JPH02191218A - イノシトールトリホスフェートを含有する糖尿病の合併症に対する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトを含む哺乳類における糖尿病の合併症の
予防、治療又は軽減のためのイノシトールトリホスフェ
ート（ＩＰ３）の少なくとも１種類の異性体を含んで成
る医薬及びヒトを含む哺乳類における糖尿病又はその合
併症の予防、治療又は軽減のための、ＩＰ、の少なくと
も１種類の異性体と抗−糖尿病薬とを含んで成る医薬組
成物に関する。

〔従来の技術〕

糖尿病は主たる２つのタイプ、すなわち尿崩症（Ｉｎｓ
ｉｐｉｄｕｓ）及び真正糖尿病（Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）に
分けることができる。前者のタイプはピッイトリン（Ｐ
ｉｔｕ−ｉｔｒｉｎ）、すなわち下垂体により生産され
る抗−利尿ホルモン、の生産低下により生ずる。後者の
タイプは、タイプ１１すなわちインシュリン依存性真正
糖尿病（ＩＤＤＭ）、及びタイプ■、すなわちインシュ
リン非依存性真正糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に分けられる。

ランゲルハンス島のβ−細胞の破壊により生ずるインク
、　リンの不足がタイプＩ糖尿病の主たる特徴であり、
他方第二のタイプはインシュリン受容体の欠陥又はイン
シュリンの分泌の減少により生ずると考えられている。

病気の症状には過剰排尿、のどのかわき及び空腹が含ま
れ、視力が低下し、そして足の潰瘍及び治癒しにくい皮
膚の創傷がしばしば起こる。さらに、患者は神経炎、ケ
ト−ジス、過血糖症、糖尿、そしである場合には昏睡又
はケトアシド−シスを示す場合がある。

糖尿病それ自体の治療の焦点は体内のグルコースのレベ
ルを抑制しそして調節することである。

しかしながら、糖尿病の合併症は、診断又は治療されな
い病気又は病気の適切に調節されない治療により起こる
。これは本質的に、糖尿病及びその合併症の問題及び治
療が全く別であることを意味する。

短期間の合併症はケトアシド−シス又は昏睡、及び感染
である。

インシュリンの不存在又は不適切な量が炭水化物、脂肪
及び蛋白質の代謝の変化を生じさせる。

これらの場合にはケトン体の数が増加し、そして次にケ
トアシド−シス、例えば多床、のどのかわき及び一般的
不快感が起こる。これらの状態は最終的に昏睡を導く。

糖尿病における感染は、低血糖症により惹起される抵抗
力の低下のため深刻である。感染の例には尿管の感染及
び真菌感染が含まれる。

長期間の合併症は神経病、網膜症及び血管性合併症であ
る。末梢神経が最もしばしば神経病に関連する。症状は
痛み、反射欠如及び筋肉の弱化である。

多くの器官の毛細血管基礎膜の厚化が血管性の合併症、
例えば細管異状を生じさせる。糸球体の変化により特徴
付けられる腎臓病のごとき腎疾患が１つの例であり、他
のものは皮膚疾患、並びに発作をもたらすことがある動
脈硬化、心筋梗塞、間欠性彼行症及び壊痩の頻発である
。　　゛種々のタイプの眼性合併症が起こるが、網膜症
が最も頻発する。網膜循環の障害が出血及び視出の喪失
を惹起する。

糖尿病タイプＩはインシュリンにより治療され、他方タ
イプ■は高血糖剤、例えばスルホニル尿素類及びビグア
ニドにより治療される。

〔発明が解決しようとする課題〕

既存の薬剤は深刻な副作用が伴い効果が制限される。薬
剤を１日に数回注射しなければならないので、インク、
　ＩＪン療法は患者にとってめんどうである。さらに、
インシュリンに対するアレルギー反応がしばしば生ずる
。インシュリンの過剰投与は低血糖症を導くのでその投
与量は注意深く調節されなければならない。正しくない
食事及び／又はよく調節されないインク、　ＩＪンの投
与量に基く血中グルコースのゆれは患者にとって非常に
不利である。スルホニル尿素は、胃腸障害、高血圧反応
、低血糖症及び心臓血管系疾患の危険の増大のごとき副
作用を惹起する。

