CS217999B2

CS217999B2 - Způsob výroby l-alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů

Info

Publication number: CS217999B2
Application number: CS734381A
Authority: CS
Inventors: Takashi Kamiya; Masashi Hashimoto
Original assignee: Takashi Kamiya; Masashi Hashimoto
Priority date: 1969-06-09
Filing date: 1973-06-18
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Předmětem vynálezu je způsob výroby 1- -alkyl-2-am'i'niomethylpyrrolidinů s alkylovou částí o 1 až 5 atomech uhlíku tak, že se uvede v reakci odpovídající l-alkyl-2-pyrrolidinon s nižším trialkyloxoniumfluorboritanem a takto získaný l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin'se redukuje katalytickou hydrdgeaiací.

Description

'Vynález se týká způsctbu výroby 1-alkyl-2-aminomethylpyrrolidinů.

l-ethyl-2ramiinoimethylpyrroli'dln byl až dosud připravován zahříváním l-ethyl-3-chlorpiperidinu ve formě hydrochloridu s amoniakem, (viz (US patente. 3 031452). Podle známé metody je však vytvářen jako vedlejší produkt l-ethyl-3-hydroxypiperidin, jehož izolace od hlavního· produktu je velmi nesnadná. Uvedená metoda proto není vhodná k výrobě intermediármíeh produktů pro farmaceutický průmysl, kde je zapotřebí sloučenin s vysokou čistotou.

Podle vynálezu lze připravovat bez vedlejších produktů l-alkyl-2-aÍminomethylpyrrolidiny s vysokou čistotou a s dobrým výtěžkem, přičemž výchozí materiál je velmi levný.

Předmětem vynálezu je způsob výroby 1-alkyl-ž-aminomethyl-pyrrolidinů obecného vzorce III kde

Ri znamená totoéž co výše s nižším trialkyloxoniumfliuoroboritanem s přímým řetězcem, obecného' vzorce

BFiO(R3)3, kde·

R3 je alkyl o, 1 až 5 atomech uhlíku s přímým řetězcem, s alkoholátem alkalického kovu oi 1 až '5 atomech uhlíku a s nitrometharoem, načež se· redukuje výsledný l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin obecného· vzorce II

CHNOj, kde (Ri znamená totéž co výše, katalytickou hydrogenačí.

kde¹

Ri je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-alkyl-2-pYrro’lidinon obecného vzorce I

([}

Způsob podle vynálezu lze znážornit následujícími schématem:

(1) BF₄O(R3)l3 (2) ! MORí

->

(ii) (iil) (iv) (tl)

Hz/kaítalytická hydrogehace koYOvý katalyzátoir

(3) CH3NO2 kdei

Rl je alkylová skupina o 1 a,ž 5 atomech uhlíku,

R3 je alkylová skupina o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým řetězcem,

R4 je alkylová skupina o '1 až 5 atomech uhlíku,

M je· .atotai alkalického kovu.

Nové deriváty je možno užít zejména pro syntézu beozamidů s antlemetickým účinkem a s účinky na ústřední nervovou soustavu, popsanými v US patentu č. 3 342 826.

l-methyl-Z-pyrrolidinon, který je při způsobu podle vynálezu užíván jako výchozí látka, může být připraven například způsobem, uvedeným v Chemical Abstracts, sv. 54, str. 6i5i0 b (1960). l-ethyl-2-pyrrolidinoin může být připraven způsobem uvedeným v Chemical Abstracts, sv. 53, str. 523f (1959), ostatní výchozí látky lze vyrobit stejným způsobem·.

