JP7404306B2 - 卵巣がんおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ - Google Patents

Description

本発明は、免疫療法において使用するためのペプチド、タンパク質、核酸、および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。本発明は、単独のまたはその他の腫瘍関連ペプチドと組み合わされた、腫瘍関連Ｔ細胞ペプチドエピトープにさらに関し、それは、例えば、抗腫瘍免疫応答を刺激し、または生体外でＴ細胞を刺激して患者に移入する、ワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）の分子と結合しているペプチド、またはペプチドそれ自体もまた、抗体、可溶性Ｔ細胞受容体、およびその他の結合分子の標的になり得る。

本発明は、ヒト腫瘍細胞のＨＬＡクラスＩ分子に由来する、いくつかの新規ペプチド配列およびそれらの変異型に関し、それらは抗腫瘍免疫応答を引き起こすためのワクチン組成物中で、または薬理的／免疫学的活性化合物および細胞の開発のための標的として、使用され得る。

卵巣がん
２０１２年に２３万９千件の新規症例が推定されている卵巣がんは、女性では７番目に最も頻度が高いがんであり、女性の全てのがんの４％に相当する。卵巣がんの致死率は、女性生殖器のその他のがんと比較してかなり高い傾向があり、症例致死率は資源により乏しい環境でより高い。結果として、卵巣がんは、女性の間で８番目に頻度の高いがん死亡原因であり、１５万２千人が死亡している。２０１２年には、全ての新規症例のほぼ５５％が、高いまたは非常に高い人間開発水準国で発生し；新規症例の３７％および死亡例の３９％が、欧州および北米で生じた。発生率は、北欧および東欧、北米、およびオセアニアで最大であり、アフリカおよびアジアの大半で比較的低い傾向にある。特に欧州および北米などの人間開発が非常に高水準である特定の国々では、発生率は漸減している。

最も頻度の高い卵巣がんは卵巣がん腫であり、最も致命的な婦人科悪性腫瘍でもある。組織病理学および分子遺伝学に基づいて、卵巣がん腫は、高悪性度漿液性（７０％）、類内膜（１０％）、明細胞（１０％）、粘液性（３％）、および低悪性度漿液性がん腫（＜５％）の５つの主な型に分けられ、、これらは合わせて症例の９５％以上を占める。あまり一般的でないのは、悪性胚細胞腫瘍（未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍、および未熟型奇形腫）（卵巣がんの３％）、および潜在的に悪性の性索間質腫瘍（１～２％）であり、その中で最も頻度の高いのは顆粒膜細胞腫瘍である。

卵巣がんの家族歴は症例の１０％を占め、２人以上の第一度親族が罹患している場合、リスクは３倍増加する。ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２に生殖系列変異を有する女性では、主に高悪性度の漿液性がん腫である卵巣がんを７０歳までに発症するリスクが、３０〜７０％である（Ｒｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

外科的切除は、早期ならびに進行期卵巣がんにおける一次治療である術後化学療法の適応対象でない非常に低悪性度の卵巣がん（ＩＡ期、グレード１）を除いて、外科的除去には、プラチナ白金類似体による全身化学療法が続く。進行期の卵巣がんでは、第一選択化学療法は、カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせを含んでなり、これにベバシズマブが添加され得る。白金耐性卵巣がんの標準的治療法は、以下の化学療法剤の１つを用いた単剤療法からなる：ＰＥＧ化リポソーム性ドキソルビシン、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎｅ）、ゲムシタビンまたはパクリタキセル（Ｓ３－Ｌｅｉｔｌｉｎｉｅ ｍａｌｉｇｎｅ Ｏｖａｒｉａｌｔｕｍｏｒｅ，２０１３）。

炎症促進性腫瘍浸潤性リンパ球、特にＣＤ８陽性Ｔ細胞の存在は、予後良好と相関し、腫瘍関連抗原に対して特異的なＴ細胞が、がん組織から単離され得ることから、免疫療法は、卵巣がん患者の治療を改善する有望なストラテジーのようである。

