JP2859319B2 - イノシトールトリホスフェートを含有する移植に関する障害に対する医薬 - Google Patents
イノシトールトリホスフェートを含有する移植に関する障害に対する医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトを含む哺乳類における移植に関連する
障害又は疾患の予防、治療又は軽減のための、イノシト
ールトリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異
性体を含んで成る医薬に関する。
障害又は疾患の予防、治療又は軽減のための、イノシト
ールトリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異
性体を含んで成る医薬に関する。
種々の器官又は組織の同じ体の他の領域への又は他の
固体への移植はこの頻度及び重要さを増している。改良
された外科的技術及び免疫問題へのより良い理解が重要
さの増大に寄与している。
固体への移植はこの頻度及び重要さを増している。改良
された外科的技術及び免疫問題へのより良い理解が重要
さの増大に寄与している。
心臓、腎臓、骨髄及び皮膚のごとき種々の器官及び組
織の移植は今日一般的であり、腎臓移植が最もしばしば
行われている。移植はすでに増加しているが、幾つかの
主要な問題点が解決されれば多くの好結果で移植が行わ
れる可能性が非常に高い。
織の移植は今日一般的であり、腎臓移植が最もしばしば
行われている。移植はすでに増加しているが、幾つかの
主要な問題点が解決されれば多くの好結果で移植が行わ
れる可能性が非常に高い。
移植されるべき器官が提供者から摘出された場合、血
流が減少し、そしてやがて停止する。この虚血の間、多
くの条件が変化し、これは受容者に導入された場合器官
及び器官にとって不都合である。特に、酸素圧が変化
し、これが酸素含有種の外観に影響を与える。これらの
種は細胞膜中の成分に損傷を与え、これが組織中の種々
の細胞の機能を退化せしめる。
流が減少し、そしてやがて停止する。この虚血の間、多
くの条件が変化し、これは受容者に導入された場合器官
及び器官にとって不都合である。特に、酸素圧が変化
し、これが酸素含有種の外観に影響を与える。これらの
種は細胞膜中の成分に損傷を与え、これが組織中の種々
の細胞の機能を退化せしめる。
器官が提供者から取られた後、該器官が受容者に移さ
れる前に常に一定の期間が存在する。この間に器官は37
℃又は冷所に保存される。この間の器官に対する損傷は
該器官の機能及び生存の機会を減少せしめる。このこと
は、ほとんどの場合において、提供者から器官を取り出
して受容者に移植するまでの時間は非常に短かくなけれ
ばならないことを意味する。これらの条件は、言うまで
もなく、移植数の増加及び行われた移植が成功する可能
性を非常に制限する。
れる前に常に一定の期間が存在する。この間に器官は37
℃又は冷所に保存される。この間の器官に対する損傷は
該器官の機能及び生存の機会を減少せしめる。このこと
は、ほとんどの場合において、提供者から器官を取り出
して受容者に移植するまでの時間は非常に短かくなけれ
ばならないことを意味する。これらの条件は、言うまで
もなく、移植数の増加及び行われた移植が成功する可能
性を非常に制限する。
新しい器官を受容者に導入する場合、この器官に血液
が流れ始める時期が存在する。この再循環期もまた器官
の生存及び機能のために非常に重要である。この場合も
やはり器官に不利に影響する反応性化合物が増加する。
が流れ始める時期が存在する。この再循環期もまた器官
の生存及び機能のために非常に重要である。この場合も
やはり器官に不利に影響する反応性化合物が増加する。
器官を受容者に移植する場合の他の重要な要素は免疫
問題の発生である。多くの移植片は他の体に導入された
場合程度はともかく拒絶され、この結果機能が障害さ
れ、又は最悪の場合には器官が拒絶される。
問題の発生である。多くの移植片は他の体に導入された
場合程度はともかく拒絶され、この結果機能が障害さ
れ、又は最悪の場合には器官が拒絶される。
虚血又は再循間の期間に前記の効果を低下せしめるた
めの方法は今日存在しない。
めの方法は今日存在しない。
受容器に移植される前に器官を保存するための今日使
用されている一般的方法は温度を約０℃に低下せしめる
ことである。ビタミンＥのごとき幾つかの化合物が貯蔵
期間を引き伸ばすために使用されているが、機能の喪失
を伴わないでより長期間器官を保存する手段が必要であ
る。
用されている一般的方法は温度を約０℃に低下せしめる
ことである。ビタミンＥのごとき幾つかの化合物が貯蔵
期間を引き伸ばすために使用されているが、機能の喪失
を伴わないでより長期間器官を保存する手段が必要であ
る。
免疫的性質を緩和するため、シクロスポリンのごとき
免疫抑制剤と組み合わされたステロイドが使用されてい
る。しかしながら、この手段は深刻な副作用を生じさ
せ、例えばシクロスポリンは腎毒性を有する。
免疫抑制剤と組み合わされたステロイドが使用されてい
る。しかしながら、この手段は深刻な副作用を生じさ
せ、例えばシクロスポリンは腎毒性を有する。
移植された器官の機能を改善しそして拒絶の傾向を抑
制するために改良された手段が必要である。
制するために改良された手段が必要である。
本発明によれば、全く驚くべきことに、イノシトール
トリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性体
