SE464059B - Anvaendning av inositoltrifosfat foer framstaellning av laekemedel - Google Patents
Anvaendning av inositoltrifosfat foer framstaellning av laekemedelInfo
- Publication number
- SE464059B SE464059B SE8803248A SE8803248A SE464059B SE 464059 B SE464059 B SE 464059B SE 8803248 A SE8803248 A SE 8803248A SE 8803248 A SE8803248 A SE 8803248A SE 464059 B SE464059 B SE 464059B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- use according
- inositol
- medicament
- phosphate
- triphosphate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
464 059
reducera intaget av IP6 och dess derivat till ett
minimum.
I C.A. vol. 33 (1939), Abstract nr 7351, nr 3/4 har
användningen av fosfat inklusive inositolfosfat såsom en
antirakitiskost rapporterats. Det refereras inte till
specifika inositolfosfat.
US patentskriften 4 473 563 beskriver extrakorporal
behandling av erytrocyter för att i dessa införliva
inositolfosfat för att förbättra syretillförseln. Därvid
separeras erytrocyter från blod som har pumpats ut ur
kroppen för detta ändamål. Efter komplicerad behandling
av erytrocyterna återinföres de senare i blodet. Det
finns ingen beskrivning av administrering av
inositolfosfat direkt till kroppen.
I US patentskriften 2 723 938 beskrivs användningen av
inositolfosfat för stabilisering av dispersioner av
vattenhaltiga suspensioner av penicillin. Detta
säkerställer att kort enkel manuell skakning kommer att
återupprätta tillståndet av fullständig och homogen
dispersion av penicillinet efter långvarig lagring.
Uppfinningen avser enligt ovan användning av IP3 för
framställning av ett läkemedel för förebyggande eller
lindring av blödningar.
Vid framställning av den isomer eller de isomerer av IP3
som uppfyller ovanstående mål och som ingår i läkemedlet
som används enligt uppfinningen, kan en eller flera av
föreningarna IP6, IP5 eller IP4 eller en naturprodukt som _
innehåller minst en av dessa föreningar användas som
utgångsmaterial. I de fall då utgångsmaterialet är en ,
naturprodukt väljs företrädesvis en sådan med en halt av
minst 0,3%, företrädesvis minst 1% inositolfosfat (IP6 +
IP + IP4). Särskilt lämpliga produkter är bönor, kli,
5
464 059
pollen och oljeväxter.
De IP3-isomerer som föreligger i läkemedlet som används
enligt föreliggande uppfinning kan t ex framställas genom
enzymatisk nedbrytning utgående från IP4, IP5 och/eller
IP6.
Enligt uppfinningen föredrages ett förfarande, i vilket
de ovannämnda högre inositolfosfaten IP6, IP5 och/eller
IP4 bryts ned enzymatiskt till IP3 med exempelvis
fytasenzym. Fytasenzym finns normalt i alla
inositolfosfatinnehållande växter och fröer. På grund
härav är det enligt uppfinningen vanligen inte nödvändigt
att sätta till enzymet om en naturprodukt används som
utgångsmaterial. I de fall där naturprodukten har en
alltför låg enzymatisk aktivitet eller när IP6, IPS eller
IP4 eller en blandning därav används som utgångsmaterial,
tillsättes ett fytasenzym exempelvis från kli.
Ett lämpligt sätt att behandla det naturliga eller råa
utgångsmaterialet är att förbehandla det exempelvis genom
spräckning eller borttagning av yttre membran och
borttagning av oönskade beståndsdelar. Vid användning av
pollen bör således allergenerna avlägsnas. Därefter
blötlägges materialet i vatten så att inositolfosfatet
blir tillgängligt för nedbrytning och för aktivering av
enzymet. I de fall där en extra mängd enzym behövs
tillsättes denna mängd på detta stadium. Enzymet får
därefter verka under så lång tid som är nödvändigt för
att uppnå den avsedda hydrolysgraden.
Hydrolysen sker vid en lämplig temperatur, vanligen
zo-7o°c, företrädesvis 3o-4o°c, een via ett för det
närvarande fytaset optimalt pH-värde. För att avbryta
hydrolysen på den önskade nivån kan enzymet förstöras
eller inaktiveras, t ex genom en snabb upphettning av det
hydrolyserade utgångsmaterialet. Detta säkerställer även
464 059
att en okontrollerad och oönskad fortsatt hydrolys av IP3
i magsäcken inte fortsätter när kompositionen
administreras. För att överföra materialet till en form
som är lagringsstabil kan det lämpligen frystorkas. Jäst
kan med fördel användas som en fytaskälla. Företrädesvis
används bagerijäst. Vid användning av jäst erhålles i
huvudsak endast en isomer av IP3, nämligen
D-myoinositol-l,2,6-trifosfat.
Ovan nämnda förfarande kan i tillämpliga delar med
eventuella modifieringar även användas när en eller flera
av föreningarna IP6, IP5 eller IP4 som sådana används som
utgångsmaterial.