したがって、卵巣がんにおける様々な免疫療法の研究に、多くの科学的努力がなされている。かなりの数の前臨床および臨床試験が既に実施済みであり、さらなる研究が現在進行中である。サイトカイン療法、ワクチン接種、モノクローナル抗体治療、養子細胞移入、および免疫調節に関する臨床データが利用できる。

インターロイキン２、インターフェロンα、インターフェロンγまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるサイトカイン療法は、患者自身の抗腫瘍免疫応答を増強することを目指目しており、これらの治療法は既に小規模な治験コホートにおける有望な結果を示している。

いくつかの腫瘍関連タンパク質（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ｐ５３、ウィルムス腫瘍－１）に由来する単一または複数のペプチド、または自己由来腫瘍細胞に由来する全腫瘍抗原を使用した、第ＩおよびＩＩ相ワクチン接種研究により、優れた安全性および耐容性プロファイルが明らかにされたが、低から中程度の臨床効果しか示されなかった。

腫瘍関連タンパク質を特異的に認識するモノクローナル抗体は、免疫細胞が媒介する腫瘍細胞の死滅を亢進させると考えられている。抗ＣＡ－１２５抗体オレゴボマブおよびアバゴボマブならびに抗ＥｐＣＡＭ抗体カツマキソマブは、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相試験で有望な結果を達成した。対照的に、抗ＭＵＣ１抗体ＨＭＦＧ１は、第ＩＩＩ相試験で生存率を明確に高められなかった。

代案のアプローチでは、モノクローナル抗体を用いて、腫瘍細胞上の増殖因子および生存受容体を標的とし、ブロックする。トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体）およびＭＯｖ１８およびＭＯＲＡｂ－００３（抗葉酸受容体α抗体）の投与が、卵巣がん患者に限定的な臨床的有用性しか与えなかった一方で、進行した卵巣がんにおける標準化学療法へのベバシズマブ（抗ＶＥＧＦ抗体）の添加は、有利であるようである。

免疫細胞の養子免疫伝達は、臨床試験で不均一な結果を達成した。自己由来の生体外増幅腫瘍浸潤性Ｔ細胞の養子免疫伝達は、パイロット試験で、有望なアプローチであることが示された。対照的に、葉酸受容体に対して特異的なキメラ抗原受容体を有するＴ細胞の移入は、第Ｉ相試験で有意な臨床的奏効を引き起こさなかった。腫瘍細胞溶解産物または腫瘍関連タンパク質を用いて生体外でパルス処理された樹状細胞は、移入時に抗腫瘍Ｔ細胞応答を促進することが示されたが、Ｔ細胞活性化の程度は臨床効果と相関しなかった。ナチュラルキラー細胞の移入は、第ＩＩ相試験で有意な毒性を引き起こした。

内在性抗腫瘍免疫ならびに免疫療法は、免疫抑制的な腫瘍微小環境によって妨げられる。この障害を克服するために、シクロホスファミド、抗ＣＤ２５抗体、およびＰＥＧ化リポソーム性ドキソルビシンのような免疫調節薬が、免疫療法との組み合わせで試験されている。Ｔ細胞活性を高める抗ＣＴＬＡ４抗体であるイピリムマブについて、最も信頼できるデータが現在利用できる。イピリムマブは、卵巣がん患者において有意な抗腫瘍効果を発揮することが示された（Ｍａｎｔｉａ－Ｓｍａｌｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

がんの治療に伴う重度の副作用および費用を考慮すると、がん全般、そして特に卵巣がんの治療に使用し得る要素を同定する必要がある。がんのより良い診断、予後の評価、および治療成功の予測につながる、がん全般、特に卵巣がんのためのバイオマーカーに相当する要素を同定する必要性もまたある。