を用いることにより上記の課題が解決される。
トリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性体
を用いることにより上記の課題が解決される。
ヨーロッパ特許No.179439から、医薬活性成分として
イノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの異性
体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特許に
おいては、この医薬組成物の効果は異る分野、例えば心
臓血管疾患及び関節炎について示されている。
イノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの異性
体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特許に
おいては、この医薬組成物の効果は異る分野、例えば心
臓血管疾患及び関節炎について示されている。
本発明は、移植に関連する障害を予防し、治療又は軽
減するため、例えば、虚血及び再循環による損傷を軽減
し又は治療するため；貯蔵期間を延長するため；移植さ
れた組織又は器官の機能を改善し、そして拒絶を導く免
疫反応を低下せしめるために、IP3を使用することに関
する。
減するため、例えば、虚血及び再循環による損傷を軽減
し又は治療するため；貯蔵期間を延長するため；移植さ
れた組織又は器官の機能を改善し、そして拒絶を導く免
疫反応を低下せしめるために、IP3を使用することに関
する。
本発明はまた、虚血及び再循環による損傷をこれらの
状態が病気において現われる場合に、及び一次的に移植
に関連しない状態、すなわち他のタイプの移植操作、バ
イパス手術、種々のタイプの硬塞、発作等を軽減又は治
療することに関する。
状態が病気において現われる場合に、及び一次的に移植
に関連しない状態、すなわち他のタイプの移植操作、バ
イパス手術、種々のタイプの硬塞、発作等を軽減又は治
療することに関する。
IP3の製造及びその種々の異性体の単離は米国特許No.
4,777,134に開示されている。IP3の異性体はまた、例え
ばイノシトールとリン酸源から出発して化学的又は酵素
的合成法により製造することができる。さらにハイブリ
ドDNA技法を含む微生物学的製造法も適当である。
4,777,134に開示されている。IP3の異性体はまた、例え
ばイノシトールとリン酸源から出発して化学的又は酵素
的合成法により製造することができる。さらにハイブリ
ドDNA技法を含む微生物学的製造法も適当である。
IP3の構造及びその種々の異性体が米国特許No.4,735,
936及び米国特許No.4,797,390に開示されている。
936及び米国特許No.4,797,390に開示されている。
本発明に従って使用される医薬は単位投与型で存在す
るのが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、
顆粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃で制御されな
い加水分解を防止し、そして腸での好ましい吸収を行う
ために錠剤及び顆粒に表面処理例えば腸溶コートを行う
ことができる。他の適当な投与形は徐放形及び経皮投与
形である。常用の医薬として許容される添加剤、賦形剤
及び／又はキャリャーを医薬に含めることができる。錠
剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめる
崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性状
態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用い
るのが好ましい。
るのが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、
顆粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃で制御されな
い加水分解を防止し、そして腸での好ましい吸収を行う
ために錠剤及び顆粒に表面処理例えば腸溶コートを行う
ことができる。他の適当な投与形は徐放形及び経皮投与
形である。常用の医薬として許容される添加剤、賦形剤
及び／又はキャリャーを医薬に含めることができる。錠
剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめる
崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性状
態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用い
るのが好ましい。
医薬はまた、添加剤、賦剤又はキャリャーをなんら含
有せずIP3のみから成ることもできる。
有せずIP3のみから成ることもできる。
所望により、医薬は他のイノシトールホスフェートす
なわちIP1,IP2,IP4,IP5及びIP6を含有しないことができ
る。従って、IP3異性体の混合物が90〜100％例えば93〜
100％又は好ましくは95〜100％の純度を有することがで
きる。
なわちIP1,IP2,IP4,IP5及びIP6を含有しないことができ
る。従って、IP3異性体の混合物が90〜100％例えば93〜
100％又は好ましくは95〜100％の純度を有することがで
