HU207995B - Process for producing 3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridine derivatives - Google Patents

Process for producing 3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU207995B
HU207995B HU895899A HU589989A HU207995B HU 207995 B HU207995 B HU 207995B HU 895899 A HU895899 A HU 895899A HU 589989 A HU589989 A HU 589989A HU 207995 B HU207995 B HU 207995B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dimethyl
methoxypyrid
carried out
methanol
methoxy
Prior art date
Application number
HU895899A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895899D0 (en
HUT52480A (en
Inventor
Karl Baumann
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of HU895899D0 publication Critical patent/HU895899D0/hu
Publication of HUT52480A publication Critical patent/HUT52480A/hu
Publication of HU207995B publication Critical patent/HU207995B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanol, illetve 3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klórmetilj-piridin előállítására.
A 3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-származékok értékes közbenső termékek ATP-áz-gátló vegyületek előállításánál, ahogy ez az EP 0005 129 számú európai szabadalmi leírásban le van írva.
Az EP-A-0080 602 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismert 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2il-metanol, illetve 3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)piridin előállítása 2,3,5-trimetil-piridinből. Ennél az eljárásnál először ezt a vegyületet H2O2-dal N-oxiddá alakítják, utána ezt az N-oxidot 2,3,5-trimetil-4-nitro-piridin-N-oxiddá nitrálják és a N02-csoportot nátriummetoxiddal való kezeléssel metoxicsoportra kicserélik. A keletkező 2,3,5-trimetil-4-metoxi-piridin-N-oxidot ezt követően ecetsavanhidriddel kezelik, a kapott acetilszármazékot 3T5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-íl-metanollá elszappanosítják és adott esetben tionil-kloriddal 3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridinné alakítják.
Az EP-A-01 035 553 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésbó'l egy további eljárás ismert, amelynél az EP-A-0 080 602 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módon előállított 3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-N-oxidot dimetil-szulfáttal való reakció útján először 1,4-dimetoxi-3,5-dimetil-piridínium-metilszulfáttá alakítják és ezt követő átrendezéssel
3.5- dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanolt kapnak.
Az ennél az eljárásnál alkalmazott kiindulási vegyület, a 2,3,5-trimetiI-piridin csak nehezen és rossz kitermeléssel állítható elő, ha 3,5-dimetil-piridint metil-lítiummal reagáltatnak alacsony hőmérsékleten.
Az EP-A-0226558 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint a kiindulási vegyületeket 2-metil-acetecetsav-etil-észterből kiindulva állítják elő oly módon, hogy azt NH3-mal való reakció útján etil-3amino-2-metil-krotonná alakítják, a keletkező vegyületet dietil-(mono-metíl)-nialonáttal reagáltatják, a kapott
2.3.5- trimetil-4,6-dihidroxi-piridint klónozzák, a keletkező 2,4-diklór-3,5,6-trimetil-piridinrŐl a 2-Cl-szubsztituenseket szelektív módon lehasítják és a 4—Clszubsztituenseket metoxicsoportokra cserélik, majd ezt követő oxidálással N-oxiddá alakítják. A további átalakításokat az EP-A-0 080 602 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módon végzik.
Ennél az eljárásnál az átrendeződések számára a 2-es helyzetben kapcsolódó metilcsoport módosításához szükséges 2,3,5-trimetil-4-metoxi-piridin-N-oxidot egy bonyolult 7-lépéses eljárásban kell előállítani alifás vegyületekből.
Munkánk során egyszerű eljárást dolgoztunk ki
3.5- dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanol, illetve 3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridin előállítására az ismert 3,5-d imetil-4-metoxi-pirid-2-il-karbon itrilből kiindulva.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pindin-származékok előállítására, e képletben X jelentése hidroxilcsoport vagy klóratom, az eljárást az jellemzi, hogy
a) (II) képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-karbonitrilt valamely közömbös hígítószerben katalitikusán hidrogénezünk, ezt követően a keletkezett (III) képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-rnetánamint nátrium-nitrittel vizes savas oldatban 3,5-dimetil-4metoxi-pirid-2-il-metanollá reagáltatjuk, vagy
b) (III) képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metán-amint nátrium-nitrittel vizes savas oldatban 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanollá reagáltatjuk és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított terméket önmagában ismert módon tionil-kloriddal
3.5- dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridinné reagáltatunk.