がんの免疫療法は、がん細胞を特異的に標的化しながら副作用を最小化する選択肢に相当する。がん免疫療法は、腫瘍関連抗原の存在を利用する。

腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）の現行の分類は、次の主要群を含んでなる：
ａ）がん精巣抗原：Ｔ細胞によって認識され得る初めて同定されたＴＡＡはこのクラスに属し、元々はがん精巣（ＣＴ）抗原と称されたが、それは、そのメンバーが組織学的に異なるヒト腫瘍において発現し、正常組織では精巣の精母細胞／精原細胞のみに存在し、時として胎盤に存在するためであった。精巣の細胞は、クラスＩおよびＩＩ ＨＬＡ分子を発現しないので、これらの抗原は正常組織のＴ細胞によって認識され得ず、したがって免疫学的に腫瘍特異的と見なされる。ＣＴ抗原の周知の例は、ＭＡＧＥファミリーメンバーおよびＮＹ－ＥＳＯ－１である。
ｂ）分化抗原：これらのＴＡＡは、腫瘍と、それから腫瘍が生じる正常組織との間で共有される。既知の分化抗原のほとんどは、黒色腫および正常メラノサイトに見いだされる。これらのメラノサイト系関連タンパク質の多くは、メラニン生合成に関与し、したがって腫瘍特異的でないが、それでもなおがん免疫療法のために広く利用されている。例としては、黒色腫に対するチロシナーゼとＭｅｌａｎ－Ａ／ＭＡＲＴ－１、または前立腺がんに対するＰＳＡが挙げられるが、これに限定されるものではない。
ｃ）過剰発現ＴＡＡ：広範に発現されるＴＡＡをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なる型の腫瘍において検出され、多数の正常組織においても概してより低い発現レベルで検出されている。正常組織によってプロセスされて潜在的に提示され得るエピトープの多くは、Ｔ細胞認識の閾値レベル未満であり得る一方で、腫瘍細胞におけるそれらの過剰発現は、以前確立された免疫寛容を破壊することにより、抗がん応答を始動し得る。このクラスのＴＡＡの顕著な例は、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ、サバイビン、テロメラーゼまたはＷＴ１である。
ｄ）腫瘍特異的抗原：これらのユニークなＴＡＡは、正常な遺伝子（β－カテニン、ＣＤＫ４など）の変異から生じる。これらの分子変化のいくつかは、腫瘍性形質転換および／または進行に関連している。腫瘍特異的抗原は、通常、正常組織に対する自己免疫反応のリスクなしに、強力な免疫応答を誘導できる。他方、これらのＴＡＡは、ほとんどの場合、その上でそれらが同定されたまさにその腫瘍のみと関係があり、通常は、多くの個々の腫瘍間で共有されない。腫瘍特異的（関連）イソ型を有するタンパク質では、ペプチドの腫瘍特異性（または関連性）はまた、ペプチドが腫瘍（関連）エクソンに由来する場合に生じてもよい。
ｅ）異常な翻訳後修飾から生じるＴＡＡ：このようなＴＡＡは、特異的でなく腫瘍において過剰発現もされないタンパク質から生じてもよいが、それでもなお、腫瘍において主に活性である翻訳後プロセスによって腫瘍関連になる。このクラスの例は、腫瘍にＭＵＣ１のような新規エピトープをもたらす改変グリコシル化パターン、または腫瘍特異的であってもなくてもよい分解中のタンパク質スプライシングのような事象から生じる。
ｆ）オンコウイルスタンパク質：これらのＴＡＡはウイルスタンパク質であり、それらは発がん過程において重要な役割を果たしてもよく、外来性である（ヒト由来でない）ため、それらはＴ細胞応答を誘起し得る。このようなタンパク質の例は、子宮頸がんにおいて発現されるヒト乳頭腫１６型ウイルスタンパク質Ｅ６およびＥ７である。

Ｔ細胞ベースの免疫療法は、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）の分子によって提示される、腫瘍関連または腫瘍特異的タンパク質由来ペプチドエピトープを標的とする。腫瘍特異的Ｔリンパ球によって認識される抗原、すなわちそれらのエピトープは、酵素、受容体、転写因子などの全てのタンパク質クラスに由来する分子であり得て、それはそれぞれの腫瘍細胞において発現されて、同一起源の非改変細胞と比較して、通常、上方制御される。

