CS217998B2

CS217998B2 - Způsob výroby l-alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů

Info

Publication number: CS217998B2
Application number: CS572269A
Authority: CS
Inventors: Takashi Kamiya; Masashi Hashimoto
Original assignee: Takashi Kamiya; Masashi Hashimoto
Priority date: 1969-06-09
Filing date: 1969-08-19
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby 1- -alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku tak, že se uvede v reakci odpovídající l-alkyl-2-pyrrolidinon s nižším dialkylsulíátem, alkoholátem alkalického kovu a s nitromethanem, načež se výsledný l-alkyl-2-nltromethylenpyrrolidin redukuje katalytickou hydrogenaei.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů.

l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidin byl až dosud připravován zabříváním l-ethyl-3-chlorpiperidinu ve formě hydrochloridu s amoniakem (viz US patent č, 3 031 452). Podle známé metody je však vytvářen jako vedlejší produkt l-ethyl-3-hydroxypiperidin, jehož izolace od hlavního produktu je velmi nesnadná. Uvedená metoda proto není vhodná k výrobě intermediárních produktů pro farmaceutický průmysl, kde je zapotřebí sloučenin s vysokou čistotou.

Podle vynálezu lze připravovat bez vedlejších produktů l-alkyl-2-aminomethylpyrrolidiny s vysokou čistotou a s dobrým výtěžkem, přičemž výchozí materiál je velmi levný.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 1-alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů obecného vzorce III

R„ kde

R_t znamená totéž có výše, s nižším dialkylsulfátem obecného vzorce ^: (R₂)₂SO₄, kde

R₂ je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, s alkoholátem alkalického kóvu o 1 až 5 atomech uhlíku a s nitrómethanem, načež se redukuje výsledný l-álkyl-2-nitromethylenpyrrolidin obecného· vzorce II

R, (III)

R, (II ) kde kde

R₄ je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-alkyl-2-pyrrolidinon obecného vzorce I

Ri znamená totéž co výše, katalytickou hydrogenaci.

Způsob podle vynálezu lze znázornit následujícím reakčním schématem:

(1) (R₂)₂SO₄ (2) MOR₄ (i) (iii) (I) (3) CH₃NO₂ (iv) ;

(^L=CHNCl, ^/katalytická hydrogenace kovový katalyzátor

R, (II ) (III) kde

Ri je alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku,

R₂ je alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku,

R4 je alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku a

M je atom alkalického kovu.

Nové deriváty je možno užít zejména pro syntézu benzamidů s antiemetíckým účinkem a s účinky na ústřední nervovou soustavu, popsanými v US patentu č. 3 342 826.

l-methyl-2-pyrrolidinon, který je při způsobu podle vynálezu užíván jako výchozí látka, může být připraven například způsobem, uvedeným v Chemical Abstracts, sv. 94, str. 650b (1960). l-ethyl-2-pyrrolidinon může být připraven způsobem uvedeným v Chemical Abstract, sv. 53, str. 523f (1959), ostatní výchozí látky lze vyrobit stejným způsobem.

l-ethyl-2-pyrrolidinon lze rovněž připravit hydrogenací l-vinyl-2-pyrrolidinonu za přítomnosti kovového katalyzátoru podporujícího katalytickou hydrogenací. 1-vinyl-2-pyrrolidinon, který je při tomto redukčním způsobu užit jako výchozí materiál, může být připraven například metodou uvedenou v Chemical Abstracts, sv. 56, str. 14 305b (1960). Tento redukční proces se provádí tak, že se hydrogenuje l-vinyl-2-pyrrolidinon za přítomnosti kovového katalyzátoru, který podporuje katalytickou hydrogenací.

Příkladem kovového katalyzátoru podporujícího katalytickou hydrogenací při redukci l-vinyl-2-pyrrolidinonu jsou práškové kysličníky kovů, kovy v koloidním stavu, kovy na nosičích a kovy jako katalyzátory v krystalickém stavu, kde kovem jsou obvykle drahé kovy, přechodné kovy apod. Velmi často užívaným katalyzátorem je platinová čerň, rhodium na kysličníku hlinitém, paládium na uhlíku a Raneyův nikl.