IP3-isomererna kan också framställas genom syntetiska
metoder, kemiska eller enzymatiska med exempelvis
inositol och en fosforkälla som utgångsmaterial. Dessutom
är också mikrobiologisk framställningsmetoder för IP3,
innefattande hybrid DNA teknik lämpliga.
Det är lämpligt att läkemedlet som används enligt
uppfinningen föreligger i enhetsdosform. Tabletter,
granuler eller kapslar är lämpliga administrationsformer
för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler
lätt ytbehandlas för att åstadkomma en beläggning för att
förhindra en okontrollerad hydrolys i magsäcken och för
att åstadkomma en eftersträvad absorption i tarmkanalen.
Andra lämpliga administrationsformer är administration
med fördröjd frigöring (slow release) och transdermal
administration. De vanliga farmaceutiskt acceptabla
tillsatsmedlen, konstituenserna och/eller bärarna kan
införlivas i läkemedlet. Tabletterna eller granulerna kan
även innehålla ett sprängmedel som förorsakar att
tabletterna respektive granulerna lätt upplöses i tarm-
kanalen. I vissa fall, särskilt i akuta situationer,
föredrages det att använda enhetsdosen i form av en
lösning för intravenös administration.
464 059
Läkemedlet kan även som sådant bestå av IP3 enbart utan
några tillsatser, konstituenser eller bärare.
Om så önskas kan kompositionen vara fri från andra
inositolfosfat, d.v.s. IP1, IP2, IP4, IP5 och IP6.
Följaktligen kan blandningen av IP3-isomerer ha en renhet
av 90-100%, såsom 93-100% eller företrädesvis 95-100%.
Alternativt kan läkemedlet bestå av eller omfatta en
eller flera specifika IP3-isomerer, som beskrivs nedan,
var och en närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda
kan de olika isomererna isoleras från varandra i
huvudsakligen ren form, vilket betyder att de har en
renhet av 80-100%, såsom 82-100% eller 85-100%,
företrädesvis 90-l00%. Eftersom isomererna kan
framställas i ren form kan de naturligtvis blandas i
vilka proportioner som helst.
Läkemedlet kan bestå av IP3, varvid nämnda IP3 anskaffas
med hjälp av minst en av IP6, IP5 eller IP4 och en
nedbrytande substans såsom ett enzym lämpligt att bilda
IP3.
Det är i de flesta fall lämpligt att IP3-isomeren eller
-isomererna som används för framställning av läkemedlet
enligt uppfinningen föreligger i saltform för att inte
negativt påverka mineralbalansen. Saltet bör
företrädesvis bestå av ett natrium-, kalcium-, zink-
eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera
av dessa salter. Kalcium- och zinksalter eller
blandningar därav föredrages särskilt. Isomeren av IP3
kan även föreligga (alvis som ett salt av en eller flera
fysiologiskt acceptabla föreningar i lantanidserien.
Av ovanstående orsaker är det även en fördel om
läkemedlet innehåller ett överskott eller en extra
tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt salt av
464 059
kalcium, zink eller magnesium och en oorganisk syra eller
organisk syra. Detta är särskilt värdefullt för äldre
personer som ofta har brist på dessa mineraler.
Läkemedlet som används.enligt föreliggande uppfinning kan
företrädesvis även innehålla minst ett seleninnehållande
ämne, en omättad fettsyra, såsom gammalinolensyra,
vitamin E, vitamin C eller en farmaceutiskt acceptabel
organisk syra eller ett salt därav, såsom citrat, oxalat,
malonat och tartrat. Selenhalten i läkemedlet är
företrädesvis sådan att det dagliga intaget är ca 0,7-8
ug/kg kroppsvikt, företrädesvis 0,7-3,3 ug. För vitamin E
är motsvarande värden ca 0,1-2 mg respektive 0,1-1 mg.
För administration till patienter kan lämpliga doser
rutinmässigt bestämmas av fackmannen på området genom
utsträckning av de resultat som erhålles hos djur vid
olika doseringar. Den föredragna doseringen för människor
faller inom området 0,1-100, speciellt 0,1-50 mg
IP3/dag/kg kroppsvikt.
I djurförsök iakttogs inga biverkningar efter admi-
nistration av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg
464 059
kroppsvikt med intravenös injektion på möss eller l600
mg/kg kroppsvikt genom intraperitoneal injektion på möss.
Läkemedlet enligt föreliggande uppfinning innehåller
minst en, ibland två eller flera av följande ämnen, vilka
motsvarar den väsentliga IP3-isomeren eller -isomererna
som namns ovan:
D-myo~inositol~l,2,6-trifosfat med formeln
2_
ÛPÛ3
uH\\ íïf ;;:I§:::í:Égš:J
2- n _XZ+
oPn§- ÛPÛ3
där X är väte, minst en envärd, tvåvärd eller flervärd
katjon, eller en blandning därav, n är antalet joner och
z är laddningen för respektive jon:
myo-inositol-1,2,3-trifosfat med formeln
2- are?
UH ÛPÛ3 3_
ufl~t _ n .x1*
UH ÜPO3
där X, n och z har ovanstående betydelse:
L-myo-inositol-1,3,4-trifosfat med formeln
UH UH UPU3* Û”
2- 2 n _XZ+
ÛP03 nPo3“
där X, n och z har ovanstående betydelse.
