angegeben. Tabelle V Einfluß der Temperatur auf die Abgabe von Surflan(R) durch eine Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Nebge (abs./min) Relative MengeThe release kinetics in ethanol were determined sequentially by UV analysis at 24ºC, 50ºC and 24ºC. The relative amounts per unit time are given in Table V. Table V Influence of temperature on the release of Surflan(R) through a PVS membrane Temperature ºC Time (min) Fog (abs./min) Relative amount

Example 5

Das Insektizid Diazinon(R) ist ein Organophosphat, das von der Agricultural Divison der Ciby-Geigy Corporation in Greensboro, NC, erhältlich ist. Zum Herstellen einer Lösung wurden 1 g Diazinon und 14 ml Ethanol gemischt. Celgard 2500(R) (Celanese Chemical Co.) wurde mit einer dünnen Schicht aus UV-härtbarem PVS überzogen, das wie in dem vorhergehenden Beispiel erzeugt worden war und durch UV-Bestrahlung gehärtet wurde. Zum Herstellen einer Diffusionszelle wurde ein kleines Stück der überzogenen Folie mit Hilfe einer Unterlegscheibe aus Gummi in einem Kunststoffhalter montiert. Die so erhaltene Zelle wurde mit der Diazinonlösung gefüllt. Die durch die Membran tretenden Mengen wurden gemessen und sind in der Tabelle VI angegeben. Tabelle VI Einfluß der Temperatur auf den Durchtritt von Diazinon durch eine Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Menge (abs./min) Relative MengeThe insecticide Diazinon(R) is an organophosphate available from the Agricultural Division of Ciby-Geigy Corporation of Greensboro, NC. To prepare a solution, 1 g of diazinon and 14 ml of ethanol were mixed. Celgard 2500(R) (Celanese Chemical Co.) was coated with a thin layer of UV-curable PVS prepared as in the previous example and cured by UV irradiation. To prepare a diffusion cell, a small piece of the coated film was mounted in a plastic holder using a rubber washer. The resulting cell was filled with the diazinon solution. The amounts passing through the membrane were measured and are given in Table VI. Table VI Influence of temperature on the permeation of diazinon through a PVS membrane Temperature ºC Time (min) Amount (abs./min) Relative amount

Example 6

Zum Herstellen von Membranmaterial wurde eine Lösung von UV-härtbarem PVS in Toluol auf Celgard 2500 aufgetragen und polymerisiert. Zum Herstellen einer Nicotin-Stammlösung wurden 2,0 g Nicotinbase in 50 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Nicotinlösung wurde in eine in dem vorhergehenden Beispiel beschriebene Diffusionszelle gegeben. Die Abgabeeigenschaften wurden bei 20ºC und 41ºC bestimmt und sind in der nachstehenden Tabelle VII angegeben. Tabelle VII Durchtritt von Nicotin durch eine Membran aus PVS Temperatur ºC Zeit (min) Menge (abs./min) Relative MengeTo prepare membrane material, a solution of UV-curable PVS in toluene was coated on Celgard 2500 and polymerized. To prepare a nicotine stock solution, 2.0 g of nicotine base was dissolved in 50 ml of distilled water. The nicotine solution was placed in a diffusion cell as described in the previous example. Release characteristics were determined at 20°C and 41°C and are given in Table VII below. Table VII Permeation of nicotine through a PVS membrane Temperature ºC Time (min) Amount (abs./min) Relative amount

