CN85103357A - 三环咪唑衍生物及其酸加成盐的制法 - Google Patents

Abstract

用式Ⅰ表示的新三环咪唑衍生物及其酸加成盐，适用于控制和预防溃疡及胃酸分泌过多症；可按各种方法制备，并可同药用的惰性赋形剂一起制成盖仑氏制剂。式Ⅰ中R¹和R³之一代表低烷基，而另一个代表氢或低烷基，R²代表低烷基，n代表0或1，A代表式(a)、(b)或(c)的基团，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各代表低烷基，R⁸代表氢或低烷基。

Description

本发明是关于咪唑衍生物，特别是关于下列通式Ⅰ的三环咪唑衍生物的制法，

其中R¹和R⁵之一代表低烷基，而另一个代表氢或低烷基。R²代表低烷基，n等于0或1，A代表下式的基：

其中R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各代表低烷基，而R⁸表示氢或低烷基。本发明还关系到这些衍生物的酸加成盐的制法。

这些化合物是新的，并有很突出的药学特性，它们可抑制溃疡和胃酸分泌而且毒性小。

本发明的目的如下：式Ⅰ化合物及其酸加成盐本身以及其起药的活性作用的物质，它们的制备方法包括，用来制备式Ⅰ化合物及其酸加成盐和中间产物，含有式Ⅰ化合物或其酸加成盐的药物和这些药物的制备，同时还涉及式Ⅰ化合物及其酸加成盐在治病防病上的应用，特别是控制和予防溃疡、胃酸分泌过多，或者将式Ⅰ化合物及其酸加成盐配制成防治溃疡和胃酸分泌过多症的药物。

在本发明中“烷基”（alkyl）这一术语表示直链或支链饱和烃基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等等。“烷氧基”（alkoxy）表示在前面定义的术语“烷基”意义上的烷基醚基团。“低”这个词指最多含有7个碳原子或最好至多4个碳原子的基或化合物。

在式Ⅰ化合物中，较好的是这样的化合物，即其中的A代表前面所定义式（b）或（c）的基，R⁴，R⁵，R⁶及R⁷有相同的意义，最好各代表甲基。当式Ⅰ中符号A代表前面所定义的式（c）基团时，R⁸最好是氢或甲基。

式Ⅰ中R²以甲基和乙基为最优。至于R¹和R³最好是R¹代表氢、R³代表甲基或者R¹代表甲基而R³代表氢，或R¹和R³各代表甲基。

前面定义的式Ⅰ所包含的特别优良的三环咪唑衍生物是：

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

这组中较好的化合物还有：

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

2-〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

2-〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮O-甲基肟;和

5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮O-甲基肟。

式Ⅰ化合物中，A代表前面定义的式（a）基团的，如下示例：

6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;

6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;

6-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;和

6-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;

按本发明通式（Ⅰ）化合物及其酸式加成盐可按如下方法制备：

a）把通式Ⅱ化合物

（其中A定义同前，而y定义如下面）与通式Ⅲ化合物

（其中R¹、R²和R³如上面之定义，而y¹定义如下，y和y¹之一若代表巯基，另一个则代表离去基团）反应或者

b）将n是0的前面定义的式Ⅰ化合物氧化成n是1的相应化合物;或

c）将A代表前面定义的式（b）基，n是0的前定义的式（Ⅰ）化合物与通式Ⅳ化合物

H₂N-OR⁸Ⅳ

（其中R⁸定义同前）进行反应;或

d）将通式Ⅴ化合物

（其中R¹、R³和A定义均同前），用产生低烷氧基的试剂处理，或

e）把通式Ⅵ化合物

（其中A如所述定义）与通式Ⅶ化合物

（其中R¹、R²和R³均如前之定义）反应，或

f）将通式（Ⅷ）化合物

（其中A¹代表前定义的式（a），（b）和（c）基，倘若式（c）中R⁸代表低烷基，则M代表碱金属原子）同式Ⅸ化合物

（其中R¹、R²和R³同前，Z表示一个离去基团）反应。

假如必要可将所获得的游离碱转化成酸加成盐和/或将获得的酸加成盐转换成游离碱或另一种酸加成盐。

按本发明的方法的特别实施例，其中的A代表前定义的式（a）基的式Ⅰ化合物按d），e），f）的方法制备。

根据本发明的第一个方法，通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，在式Ⅱ中，符号y代表巯基，则式Ⅲ中y′代表一个离去基团，或者式Ⅱ中y代表一个离去基团，则式Ⅲ中y′代表巯基。该离去基团，可以是囟原子，尤其是氯、溴和碘或者是适当的酸基，尤其是强有机磺酸基，如像甲苯磺酰氧这类芳香磺酰氧基或像甲磺酰氧这样的烷基磺酰氧。别的离去基团的例子还像甲基亚磺酰这类烷基亚磺酰基。式Ⅱ与式Ⅲ化合物的反应宜在对反应是惰性的溶剂或混合溶剂中，并在有碱存在下进行。为此目的适用的碱是无机碱，例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾等等或像三乙胺及别的叔胺这样的有机碱。至于溶剂或混合溶剂，适宜的是伯醇例如乙醇、乙醇与水、丙酮、四氢呋喃这样的醚类;二氯甲烷或氯仿这样的囟代烃以及二甲基甲酰胺等的混合物。反应温度可在相当大的范围内改变，在室温或反应混合物沸点之间进行则更为有利。

根据本发明的第二个方法，n等于0的式Ⅰ化合物被氧化成相应的n等于1的化合物，由此硫原子转换成亚磺酰基团。此种转换所使的氧化剂为常规使用的，例如像间一氯代过苯甲酸、过氧化氢、过酸酯、偏高碘酸钠等。反应是在对氧化反应呈惰性的有机溶剂中进行。例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等囟代烃中或者像苯这样的烃中。当用过氧化氢作氧化剂时，氧化反应也可在乙酸、乙酸水溶液等溶剂中进行。氧化剂用量稍过量于欲氧化的化合物则有利，此氧化反应在室温或室温以下进行更为适宜，约-50-0℃较好。

根据本发明的又一种方法，即把其中的A代表式（b）基和n代表数0的式Ⅰ化合物与通式Ⅳ化合物反应，使用式Ⅳ化合物的酸加成盐形式是合宜的，例如它的盐酸盐，反应宜在对反应呈惰性的溶剂中进行例如在甲醇、乙醇等醇中或其与水的混合液中。在有碳酸钠、碳酸钾等酸结合剂存在时，对反应有利，不存在临界反应温度，在室温及反应混合物沸点之间的温度进行均宜。

按本发明其它方法，即式Ⅴ化合物用产生低烷氧基的试剂处理，反应进行的合宜条件是较长时间地加热式Ⅴ化合物，如4-24小时，并在碱金属低烷醇盐的相应低烷醇的溶液中，例如甲醇的甲醇钠溶液或乙醇的乙醇钠溶液进行，加入碳酸钠等无机碱对于反应有利，反应的适宜温度是在40℃至反应混合物沸点之间进行。