I var och en av ovanstående formler ligger n inom området
464 Û59
6~l och z inom området l-6. Företrädevis ligger n inom
området 3-6 och z är 3, 2 eller 1. Av ovanstående
isomerer föredrages D-myo~inositol-1,2,6-trifosfat.
Andra inositoltrifosfatisomerer som kan användas enligt
föreliggande uppfinning som den aktiva IP3 beståndsdelen
i läkemedlet har strukturrormeln
En grupp inositoltrifosfatföreningar definieras av
1' R3' R5' R7' Rio
hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2, R4, R6,
formeln (I), där tre av R och Rll är
R8, R9 and Rlz är väte.
En annan grupp inositoltrifosfat defineras av struktur-
formeln (I), där tre av Rl, R3, R6, R7, R9 och Riz är
hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
R4, R5, R8, Río and Rll är väte.
Ännu en annan grupp av inositoltrifosfat defineras av
strukturformeln (I), där tre av R1, R3, R5, R8, Río och
Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
R4, R6, R7, R9 och Rll är väte.
Ytterligare en annan grupp inositoltrifosfat definieras
1, R4, R5, RB, R9 och
Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
av strukturformeln (I), där tre av R
R3, R6, R7, Rlo och Rll är väte.
V:
464 059
Ännu en annan grupp inositoltrifosfat definieras av
strukturformeln (I), där tre av Rl, R3, R6, R8, R9 and
Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
R4, R5, R7, Rlø och Rll är väte.
En annan grupp av inositoltrifosfat definieras av
strukturformeln (I), där tre av Rl, R3, R6, R7, Rlo och
Rlz är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
R4, R5, R8, R9 och Rll är väte.
Ytterligare en annan grupp inositoltrifosfat definieras
av strukturformel (I), där tre av Rl, R3, R5, R8, R10 och
Rll är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
R4, R6, R7, R9 och Rlz är väte.
Slutligen definieras en annan grupp av inositoltrifosfat
av strukturformeln (I), där tre av R1, R3, R5, R7, R9 och
Rll är hydroxyl och de återstående tre är fosfat och R2,
R4, R6, R8, Rlo och Rlz är väte.
Särskilda inositoltrifosfatföreningar inom området för
ovanstående formel innefattar föreningar med
strukturformel (I), där R5, R7 och Rlo är fosfat, Rl, R3
och Rll är hydroxyl och R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är
väte;
Rl, Rio och Rll är fosfat, R3, R5 och R7 är hydroxyl och
R2, R4, R6, R8, R9 och R12 är väte;
Rl, R3 och Rll är fosfat, R5, R7 och Rlo är hydroxyl och
R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte;
R3, R5 och R7 är fosfat, Rl, Rlø och Rll är hydroxyl och
R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte;
R3, R7 och Rlo är fosfat, Rl, R5 och Rll är hydroxyl och
R2, R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte;
3!
2!
l!
2!
6!
2!
3!
2!
ll
2!
ll
2!
ll
2!
l!
2!
ll
2!
l!
2!
4!
2!
3!
2!
ll
2!
10
464 059
Rlo och Rll är fosfat, Rl, R5 och R7 är hydroxyl och
R4, R6, R8, R9 och Rlz är väte;
R3 och R6 är fosfat, R7, R9 och Rlz är hydroxyl och
R , R , R , R och R är väte;
4 5 8 10 ll
R7 och R9 är fosfat, Rl, R3 och Rlz är hydroxyl och
R4, R5, R8, Rlo och Rll är väte;
R5 och R8 är fosfat, Rl, Rlo och Rlz är hydroxyl och
R4, R6, R7, R9 och Rll är väte;
R3 och Rlz är fosfat, R5, R8 och Rlo är hydroxyl och
R4, R6, R7, R9 och Rll är väte;
R och R är fosfat, R , R och R är hydroxyl och
3 5 8 10 12
R4, R6, R7, R9 och Rll är väte;
R5 och R8 är fosfat, R3, Rio och R
R4, R6, R7, R9 och Rll är väte;
12 är hydroxyl och
R och R är fosfat, R , R och R är hydroxyl och
5 12 3 8 10
R4, R6, R7, R9 och Rll är väte;
R och R är fosfat, R , R och R är hydroxyl och
3 12 6 8 9
R4, Rs, R7, Rlo och Rll är väte;
R3 och R6 är fosfat, R7, Rlo och Rlz är hydroxyl och
R4, R5, R8, R9 och Rll är väte;
R5 och R8 är fosfat, Rl, R9 och Rlz är hydroxyl och
R3, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
R5 och R8 är fosfat, Rl, Rlo och Rll är hydroxyl och
R4, R6, R7, R9 och Rlz är väte;
R3 och R5 är fosfat, R8, Rlo och Rll är hydroxyl och
R4, R6, R7, R9 och Rlz är väte;
I:
ll
Zl
ll
2l
ll
2!
3/
2l
ll
2!
ll
2l
ll
2l
3!