l-ethyl-2-pyrrolidinom lze rovněž připravit hydrogenací l-vmyl-2-pyrrolidinoinu za přítomnost kovového katalyzátoru podporujícího katalytiokoiu hydrogenací. l-vinyl-2-pyrrdlldinoin, který je při tomto redukčním způsobu užit jako výchozí materiál, může být připraven například metodou uvedenou v Chemical Abstracts, sv. 56 str. 143015b (1960). Tento redukční proces se provádí tak, že se hydrogenuje l-vinyl-2-pyrrolidimcm za přítomnosti kovového katalyzátoru, který podporuje katalytickou hydrogenaci. Příkladem kovového katalyzátoru podporujícího katalytickou hydrogenaci při redukci l-vi.nyl-2-pyrrolidinonu jsou práškové kysličníky kovů, kovy v koloidním stavu, kovy na nosičích a kovy jako· katalyzátory v krystalickém stavu, kde kovem jsou obvykle drahé kovy, přechodné kovy apod. Velmi často užívaným katalyzátorem je platinová čerň, rhodium na kysličníku hlinitém, palladium na uhlíku a Raneyův nikl. Katalytická hydrcgenace l-vimyl-2-pyrrolidinonu se obvykle· provádí v rozpouštědle. Příkladem vhodného rozpouštědla může být voda, methanol, ethanol, Isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan a jiná rozpouštědla, která jsou inertní k prováděné reakci. Tato rozpouštědla lze užít jednotlivě nebo ve směsi. Počáteční tlak vodíku při reakci lze měnit v širokém rozmezí od atmosférického tlaku až do vysokých tlaků, obecně však lze říci, že tlalk od atmosférického tlaku do několika atmosfér je pro dobrý průběh redukce zcela dostatečný. S výhodou se reakce zastaví v tom okamžiku, kdy je absorbováno teoretické množství vodíku a to tím, že se vhodně volí druh a množství katalyzátoru, počáteční tlak vodíku, reakční teplota, trvání reakce apod. Reakční produkt N-ethyl-2-pyrrolidinon může být izolován odstraněním katalyzátoru filtrací s následným odpařeiním rozpouštědla, a je-li to žádoucí, může být dále čištěn. Produkt reakce však obvykle lze užít k další reakci bez čištění.

Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se uvede v reakci l-aikyl-Ž-pyrrolidinon obecného vzorce I s nižším trialkyl-oxoniumfluorciboritanem s přímým řetězcem, s alkoxidem alkalického kovu a s nitromethanem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II. Příkladem alkylcvé skupiny v 1-aÍkyl-2-pyrrolidinonu může být methyl- ethyl, propyl, isopropyl, butyl apod.

Reakce l-alkyl-2-pyrrolidinomu s nižším trialkyl-oxoniumfluoroboritanem s přímým řetězcem může probíhat za přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Je-li rozpouštědlo použito, je voleno· ze skupiny etherů, benzenu apod. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí, obvykle se však pracuje při teplotě místnosti nebo při teplotě zvýšené. Takto vyrobený produkt má pravděpodobně tuto· strukturu:

(V) kdel /Rl a R3 znamenají totéž co výše. Nižší trialkylOixoniumfluorciboirit'a.n s přímým řetězcem má vzorec, který byl uveden v (ii), kde R3 je· alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým řetězcem jako methyl nebo· ethyl.

Nižší trialkyloxoniumfluorobciritan s přímým řetězcem se obvykle připravuje in šitu. Například ho lze připravit tak, že se po· kapkách přidá l,2-epoxy-3-chloropropan k roztoku trifluoridu boritého v etheru vzorci BFaO(R3)2, kde· R3 znamená totéž co výše, při teplotě místnosti za stálého míchání, načež se vzniklá směs opatrně vaří pod zpětným chladičem a potom se odstraní ether slitím·, a ta tehdy, když nižší tríalkyloxoniumfluoroboiritan s přímým řetězcem již vytváří povinou sraženinu, která se potom promyje bezvodým etherem, Reakci lze znázornit následující rovnicí:

Cí“CH_ZCH-CH_z + 4 BF^O (R₃)₂ + 2 (R₃)₂O

- ₊°

Bfy OÍR₃J₃

Cl ch₂ch-o r₃o-ch₂ kde R3 znamená totéž co výše.

Obvyklo se výše uvedená reakce převádí v rozpouštědle. Jako reakční látka a rovněž jako rozpouštědlo se obvykle užívá bezvodý ether, který může být užit ve směs¹' s dalšími rozpouštědly, jako je bezvodý benzen, bezvodý dioxan a bezvodý dichlorethylen.

Takto: vyrobená sloučenina obecného vzorce V se poté uvede v reakci s alkoxidem alkalického¹ kovu. Alkoxidem alkalického kovu se rozumí sloučenina, která je získána tak, že se alkalický kov jako sodík nebo draslík zamění za vodík hydroxylové skupiny v alkoholu, jako je methanol, ethanol, propanol, Isopropanol nebo butainohReakce se olbvykle: provádí v rozpouštědle. Často užívainým rozpouštědlem je alkohol, lze však užít i jiných rozpouštědel, které jsou inertní ke složkám reakce. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí, reakce se však obvykle provádí za chlazení, při teplotě místnosti nebol při teplotě zvýšené. Takto získaný produkt má pravděpodobně tuto strukturu:

kde

Ri, R3 a R4 znamenají totéž co výše.

(Takto získanou sloučeninu obecného vzorce VI lzet izolovat a čistit, lze ji však užít k následující reakci i bez izolace a čistění.

Reakce uvedené sloučeniny s nitromethanem se provádí za přítomnosti nebo bez přítomnosti rozpouštědla. Je-li rozpouštědla užito, užívá se: obvykle rozpouštědla, 'které bylo užito v předchozím stupni. Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí, obvykle se však reakční směs zchladí, nebo se pracuje: při teplotě místnosti nebo· se směs zahřívá.

Takto získaný l-alkyl-2-nitromethy,len-pyrnolidiin obecného vzorce II lze izolovat a čistit, lze ho však podrobit redukci i bez izolace a bez čištění.

Redukce· l-alkyl-2-nitromethylenpyrriO'lidinu obecného vzorce II se provádí působením vodíku za přítomnosti kovového: katalyzátoru, který podporuje katalytickou hydrogenaci. Příkladem kovových katalyzátorů, kterých lze užít k podpoře katalyťcké hydrogenace: mohou být práškové kysličníky kovů, kovy v koloidním stavu, kovy na nosičích a kovové katalyzátory v krystalické formě, přičemž kovem je obvykle drahý kov, přechodný kov apod.

Často užívanými katalyzátory jsou například platinová čerň, rhodium na kysličníku hlinitém, paládium na uhlí a Raneyův nikl. Katalytická hydrogenace se obvykle provádí v rozpouštědle. Příkladem tohoto rozpouštědla může být voda, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan a jiná rozpouštědla, která jsou inertní vzhledem k reakoním složkám. Tato rozpouštědla mohou být užita jednotlivě nebo ve směsi. Počáteční tlak vodíku, užitého k reakci, lze měnit v širokém rozmezí, a to od atmosférického tlaku až k vysokým tlakům, obvykle však je· pro dobrý průběh redukce postačující tlak atmosférický nebo: tlak několika málo atmosfér. Je výhodné zastavit reakci v okamžiku, kdy bylo absorbováno teoretické množství vodíku, a to· volbou druhu a množství katalyzátoru, počátečního tlaku vodíku, reakčlní teploty, trvání reakce apod. Reakční produkt obecného vzorce III lze izolovat odstraněním katalyzátoru filtrací s následným odpařením rozpouštědla.

Takto získaný l-alkyl-2-áminomethylpyrrolidin obeclného vzorce III lze obvyklými způsoby převést na soli s minerálními kyselinami jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a s organickými kyselinami, jako je kyselina šťavelová, kyselina vinná, maleinová nebo pikrová.

Následující příklady jsou uvedeny k osvětlení, nikoliv však k omezení vynálezu.

Příklad 1

a) Příprava l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidinu (K roztoku 46,5 g sloučeniny trifluoridu boritého a etheru ve 150 ml bezvodého e217999 theru se po kapkách přidá 22,2 g 1,2-epoxy-3-chlo.rpropanu při teplotě místnosti za stálého míchání a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny.

Ether se odstraní slitím a zbytek se promyje několikrát 'bezvodým etherem.. K takto získalnému triethyloxoniumfluorolboritanu se po kapkách přidá 2.2,6 g l-ethyl-2-pyrrolidinonu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, načež se nechá 2 hodiny stát. Ether, který se vytváří v průběhu reakce se odstraní slitím a zbytek se po kapkách přidá k roztoku 5,0 sodíku ve 100 ml bezvodého ethanolu za chlazení. Výsledný roztok se míchá 30 minut při téže teplotě a potom se smísí s 18,0 g nitromethanu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, načež se nechá stát přes noc. Ethanol se odstraní odpařením za sníženého tlaku a odparek se smísí s vodou a poté extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se zbaví vody a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se promyje etherem, čímž se získá

27,2 g l-ethyl-2-nitromethylenpyrroⁱlidinu ve formě krystalů o teplotě tání 125 až 127 °C.

Amax EtOH λ 349 nm, (2ι8,3ίΟΟ).

Analýza: pro C7H12N2O2 vypočteno:

53,8,3 % C, 7,74 % H, 17,91 % N;

nalezeno:

54,12 % C, 7,85 % H, 17,98 % N.

bj Příprava l-ethyl-2-amioomethylpyrrolidimu

K roztoku 23,4 g l-ethyl-2-nitromethylenpyrrolidinu v 500 ml methanolu se přidá zhruba 5 g Raneyova niklu a výsledná směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti 5 hodin, čímž se absorbují 4 molární ekvivalenty vodíku. Reakční směs se zfiltruje k odstranění Raneyova niklu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se destiluje, čímž se získá 15,7 g l-ethyl-2-aminomethylpyrroli10 dinu ve, formě oleje o teplotě varu 58 až 60 °C při 2131 Pa.

jPlynově kapalinovou chromatografií tohoto materiálu byl prokázán jediný vrchol a infračervené spektrum této sloučeniny bylo identické se spektrem autentického vzorku, který byl připraven způsobem podle US patentu č. 3031 452.

Příklad 2

a) Příprava l-methyl-2-nitromethylenpyrrolidinu

K roztoku 91 g sloučeniny trifluoridu boiritého a etheru ve 300 ml bezvodého etheru se po kapkách přidá 44,5 g l,2-epoxy-3-chlorpropanu při teplotě místnosti za stálého míchání a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Ether se odstraní slitím a zbytek se promyje několikrát bezvodým etherem. K takto získanému trietbyloixeiniumtfluoroboritanu se po kapkách přidá 39,6 g l-methyl-2-pyrrolidinonu za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 30, minut, načež se nechá stát 2 hodiny. Ether, který se vytváří v průběhu reakce se odstraní slitím a zbytek se po kapkách přidá k roztoku 10 g sodíku ve 200 ml bezvodého ethanolu za chlazení.

Výsledný roztok se 30 minut míchá při téže teplotě a poté se smísí se 36,0 g nitromethanu za chlazení ledem. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a nechá se stát přes noc. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, odparek ae smísí s vodou, a extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva sě zbaví vody a odpaří za sníženého, tlaku. Odparek se promyje etherem, čímž se získá 44 g l-methyl-2-nitrOmethylenpyrrolidinu ve formě krystalů o teplotě tání 154 °'C.

b) Příprava l-methyl-ž-aminomethylpyrro^ lidinu l-miethyhZjnitromethylenpyrnolidiin v methanolu sie zpracovává způsobem, který byl uveden v příkladě lb), čímž se získá 1-methyl-2-aminoimethylpyrrolidin ve formě oleje o teplotě Varu 56 °C při tlaku 2397 Pa,

Claims

Způsob výroby l-alkyl-2-amInomethyl-pyrriolidinů obecného vzorce III —CH₂^2.

kde

Ri je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakci -alkyl-2-pyrrolidinon obecného vzorce I vynAlězu alkyloxoniumfluoroboiritanem s přímým řetězcem obecného vzorce

BF4O(R3)3, kde

R3 je alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku s přímým řetězcem, s alkoholátem alkalického kovu o 1 až 5 atomech uhlíku a s mitromethanem, načež se redukuje výsledný l-alkyl-2-nitromethylenpyrrolidin obecného vzorce II

ChNO_z (II) fy (l) kde

Ri znamená totéž co výše, katalytickou hydrogenaci.

kde

Ri znamená totéž co výše s nižším tri-