Az ennél az eljárásnál keletkező 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metánamin közbenső termék új.
A kiindulási terméket ehhez az eljáráshoz, a 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-karbonitrilt, egyszerű módon állíthatjuk elő 3,5-dimetil-piridinből kiindulva, amelyet 3,5-dimetil-piridin-N-oxiddá oxidálunk, nitrálunk és dimetil-szulfáttal reagáltatunk, így 1,4-dimetoxi3.5- dimetil-piridínium-metil-szulfátot kapunk, amelyet KCN-nel kezelünk és ezt követően a nitrocsoportot metoxicsoporttá cseréljük ki nátrium-metoxiddal való kezeléssel.
Az első lépésben a karbonitrilcsoportot metil-amino-csoporttá hidrogénezzük. A hidrogénezést valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében és a reakciókörülmények között közömbös hígítószerben végezzük. Katalizátorokként például Raney-nikkel vagy aktív szénre felvitt Pd jöhetnek számításba. A szekunder amin képződésének a megakadályozására valamely bázist, így NH3-at vagy savat, például ásványi savat vagy toluolszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez, mimellett sav hozzáadása esetén 2 egyenértékig terjedő mennyiséget használunk.
Előnyösen Raney-nikkelt NH3-mal vagy Pd/c-t valamely savval együtt alkalmazunk, elsősorban pedig Raney-nikkelt NH3-mal együtt használunk. A reakciókörülmények között közömbös, illetve hígítószerekként például alkoholok, így a metanol vagy az etanol, éterek, így a dioxán vagy a tetrahidrofurán, valamint a hígítószereknek vízzel alkotott elegyei jönnek számításba. Előnyösen metanolt alkalmazunk. A hidrogénezést az egyéb reakciókörülményektől függően körülbelül 20-100 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten és körülbelül 1-5 atmoszféra nyomáson, elsősorban normál nyomáson hajtjuk végre.
A hidrogénezéskor keletkező 3,5-dimetil-4-metoxipirid-2-il-metánamin közbenső termék elkülönítéséhez a reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot szokásos módszerekkel, például vákuumdesztillációval tisztítjuk és kristályosítjuk.
A 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metánamin új közbenső terméket úgy alakítjuk át 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanollá, hogy az aminocsoportot hidrolízis körülményei között diazotáljuk.
A reakciót vizes-savas oldatban hajtjuk végre. Savakként ásványi savak vagy ecetsav jönnek számításba. Előnyösen jégecetet használunk savként. A víz és a
HU 207 995 Β sav közötti arány tág határok között változhat, előnyösen 9:1 és 1:1 között van. A diazotálást nátriumnitrittel végezzük, amelynek során a nátrium-nitritet szilárd formában vagy oldatban alkalmazzuk. A diazotálást körülbelül -20 °C-tól egészen 50 ’C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül -5 ’C és 10 ’C között végezzük.
A reakció befejeződése után a vizes oldatot meglúgosítjuk és a terméket valamely szerves oldószernél, például metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk. Elkülönítés végett a szerves fázist szűrjük és a terméket például golyóshűtő alkalmazása mellett tisztítjuk.
Adott esetben az így előállított 3,5-dimetil-4-metoxi-piridin-2-metanolt ezt követően tionil-kloriddal
3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridinné reagáltatjuk.
A reakciót valamely, a reakciókörülmények között közömbös hígítószerben, például diklór-etánban, metilén-kloridban, kloroformban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezzük.