根据本发明的另一个方法，即式Ⅵ混合物与式Ⅶ化合物反应，此反应在任意含水极性溶剂中，在有盐酸等强酸存在下进行为宜，反应适宜温度是在所用的溶剂或溶剂混合物的沸点下进行。

根据本发明的又一方法，即式Ⅷ化合物与式Ⅸ化合物进行反应。在Ⅷ式中，由符号M代表的碱金属原子以锂、钠或钾原子为宜，适当的离去基团是（在式Ⅸ中的Z）如活泼囟原子，尤其是氯原子或者通过酯化反应活化的羟基，这样的被活化的羟基例如有甲苯磺酰氧这样的芳香磺酰氧基或像甲磺酰氧这样的烷磺酰氧，反应最好在惰性溶剂中进行，比如苯或甲苯等芳香羟。反应温度通常在0℃-120℃，以在溶剂的沸点进行反应为好。

根据所用制备条件及所用原料得到的式Ⅰ化合物，或者是以游离碱或者是以酸加成盐的形式。与有机或无机酸反应，游离碱可被转换成相应的酸加成盐，以使用能与之形成适于医药的盐的酸为好，比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、柠檬酸、对甲苯磺酸等等。式Ⅰ化合物的酸加成盐，可用已知方法转换成相应的游离碱或转换成其他酸加成盐。n代表1的式Ⅰ化合物的酸加成盐在水溶液中稳定性低。

通式Ⅴ的原料是新的，亦是本发明的另一目的，可用类似于本发明方法a）的方法制备，用式Ⅱ化合物与通式Ⅹ化合物

（其中R¹、R³和y¹的定义均同前）进行反应

式Ⅱ-Ⅳ和Ⅵ-Ⅹ原料是已知的或可按已知方法制备或者按本领域任何技术人员所熟悉的方法制备，制备其中的y或y′代表氯和式Ⅲy′代表巯基的式Ⅱ、Ⅲ和Ⅹ的某些化合物的有关详细情况可见其后的一些实施例。

正如前面所提到的，式Ⅰ的三环咪唑衍生物及其酸加成盐是有药学价值的新化合物。

人们已对有代表性的式Ⅰ化合物的抗溃疡活性、抑制胃酸分泌活性等作用均进行过研究。

下面描述的实验程序用于测定其抗溃疡活性。

每8支每只体重130-150克的雄性鼠组成的各试验组，分别施用各种剂量的实验物质。实验以前，这些动物24小时不喂食，但可任意喂水，给每一组口服欲实验物质（0.5%的磺蓍胶悬浮液）的不同剂量或只给服赋形剂（空白对照），共服两次，即口服20毫克/每公斤体重的消炎痛以前1小时及以后2小时各一次。在空白对照实验的一组动物中此消炎痛剂量五小时内致使它们胃损伤。这些动物（或只服赋形剂的组）在第一次服用实验物质6小时后被杀死解剖，观察并计算避免了胃粘膜大面积损害的老鼠，用ED50表示使50%动动免于这种损伤的所用实验物质的剂量。

下面描述的实验方法用于测定抑制胃酸分泌活性。

将雌性和雄性猎狗的胃底部分与胃的其余部份切开，形成Heiden-hain型囊（Rudick等在《外科研究杂志》7，383-398（1967）上描写了此法的改进），在囊中安放一钢管，从腹膜外部插入。实验前18小时不给动物喂食，但可任意喂水。在实验中，动物处于清醒和安静状态，通过静脉注射4-甲基组胺、组胺H₂-接受剂的选择性兴奋剂，刺激胃酸分泌。分析15分钟内流出的胃液测定胃酸的产生，一旦产生的胃酸达到恒定值，立即给动物口服欲实验物质的干粉胶囊。用ED50表示试验物质的这样一个剂量：在此剂量下，可使4-甲基组胺产生的胃酸与空白试验对照，有50%得到抑制。

下表列出了对式Ⅰ的一系列代表性化合物所作的抗溃疡性及抑制胃酸分泌试验的结果，并且此表还列出了有关急性毒性数据（LD50是给鼠一次性口服而言）

抗溃疡    胃酸分泌抑制    毒性

化合物    ED50    ED50    LD50

毫克/公斤一次口服    毫克/公斤一次口服    毫克/公斤一次口服

A    2    4.88    ＞5000

B    2.3    5.44    ＞5000

C    1.2    2.56    ＞5000

D    1.3    3.59    ＞5000

E    4    1.79    ＞5000

F    6    1.4    ＞5000

G    1.6    6.5    ＞5000

H    5    7.78    1250-2500

I    4    2.25    1250-2500

A：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

B：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

C：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

D：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮;

E：6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;

F：6-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑;

G：2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮

H：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮-O-甲基肟

I：5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑6（1H）-酮O-甲基肟

式Ⅰ化合物及其酸加盐可用作医药，即制成药剂形式。首先考虑以固态药剂口服比如药片，包衣药片、丸剂、硬胶囊、软胶囊等。在式Ⅰ中n指定为1的这些药剂必定是抗胃液分泌的，以液体药剂，例如溶液、乳液、悬浮液口服，虽不排除直肠给药例如栓剂或非肠道给药如注射等，但一般较少考虑。

如上所述，含式Ⅰ化合物及其酸加成盐的药品是本发明的又一目的，至于这样的药品的制备方法，包括引入一种或多种式Ⅰ化合物以及它们的酸加成盐，假如需要，还可包含一种或多种其他治疗活性物质，同一种或多种惰性载体混合在一起制成盖仑氏制剂。

为制成药片、包衣药片、药丸、硬胶囊可以把式（Ⅰ）化合物或其酸加成盐用药学上惰性的无机或有机赋形剂加工。可作为药片、药丸和硬胶囊赋形剂使用的有：如乳糖、玉米淀粉及其衍生物，滑石、硬脂酸及其盐。为制成抗胃液的药剂，必需采用抗胃液包衣，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯。

适于制软胶囊的赋形剂有：如植物油、腊、脂肪、半固体和液体多元醇等。

适于制溶液、糖浆的赋形剂有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

适于制栓剂的赋形剂有天然的或硬化的油、腊、脂肪、半液体或液体多元醇等等。

适于制注射液的赋形剂有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

此外，药剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、涂层剂或抗氧化剂、也可以含有其他治疗价值的物质。

按本发明、式Ⅰ化合物及其酸加成盐可用于治病防病，例如防治溃疡和胃酸分泌过多，所用药量可在很宽范围内改变，当然每种具体情况要适当的相应的各个要求。一般以日口服剂量约30-400毫克为宜，而静脉用药日剂量的1-50毫克为宜。

