JPH02180868A - ３，５‐ジメチル‐４‐メトキシピリジン誘導体の製造方法ならびにそのための新規な中間生成物 - Google Patents

３，５‐ジメチル‐４‐メトキシピリジン誘導体の製造方法ならびにそのための新規な中間生成物

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JPH02180868A
JPH02180868A JP1294101A JP29410189A JPH02180868A JP H02180868 A JPH02180868 A JP H02180868A JP 1294101 A JP1294101 A JP 1294101A JP 29410189 A JP29410189 A JP 29410189A JP H02180868 A JPH02180868 A JP H02180868A
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methoxypyridine
methanol
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methamine
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JP1294101A
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English (en)
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Karl Baumann
カルル・バウマン
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Original Assignee
Cl Pharma AG
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Publication date
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−
２−メタノールならびに３．５−ジメチル−４−メトキ
シ−２−クロロメチルピリジンの新規な製造方法ならび
にこの方法の際に生成する新規な中間生成物３．５−ジ
メチル−４−メトキシピリジン−２−メタアミンおよび
その使用方法に関する。
３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン誘導体は。
ヨーロッパ特許第０．００５．　ｉ２９号に記載されて
いるような＾ＴＰ−アーゼ阻害剤の製造の際の貴重な中
間生成物である。
ヨーロッパ特許出願公開第０．０８０．６０２号から。
２．３．５−トリメチルピリジンから出発する３、５−
ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メタノールおよ
び／または３．５−ジメチル−４−メトキシ−２−クロ
ロメチルピリジンの製造方法が、知られており、その際
この化合物は、まずＩｔ　ｔ　Ｏｔと反応せしめてＮ−
オキシドを得、その後でこのＮ−オキシドを２．３．５
−トリメチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキシドへと
ニトロ化し、そしてＮＯ□基をナトリウムメトキシドで
処理することによってメトキシ基と交換せしめる。
生成する２、３．５−　）ツメチル−４−メトキシピリ
ジン−Ｎ−オキシドを次いで酢酸無水物と反応せしめ。
生成するアセチル誘導体を３．５−ジメチル−４−メト
キシピリジン−２−メタノールへとケン化し、そして場
合によっては塩化チオニルと反応せしめて３゜５−ジメ
チル−４−メトキシ−２−クロロメチルピリジンを得る
。
ヨーロッパ特許出願公開第０．ｉ０３．５５３号からも
う一つの方法が知られており２その方法においては、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０．０８０．６０２号に記載の
ように製造された３、５−ジメチル−４−メトキシピリ
ジン−Ｎ−オキシドを硫酸ジメチルと反応せしめること
によってまず１．４〜ジメトキシ−３，５−ジメチルピ
リジニウム−メチルサルフェートを得、そして次いで転
位によって３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−
２−メタノールが得られる。
この方法の出発化合物である２、３．５−　トリメチル
ピリジンは、３．５−ジメチルピリジンとメチルリチウ
ムとを低温度にお髪１て反応せしめることにより。