2/
sl
2!
ll
zl
ll
Zl
5!
2/
ll
2l
ll
R3 och R5 7, R9 och R
R4, R6, R8, Río och R12 är väte;
är fosfat, R ll
R3 och Rlz är fosfat, R5, R8 och R
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
9
R3 och R8
R4, R6, R7, R10 och Rll är väte;
är fosfat, R5, R9 och Rlz
R5 och Rlz är fosfat, Rl, R8 och R9
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
R5 och R9 är fosfat, R3, R8 och Rlz
R4, R6, R7, RIG och Rll är väte;
R5 och Rlz är fosfat, R3, Rs och R9
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
R3 och R9 är fosfat, R5, R8 och R
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
12
R5 och R9 är fosfat, Rl, R8 och R
R4, R6, R7, Río och Rll är väte;
12
R9 och Rlz är fosfat, Rl, R3 och R8
R4, RS, R7, Rlo och Rll är väte;
R8 och R9 är fosfat, R3, R5 och Rlz
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
R8 och Rlz är fosfat, R3, R5 och R9
R4, R6, R7, Rio och Rll är väte;
R8 och Rlz är fosfat, Rl, R3 och R9
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
R9 och Rlz är fosfat, R3, R5 och R8
R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
är
är
är
är
är
är
är
är
är
är
är
är
är
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
hydroxyl
464
och
och
och
och
och
och
och
and
och
och
och
och
och
059
12
464 059
R5, R8 och R9 är fosfat, Rl, R3 och Rlz är hydroxyl och
R2, R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
R3, R8 och R9 är fosfat, Rl, R5 och Rlz är hydroxyl och -
R2, R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte;
Ii:
R3, R9 och Rlz är fosfat, Rl, R5 och R8 är hydroxyl och
RZ, 114, RG, R7, Rlo och Rll är väte;
R3, R8 och Rlz är fosfat, Rl, R5 och R9 är hydroxyl och
Rz, R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte; och
R8, R9 och Rlz är fosfat, Rl, R3 och R5 är hydroxyl och
R2, R4, R6, R7, Rlo och Rll är väte.
Ovanstående formel beskriver specifika isomerer av
inositoltrifosfat, där inositol valts ur gruppen
myoinositol, cisinositol, epiinositol, alloinositol,
neoinositol, mucoinositol, chiroinositol och
scylloinositol.
IP3 kan vara den enda farmaceutiskt aktiva beståndsdelen
i det använda läkemedlet. Emellertid kan även andra
farmaceutiskt aktiva beståndsdelar föreligga däri.
Mängden IP3 bör då utgöra 5-95 eller 15-80, såsom 25-60
vikt% av de aktiva beståndsdelarna.
Dessutom kan läkemedlet vara en flervitaminenhet
innehållande 2-60, såsom 2-40 eller företrädesvis 2-25
vikt% IP3 baserat på den totala vikten av de
farmaceutiskt aktiva beståndsdelarna.
Vanligen innehåller läkemedlet 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3
eller företrädesvis 0,1-l g IP
h)
3.
Funktionen hos läkemedlet är att upphäva, förebygga eller
lindra skador på membran av olika celltyper, men
13
464 059
speciellt cellmembran på trombocyter, erytrocyter och
leukocyter, såsom vita blodkroppar. Användningen av
läkemedlet resulterar i en förbättrad stabilisering, en
minskad deformering och en förbättrad funktion hos
celltyperna. Dessutom minskas parametrar såsom
aggregation och vidhäftning till exempelvis kärlväggar.
Andra resultat vid användning av läkemedlet är reglering
av membranfluiditet, inkorporering av komponenter såsom
kolesterol och uppbyggnad, inkorporering och balans
mellan olika fosfolipider.
Ytterligare resultat av användningen av läkemedlet är
reglering av elektrolytbalansen hos cellen. Reglering av
intracellulära halter av kalcium, kalium, klorid, fosfat
etc kan nämnas som exempel.
Aktiviteten på cellytan och mottagligheten för yttre
stimulanser via receptoraktivering/receptordeaktivering
till exempel på grund av fosforylering är andra
parametrar som påverkas vid användning av läkemedlet.
Uppfinningen förklaras närmare nedan i samband med
utföringsexempel, av vilka exemplen 1 och 2 visar
framställning av IP3. Exempel 3 visar framställning av en
lösning av ett kaliumsalt av IP3 för injektion och
exempel 4 visar tillverkning av tabletter av
kalciumsaltet av IP3. Exemplen 5-8 visar framställning av
olika inositoltrifosfatföreningar. Exempel 9 illustrerar
förhindring av blödningar i närvaro av IP3.
14
464 059
Exempel l
Hydrolys av natriumfytat med bagerijäst och fraktionering av
en blandning av inositolfosfat.