Example 7

Ein Widerstandsheizelement wurde wie folgt hergestellt: Es wurde eine von Southwell Technology (Palo Alto, CA) erhältliche Folie verwendet, die eine Rückenschicht aus Polyester besaß, auf die Indiumzinnoxid (ITO) und eine Deckschicht aus Nickel aufgetragen worden waren. Ein 3 cm x 7 cm messendes Stück der Folie wurde mit Maskierband maskiert und in 5N Salzsäure geätzt, wodurch das ITO auf einer Fläche von 1,5 cm x 7 cm freigelegt wurde. Eine auf dem freiliegenden ITO gehärtete Schicht aus vernetztem Polyvinylstearat war bei Zimmertemperatur festhaftend und durchscheinend. Das Anlegen von 9 V an die beiden Nickelelektroden bewirkte einen Stromfluß von etwa 0,1 A; dadurch wurde das Polymer nach 10 min durchsichtig und klebrig, d.h., es war über seinen Schmelzpunkt erhitzt worden. Nach dem Wegnehmen der Spannung wurde das Polymer nach etwa 5 min durchscheinend und hart.A resistive heating element was prepared as follows: A foil available from Southwell Technology (Palo Alto, CA) was used which had a polyester backing coated with indium tin oxide (ITO) and a nickel topcoat. A 3 cm x 7 cm piece of the foil was masked with masking tape and etched in 5N hydrochloric acid, exposing the ITO over an area of 1.5 cm x 7 cm. A layer of cross-linked polyvinyl stearate cured on the exposed ITO was adherent and translucent at room temperature. Applying 9 V to the two nickel electrodes caused a current of about 0.1 A to flow, causing the polymer to become transparent and tacky after 10 minutes, i.e., it had been heated above its melting point. After the voltage was removed, the polymer became translucent and hard after about 5 minutes.

Zum Herstellen eines nicotinhaltigen Speichers wurden 1 g einer freien Nicotinbase mit 9 g Ucar Latex 173(R) (einer von Union Carbide Corp. im Handel erhältlichen Polyacrylatemulsion, die gewöhnlich zum Erzeugen von Haftklebern verwendet wird) gemischt und wurde das Gemisch auf einen freiliegenden Teil des ITO aufgetragen und trocknen gelassen. Dieser Speicher konnte in verschiedenen Dicken hergestellt werden und war klebrig. Oben auf dem Speicher wurde eine Deckschicht aus Polyvinylstearat gehärtet und mit einem Klebstoffüberzug aus Ucar Latex 173 überzogen. Die so hergestellte Vorrichtung wurde auf ein dünnes (0,1 cm) Blatt aus Polystyrol-Schaumstoff kaschiert, um einen Wärmeverlust von der Rückseite zu verhindern. Ähnliche Isolierfolien aus flexiblen Werkstoffen, wie Polyethylen-Schaumstoff, sind im Handel erhältlich.To prepare a nicotine-containing reservoir, 1 g of nicotine free base was mixed with 9 g of Ucar Latex 173(R) (a polyacrylate emulsion commercially available from Union Carbide Corp. and commonly used to make pressure sensitive adhesives) and the mixture was applied to an exposed portion of the ITO and allowed to dry. This reservoir could be made in various thicknesses and was tacky. A top layer of polyvinyl stearate was cured on top of the reservoir and coated with an adhesive coating of Ucar Latex 173. The device thus prepared was laminated to a thin (0.1 cm) sheet of polystyrene foam to prevent heat loss from the back. Similar insulating films made of flexible materials, such as polyethylene foam, are commercially available.

Diese Vorrichtung kann zur transdermalen Applikation von Nicotin verwendet werden.This device can be used for the transdermal application of nicotine.

