JP2547257B2 - イノシトールトリホスフェートを含有する組織の損傷に対する医薬 - Google Patents
イノシトールトリホスフェートを含有する組織の損傷に対する医薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ヒトを含む哺乳類における組織の損傷の予
防、治療又は抑制のための、イノシトールトリホスフェ
ート（IP3）の少なくとも１種類を含んで成る医薬に関
する。
防、治療又は抑制のための、イノシトールトリホスフェ
ート（IP3）の少なくとも１種類を含んで成る医薬に関
する。
組織の傷害及び破壊は、種々の器官又はその部分、血
管等の内外の特定の機能を有する特定の細胞の集合に対
する損傷として理解すべきである。
管等の内外の特定の機能を有する特定の細胞の集合に対
する損傷として理解すべきである。
組織の損傷は一連の複雑な現象、例えば血管壁、例え
ば動脈、毛細管及び静脈の肥大、例えば血漿蛋白質を含
む液体の透過性の増加、及び血流の増加と関連する。血
管の漏れの増加はしばしば種々の組織の損傷を特徴付け
る溢出及び浮腫の形成をもたらす。
ば動脈、毛細管及び静脈の肥大、例えば血漿蛋白質を含
む液体の透過性の増加、及び血流の増加と関連する。血
管の漏れの増加はしばしば種々の組織の損傷を特徴付け
る溢出及び浮腫の形成をもたらす。
しばしば、組織の損傷は痛み、発熱、赤変、腫脹及び
機能喪失の症状により特徴付けられる。
機能喪失の症状により特徴付けられる。
組織の損傷は病気そのものとしては定義されないが、
しばしば急性及び慢性の種々の病気の要素である。
しばしば急性及び慢性の種々の病気の要素である。
組織の損傷は多くの原因で誘導され得る。誘導因子は
機械的効果、免疫的効果又は化学的効果と関連付けるこ
とができる。ウイルス、細菌及び真菌のごとき微生物は
組織の損傷を誘導する場合があり、そして熱、火、照
射、冷及び打撃への暴露は非常にしばしばこの様な損傷
をもたらす。喘息、湿疹、乾癬、関節リウマチ、糖尿病
及び動脈硬化のごとき多くの疾患もまた種々のタイプの
組織の損傷を含む。
機械的効果、免疫的効果又は化学的効果と関連付けるこ
とができる。ウイルス、細菌及び真菌のごとき微生物は
組織の損傷を誘導する場合があり、そして熱、火、照
射、冷及び打撃への暴露は非常にしばしばこの様な損傷
をもたらす。喘息、湿疹、乾癬、関節リウマチ、糖尿病
及び動脈硬化のごとき多くの疾患もまた種々のタイプの
組織の損傷を含む。
組織の損傷に関連する疾患の既存の処置は薬物、例え
ば非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）、ステロイド、抗
生物質及び静細胞剤に基いている。
ば非ステロイド系抗炎症剤（NSAID）、ステロイド、抗
生物質及び静細胞剤に基いている。
既存の薬物はしばしば、深刻な副作用が伴って効果が
限定される。NSAIDによる処置から生ずる毒性効果は胃
腸の副作用、アレルギー反応及び中枢神経系における副
作用を生じさせる場合がある。ステロイドによる処置は
しばしば骨粗鬆症及び骨折、感染に対する感受性の上昇
並びに消化性潰瘍をもたらす。
限定される。NSAIDによる処置から生ずる毒性効果は胃
腸の副作用、アレルギー反応及び中枢神経系における副
作用を生じさせる場合がある。ステロイドによる処置は
しばしば骨粗鬆症及び骨折、感染に対する感受性の上昇
並びに消化性潰瘍をもたらす。
本発明によれば、ヒトを含む哺乳類における組織の損
傷を予防し、軽減し又は治療するための医薬の製造のた
めにイノシトールトリホスフェート（IP3）の少なくと
も１つの異性体を使用することにより上記の組織の傷害
又は破壊を克服し又は軽減することが可能となる。
傷を予防し、軽減し又は治療するための医薬の製造のた
めにイノシトールトリホスフェート（IP3）の少なくと
も１つの異性体を使用することにより上記の組織の傷害