ＭＨＣ分子には、ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩの２つのクラスがある。ＭＨＣクラスＩ分子はα重鎖およびβ２ミクログロブリンから構成され、ＭＨＣクラスＩＩ分子はαおよびβ鎖から構成される。それらの三次元立体構造は、ペプチドとの非共有結合相互作用のために使用される、結合溝をもたらす。

ＭＨＣクラスＩ分子は、ほとんどの有核細胞上に見いだされる。それらは、主に内因性タンパク質、欠陥リボソーム産物（ＤＲＩＰ）、およびより大型のペプチドのタンパク質切断から得られる、ペプチドを提示する。しかし、エンドソームコンパートメントまたは外因性起源に由来するペプチドもまた、ＭＨＣクラスＩ分子上に頻繁に見いだされる。この非古典的様式のクラスＩ提示は、文献中で交差提示と称される（Ｂｒｏｓｓａｒｔ ａｎｄ Ｂｅｖａｎ，１９９７；Ｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９０）。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、大部分はプロフェショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）に見いだされ、例えば、エンドサイトーシス中にＡＰＣに取り込まれて引き続きプロセシングされる、外因性または膜貫通タンパク質のペプチドを主に提示する。

ペプチドとＭＨＣクラスＩの複合体が、適切なＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を有するＣＤ８陽性Ｔ細胞によって認識される一方で、ペプチドとＭＨＣクラスＩＩ分子の複合体は、適切なＴＣＲを有するＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞によって認識される。その結果、ＴＣＲ、ペプチド、およびＭＨＣは、化学量論的に１：１：１の量で存在することが良く知られている。

ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞は、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞による、効果的な応答の誘導と維持において重要な役割を果たす。腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に由来するＣＤ４陽性Ｔ細胞エピトープの同定は、抗腫瘍免疫応答を始動させる医薬品の開発に非常に重要である（Ｇｎｊａｔｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００３）。腫瘍部位では、Ｔヘルパー細胞が、細胞毒性Ｔ細胞（ＣＴＬ）親和的サイトカイン環境を維持して（Ｍｏｒｔａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６）、例えば、ＣＴＬ、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、および顆粒球などのエフェクター細胞を引きつける（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

炎症不在下では、ＭＨＣクラスＩＩ分子の発現は、免疫系細胞、特に、例えば、単球、単球由来細胞、マクロファージ、樹状細胞などのプロフェショナル抗原提示細胞（ＡＰＣ）に主に限定される。がん患者においては、腫瘍細胞がＭＨＣクラスＩＩ分子を発現することが判明している（Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

伸長された（より長い）本発明のペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ活性エピトープとして作用し得る。ＭＨＣクラスＩＩエピトープによって活性化されたＴヘルパー細胞は、抗腫瘍免疫におけるＣＴＬのエフェクター機能を統合するのに重要な役割を果たす。ＴＨ１型のＴヘルパー細胞応答を始動するＴヘルパー細胞エピトープは、それらの細胞表面に腫瘍関連ペプチド／ＭＨＣ複合体を提示する腫瘍細胞に向けられた細胞傷害機能をはじめとする、ＣＤ８陽性キラーＴ細胞のエフェクター機能を支持する。このようにして腫瘍関連Ｔヘルパー細胞ペプチドエピトープは、単独で、またはその他の腫瘍関連ペプチドとの組み合わせで、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。

例えば、マウスなどの哺乳類動物モデルにおいて、ＣＤ８陽性Ｔリンパ球の不在下であっても、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）の分泌による血管新生阻害を通じて腫瘍発現を阻害するには、ＣＤ４陽性Ｔ細胞で十分であることが示された（Ｂｅａｔｔｙ ａｎｄ Ｐａｔｅｒｓｏｎ，２００１；Ｍｕｍｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。ＣＤ４ Ｔ細胞が、直接抗腫瘍エフェクターであるという証拠がある（Ｂｒａｕｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＨＬＡクラスＩＩ分子の構成的発現は、通常、免疫細胞に限定されるので、原発性腫瘍からクラスＩＩペプチドを直接単離する可能性があり得るとは、これまで考えられなかった。しかし、Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．は、いくつかのＭＨＣクラスＩＩエピトープを腫瘍から直接成功裏に同定した（国際公開第２００７／０２８５７４号パンフレット、欧州特許第１７６００８８Ｂ１号明細書）。