きる。
あるいは、この医薬は、それぞれが実質的に純粋な形
で存在する１又は複数の特定のIP3異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。すなわち、種々の異
性体を純粋な形で単離することができこのことは、これ
らが80〜100％例えば82〜100％、又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度を有することを意味する。言う
までもなく、異性体を純粋な形で製造することができる
からそれらを任意の比率で混合することができる。
で存在する１又は複数の特定のIP3異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。すなわち、種々の異
性体を純粋な形で単離することができこのことは、これ
らが80〜100％例えば82〜100％、又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度を有することを意味する。言う
までもなく、異性体を純粋な形で製造することができる
からそれらを任意の比率で混合することができる。
医薬は、IP6,IP5又はIP4の少なくとも１つとIP3を生
成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物質とにより
提供されるIP3から成ることができる。
成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物質とにより
提供されるIP3から成ることができる。
ミネラルバランスに負の影響を与えないように、本発
明の医薬の製造のために使用される１又は複数のIP3異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合において好
ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム塩、
亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２以上
の混合物である。カルシウム塩もしくは亜鉛塩又はこれ
らの混合物が特に好ましい。IP3の異性体はまた一部は
ランタニド系の１又は複数の生理的に許容される化合物
の塩として存在することができる。
明の医薬の製造のために使用される１又は複数のIP3異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合において好
ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム塩、
亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２以上
の混合物である。カルシウム塩もしくは亜鉛塩又はこれ
らの混合物が特に好ましい。IP3の異性体はまた一部は
ランタニド系の１又は複数の生理的に許容される化合物
の塩として存在することができる。
上記の理由により、鉱酸又は有機酸とカルシウム、亜
鉛又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類
以上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特
に、しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のため
に特に価値がある。
鉛又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類
以上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特
に、しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のため
に特に価値がある。
ヒトの患者への投与のため、適当な投与量は、種々の
投与量で動物において得られた結果の延長により当業者
により日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量
は0.1〜1000mg、特に0.1〜200mgIP3/日/kg体重の範囲で
ある。
投与量で動物において得られた結果の延長により当業者
により日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量
は0.1〜1000mg、特に0.1〜200mgIP3/日/kg体重の範囲で
ある。
動物実験において、160mg/kg体重という高投与量での
マウスへの腹腔内投与の後、IP3の毒性効果は見られな
かった。
マウスへの腹腔内投与の後、IP3の毒性効果は見られな
かった。
医薬は、単位投与当り通常0.01〜1.5g、例えば0.05〜
1.3又は好ましくは0.1〜1gのIP3を含有する。
1.3又は好ましくは0.1〜1gのIP3を含有する。
１つの好ましい態様において、IP3はＤ−ミオ−イノ
シトール−1,2,6−トリホスフェートである。
シトール−1,2,6−トリホスフェートである。
この医薬の１つの機能は種々の細胞型の膜、特に血小
板、内皮細胞、赤血球及び好中球の細胞膜への損傷を回
復し、予防し又は軽減することである。この医薬の使用
はこれらの細胞型の改良された安定性、変形に対する感
受性の低下、及び改良された機能をもたらす。さらに、