0,7 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical Co) löstes i 600
ml natriumacetatbuffert, pH 4,6. 50 g bagerijäst från
Jästbolaget, Sverige, (torrsubstans: 28%, kvävehalt: 2%,
fosforhalt: 0,4%) tillsattes under omröring och inkuberingen
fortsattes vid 4500. Defosforyleringen följdes genom
bestämning av frigjord oorganisk fosfor. Efter 7 h, när 50%
oorganisk fosfor hade frigjorts, avbröts hydrolysen genom
tillsats av 30 ml ammoniak till pH 12. Suspensionen
centrifugerades och supernatanten uppsamlades.
400 ml av supernatanten fick passera genom en jonbytarkolonn
("Dowex 1", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en
linjär gradient saltsyra (0-0,7 N HCl).
Exempel 2
Strukturbestämning av isomerer av inositoltrifosfat.
Den fraktion som erhållits i exempel 2 med ett
fosfor/inositolförhållande av tre till ett neutraliserades och
indunstades före analys med H-NMR. Data visar att toppen
består av myo-inositol-1,2-6-trifosfat.
Exempel 3
Lösning av kaliumsalt av D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat för
injektion.
0,5 g av kaliumsaltet av IP3 och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml
vatten för injektion för bildning av en lösning som var
lämplig för injektion på en människa eller ett djur.
I)
15
464 059
Exempel 4
Tabletter av kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat.
Tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat
bereddes på följande sätt. 50 g kalciumsalt av
D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat, 132 g laktos och 6 g akacia
blandades. Renat vatten tillsattes därefter till blandningen,
varpå blandandet fortsattes tills en lämplig konsistens
erhölls. Blandningen siktades och torkades. Därefter blandades
blandningen med 10 g talk och 2 g magnesiumstearat.
Blandningen komprimerades till tabletter som var och en vägde
200 mg.
Exempel 5
0,5 gram D-chiro-inositol löstes i 1 ml fosforsyra vid en
temperatur av 6000. 20 g polyfosforsyra tillsattes och
blandningen upphettades till 150°C under vakuum i 6 timmar.
Blandningen utspäddes med vatten till en volym av 200 ml och
fördes genom en jonbytarkolonn (Dowex 1, kloridform, 25 mm x
250 mm) och eluerades med en linjär gradient av saltsyra
(0-2,0 N HCl).
Innehållet av den topp med ett fosfor/inositolförhållande av
sex till ett utfälldes genom tillsats av kalciumhydroxid.
Fällningen filtrerades, tvättades och blandades med 10 ml av
ett katjonbytarharts för att ge syraformen av inositolhexa-
fosfatet. Efter neutralisering med natriumhydroxid och frys-
torkning erhölls natriumsaltet av D-chiro-inositolhexafosfat.
Exempel 6
0,8 gram epi-inositol löstes i 1,5 ml fosforsyra vid en
temperatur av 60°C. 32 g polyfosforsyra tillsattes och
blandningen upphettades till l50°C under vakuum i 6 timmar.
Blandningen utspäddes med vatten till en volym av 200 ml och
16
464 059
fördes genom en jonbytarkolonn (Dowex 1, kloridform, 25 mm x
250 mm) och eluerades med en linjär gradient av saltsyra
(0-2,0 N HCl).
Innehållet av den topp med ett fosfor/inositolförhållande
av sex till ett utfälldes genom tillsats av
kalciumhydroxid. Fällningen filtrerades, tvättades och
blandades med 10 ml av ett katjonbytarharts för att ge
syraformen av inositolhexafosfatet. Efter neutralisering
med natriumhydroxid och frystorkning erhölls
natriumsaltet av epi-inositolhexafosfat.
Exempel 7
0,8 g av natriumsaltet av D-chiro-inositolhexafosfat
framställt enligt exempel 11 löstes i 300 ml
natriumacetatbuffer, pH 5,2. 1,3 g vetefytas (EC 3.l.3.26,
0,015 U/mg från Sigma Chemical Co) tillsattes och blandningen
inkuberades vid 38°C.
Efter frigörning av 50% oorganisk fosfor stoppades hydrolysen
genom tillsats av ammoniak till pH 12.
Blandningen innehållande D-chiro-inositolfosfater fördes genom
en jonbytarkolonn (Dowex 1, kloridform, 25 mm x 250 mm) och
eluerades med en linjär gradient av saltsyra (0 - 0,7 N HCl).
Toppen med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett
neutraliserades med 1,0 M natriumhydroxid och frystorkades.
Strukturbestämning med NMR och IR visade att produkten var
D-chiro-inositoltrifosfat.
Exempel 8
1,2 gram av natriumsaltet av epi-inositolhexafosfat framställt
enligt exempel 12 löstes i 500 ml natriumacetatbuffer, pH 5,2.
2,0 g vetefytas (EC 3.l.3.26, 0,015 U/mg från Sigma Chemical
f;
lå
17
464 059
Co) inkuberades vid 38OC.
Efter frigörning av 50% oorganisk fosfor stoppades hydrolysen
genom tillsats av ammoniak till pH 12. Blandningen innehållande
epi-inositolfosfater fördes genom en jonbytarkolonn (Dowex l,
kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär
gradient av saltsyra (O-0,7 N HCl).
Toppen med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett
neutraliserades med 1,0 M natriumhydroxid och frystorkades.