正如前面所述，用式Ⅰ化合物其酸加成盐配制防止溃疡和胃酸分泌过多的药品是本发明的又一目的

下面的实施例是对本发明的进一步说明，但从任何意义上说，本发明不仅限于此，所有温度以摄氏度计。

例1

a）将24克（0.22摩尔）2，3-二甲基吡啶溶于100毫升二氯甲烷中的溶液用46.6克（0.27摩尔）间一氯代过苯甲酸溶于100毫升二氯甲烷中的溶液处理，同时用冰冷却。将该反应混合物加热回流两小时，并于旋转蒸发器内浓缩。残余物在硅胶柱上色谱分离，乙酸乙酯/二氯甲烷（3∶1）作洗脱液，使用中压闪蒸色谱法，用氮气产生压力。在乙醚中重结晶，获得2，3-二甲基吡啶1-氧化物，熔点56℃。

b）将15克（0.12摩尔）2，3-二甲基吡啶1-氧化物溶解在75毫升氯仿中，将此溶液煮沸回流，尽快加入37毫升三氯代乙酰氯（最好是将酰基氯通过回流冷凝器加入）。反应混合物加热回流两个半小时，然后倾入冰和碳酸钠混合物中，并用二氯甲烷洗涤此溶液数次。用硫酸钠干燥有机相，过滤、浓缩。残留物在硅胶柱上作色谱分离法，用二氯甲烷洗脱，使用中压闪蒸色谱分离法，以氮气产生压力。获得2-氯甲基-3-甲基吡啶直接用于加工。

c）将24克（0.17摩尔）-2-氯甲基-3-甲基吡啶在200毫升二氯甲烷中的溶液用44克（0.25摩尔）间一氯代过苯酸在200毫升二氯甲烷中的溶液处理，反应混合物加热回流两小时并在旋转蒸发器中浓缩。将浓缩物在硅胶柱上色谱分离，用乙酸乙酯/二氯甲烷（3∶1）作洗脱液，使用中压闪蒸色谱法，以氮气产生压力。获得的2-氯甲基-3-甲基吡啶1-氧化物直接用于加工。

d）将300ml浓硫酸在干冰冷却下慢慢加入230毫升浓硝酸中（68

∶d＝1.41），以使混合物的温度不超过5℃。再加入38.7克（0.25摩尔）2-氯甲基-3-甲基吡啶1-氧化物，混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物倾入冰和二氯甲烷混合物中，用二氯甲烷洗涤水相几次，并将二氯甲烷溶液用10%碳酸氢钠溶液萃取，用硫酸钠干燥有机相并浓缩。浓缩物用乙酸乙酯重结晶，获得2-氯甲基-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物，该产物熔点126-129℃。

e）将4.5克（0.024摩尔）2-氯甲基-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物在25毫升二氯甲烷及25毫升乙腈中的溶液用5毫升三氯化磷处理，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后将其倒入冰和20克碳酸氢钠的混合物中，得到的水溶液再用二氯甲烷洗涤几次，将有机相干燥并蒸发。获得的2-氯甲基-3-甲基-4-硝基吡啶直接加工。

f）将11.5克（0.062摩尔）2-氯甲基-3-甲基-4-硝基吡啶和16克（0.06摩尔）5，7-二氢化-2-巯基-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮在200毫升无水丙酮中的溶液用13克磨成细粉的碳酸钾处理，充氩气下，混合物于室温搅拌18小时。真空下蒸馏出100毫升丙酮，于是将浓缩物倒入冰中，将结晶产物过滤出来并溶解在二氯甲烷中，用水洗获得的溶液，并干燥浓缩之。用乙酸乙酯/乙醚重结晶，获得5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基-2-〔〔（3-甲基-4-硝基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点181-183℃。（分解）。

g）将4.4克（0.011摩尔）5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基2-〔〔（3-甲基-4-硝基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮在100毫升无水甲醇中的溶液，用3克甲醇钠处理，于是将混合物煮沸回流18个小时（充氩气下进行），将反应混合物真空浓缩之后，残留物用二氯甲烷处理，随后用冰醋酸缓冲，用碳酸氢钠溶液萃取二氯甲烷相几次，干燥并蒸发，用乙酸乙酯重结晶，获得5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点222-226℃。

例2

把于90毫升无水二氯甲烷中的6克（0.015摩尔）的5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮溶液，在氩气下，-40至-50℃温度下，在10分钟内用于50毫升无水二氯甲烷中的3.3克（0.019摩尔）间-氯代过苯甲酸溶液处理。随后将此溶液继续搅拌20分钟，并用10%碳酸钠溶液萃取之，干燥，并不断加入乙酸乙酯代替二氯甲烷而浓缩之，由此结晶出5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点是192-194℃，并分解。

例3

在50℃下，将10.5克乙醇钠和20克碳酸钠以及400毫升乙醇混合搅拌30分钟，然后用7克（0.017摩尔）的5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基-2-〔〔（3-甲基-4-硝基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮处理之，在氩气下，50℃中搅拌5个小时以后将这反应混合物真空下浓缩，用二氯甲烷处理该残余物，并用冰醋酸缓冲之，用碳酸氢钠溶液萃取这二氯甲烷溶液干燥并浓缩之，在硅胶上色谱分离该残余物，其中以二氯甲烷乙酸乙酯（3∶1）洗脱，使用中压闪蒸色谱法，以氮气产生压力用乙醚重结晶后获得2-〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点是175-176℃。

例4

将2克（0.0049摩尔）2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，在35毫升无水二氯甲烷中的溶液，在-40-50℃下，于氩气下，在10分钟内用1.1克（0.0064摩尔）间-氯代过苯甲酸在10毫升无水二氯甲烷中的溶液处理。然后将此溶液再搅拌20分钟，用10%碳酸钠溶液萃取，干燥并不断加入乙酸乙酯代替二氯甲烷而浓缩之，由此结晶出2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点180℃同时分解。

例5

将560毫克氢氧化钾在1.4毫升甲醇中的溶液与700毫克盐酸羟氨在3.6毫升甲醇中的溶液，于40℃下混合在起。于是将混合物搅拌30分钟，并加入300毫克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。在40℃于氩气中，将反应混合物搅拌3天，然后浓缩并用二氯甲烷/水处理，分离二氯甲烷溶液，干燥，过滤并蒸发。浓缩物在硅胶柱上色谱分离两次，以二氯甲烷/甲醇（9∶1）洗脱，使用中压闪蒸色谱法，以氮气产生压力。获得5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮肟。用乙酸乙酯重结晶以后产物熔点为160℃同时分解。

例6

将41毫克（0.01毫摩尔）5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮肟在2毫升无水二氯甲烷中的溶液，于-40--50℃，在氩气下，在10分钟的时间内用22.5毫克13毫摩尔）间一氯代过苯酸在1毫升无水二氯甲烷中的溶液处理，该溶液再搅拌15分钟，然后用10%碳酸钠溶液萃取，并干燥和不断加入乙酸乙酯取代二氯甲烷而浓缩之，由此结晶出5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮肟，熔点215-217℃。

