JPH02503554A - 鮫組織から単離した有効成分 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 鮫組織から単離しｔ；有効成分 本発明は、天然組織からの抽出による有効成分の同定、単離および調製に関し、 さらに詳しくは、鮫の特定組織からの抽出によるかかる有効成分の同定、単離お よび調製に関する。

日本においては、「深海鮫肝油」として公知の調製物は民間治療薬として長い間 用いられてきた。それは鮫の肝臓から調製された油であり、通常カプセル化して ソフトカプセルとされる。肝油は多くの種類の病気、特に、肝炎、腎炎および糖 尿病等のごとき肝臓に関係する病気の治療において効果的であると言われている 。その上、外用で用いた場合、肝油は、熱傷、火傷または他のタイプの皮膚障害 の治療ｌこ有効であり、また、化粧品の成分としても理想的であると広く認識さ れている。

本発明者らはこの物質について長年研究し、最近、油溶成分よりもむしろ鮫肝臓 の水性成分に活性物質が存在するという予期せぬ事実を見い出した。この事実は 、肝油と、水の蒸発によって肝臓の水性成分から生成した粉末を実際に使用した 比較から認められた。１日当たり肝油９００ｍｇの用量と１日当たり粉末６０ｍ ｇの用量との比較テストにおいて、後者は前者よりも良好な臨床結果を与えた。

さらに、肝油を水で十分に洗浄した場合、得られる油はほとんど効果を示さなか った。これらの事実は深海鮫の肝臓の活性物質は以前信じられていたように油溶 性ではなくて、水溶性であることを示す。

本発明により、鮫の肝臓および／または胆嚢の水性抽出物から単離した有効成分 が提供される。

本発明の第一の態様により、Ａがナトリウム、カリウム、カルシウムまたアンモ ニウムのごときカチオン、あるいは有機アミンである、実質的に純粋形態の一般 式■の化合物が提供される。

他の態様において、本発明は、実質的に純粋形態の一般式Ｉの化合物の調製法、 と共にかかる化合物よりなる医薬用、規定食用または化粧品用組成物を提供する 。

以下に詳細に記載する活性アッセイを用いることによって、有効成分は水溶性で あり、鮫肝臓の油溶性成分中には存在しないことが示された。これらのアッセイ は有効成分が肝臓のみに存在するか否かを確認するために一連のテストで用いた 。骨、肉、胆嚢、卵巣、消化管のごとき鮫の体のすべての部分を調べ、アッセイ において、胆嚢が肝臓と同様の活性を示すことが判明した。この結果は、有効成 分が肝臓と胆嚢のみに存在することを示す。

一般に、本明細書中で言い、有効成分源を同定するのに用い、および抽出物の純 度を評価するのに用いる２つのバイオアッセイは物質の特徴的な薬理活性を同定 するように設計した。特に、（Ａ）および（１３）と称するパイアッセイは以下 の活性Ｉこ基づくものである。

（Ａ）有効成分は四塩化炭素によって引き起こされるマウスの肝臓障害を防止す る。

（Ｂ）有効成分はニコチンのごとき雪性物質を投与したマウスに８いて呼吸数を 増加させる。

まＩ；、本発明は鮫の肝臓および／または胆嚢の水性抽出物を調製し、次いで該 水性調製物から有効成分を単離する工程からなる、前記したごとき有効成分の調 製法を提供するものである。

以下の記載は、極性有機溶媒での抽出、適当な吸着剤への吸着および／またはク ロマトグラフィー技術を含む、鮫の肝臓および／または胆嚢の水性抽出物からの 有効成分の一般的単離手順を説明する。

有効成分がメタノール、エタノール、アセトン等のごとき極性有機溶媒に可溶性 か否かを測定するために、鮫胆汁の凍結乾燥によって得た粉末を極性有機溶媒で 抽出し、次いで、（Ａ）８よび（Ｂ）アッセイを可溶部分および不溶部分の双方 に適用した。活性は可溶部分についてのアッセイのみで見られ、かくして有効成 分は極性有機溶媒に可溶であることが確認される。