厳しいそして劣悪な収量においてのみ得られるにすぎな
い。
ヨーロッパ特許出願公開第０．２２６，５５８号によれ
ば、２−メチルアセト酢酸エチルエステルから出発する
首題化合物の製造は、　ＮＩ！３との反応によりエチル
−３−アミノ２，２−メチルクロトネートを得、ジエチ
ル（モノメチル）マロネートとの反応により２．３．５
−　）ジメチル−４，６−シヒドロキシピリジンへと変
換し、２，４−ジクロロ−３，５，６−）ジメチルピリ
ジンへと塩素化し、　２−ＣＩ置換分の選択的分離およ
び４−ＣＩ置換分のメトキシ基との交換により、そして
次いで酸化してＮ−オキシドを得ることによって行なわ
れる。その後の反応は、ヨーロッパ特許出、」公開第０
．０８０．６０２号に記載された方法と同様にして行な
われる。
この方法においては、２−位に結合されたメチル基を転
位させるために必要な２．３．５−　）ジメチル−４−
メトキシピリジン−Ｎ−オキシドは、脂肪族化合物から
複雑な７段階方法に従って製造されなければならない。
この度１本発明者らは、ケミカル・アブストラクツ（Ｃ
ｈａｓ＋１ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）第１０６巻１
０２０９２Ｂ（１９８７年）に記載された３、５−ジメ
チル−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリルから
出発して３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２
−メタノールおよび／または３．５−ジメチル−４−メ
トキシ−２−クロロメチルピリジンを製造する簡単な方
法を見出すことができた。
従って１本発明の対象は、−服代Ｉ （上式中、Ｘは基ＯＨまたはＣＩを意味する）で表わさ
れる化合物の製造方法において１式■で表わされる３、
５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−カルボニト
リルを不活性希釈剤の存在下に接触的に水素化し１次い
で生成した弐ｍ で表わされる３、５−ジメチル−４−メトキシピリジン
−２−メタアミンを酸性水溶液中で亜硝酸ナトリウムと
反応せしめて３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン
−２−メタノールを得、そして場合によっては次いで塩
化チオニルと反応せしめて３．５−ジメチル−４−メト
キシ−２−クロロメチルピリジンを得ることを特徴とす
る上記−服代ｌで表わされる化合物の製造方法である。
この方法において生成する中間生成物３，５−ジメチル
−４−メトキシピリジン−２−メタアミンは、新規であ
り、そして本発明のもう一つの対象である。
この方法の出発生成物である３、５−ジメチル−４−メ
トキシピリジン−２−カルボニトリルは、３．５−ジメ
チルピリジンから出発して３．５−ジメチルピリジン−
Ｎ−オキシドへと酸化し、ニトロ化しそして硫酸ジメチ
ルと反応せしめて１．４−ジメトキシ−３，５−ジメチ
ルビリジニウム−メチルサルフェートを得。
ＫＣＮで処理しそして次にナトリウムメトキシドを用い
てニトロ基をメトキシ基に交換することによって簡単な
方法で製造されうる。
第１段階においてカルボニトリル基のメチルアミン基へ
の水素化が行なわれる。水素化は、水素化触媒および反
応条件下に不活性の希釈剤の存在下に実施される。触媒
としては９例えば、ラネー−ニッケルまたは活性炭上の
Ｐｄが使用されうる。
第二アミンの生成を避けるために、好ましくは。
ＮＨ３のような塩基または酸１例えば鉱酸またはトルエ
ンスルホン酸が添加され、その際、酸の添加の際に２当
量まで使用される。
好ましくは、　Ｎｌｌ！　と組合わされたラネー−ニッ
ケル、または酸と組合わされたＰｄ／Ｃ，特に好ましく
はＮｌｌ！と組合わされたラネー−ニッケルが使用され
る０反応条件下に不活性の希釈剤としては。
例えばメタノールまたはエタノールのようなアルコール
、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテルま
たはこれらの希釈剤と水との混合物が考慮される。好ま
しくは、メタノールが使用される。水素化は、残りの反
応条件に従って約２０〜１００℃、好ましくは室温にお
いて、そして約１ないし５バール、好ましくは常圧にお
いて°行なわれる。
水素化の際に生成した中間生成物である３、５−ジメチ
ル−４−メトキシピリジン−２−メタアミンを単離する
ために１反応の終了後に、触媒を濾別し。
そして溶剤を除去する。残留する残渣は１通常の方法に
より２例えば減圧蒸留により更に精製されそして結晶化