ビグアニドは食欲欠乏、嘔吐及び下痢のごとき副作用を
惹起するであろう。

さらに、糖尿病の治療のために使用される既存の療法は
糖尿病の合併症を有意な程度に抑制しない。数年来、糖
尿病の合併症に対する薬剤を開発すべく努力がなされて
いる。いわゆるアルドースレダクターゼ阻害剤はこれら
の疾患に対しである種の効果を示しているが、しかしそ
れは高投与量においてであり、そして顕著な副作用を伴
う。従って、この分野で、−層有効で且つ安全な薬学的
化合物が非常に必要である。

〔課題を解決するための手段〕

本発明に従えば、驚くべきことに、ヒトを含む哺乳類に
おける糖尿病の合併症を予防、治療又は軽減するために
イノシトールトリホスフェート（ｔｐｓ）の少なくとも
１種類の異性体の使用により上記の糖尿病の合併症を克
服又は軽減することができる。さらに、本発明は、医薬
として活性な抗−糖尿病薬と組み合わせてＩＰ３の少な
くとも１種類の異性体を含んで成る抗−糖尿病医薬組成
物に関する。

ヨーロッパ特許Ｎα１７９４３９から、医薬活性成分と
してイノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの
異性体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特
許においては、この医薬組成物の効果は異る分野、例え
ば心臓血管疾患及び関節炎について示されている。特に
、血中グルコースの低下のための組成物の効果が示され
る。しかしながら、糖尿病の合併症を予防し、治療し又
は軽減する可能性は述べられていない。この分野におい
てよく知られているように、血中グルコースレベルを低
下せしめる抗−糖尿病剤は多くの場合、前に記載したよ
うに糖尿病の合併症を予防せず、又は軽減さえしない。

本発明は、糖尿病の短期又は長期の合併症の予防、治療
又は軽減のための医薬の製造のためのＩＰ３の使用に関
し、これらの合併症には例えば、昏恍、打診病、痛み、
反射喪失及び筋肉の弱化により表現される神経病の予防
、治療又は軽減のための医薬の製造のためのＩＰ、の使
用に関する。

この疾患は非対称性遠位多発神経病、非対称性神経病及
び自律神経病に分類される。しばしば、神経病の病変は
例えば足の潰瘍をもたらす；多くの器官での毛細血管の
基礎膜の厚化により特徴付けられる血管性合併症、すな
わち細管異状をもたらす。これらの疾患の例は、糸球体
の変化に関連する腎疾患、例えば糸球体病（ｇｌｏｍｅ
ｒｕｌｏｐａｔｈｙ）、腎孟腎炎、壊死及び腎臓病であ
る。皮膚、末梢神経及び動脈の壁に供給する血管の細管
異常は皮膚疾患、動脈硬化、発作、心筋梗塞及び間欠性
波性症を生じさせる： 視力に影響を与える合併症、例えば網膜症、レフアーク
ジョン（ｒｅｆａｒｃｔｉｏｎ）における非増殖性又は
増殖性変化、緑内障及び白内障； 代謝性合併症、例えばケトアシド−シス、ラフティック
アシド−シス、昏睡。ケトアシド−シスは炭水化物の代
謝の低下及び脂肪及び蛋白質の分解の増加によるケトン
体の増加により特徴付けられる： 感染、特に尿管での感染。抵抗力が低下するに従って真
菌感染及び結核菌に対する感受性が増大する； がある。

本発明の好ましい態様においては、糖尿病の合併症は血
管性合併症、腎臓病、神経病及び網膜症である。

ＩＰ３の製造及びその種々の異性体の単離は米国特許Ｎ
ｏ、　４．７７７、１３４に開示されている。ＩＰ３の
異性体はまた、例えばイノシトールとリン酸源から出発
して化学的又は酵素的合成法により製造することができ
る。さらにバイブリドＤＮＡ技法を含む微生物学的製造
法も適当である。

