JP3058334B2 - イノシトールトリホスフェートを含有するリポ蛋白質の異常レベルに対する医薬 - Google Patents
イノシトールトリホスフェートを含有するリポ蛋白質の異常レベルに対する医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトを含む哺乳類におけるリポ蛋白質のレ
ベルの異常の予防、治療又は軽減のための、イノシトー
ルトリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性
体を含んで成る医薬に関する。
ベルの異常の予防、治療又は軽減のための、イノシトー
ルトリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性
体を含んで成る医薬に関する。
リポ蛋白質代謝の障害は血漿リポ蛋白質の合成及び分
解の異常に関する。これらの異常は代謝の一次的生来的
な誤まりが生じ、又は真正糖尿病、甲状腺機能低下、ア
ルコール過飲及び肥満のごとき他の種々の状態に対して
二次的である。
解の異常に関する。これらの異常は代謝の一次的生来的
な誤まりが生じ、又は真正糖尿病、甲状腺機能低下、ア
ルコール過飲及び肥満のごとき他の種々の状態に対して
二次的である。
高リポ蛋白質血症は血漿中のコレステロール担持リポ
蛋白質又はトリグリセライド担持リポ蛋白質の濃度が無
作為集団の25パーセンタイルとして定義される通常の正
常レベルを超える状態である。
蛋白質又はトリグリセライド担持リポ蛋白質の濃度が無
作為集団の25パーセンタイルとして定義される通常の正
常レベルを超える状態である。
リポ蛋白質の濃度の上昇が動脈硬化、血栓症及び感染
の出現を促進すると考えられる。
の出現を促進すると考えられる。
多くの異るタイプのリポ蛋白質、例えばキロミクロン
（chylomicron）、非常に低密度のリポ蛋白質（VLD
L）、低密度リポ蛋白質（LDL）、及び高密度蛋白質（HD
L）が存在し、これらは異る量のトリグリセライド、コ
レステロール又はその誘導体を含有する。
（chylomicron）、非常に低密度のリポ蛋白質（VLD
L）、低密度リポ蛋白質（LDL）、及び高密度蛋白質（HD
L）が存在し、これらは異る量のトリグリセライド、コ
レステロール又はその誘導体を含有する。
すべての高リポ蛋白質血症の治療の原理は正常体重を
維持する食餌を与え、そして血漿中の脂質の濃度を低下
せしめることである。しかしながら、この治療は不十分
であり、そしてそれ故に種々のタイプの薬物が使用され
る。
維持する食餌を与え、そして血漿中の脂質の濃度を低下
せしめることである。しかしながら、この治療は不十分
であり、そしてそれ故に種々のタイプの薬物が使用され
る。
ニコチン酸は胃腸の撹乱及び肝臓不全のごとき副作用
のために使用が制限される。クロフィブレート（Clofib
rate）はこの分野において使用される他の薬剤である
が、陽性結果を得るためには投与量が多くなければなら
ない。さらに、冠疾患を有する患者の場合、この薬剤に
よる治療が状態を悪くすると考えられる。他の使用され
ている薬剤はゲムフィブロジル（gemfibrozil）及びコ
レスチラミン（cholestyramine）である。前者による臨
床経験は比較的限定されており、そしてその長期間安全
性は確立されていない。後者は腸内で胆汁酸と結合し、
そして必要な投与量が大であるため患者にとって非常に
不愉快である。
のために使用が制限される。クロフィブレート（Clofib
rate）はこの分野において使用される他の薬剤である
が、陽性結果を得るためには投与量が多くなければなら
ない。さらに、冠疾患を有する患者の場合、この薬剤に
よる治療が状態を悪くすると考えられる。他の使用され
ている薬剤はゲムフィブロジル（gemfibrozil）及びコ
レスチラミン（cholestyramine）である。前者による臨
床経験は比較的限定されており、そしてその長期間安全
性は確立されていない。後者は腸内で胆汁酸と結合し、
そして必要な投与量が大であるため患者にとって非常に
不愉快である。
この分野において種々の薬剤があるにもかかわらず、
なんらの不都合な効果も伴わない効果的な治療が必要で
ある。
なんらの不都合な効果も伴わない効果的な治療が必要で
ある。
本発明によれば、驚くべきことに、イノシトールトリ
ホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性体を用
いることにより上記の課題が達成される。
ホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性体を用
いることにより上記の課題が達成される。
ヨーロッパ特許No.179439から、医薬活性成分として
イノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの異性
体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特許に
おいて、この医薬組成物の効果は異る分野、例えば心臓
血管疾患及び関節炎について示されている。
イノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの異性
体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特許に
おいて、この医薬組成物の効果は異る分野、例えば心臓
血管疾患及び関節炎について示されている。
本発明の医薬はリポ蛋白質の異常レベル、例えばコレ
ステロール又はその誘導体のレベルの上昇、トリグリセ
ライドのレベルの上昇、及びキロミクロン（chylomicro
m）、LDL又はVLDLのレベルの上昇に関連する状態に対し
て使用することができる。
ステロール又はその誘導体のレベルの上昇、トリグリセ
ライドのレベルの上昇、及びキロミクロン（chylomicro
m）、LDL又はVLDLのレベルの上昇に関連する状態に対し
て使用することができる。
IP3の製造及びその種々の異性体の単離は米国特許No.
4,777,134に開示されている。IP3の異性体はまた、例え
ばイノシトールとリン酸源から出発して化学的又は酵素
的合成法により製造することができる。さらに、ハイブ
リドDNA技法を含む微生物学的製造法も適当である。
4,777,134に開示されている。IP3の異性体はまた、例え
ばイノシトールとリン酸源から出発して化学的又は酵素
的合成法により製造することができる。さらに、ハイブ
リドDNA技法を含む微生物学的製造法も適当である。
IP3の構造及びその種々の異性体が米国特許No.4,735,
936及び米国特許No.4,797,390に開示されている。
936及び米国特許No.4,797,390に開示されている。
本発明に従って使用される医薬は単位投与型で存在す
るのが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、
顆粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃で制御されな
い加水分解を防止し、そして腸での好ましい吸収を行う
ために錠剤及び顆粒に表面処理例えば腸溶コートを行う
ことができる。他の適当な投与形は徐放形及び経皮投与
形である。常用の医薬として許容される添加剤、賦形剤
及び／又はキャリヤーを医薬に含めることができる。錠
剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめる
崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性状
態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用い
るのが好ましい。
るのが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、
顆粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃で制御されな
い加水分解を防止し、そして腸での好ましい吸収を行う
ために錠剤及び顆粒に表面処理例えば腸溶コートを行う
ことができる。他の適当な投与形は徐放形及び経皮投与
形である。常用の医薬として許容される添加剤、賦形剤
及び／又はキャリヤーを医薬に含めることができる。錠
剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめる
崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性状
態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用い
るのが好ましい。
医薬はまた、添加剤、賦形剤又はキャリヤーをなんら
含有せずIP3のみから成ることもできる。
含有せずIP3のみから成ることもできる。
所望により、医薬は他のイノシトールホスフェートす
なわち、IP1,IP2,IP4,IP5及びIP6を含有しないことがで
きる。従って、IP3異性体の混合物が90〜100％例えば93
〜100％又は好ましくは95〜100％の純度を有することが
できる。
なわち、IP1,IP2,IP4,IP5及びIP6を含有しないことがで
きる。従って、IP3異性体の混合物が90〜100％例えば93
〜100％又は好ましくは95〜100％の純度を有することが
できる。
あるいは、この医薬は、それぞれが実質的に純粋な形
で存在する１又は複数の特定のIP3異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。すなわち、種々の異
性体を純粋な形で単離することができこのことは、これ
らが80〜100％例えば82〜100％、又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度を有することを意味する。言う
までもなく、異性体を純粋な形で製造することができる
からそれを任意の比率で混合することができる。
で存在する１又は複数の特定のIP3異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。すなわち、種々の異
性体を純粋な形で単離することができこのことは、これ
らが80〜100％例えば82〜100％、又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度を有することを意味する。言う
までもなく、異性体を純粋な形で製造することができる
からそれを任意の比率で混合することができる。
医薬は、IP6,IP5又はIP4の少なくとも１つとIP3を生
成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物質とにより
提供されるIP3から成ることができる。
成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物質とにより
提供されるIP3から成ることができる。
ミネラルバランスに負の影響を与えないように、本発
明の医薬の製造のために使用される１又は複数のIP3異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合においても
好ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム
塩、亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２
以上の混合物である。カルシウム塩もしくは亜鉛塩又は
これらの混合物が特に好ましい。IP3の異性体はまた一
部はランタニド系の１又は複数の生理的に許容される化
合物の塩として存在することができる。
明の医薬の製造のために使用される１又は複数のIP3異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合においても
好ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム
塩、亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２
以上の混合物である。カルシウム塩もしくは亜鉛塩又は
これらの混合物が特に好ましい。IP3の異性体はまた一
部はランタニド系の１又は複数の生理的に許容される化
合物の塩として存在することができる。
上記の理由により、鉱酸又は有機酸とカルシウム、亜
鉛又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類
以上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特
に、しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のため
に特に価値がある。
鉛又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類
以上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特
に、しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のため
に特に価値がある。
ヒトの患者への投与のため、適当な投与量は、種々の
投与量で動物において得られた結果の延長により当業者
により日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量
は0.1〜1000mg、特に0.1〜200mg IP3／日/kg体重の範囲
である。
投与量で動物において得られた結果の延長により当業者
により日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量
は0.1〜1000mg、特に0.1〜200mg IP3／日/kg体重の範囲
である。
動物実験において、160mg/kg体重という高投与量での
マウスヘの腹腔内投与の後、IP3の毒性効果は見られな
かった。
マウスヘの腹腔内投与の後、IP3の毒性効果は見られな
かった。
医薬は、単位投与当り通常0.01〜1.5g、例えば0.05〜
1.3、又は好ましくは0.1〜1gのIP3を含有する。
1.3、又は好ましくは0.1〜1gのIP3を含有する。
１つの好ましい態様において、IP3は、Ｄ−ミオ−イ
ノシトール−1,2,6−トリホスフェートである。
ノシトール−1,2,6−トリホスフェートである。
この医薬の１つの機能は種々の細胞型の膜、特に血小
板、内皮細胞／及び赤血球の細胞膜への損傷を回復し、
予防し又は軽減することである。この医薬の使用はこれ
らの細胞型の改良された安定性、変形に対する感受性の
低下、及び改良された機能をもたらす。さらに、例えば
血管壁への集合性及び付着のごときパラメーターが低下
する。この医薬の使用は、アルカル性ホスファターゼの
ごときある種の酵素のレベル及び活性に影響を与える。
さらに、この医薬を使用する場合、イノシトール代謝の
正常化が得られる。この医薬の使用の他の結果は膜流動
性の調節、コレステロールのごとき成分の導入、並びに
種々のホスホリピドの生産、導入及びバランスである。
板、内皮細胞／及び赤血球の細胞膜への損傷を回復し、
予防し又は軽減することである。この医薬の使用はこれ
らの細胞型の改良された安定性、変形に対する感受性の
低下、及び改良された機能をもたらす。さらに、例えば
血管壁への集合性及び付着のごときパラメーターが低下
する。この医薬の使用は、アルカル性ホスファターゼの
ごときある種の酵素のレベル及び活性に影響を与える。
さらに、この医薬を使用する場合、イノシトール代謝の
正常化が得られる。この医薬の使用の他の結果は膜流動
性の調節、コレステロールのごとき成分の導入、並びに
種々のホスホリピドの生産、導入及びバランスである。
この医薬の使用の他の結果は細胞の電解質バランスの
調整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン
酸等の細胞内レベルの調整が挙げられる。
調整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン
酸等の細胞内レベルの調整が挙げられる。
細胞表面活性、及び例えばリン酸化による受容体の活
性化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、こ
の医薬の使用により影響される他のパラメーターであ
る。
性化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、こ
の医薬の使用により影響される他のパラメーターであ
る。
この発明を以下の例によりさらに説明する。例１〜４
はIP3の製造を示し、他方例５及び６はIP3の溶液及び錠
剤の調製を例示する。例７〜９はリポ蛋白質の異常の種
々のレベルに対するIP3の効果に関する。
はIP3の製造を示し、他方例５及び６はIP3の溶液及び錠
剤の調製を例示する。例７〜９はリポ蛋白質の異常の種
々のレベルに対するIP3の効果に関する。
例1.パン酵母によるフィチン酸ナトリウムの加水分解及
びイノシトール混合物の分画 1.4kgのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由来、
シグマケミカル社製）を1200lの酢酸ナトリウム緩衝液
（pH4.6）に溶解する。ジェストボラゲット（Jastbolag
et）、スエーデン（乾物28％、窒素含量２％、リン含量
0.4％）を攪拌しながら加え、そして45℃にてインキュ
ベーションを続ける。放出される無機リンを測定するこ
とにより脱リン酸化を追跡する。７時間後50％の無機リ
ンが放出された時、アンモニアを加えてpH12にすること
により加水分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そし
て上清を集める。
びイノシトール混合物の分画 1.4kgのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由来、
シグマケミカル社製）を1200lの酢酸ナトリウム緩衝液
（pH4.6）に溶解する。ジェストボラゲット（Jastbolag
et）、スエーデン（乾物28％、窒素含量２％、リン含量
0.4％）を攪拌しながら加え、そして45℃にてインキュ
ベーションを続ける。放出される無機リンを測定するこ
とにより脱リン酸化を追跡する。７時間後50％の無機リ
ンが放出された時、アンモニアを加えてpH12にすること
により加水分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そし
て上清を集める。
800lの上清をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩
素形、100cm×150cm）に通し、そして塩酸の直線グラジ
エント（０−0.7N HCl）により溶出を行う。
素形、100cm×150cm）に通し、そして塩酸の直線グラジ
エント（０−0.7N HCl）により溶出を行う。
例2.イノシトールトリホスフェートの異性体の構造決定 リン／イノシトール比が3:1である例１により得られ
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る100mgの沈澱物をＨ−NMRにより分析する。データが示
すところによれば、ピークはミオ−イノシトール−1,2,
6−トリホスフェトから成る。
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る100mgの沈澱物をＨ−NMRにより分析する。データが示
すところによれば、ピークはミオ−イノシトール−1,2,
6−トリホスフェトから成る。
例3. 0.5gのＤ−キロ−イノシトール（Ｄ−chiroinosito
l）を1mlのリン酸に60℃にて溶解した。20gのポリソン
酸を添加し、そしてこの混合物を真空下150℃にて６時
間加熱した。混合物を水で稀釈して200mlにし、そして
イオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形25mm×250m
m）に通し、そして塩酸の直線グラジエント（０−2.0N
HCl）により溶出した。
l）を1mlのリン酸に60℃にて溶解した。20gのポリソン
酸を添加し、そしてこの混合物を真空下150℃にて６時
間加熱した。混合物を水で稀釈して200mlにし、そして
イオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形25mm×250m
m）に通し、そして塩酸の直線グラジエント（０−2.0N
HCl）により溶出した。
リンとイノシトールとの比率が6:1であるピークの成
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして10mlの陽イオン交換樹
脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの酸形を
得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾燥した
後、Ｄ−キロ−イノシトールヘキサホスフェートのナト
リウム塩を得た。
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして10mlの陽イオン交換樹
脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの酸形を
得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾燥した
後、Ｄ−キロ−イノシトールヘキサホスフェートのナト
リウム塩を得た。
例4. 例３に従って製造されたＤ−キロ−イノシトールヘキ
サホスフェートのナトリウム塩0.8gを300mlの酢酸ナト
リウム緩衝液（pH5.2）に溶解した。1.3gの小麦フィタ
ーゼ（EC3.1.3.26,0.015U/mg、シグマ・ケミカル社より
入手）を添加し、そして混合物を38℃にてインキュベー
トした。
サホスフェートのナトリウム塩0.8gを300mlの酢酸ナト
リウム緩衝液（pH5.2）に溶解した。1.3gの小麦フィタ
ーゼ（EC3.1.3.26,0.015U/mg、シグマ・ケミカル社より
入手）を添加し、そして混合物を38℃にてインキュベー
トした。
50％の無機リンの放出の後、アンモニアを加えてpH12
にすることにより加水分解を停止せしめた。
にすることにより加水分解を停止せしめた。
Ｄ−キロ−イノシトールホスフェート類を含有する混
合物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25
mm×250mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント
（０−0.7N HCl）により溶出した。
合物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25
mm×250mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント
（０−0.7N HCl）により溶出した。
リンとイノシトールの比が3:1であるピークを1.0M水
酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した。
酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した。
NMR及びIRによる構造決定により、生成物がＤ−キロ
−イノシトールホスフェートであることが示された。
−イノシトールホスフェートであることが示された。
例5.D−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のナトリウム塩の注射用溶液 IP3のナトリウム塩0.5g及び0.77gのNaClを98.73mlの
注射用水に溶解して、ヒト又は動物に注射するために適
当な溶液を得た。
のナトリウム塩の注射用溶液 IP3のナトリウム塩0.5g及び0.77gのNaClを98.73mlの
注射用水に溶解して、ヒト又は動物に注射するために適
当な溶液を得た。
例6.D−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−ミ
オ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのカルシ
ウム塩50g,132gのラクトース及び6gのアカシヤガムを混
合した。次に、この混合物に精製水を加え、次に適当な
稠度が得られるまで混合を続けた。この混合物を篩に通
し、そして乾燥せしめた。次に、この混合物を10gのタ
ルク及び2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドし
た。この混合物を200mgの錠剤に圧縮した。
のカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−ミ
オ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのカルシ
ウム塩50g,132gのラクトース及び6gのアカシヤガムを混
合した。次に、この混合物に精製水を加え、次に適当な
稠度が得られるまで混合を続けた。この混合物を篩に通
し、そして乾燥せしめた。次に、この混合物を10gのタ
ルク及び2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドし
た。この混合物を200mgの錠剤に圧縮した。
例7. HDLのレベルの上昇及びβ−リポ蛋白質のレベルの低
下はリポ蛋白質の異常レベルの有効な治療のために有利
な性質である。
下はリポ蛋白質の異常レベルの有効な治療のために有利
な性質である。
30匹の雄性ラットに２％のコレステロール及び１％の
コール酸を補充された標準飼料を、14日間の前処置期間
にわたり与えた。これに続く14日間の処置期間のあいだ
ラットの一群に0.2％Ｄ−ミオーイノシトール−1,2,6−
トリホスフェート（IP3）を添加した前記飼料を与え、
他方のラットには対照として前処置飼料を与え続けた。
脂質−及びコレステロール代謝物の血清中濃度に対する
効果を次の表にまとめる（％）。
コール酸を補充された標準飼料を、14日間の前処置期間
にわたり与えた。これに続く14日間の処置期間のあいだ
ラットの一群に0.2％Ｄ−ミオーイノシトール−1,2,6−
トリホスフェート（IP3）を添加した前記飼料を与え、
他方のラットには対照として前処置飼料を与え続けた。
脂質−及びコレステロール代謝物の血清中濃度に対する
効果を次の表にまとめる（％）。
すなわち上の表からわかるように、IP3で処置された
動物においてコレステロール及びβ−リポ蛋白質のレベ
ルが低下し、他方HDL−コレステロールのレベルは上昇
する。これらのデーターは、IP3が体内のリポ蛋白質に
有利な効果を与えることを示している。
動物においてコレステロール及びβ−リポ蛋白質のレベ
ルが低下し、他方HDL−コレステロールのレベルは上昇
する。これらのデーターは、IP3が体内のリポ蛋白質に
有利な効果を与えることを示している。
例8. ラットヘのストレプトゾトシン（Streptozotocin）の
注射が血漿のリポ蛋白質の増加をもたらす。約300g体重
の19匹の雄性ラットを２群に分けた。
注射が血漿のリポ蛋白質の増加をもたらす。約300g体重
の19匹の雄性ラットを２群に分けた。
実験の第１日目に群１（８動物）及び群２（11動物）
の両方にクエン酸ナトリウム溶液中に稀釈したストレプ
トゾトシン（シグマ）を腹腔内注射した。第一週に、両
群に通常の飼料を与え、これに続き、カゼイン、澱粉、
グルコース及びフラクトース、バター並びに種々の油を
含有する飼料を与えた。第２週から始めて、群２にはさ
らに飼料中に混合したＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6
−トリホスフェート（IP3,160mg/kg飼料）を与えた。
の両方にクエン酸ナトリウム溶液中に稀釈したストレプ
トゾトシン（シグマ）を腹腔内注射した。第一週に、両
群に通常の飼料を与え、これに続き、カゼイン、澱粉、
グルコース及びフラクトース、バター並びに種々の油を
含有する飼料を与えた。第２週から始めて、群２にはさ
らに飼料中に混合したＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6
−トリホスフェート（IP3,160mg/kg飼料）を与えた。
６週間後、動物を６時間絶食せしめ、そして頸静脈か
ら採血した。トリグリセライドを測定した。この結果を
下記の表に示す。
ら採血した。トリグリセライドを測定した。この結果を
下記の表に示す。
上の結果からわかるように、IP3一処置（群２）はト
リグリセライドのレベルを顕著に低下せしめる。
リグリセライドのレベルを顕著に低下せしめる。
例9. 多量のバターを含有する飼料は血漿及び大動脈の両者
においてコレステロールのレベルを上昇せしめる。
においてコレステロールのレベルを上昇せしめる。
約2800gの体重のラビット36頭を２群に分けた。群１
（19動物）及び群２（17動物）の両者に、カゼイン25
％、シュークロース33％、ビタミン混合物1.5％、無機
塩2.5％、セルロース８％、コガクズ12％及びバター18
％を含有する飼料を与えた。群２にはさらに、飼料中に
混合したＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェート（IP3,200mg/kg飼料）を与えた。
（19動物）及び群２（17動物）の両者に、カゼイン25
％、シュークロース33％、ビタミン混合物1.5％、無機
塩2.5％、セルロース８％、コガクズ12％及びバター18
％を含有する飼料を与えた。群２にはさらに、飼料中に
混合したＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェート（IP3,200mg/kg飼料）を与えた。
６ヶ月後、血液サンプルを採取した後に動物を殺し
た。大動脈の生検体を抽出してコレステロールの量を測
定した。血漿及び大動脈中コレステロール濃度の測定結
果を下に示す。
た。大動脈の生検体を抽出してコレステロールの量を測
定した。血漿及び大動脈中コレステロール濃度の測定結
果を下に示す。
IP3処置により、血清中のコレステロールレベルが低
下し、そして大動脈に取り込まれるコレステロールの量
が減少する。
下し、そして大動脈に取り込まれるコレステロールの量
が減少する。
Claims (8)
- 【請求項１】ヒトを含む哺乳類におけるリポ蛋白質の異
常レベルを予防し、治療し又は軽減するための、イノシ
トールトリホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の
異性体を含んで成る医薬。 - 【請求項２】前記リポ蛋白質の異常レベルがトリグリセ
ライドに関連する、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項３】前記リポ蛋白質の異常レベルがコレステロ
ールに関連する、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項４】前記イノシトールトリホスフェートが塩の
形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項５】前記イノシトールトリホスフェート塩がナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又は亜鉛塩であ
る、請求項４に記載の医薬。 - 【請求項６】前記医薬が錠剤、又は顆粒の形である請求
項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項７】前記医薬が溶液の形である、請求項１〜５
のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】前記イノシトールトリホスフェートがＤ−
ミオ−イノシトール1,2,6−トリホスフェートである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
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| US5427956A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | The University Of Virginia Patent Foundation | Quantitative analysis for diabetic condition predictor |
| US5750348A (en) * | 1989-03-08 | 1998-05-12 | The University Of Virginia Patents Foundation | Method for detecting insulin resistance |
| US5428066A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | Larner; Joseph | Method of reducing elevated blood sugar in humans |
| ES2146197T3 (es) * | 1989-03-08 | 2000-08-01 | Univ Virginia | Suplemento dietetico para diabeticos resistentes a la insulina. |
| SE9002278L (sv) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
| SE467340B (sv) * | 1990-07-04 | 1992-07-06 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist |
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| SE503122C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-25 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för behandling av inflammatoriska tillstånd |
| SE9600194D0 (sv) * | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Perstorp Ab | A new chemical compound |
| SE9601396D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Dieter Haeussinger | New therapeutic treatment 2 |
| US5880098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-03-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Therapeutic treatment |
| SE9602463D0 (sv) * | 1996-06-24 | 1996-06-24 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
| US5998485A (en) * | 1997-06-16 | 1999-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for modulating immune response with inositol |
| US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
| US6486127B1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-26 | Insmed, Incorporated | Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds and methods of treatment thereof |
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| CN111246852A (zh) * | 2017-10-26 | 2020-06-05 | 大塚制药株式会社 | 含有磷酸肌醇的组合物 |
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| SE465951B (sv) * | 1984-10-23 | 1991-11-25 | Perstorp Ab | Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav |
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-
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