例7

将6.5克（0.016摩尔）5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮溶解在50毫升无水甲醇溶液中并加入6克盐酸邻-甲基羟胺。反应混合物在氩气下煮沸回流60小时，然后浓缩，并用二氯甲烷/碳酸钠溶液萃取。然后分离二氯甲烷溶液，过滤，干燥并蒸发。把残余物在硅胶柱上色谱分离，以无水氨-乙醚溶液洗脱，使用中压闪蒸发谱法，以氮气产生压力。得到5，7-二氢化-3-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮0-甲基肟。从正己烷/乙醚中重结晶后熔点为100℃。

例8

将540毫克（1.27毫摩尔）5，7-二氢化-3-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮O-甲基肟在15毫升无水二氯甲烷中的溶液于-40--50℃，在氩气下，10分钟内用290毫克（1.7毫摩尔）间一氯代过苯甲酸在5毫升绝对二氯甲烷中的溶液处理。该溶液再搅拌20分钟，并用10%碳酸钠溶液萃取，干燥和浓缩。残余物从乙醚中结晶，得到5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮O-甲基肟，熔点140℃同时分解。

例9

a）将183毫克2，3-二甲基吡啶1-氧化物（1.49毫摩尔）在0.6毫升浓硫酸溶液中，一边用冰冷却一边用0.2毫升65%硝酸（d＝1.4）处理。反应混合物于90℃下搅拌24小时，然后倒入冰和碳酸钠的混合物中。于是用二氯甲烷萃取生成的混合物。将二氯甲烷相干燥并蒸发，从乙醇/正戊烷中结晶残余物得到2，3-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物，熔点99-102℃

b）将2.5克（0.015摩尔）2，3-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物在50毫升无水甲醇的溶液中，用0.883克甲醇钠处理，混合物于室温和氩气下搅拌2天。浓缩反应混合物，用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液萃取浓缩物。干燥二氯甲烷相並蒸发之。从二氯甲烷/乙醚中结晶残余物，得到4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶1-氧化物，熔点80-83℃。

c）将500毫克3.26毫摩尔4-甲氧基-2，3-二甲基吡啶1-氧化物在20毫升1，2二氯乙烷溶液中煮沸回流，并用8.3克三氯乙酰氯处理。35分钟以后将此混合物倾入冰中半加入10%碳酸钠溶液，用二氯甲烷萃取，然后将此二氯甲烷溶液干燥并浓缩。这样获得的2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶作为粗产物直接用于加工。

d）将690毫克粗2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶和400毫克5，7-二氢化-2-巯基-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮在40毫升无水丙酮溶液中，用1.9克磨成细粉的碳酸钾处理。在室温和氩气下搅拌18小时，真空浓缩此混和液后，浓缩物在硅胶柱上色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯（10∶1）作洗脱剂使用中压闪蒸色谱法，以氮气产生压力。从乙酸乙酯/乙醚中重结晶获得5，7-二氢化-2-｛〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点218-220℃。

例10

a）将1200毫升乙醚于室温和氩气下滴加进500毫升5 甲基锂的乙醚溶液，随后滴加入35.6克3，5-二甲基吡啶最后滴加进400毫升甲苯。完全蒸馏出乙醚，于是溶液在100℃下搅拌4小时。分批加入冰，此外还以甲醇/冰冷却直至不再产生热量。将甲苯从固体沉淀物中分出并用66毫升半浓盐酸萃取。分出水相用3N氢氧化钠溶液调节PH值到10左右同时冷却，再用300毫升乙醚萃取两次。乙醚萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。浓缩物于20毫米/72-74真空中蒸发。获得2，3，5-可力丁（2，3，5-三甲基-吡啶）根据气相色谱分析有99.15 纯度。

b）将420毫升30%过氧化氢于室温下滴加到246.4克2，3，5-可力丁和2400毫升冰醋酸中。此溶液于80℃搅拌过液然后将后反应混合物冷却至40℃再加入420毫升30%过氧化氢，然后将反应混合物加热到80℃继续维持24小时。真空蒸发以后，将浓缩物溶解在300毫升水中。于是一边冷却一边用浓氢氧化钠溶液将上面溶液调成碱性，加入氯化钠使之饱和，再用1升二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥有机相并真空蒸发。从乙醚/石油醚中结晶浓缩物，获得2，3，5-三甲基-吡啶1-氧化物，熔点42-44℃。

c）将65毫升发烟硝酸（d＝1.5）一边冷却一边滴加到210毫升浓硫酸中，然后在0-5℃，分批加入96.5克2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物。于是将混合液在室温下搅拌1小时，然后在3小时内加热到90℃，维持此温度过夜，将溶液冷却后倾入1.5公斤冰中。随后用浓氢氧化钠溶液将上述混合液调节到pH＝3，并用500毫升二氯甲烷萃取三次。把有机相合并到一起，用1升水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。把残余物用乙醚/石油醚结晶，获得2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物，熔点76-78℃。

d）在氩气下将22.6克钠溶解在4升甲醇中。将120克2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物分批加入，将溶液煮沸回流过夜，用5N盐酸-乙酸乙酯溶液在冷却下将反应物的pH值调到7然后真空蒸发，把残余物用1.5升二氯甲烷处理，溶液通过硅胶过滤，用0.5升二氯甲烷漂洗，将滤液合并到一起真空蒸发，把残余物从石油醚中结晶，得到4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物，熔点48-50℃。

e）将215毫升醋酸酐在室温下滴加到81.5克4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物的290毫升氯仿溶液中。煮沸回流4小时后将溶液蒸发。将残余物溶解在200毫升甲苯中，并再次蒸发。把残余物用500毫升乙酸乙酯处理，并用250毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取两次。用硫酸钠干燥有机相，真空蒸发，作为残余物遗留下的粗产物在400克硅胶上作色谱分离，用乙醚洗脱，于是获得（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶）甲基乙酸酯，为油状物。

f）将94.9克（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基乙酸酯溶解在570毫升乙醇中，然后于0℃下滴加入285毫升3N氢氧化钠溶液，在室温下将混合液搅拌3小时。随后真空除去乙醇，于是用300毫升二氯甲烷萃取残留水溶液三次，用硫酸钠干燥有机萃取相，并真空蒸发。残余物用石油醚结晶，获得4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲醇，熔点49-51℃。

g）将75.8克4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲醇溶解在200毫升二氯甲烷中，将其滴加到38毫升亚硫酰氯和400毫升二氯甲烷的溶液中，温度为0℃下。将其在室温下搅拌16个小时后，一边冷却一边将1800毫升乙醚滴加进去，混合液在室温下搅拌2小时，将沉淀晶体抽气过滤，用乙醚洗涤。获得2-（氯甲基）-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物，熔点130-131℃。

h）将18.0克（69.2毫摩尔）5，7-二氢化-2-巯基-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮悬浮于400毫升乙醇中，一边用冰冷却一边用15.6克（70.2毫摩尔）2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物处理。然后滴加进溶有5.6克氢氧化钠的150毫升水溶液。混合液煮沸回流过夜，然后真空蒸发至干。将残留物溶于1000毫升二氯甲烷中，此溶液首先用500毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤，然后每次用500毫升水洗涤三次，用硫酸钠干燥并真空蒸发，粗产物在300克硅柱上提纯以乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱剂。用二氯甲烷/石油醚结晶，得到5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点166-168℃。

i）将2.6克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮溶解在50毫升热甲醇中，然后将此溶液与50毫升4N盐酸的甲醇溶液一起煮沸回流10分钟。真空浓缩后，把残余物用乙醚结晶，获得5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮二盐酸化物，熔点165-170℃。

例11

将8.3克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮溶解在1000毫升二氯甲烷中，此溶液于冰/甲醇浴中冷却至-10℃。在25分钟内加入用二氯甲烷/石油醚重结晶过的4.3克间氯代过苯甲酸。此溶液在-10℃下搅拌45分钟，然后倒进100毫升2N碳酸钠溶液和冰的混合物中，用二氯甲烷300毫升萃取水相二次。将有机相并在一起，用200毫升水洗涤三次使呈中性，用硫酸钠干燥，在35℃下真空浓缩至150毫升体积。加入石油醚使结晶出5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点192-194℃。

例12

将5克5.7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3.5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮和40克盐酸羟胺溶解于250毫升甲醇中，在氩气下将此溶液煮沸回流过夜。真空蒸发约200毫升甲醇后将获得的悬浮液倒进事先充有氩气的分液漏斗中的冰里。混合物用饱和碳酸氢钠溶液调到中性，然后用氯仿/甲醇（3∶1）萃取5次，用硫酸钠干燥有机萃取相，并真空蒸发之。浅玫瑰色的残余物溶解于1升的乙酸乙酯中，并将溶液通过30克硅胶（在乙酸乙酯中制备）过滤，真空浓缩提取物，结晶出5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕-硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮肟，熔点233-235℃。

例13

将1克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮肟溶解于50毫升二氯甲烷和5毫升甲醇中，此溶液被冷却至-20℃，将0.6克用二氯甲烷/石油醚中重结晶过的间氯代过苯甲酸在5分钟内加入其中。溶液在此温度下搅拌30分钟，然后倒入20毫升2N碳酸钠溶液和冰的混合物中。用100毫升二氯甲烷萃取水相2次。将有机相并在一起，用50毫升水洗涤三次使呈中性用硫酸钠干燥，并于35℃真空浓缩至25毫升。加入石油醚使5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮肟结晶，熔点215-217℃。

例14

把5克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮和40克盐酸O-甲基羟胺置于250毫升甲醇中。在氩气下煮沸回流16小时。真空除去溶剂的浓缩液在二氯甲烷和水之间分开，用二氯甲烷萃取水相三次。将有机相并在一起，在有冰和氩气气化下，用饱和碳酸氢钠调到中性。有机相在反复用二氯甲烷萃取以后，用硫酸钠干燥并真空蒸发。在硅胶上进行色谱分离，除去红色杂质，洗脱液是乙酸乙酯。反应产物和原料的分离亦是在硅胶上进行，用甲苯/甲异丁基酮/吡啶（80∶18∶2）作洗脱液。分离出的馏份纯度，通过使用乙酸乙酯/甲异丁基酮/吡啶体系（80∶18）2）的薄层色谱试验之。经从丙酮/水中结晶获得5，7-二氢化-2〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮O-甲基肟，熔点110-112℃。

例15

将2.6克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代-5，5，7，7，-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮O甲基肟溶解于250毫升二氯甲烷中，此溶液用干冰/丙酮浴冷却至-30℃将用二氯甲烷/石油醚重结晶过的1.26克间氯代过苯甲酸在10分钟内加入其中。溶液在此温度下搅拌50分钟，然后将其倾入50毫升2N碳酸钠溶液与冰的混合液中，用150毫升二氯甲烷萃取水相2次。合并有机相，用100毫升水洗涤3次，使之呈中性，用硫酸钠干燥并于35℃真空浓缩至50毫升。加入石油醚使之结晶，得到5，7-二氢化-2〔〔4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7，-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮O-甲基肟，熔点173-175℃。

例16

a）4.2克钠于氩气下溶解于780毫升乙醇中，然后分批加入22.3克2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物，此溶液煮沸回流过液，在冷却下用5N盐酸的乙酸乙酯溶液将PH值调到7，然后混合液被真空蒸发。把残余物用二氯甲烷0.5升处理，溶液通过硅胶柱过滤，用200毫升二氯甲烷洗脱。合并滤液真空蒸发并从石油醚中结晶浓缩物，获得4-乙氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物，熔点59-61℃。

b）将75毫升乙酸酐于室温下滴加入溶有31.3克4-乙氧基-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物的100毫升氯仿溶液中，煮沸回流16小时之后，将溶液蒸发，将残余物溶解在100毫升甲苯中并再蒸发。把残余物用乙酸乙酯250毫升处理，然后用100毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取三次。用硫酸钠干燥有机相，并真空蒸发。粗产物在170克硅胶柱上色谱分离，用乙醚洗脱。获得油状的（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基乙酸酯。

c）将32.9克（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基乙酸酯溶解于190毫升乙醇中。然后将95毫升3N氢氧化钠溶液于0℃时滴加进去。混合液于室温下搅拌3小时，随后真空除去乙醇，用200毫升二氯升二氯甲烷萃取残留的水溶液3次。用硫酸钠干燥有机萃取物并真空蒸发。残留物从石油醚中结晶，获得4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲醇，熔点58-59℃。

d）将21.0克-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲醇溶解在110毫升二氯甲烷中，于0℃下将其滴加到10毫升亚硫酰氯和220毫升二氯甲烷的溶液中，于室温下搅拌16小时后，再将890毫升乙醚加进去同时冷却，混合液于室温下再搅拌2小时。将分出的晶体抽气过滤，并用乙醚洗。得到2-氯甲基-4-乙氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物，熔点156-158℃。

e）将7.8克（30毫摩尔）5，7-二氢化-2-巯基5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮在200毫升乙醇中配成悬浮液，加入7.1克（30毫摩尔）2-氯甲基-4-乙氧基-3，5-二甲基-吡啶盐酸化物，同时用冰冷却。此后滴加入溶有2.4克氢氧化钠的100毫升水溶液中。将混合液煮沸回流过夜，然后真空蒸发至干。并将残余物溶解在500毫升二氯甲烷中。首先用250毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗3次，每次用250毫升水，用硫酸钠干燥并真空蒸发。在150g硅胶柱上用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱液将粗产物提纯。从二氯甲烷/石油醚中结晶得到5，7-二氢化-2〔〔（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮，熔点179-180℃。