ＩＰ、の構造及びその種々の異性体が米国特許Ｎｏ、　
４．７３５．９３６及び米国特許Ｎα４．７９７．３９
０に開示されている。

本発明に従って使用される医薬は単位投与型で存在する
のが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、顆
粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃での制御されな
い加水分解を防止し、そして腸で好ましい吸収を行うた
めに錠剤及び顆粒に表面処理例えば腸溶コートを行うこ
とができる。

他の適当な投与形は徐放形及び経皮投与形である。

常用の医薬として許容される添加剤、賦形剤及び／又は
キャリヤーを医薬に含めることができる。

錠剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめ
る崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性
状態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用
いるのが好ましい。

医薬はまた、添加剤、試剤又はキャリヤーをなんら含有
せずＩ　Ｐ　３のみから成ることもできる。

所望により、医薬は他のイノシトールホスフェートすな
わちＩ　Ｐ、、　Ｉ　Ｐ２．　Ｉ　Ｐ、、　Ｉ　Ｐｓ及
びＩＰ。

を含有しないことができる。従って、ＩＰ３異性体の混
合物が９０〜１００％例えば９３〜１００％又は好まし
くは９５〜１００％の純度を有することができる。

あるいは、この医薬は、それぞれが実質的に純粋な形で
存在する１又は複数の特定のＩＰ３異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。

すなわち、種々の異性体を純粋な形で単離することがで
きこのことは、これらが８０〜１００％例えば８２〜１
００　％、又は８５〜１００　％、好ましくは９０〜１
００％の純度を有することを意味する。言うまでもなく
、異性体を純粋な形で製造することができるからそれら
を任意の比率で混合することができる。

医薬は、ＩＰｓ、ＩＰｓ又はＩＰ、の少なくとも１つと
ＩＰ３を生成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物
質とにより提供されるＩＰａから成ることができる。

ミネラルバランスに負の影響を与えないように、本発明
の医薬の製造のために使用される１又は複数のＩＰ、異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合において好
ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム塩、
亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２以上
の混合物である。

カルシウム塩もしくは亜鉛塩又はこれらの混合物が特に
好ましい。ＩＰ３の異性体はまた一部はランタニド系の
１又は複数の生理的に許容される化合物の塩として存在
することができる。

上記の理由により、鉱酸又は有機酸とカルシウム、亜鉛
又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類以
上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特に、
しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のために特
に価値がある。

ヒトの患者への投与のため、適当な投与量は、種々の投
与量で動物にふいて得られた結果の延長により当業者に
より日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量は
０，１〜１０００ｍｇ、特に０．１〜２００　ｍｇ　Ｉ
Ｐ３／日／　ｋｇ体重の範囲である。

動物実験において、１６０ｍｇ／ｋｇ体重という高投与
量でのマウスへの腹腔内投与の後、ＩＰ３の毒性効果は
見られなかった。

医薬は、単位投与当り通常０，０１〜１．５ｇ、例えば
０．０５〜１．３、又は好ましくは０．１〜１ｇのＩＰ
３を含有する。

１つの好ましい態様において、ＩＰ３はＤ−ミオ−イノ
シトール−１，２，６−）リホスフエートである。

この医薬の１つの機能は種々の細胞型゛の膜、特に血小
板、内皮細胞、赤血球の細胞膜への損傷を回復し、予防
し又は軽減することである。この医薬の使用はこれらの
細胞型の改良された安定性、変形に対する感受性の低下
、及び改良された機能をもたらす。さらに、例えば血管
壁への集合性及び付着のごときパラメーターが低下する
。

この医薬が使用される場合、溢血が減少し、そして血管
の漏れ及び血流の減少が観察される。この医薬が使用さ
れた場合、血小板からのセロトニンのごときメデイエー
タ−の放出が正常化される。

さらに、この医薬が使用される場合、イノシトール代謝
の正常化が観察される。この医薬の使用の他の結果は膜
流動性の調節、コレステロールのごとき成分の導入、並
びに種々のホスホリピドの生産、導入及びバランスであ
る。