Katalytická hydrogenaee l-vinyl-2-pyrrolidinonu se obvykle provádí v rozpouštědle. Příkladem vhodného rozpouštědla může být voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan a jiná rozpouštědla, která jsou inertní k prováděné reakci. Tato rozpouštědla lze užít jednotlivě nebo ve směsi. Počáteční tlak vodíku při reakci lze měnit v širokém rozmezí od atraosférickétio tlaku až do vysokých tlaků, obecně však lze říci, že tlak od atmosférického tlaku do několika atmosfér je pro dobrý průběh redukce zcela dostatečný. S výhodou se reakce zastaví v tom okamžiku, kdy je absorbováno teoretické množství vodíku a to tím, že se vhodně volí druh a množství katalyzátoru, počáteční tlak vodíku, reakční teplota, trvání reakce apod. Reakční produkt, N-ethyl-2-pyrrolidinon může být izolován odstraněním katalyzátoru filtrací s následným odpařením rozpouštědla, a je-li to žádoucí, může být dále čištěn. Produkt reakce však obvykle lze užít k další reakci bez čištění.

Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se uvede v reakci l-alkyl-2-pyrrolidinon 0becného vzorce I s nižším dialkylsulfátem, s alkoxidem alkalického kovu a s nitromethanem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II. Příkladem alkylové skupiny v l-alkyl-2-pyrrolidinonu může být methyl, ethyl, propyl. Nižší dialkylsulfát má vzorec, který byl uveden pod (i), kde R| je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl apod.

Reakce l-alkyl-2-pyrrolidinonu s nižším dialkylsulfátem může probíhat bez použití rozpouštědla, lze ji však provádět v rozpouštědle jako v etheru, methanolu, ethanolu, benzenu apod.

Reakční teplota není přísně omezena a reakce obvykle probíhá při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Takto získaný produkt má pravděpodobně tuto strukturu:

kde

R, a R₂ znamenají totéž co výše.

Takto vyrobená sloučenina obecného vzorce IV se poté uvede v reakci s alkoxidem alkalického kovu. Alkoxidem alkalického kovu se rozumí sloučenina, která je získána tak, že se alkalický kov jako sodík nebo draslík zamění za vodík hydroxylové skupiny v alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol. Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle. Často užívaným rozpouštědlem je alkohol, lze však užít i jiných rozpouštědel, které jsou inertní ke složkám reakce. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí, reakce se však obvykle provádí za chlazení, při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Takto získaný produkt má pravděpodobně tuto strukturu:

kde

R-t, R₂ a R₄ znamenají totéž co výše.

Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VI lze izolovat a čistit, lze ji však užít k následující reakci i bez izolace a čištění.

Reakce uvedené sloučeniny s nitromethanem se provádí za přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla. Je-li rozpouštědla užito, užívá se obvykle rozpouštědla, které bylo užito v předchozím stupni. Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí, obvykle se však reakční směs zchladí, nebo se pracuje při teplotě místnosti, nebo se směs zahřívá.

Takto získaný l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin obecného vzorce II lze izolovat a čís tit, lze ho však podrobit redukci a bez izolace a bez čištění.

Redukce l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidinu obecného vzorce II se provádí působením vodíku za přítomnosti kovového katalyzátoru, který podporuje katalytickou hydrogenaci. Příkladem kovových katalyzátorů, kterých lze užít k podpoře katalytické hydrogenaee mohou být práškové kysličníky kovů, kovy v koloidním stavu, kovy na nosičích a kovové katalyzátory v krystalické formě, přičemž kovem je obvykle drahý kov, přechodný kov apod.

Často užívanými katalyzátory jsou například platinová čerň, rhodium na kysličníku hlinitém, paládium na uhlí a Raneyův nikl. Katalytická hydrogenaee se obvykle provádí v rozpouštědle. Příkladem tohoto rozpouštědla může být voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan a jiná rozpouštědla, která jsou Inertní vzhledem k reakčním složkám. Tato rozpouštědla mohou být užita jednotlivě nebo ve směsi. Počáteční tlak vodíku, užitého k reakci, lze měnit v širokém rozmezí, a to od atmosférického tlaku až k vysokým tlakům, obvykle však je pro dobrý průběh redukce postačující tlak atmosférický nebo tlak několika málo· atmosfér. Je výhodné zastavit reakci v okamžiku, kdy bylo absorbováno teoretické množství vodíku, a to volbou druhu a množství katalyzátoru, počátečního tlaku vodíku, reakční teploty, trvání reakce apod. Reakční produkt obecného vzorce III lze izolovat odstraněním katalyzátoru filtrací s následným odpařením rozpouštědla.