例17

将7.3克5，7-二氢化-2〔〔（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮溶解于750毫升二氯甲烷中，将此溶液用冰/甲醇浴冷却至-10℃将用二氯甲烷/石油重结晶过的3.7克间一氯代过苯甲酸，在30分钟内加入其中。在此温度下，搅拌75分钟，然后将其倾入100毫升2N碳酸钠溶液和冰的混合物中，用300毫升二氯甲烷萃取水相2次。将有机相合并，用200毫升水洗涤3次使呈中性，用硫酸钠干燥并于35℃真空浓缩至120毫升。加入石油醚使5，7-二氢化-2-〔〔（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚硫酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮结晶。熔点185-187℃。

例18

a）将400毫升30%的过氧化氢于室温下滴加进溶有321.5克2，5-卢惕啶（2，5-二甲基吡啶）的1800毫升冰醋酸中，此溶液于80℃搅拌过夜，然后冷却到40℃，用400毫升30%的过氧化氢处理多次，并加热至80℃，维持24小时。真空蒸发以后，把残余物溶解在300毫升水中。一边冷却，一边用浓氢氧化钠溶液将上述液调成碱性。用氯化钠使之饱和，并用1升二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥有机萃取液，然后真空蒸发，获得油状的2，5-二甲基吡啶1-氧化物。

b）在冷却下将260毫升发烟硝酸（d＝1.5）逐滴加入840毫升浓硫酸中。然后在0-5℃下将348.2克2，5-二甲基吡啶1-氧化物分批加入，混合物于室温下搅拌1小时，随后在3小时内加热至90℃，保持此温过夜，冷却之后倾进6公斤冰中，将混合物的PH值用浓氢氧化钠调到3，并用2升二氯甲烷萃取三次。将有机相合并，用4升水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸馏。把残余物用二氯甲烷/石油醚结晶，获得2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物，熔点142-144℃。

c）将12.2克钠在氩气下溶解在2升甲醇中，然后将60克2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物分批加入，溶液煮沸回流过夜。冷却下用5N盐酸的乙酸乙酯溶液将PH调到7，并将混合液真空蒸发。把残余物用1升二氯甲烷处理，将溶液用硅胶过滤，用0.4升二氯甲烷漂洗，合并滤液真空蒸发。把残余物用二氯甲烷/石油醚结晶，获得4-甲氧基2，5-二甲基吡啶1-氧化物，熔点99-10℃。

d）将55毫升乙酸酐于室温下滴加进溶有19.9克4-甲氧基-2，5-二甲基吡啶1-氧化物的75毫升氯仿溶液中，煮沸回流两小时后将溶液蒸发。把残余物溶解在100毫升甲苯中，再次蒸发，然后再将残余物用10毫升乙酸乙酯处理，并用50毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取三次。用硫酸钠干燥有机相，并真空蒸发粗产物在硅胶上色谱分离，以乙醚作洗脱液。获得（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶）甲基醋酸酯，为油状物。

e）将47.8克（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基乙酸酯溶解在330毫升乙醇中。然后于0℃下滴加入165毫升3N氢氧化钠溶液，混合物于室温下搅拌3小时。随后真空下除去乙醇，于是将剩余水溶液用250毫升二氯甲烷萃取3次。用硫酸钠干燥有机萃取相，并真空蒸发之。把残余物用石油醚结晶，获得4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基甲醇，熔点101-103℃。

f）将28.1克4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基甲醇溶解在180毫升二氯甲烷中，于0℃下滴加进17毫升亚硫酰氯溶于360毫升二氯甲烷的溶液中，在室温下搅拌16小时以后，一边冷却一边滴加进1400毫升乙醚，混合液于室温下搅拌2小时。将分离出的结晶抽气过滤，再用乙醚洗涤，获得2-（氯甲基）-4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸化物，熔点149-151℃。

g）将7.8克（30毫摩尔）5，7-二氢化-2-巯基-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮置于200ml己醇中形成悬浮液，此悬浮液于冰冷却下加入6.3克（30毫摩尔）2-氯代甲基-4-甲基氧基-5-甲基吡啶盐酸化物，此后滴加入溶有2.4克氢氧化钠的100毫升水溶液中，混合液煮沸回流过夜，随后真空蒸发至干。将残余物溶解于500毫升二氯甲烷中。此溶液首先用250毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤，然后每次用250毫升水洗涤三次，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。粗产物在150克硅胶上提纯，用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱液。从二氯甲烷/石油醚中结晶后得到5，7-二氢-2〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮，熔点204-205℃。

例19

将9.5克5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）-甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮溶解在100毫升二氯甲烷中，此溶液用冰/甲醇浴冷却至-10℃，加入用二氯甲烷/石油醚重结晶过的4.7克间一氯代过苯酸，在30分钟内加完。此溶液在-10℃时搅拌120分钟，然后倒进150毫升2N碳酸钠溶液和冰的混和液中，水相用300毫升二氯甲烷萃取二次，将有机相合并在一起，然后用200毫升水洗涤三次使呈中性，用硫酸钠干燥，并于35℃下真空浓缩至150毫升。加入石油醚，获得5，7-二氢化-2〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕-亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮结晶，熔点191-193℃。

例20

a）将13.5克钠，于氩气下溶解在2300毫升乙醇中，将60克2，5-二甲基-4-硝基吡啶1-氧化物分批加入其中，此溶液煮沸回流过夜，一边冷却一边用5N盐酸的乙酸乙酯溶液调PH值到7，然后将混合物真空蒸发。把残余物用1升二氯甲烷处理，用硅胶过滤溶液，然后用500毫升二氯甲烷漂洗，将滤液合并真空下蒸发。粗产物在300克硅胶上色谱分离，用二氯甲烷/甲醇（95∶5）洗脱。用乙醚/石油醚进行重结晶后获得4-乙氧基-2，5-二甲基吡啶1-氧化物，熔点65-67℃。

b）将20毫升乙酸酐于室温下滴加进溶有7.8克4-乙氧基-2，5-二甲基吡啶1-氧化物的30毫升氯仿溶液中。煮沸回流3小时以后，将溶液蒸发。将浓缩物溶解在50毫升甲苯中，并再次蒸发。尔后用50毫升乙酸乙酯处理残留物，用20毫升饱和碳酸氢钠溶液萃取三次，用硫酸钠干燥有机相并真空蒸发。粗产物在50克硅胶上进行色谱分离，用乙醚作洗脱液，获得4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基乙酸酯，为油状物。

c）将7.4克4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基乙酸酯溶解在46毫升的乙醇中。滴加23毫升3N氢氧化钠溶液于上述溶液中，混合液于室温下搅拌3小时。随后真空除去乙醇，残留的水溶液用100毫升二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥有机萃取相，并真空蒸发。用石油醚结晶残余物，得到4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基甲醇，熔点99-101℃。