有効成分が吸着剤を用いて単離できるか否かを測定するテストにおいて、多くの 吸着剤を調べ、有効成分は塩基性アニオン交換タイプのイオン交換樹脂、または Ｘ’ＡＤ、ＨＰ−２０％　５ｅｐ−ｐａｋＣ１８等のごとき合成吸着剤、あるい は木炭によって吸着されることが判明した。この吸着テストは鮫の肝臓および／ または胆嚢を水で抽出することによって行っｔ；、テストにおける各吸着剤を抽 出物に添加し、−晩装置した。次いで、混合物を濾過し、各濾液を（Ａ）および （Ｂ）アッセイによって活性についてテストした。結果は、活性物質が前記した それらの吸着剤によって吸着されることを示した。有効成分は酸、アルカリまｔ ；は塩での抽出により吸着剤樹脂より、および極性有機溶媒での抽出により合成 吸着剤および木炭から回収できる。

有効成分のさらなる精製はクロマトグラフィー、例えば、シリカカラム、セファ デックス　ＬＨ−２０カラムによって、あるいは調製ＴＬＣ（薄層クロマトグラ フィー）またはＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）等によって達成される 。各方法は満足する結果を与えｊ；が、ＨＰＬＣが一番良い精製を与えた。ＨＰ ＬＣによって単離した有効成分は非常にシャープな単一のピークを与え、まｔ； ＴＬＣで０．３６の概略代表Ｒｆ値の単一スポットを与えるのでかなり純粋であ りた。その精製された形態の有効成分は融点１４０℃の白色粉末である。

バニリン硫酸による精製有効成分のテストは紫色を与え、それがその構造中に胆 汁酸まｔ；は胆汁アルコールを含有することを示す。

鮫の胆汁がスキ五ノールと指称される胆汁アルコールを含有するこ七はすでに判 明している。無水酢酸での有効成分の部分アセチル化、続いての数日間の乾燥ジ オキサン−トリクロロ酢酸での粗製生成物の処理の後、スキ五ノールを反応混合 物から同定した。結果は、有効成分がスキムノール誘導体であることを示した。

有効成分としては、それが鮫の胆汁に含有される純粋なスキムノール誘導体の最 初の単離であつた。。

（胆嚢のホモジネート化および凍結乾燥によって得られた）リゾグリノドン・ア クタス（Ｒｈｉｚｏｐｒｉｎｏｄｏｎ　ａｃｕｔｕｓ）の凍結乾燥胆汁からの有 効成分の単離の好ましい手順を以下のチャートに示す：リゾプリオノドン・アク タス（Ｒｈｉｚｏｐｒｉｏｎｏｄｏｎ　ａｃｕｔｕｓ）の凍結乾燥胆汁 １．１−ヘキサ／（１００ｒｒｌｘ３）２、ＭｅＯＨ（１００ｍｆｆ　ｘ３）で 抽出画分１（ＭｅＯＨ−抽出物） １、Ｈ，Ｏに溶解 ２、アンバーライト　ＸＡＤ−２クロマトグラフィー１−　ＨｚＯ（４００ｍＱ ） ＊、ＭｅＯＨ（４００ｍ＜１　）で溶出画分ｎ（ＭｅＯＨ−溶出物） １、ＣＨＣら−ＭｅＯＨ（１：　ｌ）に溶解２、セフ７デツクス　ＬＨ−２０ク ロマトグラフィーｉ、ＣＨＣＱｓ−ＭｅＯＨ（１：　ｌ）（３００ｍａ）ｔｉ、 ＭｅＯＨ（５００ｍＱ）で溶出 画分ｍ ＨＰＬＣ：　　ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　　Ａ−３２４（ＯＤＳ）無色粉末（化合物Ｉ ） 前記したごとく、この手順において、凍結乾燥した物質をｎ−ヘキサンでガス抜 きし、次いで、メタノールで抽出した。かくして得られた濃縮物を、バッチ式に て、溶離剤としてＨ，Ｏ，およびエタノールを用いるアンバーライト　ＸＡＤ− ２カラムに付した。エタノール溶出物は（発色試薬によって測定した）有効成分 を含有するので、この両分を続いてクロロホルム−メタノールおよびメタノール を用いるセファデックス　ＬＨ−２０上のゲル濾過に付した。有効成分はメタノ ール溶出物中に多く含有されていたので、続いての逆相カラムを用いるＨＰＬＣ の適用によってその最終精製を行つた。