されうる。
上記の新規な中間生成物の、３．５−ジメチル−４−メ
トキシピリジン−２−メタノールへの反応は、加水分解
の条件下にアミノ基のジアゾ化によって行なわれる。
この反応は、酸性の水溶液中で実施される。酸としては
鉱酸または酢酸が考慮される。好ましくは、酸として氷
酢酸が使用される。水対酸の比は。
広い範囲内で変化でき、好ましくはそれは約９：ｌない
し１：１である。ジアゾ化は、亜硝酸ナトリウムを用い
て行なわれ、その際、亜硝酸ナトリウムは、固体の形で
または溶液中で使用されうる。
反応は、約−２０ないし５０℃、好ましくは約−５ない
し１０℃において行なわれる。
反応終了後に、この水溶液は、アルカリ性化され、そし
て生成物は、有機溶剤１例えば塩化メチレンを用いて抽
出されそして有機相は乾燥される。
単離するために有機相を濾過し、そして生成物を例えば
球管蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒｄｅｓｔｉｌｌａｔｉｏ
ｎ）によって精製する。
このようにして製造された３、５−ジメチル−４−メト
キシピリジン−２−メタノールを、場合によっては１次
に塩化チオニルと反応せしめて３．５−ジメチル−４−
メトキシ−２−クロロメチルピリジンを得る。
反応は２反応条件下に不活性の希釈剤９例えばジクロロ
エタン、塩化メチレン、クロロホルム。
ジオキサンまたはテトラヒドロフランの存在下に行なわ
れる。
その他の反応条件に応じて２反応は、約−３０ないし５
０℃、好ましくは約−２０ないし０℃において行なわれ
る。
反応の終了後、希釈剤を蒸発させ、残渣を例えばｉ−プ
ロパツール中に浸漬し、そして３．５−ジメチル−４−
メトキシ−２−クロロメチルピリジン−ヒドロクロリド
を単離する。
本発明による方法は、好ましくは、３．５−ジメチル−
４−メトキシピリジン−２−カルボニトリルから出発し
て９　しかし中間生成物を単離することな〈実施され、
３．５−ジメチル−４−メトキシ−２−クロロメチルピ
リジンを得る。
水素化の後、触媒を濾別し、そして希釈剤を除去する。
残渣は、それに従って酸性水溶液中に吸収され、そして
ジアゾ化は、加水分解の条件下に実施される。
抽出後に有機溶媒中に存在する３、５−ジメチル−３−
メトキシピリジン−２−メタノールは９次に塩化チオニ
ルと反応せしめられて３．５−ジメチル−４−メトキシ
−２−クロロメチルピリジンとなり、そして上記のよう
に単離される。
本発明による方法は、すぐれた全収量をもって経過する
。一般に、３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−
２−カルボニトリルに関して４０〜５０％の収量が得ら
れる。
例１： ３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メタア
ミン 乾煙Ｎｉ＋：＋ガスを導入することによって製造された
。ＮＨ，で飽和されたメタノール６５０−中の３．５−
ジメチル−４−メトキシピリジン−２−カルボニトリル
２０ｇとラネー−ニッケル２０ｇとの混合物を、室温お
よび常圧において３「抽水素化した０次いで。
Ａｒを用いてパージし、触媒を濾別し、そして溶媒を回
転蒸発器で除去した０、残留する紫色の液体残渣を球管
蒸留によって精製した。
温度：１２０℃空気浴温度、圧カニ０．０５バール。
３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メタア
ミン１３．５ｇ（理論量の６５．９％）が無色の油状物
として得られた。
ｉｌｌ　ＮＭＲ（３００ＭｌｌＺ／ＴＭＳ）（ｐｐｍ）
　　：　１．９４（ｓｂ、２１１．−Ｎｌ１ｇ）、　２
．２１（！１，３Ｈ，−ＣＩｌ：ｌ）２．２４（ｓ、３
１１．−ＣＩＩ＊）、　３．７５（ｓ、３１１．−０Ｃ
ＩＩｔ）。
３．９０（！！、２１１．−ＣＩ＋り、　８．２１（ｓ
、Ｉｌｌ、Ｐｙｒ−１１）　。
例２： ３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−メタノール
ｌＯ％の酢酸水溶液５〇−中３．５−ジメチルー４−メ
トキシピリジン−２−メタアミン２．９ｇの溶液をＨｔ
Ｏ２０−中ＮａＮ０ｔ　３．６１ｇの溶液に０℃におい
ていくつかに分けて添加しそして１時間攪拌を続けた０
次いで有機相を４ｎ　ＮａＯＨ３０−とＣＩＩｔＣｈ　
５０−とに分け。
そして水性相をそれぞれＣ１１ＩＣ１ｚ　５０−宛を用
いて更に３回抽出した。−緒にした有機相をＮａ、ＳＯ
，上で乾燥し、濾過しそして蒸発濃縮した。結晶性の褐
色の粗生成物を球管蒸留により精製した。
温度：１１５〜１３５℃空気浴温度、圧カニ　０．０１