d）将4.7克4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基甲醇溶解在30毫升二氯甲烷中，于0℃下滴加到2.4毫升亚硫酰氯和60毫升二氯甲烷的溶液中。于室温下搅拌16个小时以后，将400毫升乙醚滴加进去。同时冷却，此混合液再在室温下搅拌2小时。分离的晶体抽气过滤出，并用乙醚洗涤。获得2-氯代甲基-4-乙氧基-5-甲基吡啶盐酸化物。熔点144-146℃。

e）将6.1克（23.4毫摩尔）5.7-二氢化-2-巯基-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮在100毫升乙醇中制成悬浮液，一边用冰冷却，一边加入5.2克（23.4毫摩尔）2-氯代甲基-4-乙氧基-5-甲基-吡啶盐酸化物，然后滴加50毫升溶有1.9克氢氧化钠的溶液。将混合液煮沸回流过液，并随后真空蒸发至干。将残余物溶解在300毫升二氯甲烷中。此溶液首先用200毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤然后用水洗3次，每次用水200毫升，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。粗产物在120克硅胶上提纯，用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱液。从二氯甲烷/石油醚中重结晶后得到2-〔〔4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，5-d〕咪唑-6-（1H）-酮，熔点187-189℃。

例21

将6.1克2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮溶解在300毫升二氯甲烷中，此溶液用干冰/丙酮浴冷却至-30℃，将4.0克用二氯甲烷/石油醚重结晶的间一氯代过苯甲酸，于30分钟滴加进去。此液于-10℃时搅拌120分钟，然后将其倾入100毫升2N碳酸钠溶液和冰的混合液中。用300毫升二氯甲烷萃取水相两次。合并有机相用200毫升水洗涤三次使呈中性，用硫酸钠干燥并于35℃真空浓缩至120毫升。加入石油醚，使2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6-（1H）-酮。结晶出来，熔点205-207℃。

例22

a）将7.3克（0.039摩尔）2-氯代甲基-3-甲基-4-硝基-吡啶和7.5克（0.039摩尔）5H-1，3-二噁茂并（dioxolo）〔4，5-f〕苯基咪唑-6-硫醇溶解在200毫升无水丙酮中并加入8克磨成细粉的碳酸钾，然后于室温和氩气下将混合物搅拌2小时，倾入冰中，过滤出生成的结晶体，彻底用水洗涤，并溶解在乙腈中。一边加热一边将获得的溶液过滤，冷却滤液，结晶出6-〔〔（3-甲基-4-硝基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑，熔点204-205℃（同时分解）。

b）将500毫升（1.45摩尔）6-〔〔（3-甲基-4-硝基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕-苯基咪唑溶解在20毫升无水甲醇溶液中，并加入300毫克甲醇钠。然后于氩气下将混合液煮沸回流18个小时，用冰醋酸缓冲反应混合液，于真空下浓缩。并向该浓缩物中加入二氯甲烷/碳酸氢钠液，将有机溶液干燥和浓缩。用乙酸乙酯重结晶，获得6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑，熔点215-220℃。

例23

将330毫克（1毫摩尔）6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基〕甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑溶解在5毫升氯仿中，分批加入200毫克（1.2毫摩尔）间一氯代过苯甲酸，同时用冰冷却，并搅拌。15分钟以后，用10%碳酸钠溶液萃取反应混合物，干燥，浓缩。把残余物在二氯甲烷/甲醇（8.5∶1.5）作洗脱液的硅胶柱上色谱分离，应用中压闪蒸色谱法，用氮产生压力。从乙醚中结晶，获得6-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑，熔点185-186℃（同时分解）。

例24

a）将14.8克（76.7毫摩尔）5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑-6-硫醇在300毫升乙醇中制成悬浮液，一边用冰冷却，一边加入17.0克（76.5毫摩尔）2-氯代甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物。此后，将溶有6.0克氢氧化钠的150毫升水溶液加进去，将混合液煮沸回流过夜，然后空蒸发至干。将残余物溶解在1000毫升二氯甲烷中。此溶液首先用500毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗3次，每次用500毫升水。用硫酸钠干燥并真空蒸发之。粗产物在300克硅胶中分离提纯，用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱液。再从二氯甲烷/石油醚中重结晶，得到6-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑。熔点178-179℃。

b）将1.3克6-｛〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑溶解在25毫升热的甲醇中，加入40毫升5N盐酸的乙酸乙酯溶液。加入乙醚，结晶6-｛〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕-苯基咪唑盐酸化物，熔点208-210℃。

例25

将13.3克6-｛〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑溶解在300毫升二氯甲烷中，将此溶液用冰/甲醇浴冷却至-10℃。将7.5克用二氯甲烷/石油醚重结晶过的间一氯代苯甲酸，在30分钟内加入其中。于-10℃下，搅拌120分钟，然后将其倾入300毫升2N碳酸钠溶液和冰的混合液中。用300毫升二氯甲烷萃取水相二次。合并有机相，用于250毫升水洗涤三次使呈中性，用硫酸钠干燥，于35℃真空浓缩至150毫升，加入石油醚使6-｛〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑结晶出来，熔点192-194℃。

例26

将5.82克（30.0毫摩尔）5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑-6-硫醇于200毫升酒精中，制成悬浮液。然后加入7.1克（30.1毫摩尔）2-氯代甲基-4-乙氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸化物同时用冰冷却。此后滴加有2.4克氢氧化钠的100毫升水溶液将混合液煮沸回流过液，随后真空发至干。将残余物溶解在500毫升二氯甲烷中。首先用250毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗三次，每次用水300毫升，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。在150克硅胶上提纯粗产物，以乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱剂。用乙腈结晶，得到6-｛〔（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑，熔点184-185℃。

例27

将7.4克6-｛〔（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑溶解1000毫升二氯甲烷中，用干冰/丙酮将此溶液冷却至-30℃。将4.3克用二氯甲烷/石油醚重结晶过的间-氯代过苯甲酸于10分钟内加入。溶液于-30℃搅拌45分钟，然后将其倾入100毫升2N碳酸钠溶液与冰的混合液中。用400毫升二氯甲烷萃取水相二次，合并有机相，用300毫升水洗涤三次使呈中性。用硫酸钠干燥并于35℃真空浓缩至100毫升。加入石油醚，使6-｛〔（4-乙氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑结晶出，熔点197-198℃。