スキムノールはサル７エートエステルの形態であることが示唆されてきたが、ス キムノールはサル７エートエステル基が結合する可能性のある６つのヒドロキシ ル基を育するので、サル７エートエステルの結合の位置について明確な情報が公 表されたことはない０本スキムノール誘導体が純粋な物質として単離されたこと はない。ＨＰＬＣによって精製しｔ；活性粉末を元素分析に付した。結果は：Ｃ ｚｔＨｓｌｏ＊Ｎｓとして、計算値Ｃ；　５７．３４、Ｈ；９．０２、Ｎ；２． ４７、Ｓ；５．６６　　！ｌ！測値Ｃ；５７−２３、Ｈ；８．９２、Ｎ：２．４ ５、Ｓ；５．３０゜これらの結果は、活性化合物は構造中にアンモニウムサルフ ェートエステルを有することを示唆した。活性粉末の核磁気共鳴スペクトロスコ ピーは以下の特性を示した。

’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＭｅＯＨ中）　δ（ｐｐｍ）４．２２　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ −４，５および１０．０Ｈｚ）、４．１１　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１ｏ、ｏＩｉ よび１６−７１（２）、４．００　（ｂｓ、ＩＨ）、３．８０　（ｄ、ＩＨ，Ｊ −１，２Ｈｚ）、３．６０−３．８０　（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．４５　（ ｍ、ＩＨ）、０．７２　（ｓ、３Ｈ） ”　”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ　Ｊ　　Ｍ　ｅ　ＯＨ中）δ（ｐｐｍ）：　７４． １（ｄ）、７２．９　（ｄ）、　７１．３　（ｄ）　、６９．１　　（ｄ）、６ ６．７　　（ｔ）、６１．２　（ｔ）、　４８．４　　（ｄ）、４７．８　（ｄ ）、４７．５（ｓ）、４３．１　　（ｄ）、　４３．０（ｄ）、４１．０（ｄ） 、４０．４（ｔ）、３７．０　（ｄ）、　３６．５（ｔ）、３５．９　（ｓ）、 ３５．８　（ｔ）、３３．３（ｔ）、　３２．１　　（ｔ）、３１．２（ｔ）、 ２９．６　（ｔ）、２８．８（ｔ）、　２７−９　（（り　、２４．３　（ｔ） 、２３．２　（ｑ）、１８．１　　（ｑ）、　１３．１　　（ｑ）■Ｃ−ＮＭＲ スペクトルは、活性化合物が３つのメチル、１１のメチレン、１１のメチンおよ び２つの第三級炭素よりなる２７個までの炭素原子を有することを示す。ＩＨ− ＮＭＲスペクトルにおける低磁場（０，７２−２，３５）におけるシグナルは、 それがコブロスタン誘導体であるようにみえることを示唆する。ｌ”ｃ−ＮＭＲ スペクトルにおける高磁場において、７４．１　（ｄ）、７２．９（ｄ）、７１ ．３（ｃｌ）および６９．１　（ｄ）におけるシグナルはヒドロキシル基を有す るメチン炭素に帰属させることができる。そして、６６゜７（ｔ）および６１． ２　（ｔ）における２つのシグナルは〇−置換メチレン炭素に帰属させることが できる。２ＤＯＣＯ５ＹＯＮＭＲスペクトルとＣ−Ｈ−シフト−ｃｏｓｙとの関 係は、これらの２つの炭素がメチン炭素に結合し、低化学シフ）（６６，７）を 有するそれらのうちの１つが’Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおいて４．２２（ｄｄ） および４．１４　（ｄｄ）ｐｐｍにて２つの非同等なプロトンを有することを示 し、これは活性化合物が分子中にＨＯＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，ＯＲの部位を有する ことを示す０元素分析の結果より、Ｒは一５Ｏ，ＮＨ，である。