この医薬の使用の他の結果は細胞の電解質バランスの調
整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン酸
等の細胞内レベルの調整が挙げられる。

細胞表面活性、及び例えばリン酸化による受容体の活性
化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、この
医薬の使用により影響される他のパラメーターである。

前記のごとく、本発明にまた、医薬として活性な抗糖尿
病薬との組み合わせにおいてＩＰａの特定の少なくとも
１種類の異性体を含んで成る抗糖尿病医薬組成物に関す
る。この組成物は抗−糖尿病薬の投与量の減少を可能に
し、これが前記の副作用を低下せしめる。さらに、改良
された作用状態が得られる。この医薬組成物は混合物で
もよく、又は分離投与もしくは一緒の投与のための分離
形でもよい。

抗−糖尿病薬は、種々の起源のインシュリン又はその誘
導体もしくは類似体、例えばプロインシュリン、あるい
はスルホニル尿素、例えばトルブタミン、クロルプロパ
ミド、アセトヘキサモール、グリベンクラミド、グリビ
ジド、グリクラシト、グリボルヌリド、アセトへキサミ
ド及びトラザミド、並びにビグアニド、例えばフェンホ
ルミン及びメトホルミンから成る群から選択され゛る血
糖低下薬であることができる。

Ｉ　Ｐ　３の量は、前記活性成分の５〜９５％又は１５
〜８０％、例えば２５〜６０％（重量）を占めるべきで
ある。混合された組成物に関する本発明の１つの好まし
い態様において、ＩＰ、はＤ−ミオ−イノシトール−１
，２，６−）リホスフエートである。

混合して製造されるこの医薬は例えば次の状態を予防し
、治療し又は軽減するために使用することができる：床
筋症、並びにタイプＩ　（ＩＤＤＭ）及びタイプｎ　（
ＮＩＤＤＮ）を含む真正糖尿病、二次糖尿病、高血糖を
導く障害されたグルコース寛容糖尿病及び妊娠糖尿病；
糖尿病の合併症、例えば神経病、血管性合併症、例えば
細管異状及び腎臓病、網膜症、ケトン症、及び感染に対
する感受性の増大。

この発明を以下の例によりさらに説明する。例１〜４は
ＩＰ３の製造を示し、他方例５及び６はＩＰ、の溶液及
び錠剤の調製を例示する。例７は糖尿病誘導血小板凝集
に対するＩＰ３の効果に関し、他方例８〜１１は糖尿病
の合併症に対するＩＰ。

の有利な効果を記載する。例１２において、Ｉ　Ｐ　ｓ
の存在下での微小出血の減少が示され、他方例１３は特
定の酵素ＡＴＰアーゼに対するＩＰ３の効果を示す。

１、４　ｋｇのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由
来、シグマケミカル社製）を１２００　ｎの酢酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ４，６）に溶解する。ジェストボラゲ
ット（ＪＭｓｔｂｏｌａｇｅｔ）　、スエーデン（乾物
２８％、窒素含量２％、リン含量０．４％）を撹拌しな
がら加え、そして４５℃にしてインキ二ペーションを続
ける。放出される無機リンを測定することにより脱リン
酸化を追跡する。７時間後５０％の無機リンが放出され
た時、アンモニアを加えｐＨ１２にすることにより加水
分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そして上清を集
める。

８００１の上清をイオン交換カラム（ダウエックス１、
塩素形、１００ｃｍＸ１５０　ｃｍ）に通し、そして塩
酸の直線グラジェント（０−０，７Ｎ　ＨＣＩ）により
溶出を行う。

％Ｊ　２　、　　イノシトールトリホスフェートの異性
体の構造決定 リン／イノシトール比が３＝１である例１により得られ
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る１００■の沈澱物をＨ−ＮＭＲにより分析する。デー
タが示すところによればピークはミオ−イノシトール−
１，２，６−トリホスフエトから成る。