ＣＤ８およびＣＤ４依存性の双方のタイプの応答は、抗腫瘍効果に共同して相乗的に寄与するので、ＣＤ８＋Ｔ細胞（リガンド：ＭＨＣクラスＩ分子＋ペプチドエピトープ）、またはＣＤ４陽性Ｔヘルパー細胞（リガンド：ＭＨＣクラスＩＩ分子＋ペプチドエピトープ）のどちらかによって認識される、腫瘍関連抗原の同定および特性解析は、腫瘍ワクチンの開発にとって重要である。

ＭＨＣクラスＩペプチドが、細胞性免疫応答を始動（惹起）するためには、それはまた、ＭＨＣ分子に結合しなくてはならない。この過程は、ＭＨＣ分子の対立遺伝子と、ペプチドのアミノ酸配列の特定の多型性とに依存する。ＭＨＣクラスＩ結合ペプチドは、通常は８～１２アミノ酸残基長であり、通常は、ＭＨＣ分子の対応する結合溝と相互作用するそれらの配列中に、２つの保存残基（「アンカー」）を含有する。このようにして、各ＭＨＣ対立遺伝子は、どのペプチドが結合溝と特異的に結合し得るかを決定する、「結合モチーフ」を有する。

ＭＨＣクラスＩ依存免疫反応においては、ペプチドは腫瘍細胞によって発現される特定のＭＨＣクラスＩ分子に結合できるだけでなく、それらはまた、引き続いて特異的Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を有するＴ細胞によって認識されなくてはならない。

タンパク質が、Ｔリンパ球によって腫瘍特異的または腫瘍関連抗原として認識され、治療で利用されるためには、特定の必要条件が満たされなくてはならない。抗原は、主に腫瘍細胞によって発現され、健常組織によって発現されず、または比較的少量発現されるべきである。好ましい実施形態では、ペプチドは、腫瘍細胞によって、健常組織と比較して過剰提示されるべきである。それぞれの抗原は、ある種の腫瘍に存在するだけでなく、高い濃度（すなわち、それぞれのペプチド細胞当たりのコピー数）で存在することもさらに望ましい。腫瘍特異的および腫瘍関連抗原は、例えば、細胞周期調節またはアポトーシス抑制における機能のために、正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に直接関与するタンパク質に由来することが多い。さらに、形質転換の直接原因となるタンパク質の下流標的が、上方制御されてもよく、（ｕｎｄ）したがって間接的に腫瘍関連であってもよい。このような間接的腫瘍関連抗原もまた、ワクチン接種アプローチの標的であってもよい（Ｓｉｎｇｈ－Ｊａｓｕｊａ ｅｔ ａｌ．，２００４）。このようなペプチド（「免疫原性ペプチド」）が、腫瘍関連抗原に由来して、生体外または生体内Ｔ細胞応答をもたらすことを確実にするためには、抗原のアミノ酸配列内にエピトープが存在することが必須である。

基本的に、ＭＨＣ分子に結合できるあらゆるペプチドが、Ｔ細胞エピトープとして機能してもよい。生体外または生体内Ｔ細胞応答誘導のための必要条件は、対応するＴＣＲを有するＴ細胞の存在、およびこの特定のエピトープに対する免疫寛容の不在である。