これらのＮＭＲスペクトルおよび元素分析より、該粉末は３σ。

７σ、１２σ、２４ξ、２６−ペンタヒドロキシコブロスタン−２７−アンモニ ウムサル７エートエステルと同定される。構造中のアンモニウムイオンは、恐ら （、ナトリウムイオンの置換による、ＨＰＬＣの移動相として用いた硫酸アンモ ニウム緩衝液に由来したものでだろう。この点を明らかにするために、ｘＡＤ− ２、次いで、セファデックス　ＬＨ−２０上のカラムクロマトグラフィーによっ て精製した活性粉末をナトリウムについての原子吸光スベクトロメトリーおよび 窒素ｌ；ついての元素分析に付した。結果は、元素分析Ｃ，，Ｈ，，０ｓＳＮａ として、計算値　Ｎａ；４．０３、Ｎ；０．００、実測値　Ｎａ；３．５７、Ｎ ；０．０２であった。構造におけるＣ−２４位の立体化学はスキムノールのＸ線 結晶解析によって２４Ｒと測定され、ナトリウムスキムノールサルフェートの比 旋光度は正であった。従って、鮫から単離された育効皮分は２４Ｒ−（＋）−３ ａ、７ａ、１２ａ、２４．２６−ベンタヒヒドロキシコプロスタンー２７−ナト リウムサル７エートエステルである。

サルフェートエステルにおけるナトリウムまたはアンモニウムイオンはカリウム 、カルシウム等のごとき他の金属イオンによって、またはアミノ酸等のごとき有 機アミンカチオンによって、あるいはよく知られた手順によって容易に置換され る。

以下の表は本発明の水性抽出物の活性を示す。

用量　　　　　　　バイオアッセイ　（Ａ）　　　　　　　パイ第１フ七イ　（ Ｂ）（ユニット）　　　　　（秒） 鮫肝Ｈの油溶部　５００ｍｇ　　１３８００　　　　　　２１鮫肝Ｒの水溶部　 　５０ｍｇ　　　９５００　　　　　　１５対照　　　　　　　　　　　　１３ ０００　　　　　　２２鮫胆漏ｌの水成抽出物　　　　　用量　　　　　　　パ イオアフ七（（Ａ）　　　バイオアラ七４　　（Ｂ）精製法　　　　　　　　　 　　　　　（ユニット）　　　（秒）木炭吸着　　　　　　　５ｍｇ　　　　　 　　　　　　　ｌ　５ＸＡＤ−２吸着　　　　　１ｍｇ　　　　　　　　　　　 　ｉ５アニオン交換樹脂吸着　０．５ｍｇ・　　　８２００　　　１４精製有効 成分　　　　　０．１５ｍｇ　　　９６００　　　１５対照　　　　　　　　　 　　　　　　　　１４０００　　　２２前記記載に言う標準的なバイオアッセイ は以下のとおり行つｌ；：バイオアッセイ（Ａ マウスにおける四塩化炭素（ＣＣＱ、）−誘発肝ＩＩｗｌ害に対する保護活性に ついての生物学的テスト 雄Ｓｔｄ：ｄｄｙマウス（体重３０−３５ｇ）を動物５匹の群で用いた。テスト 物質の試料を適当な毎日の用量で７日間経口投与し、最後の試料投与の２４時間 後にオリーブ油中の５％ＣＣＣ，の０．１ｒｏ（ｌを経口投与した。ｃｃｉ２． 投与の２４時間後に眼窩洞から血液を採取した。遠心（３０００ｒｐｍ、１０分 ）によつて血清を採取し、レイトマンーフランケルーモモース（Ｒｅｉｔ＋ａａ ｎ−Ｆｒａｎｋｅｌ−Ｍｏｍｏｓｅ）法によってグルタミン酸ピルビン酸トラン スアミナーゼ（Ｇ　Ｐ　Ｔ）活性を測定した。活性を試料投与群と対照間のＧＰ Ｔ値の比較によっニコチン投与マウスにおける呼吸に対する影響雄Ｓｔｄ：ｄｄ ｙマウス（体重２０−２２ｇ）を動物５匹の群で用いた。ニコチン酒石酸塩（３ ｍｇ）を皮下注射しＩ；、テスト物質の試料をニコチン投与の３時間前に経口投 与しｔ；、ニコチン投与の後、３０回呼吸の時間を５分間計数した。活性は、試 料投与群と対照との間の計数した時間の比較として表す。

また、本発明は、医薬上許容される担体または賦形剤と共に、前記した活性物質 よりなる医薬組成物を提供するものである０例えば、活性物質は公知の担体また はバルク化剤と共に粉末として混合した後、安定な錠剤として処方できる。別法 として、活性物質は局所適用のためのローシ夏ンまたはクリーム中に一体化する ことができる。