Example 8

Ein anderer temperaturabhängiger Spender für Nicotin wurde wie folgt hergestellt: Ein Probestück aus Celgard 2500 wurde durch Sputtern mit Nickel überzogen, so daß es einen spezifischen elektrischen Widerstand von etwa 20 Ohm/cm-Quadrat hatte. Durch Ätzen eines 3 cm x 5 cm messenden Stückes dieser Folie wurde überschüssiges Metall entfernt. Dann wurde dieses Stück mit einer Elektrode aus einem leitfähigen Epoxidharz überzogen. Auf diese Weise wurde ein poröses Heizelement mit einer Fläche von 3 cm² erhalten. Diese Verbundfolie wurde aus einer Toluollösung mit Polyoctadecylmethacrylat überzogen, so daß das Polymer in die poröse Struktur eindringen konnte und das Lösungsmittel verdampfte. Die so erhaltene Anordnung wurde zwischen einem 4% Nicotin (G/V) enthaltenden Speicher von 10 ml und einem anderen Speicher angeordnet, der 40 ml Wasser enthielt. Die Menge des pro Zeiteinheit durch die Membran tretenden Nicotins wurde 110 min lang bei 19ºC gemessen. Eine Zeitlang wurde an die Vorrichtung ein Potential von 8V angelegt, das einen Stromfluß von 0,185 A bewirkte. Die pro Zeiteinheit durchtretende Menge wurde bei an Spannung liegender und bei abgeschalteter Vorrichtung gemessen. Nach einer Wartezeit wurde die Menge erneut gemessen. Diese Vorgangsweise wurde mehrmals wiederholt. Die pro Zeiteinheit abgegebenen Mengen sind in der nachstehenden Tabelle VIII angegeben. Tabelle VIII Zustand der Vorrichtung Menge (abs./min) Relative MengeAnother temperature-dependent dispenser of nicotine was prepared as follows: A sample of Celgard 2500 was sputter-coated with nickel so that it had a resistivity of about 20 ohms/cm-square. Excess metal was removed by etching a 3 cm x 5 cm piece of this foil. This piece was then coated with an electrode made of a conductive epoxy resin. In this way a porous heating element with an area of 3 cm² was obtained. This composite foil was coated with polyoctadecyl methacrylate from a toluene solution so that the polymer could penetrate into the porous structure and the solvent evaporated. The assembly thus obtained was placed between a 10 ml reservoir containing 4% nicotine (w/v) and another reservoir containing 40 ml of water. The amount of nicotine passing through the membrane per unit time was measured for 110 minutes at 19ºC. A potential of 8V was applied to the device for a while, causing a current of 0.185 A to flow. The quantity passing through per unit of time was measured with the device energized and with it switched off. After a waiting period, the quantity was measured again. This procedure was repeated several times. The quantities released per unit of time are given in Table VIII below. Table VIII Condition of the device Quantity (abs./min) Relative quantity

Example 9

2,4 g des von Petrarch Systems Inc. erhältlichen Polymers Polymethyltetradecylsiloxan, 0,1 g t. Butylperbenzoat, 0,1 g 1,6-Hexandioldiacrylat und 0,15 g Hexadecylacrylat wurden miteinander vereinigt, auf Celgard 2500 aufgetragen und gehärtet. Durch 48-stündiges Einweichen in Alkohol wurde nichtumgesetztes Material entfernt.2.4 g of polymethyltetradecylsiloxane polymer available from Petrarch Systems Inc., 0.1 g t. butyl perbenzoate, 0.1 g 1,6-hexanediol diacrylate, and 0.15 g hexadecyl acrylate were combined, coated onto Celgard 2500, and cured. Unreacted material was removed by soaking in alcohol for 48 hours.

Ein Probestück dieses Materials wurde als Membran verwendet. Die pro Zeiteinheit aus einer 10%igen (G/V) Ethanollösung diffundierende Menge Benzophenon wurde bei verschiedenen Temperaturen bestimmt (Tabelle IX). Tabelle IX Diffusion von Benzophenon durch eine Membran Temperatur ºC Menge (mg/cm²/h) Relative MengeA sample of this material was used as a membrane. The amount of benzophenone diffusing per unit time from a 10% (w/v) ethanol solution was determined at different temperatures (Table IX). Table IX Diffusion of benzophenone through a membrane Temperature ºC Amount (mg/cm²/h) Relative amount