例３゜ ０．５ｇのＤ−キロ−イノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒ。

１ｎｏｓｉｔｏｌ）を１ｍｌのリン酸に６０℃にて溶解
した。

２０ｇのポリリン酸を添加し、そしてこの混合物を真空
下１５０℃にて６時間加熱した。混合物を水で希釈して
２００　ｍｉ’にし、そしてイオン交換カラム（ダウｘ
−）クス１、塩素形、２５ｍｍＸ２５０　ｍｍ）に通し
、そして塩酸の直線グラジェント（０−２，ＯＮ　ＨＣ
Ｉ）により溶出した。

リンとイノシトールとの比率が６：１であるピークの成
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして１０ｒｎｌの陽イオン
交換樹脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの
酸形を得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾
燥した後、Ｄ−キロ−イノシトールへキサホスフェート
のナトリウム塩を得た。

例４゜ 例３に従って製造されたＤ−キロ−イノシトールへキサ
ホスフェートのナトリウム塩０．８ｇを３００ｍＩ！の
酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５，２）に溶解した。１．
３ｇの小麦フィターゼ（ＢＣ３，１，３゜２６、０．０
１５　Ｕ／■、シグマ・ケミカル社より入手）を添加し
、そして混合物を３８℃にてインキュベートした。

５０％の無機リンの放出の後、アンモニアを加えてｐＨ
１２にすることにより加水分解を停止せしめた。

Ｄ−キロ−イノシトールホスフェート類を含有する混合
物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、２５
ｍｍＸ２５０　ｍｌ１１）に通し、そして塩酸（Ｄ［線
グラジェント　（０−０，７Ｎ　）ＩｃＩ）により溶出
した。

リンとイノシトールの比が３：１であるピークを１．０
Ｍ水酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した
。

ＮＭＲ及び！Ｒによる構造決定により、生成物がＤ−キ
ロ−イノシトールトリホスフェートであることが示され
た。

ＩＰ３のナトリウム塩０．５ｇ及び０．７７　ｇのＮａ
Ｃ１を９８．７３ｒｎｌの注射用水に溶解して、ヒト又
は動物に注射するために適当な溶液を得た。

Ｄ−ミオ−イノシトール−１，２，６−）リホスフェー
トのカリシラム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−
ミオ−イノシトール−１・２・６−トリホスフェートの
カルシウム塩５０ｇ＝　　１３２ｇのラクトース及び６
ｇのアカシャガムを混合した。

次に、この混合物に精製水を加え、次に適当な稠度が得
られるまで混合を続けた。この混合物を篩に通し、そし
て乾燥せしめた。次に、この混合物を１０ｇのタルク及
び２ｇのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。こ
の混合物を２００ｍｇの錠剤に圧縮した。

例７゜ 最初の体重が３００ｇ〜２５０ｇである雄性ラットの２
群を用いた。これらに、カゼイン（１７％）、澱粉（３
９％）、バター及び種々の油、例えばひまわり油（１８
％）及びグルコース、フラクトース、ビタミン等（２６
％）を含有する飼料を与えた。

実験の第１８目にストレプトシトシン（ｓｔｒｅｐｔｏ
−ｚｏｔｏｃｉｎ）　（シグマ）を腹腔内投与してこれ
らの動物に糖尿病の合併症を誘導した。

１つの群に、Ｄ−ミオ−イノシトールト２・６−トリホ
スフエー）　（ＩＰａ）　１６ｈｐｍを飼料に加えて与
え、他の群は対照とした。

スロンビンに応答する血小板凝集を２ケ月後に測定した
。

結果は次の通りであった。

処　置　　　　スロンビン誘導　　　動物数面小板凝集
（ｃｍ） 対照　　３５．０±２．１８ ＩＰ３　　　　１８．９±５．２　　　　　　１１すな
わち、ＩＰ３Ｐ２Ｏ３ケ月後、スロンビン誘導凝集は、
対照に比較してＩＰ、−処置動物において有意に低かっ
た。