又は破壊を克服し又は軽減することが可能となる。
本発明の好ましい態様に従えば、本発明の医薬は浮腫
の形成及び血管の漏れに関連する組織の損傷を予防し、
軽減し又は治療するために使用することが意図される。
本発明の他の好ましい態様においては、本発明の医薬は
熱傷、鼻炎及び喘息に関連する組織の損傷を予防し、軽
減し又は治療するために使用することが意図される。
の形成及び血管の漏れに関連する組織の損傷を予防し、
軽減し又は治療するために使用することが意図される。
本発明の他の好ましい態様においては、本発明の医薬は
熱傷、鼻炎及び喘息に関連する組織の損傷を予防し、軽
減し又は治療するために使用することが意図される。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において組織の損傷
を予防し、軽減少又は治療するための医薬の製造のため
の、他の医薬活性化合物と組合わせてのイノシトールト
リホスフェート（IP3）の使用を含む。
を予防し、軽減少又は治療するための医薬の製造のため
の、他の医薬活性化合物と組合わせてのイノシトールト
リホスフェート（IP3）の使用を含む。
ヨーロッパ特許No.179439から、医薬活性成分として
イノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの異性
体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特許に
おいては、この医薬組成物の効果は異る分野、例えば心
臓血管疾患及び関節炎について示されている。
イノシトールトリホスフェートの少なくとも１つの異性
体を含んで成る医薬組成物が知られている。この特許に
おいては、この医薬組成物の効果は異る分野、例えば心
臓血管疾患及び関節炎について示されている。
本発明は、例えば下記の状態を予防し、軽減し又は治
療するためのIP3の少なくとも１つの異性体の使用に関
する。
療するためのIP3の少なくとも１つの異性体の使用に関
する。
熱及び火によって機械的に誘導される組織の損傷、例
えば一度、二度又は三度の熱傷、外傷、すなわち物理的
損傷又は冷により惹起される創傷又は傷害あるいはこれ
らによる組織の損傷； 化学的に又は微生物により誘導された組織の損傷、例
えば照射、敗血症及び例えばハチにさされたりヘビにか
まれて生ずる傷害あるいはこれらによる組織の損傷； 免疫成分が強く発現される疾患における組織の損傷、
例えば鼻炎、枯草熱、浮腫、乾癬、脈管炎及び湿疹ある
いはこれらによる組織の損傷。
えば一度、二度又は三度の熱傷、外傷、すなわち物理的
損傷又は冷により惹起される創傷又は傷害あるいはこれ
らによる組織の損傷； 化学的に又は微生物により誘導された組織の損傷、例
えば照射、敗血症及び例えばハチにさされたりヘビにか
まれて生ずる傷害あるいはこれらによる組織の損傷； 免疫成分が強く発現される疾患における組織の損傷、
例えば鼻炎、枯草熱、浮腫、乾癬、脈管炎及び湿疹ある
いはこれらによる組織の損傷。
さらに本発明は、紅斑及び疱疹、外科手術及び移植手
術により又はそれに続いて起る傷害、カテーテル等、並
びに心筋型、脳型又は他の型の梗塞により生ずるか又は
これらの境界領域に存在する傷害に関連する組織の損傷
の治療に関する。
術により又はそれに続いて起る傷害、カテーテル等、並
びに心筋型、脳型又は他の型の梗塞により生ずるか又は
これらの境界領域に存在する傷害に関連する組織の損傷
の治療に関する。
ブドウ膜炎、耳炎、胃炎、腹膜炎、静脈洞炎、胃腸
炎、大腸炎及び膀胱炎のごとき疾患に関連する他の組織
傷害も本発明に関する。
炎、大腸炎及び膀胱炎のごとき疾患に関連する他の組織
傷害も本発明に関する。
本発明の医薬は上記の状態に関連する組織の損傷のみ
ならず組織の損傷が起こる他の状態に対しても有効であ
る。
ならず組織の損傷が起こる他の状態に対しても有効であ
る。
IP3の製造及びその種々の異性体の単離は米国特許No.