さらに別法として、鮫肝油と混合した後、所望により、活性物質をン７トゼラチ ンカプセルに充填することもできる。かかる医薬組成物は、例えば、肝炎、腎炎 、糖尿病等のごとき肝臓を冒す病気または疾患の治療において肝臓の保護または 肝臓機能の活性化に用いることができる。また、かかる組成物は、例えば、皮膚 炎、外傷、アクネの治療において、皮膚組織の再生の活性化に用いることもでき る。

活性物質を含有する組成物を用いて行った臨床テストは、肝臓機能の回復および 脂漏の治療において特異的にその活性が証明されｔ：。

本発明のさらなる態様において、ｌもしくはそれ以上の適当な基剤まｔ；は担体 物質と共に、本明細書中に記載する有効成分よりなる規定食または健康食組成物 が提供される。かかる組成物は、例えば、二日酔いの治療に有用である。

もう１つの態様において、本発明は、化粧品基剤物質と共に、前記した有効成分 よりなる化粧品組成物を提供するものである。

本発明の組成物は公知の薬剤または他の活性成分、例えば、抗生物質または他の 抗菌物質と一体化することもできる。

本発明のさらなる詳細は以下の実施例から明らかであろうが、それは何部本発明 を限定するものではない。

東裏色上−粗製有効成分 鮫４ｋｇから単離した肝ｉＩ８よび胆嚢の混合物２８０ｇを水３００ｎ＜１中で ホモジネートし、混合物を１２００Ｏｒｐｍで３０分間遠心清澄な水性層を得た 。塩基性アニオン交換タイプのイオン交換樹脂５０ｇを該水性層に添加し、−晩 装置しｔ：、ｍ過によって該樹脂を取り出し、水で洗浄した０次いで、樹脂を０ ．５％塩化ナトリウム溶液２００ｍ１２で抽出した。抽出溶液にＸＡＤ２の１０ ０ｇを添加しｔ；、濾過によってＸＡＤ２を取り出し、水で洗浄しＩ；、エタノ ール２００ｍＱでＸＡＤ２を抽出した。抽出物から、蒸留によってエタノールを 除去して粗製の活性粉末４５ｍｇを得た。

実施例２−シリカゲルカラムクロマトグラフィーＸＡＤ−２カラム上への吸着に よって得た粗製活性化合物１００ｇを、溶媒としてＭｅ　０Ｈ−ＣＨＣｆｆｉｓ −ＨｔＯ（３０：　７０　：　６）を用いるシリカゲルカラム上のクロマトグラ フィーに付して白色粉末（４０ｇ）を得た。

実施例３−薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）粗製の活性化合物を、ｎ−ＢｕＯ Ｈ（８５）−ＡｃＯＨ（１０）−Ｈ，Ｏ（５）およびＭｅＯＨ（４０）−ＣＨＣ （ｉｓ　（６０）−ＨｔＯ（ｌＯ）を用いるプレコートしたシリカゲル６０４層 プレート（Ｍｅｒｋ）上のＴＬＣに付しＩ；。ＴＬＣ上の単一スポットとして示 される有効成分はバニリンｖＬｗ＆試薬を噴霧することによって可視化逆相カラ ム付ぎの調製ＨＰＬＣの連続適用によつて、粗製の活性粉末の最終精製を行った 。ＸＡＤ−２精製試料から、白色粉末形態の活性化合物、融点１４０℃、３１ｇ を得た。活性化合物の概略の代表的保持時間は１６分であった。ＨＰＬＣの条件 は以下のとおりであった：カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　　Ａ−３２４（ＯＤＳ） ；波速：２０ｍ１２／分：移動相：　ＣＨａＣＮ−０−０２Ｎリン酸アンモニウ ム緩衝液（ｐＨ７，４５）（８：２）；検出：屈折率ＸＡＤ−２カラム上への吸 着によって得た粗製活性化合物（１００ｇ）を、溶離液としてＭｅＯＨ−ＣＨＣ Ｑｓ　（１：　１）および次いで　Ｍ　ｅ　ＯＨを用いるセファデックス　ＬＨ −２０カラム上のゲル濾過に付してＭ　ｅ　ＯＨ画分から白色粉末（４５ｇ）を 得た。同一カラム上での再クロマトグラフィーにより、はとんど純粋の白色粉末 ３０ｇを得に。