例えば血管壁への集合性及び付着のごときパラメーター
が低下する。
板、内皮細胞、赤血球及び好中球の細胞膜への損傷を回
復し、予防し又は軽減することである。この医薬の使用
はこれらの細胞型の改良された安定性、変形に対する感
受性の低下、及び改良された機能をもたらす。さらに、
例えば血管壁への集合性及び付着のごときパラメーター
が低下する。
この医薬の使用が例えば細胞脂の脂質の過酸化を抑制
する。
する。
さらに、この医薬を使用する場合イノシトール代謝の
正常化が起こる。この医薬の使用の他の結果は膜流動性
の調節、コレステロールのごとき成分の導入、並びに種
々のホスホリピドの生産、導入及びバランスである。
正常化が起こる。この医薬の使用の他の結果は膜流動性
の調節、コレステロールのごとき成分の導入、並びに種
々のホスホリピドの生産、導入及びバランスである。
この医薬の使用の他の結果は細胞の電解質バランスの
調整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン
酸等の細胞内レベルの調整が挙げられる。
調整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン
酸等の細胞内レベルの調整が挙げられる。
細胞表面活性、及び例えばリン酸化による受容体の活
性化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、こ
の医薬の使用により影響される他のパラメーターであ
る。
性化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、こ
の医薬の使用により影響される他のパラメーターであ
る。
この発明を以下の例によりさらに説明する。例１〜４
はIP3の製造を示し、他方例５及び６はIP3の溶液及び錠
剤の調製を例示する。例７〜10は移植に関連する障害に
対するIP3の効果を記載する。
はIP3の製造を示し、他方例５及び６はIP3の溶液及び錠
剤の調製を例示する。例７〜10は移植に関連する障害に
対するIP3の効果を記載する。
例１ パン酵母によるフィチン酸ナトリウムの加水分解
及びイノシトール混合物の分画 1.4kgのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由来、
シグマケミカル社製）を1200の酢酸ナトリウム緩衝液
（pH4.6）に溶解する。ジェストボラゲット（Ｊstbol
aget）、スエーデン（乾物28％、窒素含量２％、リン含
量0.4％）を撹拌しながら加え、そして45℃にてインキ
ュベーションを続ける。放出される無機リンを測定する
ことにより脱リン酸化を追跡する。７時間後50％の無機
リンが放出された時、アンモニアを加えてpH12にするこ
とにより加水分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そ
して上清を集める。
及びイノシトール混合物の分画 1.4kgのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由来、
シグマケミカル社製）を1200の酢酸ナトリウム緩衝液
（pH4.6）に溶解する。ジェストボラゲット（Ｊstbol
aget）、スエーデン（乾物28％、窒素含量２％、リン含
量0.4％）を撹拌しながら加え、そして45℃にてインキ
ュベーションを続ける。放出される無機リンを測定する
ことにより脱リン酸化を追跡する。７時間後50％の無機
リンが放出された時、アンモニアを加えてpH12にするこ
とにより加水分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そ
して上清を集める。
800の上清をイオン交換カラム（ダウエックス１、
塩素形、100cm×150cm）に通し、そして塩酸の直線グラ
ジエント（０−0.7N HCl）により溶出を行う。
塩素形、100cm×150cm）に通し、そして塩酸の直線グラ
ジエント（０−0.7N HCl）により溶出を行う。
例２ イノシトールトリホスフェートの異性体の構造決
定 リン／イノシトール比が3:1である例１により得られ
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る100mgの沈澱物をＨ−NMRにより分析する。データが示
すところによればピークはミオ−イノシトール−1,2,6
−トリホスフェートから成る。
定 リン／イノシトール比が3:1である例１により得られ
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る100mgの沈澱物をＨ−NMRにより分析する。データが示
すところによればピークはミオ−イノシトール−1,2,6
−トリホスフェートから成る。
例３ 0.5gのＤ−キロ−イノシトール（Ｄ−chiro−inosito
l）を1mlのリン酸に60℃にて溶解した。20gのポリソン
酸を添加し、そしてこの混合物を真空下150℃にて６時
間加熱した。混合物を水で稀釈して200mlにし、そして
イオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25mm×25
0mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント（０−2.0
N HCl）により溶出した。
l）を1mlのリン酸に60℃にて溶解した。20gのポリソン
酸を添加し、そしてこの混合物を真空下150℃にて６時