Az egyéb reakciókörülményektől függően a reakciót körülbelül -30 ’C és 50 ’C között, előnyösen körülbelül -20 ’C és 0 ’C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
A reakció befejeződése után a hígítószert lepároljuk, a maradékot például izopropanolban digeráljuk és a 3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridin-hidrokloridot elkülönítjük.
Az eljárást előnyösen 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2il-karbonitrilből kiindulva, de a közbenső termékek elkülönítése nélkül hajtjuk a 3,5-dimetil-4-metoxi-2(klór-metil)-piridin előállításáig.
Emellett a hidrogénezés után a katalizátort szűréssel elkülönítjük és a hígítószert eltávolítjuk. A maradékot ezután savas-vizes oldatban felvesszük és a diazotálást hidrolizáló körülmények között végezzük.
Az extrahálás után a szerves oldószerben lévő 3,5dimetil-3-metoxi-pirid-2-il-metanolt tionil-kloriddal reagáltatva 3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridinné alakítjuk át és az előzőekben leírt módon elkülönítjük a terméket.
Az eljárás jó összkitermelést eredményez. Általában 40-50 tömeg%-os kitermelést érünk el a 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-karbonitrilre vonatkoztatva.
A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk. A százalékok tömeg%-ot jelentenek.
1. példa
3,5-Dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metánamin g Raney-nikkelből és 20 g 3,5-dimetil-4-metoxipirid-2-il-karbonitrilből 650 ml NH3-mal telített metanollal, amelyet száraz NH3-gáz bevezetésével állítunk elő, készített elegyet 3 napon át hidrogénezünk szobahőmérsékleten és normál nyomáson. Ezt követően az elegyet Ar-al öblítjük, a katalizátort szűréssel elkülönítjük és az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk. A visszamaradó, ibolya színűre színezett maradékot golyóshűtőn desztillálva tisztítjuk. Hőmérséklet:
120 ’C légfürdőhőmérséklet, nyomás 0,05 bar. Ily módon 13,5 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Kitermelés: az elméleti hozam 65,9%-a. ’H-NMR (300 MHz/TMS), ppm: 1,94 (sb, 2H, -NH2),
2,21 (s, 2H, -CH3), 2,24 (s, 3H, -CH3), 3,75 (s, 3H,
-OCHj), 3,90 (s, 2H, -CH2), 8,21 (s, IH, pyr-H).
2. példa
3.5- dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanol
2,9 g 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metánamin 50 ml 10%-os vizes ecetsavval készített oldatához 0 ’C-on adagonként hozzáadjuk 3,61 g NaN02 20 ml vízzel készült oldatát és az egészet 1 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet megoszlatjuk 30 ml 4 normál NaOH-oldat és 50 ml CH2C12 között. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist még háromszor extraháljuk 50-50 ml CH2Cl2-vel. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A keletkező kristályos barna színű nyersterméket golyóshűtővel desztillálva tisztítjuk.
Hőmérséklet: 115-135 ’C légfürdőhőmérséklet, nyomás 0,01 bar.
Kitermelés: 2,57 g, színtelen olaj formájú, cím szerinti vegyület, amely szobahőmérsékleten megdermed. Hozam: 88,3%.
’H-NMR (300 MHz/TMS/CDCl3), ppm: 2,12 (s, 3H,
CH3), 2,26 (s, 3H, CH3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 4,62 (2,22, 2H, -CH2-), 4,9 (sb, IH, -OH), 8,19 (s, IH, pyr-H).