東１江ｉ リゾプリオノドン・アクタス（Ｒｈｉｚｏｐｒｉｏｎｏｄｏｎ　ａｃｕｔｕｓ） 種（約８ｋｇ体重）の鮫５頭から得た胆嚢（６５ｇ）をホモジネートし、次いで 凍結乾燥した。この物質（１０，２５ｇ）を、有効成分、ナトリウムスキムノー ルサレフェート、の源として用いた。ｎ−へキサン（１００ｍＱｘ３）を還流し て該物質を脱脂した後、１時間の還流下、メタノール（１００ｍ（Ｉｘ３）で抽 出した。濃縮物（３゜６７　ｇ）　ｔ　ＨｘＯ（８０ｍ（Ｌ　）　ニ溶解し、ア ンバー５イ）ＸＡＤ−２カラム（３，Ｏｃｍｘ１６−Ｏｃｍ）に付した。カラム をＨｔＯ（４００ｍｆｆ）、次いでエタノール（４００ｍｇ）で溶出した０次い で、エタノール溶出物（１，９５ｇ）をセファデックス　ＬＨ−２０カラム（３ ，０ｘ３２．Ｏｃｍ）、りａｏホルムおよびメタノール（ｌ：１）に付しｔ；、 クロロホルムおよびメタノール（２００ｍ１２）での溶出の後、カラムをメタノ ールで５０ｍｆｆづつ展開した。ナトリラム塩を含有するメタノール溶出物の濃 縮により、白色ガム状物（１，０６ｇ）を得た。ＨＰＬＣによりこの物質（１２ ０ｍｇ）を精製して、ナトリウムスキムノールサルフェート８５．６ｍｇを白色 粉末として得た。ＨＰＬＣの条件は以下のとおりであった二カラム、ＭＭＣ−Ｐ ａｃｋ　　Ａ−３２４（０ＤＳ）　　　ｌｏｘ３００ｍｍＨ液速、２ｍｆｆ１／ 分；移動相、３５％ＣＨ＄　ＣＮ　−０，１Ｎリン酸ナトリウム緩衝液（ＰＨ６ ，４３）；検出、屈折率、ナトリウムスキムノールサルフェートは以下の物理学 的データを有する：白色粉末１［ａ］　””２１．７５　（０，５ｃ、ＭｅＯＨ 中）；元素分析：ＣｘｔＨｍｙｏ＊ｓＮａとして：計算値Ｃ；５６．８２　　Ｈ ；８．３０　　ｓｒｓ。

６２　　Ｎａ；４．０３　　実測値：　　Ｃ；５６．９９　　Ｈ；８．７９Ｓ； ５．６２　　Ｎｕ；４．２３　　ＳＩＭＳ　　質量（ｍ／ｅ）　：　６５４［Ｃ ｚｙＨ＊ｔＳＯ＊・ＨＮ　（ＣｇＨｓＯ）ｘ］　、５７４　　［ＣｘｙＨａｙＯ ａ・ＨＮ　（ＣｇＨｓＯ）２・　ＩＲｙＫＢｒａｍ−’：　３４２０．２９５０ 、ａｘ １４７０．１３８０．１２３０．１０７０．９８０．９１０．８１Ｏ’Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤ！ＯＤ中）：　δ（ｐｐｍ）：　４．２２　（１）（、ｄｄ、Ｊ−４， ５，ｌｏ、０Ｈｚ）、４．１１　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝６−６．１０．０Ｈｚ）、４．００　（ＩＨ，ブロード）、３．８０（ＩＨ ，ｍ）、３．８０−３．６２　（３Ｈ，ｍ）、３．４５−３．３０（ＩＨ，ｍ） 　、２．３５−２．１５　（２Ｈ，ｍ）、２．０５−１．０２（２３Ｈ，ｍ）、 １．０２　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，２Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｓ）、０．７２　 （３Ｈ，ｓ）　　”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤｘＯＤ中）：　δ　（ｐｐｍ）ニ ア４．１　（ｓ）、７２．９　（ｄ）、７１．４　（り、　　６９．１　（ｄ） 、６６．７　（ｔ）、６１．２　（ｔ）　、４８．３　（ｄ）、　　４７．８（ ｄ）、４７．５（ｓ）、４３．１　（ｄ）、４３．０（ｄ）、　４１．０　（ｄ ）、４０．３（ｄ）、３７．０　（ｄ）、３６．５（ｔ）、　　３５．９　（ｓ ）、３５．８　（ｔ）、３３．３　（ｔ）、３２．１　（ｔ）、　３１．２（ｔ ）、２９．５　（ｔ）、２８．８　（ｔ）、２７．９　（ｄ）、　２４．３　（ ｔ）、２３．２　（ｑ）、１８．１　（ｑ）、１３．１　（ｑ）罠菓気り 長期にわたった年数（７２）定着した顔面脂漏過多症に罹った４０人の男性およ び女性患者に局所適用する抗脂漏症ローシ層ンにおいて、本発明の有効成分を用 いて試行を行った。該試行は、２０人の患者にプラシーポを適用し、２０人の患 者に有効成分を含有するローシヨンを適用する二重盲検法として行った。