Strukturbestämning med NMR och IR visade att produkten var
epi-inositoltrifosfat.
Exempel 9
Blödning i kindpâsen på en hamster förorsakad av koffein
bestämdes i närvaro av D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat jämfört
med kontroll. Kindpåsen vänds ut och in på ett bedövat djur
och koffein injiceras i ett blodkärl. Denna behandling
förorsakar ungefär 10 blödningsställen i kindpåsen.
När IP3 tillfördes genom infusion (5 mg/kg) före behandlingen
med koffein uppkom ingen blödning alls i kindpåsen.
Resultatet visar att IP3 är en effektiv förening mot
blödning.
Claims (1)
18 PATENTKQÉÅ Û 5 9 Användning av inositoltrifosfat (IP3) för framställning av ett läkemedel för förebyggande eller lindring av blödningar. Användning enligt patentkrav 1, k ä n n e t e c k n a d därav, att inositoltrifosfatet föreligger i saltform. Användning enligt patentkrav 2, k ä n n e t e c k n a d därav, att inositoltrifosfatsaltet är ett salt av natrium, kalcium, zink eller magnesium eller en blandning av två eller flera av dessa. Användning enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet föreligger i tablett- eller granulatform. Användning enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet föreligger som lösning. Användning enligt något av patentkraven 1-7, k ä n n e - t e c k n a d gdärav, att läkemedlet dessutom omfattar ett farmaceutiskt acceptabelt salt av en oorganisk syra eller en organisk syra med åtminstone en jon av natrium, kalcium, zink eller magnesium. Användning enligt något av patentkraven l-6, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet dessutom omfattar åtminstone ett tillsatsmedel valt från den grupp som består av en selenförening, en omättad fettsyra såsom gammalinolensyra, vitamin E, vitamin C och en farmaceutiskt acceptabel organisk syra eller ett salt därav. Användning enligt patentkrav 7, k ä n n e t e c k n a d därav, att saltet är ett citrat, oxalat, malonat eller tartrat. u, 10. ll. lzfl 13. 14. 1-50 19 464 059 Användning enligt något av patentkraven 1-8, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet innehåller minst en annan farmaceutiskt aktiv ingrediens förutom IP3. Användning enligt patentkrav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att mängden IP3 ligger inom området 5-95 procent av de aktiva beståndsdelarnas vikt. Användning enligt patentkrav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att läkemedlet är en flervitaminsenhet innehållande 2-60 viktprocent IP3 baserat på den totala vikten av farmaceutiskt aktiva beståndsdelar. Användning enligt något av kraven 1-11, k ä n n e t e c k n a d därav, att läkemedlet innehåller 0,01-1,5 g IP3. Användning enligt något av patentkraven 1-12, k ä n n e - t e c k n a d därav, att nämnda IP3 innefattar åtminstone en isomer av inositoltrifosfat valt från D-myoinositol-1,2,6-trifosfat, myoinositol-1,2,3-trifosfat och L-myoinositol-1,3,4-trifosfat. Användning enligt något av patentkraven 1-13, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet föreligger i en farmaceutisk enhetsdosform och dessutom omfattar en farma- ceutiskt acceptabel bärare, konstituens eller tillsats. Användning enligt något av patentkraven 1-14, k ä n n e - t e c k n a d därav, att IP3 bildas med hjälp av minst en av IP IP eller IP4 i kombination med ett enzym som är 6' 5 lämpligt att bryta ned det till IP3.
Priority Applications (36)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8803248A SE464059C (sv) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | Användning av inositoltrifosfat för framställning av läkemedel |
DE8989117028T DE68904507T2 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltriphosphat bei der behandlung der beschaedigung von gewebe. |
EP89117029A EP0359257B1 (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Use of inositol triphosphate in the preparation of a medicament against diabetes |
AT89117028T ATE84719T1 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltriphosphat bei der behandlung der beschaedigung von gewebe. |
AT8989117030T ATE104855T1 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltrisphosphat zur herstellung eines arzneimittels gegen knochenerkrakungen. |
JP1237429A JP2859318B2 (ja) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | イノシトールトリホスフェートを含有する骨疾患に対する医薬 |
ES89117032T ES2054965T3 (es) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | El uso de un isomero de trifosfato de inositol para la preparacion de un medicamento contra niveles anormales de lipoproteinas en mamiferos. |
EP89117028A EP0359256B1 (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | The use of inositoltrisphosphate in the treatment of tissue damage |
DE68914922T DE68914922T2 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von Inositoltrisphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Knochenerkrakungen. |
GB8920806A GB2223169B (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Inositol trisphosphate for the treatment of bone disorders |
JP1237430A JP2859319B2 (ja) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | イノシトールトリホスフェートを含有する移植に関する障害に対する医薬 |
DE8989117031T DE68902526T2 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltriphosphat zur herstellung eines arzneimittels gegen stoerungen bei transplantationen. |
EP89117031A EP0359259B1 (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | The use of inositoltrisphosphate for the preparing of a medicament against transplantation disorders |
GB8920805A GB2223168B (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Pharmaceutical composition comprising inositoltrisphosphate for the treatment of complications of diabetes |
AT89117029T ATE120958T1 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltriphosphat zur herstellung eines arzneimittels gegen diabetes. |