例８゜ 例７に記載したようにして２群のラットを処置した。

動物の目における白内障の形成を４ケ月後に測定した。

処　置　　　目の合計数　　　動物数 に対する　％ 対照　　３８．５％　　　８ ＩＰ３　　　　　　　　１２．５　　％　　　　　　　
　　　１１白内障の形成は糖尿病の深刻な合併症である
。

ＩＰ、で処置して４ケ月後、白内障の形成は顕著に減少
した。

例９゜ ２群のラットを例７に記載したように処置した。

糖尿病状態において脂質の代謝が撹乱され、これは糖尿
病の深刻な合併症である。この撹乱の１つの指標は尿中
に見出される、いわゆるケント体の生成である。

対照群におけるケトン体の量は高かったが、ＩＰ３によ
る処置がこの群の尿中のケトン体の全体的除去をもたら
した。

例１０゜ 糖尿病にふけるグルコースのソルビトールへの代謝の増
加は血流の増加及び多くの器官でのアルブミンの透過の
増加とリンクしており、これが糖尿病の合併症をもたら
す。

スキンチャンバーモデル（ｓｋｉｎ　ｃｈａｍｂｅｒ　
ｍｏｄｅｌ）において、ラットをグルコースに暴露し、
そして血流の増加を１５１Ｍ＠５Ｓｒ−マイクロスペア
−により評価し、他方血管の漏れを１２５Ｉ−アルブミ
ンの分布及び透過により測定する。

二側（パイラテラル）スキンチャンバーを、８匹の正常
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ　ｌｅｙ雄性ラットに、皮膚を
２ｃｍの円形に除去した後に付する。開始して１０日後
に食塩水中３０ｍＭ　Ｄ−グルコース０．５ｍｉ’を４
匹の動物の１つのチャンバーに加え、これら４匹の動物
の１つのチャンバーには食塩水のみを供給した。

平行実験において、他の４匹の動物に食塩水中３０ｍＭ
Ｄ−グルコース０．５−を１つのチャンバーに与え、他
のこれら４匹の動物の他のチャンバーには０、３　ｍｇ
／ｋｇ／日のＤ−ミオ−イノシトール−１゜２．６−）
リホスフェー）（ＩＰ３）を供給した。処置をさらに１
０日間続けた。次に、動物をイナクチン（ｉｎａｃｔｉ
ｎ）により麻酔し、そして血流及びアルブミンの透過を
評価した。

血流はＤ−グルコースの添加により対照に比べて５０％
増加し、他方Ｄ−グルコースと共にＩＰ３を与えた場合
、血流は正常化された。アルブミンの透過は、Ｄ−グル
コースの添加により対照と比べて６倍増加し、他方Ｄ−
グルコースと共にＩＰ３が与えられた場合、増加した透
過性は５０％減少した。これらの結果は、ＩＰ、が血流
及び蛋白質の透過性を有意に減少せしめること、すなわ
ち血管の漏れを減少せしめること、を示している。

例１１゜ 糖尿病の合併症の深刻なタイプの１つは神経病（ｎｅｕ
ｒｏｐａｔｈｙ）である。運動神経伝達速度（ＭＮＣＶ
）の低下がこの状態の重要な特徴である。この例におい
て３群のラットを使用した。第一群（ｎ＝１２）を糖尿
病を有しない対照として使用した。他の２つの群（それ
ぞれｎ＝１４、及びｎ＝１０）にストレプトシトシン（
ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ；５Ｔ２）を与えて糖尿
病を誘導した。これら後に記載した２群の内の１つはこ
れ以上処置せず、他方、他の群を飼料に混合したＤ−ミ
オ−イノシトール−１゜２．６−）リホスフエート（Ｉ
Ｐ３．１　ｇ　／　ｋｇ飼料）により毎日１０週間にわ
たり処置した。この期間の終りに動物を殺し、そして坐
骨神経のホモジネート中でＭＮＣＶを評価した。種々の
群についての結果を次に示す。

処　　　置　　　　　　　　　　ＭＮＣＶ　　（ｍ／ｃ
）対照　　　　６１．９ Ｓ　Ｔ　Ｚ　　　　　　　　　　　　　４８．３ＳＴＺ
及びｒｐ３５４．１ すなわち、ＩＰ、による処置が神経伝°達速度の障害を
中和し、これが神経病に有利な効果を与える。