これらの試行において、２０日間にわたって、毎日３回（朝、昼および晩）処置 を適用し、第０日、（処置前）、１０および２１日、（処置の最後）に脂漏（脂 漏指ＩＩ）の評価を行った。

結果は、有効成分を含有するローシＢンを用いた患者では、プラシーポを用いｔ ；患者よりも脂漏が大きく改善されたことを示しｔ；。

また、この改善は男性および女性双方の患者で観察された。

Ｘ１ｆｉ８−！１ｌｆｆｉ＊ １、コールドクリーム 鯨ろう　　　　　　　　　　　　　　　　　６．Ｏｇ蜜ろう　　　　　　　　　 　　　　　　　　６．０ｇカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４　　　　　１ ０　、０　ｇ炭酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　４．７５ｇバラ水　　 　　　　　　　　　　　　　５．３ｍ１２バラ油　　　　　　　　　　　　　　 　０．０２　ｍ（を扁桃油　　　　　　　　　　　　　　　５６．Ｏｇ有効成分 　　　　　　　　　　　　　　　０．０５　ｇ蒸留水　　　　　　　　　　　　 　　　２０．０ｇ２、強壮剤 エタノール　　　　　　　　　　　　　　３ＱｍＱ有効成分　　　　　　　　　 　　　　　２０ｍｇフレーバー　　　　　　　　　　　　　　ｑ−ｓ・蒸留水　 　　　　　　　十分量にて全量１００ｍＱ閏ＷｈｔＩＩ査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．実質的に純粋形態である一段式Ｉ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ａはカチオンを意味する〕 の化合物。
2. ２．該カチオンがナトリウム、カリウム、カルシウムもしくはアンモニウムイオ ン、または有機アミンである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．鮫の肝臓および／または胆嚢の水性抽出物を調製し、次いで該水性抽出物か ら化合物を単離する工程よりなることを特徴とする実質的に純粋形態である請求 の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物の調製方法。
4. ４．水性抽出物からの単離の該工程が溶媒抽出、吸着およびクロマトグラフィー から選択される少なくとも１つの工程である請求の範囲第３項記載の方法。
5. ５．医薬上許容される担体または賦形剤と共に、請求の範囲第１項記載の一般式 Ｉの化合物よりなることを特徴とする医薬組成物。
6. ６．錠剤、カプセル剤、ローションまたはクリームの形態である請求の範囲第５ 項記載の医薬組成物。
7. ７．肝臓を胃す病気また仕疾患の治療において肝臓を保護するかまたは肝臓機能 を活性化するための請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物の用途。
8. ８．局所投与的に許容される担体または賦形剤と共に、請求の範囲第１項記載の 一般式１の化合物よりなることを特徴とする皮膚の治療用組成物。
9. ９．さらに抗生物質または他の抗菌物質よりなる請求の範囲第８項記載の組成物 。
10. １０．化粧品基剤物質と共に、請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物よりな ることを特徴とする化粧品組成物。
11. １１．皮膚の治療用である請求の範囲第１項記載の一般式Ｉの化合物の用途。