Example 10

Zum Herstellen einer Vorrichtung vom Dispersionstyp (Figur 1) wurden 2 g Octadecylacrylat, 1 g Diazinon, 0,1 g Tetradecandioldiacrylat, 0,02 g Benzoylperoxid und 1 Tropfen N,N-Dimethyl-p-toluidin miteinander vereinigt und wurde die so erhaltene Lösung in eine kleine Phiole gegossen und bei 50ºC gehärtet. Der so gebildete Feststoff wurde entfernt, und eine 0,054 g wiegende Probe desselben wurde auf 10ºC abgekühlt und kurz mit einer Lösung von Ethanol und Wasser (1/1) gespült. Die pro Zeiteinheit durch das Probestück der Matrix in Wasser abgegebenen Menge Diazinon wurde bei wechselnden Temperaturen gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle X angegeben. Tabelle X Temperatur ºC Zeit (min) Abgabemenge (ug/min)To prepare a dispersion-type device (Figure 1), 2 g of octadecyl acrylate, 1 g of diazinon, 0.1 g of tetradecanediol diacrylate, 0.02 g of benzoyl peroxide and 1 drop of N,N-dimethyl-p-toluidine were combined and the resulting solution was poured into a small vial and cured at 50ºC. The solid thus formed was removed and a 0.054 g sample thereof was cooled to 10ºC and rinsed briefly with a solution of ethanol and water (1/1). The amount of diazinon released per unit time by the sample of matrix in water was measured at varying temperatures. The results are given in Table X. Table X Temperature ºC Time (min) Release rate (ug/min)

Es wurde festgestellt, daß die Matrixvorrichtung in Wasser bei 10ºC sank und bei 35ºC schwamm. Dieser Effekt ist vollkommen umkehrbar. Derartige Produkte, die bei niedrigen Temperaturen in Wasser sinken und keinen Wirkstoff abgeben und die bei höheren Temperaturen schwimmen und Wirkstoff abgeben, können zum Bekämpfen von im Wasser lebenden Schädlingen, wie Moskitos, nützlich sein.It was found that the matrix device sank in water at 10ºC and floated at 35ºC. This effect is fully reversible. Such products that sink in water at low temperatures and do not release active ingredient and that float and release active ingredient at higher temperatures may be useful for controlling aquatic pests such as mosquitoes.

Example 11

0,6 g Diazinon wurde mit 0,6 g Hexadecylacrylat- Acrylsäure-Copolymer (95:5) und 0,024 g Xama 2(R) (einem von Virginia Chemical, Portsmouth, Va., erhältlichen mehrfunktionellen Azaridin) vereinigt. Das Gemisch wurde 10 Stunden auf 50ºC gehalten. Eine Probe von 0,019 g wurde in 200 ml Wasser gegossen. Die pro Zeiteinheit abgegebene Menge Diazinon wurde als Funktion der Temperatur bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XI angegeben. Tabelle XI Temperatur ºC Abgabemenge (ug Diazinon/h)0.6 g of diazinon was combined with 0.6 g of hexadecyl acrylate-acrylic acid copolymer (95:5) and 0.024 g of Xama 2(R) (a polyfunctional azaridine available from Virginia Chemical, Portsmouth, Va.). The mixture was kept at 50°C for 10 hours. A 0.019 g sample was poured into 200 ml of water. The amount of diazinon released per unit time was determined as a function of temperature. The results are given in Table XI. Table XI Temperature ºC Delivery quantity (ug Diazinon/h)

Dieses Material schwamm bei 35ºC und sank bei den anderen in der Tabelle angegebenen Temperaturen.This material floated at 35ºC and sank at the other temperatures given in the table.

Wenn dagegen Polyhexadecylacrylat bei 60ºC in ähnlichen Mengenverhältnissen mit Diazinon gemischt und keinen Vernetzungsbedingungen unterworfen und dann auf 20ºC abgekühlt wurde, bildete sich ein Zweiphasensystem, das nicht als ein die Abgabemenge steuernder Spender verwendbar war.In contrast, when polyhexadecyl acrylate was mixed with diazinon at 60ºC in similar proportions and not subjected to cross-linking conditions and then cooled to 20ºC, a two-phase system was formed that was not usable as a rate-controlled dispenser.