間加熱した。混合物を水で稀釈して200mlにし、そして
イオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25mm×25
0mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント（０−2.0
N HCl）により溶出した。
リンとイノシトールとの比率が6:1であるピークの成
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして10mlの陽イオン交換樹
脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの酸形を
得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾燥した
後、Ｄ−キロ−イノシトールヘキサホスフェートのナト
リウム塩を得た。
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして10mlの陽イオン交換樹
脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの酸形を
得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾燥した
後、Ｄ−キロ−イノシトールヘキサホスフェートのナト
リウム塩を得た。
例４ 例３に従って製造されたＤ−キロ−シノシトールヘキ
サホスフェートのナトリウム塩0.8gを300mlの酢酸ナト
リウム緩衝液（pH5.2）に溶解した。1.3gの小麦フィタ
ーゼ（EC 3.1.3.26,0.0150/mg、シグマ・ケミカル社よ
り入手）を添加し、そして混合物を38℃にてインキュベ
ートした。
サホスフェートのナトリウム塩0.8gを300mlの酢酸ナト
リウム緩衝液（pH5.2）に溶解した。1.3gの小麦フィタ
ーゼ（EC 3.1.3.26,0.0150/mg、シグマ・ケミカル社よ
り入手）を添加し、そして混合物を38℃にてインキュベ
ートした。
50％の無機リンの放出の後、アンモニアを加えてpH12
にすることにより加水分解を停止せしめた。
にすることにより加水分解を停止せしめた。
Ｄ−キロ−イノシトールホスフェート類を含有する混
合物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25
mm×250mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント
（０−0.7N HCl）により溶出した。
合物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25
mm×250mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント
（０−0.7N HCl）により溶出した。
リンとイノシトールの比が3:1であるピークを1.0M水
酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した。
酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した。
NMR及びIRによる構造決定により、生成物がＤ−キロ
−イノシトールホスフェートであることが示された。
−イノシトールホスフェートであることが示された。
例５ Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェ
ートのナトリウム塩の注射用溶液 IP3のナトリウム塩0.5g及び0.77gのNaClを98.73mlの
注射用水に溶解して、ヒト又は動物に注射するために適
当な溶液を得た。
ートのナトリウム塩の注射用溶液 IP3のナトリウム塩0.5g及び0.77gのNaClを98.73mlの
注射用水に溶解して、ヒト又は動物に注射するために適
当な溶液を得た。
例６ Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェ
ートのカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−ミ
オ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのカルシ
ウム塩50g、132gのラクトース及び6gのアカシヤガムを
混合した。次に、この混合物に精製水を加え、次に適当
な稠度が得られるまで混合を続けた。この混合物を篩に
通し、そして乾燥せしめた。次に、この混合物を10gの
タルク及び2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドし
た。この混合物を200mgの錠剤に圧縮した。
ートのカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−ミ
オ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのカルシ
ウム塩50g、132gのラクトース及び6gのアカシヤガムを
混合した。次に、この混合物に精製水を加え、次に適当
な稠度が得られるまで混合を続けた。この混合物を篩に
通し、そして乾燥せしめた。次に、この混合物を10gの
タルク及び2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドし
た。この混合物を200mgの錠剤に圧縮した。
例７ ある動物から他の動物への移植はまず血流の減少及び
新たな動物における血液の再流を含む。この過程におい
て器官は容易に損傷され、そしてその指標としていわゆ
るシッフ塩基が測定される。
新たな動物における血液の再流を含む。この過程におい
て器官は容易に損傷され、そしてその指標としていわゆ
るシッフ塩基が測定される。
ラビットの６個の腎臓の群において血流をまず120分
間減少せしめ、そして次に60分間再流した。６個の腎臓
の他の群を同様に処理し、但し50ppmのＤ−ミオ−イノ
シトール−1,2,6−トリホスフェート（IP3）を血流の減
少の前５分及び再流の前５分において２回投与した。腎
臓の皮質及び髄質中のシッフ塩基を測定した（対照に対
する％）。
間減少せしめ、そして次に60分間再流した。６個の腎臓
の他の群を同様に処理し、但し50ppmのＤ−ミオ−イノ
シトール−1,2,6−トリホスフェート（IP3）を血流の減
少の前５分及び再流の前５分において２回投与した。腎
臓の皮質及び髄質中のシッフ塩基を測定した（対照に対
する％）。
すなわち、IP3で処理された腎臓は移植中の損傷に対
して強く保護される。
して強く保護される。
例８ 腎臓をラビットから摘出し、48時間貯蔵し、そして次
に同じ動物に植えもどした。
に同じ動物に植えもどした。
10ラビットからの腎臓（群１）を一定圧（100mgHg）
において腎動脈を介して冷（４℃）高浸透圧クエン酸塩
によりフラッシュし、同じ溶液を含むビーカーに入れ、
０℃にて貯蔵し、ポリスチレン容器中で48時間氷で囲ん
でおいた。
において腎動脈を介して冷（４℃）高浸透圧クエン酸塩
によりフラッシュし、同じ溶液を含むビーカーに入れ、
０℃にて貯蔵し、ポリスチレン容器中で48時間氷で囲ん
でおいた。
他の10ラットからの腎臓（２群）を同じ条件下で、但
し前記高浸透圧クエン酸塩溶液に1mMD−ミオ−イノシト
ール−1,2,6−トリホスフェートを加えて処理した。貯
蔵期間の後、すべての腎臓を同じ提供動物に植えもど
し、そして血液再流の60分間後の器官の損傷を測定し
た。器官の損傷を反映する生成したシッフ塩基の量を腎
臓の皮質及び髄質において測定した（対照に対する
％）。
し前記高浸透圧クエン酸塩溶液に1mMD−ミオ−イノシト
ール−1,2,6−トリホスフェートを加えて処理した。貯
蔵期間の後、すべての腎臓を同じ提供動物に植えもど
し、そして血液再流の60分間後の器官の損傷を測定し
た。器官の損傷を反映する生成したシッフ塩基の量を腎
臓の皮質及び髄質において測定した（対照に対する
％）。
貯蔵溶液へのIP3の添加は貯蔵中の腎臓の種々の部分
の損傷を減少せしめる。
の損傷を減少せしめる。
例９ 腎臓を２匹の血液不適合のラビット（サンディー・ロ
プ対ニュージーランド・ホワイト）の間で同種移植し
た。
プ対ニュージーランド・ホワイト）の間で同種移植し
た。
一対のラビットを対照として用い、他の対のラビット
にＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
（IP3）を投与した。
にＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
（IP3）を投与した。
提供動物に0.9％NaCl溶液を静脈内に投与するか又はN
aCl溶液中IP3を50mg/kgの投与量で静脈内に投与した。
提供動物から腎臓を得た後、この器官を一定圧力（100m
gHg）にて腎動脈を介して冷（４℃）高浸透圧クエン酸
塩溶液でフラッシュし、同じ溶液を入れた100mlのビー
ターに入れ、そしてポリスチレン容器中氷で囲んで０℃
にて24時間貯蔵した。
aCl溶液中IP3を50mg/kgの投与量で静脈内に投与した。
提供動物から腎臓を得た後、この器官を一定圧力（100m
gHg）にて腎動脈を介して冷（４℃）高浸透圧クエン酸
塩溶液でフラッシュし、同じ溶液を入れた100mlのビー
ターに入れ、そしてポリスチレン容器中氷で囲んで０℃
にて24時間貯蔵した。
受容動物に、0.9％NaCl溶液を静内に（対照）又は0.9
％NaCl溶液中IP3を50mg/kgの投与量で腎臓移植後５日間
静内投与した。対照動物は６日目までに尿を通さなくな
り、そして９日目に殺さなければならなかった。
％NaCl溶液中IP3を50mg/kgの投与量で腎臓移植後５日間
静内投与した。対照動物は６日目までに尿を通さなくな
り、そして９日目に殺さなければならなかった。
IP3を投与した動物は29日目に殺したが、その時なお
良好な腎機能を有していた。この結果が示すところによ
れば、IP3は有意な免疫抑制特性を有し、そして同種移
植された腎臓の機能を劇的に改善した。
良好な腎機能を有していた。この結果が示すところによ
れば、IP3は有意な免疫抑制特性を有し、そして同種移
植された腎臓の機能を劇的に改善した。
例10 皮膚を２匹の血液不適合ラビット（サンディー・ロプ
対ニュージーランド・ホワイト）の間で同種移植した。
対ニュージーランド・ホワイト）の間で同種移植した。
６対のラビットを対照として用い、他方７対のラビッ
トにＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェー
ト（IP3）を投与した。
トにＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェー
ト（IP3）を投与した。