4,777,134に開示されている。IP3の異性体はまた、例え
ばイノシトールとリン源から出発して化学的又は酵素的
合成法により製造することができる。さらに、ハイブリ
ドDNA技法を含む微生物学的製造法も適当である。
4,777,134に開示されている。IP3の異性体はまた、例え
ばイノシトールとリン源から出発して化学的又は酵素的
合成法により製造することができる。さらに、ハイブリ
ドDNA技法を含む微生物学的製造法も適当である。
IP3の構造及びその種々の異性体が米国特許No.4,735,
936及び米国特許No.4,797,390に開示されている。
936及び米国特許No.4,797,390に開示されている。
本発明に従って使用される医薬は単位投与型で存在す
るのが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、
顆粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃での制御され
ない加水分解を防止し、そして腸での好ましい吸収を行
うために錠剤及び顆粒に表面処理、例えば腸溶コートを
行うことができる。他の適当な投与形は徐放形及び経皮
投与形である常用の医薬として許容される添加剤、賦形
剤及び／又はキャリヤーを医薬に含めることができる。
錠剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめ
る崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性
状態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用
いるのが好ましい。
るのが好ましい。このような単位投与のためには錠剤、
顆粒又はカプセルが好ましい。さらに、胃での制御され
ない加水分解を防止し、そして腸での好ましい吸収を行
うために錠剤及び顆粒に表面処理、例えば腸溶コートを
行うことができる。他の適当な投与形は徐放形及び経皮
投与形である常用の医薬として許容される添加剤、賦形
剤及び／又はキャリヤーを医薬に含めることができる。
錠剤及び顆粒はまた、これらを腸内で容易に崩壊せしめ
る崩壊剤を含有することができる。ある場合、特に急性
状態の場合には、静脈投与用溶液の形の単位投与形を用
いるのが好ましい。
医薬はまた、添加剤、賦剤又はキャリヤーをなんら含
有せずIP3のみから成ることもできる。
有せずIP3のみから成ることもできる。
所望により、医薬は他のイノシトールホスフェートす
なわちIP1,IP2,IP4,IP5及びIP6を含有しないことができ
る。従って、IP3異性体の混合物が90〜100％例えば93〜
100％、又は好ましくは95〜100％の純度を有することが
できる。
なわちIP1,IP2,IP4,IP5及びIP6を含有しないことができ
る。従って、IP3異性体の混合物が90〜100％例えば93〜
100％、又は好ましくは95〜100％の純度を有することが
できる。
あるいは、この医薬は、それぞれが実質的に純粋な形
で存在する１又は複数の特定のIP3異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。すなわち、種々の異
性体を純粋な形で単離することができこのことは、これ
らが80〜100％例えば82〜100％、又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度を有することを意味する。言う
までもなく、異性体を純粋な形で製造することができる
からそれらを任意の比率で混合することができる。
で存在する１又は複数の特定のIP3異性体から成るか又
はそれを含んで成ることができる。すなわち、種々の異
性体を純粋な形で単離することができこのことは、これ
らが80〜100％例えば82〜100％、又は85〜100％、好ま
しくは90〜100％の純度を有することを意味する。言う
までもなく、異性体を純粋な形で製造することができる
からそれらを任意の比率で混合することができる。
医薬は、IP6,IP5又はIP4の少なくとも１つとIP3を生
成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物質とにより
提供されるIP3から成ることができる。
成せしめるのに適当な酵素のごとき分解性物質とにより
提供されるIP3から成ることができる。
ミネラルバランスに負の影響を与えないように、本発
明の医薬の製造のために使用される１又は複数のIP3異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合において好
ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム塩、
亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２以上
の混合物である。カルシウム塩もしくは亜鉛塩又はこれ
らの混合物が特に好ましい。IP3の異性体はまた一部は
ランタニド系の１又は複数の生理的に許容される化合物
の塩として存在することができる。
明の医薬の製造のために使用される１又は複数のIP3異
性体が塩の形で存在するのがほとんどの場合において好
ましい。塩は好ましくはナトリウム塩、カルシウム塩、
亜鉛塩もしくはマグネシウム塩又はこれらの塩の２以上
の混合物である。カルシウム塩もしくは亜鉛塩又はこれ
らの混合物が特に好ましい。IP3の異性体はまた一部は
ランタニド系の１又は複数の生理的に許容される化合物
の塩として存在することができる。
上記の理由により、鉱酸又は有機酸とカルシウム、亜