Takto získaný l-alkyl-2-aminomethylpyrrolidin obecného vzorce III lze obvyklými způsoby převést na soli s minerálními kyselinami jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a s organickými kyselinami, jako je kyselina šťavelová, kyselina vinná, maleinová nebo pikrová.

Následující příklady jsou uvedeny k osvětlení, nikoli však k omezení vynálezu. Příklad 1

a) Příprava l-ethyl-2-pyrrolidinonu

K roztoku 13,4 g l-vinyl-2-pyrrolidinonu v 70 ml methanolu se přidají 3 g Raneyova niklu a výsledná směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti 2 hodiny, až je absorbován 1 molární ekvivalent vodíku. Reakční směs se zfiltruje k odstranění Raneyova niklu a methanol se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se destiluje, čímž se získá 12,6 g l-ethyl-2-pyrrolidinonu ve formě oleje o teplotě varu 84 až 88 °C při tlaku 1998 Pa.

b) Příprava l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidinu

Roztok 11,3 g l-ethyl-2-pyrrolidinonu ve

12,6 g dimethylsulfátu se zahřívá na 60 až 63 °C za stálého míchání 1,5 hodiny. Takto získaná směs se po kapkách za stálého míchání a chlazení přidá k roztoku methoxidu sodného, který byl připraven tak, že 2,3 gramu sodíku bylo rozpuštěno v 70 ml bezvodého· methanolu. Výsledná směs se míchá 30 minut. K této směsi se přidá 9,2 g nitromethanů, načež se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se nechá stát přes noc. Methanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se smísí se 150 ml vody a poté se třikrát extrahuje celkovým množstvím 150 ml chloroformů. Chloroformová vrstva se zbaví vody a odpaří, načež se odparek promyje etherem, čímž se získá 11,3 g krystalů l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidinu o teplotě tání 126 až 128 stupňů Celsia.

c) Příprava l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidinu

K roztoku 23,4 g l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidinu v 500 ml methanolu se přidá 5 g Raneyova niklu a výsledná směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku a při teplotě místnosti zhruba 5 hodin, čímž se absorbují asi 4 molární ekvivalenty vodíku. Reakční směs se zfiltruje k odstranění Raneyova niklu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se destiluje, čímž se získá 15,7 g l-ethyl-2-aminométhylpyrrolidinu ve formě oleje o teplotě varu 58 až 60 °C při 2131 Pa.

Plynově kapalinovou chromatografií tohoto materiálu byl prokázán jediný vrchol

217996 a při infračervené spektrometrii této sloučenin bylo· zjištěno, že materiál odpovídá autentickému vzorku, připravenému podle metody, uveřejněné v US patentu č. 3 031 452.

Příklad 2 l-propyl-2-aminomethylpyrrolidin

Q-c^-nh₂

Do baňky o obsahu 1 litru, opatřené mechanickým míchadlem, vzestupným chladičem a teploměrem se vnese směs 63 g dimethylsulfátu a 63,5 g N-propylpyrrolidonu a směs se 30 minut zahřívá při teplotě 60 stupňů Celsia. Potom se směs zchladí na 15 stupňů Celsia a přidá se 350 ml methylátu sodného, který byl připraven z 11,5 g sodíku a 350 ml methanolu. Směs se dále míchá 30 minut, načež se po kapkách přidá 46 g nitromethanu a teplota se v průběhu přidávání udržuje na 20 °C. Směs se nechá stát přes noc, načež se rozpouštědlo odstraní a odparek se smísí se směsí vody a chloroformu, čímž se extrahuje N-propyl-2-nitromethylenpyrrolidin o· teplotě tání 91 °C.