Aus den Beispielen 10 und 11 geht die Brauchbarkeit eines Spenders mit temperaturabhängiger Dichte hervor und geht ferner der Vorteil hervor, der dadurch erzielt wird, daß zum Herstellen einer Matrixvorrichtung ein Wirkstoff und ein Polymer mit kristallisierbarer Seitenkette oder eine Vorstufe desselben gemischt und das Gemisch bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt des Polymers mit kristallisierbarer Seitenkette vernetzt wird.Examples 10 and 11 demonstrate the utility of a temperature dependent density dispenser and the advantage achieved by mixing an active ingredient and a crystallizable side chain polymer or precursor thereof to prepare a matrix device and crosslinking the mixture at a temperature above the melting point of the crystallizable side chain polymer.

Example 12

0,4 g Hexadecylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer (90:10 G/G) wurde mit 0,6 g technisch reinem Diazinon und 0,176 g Jeffamine T-403 (einem von Texaco, Bellair, Texas, erhältlichen, mehrfunktionellen Amine) vereinigt. Das so erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde auf 50ºC gehalten, und dann abgekühlt. Ein Teil des so erhaltenen Materials wurde in Wasser gegeben, und es wurden die pro Zeiteinheit abgegebenen Mengen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XII angegeben. Tabelle XII Temperatur ºC Abgabemenge (ug/mg Diazinon/h)0.4 g of hexadecyl acrylate-maleic anhydride copolymer (90:10 w/w) was combined with 0.6 g of technical grade diazinon and 0.176 g of Jeffamine T-403 (a polyfunctional amine available from Texaco, Bellair, Texas). The resulting mixture was held at 50°C for 1 hour and then cooled. A portion of the resulting material was added to water and the amounts released per unit time were determined. The results are shown in Table XII. Table XII Temperature ºC Release rate (ug/mg diazinon/h)

Example 13

In diesem Beispiel wird die Verwendung eines nichtpolaren Polymers vom Polyalphaolefintyp mit kristallisierbarer Seitenkette als temperaturgesteuerte Diffusionsmatrix erläutert.This example illustrates the use of a nonpolar polyalphaolefin-type polymer with a crystallizable side chain as a temperature-controlled diffusion matrix.

Zum Erzeugen von Polyoctadecen wurde Octadecen mit einem Ziegler-Natta-Katalysator und Triethylaluminiumoxid und Titanchlorid auf einem Träger aus Magnesiumchlorid in Isooctan bei Zimmertemperatur polymerisiert. Das so erzeugte Polymer wurde in Aceton ausgefällt und getrocknet.To produce polyoctadecene, octadecene was polymerized with a Ziegler-Natta catalyst and triethylalumina and titanium chloride on a magnesium chloride support in isooctane at room temperature. The polymer thus produced was precipitated in acetone and dried.

Zum Herstellen einer Membran wurde das erhaltene Polymer in Toluol gelöst und wurde die so erhaltene Lösung auf Celgard 2400(R) (Celanese Chemical Co.) aufgetragen und getrocknet. Der Durchtritt des technisch reinen Diazinons durch einen Teil dieser Folie wurde wie im Beispiel 5 gemessen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XIII angegeben. Tabelle XIII Temperatur ºC Abgabemenge (ug/cm²/h)To prepare a membrane, the resulting polymer was dissolved in toluene and the resulting solution was coated on Celgard 2400(R) (Celanese Chemical Co.) and dried. The permeation of the technically pure diazinon through a portion of this film was measured as in Example 5. The results are given in Table XIII. Table XIII Temperature ºC Release rate (ug/cm²/h)

Für den Fachmann auf dem Gebiet der Polymerchemie und der Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Substanzen oder auf damit verwandten Gebieten naheliegende Abänderungen der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung sollen in den Schutzumfang der nachstehenden Patentansprüche fallen.Modifications of the above-described embodiments of the invention which are obvious to those skilled in the art of polymer chemistry and devices for the controlled release of substances or in related fields are intended to fall within the scope of the following claims.

Claims

1. A temperature-controlled drug dispenser for releasing the drug in a quantity per unit time which undergoes a reversible, significant change at a selected temperature, comprising a body which remains intact at the selected temperature and which has an drug and a polymer with a crystallizable side chain which (i) is in a state in which it is dimensionally stable and non-flowable at the selected temperature, (ii) undergoes a phase transition at the selected temperature, (iii) has a considerably higher permeability to the drug at the selected temperature or higher temperatures than at temperatures below the selected temperature and (iv) is arranged between the drug and an environment into which the drug is to be released, so that at the selected temperature or higher temperature, the quantity per unit time in which the drug is released into the environment depends on the quantity per unit time in which the drug diffuses through the polymer.