例１２゜ 血管の透過性及び出血は糖尿病の合併症の重要な因子で
ある。これらの因子をハムスターの頬のうにおいてヒス
タミンにより誘導し、そして対照と対比してＤ−ミオ−
イノシトール−１，２，６−トリホスフエー）　（ＩＰ
３）の存在下で測定した。

雄性マウスを一夜絶食せしめ、そしてナトリウムベンド
パルビトンにより麻酔した。頚静脈を通して注入を行っ
た。ヒスタミンの注射（２，７ｍｇ／ｋｇ）（７）後に
食塩水（対照）またはＩＰｓ　　（５，０ｍｇ／ｋｇ）
を投与した。８０分間の間隔を置いて頬のうを顕微鏡観
察し、そして出血部位（点状出血）の数を、ヒスタミン
の注入の開始前及び８０分間の終りにおいて記録した。

結果を次の表に示す。

止り　　　１０　　８．４ ＩＰ３　　　　　　６　　　　　１．０　　　　　８８
この結果かられかるように、ＩＰ３は血管の透過性及び
出血に対して有効な化合物である。

例１３゜ 鮮血を２００ｇにて２０分間遠心分離して血小板富化血
漿を調製した。これを取り出し、そしてクエン酸の添加
によりｐＨ６，４に酸性化し、これを２０分間遠心分離
した。血小板のベレットを、０．３４Ｍソルビトール及
び１０ｍＭ　）ｌｅｐｅｓを含有する緩衝液（ｐｔ（７
，４）に再懸濁した。

血小板懸濁液を超音波処理し、そしてそのホモジネート
を１．０−３．５　Ｍソルビトール直線密度勾配上に重
層した。混合膜画分を勾配から取り出し、そして濃縮し
た後に４ｓＣａ−取込み及びＡＴＰアーゼ活性を測定し
た。

血小板調製物の一部に１００μＭＤ−ミオ−イノシトー
ル−１，２，６−）リホスフェー）　（ＩＰ３）を添加
し、他方、他の部分を対照として用いた。

ＩＰ、の添加が、小胞体へのＣａの取り込みを３０％増
加せしめ、そしてｌｉ製物中のＭｇ　ＡＴりアーゼ及び
Ｃａ　Ｍｇ　ＡＴＰアーゼの両者の活性を有意に刺激す
る。

糖尿病の異る細胞形においてＡＴＰアーゼの活性の低下
が観察され、そしてこの例の結果はＩ　Ｐ　３が活性の
低下を中和することを示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒトを含む哺乳類における糖尿病の合併症の予防、
   治療又は軽減のための、イノシトールトリホスフェート
   （ＩＰ＿３）の少なくとも１種類の異性体を含んで成る
   医薬。 ２、前記糖尿病の合併症が白内障の形成又は網膜症に関
   連する、請求項１に記載の医薬。 ３、前記糖尿病の合併症が神経病である、請求項１に記
   載の医薬。 ４、前記糖尿病の合併症が腎臓病に関連する、請求項１
   に記載の医薬。 ５、前記糖尿病の合併症が血管性合併症及び創傷と関連
   する、請求項１に記載の医薬。 ６、イノシトールトリホスフェート（ＩＰ＿３）の少な
   くとも１種類の異性体と抗−糖尿病薬とを含んで成る、
   糖尿病又はその合併症の予防、治療又は軽減のための医
   薬組成物。 ７、組合せ投与形である請求項６に記載の組成物。 ８、分離投与又は一緒の投与のための分離形である、請
   求項６に記載の医薬組成物。 ９、抗糖尿病薬がインシュリン又はインシュリンの誘導
   体である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬組
   成物。 １０、前記抗−糖尿病薬が血糖低下薬である、請求項６
   〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 １１、前記イノシトールトリホスフェートの異性体がＤ
   −ミオ−イノシトール−１，２，６−トリホスフェート
   である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の医薬組
   成物。