Do hydrogenačního přístroje se vnese 47 gramů N-propyl-2-nitromethylenpyrrolidinu roztoku v 600 ml methanolu a 10 g Raneyova niklu. V průběhu 12 hodin se absorbuje 24 litrů vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a methanol oddestilovává. Tímto způsobem se získá l-propyl-2-aminomethylpyrrolidin ve formě žlutočerveného oleje ve výtěžku 33 g a s refrakčním indexem 1,4650 při teplotě 20 °C.

Příklad 3 l-butyl-2-aminomethylpyrrolidin

A/·

CH_ZNH_Z ¹ Příklad5

C.Hg * l-isoamyl-2-aminomethylpyrrolidin

Do baňky o obsahu 1 litr, opatřené mechanickým míchadlem, vzestupným chladičem a teploměrem se vnese směs 70,5 g (0,5 molu] N-butylpyrrolidonu, 63 g (0,5 molu] dimethylsulfátu a tato směs se zahřívá 30 minut na 60 °C. Poté se směs zchladí na 15 °C a přidá se roztok 350 ml methylátu sodného, který byl připraven z 11,5 gramu sodíku a 355 ml methanolu. Směs se dále míchá 30 minut a potom se po kapkách přidá 36 g nitromethanu, načež se směs dále míchá 2 hodiny. Poté se směs nechá stát přes noc a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Krystalický odparek se vnese do směsi vody a chloroformu v objemovém poměru 50 : 50 a vzniklý roztok se extrahuje, čímž se získá N-butyl-2-nitromethylenpyrrolidin o teplotě tání 67 °C tak, že se chloroformová fáze zbaví vody bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu.

Do hydrogenačního přístroje se vnese 35 gramu N-butyl-2-nitromethylenpyrrolidinu v roztoku ve 250 ml methanolu a 6 g Raneyova niklu. Hydrogenace se provádí 7 hodin, za tuto dobu se fixuje 17 litrů vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a methanol se oddestiluje, čímž se získá žlutočervený olej, který vře při 104 °C při tlaku 2932 Pa. Refrakční index této látky při 20 °C je 1,4633. Produkt se získá v množství 20 g a ve výtěžku 67 °/o.

Příklad 4

N-isobutyl-2-aminomethylpyrrolidin

Do baňky o obsahu 1 litr, opatřené mechanickým míchadlem, vzestupným chladičem a teploměrem se vnese 70,5 g N-isobutylpyrrolidonu a 63 g dimethylsulfátu a tato směs se zahřívá na 60 °C.

Reakce se dále provádí za stejných podmínek jako v příkladu 1, čímž se získá 38 gramů N-isobutyl-2-nitromethylenpyrrolidinu o teplotě tání 59 °C.

Tato sloučenina se hydrogenuje stejným způsobem jako v příkladu 1, čímž se získá ve výtěžku 80 % 26 g oleje, který destiluje při 109 °C při tlaku 931 Pa a má refrakční index při 20 °C 1,4612. Výsledným produktem je N-isobutyl-2-aminomethylpyrrolidin.

Do baňky o obsahu 2 litry se vnese 155 g N-isoamyl-2-pyrrolidonu a 126 g dimethyl217998 sulfátu. Postup se dále provádí podle příkladu 1, získá se 118 g N-isoamyl-2-nltromethylenpyrrolidinu o teplotě tání 76 °C.

Dále se postup provádí přesně podle příkladu 1 hydrogenaci 66 g této sloučeniny v

800 ml methanolu, čímž se získá ve výtěžku 84 % olejovité kapalina s refrakčním indexem 1,4630 při 20 °C. Jde o l-isoamyl-2-amlnomethylpyrrolidin, který destiluje při 104 °C při tlaku 1865 Pa.

Claims

PREDMET

Způsob výroby l-alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů obecného vzorce III

I

R₄ (lín ynAlezu (R2)2SO,;, kde

R₂ je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s alkoholátem alkalického kovu o 1 až 5 atomech uhlíku a s nitromethanem, načež se redukuje výsledný l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin obecného vzorce II kde

R₍ je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-alkyl-2-pyrrolidinon obecného vzorce I (II I kde

Rj znamená totéž co výše katalytickou hydrogenaci.

kde

R, znamená totéž co výše s nižším diaikylsulfátem obecného vzorce