したがって、ＴＡＡは、腫瘍ワクチンをはじめとするが、これに限定されるものではない、Ｔ細胞ベースの治療法開発の出発点である。ＴＡＡを同定し特性決定する方法は、通常は、患者または健常人から単離され得るＴ細胞の使用に基づき、またはそれらは、腫瘍と正常組織との間の示差的転写プロファイル、または示差的ペプチド発現パターンの生成に基づく。しかし、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株において過剰発現され、またはこのような組織または細胞株において選択的に発現される遺伝子の同定は、免疫療法においてこれらの遺伝子から転写される抗原の使用に関する、正確な情報を提供しない。これは、これらの抗原のエピトープの個々の亜集団のみが、このような用途に適するためであり、その理由は、対応するＴＣＲを有するＴ細胞が存在しなくてはならず、この特定のエピトープに対する免疫寛容が不在または最小でなくてはならないからである。したがって本発明の非常に好ましい実施形態では、それに対する機能性および／または増殖性Ｔ細胞が見いだされる、過剰にまたは選択的に提示されるペプチドのみを選択することが、重要である。このような機能性Ｔ細胞は、特異的抗原による刺激時にクローン増殖され得て、エフェクター機能を果たすことができるＴ細胞（「エフェクターＴ細胞」）と定義される。

本発明による特異的ＴＣＲ（例えば、可溶性ＴＣＲ）および抗体またはその他の結合分子（スキャフォールド）によってペプチドＭＨＣを標的化する場合、基礎となるペプチドの免疫原性は二次的である。これらの場合には、提示が決定要因である。

本発明の第１の態様では、本発明は、配列番号１～配列番号６４０、または配列番号１～配列番号６４０と少なくとも７７％、好ましくは少なくとも８８％相同的な（好ましくは少なくとも７７％または少なくとも８８％同一の）その変異配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドに関し、前記変異体は、ＭＨＣと結合し、および／またはＴ細胞を前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩と交差反応させ、前記ペプチドは、基礎となる完全長ポリペプチドでない。

本発明は、配列番号１～配列番号６４０、または配列番号１～配列番号６４０と少なくとも７７％、好ましくは少なくとも８８％相同的な（好ましくは少なくとも７７％または少なくとも８８％同一の）その変異体の群から選択される配列を含んでなる、本発明のペプチドにさらに関し、前記ペプチドまたはその変異型は、８～１００、好ましくは８～３０、最も好ましくは８～１４アミノ酸の全長を有する。

続く表は、本発明によるペプチド、それらの各配列番号、およびそれらのペプチドの予測される起源（基礎）遺伝子を示す。表１および表２の全てのペプチドは、ＨＬＡ－Ａ^＊０２に結合する。表２のペプチドは、例えば、誤り率が高い、またはアルゴリズムを使用して計算された、ハイスループットスクリーニングの結果としての大きなリスト中で以前開示されているが、これまでがんとは全く関連付けられていなかった。表３のペプチドは、本発明のその他のペプチドとの組み合わせで有用であってもよい、追加的なペプチドである。表４のペプチドは、それぞれの基礎ポリペプチドの過剰発現または過剰提示を伴う、様々なその他の悪性腫瘍の診断および／または治療においてさらに有用である。

表1：本発明によるペプチドJ=ホスホセリン。

表2：がん関連性が以前知られていない本発明による追加的なペプチドJ=ホスホセリン。

表3：例えば個別化がん治療などのがん治療のために有用なペプチド

本発明は、さらに、例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がんなどの増殖性疾患の治療において使用するための本発明によるペプチドに一般に関する。

特に興味深く、したがって好ましいのは、配列番号４６６（ＶＬＩＡＮＬＥＫＬ）のペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるその使用である。

特に好ましいのは、配列番号１、１１、４２７、４０８、１９８、５１２、５１９、および５８７からなる群から選択される本発明による単独のまたは組み合わせのペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるそれらの使用である。

特に好ましいのは、配列番号３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１５、１８、２０、２５、２９、３２、３７、３８、３９、４１、４４、４５、５２、５３、５４、５７、６４、６９、７２、７３、７７、７８、８３、８９、９０、９１、９３、９４、９６、９９、１００、１０２、１０４、１０６、１０７、１０９、１１３、１１４、１１７、１２０、１２３、１２４、１３６、１３７、１３８、１３９、１４１、１４３、１４８、１５０、１５１、１５７、１５８、１６０、１６３、１６５、１６６、１７０、１７１、１７３、１７５、１７９、１８０、１８４、１８５、１８７、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、２００、２０２、２０４、２０６、２０９、２１１、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２１、２２４、２２５、２２６、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３８、２３９、２４３、２４４、２４５、２４７、２４８、２５０、２５３、２５８、２６６、２６７、２６９、３０１、３０６、３４７、３４８、３５０、３６５、３６７、３６９、３７８、３８０、４２６、４３０、４３２、４３３、４３８、４４１、４４２、４４４、４４９、４５１、４５５、４６０、４６１、４６２、４６３、４６５、４６７、４６８、４７０、４７１、４７８、４７９、４８１、４８２、４８４、４８５、４８９、４９１、４９４、４９８、５０５、５０９、５１１、５１４、５１５、５１６、５１８、５２２、５３２、５４２、５４７、５４８、５５２、５６０、５７８、および６２０からなる群から選択される本発明による単独のまたは組み合わせのペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるそれらの使用である。

特に好ましいのは、配列番号１～配列番号６４０からなる群から選択される、本発明による単独のまたは組み合わされたペプチドである。より好ましいのは、配列番号１～配列番号２５９（表１を参照されたい）からなる群から選択される単独のまたは組み合わせのペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるそれらの使用である。

以下の表４ＡおよびＢに示されるように、本発明によるペプチドの多くは、その他の腫瘍型上にもまた見られ、したがって、その他の適応症のための免疫療法においても使用され得る。図１および実施例１もまた、参照されたい。

表4A：本発明によるペプチド、およびその他の増殖性疾患、特にその他のがん性疾患における、それらの具体的使用。表は、選択されたペプチドについて、測定された腫瘍サンプルの5%超で過剰提示されるか、または測定された腫瘍サンプルの5%超で3を超える腫瘍対正常組織の幾何学平均比で提示されるかのどちらかである、それらがその上で発見された追加的な腫瘍型を示す。過剰提示は、最大提示がある正常サンプルと比較して、より高い腫瘍サンプル上の提示と定義される。それに対する過剰提示が試験された正常組織は、脂肪組織、副腎、動脈、骨髄、脳、中枢神経、結腸、十二指腸、食道、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、単核白血球細胞、膵臓、末梢神経、腹膜、下垂体、胸膜、直腸、唾液腺、骨格筋、皮膚、小腸、脾臓、胃、胸腺、甲状腺、気管、尿管、膀胱、静脈であった。J=ホスホセリン。
NSCLC=非小細胞肺がん、SCLC=小細胞肺がん、RCC=腎臓がん、CRC=結腸直腸がん、GC=胃がん、HCC=肝臓がん、PC=膵臓がん、PrC=前立腺がん、BrCa=乳がん、MCC=メルケル細胞がん

表4B：本発明によるペプチド、およびその他の増殖性疾患、特にその他のがん性疾患における、それらの具体的使用(表４の修正)。表は、表4Aのように、選択されたペプチドについて、測定された腫瘍サンプルの5%超で過剰提示を示すか、または測定された腫瘍サンプルの5%超で3を超える腫瘍対正常組織の幾何学平均比で提示を示す、それらがその上で発見された追加的な腫瘍型を示す。過剰提示は、最大提示がある正常サンプルと比較して、より高い腫瘍サンプル上の提示と定義される。それに対する過剰提示が試験された正常組織は、脂肪組織、副腎、動脈、骨髄、脳、中枢神経、結腸、十二指腸、食道、眼、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、単核白血球細胞、膵臓、副甲状腺、末梢神経、腹膜、下垂体、胸膜、直腸、唾液腺、骨格筋、皮膚、小腸、脾臓、胃、甲状腺、気管、尿管、膀胱、静脈であった。