GB8920807A GB2223403B (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Inositoltrisphosphate for the treatment of disorders related to transplantation |
JP1237431A JP3058334B2 (ja) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | イノシトールトリホスフェートを含有するリポ蛋白質の異常レベルに対する医薬 |
DE89117032T DE68906106T2 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von Inositoltriphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen abnorme Konzentrationen von Lipoproteinen. |
ES89117029T ES2073419T3 (es) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Uso de inositatrifosfato en la preparacion de un medicamento contra la diabetes. |
EP89117030A EP0359258B1 (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | The use of inositoltrisphosphate for the preparing of a medicament against bone disorders |
JP1237427A JP2547257B2 (ja) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | イノシトールトリホスフェートを含有する組織の損傷に対する医薬 |
AT89117031T ATE79542T1 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltriphosphat zur herstellung eines arzneimittels gegen stoerungen bei transplantationen. |
GB8920811A GB2223404B (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Inositoltrisphosphate for the treatment of abnormal levels of lipoproteins |
JP1237428A JPH02191218A (ja) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | イノシトールトリホスフェートを含有する糖尿病の合併症に対する医薬 |
EP89117032A EP0359260B1 (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | The use of inositoltrisphosphate for the preparing of a medicament against abnormal levels of lipoproteins |
ES89117030T ES2055772T3 (es) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Uso del inositoltrisfosfato para la preparacion de un medicamento frente a alteraciones oseas. |
AT89117032T ATE88347T1 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von inositoltriphosphat zur herstellung eines arzneimittels gegen abnorme konzentrationen von lipoproteinen. |
ES89117031T ES2043998T3 (es) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | El uso de inositoltrisfosfato para la preparacion de un medicamento contra los trastornos relacionados con trasplantes. |
DE68922165T DE68922165T2 (de) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Verwendung von Inositoltriphosphat zur Herstellung eines Arzneimittels gegen Diabetes. |
ES89117028T ES2045319T3 (es) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | El uso del trifosfato de inosita en el tratamiento de da\os de tejido. |
GB8920804A GB2223167B (en) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Inositoltrisphosphate for the treatment of tissue damage |
SE9003395A SE9003395L (sv) | 1988-09-15 | 1990-10-24 | Anvaendning av inositoltrifosfat foer framstaellning av laekemedel |
GR920400982T GR3005448T3 (sv) | 1988-09-15 | 1992-08-20 | |
GR920402459T GR3006825T3 (sv) | 1988-09-15 | 1993-01-21 | |
GR930400188T GR3007686T3 (sv) | 1988-09-15 | 1993-04-22 | |
GR940403975T GR3015764T3 (en) | 1988-09-15 | 1995-04-13 | Use of inositol triphosphate in the preparation of a medicament against diabetes. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8803248A SE464059C (sv) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | Användning av inositoltrifosfat för framställning av läkemedel |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8803248D0 SE8803248D0 (sv) | 1988-09-15 |
SE8803248L SE8803248L (sv) | 1990-03-16 |
SE464059B true SE464059B (sv) | 1991-03-04 |
SE464059C SE464059C (sv) | 1996-12-04 |
Family
ID=20373330
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8803248A SE464059C (sv) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | Användning av inositoltrifosfat för framställning av läkemedel |
SE9003395A SE9003395L (sv) | 1988-09-15 | 1990-10-24 | Anvaendning av inositoltrifosfat foer framstaellning av laekemedel |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9003395A SE9003395L (sv) | 1988-09-15 | 1990-10-24 | Anvaendning av inositoltrifosfat foer framstaellning av laekemedel |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (5) | EP0359260B1 (sv) |
JP (5) | JP3058334B2 (sv) |
AT (5) | ATE79542T1 (sv) |
DE (5) | DE68904507T2 (sv) |
ES (5) | ES2045319T3 (sv) |
GB (5) | GB2223168B (sv) |
GR (4) | GR3005448T3 (sv) |
SE (2) | SE464059C (sv) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5330979A (en) * | 1984-10-23 | 1994-07-19 | Perstorp Ab | Method of treating renal disorders with inositoltriphosphate |
US5427956A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | The University Of Virginia Patent Foundation | Quantitative analysis for diabetic condition predictor |
US5750348A (en) * | 1989-03-08 | 1998-05-12 | The University Of Virginia Patents Foundation | Method for detecting insulin resistance |
US5428066A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | Larner; Joseph | Method of reducing elevated blood sugar in humans |
ES2146197T3 (es) * | 1989-03-08 | 2000-08-01 | Univ Virginia | Suplemento dietetico para diabeticos resistentes a la insulina. |
SE9002278L (sv) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
SE467340B (sv) * | 1990-07-04 | 1992-07-06 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist |
JP2750239B2 (ja) * | 1991-08-14 | 1998-05-13 | 三共株式会社 | アデノホスチンaまたはbならびにその製法 |
SE503122C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-25 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för behandling av inflammatoriska tillstånd |
SE9600194D0 (sv) * | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Perstorp Ab | A new chemical compound |
SE9601396D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Dieter Haeussinger | New therapeutic treatment 2 |
US5880098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-03-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Therapeutic treatment |
SE9602463D0 (sv) * | 1996-06-24 | 1996-06-24 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