3. példa
3.5- dimetÍl-4-metoxi-pirid-2-il-karbonitril kiindulási vegyület előállítása
a) 3,5-dimetil-piridin-N-oxid
350 g 3,5-dimetil-piridinhez 25 ’C-on hozzácsepegtetünk 98 ml jégecetet. Az elegyet 50 ’C-ra melegítjük és 870,3 g 40%-os perecetsavat adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérsékletet hűtéssel 50 ’Con tartsuk. A perecetsav hozzáadása után körülbelül 1 órával a reakcióelegyet 25 ’C-ra hűtjük és hozzácsepegtetjük 230 g Na2SO3 1 liter vízzel készített oldatát, hűtés közben. A felesleges perecetsav elbontása után (KJ-keményítő próba) az elegyhez 1330 ml vizet adunk, 730 ml 50%-os NaOH-oldattal meglúgosítjuk és az oldatot összesen 4500 ml kloroformmal több részletben extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat Na2SO4 felett szárítjuk és az oldószert körülbelül 740 ml-re bepároljuk.
b) 3,5-dimetil-4-nitropiridin-N-oxid
577,5 ml tömény kénsavhoz 40 ’C-on és körülbelül 0,26 bar nyomáson hozzácsepegtetjük az a) pont szerint előállított oldatot, az oldószer egyidejű elszívása közben. Ezt követően az oldatot 1 órán át vízsugárszivattyúval létesített vákuum alatt tartjuk 45 ’C-on, utána 70 ’C-ra felmelegítjük és hűtés közben hozzácsepegtetünk 577,5 ml füstölgő HNO3-at olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet a 80-85 ’C hőmérséklet-tartomány fölé ne emelkedjék. Az elegyet éjszakán át lehűlni hagyjuk és utána 3 kg jégből és 2 liter vízből álló elegybe csepegtetjük hűtés közben. Ezt követően kö3
HU 207 995 Β rülbelül 720 ml 50%-os NaOH-oldattal meglúgosítjuk az elegyet és körülbelül 9 liter kloroformmal több részletben extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 felett szárítjuk, körülbelül 900 ml-re betöményítjük, szobahőmérsékleten 500 ml diizopropil-étert adunk hozzá és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. Ily módon 427 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Op.: 180-183 °C (szublimál).
Kitermelés: az elméleti hozam 77,7%-a.
c) l,4-dimetoxi-3,5-dimetil-piridínium-metilszulfát
4050 ml etil-acetátot, 390 g dimetil-szulfátot és
400 g b) pont szerinti terméket 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, majd éjszakán át lehűlni hagyjuk és körülbelül 1600 ml vízzel több részletben extraháljuk.
d) 3,5-dimetil-4-nitro-pirid-2-il-karbonitril
464,9 g KCN-t 3500 ml vízben oldunk, az oldatot 5 °C-ra hűtjük és hűtés közben hozzácsepegtetjük a c) pont szerint kapott 1600 ml vizes oldatot. Körülbelül 1 órával a hozzácsepegtetés befejezése után a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és P2O5 felett szárítjuk. Ily módon 377,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: az elméleti hozam 89,3%-a, a b) pontban kapott termékre vonatkoztatva.
Op.: 66-71 ’C.
'H-NMR (300 MHz/TMS/CDClj) (ppm) = 2,40 (s,
3H, CH3), 2,53 (s, 3H, CH3), 8,59 (s, ÍH, pyr-H).
e) 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-karbonitril
350 g d) pont szerint előállított terméket feloldunk 2100 ml metanolban és az oldatot visszafolyatás közben melegítjük és 391 g NaOCH3 1500 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakció befejezése után 10 g aktív szenet adunk az oldathoz, 30 °C-ra hűtjük, szűrjük és az oldatot vákuumban körülbelül 1,5 literre betöményítjük. Az elegyet 7,5 liter jeges vízre öntjük, a keletkező csapadékot leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és P2O5 felett szárítjuk.
Ily módon 288,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: az elméleti hozam 90%-a, a d) pont szerint előállított vegyületre számítva.
Op.: 59-61 °C.
'H-NMR (300 MHz/TMS/CDC13) (ppm) = 2,34 (s,
3H, CH3), 2,47 (s, 3H, CH3),_3,84 (s, 3H, OCH3),
8,32 (s, ÍH, pyr-H).