鉛又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類
以上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特
に、しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のため
に特に価値がある。
鉛又はマグネシウムとの医薬として許容される塩１種類
以上を余分に医薬を含有するのも好ましい。これは特
に、しばしばこれらのミネラルを欠いている老人のため
に特に価値がある。
ヒトの患者への投与のため、適当な投与量は、種々の
投与量で動物において得られた結果の延長により当業者
により日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量
は0.1〜1000mg、特に0.1〜200mg IP3/日/kg体重の範囲
である。
投与量で動物において得られた結果の延長により当業者
により日常的に決定され得る。ヒトへの好ましい投与量
は0.1〜1000mg、特に0.1〜200mg IP3/日/kg体重の範囲
である。
動物実験において、160mg/kg体重という高投与量での
マウスへの腹腔内投与の後、IP3の毒性効果は見られな
かった。
マウスへの腹腔内投与の後、IP3の毒性効果は見られな
かった。
医薬は、単位投与当り通常0.01〜1.5g、例えば0.05〜
1.3、又は好ましくは0.1〜1gのIP3を含有する。
1.3、又は好ましくは0.1〜1gのIP3を含有する。
上記の混合された医薬において、IP3の量はこれら複
数の活性成分の５〜95％又は15〜80％、例えば25〜60％
（重量）を占めるべきである。１つの好ましい態様にお
いて、IP3はＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホス
フェートである。
数の活性成分の５〜95％又は15〜80％、例えば25〜60％
（重量）を占めるべきである。１つの好ましい態様にお
いて、IP3はＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホス
フェートである。
他の医薬活性化合物は、サリチル酸塩、ピラゾロン誘
導体、パラアミノフェノール誘導体、インドメタシン誘
導体、プロピオン酸誘導体、ヒロキシカム、グリココル
チコイド類のごときステロイド類、金化合物、ペニシラ
ミン、抗マラリア剤及び免疫抑制剤から成る群から選択
することができる。
導体、パラアミノフェノール誘導体、インドメタシン誘
導体、プロピオン酸誘導体、ヒロキシカム、グリココル
チコイド類のごときステロイド類、金化合物、ペニシラ
ミン、抗マラリア剤及び免疫抑制剤から成る群から選択
することができる。
医薬がIP3及び少なくとも１種類の医薬活性成分から
作られる場合、投与形は混合形、又は一緒の投与もしく
は分類投与のための分離形であることができる。
作られる場合、投与形は混合形、又は一緒の投与もしく
は分類投与のための分離形であることができる。
この医薬の１つの機能は種々の細胞型の膜、特に血小
板、内皮細胞、マクロファージ、白血球（leucocyte及
びwhite blood cell）、リンパ球及び好中球の細胞膜へ
の損傷を回復し、予防し又は軽減することである。この
医薬の使用はこれらの細胞型の改良された安定性、変形
に対する感受性の低下、及び改良された機能をもたら
す。さらに、例えば血管壁への集合性及び付着のごとき
パラメーターが低下する。
板、内皮細胞、マクロファージ、白血球（leucocyte及
びwhite blood cell）、リンパ球及び好中球の細胞膜へ
の損傷を回復し、予防し又は軽減することである。この
医薬の使用はこれらの細胞型の改良された安定性、変形
に対する感受性の低下、及び改良された機能をもたら
す。さらに、例えば血管壁への集合性及び付着のごとき
パラメーターが低下する。
この医薬が使用される場合、ヒスタミン、ブラジキニ
ン、血小板活性化因子及びサイトカインのごとき細胞性
メディエーターも正常化される。この医薬の使用の他の
結果は膜流動性の調節、コレステロールのごとき成分の
導入、並びに種々のホスホリピドの生産、導入及びバラ
ンスである。
ン、血小板活性化因子及びサイトカインのごとき細胞性
メディエーターも正常化される。この医薬の使用の他の
結果は膜流動性の調節、コレステロールのごとき成分の
導入、並びに種々のホスホリピドの生産、導入及びバラ
ンスである。
この医薬の使用の他の結果は細胞の電解質バランスの
調整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン
酸等の細胞内レベルの調整が挙げられる。
調整である。例えばカルシウム、カリウム、塩素、リン
酸等の細胞内レベルの調整が挙げられる。
細胞表面活性、及び例えばリン酸化による受容体の活
性化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、こ
の医薬の使用により影響される他のパラメーターであ
る。
性化／不活性化を介しての外部刺激に対する応答は、こ
の医薬の使用により影響される他のパラメーターであ
る。
この発明を以下の例によりさらに説明する。例１〜４
はIP3の製造を示し、他方例５及び６はIP3の溶液及び錠
剤の調製を例示する。例７はIP3による処置による浮腫
形成の減少又は低下に関する。出血に対するIP3の予防
効果を例８に示し、他方例９は熱傷により生じた損傷に
対するIP3の有利な使用を教示する。例10はIP3を使用す
る場合の血管の漏れの減少を記載する。
はIP3の製造を示し、他方例５及び６はIP3の溶液及び錠