US5998485A (en) * | 1997-06-16 | 1999-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for modulating immune response with inositol |
US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
US6486127B1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-26 | Insmed, Incorporated | Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds and methods of treatment thereof |
KR100653557B1 (ko) * | 2001-10-06 | 2006-12-05 | 아미코젠주식회사 | 카이로 이노시톨 또는 피니톨의 백내장 예방치료제로서의용도와 그 조성물 |
CN111246852A (zh) * | 2017-10-26 | 2020-06-05 | 大塚制药株式会社 | 含有磷酸肌醇的组合物 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4735902A (en) * | 1984-10-23 | 1988-04-05 | Matti Siren | Stabilized composition containing inositoltriphosphate |
SE465951B (sv) * | 1984-10-23 | 1991-11-25 | Perstorp Ab | Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav |
SE465305B (sv) * | 1986-04-16 | 1991-08-26 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
-
1988
- 1988-09-15 SE SE8803248A patent/SE464059C/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-14 AT AT89117031T patent/ATE79542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 DE DE8989117028T patent/DE68904507T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 EP EP89117032A patent/EP0359260B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 AT AT89117028T patent/ATE84719T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 GB GB8920805A patent/GB2223168B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 GB GB8920804A patent/GB2223167B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 ES ES89117028T patent/ES2045319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 EP EP89117028A patent/EP0359256B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 EP EP89117031A patent/EP0359259B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 GB GB8920807A patent/GB2223403B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 DE DE89117032T patent/DE68906106T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 JP JP1237431A patent/JP3058334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 DE DE68922165T patent/DE68922165T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 AT AT89117032T patent/ATE88347T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 ES ES89117031T patent/ES2043998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 EP EP89117029A patent/EP0359257B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 ES ES89117030T patent/ES2055772T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 EP EP89117030A patent/EP0359258B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 AT AT89117029T patent/ATE120958T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 JP JP1237429A patent/JP2859318B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 ES ES89117029T patent/ES2073419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 ES ES89117032T patent/ES2054965T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 DE DE8989117031T patent/DE68902526T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 DE DE68914922T patent/DE68914922T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 GB GB8920806A patent/GB2223169B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 JP JP1237427A patent/JP2547257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 JP JP1237430A patent/JP2859319B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-14 GB GB8920811A patent/GB2223404B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-14 JP JP1237428A patent/JPH02191218A/ja active Pending
- 1989-09-14 AT AT8989117030T patent/ATE104855T1/de not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-24 SE SE9003395A patent/SE9003395L/sv not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-08-20 GR GR920400982T patent/GR3005448T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-21 GR GR920402459T patent/GR3006825T3/el unknown
- 1993-04-22 GR GR930400188T patent/GR3007686T3/el unknown
-
1995
- 1995-04-13 GR GR940403975T patent/GR3015764T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE464059B (sv) | Anvaendning av inositoltrifosfat foer framstaellning av laekemedel | |
US5003098A (en) | Method of reducing or eliminating adverse effects of a pharmaceutical composition or a drug | |
JP2528115B2 (ja) | イノシト−ルトリホスフエ−トを含有する医薬組成物 | |
US5015634A (en) | Method of treating tissue damage with inositol triphosphate | |
EP0505452B1 (en) | Use of inositolphosphates for preparing medicament | |
IE64635B1 (en) | Pharmaceutical combination preparations for use in anti-neoplastic therapy | |
EP0941088B1 (en) | Use of conjugated linoleic acid to enhance natural killer lymphocyte function | |
US6255291B1 (en) | Composition and method for treating cancer and immunological disorders resulting in chronic conditions | |
US5057507A (en) | Method of alleviating bone damage with inositoltriphosphate | |
Ershoff | Effects of liver feeding on growth and ovarian development in the hyperthyroid rat | |
EP0506772A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising a phosphosugar | |
US9901602B2 (en) | Ejaculum of animals as medicinal material and uses thereof in medicaments for treatment of diseases such as tumors, depression, etc | |
JP2001506277A (ja) | マグネシウム吸収を高め、アテローム性動脈硬化症を防ぐ方法 | |
SE501284C2 (sv) | Användning av inositoltrifosfat för framställning av ett läkemedel | |
US3224939A (en) | Method for treating helminthic infections | |
CN117338813A (zh) | 一种腹泻脱水补液及其制备方法 | |
Ruskin | Sodium ascorbate in the treatment of allergic disturbances: The role of the adrenal cortical hormone-sodium-vitamin C | |
EP0408668B1 (en) | Process for increasing phosphatidylcholine in vivo | |
DE10135395A1 (de) | Organo-Phosphorverbindungen zur Aktivierung von gamma/delta-T-Zellen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8803248-7 Format of ref document f/p: F |