4. példa
3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-mctil)-piridin-hidroklorid g 3,5-dimeíil-4-metoxi-pirid-2-iI-karbonitrilt feloldunk 650 ml, NH3-maI telített metanolban, N2-atmoszférában 20 g Raney-nikkelt adunk az oldathoz és hidrogénezzük. A katalizátort ezt követően szűréssel elkülönítjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon maradékként 21,3 g ibolyaszínű olajat kapunk, amelyet feloldunk 100 ml víz és 100 ml jégecet elegyében, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és hűtés közben hozzácsepegtetjük 24,4 g NaNO2 50 ml vízzel készített oldatát. Ezt követően az oldatot 500 ml 4 normál NaOH-oldattal és körülbelül 30 ml 50%-os NaOH-oldattal meglúgosítjuk, 600 ml CH2Cl2-vel extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat Na2SO4 felett szárítjuk.
A szárított CH2Cl2-oldatot -10 °C-ra hűtjük és hozzácsepegtetünk 50,11 g SOCl2-t. Ezt követően az oldatot vákuumban 45 °C-on bepároljuk és a maradékot izopropanollal elkeverjük, majd leszívatjuk. Ily módon 11,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 41,07%-a az elméleti hozamnak. 'H-NMR (300 MHz/TMS/CDCl3) (ppm) = 2,46 (s,
3H, CH3), 2,48 (s, 3H, CH3), 4,09 (s, 3H, OCH3),
5,12 (s, 2H, CH2), 8,39 (s, ÍH, pyr-H).

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 3,5-dimetil-4metoxi-piridin-származékok előállítására, e képletben X jelentése hidroxilcsoport vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy
    a) (II) képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-karbonitrilt valamely közömbös hígítószerben katalitikusán hidrogénezünk, ezt követően a keletkezett (III) képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-íl-metánamint nátrium-nitrittel vizes savas oldatban 3,5-dimetil-4metoxi-pirid-2-il-metanollá reagáltatjuk, vagy
    b) (III) képletű 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metán-amint nátrium-nitrittel vizes savas oldatban 3,5-dimetil-4-metoxi-pirid-2-il-metanollá reagáltatjuk és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított terméket önmagában ismert módon tionil-kloriddal
    3,5-dimetil-4-metoxi-2-(klór-metil)-piridinné reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést Raney-nikkel vagy aktív szénre felvitt Pd katalizátor jelenlétében végezzük.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést Raneynikkellel NH3-val vagy aktív szénre felvitt Pd-mal és ásványi savakkal vagy toluolszulfonsavval együtt végezzük.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést Raney-nikkellel és NH3-val együtt végezzük.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést metanol hígítószer jelenlétében hajtjuk végre.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3,5-dimetil-4-metoxi-pÍrid-2-il-metánamin reakcióját víz és jégecet 9:1-1:1 arányú elegyének a jelenlétében hajtjuk végre.
HU895899A 1988-11-15 1989-11-14 Process for producing 3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridine derivatives HU207995B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0278988A AT391693B (de) 1988-11-15 1988-11-15 Verfahren zur herstellung von 3-5-dimethyl-4methoxypyridinderivaten sowie neues zwischenprodukt hierfuer

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895899D0 HU895899D0 (en) 1990-02-28
HUT52480A HUT52480A (en) 1990-07-28
HU207995B true HU207995B (en) 1993-07-28

Family

ID=3540308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895899A HU207995B (en) 1988-11-15 1989-11-14 Process for producing 3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5066810A (hu)
EP (1) EP0369208B1 (hu)
JP (1) JPH02180868A (hu)
KR (1) KR900007803A (hu)
CN (1) CN1042705A (hu)
AT (2) AT391693B (hu)
AU (1) AU628100B2 (hu)
CA (1) CA2002757A1 (hu)
CS (1) CS276357B6 (hu)
DD (1) DD284877A5 (hu)
DE (2) DE3840372A1 (hu)
DK (1) DK568989A (hu)
ES (1) ES2053906T3 (hu)
FI (1) FI895389A0 (hu)
GR (1) GR3007391T3 (hu)
HU (1) HU207995B (hu)
IL (1) IL92152A (hu)
NO (1) NO894410L (hu)
NZ (1) NZ231252A (hu)
PH (1) PH25813A (hu)
PT (1) PT92307B (hu)
SU (1) SU1745121A3 (hu)
YU (1) YU216389A (hu)
ZA (1) ZA898273B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2024357A6 (es) * 1990-12-05 1992-02-16 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de halohidrato de 2-halometil-3,5-dimetil-4-metoxipiri-dina.