バール３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−
メタノール２．５７ｇ（理論量の８８．３％）が無色の
油状物として得られ、このものは室温において凝固した
。
ＩＨＮＭＲ（３００Ｍ！１ｚ／ＴＭＳ／ＣＤＣｈ）（ｐ
ｐｍ）＝２．１２（ｓ、３１１．ｃＨ：＋）、　２．２
６（ｓ、３Ｈ，ＣＩＩり、　３．７７（ｓ、３ＬＯＣＬ
）、４．６２（２，２１１，−Ｃ１１！−）、４．９（
ｓｂ、Ｉｌｌ、ＯＨ）、　８．１９（ｓ、ＩＨ，Ｐｙｒ
−Ｈ）。
例３： 出発化合物３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−
２−カルボニトリルの製造 ａ）３．５−ジメチルピリジン−Ｎ−オキシド３．５−
ジメチルピリジン３５０ｇに氷酢酸９８−を２５℃にお
いて滴加した。この混合物を５０℃に加温し。
そして温度を冷却により５０℃に維持しながら５４０％
の過酢酸８７０．３ｇを配量した。過酢酸の添加の終了
後、約１時間で反応混合物を２５℃に冷却し、そして水
１１中のＮａｔＳＯｓ２３０ｇを冷却しながら滴加した
。過剰の過酢酸の分解後（Ｋｌ−デンプン試験）。
水１３３０−を添加し、５０％Ｎａ０ｔｌ　７３０−を
用いてアルカリ性化し、そしてこの溶液を全部で約４５
００−のクロロホルムを用いて数回に分けて抽出した。
−緒にした有機相をＮｎ、ＳＯ，を用いて乾燥し、そし
て溶媒を約７４０−まで蒸発濃縮した。
ｂ）３＋５−ジメチル−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキ
シド 濃硫酸５７７．５艷に４０℃の温度および約０．２６バ
ールの圧力において、上記の８）で得られた溶液を溶剤
の同時的排出の下に滴加した０次にこの溶液を水流によ
る減圧下に４５℃に１時間保ち９次いで７０℃に加熱し
１発煙１１ＮＯ３５７７，５ｄを温度が８０〜８５℃を
超えないように冷却しながら滴加した。この混合物を一
夜冷却させ、そして氷３ｋｇおよび水２１よりなる混合
物に冷却下に滴加した０次いで、５０％のＮ　ａ　ＯＩ
Ｉ約７２０−を用いてアルカリ性化し、そしてクロロホ
ルム約９１を用いて数回に分けて抽出した。−緒にした
有機相をＮａ、ＳＯ，を用いて乾燥し。
約９００−まで蒸発濃縮し、室温においてジイソプロピ
ルエーテル５００−を添加し、そして生じた沈殿を濾別
し、そして乾燥した。３．５−ジメチル−４−ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシド４２７ｇ　（理論量の７７．７％
）が得られた。融点：１８０〜１８３℃　（昇華）。
ｃ）１．４−ジメトキシ−３，５−ジメチルピリジニウ
ム−メチルサルフェート 酢酸エチル４０５０Ｗ１１．上記ｂ）の生成物４００ｇ
および硫酸ジメチル３９０ｇを還流下に４時間加熱己、
−夜冷却しそして水約１６００＋ｄを用いいくつかの部
分に分けて抽出した。
ｄ）３．５−ジメチル−４−ニトロピリジン−２−カル
ボニトリル にＣＮ　４６４．９ｇを水３５００−に溶解し、５℃に
冷却しそして上記Ｃ）よりの水溶液１６００−を冷却下
に滴加した０滴加終了の約１時間後に、沈殿物を濾過し
。
水で洗滌しそしてｐｔｏｓ上で乾燥した。３，５−ジ刃
チルー４−二トロビリジン−２−カルボニトリル３７７
．４ｇ（上記ｂ）に関して理論量の８９．３％）が得ら
れた。
融点＝６６〜７１℃。
ＩＩ　ＮＭＲ（３００ＭＩＩＺ／ＴＭＳ／ＣＤＣｈ）（
ｐｐｍ）　＝２．４０（ｓ、３ｆｌ、Ｃ１１ｓ）、　　
２．５３（ｓ、３１１．ｃｉｈ）、　　８．５９（ｓ、
　ＬＨ，Ｐｙｒ−１ｆ）　。
ｏ）３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−カ
ルボニトリル 上記ｄ）の生成物３５０ｇをメタノール２１０〇−中に
溶解し、還流温度に加熱しそしてメタノール１５００ｄ
中Ｎａ０ＣＩＩｓ　３９１ｇの溶液を滴加した０反応の
終了後。
活性炭１０ｇを添加し、３０℃まで冷却し、濾過し。
この溶液を減圧下に約１．５１まで蒸発濃縮した。
混合物を氷水７．５Ｅ上に注ぎ、生じた沈殿物を吸引し
、水で洗滌し、そしてＰ１０％上で乾燥した。
３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−カルボ
ニトリル２８８．４ｇ　（上記ｄ）に関して理論量の９
０％）が得られた。融点：５９〜６１℃ ｉｌｌ　ＮＭＲ（３００ＭｌｌＺ／ＴＭＳ／ＣＤＣ１Ｃ
ＤＣ１３）（ｐｐ、３４（ｓ、３１（、Ｃ！Ｉｓ）、　
２．４７（ｓ、３１１．ｃＩｌり、　３．８４（ｓ、３
ｔｌ、０ＣＩＩｓ）、　８．３２（ｓ、１１１．Ｐｙｒ