提供動物に皮膚片の採取前10分に0.9％NaCl溶液を静
脈内に投与する（対照）か、又は0.9％NaCl溶液中50mg/
kgのIP3を静脈内に投与した。受容動物に、移植の前及
びその後５日間に0.9％NaCl（対照）又は50mg/kgのIP3
を静脈内投与した。対照動物における皮膚移植片10日間
の後全体的に拒絶され、他方、IP3処置された動物は実
験を17日で終えた後拒絶の兆候を示さなかった。
脈内に投与する（対照）か、又は0.9％NaCl溶液中50mg/
kgのIP3を静脈内に投与した。受容動物に、移植の前及
びその後５日間に0.9％NaCl（対照）又は50mg/kgのIP3
を静脈内投与した。対照動物における皮膚移植片10日間
の後全体的に拒絶され、他方、IP3処置された動物は実
験を17日で終えた後拒絶の兆候を示さなかった。
この結果が示すところによれば、IP3処置は皮膚の移
植の後機能を改善しそして拒絶に対抗する。
植の後機能を改善しそして拒絶に対抗する。
Claims (8)
- 【請求項１】ヒトを含む哺乳類における移植に関する障
害又は疾患を予防し、治療し又は軽減するための、イノ
シトールトリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類
の異性体を含んで成る医薬。 - 【請求項２】移植された器官の拒絶を緩和するための請
求項１に記載の医薬。 - 【請求項３】前記移植が皮膚の移植に関する、請求項１
に記載の医薬。 - 【請求項４】前記イノシトールトリホスフェートが塩の
形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項５】前記イノシトールトリホスフェート塩がナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又は亜鉛塩であ
る、請求項４に記載の医薬。 - 【請求項６】前記医薬が錠剤、又は顆粒の形である請求
項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項７】前記医薬が溶液の形である、請求項１〜５
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】前記イノシトールトリホスフェートがＤ−
ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートであ
る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。
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| ES (5) | ES2045319T3 (ja) |
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| US5427956A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | The University Of Virginia Patent Foundation | Quantitative analysis for diabetic condition predictor |
| US5750348A (en) * | 1989-03-08 | 1998-05-12 | The University Of Virginia Patents Foundation | Method for detecting insulin resistance |
| US5428066A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | Larner; Joseph | Method of reducing elevated blood sugar in humans |
| ES2146197T3 (es) * | 1989-03-08 | 2000-08-01 | Univ Virginia | Suplemento dietetico para diabeticos resistentes a la insulina. |
| SE9002278L (sv) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
| SE467340B (sv) * | 1990-07-04 | 1992-07-06 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist |
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| CN111246852A (zh) * | 2017-10-26 | 2020-06-05 | 大塚制药株式会社 | 含有磷酸肌醇的组合物 |
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| SE465951B (sv) * | 1984-10-23 | 1991-11-25 | Perstorp Ab | Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav |
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1989
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