ES2035767B1 (es) * 1991-04-05 1994-02-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de 2-hidroximetil-3,5-dimetilpiridinas 4-sustituidas.
DE4411657A1 (de) * 1994-04-02 1995-10-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxymethylchinolinen
ES2097089B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Procedimiento para la preparacion de 2-hidroximetil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina.
US5625069A (en) * 1996-07-22 1997-04-29 Development Center For Biotechnology Process for preparing 2-cyano-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine
US5616713A (en) * 1996-07-22 1997-04-01 Development Center For Biotechnology Process of preparing 2-hydroxymethyl-3,5-dimethyl-4-methoxypyridine
US6437139B1 (en) 1997-05-06 2002-08-20 Pdi-Research Laboratories, Inc. Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives
CA2204580A1 (en) * 1997-05-06 1998-11-06 Michel Zoghbi Synthesis of pharmaceutically useful pyridine derivatives
DE60125378T2 (de) * 2000-08-25 2007-04-26 Bayer Cropscience S.A. Verfahren zur Herstellung von 2-AMINOMETHYL-HALOGEN-PYRIDINEN
JP4922534B2 (ja) * 2000-08-25 2012-04-25 バイエル・クロツプサイエンス・エス・アー ２−アミノエチルピリジンの調製方法
GB0025616D0 (en) * 2000-10-19 2000-12-06 Aventis Cropscience Sa Novel process
EP1422221A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-26 Bayer CropScience SA Novel process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivative
EA200900985A1 (ru) 2007-01-31 2009-12-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Способ получения оптически чистого омепразола
CN101648912B (zh) * 2009-09-14 2012-07-04 南京第一农药集团有限公司 一种4-硝基-3,5-二甲基吡啶-n-氧化物的连续化制备方法
CN101648907B (zh) * 2009-09-14 2011-08-03 南京第一农药集团有限公司 2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的纯化方法
CN102603620B (zh) * 2012-01-13 2014-10-29 江苏中邦制药有限公司 一种氯甲基吡啶或其吡啶衍生物盐酸盐的合成方法
WO2014091450A1 (en) * 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of rabeprazole
CN114805193B (zh) * 2022-04-19 2023-06-20 南京红太阳医药研究院有限公司 一种奥美拉唑中间体的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829429A (en) * 1970-01-07 1974-08-13 Du Pont Catalytic synthesis of substituted pyridines from acetylenes and nitriles
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4159382A (en) * 1978-06-28 1979-06-26 The Dow Chemical Company Process for preparing picolylamine
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
SE8204879D0 (sv) * 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
HU195220B (en) * 1983-05-03 1988-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
HU191757B (en) * 1983-05-03 1987-04-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing new tricyclic ethers
DE3415971A1 (de) * 1983-05-03 1984-11-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Acylierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
CN85103357A (zh) * 1985-05-13 1986-11-12 霍夫曼·拉罗奇有限公司 三环咪唑衍生物及其酸加成盐的制法
SE8504409D0 (sv) * 1985-09-24 1985-09-24 Haessle Ab Novel chemical intermediates
CA1276017C (en) * 1986-02-13 1990-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfenamide derivatives and their production
JPH0717631B2 (ja) * 1986-03-04 1995-03-01 武田薬品工業株式会社 ピリジニウム誘導体およびその製造法