−１１）　。
例４： ３．５−ジメチル−４−メトキシ−２−クロロメチルピ
リジン−ヒドロクロリド ３．５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−カルボ
ニトリル２０ｇをＮＨｌで飽和されたメタノール６５〇
−中に溶解し、Ｎ！雰囲気下にラネー−ニッケル２０ｇ
を添加しそして水素化した。触媒を次に濾別し。
そして溶液を減圧下に蒸発濃縮した。
残渣である紫色の油状物を水１００ｄおよび氷酢酸１０
０−中に溶解し、０℃に冷却し、そして水５〇−中のＮ
ａＮ０□２５　、４ｇを冷却下に滴加した０次いで４ｎ
　ＮａＯＨ５００−および５０％の濃度のＮａ０）１約
３０−を用いてアルカリ性化し、Ｃ１１□Ｃａｇ　６０
０ｍ１で抽出し。
そして−緒にされた有機相をＮａ、ＳＯ，上で乾燥した
。
乾燥されたＣＨｚＣ１ｚ溶液を一１０℃に冷却しそして
ＳＯＣｌｇ　５０．１１ｇを滴加した０次いでこの溶液
を減圧下で４５℃において蒸発濃縮し、残渣をドブロバ
ノールと共に攪拌しそして吸引濾過した。
３．５−ジメチル−４−メトキシ−２−クロロメチルピ
リジン−ヒドロクロリド１１．２５ｇ　（理論量の４１
．０７％）が得られた。
Ｉｌｌ　　ＮＭＲ（３００ＭｌｌＺ／ＴＭＳ／ＣＤＣｌ
コ）（ｐｐ＋ｍ）＝２．４６（ｓ、３１１．Ｃｌｌ５）
、　　２．４８（ｓ、３１１．Ｃ１ｔｔ）、　　４．０
９（５１，３１１，ＱＣ！１３）、　　５．１２（５１
，２１１，Ｃ１１り、　　８．３９（ｓ。
１１１、Ｐｙｒ−Ｈ）　　。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （上式中、Ｘは基ＯＨまたはＣｌを意味する）で表わさ
    れる化合物の製造方法において、 式II ▲数式、化学式、表等があります▼　II で表わされる３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン
    −２−カルボニトリルを不活性の希釈剤の存在下に接触
    的に水素化し、次に生成した式III ▲数式、化学式、表等があります▼　III で表わされる３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン
    −２−メタアミンを酸性水溶液中の亜硝酸ナトリウムと
    反応せしめて３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン
    −２−メタノールを得、そして場合によっては次いで塩
    化チオニルと反応せしめて３，５−ジメチル−４−メト
    キシ−２−クロロメチルピリジンを得ることを特徴とす
    る上記一般式 I で表わされる化合物の製造方法。 ２、接触的水素化を触媒としてラネー−ニッケルまたは
    活性炭上に担持されたＰｄを用いて実施する請求項１記
    載の方法。 ３、接触的水素化をＮＨ＿３と組合わされたラネー−ニ
    ッケルまたは鉱酸またはトルエンスルホン酸と組合わさ
    れた活性炭上のＰｄを用いて実施する請求項１または２
    のいずれかに記載の方法。 ４、接触的水素化をＮＨ＿３と組合わされたラネー−ニ
    ッケルを用いて実施する請求項１〜３のうちのいずれか
    に記載の方法。 ５、水素化を希釈剤としてのメタノールの存在下に実施
    する請求項１〜４のうちのいずれかに記載の方法。 ６、３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メ
    タアミンの反応を、９：１ないし１：１の割合の水およ
    び氷酢酸の存在下に実施する請求項１記載の方法。 ７、反応の際に生成する中間生成物３，５−ジメチル−
    ４−メトキシピリジン−２−メタアミンおよび３，５−
    ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メタノールを、
    単離することなく一般式 I （式中、Ｘは基Ｃｌを意味
    する）で表わされる化合物へと反応せしめる請求項１〜
    ６のうちのいずれかに記載の方法。 ８、３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メ
    タアミン。 ９、３，５−ジメチル−４−メトキシピリジン−２−メ
    タノールおよび３，５−ジメチル−４−メトキシ−２−
    クロロメチルピリジンの製造に３，５−ジメチル−４−
    メトキシピリジン−２−メタアミンを使用する方法。
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