2. Dispenser according to claim 1, characterized in that the polymer with crystallizable side chain forms at least a part of the outer surface of the dispenser.

3. Dispenser according to claim 1 or 2, characterized in that the polymer with crystallizable side chain is crosslinked in the said state and forms a viscoelastic solid at the selected temperature.

4. Dispenser according to claim 3, characterized in that the body consists at least partially of a dispersion of the active substance in the cross-linked polymer with crystallizable side chain.

5. Dispenser according to claim 3, characterized in that the body has a core consisting of the active ingredient, which is completely or partially delimited by a membrane made of the crosslinked polymer with a crystallizable side chain.

6. Dispenser according to claim 5, characterized in that the core consists at least partially of a mixture of the active ingredient and a carrier substance for the active ingredient.

7. Dispenser according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the body consists at least partially of a layered composite in which one of the layers consists of a dispersion of the active ingredient in the polymer with a crystallizable side chain.

8. Dispenser according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the body consists at least partially of a layered composite in which one of the layers consists of a mixture of the active ingredient and a carrier substance for the active ingredient and another of the layers consists of the polymer with crystallizable side chains.

9. Dispenser according to claim 7 or 8, characterized in that the active ingredient is a medicament and the dispenser serves to apply the active ingredient through the skin.

10. Dispenser according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 with a device for heating the dispenser by conduction, induction or radiation.

11. Dispenser according to claim 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, characterized in that the density of the body at temperatures below the selected temperature is higher than 1 g/ml and at temperatures above the selected temperature is less than 1 g/ml.

12. A temperature controlled diffusion matrix for regulating the transport of an active ingredient from a source thereof to an environment for application of the active ingredient comprising a body of (a) a phase consisting of a solid support and (b) a phase consisting of a polymer having a crystallizable side chain which (i) undergoes a phase transition at a selected temperature and (ii) whose permeability to the active ingredient at the selected temperature or higher temperatures is considerably higher than at temperatures below the selected temperature, the body being permeated by at least one continuous path formed by the polymer having a crystallizable side chain, and the polymer having a crystallizable side chain is immobilized.

13. Diffusion matrix according to claim 12, characterized in that the phase consisting of the solid support is a microporous membrane in the pores of which the polymer with a crystallizable side chain is located.

14. Diffusion matrix according to claim 12, characterized in that the solid support is a mesh in whose holes the polymer with crystallizable side chain is located.

15. Diffusion matrix according to claim 12, characterized in that the phase consisting of the solid support is continuous and the polymer with crystallizable side chain is dispersed in the phase consisting of the solid support with a volume fraction of more than 20%.

16. Diffusion matrix according to claim 12, 13, 14 or 15 with a device for heating the matrix by conduction, induction or radiation.

17. Diffusion matrix according to claim 12, characterized in that the solid support is a membrane made of a polymer permeable to the active substance and that a layer of the polymer with a crystallizable side chain is grafted onto the surface of the membrane.

18. Diffusion matrix according to claim 12, characterized in that the solid carrier has layers of a membrane made of a polymer permeable to the active ingredient, that a layer of a polymer with a crystallizable side chain is provided between the layers of the membrane and that all layers are bonded to one another in order to prevent relative movement between them.

19. A method of making a temperature controlled dispersion type dispenser according to any one of claims 1 to 11, in which an active ingredient and a monomer, prepolymer or polymer having a crystallizable side chain are combined to form a homogeneous mixture, the mixture is subjected to polymerization or crosslinking conditions at a temperature above the melting point of the polymer having a crystallizable side chain, thereby forming a dispersion of the active ingredient in a crosslinked polymer having a crystallizable side chain, and the dispersion is cooled to a temperature below said melting point.