US4739057A (en) * 1986-06-30 1988-04-19 Stauffer Chemical Co. Process for converting organo-hydroxyl compounds to halides
FI90544C (fi) * 1986-11-13 1994-02-25 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi
DE3837411A1 (de) * 1987-11-13 1989-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer

Also Published As

Publication number Publication date
CA2002757A1 (en) 1990-05-15
IL92152A (en) 1993-05-13
KR900007803A (ko) 1990-06-02
NO894410L (no) 1990-05-16
JPH02180868A (ja) 1990-07-13
CN1042705A (zh) 1990-06-06
ZA898273B (en) 1990-07-25
HU895899D0 (en) 1990-02-28
ATA278988A (de) 1990-05-15
AU4465789A (en) 1990-05-24
PT92307A (pt) 1990-05-31
ES2053906T3 (es) 1994-08-01
SU1745121A3 (ru) 1992-06-30
NZ231252A (en) 1991-05-28
CS643889A3 (en) 1992-01-15
AT391693B (de) 1990-11-12
GR3007391T3 (hu) 1993-07-30
EP0369208B1 (de) 1993-03-17
YU216389A (en) 1991-02-28
DE3840372A1 (de) 1990-05-31
FI895389A0 (fi) 1989-11-13
CS276357B6 (en) 1992-05-13
ATE86978T1 (de) 1993-04-15
US5066810A (en) 1991-11-19
IL92152A0 (en) 1990-07-12
HUT52480A (en) 1990-07-28
DE58903808D1 (de) 1993-04-22
AU628100B2 (en) 1992-09-10
DK568989D0 (da) 1989-11-14
PH25813A (en) 1991-11-05
DD284877A5 (de) 1990-11-28
NO894410D0 (no) 1989-11-06
PT92307B (pt) 1995-07-18
EP0369208A1 (de) 1990-05-23
DK568989A (da) 1990-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207995B (en) Process for producing 3,5-dimethyl-4-methoxy-pyridine derivatives
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
US5112975A (en) Preparation of noroxymorphone from morphine
EP0104522A2 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US4140853A (en) Process for the preparation of aminopyridines
KR0139627B1 (ko) 2-클로로-5-클로로메틸피리딘의 제조방법
US4803270A (en) Process of producing fluoroaniline derivatives
KR20190013554A (ko) 아미노피리미딘 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 아미노피리미딘 유도체의 제조방법
US4031108A (en) 2-Hydroxymethyl-3-benzyloxypyridine-6-epoxyethane
US3948919A (en) 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)pyridine preparation and intermediate compounds
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
US4485237A (en) Insensitive polynitramine compound
US4376734A (en) Process for 3-amino-steroid preparation
KR102188341B1 (ko) 아픽사반의 제조방법
JPH03215472A (ja) 新規な４―置換―３，５―ジメチルピコリン酸化合物およびその製造方法
EP0058071B1 (en) Process and intermediates for preparing pirbuterol
JPH05140168A (ja) インドロカルバゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
US5225578A (en) 2-(1-alkylaminoalkyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone, process for its production and processes for producing 2-(1-alkenyl)-3-hydroxy-1,4-naphthoquinone and 2-alkyl-3-acyloxy-1,4-naphthoquinone by using it
JP2915193B2 (ja) 新規なシクロブタン誘導体及びその製造法
KR100555052B1 (ko) 아미노페닐케톤유도체와이의제조방법
JPH06228103A (ja) 新規なオクタヒドロアクリジン誘導体とその製造方法
JPS63216861A (ja) ４−ハイドロオキシインドリン類の製造法
EP0631579A1 (en) Process and intermediates for the preparation of substituted d,l-2-(7-fluoro-3,4-dihydro-3-oxo-2h-1,4-benzoxazin-6-yl)-perhydroimidazo 1,5-a]pyridine-1,3-diones
JPH0495078A (ja) ピリミドン誘導体の製造法、そのための中間体
DE3045680A1 (de) Cis-1,4-di-epoxy-cyclohexanderivate, ihre herstellung und verwendung zur herstellung von cis-1,3-diamino-cycliten

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee