CS276357B6 - Process for preparing 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives - Google Patents

Process for preparing 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS276357B6
CS276357B6 CS896438A CS643889A CS276357B6 CS 276357 B6 CS276357 B6 CS 276357B6 CS 896438 A CS896438 A CS 896438A CS 643889 A CS643889 A CS 643889A CS 276357 B6 CS276357 B6 CS 276357B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethyl
methoxypyridine
methanol
carried out
methoxy
Prior art date
Application number
CS896438A
Other languages
English (en)
Other versions
CS643889A3 (en
Inventor
Karl Dipl Ing Dr Baumann
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of CS643889A3 publication Critical patent/CS643889A3/cs
Publication of CS276357B6 publication Critical patent/CS276357B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

(57) Anotace :
/
5.
l·
CS 276 357.B6
Způsob výroby 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinových derivátů obecného vzorce I, kde X znamená atom chloru nebo hydroxyskupinu, tím, že se 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitril vzorce II katalyticky hydrogenuje za přítomnosti inertního ředidla a takto získaný 3,5-dimethyl-4-methoxypyrídin-2-methanamin vzorce III se působením dusitanu sodného ve vodném roztoku kyseliny převede na 3,5-dimethyl-4-methoxyparidin-2-methanol a popřípadě působením thionylchloridu až na 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin.
(i)
ý ··.
•X i;
ě
·.
<<
>·
CS 276 357' B6
Vynález se týká způsobu výroby 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinových derivátů, zejména nového způsobu výroby 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanolu a 3,5-dimethy1-4-methoxy-2-chlormethylpyridinu, jakož i nového meziproduktu, 3,5-dimethyl-4-meth.oxypyridin-2-methanaminu, vznikajícího v průběhu výroby uvedených látek.
Uvedené deriváty jsou cennými meziprodukty pro výrobu látek, inhibujících adenosintrifosfatázu, jak bylo popsáno v evropském patentovém spisu 5 129.
Z evropského patentového spisu Bfl 602 je znám způsob výroby 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanolu a 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridinu, při výrobě těchto látek se vychází z 2,3,5-trimethylpyridin a postupuje se tak, že se tátu látka nejprve působením peroxidu vodíku převede na N-oxid, tento N-oxid se pak podrobí nitraci za vzniku 2,3,5-trimethyl-4-nitropyridin-N-oxidu a skupina N02 se pak působením methylátu sodného nahradí methoxyskupinou. Takto získaný 2,3,5-trimethyl-4-methoxypyridin-N-oxid se pak uvede do reakce s anhydridem kyseliny octové, získaný acetylový derivát se zmýdelní na 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol a popřípadě se působením thionylchloridu převede až na 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin.
Z evropského patentového spisu ě. 103 553 je znám další postup, při němž se postupuje tak, že se 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-N-oxid, získaný podle evropského patentového spisu č. 80 602 nejprve převede působením dimethylsulfátu na 1,4-dimethoxy-3,5-dimethylpyridiniummethylsulfát, z něhož se pak získá 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanolu.
I při tomto postupu se tedy vychází z 2,3,5-trimethylpyridinu, což je látka, která je dostupná jen nesnadno a s.malým výtěžkem reakcí 3,5-dimethylpyridinu s methyllithiem při nízkých teplotách.
V evropském patentovém spisu č. 226 558 se popisuje výroba týchž látek, při níž se vychází z ethylesteru kyseliny 2-methylacetoctové, z níž se reakcí s amoniakem získá ethyl
3-amino-2-methylkrotonát, reakcí s diethyl(monomethyl)malonátem se pak získá 2,3,5-trlmethyl-4,6-dihydroxypyridin, který se podrobí chloraci za vzniku 2,4-dichlor-3,5,6-trimethylpyridinu, pak se selektivně odštěpí chlor v poloze 2 a atom chloru v poloze 4 se nahradí methoxyskupinou, načež se provede oxidace na N-oxid. Další reakce pak probíhají stejně jako v evropském patentovém spisu č. 80 602.
Při provádění tohoto postupu je tedy zapotřebí získat 2,3,5-trimethyl-4-methoxypyridin-N-oxid, jehož je zapotřebí k modifikaci methylové skupiny, vázané v poloze 2 komplikovaným způsobem, který se provádí v 7 stupních z alifatických sloučenin.
Nyní bylo zjištěno, že je možno obě tyto látky,· tj. 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol a 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin získat jednoduchým způsobem z
3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitrilu, který byl popsán v Chemical Abstracts, sv.
106, 1020928 (1987). ,
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
(I)
CS 276 357 06 kde
X znamená atom chloru nebo hydroxyskupinu, způsob se provádí tak, že se 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitril vzorce II
katalyticky hydrogenuje za přítomnosti inertního ředidla a takto získaný 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methananiin vzorce III
se působením dusitanu sodného ve vodném roztoku kyseliny převede na 3,5-diniethyl-4-methoxypyridin-2-methanol a popřípadě působením thionylchloridu až na 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin,
3,5-dimethyl-4~methoxypyridin-2-methanainin, vznikající při provádění tohoto postupu jako meziprodukt je nová sloučenina, která rovněž spadá do předmětu vynálezu.
Výchozí produkt pro provádění tohoto postupu, 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin~2-karbonitril je možno vyrobit jednoduchým způsobem tak, že se 3,5-dimeťhylpyridin oxiduje 3,5-dimethylpyridin-N-oxid, který se reakcí s dimethylsulfátem a nitrací převede na 1,4-dimethoxy-3,5-dimethylpyridiniummethylsulfát, na který se pak působí kyanidem draselným a pak se nahradí nitroskupina methoxyskupinou působením methylátu sodného.
V prvním stupni probíhá hydrogenace karbonitrilové skupiny na methylaminoskupinu.
Tato hydrogenace se provádí za přítomnosti katalyzátoru hydrogenace a ředidla, inertního za reakčních podmínek,
Z katalyzátorů je možno použít například Raneyův nikl nebo palladium na aktivním uhlí Aby bylo možno zabránit tvorbě sekundárních aminů, přidává se s výhodou zásada, například amoniak nebo kyselina, například anorganická kyselina nebo kyselina toluensulfonová, přičemž při použití kyseliny se tato kyselina přidává v množství až 2 ekvivalenty.
CS 276 357 B6
Výhodné je použití Raneyova niklu a amoniaku nebo palladia na aktivním uhlí s kyselinou, nejvýhodnějši je použití Raneyova niklu s amoniakem.
Z ředitel, inertních za reakčních podmínek padají v úvahu například alkoholy, jako methanol nebo ethanol, ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran nebo směsi těchto ředidel s vodou. Výhodným prostředím je methanol. Hydrogenace probíhá v závislosti na ostatních reakčních podmínkách při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti při tlaku 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou při atmosférickém tlaku.
I< izolaci 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanaminu, který je meziproduktem, vznikajícím při hydrogenaci se po ukončené reakci katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý odparek je možno dále čistit běžným způsobem, například destilací ve vakuu a nechat krystalizovat.
Reakce tohoto nového meziproduktu na 3,5-dimethyl-4-metboxypyridin-2-methanol se uskutečňuje diazotací aminoskupíny za hydrolyzačních podmínek.
Reakce se provádí v okyseleném vodném roztoku. Z kyselin je možno použít anorganické kyseliny nebo kyselinu octovou. Jako kyselina s výhodou se užívá ledová kyselina octová. Poměr vody ke kyselině se může měnit v širokém rozmezí, výhodné rozmezí je 9 : 1 až 1 : 1. Diazotace se provádí působením dusitanu sodného, přičemž tuto látku je možno užit v pevné formě nebo ve formě roztoku. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí -20 až 50, s výhodou -5 až 10 °C.
Po ukončené reakci se vodný roztok alkalizuje a výsledný produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, například methylenchloridem a organická fáze se vysuší.
Pak se organická fáze zfiltruje a výsledný produkt se isoluje například destilací.
Takto získaný 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol je pak možno převést působením thionylchloridu na 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin.
Reakce se provádí za přítomnosti ředidla, inertního za reakčních podmínek například v dichlorethanu, methylenchloridu, chloroformu, dioxanu nebo·tetrahydrofuranu.
V závislosti na ostatních reakčních podmínkách se reakce provádí v teplotním rozmezí -30 až 40 °C, s výhodou -20 až 0 °C.
Po ukončené reakci se ředidlo odpaří, odparek se digeruje například v isopropanolu a výsledný 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridinhydrochlorid se Izoluje.
Při provádění tohoto postupu se jako výchozí látka užívá 3,5-diměthyl-4-methoxypyridin-2-karbonitril a meziprodukt se s výhodou neizoluje, reakce je ukončena získáním 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridinu.
Po hydrogenaci se katalyzátor odfiltruje a ředidlo se odstraní. Odparek se rozpustí v okyseleném vodném roztoku a diazotace se provádí za hydrolyzačních podmínek.
Po extrakci organickým rozpouštědlem so získaný 3,5-dimethyl-3-methoxy,pyridin-2-methanol převede působením thionylchloridu na 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin a izoluje se shora popsaným způsobem.
Způsob podle vynálezu poskytuje dobré celkové výtěžky, které se pohybují v rozmezí 40 až 50 %, vztaženo na 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitril.
CS 276 357 B6
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1
3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin
Směs 20 g Raneyova niklu a 20 g 3,5-dimethyl-4-methox.ypyridin-2-karbonitrilu v 650 ml methanolu, nasyceného amoniakem, získaného přiváděním amoniaku ve formě suchého plynu se hydrogenuje 3 dny při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Pak se směs propláchne argonem, katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, na rotačním odpařovači. Získá se fialově zbarvený kapalný odparek, který’se čistí destilaci, teplota vzdušné lázně je 120 °C a tlak 0,005 MPa.
Tímto způsobem se ve výtěžku' 69,5 % teoretického množství získá 13,5 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (300 MHz/TMS) ppm = 1,94 (sb, 2H, -NH^, 2,21 (s, 3H, -CHj), 2,24 (s, 3H, -CHj), 3,75 (s, 3H, -OCHj), 3,90 (s, 2H, -CH2), 8,21 (s, 1H, Pyr-H).
Příklad 2
3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol
Roztok 2,9 g 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanaminu v 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny octové se při teplotě 0 °C po částech přidá k roztoku 3,61 g dusitanu sodného ve 20 ml vody a směs se ještě hodinu míchá. Pak se směs dělí mezi 30 ml 4N hydroxidu sodného a 50 ml methylendichloridu, organická fáze se ještě třikrát extrahuje vždy 50 ml methylendichloridu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným,, zfiltrují a odpaří. Takto získaný surový produkt ve formě hnědých krystalků se čistí destilací při teplotě 115 až 135 °C a při tlaku 0,001 MPa při použití vzdušné lázně.
Tímto způsobem se ve výtěžku 88,3 % teoretického množství získá 2,57 g výsledné látky ve formě bezbarvého oleje, který při teplotě místnosti tuhne.
1H NMR (300 MHz/TMS/CDCl3) ppm = 2,12 (s, 3H, CH-*), 2,26 (s, 3H, CHj), 3,77 (s, 3H, OCHj), 4,62 (2, 2H, -CHZ-),
4,9 (sb, 1H, -OH), 8,19 (s, 1H, Pyr-H).
Příklad 3
Způsob výroby výchozího 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitrilu
a) 3,5-dimethylpyridin-N-oxxd
K 350 g 3,5-dimethylpyridinu se při teplotě 25 °C po kapkách přidá 98 ml ledové kyseliny octové. Směs se zahřeje na teplotu 50 °C, načež se přidává 870,3 g 40% kyseliny peroctové takovým způsobem, že se teplota chlazením udržuje na hodnotě 50 °C, Přibližně 1 hodinu po skončeném přidávání kyseliny peroctové se reakčni směs zchladí na teplotu 25 °C a po kapkách se přidá 230 g siřičitanu sodného v 1 litru vody za současného chlazení. Přebytek kyseliny peroctové se rozruší (zkouška s použitím.jodidu draselného a škrobu), přidá se 1330 ml vody, směs se alkalizuje přidáním 730 ml 50% hydroxidu sodného a roztok se opakovaně extrahuje celkovým množstvím přibližně 4500 ml chloroformu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se částečně odpaří až na přibližně 740 ml.
CS 276 357 B6
b) 3,5-dimethyl-4-nitropyridin-N-oxid
K 577,5 ml koncentrované kyseliny sírové se při teplotě 40 °C a tlaku přibližně 0,026 MPa přidává roztok, získaný v předchozím stupni, a to po kapkách za současného odpařování rozpouštědla. Výsledný roztok se udržuje 1 hodinu na teplotě 40 °C pod vodní vývěvou, pak se zahřeje na teplotu 70 °C a po kapkách se přidá 577,5 ml dýmavé kyseliny dusičné po kapkách tak, aby teplota nepřevýšila rozmezí 80 až 85 °C. Pak se směs nechá zchladnout přes noc, načež se po kapkách přenese za chlazení do směsi 3 kg ledu a 2 litry vody. Pak se výsledná směs alkalizuje přidáním 720 ml 50% hydroxidu sodného a extrahuje se opakovaně chloroformem v celkovém množství 9 litrů. Organické fáze se.spojí, vysuší se síranem sodným, odpaří se při teplotě místnosti na objem přibližně 900 ml, přidá se 500 ml diisopropyletheru a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 77,7 % teoretického množství získá 427 g výsledné látky s teplotou tání 180 až 183 °C (sublimace).
c) 1,4-dimethoxy-3,5-dimethylpyridiniummethylsulfát
4050 ml ethylacetátu, 400 g produktu ze stupně b) a 390 g dimethylsulfátu se zahřívá hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, směs se chladí přes noc a pak se extrahuje opakovaně celkovým množstvím 1600 ml vody.
d) 3,5-dimethyl-4-nitropyridin-2-karbonitril
464,9 g kyanidu draselného se rozpustí ve 3500 ml vody, roztok se zchladí na teplotu °C a po kapkách se za chlazení přidá 1600 ml vodného roztoku, získaného ve stupni c). Hodinu po skončeném přidávání se vzniklá sraženina oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší oxidem fosforečným.
Tímto způsobem se získá 377,4 g výsledné látky s teplotou tání 66 až 71 °C. Výtěžek je 89,3 % teoretického množství, vztaženo na použitý materiál ze stupně b).
1H NMR (300 MHz/TMS/CDClj) ppm = 2,40 (s, 3H, CH^), 2,53 (s, 3H, CH-j), 8,59 (s, 1H, Pyr-H).
e) 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitril
350 g produktu ze stupně b) se rozpustí ve 2100 ml methanolu a roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a současně se přidává po kapkách roztok 391 g methylátu sodného v 1500 ml methanolu. Po skončeném přidáváni se přidá ještě 10 g aktivního uhlí, směs se zchladí na teplotu 30 °C, zfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu na přibližně 1,5 litru. Výsledná směs se uloží na 7,5 litrů směsi vody a ledové drti, vzniklá sraženina se oddělí filtrací Za odsávání, promyje se vodou a usuší oxidem fosforečným.
Tímto způsobem se získá 288,4 g výsledné látky, teplota tání je 59 až 60 °C, výtěžek 90 % teoretického množství, vztaženo na použitý materiál ze stupně d).
1H NMR (300 MHz/TMS(CDCl3) ppm = 2,34 (s, 3H, CH-,), 2,47 (s, 3H, CH,), 3,84 (s, 3H, OCH-j), 8, 32 (s, 1H, Pyr-H).
.CS 276 357 B6
Příklad 4
3,5-dimethyl-4-methoxy -2-chlormethylpyridinhydrochlorid g 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitrilu se rozpustí v 650 ml methanolu, nasyceného amoniakem, v dusíkové atmosféře se přidá 20 g Raneyova niklu a směs se hydrogenuje, Pak se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu.
Odparek ve formě 21,3 g fialové olejovité kapaliny se rozpustí ve směsi 100 ml vody a 100 ml ledové kyseliny octové, směs se zchladí na teplotu 0 °C a za stálého chlazení se po kapkách přidá roztok 25,4 g dusitanu sodného v 50 ml vody. Pak se směs alkalizuje přidáním 500 ml 4N hydroxidu sodného a přibližně 30 ml 50% hydroxidu sodného, načež se extrahuje 600 ml methylendichloridu, organické fáze se spojí a vysuší se síranem sodným.
Vysušený methylendichloridový roztok se zchladí a po kapkách se k roztoku, zchlazenému na teplotu -10 °C přidá 50,11 g sulfochloridu po kapkách. Pak se roztok odpaří ve vakuu při teplotě 45 °C, odparek se smísí s isopropanolem, směs se promíchá a produkt se oddělí filtrací za odsávání.
Tímto způsobem se ve výtěžku 41,07 % teoretického množství získá 11,25 g výsledného produktu.
1H NMR (300 MHz/TMS/CDCl3) ppm = 2,46 (s, 3H, CH-j), 2,43 (s, 3H, CHj), 4,09 (s, 3H, OCH-j), 5,12 (s, 2H, Cl·^), 8,39 (s, 1H, Pyr-H).

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 3,5-dimethyl-4-methoxypyridinových derivátů obecného vzorce I (I) kde .
    X znamená atom chloru nebo hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-karbonitril vzorce II
    CS 27é 357 B6 katalyticky hydrogenuje za přítomnosti inertního ředidla a takto získaný 3,5-dimethyl-4-methoxypyrídin-2-methanamin vzorce III (III) se působením dusitanu sodného ve vodném roztoku kyseliny převede na 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol a popřípadě působením thionylchloridu až na 3,5-dimethyl-4-methoxy-2-chlormethylpyridin.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí při použití Raneyova niklu nebo paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí působením Raneyova niklu za přítomnosti amoniaku nebo působením paladia na aktivním uhlí za přítomnosti anorganické kyseliny nebo kyseliny toluensulfonové.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se katalytická hydrogenace provádí za přítomnosti Raneyova niklu a amoniaku.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí za přítomnosti methanolu jako ředidla.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce s 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanaminem provádí za přítomnosti vody a ledové kyseliny octové v poměru 9 : 1 až 1 : 1.
  7. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanamin a 3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-methanol, vznikající jako meziprodukty v průběhu reakce převedou bez izolace na sloučeninu obecného vzorce I, v němž X znamená atom chloru.
CS896438A 1988-11-15 1989-11-14 Process for preparing 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives CS276357B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0278988A AT391693B (de) 1988-11-15 1988-11-15 Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS643889A3 CS643889A3 (en) 1992-01-15
CS276357B6 true CS276357B6 (en) 1992-05-13

Family

ID=3540308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS896438A CS276357B6 (en) 1988-11-15 1989-11-14 Process for preparing 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5066810A (cs)
EP (1) EP0369208B1 (cs)
JP (1) JPH02180868A (cs)
KR (1) KR900007803A (cs)
CN (1) CN1042705A (cs)
AT (2) AT391693B (cs)
AU (1) AU628100B2 (cs)
CA (1) CA2002757A1 (cs)
CS (1) CS276357B6 (cs)
DD (1) DD284877A5 (cs)
DE (2) DE3840372A1 (cs)
DK (1) DK568989A (cs)
ES (1) ES2053906T3 (cs)
FI (1) FI895389A0 (cs)
GR (1) GR3007391T3 (cs)
HU (1) HU207995B (cs)
IL (1) IL92152A (cs)
NO (1) NO894410L (cs)
NZ (1) NZ231252A (cs)
PH (1) PH25813A (cs)
PT (1) PT92307B (cs)
SU (1) SU1745121A3 (cs)
YU (1) YU216389A (cs)
ZA (1) ZA898273B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
ES2035767B1 (es) * 1991-04-05 1994-02-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de 2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridinas 4-sustituidas.
DE4411657A1 (de) * 1994-04-02 1995-10-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxymethylchinolinen
ES2097089B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la preparacion de 2-hidroximetil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina.
US5616713A (en) * 1996-07-22 1997-04-01 Development Center For Biotechnology Process of preparing 2-hydroxymethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine
US5625069A (en) * 1996-07-22 1997-04-29 Development Center For Biotechnology Process for preparing 2-cyano-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine
CA2204580A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-06 Michel Zoghbi Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives
US6437139B1 (en) 1997-05-06 2002-08-20 Pdi-Research Laboratories, Inc. Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives
CA2415842A1 (en) 2000-08-25 2002-02-28 Michael Mellor Process for the preparation of 2-aminoethylpyridines
GB0025616D0 (en) * 2000-10-19 2000-12-06 Aventis Cropscience Sa Novel process
KR100818566B1 (ko) * 2000-08-25 2008-04-01 바이엘 크롭사이언스 소시에떼아노님 2-아미노에틸피리딘의 제조 방법
EP1422221A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-26 Bayer CropScience SA Novel process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative
EA200900985A1 (ru) 2007-01-31 2009-12-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения оптически чистого омепразола
CN101648912B (zh) * 2009-09-14 2012-07-04 南京第一农药集团有限公司 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法
CN101648907B (zh) * 2009-09-14 2011-08-03 南京第一农药集团有限公司 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法
CN102603620B (zh) * 2012-01-13 2014-10-29 江苏中邦制药有限公司 一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法
WO2014091450A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
CN114805193B (zh) * 2022-04-19 2023-06-20 南京红太阳医药研究院有限公司 一种奥美拉唑中间体的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829429A (en) * 1970-01-07 1974-08-13 Du Pont Catalytic synthesis of substituted pyridines from acetylenes and nitriles
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4159382A (en) * 1978-06-28 1979-06-26 The Dow Chemical Company Process for preparing picolylamine
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
CN85103357A (zh) * 1985-05-13 1986-11-12 霍夫曼·拉罗奇有限公司 三环咪唑衍生物及其酸加成盐的制法
SE8504409D0 (sv) * 1985-09-24 1985-09-24 Haessle Ab Novel chemical intermediates
CA1276017C (en) * 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
JPH0717631B2 (ja) * 1986-03-04 1995-03-01 武田薬品工業株式会社 ピリジニウム誘導体およびその製造法
US4739057A (en) * 1986-06-30 1988-04-19 Stauffer Chemical Co. Process for converting organo-hydroxyl compounds to halides
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
DE3837411A1 (de) * 1987-11-13 1989-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer

Also Published As

Publication number Publication date
NZ231252A (en) 1991-05-28
DE3840372A1 (de) 1990-05-31
DE58903808D1 (de) 1993-04-22
PT92307B (pt) 1995-07-18
EP0369208B1 (de) 1993-03-17
CS643889A3 (en) 1992-01-15
AU628100B2 (en) 1992-09-10
AT391693B (de) 1990-11-12
HU207995B (en) 1993-07-28
DD284877A5 (de) 1990-11-28
HUT52480A (en) 1990-07-28
ATA278988A (de) 1990-05-15
ATE86978T1 (de) 1993-04-15
FI895389A0 (fi) 1989-11-13
IL92152A0 (en) 1990-07-12
CA2002757A1 (en) 1990-05-15
DK568989A (da) 1990-05-16
CN1042705A (zh) 1990-06-06
AU4465789A (en) 1990-05-24
HU895899D0 (en) 1990-02-28
PH25813A (en) 1991-11-05
SU1745121A3 (ru) 1992-06-30
US5066810A (en) 1991-11-19
ZA898273B (en) 1990-07-25
NO894410D0 (no) 1989-11-06
JPH02180868A (ja) 1990-07-13
PT92307A (pt) 1990-05-31
KR900007803A (ko) 1990-06-02
DK568989D0 (da) 1989-11-14
GR3007391T3 (cs) 1993-07-30
ES2053906T3 (es) 1994-08-01
YU216389A (en) 1991-02-28
NO894410L (no) 1990-05-16
EP0369208A1 (de) 1990-05-23
IL92152A (en) 1993-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS276357B6 (en) Process for preparing 3,5-dimethyl-4-methoxypyridine derivatives
SU1223842A3 (ru) Способ получени производных бензофенонгидразонов
IE45904B1 (en) Method of preparing furocoumarins
JPH04210947A (ja) エルブスタチン類似体の全合成における改良
JPS638368A (ja) ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法
KR0141482B1 (ko) 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법
US4485237A (en) Insensitive polynitramine compound
JP2003212861A (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP2815654B2 (ja) 新規な４―置換―３，５―ジメチルピコリン酸化合物およびその製造方法
US4980489A (en) 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone
JPS6037096B2 (ja) ピリジン誘導体の製法
WO2001021603A1 (en) A process for the synthesis of ritonavir
EP0058071B1 (en) Process and intermediates for preparing pirbuterol
HU193454B (en) Process for producing 3-phenyl-butyraldehyde derivatives
JPH06247918A (ja) フェニルベンズアミド誘導体の製造方法
US5225578A (en) 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it
JP4075342B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法
US5498725A (en) Process for preparing 5-aminodihydropyrrole intermediate thereof and process for preparing said intermediate
KR840000119B1 (ko) 이소소르바이드-5-니트레이트를 선택적으로 제조하는 방법
KR870001044B1 (ko) 디히드로-1,4-옥사티인 유도체의 제조방법
CN114394908A (zh) 一种制备2-羟基-3-氨基苯乙酮的方法
EP0631579A1 (en) Process and intermediates for the preparation of substituted d,l-2-(7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2h-1,4-benzoxazin-6-yl)-perhydroimidazo 1,5-a]pyridine-1,3-diones
JPS61221153A (ja) ２−ヒドロキシ−３−ブテン酸エステル誘導体の製造方法
JPS62223157A (ja) ニトロン類の製造方法
NO823659L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antraniloyl-oksyalkanoater