例28

将5.82克（30.0mmol）5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑-6-硫醇于200毫升酒精中，制成悬浮液，冷却下，加入6.3克（30.0毫摩尔）2-氯代甲基4-甲氧基-5-甲基吡啶盐酸化物，此后，将溶有2.4克氢氧化钠的100毫升水溶液滴加于其中，将混合液煮沸回流过夜，然后真空蒸发至干。将残余物溶解在500毫升二氯甲烷中。首先用250毫升1.5N氢氧化钠溶液洗涤该液，然后用水洗三次，每次用水300毫升，用硫酸钠干燥，并真空蒸发。粗产物在150克硅胶上提纯，用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1）作洗脱剂。从二氯甲烷/石油醚中结晶，得到6-｛〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑，熔点191-193℃。

例29

将4.3克6-｛〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑溶解在100毫升二氯甲烷中，用冰/甲醇浴将溶液冷却至-10℃。将3.0克用二氯甲烷/石油醚重结晶过的间一氯代过苯甲酸在30分钟内加入其中。溶液于-10℃搅拌120分钟，然后将其倾入100毫升2N碳酸钠溶液与冰的混合物中。用100毫升二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相用150毫升水洗涤三次使呈中性，以硫酸钠干燥，并于35℃下真空浓缩至50毫升，加入石油醚使6-｛〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基｝-5H-1，3-二噁茂并〔4，5-f〕苯基咪唑结晶，熔点182-184℃。

例30

a）将500毫克（1.92毫摩尔）5，7-二氢化-2-巯基-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮溶解在50毫升1，2-二氯乙烷中，并加入790毫克三氯化磷，将混合物加热回流16个小时。然后将混合物冷却后倾入冰和碳酸钠中。得到的混合物用二氯甲烷萃取，干燥有机相，用旋转蒸发器除去溶剂。残留的5，7-二氢化-2-氯代-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮作的粗产物被用于以后加工。

b）将470毫克粗2-氯代甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶溶解在50毫升二氯甲烷中并加入5毫升三乙胺和0.8毫升硫代乙酸，此混合物于室下搅拌过夜。然后将其倾入冰和碳酸钠中。用二氯甲烷萃取混合物，干燥有机相，并除去溶剂，残留2-乙酰硫代甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶作为粗产物被用于以后的加工。

c）将500毫克上述的粗2-乙酰硫代甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶溶于20毫升甲醇中并加入5毫升三乙胺，该混合物于室温下充以氮气搅拌过夜。在旋转蒸发器中除去溶剂后，残留的粗2-硫代甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶直接用于加工。

d）将500毫克按a）获得的粗5，7-二氢化-2-氯代-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮和按C）获得的330毫克粗2-硫代甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶溶于50毫升丙酮中并加入2.5克细粉状的碳酸钾，此混合物于氩气和室温下搅拌18个时。过滤并除去溶剂之后，残留物在硅胶柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯（10∶1中压闪蒸色谱法）作为洗脱剂。用乙酸乙酯/乙醚重结晶，获得5，7-二氢化-2〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕-咪唑-6（1H）-酮，熔点218-220℃。

例A

式Ⅰ化合物可被用作制备硬胶囊的活性物质，硬胶囊的成份如下：

活性物质    50.0毫克

乳糖粉    40.0毫克

乳糖晶体    130.0毫克

玉米淀粉白    20.0毫克

滑石    8.0毫克

硬酯酸镁    2.0毫克

每个胶囊满重量    250.0毫克

活性物质和这些辅助剂相互混合，然后将混合物填入适当大小的硬明胶胶囊中。假如需要，此胶囊再涂上邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯的抗胃液涂层。

Claims (22)

1、制备下列通式I三环咪唑衍生物及其酸加成盐的方法，

其中R¹和R³之一代表低烷基，另一个则代表氢或低烷基，R²代表低烷基，n表示数0或1，A代表下式的基

R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各代表低烷基，而R⁸代表氢或低烷基，及其酸加成盐。该方法包括：

a)将通式Ⅱ的化合物

(其中A的意义同前，Y的意义见下面)与通式Ⅲ的化合物

(其中R¹，R²和R³意义同前，Y¹的意义如下，其中的Y和Y¹之一代表巯基，而另一个表示离去基团)进行反应，或者

b)将n等于0的通式I化合物氧化成相应的n等于1的化合物，或

c)将A是式(b)的基，而n等于0的通式I的化合物，与下列通式Ⅳ的化合物

H₂N-OR⁸Ⅳ

(其中R⁸意义同前)进行反应，或

d)将通式Ⅴ的化合物

(其中R¹，R³和A均如前面之定义)与产生低烷氧基的试剂进行反应，或

e)将通式Ⅵ的化合物

(其中A定义同前)与通式Ⅶ的化合物

(其中R¹，R²和R³均同前面之定义)进行反应，或

f)将通式Ⅷ的化合物

(其中A′代表上面定义的(a)，(b)或(c)基团，附带说明，若在式(c)中R⁸代表低烷基，则M代表碱金属原子)与通式Ⅸ的化合物

(其中R¹，R²和R³均同前面之定义，而Z代表离去基团)进行反应；假如需要，将获得的游离碱转换成酸加成盐和/或将获得的酸加成盐转换成游离碱或转换成其他酸加成盐。

2、根据权利要求1的方法，此处A代表权利要求1定义的式（b）或（c）基团。

3、根据权利要求2的方法，此处A代表权利要求1定义的式（b）基团，这里R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各代表甲基。

4、根据权利要求2的方法，此处A代表权利要求1定义的式（c）基团，这R⁴，R⁵，R⁶和R⁷各代表甲基，而R⁶代表氢或甲基。

5、根据权利要求1-4之一的方法，此处R²代表甲基或乙基。

6、根据权利要求1-5之一的方法，此处R¹代表氢，而R³代表甲基。

7、根据权利要求1-5之一的方法，此处R¹代表甲基，而R³代表氢。

8、根据权利要求1-5之一的方法，此处R¹和R³各代表甲基。

9、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

10、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

11、根据权利要求1的方法，制备2〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

12、根据权利要求1的方法，制备2〔〔（4-乙氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

13、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

14、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

15、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

16、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

17、根据权利要求1的方法，制备2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

18、根据权利要求1的方法，制备2-〔〔（4-乙氧基-5-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，7-二氢化-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮。

19、根据权利要求1的制备方法，制备5，7-二氢化-2〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕硫代〕-5，5，7，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮O-甲基肟。

20、根据权利要求1的方法，制备5，7-二氢化-2-〔〔（4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基）甲基〕亚磺酰基〕-5，5，7，7-四甲基茚并〔5，6-d〕咪唑-6（1H）-酮O-甲基肟。

21、根据权利要求1的方法，按照权利要求1的制备法d），e），或f）制备的A是（a）基团的权利要求1中通式Ⅰ的化合物。

22、药物的制备方法，特别是用于控制和予防溃疡及胃酸分泌过多的药物，此方法包含加入一种或多种权利要求1的通式Ⅰ化合物或其酸加成盐，假如需要，再加入一种或多种有治疗活性的物质，连同一种或多种药用的惰性赋形剂一起制成盖仑氏制剂。