剤の調製を例示する。例７はIP3による処置による浮腫
形成の減少又は低下に関する。出血に対するIP3の予防
効果を例８に示し、他方例９は熱傷により生じた損傷に
対するIP3の有利な使用を教示する。例10はIP3を使用す
る場合の血管の漏れの減少を記載する。
例 1. パン酵母によるフィチン酸ナトリウムの加水分
解及びイノシトール混合物の分画 1.4kgのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由来、
シグマケミカル社製）を1200の酢酸ナトリウム緩衝液
（pH4.6）に溶解する。ジエストボラゲット（Ｊstbol
aget）、スエーデン（乾物28％、窒素含量２％、リン含
量0.4％）を攪拌しながら加え、そして45℃にてインキ
ュベーションを続ける。放出される無機リンを測定する
ことにより脱リン酸化を追跡する。７時間後50％の無機
リンが放出された時、アンモニアを加えてpH12にするこ
とにより加水分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そ
して上清を集める。
解及びイノシトール混合物の分画 1.4kgのフィチン酸ナトリウム（トウモロコシ由来、
シグマケミカル社製）を1200の酢酸ナトリウム緩衝液
（pH4.6）に溶解する。ジエストボラゲット（Ｊstbol
aget）、スエーデン（乾物28％、窒素含量２％、リン含
量0.4％）を攪拌しながら加え、そして45℃にてインキ
ュベーションを続ける。放出される無機リンを測定する
ことにより脱リン酸化を追跡する。７時間後50％の無機
リンが放出された時、アンモニアを加えてpH12にするこ
とにより加水分解を停止せしめる。懸濁液を遠心し、そ
して上清を集める。
800の上清をイオン交換カラム（ダウエックス１、
塩素形、100cm×150cm）に通し、そして塩酸の直線グラ
ジエント（０−0.7N HClにより溶出を行う。
塩素形、100cm×150cm）に通し、そして塩酸の直線グラ
ジエント（０−0.7N HClにより溶出を行う。
例 2. イノシトールトリホスフェートの異性体の構造
決定 リン／イノシトール比が3:1である例１により得られ
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る。100mgの沈澱物をＨ−NMRにより分析する。データが
示すところによればピークはミオ−イノシトール−1,2,
6−トリホスフェートから成る。
決定 リン／イノシトール比が3:1である例１により得られ
た画分を中和し、そしてカルシウム塩として沈澱せしめ
る。100mgの沈澱物をＨ−NMRにより分析する。データが
示すところによればピークはミオ−イノシトール−1,2,
6−トリホスフェートから成る。
例 ３ 0.5gのＤ−キロ−イノシトール（Ｄ−chiro−inosito
l）を1mlのリン酸に60℃にて溶解した。20gのポリリン
酸を添加し、そしてこの混合物を真空下150℃にて６時
間加熱した。混合物を水で稀釈して200mlにし、そして
イオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25mm×25
0mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント（０−2.0
N HCl）により溶出した。
l）を1mlのリン酸に60℃にて溶解した。20gのポリリン
酸を添加し、そしてこの混合物を真空下150℃にて６時
間加熱した。混合物を水で稀釈して200mlにし、そして
イオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25mm×25
0mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント（０−2.0
N HCl）により溶出した。
リンとイノシトールとの比率が6:1であるピークの成
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして10mlの陽イオン交換樹
脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの酸形を
得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾燥した
後、Ｄ−キロ−イノシトールヘキサホスフェートのナト
リウム塩を得た。
分を、水酸化カルシウムの添加により沈澱せしめた。こ
の沈澱を濾過し、洗浄し、そして10mlの陽イオン交換樹
脂と混合してイノシトールヘキサホスフェートの酸形を
得た。水酸化ナトリウムで中和し、そして凍結乾燥した
後、Ｄ−キロ−イノシトールヘキサホスフェートのナト
リウム塩を得た。
例 4. 例３に従って製造されたＤ−キロ−イノシトールヘキ
サホスフェートのナトリウム塩0.8gを300mlの酢酸ナト
リウム緩衝液（pH5.2）に溶解した。1.3gの小麦フィタ
ーゼ（EC 3.1.3.26,0.015U/mg、シグマ・ケミカル社よ
り入手）を添加し、そして混合物を38℃にてインキュベ
ートした。
サホスフェートのナトリウム塩0.8gを300mlの酢酸ナト
リウム緩衝液（pH5.2）に溶解した。1.3gの小麦フィタ
ーゼ（EC 3.1.3.26,0.015U/mg、シグマ・ケミカル社よ
り入手）を添加し、そして混合物を38℃にてインキュベ
ートした。
50％の無機リン酸の放出の後、アンモニアを加えてpH
12にすることにより加水分解を停止せしめた。
12にすることにより加水分解を停止せしめた。
Ｄ−キロ−イノシトールホスフェート類を含有する混
合物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25
mm×250mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント
（０−0.7N HCl）により溶出した。
合物をイオン交換カラム（ダウエックス１、塩素形、25
mm×250mm）に通し、そして塩酸の直線グラジエント
（０−0.7N HCl）により溶出した。
リンとイノシトールの比が3:1であるピークを1.0M水
酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した。
酸化ナトリウムにより中和し、そして凍結乾燥した。
NMR及びIRによる構造決定により、生成物がＤ−キロ
−イノシトールトリホスフェートであることが示され
た。
−イノシトールトリホスフェートであることが示され
た。
例 5. Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェートのナトリウム塩の注射用溶液 IP3のナトリウム塩0.5g及び0.77gのNaClを98.73mlの
注射用水に溶解して、ヒト又は動物に注射するために適
当な溶液を得た。
ェートのナトリウム塩の注射用溶液 IP3のナトリウム塩0.5g及び0.77gのNaClを98.73mlの
注射用水に溶解して、ヒト又は動物に注射するために適
当な溶液を得た。
例 6. Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェートのカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−ミ
オ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのカルシ
ウム塩50g,132gのラクトース及び6gのアカシヤガムを混
合した。次に、この混合物に精製水を加え、次に適当な
稠度が得られるまで混合を続けた。この混合物を篩に通
し、そして乾燥せしめた。次に、この混合物を10gのタ
ルク及び2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドし
た。この混合物を200mgの錠剤に圧縮した。
ェートのカルシウム塩の錠剤 Ｄ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェート
のカルシウム塩の錠剤を次の様にして製造した。Ｄ−ミ
オ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェートのカルシ
ウム塩50g,132gのラクトース及び6gのアカシヤガムを混
合した。次に、この混合物に精製水を加え、次に適当な
稠度が得られるまで混合を続けた。この混合物を篩に通
し、そして乾燥せしめた。次に、この混合物を10gのタ
ルク及び2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドし
た。この混合物を200mgの錠剤に圧縮した。
例 7. ラットの後足のサブプランナー（subplaner）表面へ
のカラギーナンの注射が、顕著な浮腫又は水腫をもたら
す組織の損傷を誘導する。足の周囲を測定することによ
り浮腫又は水腫の程度を再現性よく定量することができ
る。
のカラギーナンの注射が、顕著な浮腫又は水腫をもたら
す組織の損傷を誘導する。足の周囲を測定することによ
り浮腫又は水腫の程度を再現性よく定量することができ
る。
５匹の雄性マウスから成る２群に、カラギーナンの注
射の２時間及び１時間前に、1000mg/kgのＤ−ミオ−イ
ノシトール−1,2,6−トリホスフェート（IP3）又はクレ
ープス（Krebs）リンゲル溶（対照）を注射した。
射の２時間及び１時間前に、1000mg/kgのＤ−ミオ−イ
ノシトール−1,2,6−トリホスフェート（IP3）又はクレ
ープス（Krebs）リンゲル溶（対照）を注射した。
足の直径の測定を１時間ごとに行った。
この結果が示すところによれば、IP3の注射により損
傷の誘導の４時間後に対照と比べて浮腫又は水腫が40％
小さくなった。すなわち、IP3で処置された動物の浮腫
は非常に小さくなった。
傷の誘導の４時間後に対照と比べて浮腫又は水腫が40％
小さくなった。すなわち、IP3で処置された動物の浮腫
は非常に小さくなった。
例 8. ハムスターの頬のうにヒスタミンにより誘導された血
管の透過性及び出血を対照と比較してＤ−ミオ−イノシ
トール−1,2,6−トリホスフェート（IP3）の存在下で測
定した。
管の透過性及び出血を対照と比較してＤ−ミオ−イノシ
トール−1,2,6−トリホスフェート（IP3）の存在下で測
定した。
雄性ハムスターを一夜絶食せしめ、そしてナトリウム
ペントバルビトンにより麻酔した。頚静脈を通して注射
を行った。ヒスタミンの注射（2.7mg/kg）の後に食塩水
（対照）又はIP3（5.0mg/kg）を投与した。80分間の間
隔を置いて頬のうを顕微鏡観察し、そして出血部位（点
状出血）の数を、ヒスタミンの注入の開始前及び80分間
の終りにおいて記録した。
ペントバルビトンにより麻酔した。頚静脈を通して注射
を行った。ヒスタミンの注射（2.7mg/kg）の後に食塩水
（対照）又はIP3（5.0mg/kg）を投与した。80分間の間
隔を置いて頬のうを顕微鏡観察し、そして出血部位（点
状出血）の数を、ヒスタミンの注入の開始前及び80分間
の終りにおいて記録した。
結果を次の表に示す。
この結果からわかるように、IP3は血管の透過性及び
出血に対して有効な化合物である。
出血に対して有効な化合物である。
例 9. 熱プローブを一定圧力でラットの腹の皮膚に適用する
場合、ラットに制御された熱損傷が誘導される。プロー
ブは45℃の表面温度を有し、そしてこの温度が37℃に低
下するまでに特定量のエネルギーを与える。熱傷の誘導
の15分後、食塩水（対照）又はＤ−ミオ−イノシトール
−1,2,6−トリホスフェートを注射した。この第一の注
射（10mg/kgのIP3）の後、0.2mg/分でIP3を２時間にわ
たり注入した。損傷の90分後、動物にエバンス・ブルー
（Evans Blue）を注射する。この化合物は損傷された組
織に漏出するアルブミンと結合する。次に、アルブミン
の漏出量は、組織の種々の部分のエバンス・ブルーの色
の強度を測定することにより容易に決定される。さらに
30分間後、動物を殺し、そして組織の損傷を決定する。
IP3により処置された動物において、熱損傷は対照（ｎ
＝10）に比べて有意に小さくなった。従って、IP3は熱
傷による組織の損傷に対して保護的な物質である。
場合、ラットに制御された熱損傷が誘導される。プロー
ブは45℃の表面温度を有し、そしてこの温度が37℃に低
下するまでに特定量のエネルギーを与える。熱傷の誘導
の15分後、食塩水（対照）又はＤ−ミオ−イノシトール
−1,2,6−トリホスフェートを注射した。この第一の注
射（10mg/kgのIP3）の後、0.2mg/分でIP3を２時間にわ
たり注入した。損傷の90分後、動物にエバンス・ブルー
（Evans Blue）を注射する。この化合物は損傷された組
織に漏出するアルブミンと結合する。次に、アルブミン
の漏出量は、組織の種々の部分のエバンス・ブルーの色
の強度を測定することにより容易に決定される。さらに
30分間後、動物を殺し、そして組織の損傷を決定する。
IP3により処置された動物において、熱損傷は対照（ｎ
＝10）に比べて有意に小さくなった。従って、IP3は熱
傷による組織の損傷に対して保護的な物質である。
例10. 毛細血管透過性の上昇のメディエーター、例えばヒス
タミン、ブラディキニン及び血小板活性化因子（PAF）
に応答しての局所浮腫又は水腫形成をラビットの剃られ
た背面皮膚において測定する。カルシトニン遺伝子関連
ペプチド（CGRP）のごとき血管拡張剤がメディエーター
と共に投与される場合、血液流が増加し、そしてこの系
は浮腫又は水腫の形成を減少せしめる化合物を試験する
ために確立される。
タミン、ブラディキニン及び血小板活性化因子（PAF）
に応答しての局所浮腫又は水腫形成をラビットの剃られ
た背面皮膚において測定する。カルシトニン遺伝子関連
ペプチド（CGRP）のごとき血管拡張剤がメディエーター
と共に投与される場合、血液流が増加し、そしてこの系
は浮腫又は水腫の形成を減少せしめる化合物を試験する
ために確立される。
種々のメディエーターの注射に先立ち、麻酔した動物
にエバンス・ブルーを注射する。エバンス・ブルーの拡
散が組織の損傷及び浮腫又は水腫の形成の指標となる。
にエバンス・ブルーを注射する。エバンス・ブルーの拡
散が組織の損傷及び浮腫又は水腫の形成の指標となる。
メディエーターの注射の直後に、食塩水（対照）又は
50mg/kgのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェート（IP3）投与する。
50mg/kgのＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフ
ェート（IP3）投与する。
この結果を、対照と比べてIP3による阻害の％として
下記の表に示す。
下記の表に示す。
この表からわかるように、IP3の存在が浮腫又は水腫
の形成を有意に減少せしめる。
の形成を有意に減少せしめる。
Claims (7)
- 【請求項１】ヒトを含む哺乳類における熱傷、浮腫又は
水腫を予防、治療又は抑制するためのイノシトールトリ
ホスフェート（IP3）の少なくとも１種類の異性体を含
んでなる医薬。 - 【請求項２】前記イノシトールトリホスフェートが塩の
形である請求項１に記載の医薬。 - 【請求項３】前記イノシトールトリホスフェート塩がナ
トリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩もしくはマグネシウ
ム塩又はこれらの２種類以上の混合物である、請求項２
に記載の医薬。 - 【請求項４】前記医薬が錠剤、顆粒又は溶液の単位投与
形である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬。 - 【請求項５】前記医薬が単位投与当り0.01〜1.5gのIP3
を含有している、請求項４に記載の医薬。 - 【請求項６】イノシトールトリホスフェートの前記異性
体がＤ−ミオ−イノシトール−1,2,6−トリホスフェー
トである、請求項１に記載の医薬。 - 【請求項７】前記医薬がIP3に加えて少なくとも１種類
の他の医薬活性成分を含有する、請求項１に記載の医
薬。
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| SE8803248-7 | 1988-09-15 |
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|---|---|
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| US5427956A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | The University Of Virginia Patent Foundation | Quantitative analysis for diabetic condition predictor |
| US5750348A (en) * | 1989-03-08 | 1998-05-12 | The University Of Virginia Patents Foundation | Method for detecting insulin resistance |
| US5428066A (en) * | 1989-03-08 | 1995-06-27 | Larner; Joseph | Method of reducing elevated blood sugar in humans |
| ES2146197T3 (es) * | 1989-03-08 | 2000-08-01 | Univ Virginia | Suplemento dietetico para diabeticos resistentes a la insulina. |
| SE9002278L (sv) * | 1990-06-28 | 1991-12-29 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositoltrisfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
| SE467340B (sv) * | 1990-07-04 | 1992-07-06 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolmonofosfat foer framstaellning av ett laekemedel effektivt som en neuropeptid y-(npy-)antagonist |
| JP2750239B2 (ja) * | 1991-08-14 | 1998-05-13 | 三共株式会社 | アデノホスチンａまたはｂならびにその製法 |
| SE503122C2 (sv) * | 1993-11-22 | 1996-03-25 | Perstorp Ab | Användning av en inositoltrisfosfatester för behandling av inflammatoriska tillstånd |
| SE9600194D0 (sv) * | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Perstorp Ab | A new chemical compound |
| SE9601396D0 (sv) * | 1996-04-12 | 1996-04-12 | Dieter Haeussinger | New therapeutic treatment 2 |
| US5880098A (en) * | 1996-04-12 | 1999-03-09 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Therapeutic treatment |
| SE9602463D0 (sv) * | 1996-06-24 | 1996-06-24 | Perstorp Ab | The use of growth factor modulating compounds |
| US5998485A (en) * | 1997-06-16 | 1999-12-07 | Cedars-Sinai Medical Center | Method for modulating immune response with inositol |
| US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
| US6486127B1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-26 | Insmed, Incorporated | Compositions comprising D-chiro inositol and lipid lowering compounds and methods of treatment thereof |
| KR100653557B1 (ko) * | 2001-10-06 | 2006-12-05 | 아미코젠주식회사 | 카이로 이노시톨 또는 피니톨의 백내장 예방치료제로서의용도와 그 조성물 |
| CN111246852A (zh) * | 2017-10-26 | 2020-06-05 | 大塚制药株式会社 | 含有磷酸肌醇的组合物 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| SE465951B (sv) * | 1984-10-23 | 1991-11-25 | Perstorp Ab | Isomer av inositoltrifosfat foeretraedesvis i saltform foer anvaendning som terapeutiskt eller profylaktiskt medel samt kompositioner daerav |
| SE465305B (sv) * | 1986-04-16 | 1991-08-26 | Perstorp Ab | Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel |
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- 1993-04-22 GR GR930400188T patent/GR3007686T3/el unknown
-
1995
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