NSCLC=非小細胞肺がん、SCLC=小細胞肺がん、RCC=腎臓がん、CRC=結腸または直腸がん、GC=胃がん、HCC=肝臓がん、PC=膵臓がん、PrC=前立腺がん、BRCA=乳がん、NHL=非ホジキンリンパ腫、AML=急性骨髄性白血病、CLL=慢性リンパ球性白血病、HNSCC=頭頸部扁上皮がん。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、ＮＳＣＬＣの併用療法のための、配列番号１、１１、１７、２７、４５、５７、５８、６１、６２、６５、７２、７４、７９、８４、９７、９８、１０４、１０５、１２５、１２６、１４３、１５０、１５７、１６１、１６７、１７６、１７９、１８３、１８４、１９５、１９８、２０１、２０４、２１３、２１７、２２２、２２８、２３４、２４８、２６３、２６４、２６８、２８５、２８７、３０３、３１３、３１９、３２３、３３３、３３５、３３８、３４３、３４７、３４８、３５５、３５６、３５９、３７３、３８５、３９４、３９５、４０３、４１５、４２１、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３４、４４１、４４３、４４４、４４６、４４７、４５０、４５４、４５６、４５７、４５８、４５９、４６３、４７４、４７７、４７９、４８０、４８６、４８９、４９２、４９３、４９７、５０１、５０３、５０６、５１４、５１７、５２１、５２６、５３８、５３９、５４０、５４１、５４５、５５４、５５８、５６８、５７３、５７６、５７８、５７９、５８９、５９５、５９７、５９９、６０２、６０７、６１０、６１３、６１６、６２７、６３２、６３５、および６３７のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、ＳＣＬＣの併用療法のための、配列番号１、６、１７、１９、２０、２７、２８、３１、３４、３６、３８、４５、４７、４８、５１、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６５、６６、７２、７５、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９２、９８、１０３、１０８、１１７、１２３、１２５、１２６、１２７、１３５、１４１、１４２、１４９、１５２、１５３、１６６、１６７、１６９、１７１、１７６、１８３、１８４、２００、２０５、２１３、２１４、２１６、２２８、２３３、２３４、２３７、２４０、２４２、２４８、２４９、２５１、２５６、２６３、２６４、２７７、２７９、２８３、２８６、２８８、２９６、３００、３０１、３１２、３１４、３１５、３２２、３２３、３２８、３３１、３３８、３４１、３４４、３４５、３４６、３６６、３７２、３７３、３８５、３８８、３９４、３９９、４０１、４０４、４１０、４１８、４２０、４２１、４２７、４２８、４３１、４３３、４３５、４３７、４３９、４４１、４４３、４４４、４４６、４４９、４５０、４５１、４５４、４６１、４６３、４６９、４７３、４７４、４７５、４７９、４８１、４９２、４９３、５００、５０１、５１４、５１７、５２１、５２２、５２３、５３０、５３１、５３９、５４１、５４２、５４５、５５１、５５２、５５４、５５５、５５６、５５８、５６０、５６１、５６３、５６５、５６８、５７４、５７５、５８１、５８９、５９０、５９２、５９５、５９７、６０２、６０６、６１０、６１３、６１６、６１８、６２２、６２５、６２６、６２７、６２８、６２９、６３２、６３７、６３８、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、食道がんの併用療法のための、配列番号１、２、６、１９、２６、２７、５７、５８、６１、６３、６４、６５、６９、７７、７９、８５、９５、９７、９８、１０３、１０７、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１４３、１４８、１５０、１５５、１５７、１６６、１７０、１７４、１７７、２００、２０１、２０４、２０７、２１３、２１７、２２２、２２３、２２９、２３４、２３５、２４２、２４３、２５２、２５８、２６４、２６７、２７１、２７５、２７９、２８５、２８７、２９４、３０３、３０６、３１１、３１３、３１７、３１９、３２３、３２８、３３０、３３２、３３３、３３６、３４６、３４７、３４８、３５４、３５５、３５６、３５９、３６０、３６１、３７５、３８２、３８５、３８７、３９３、３９５、４０５、４１０、４１５、４２４、４３０、４３１、４４１、４４４、４４７、４５０、４５９、４６１、４６５、４６６、４７２、４７７、４８０、４８６、４９１、４９２、４９７、４９８、４９９、５０１、５０５、５０６、５０８、５１３、５１４、５１８、５２８、５３３、５３９、５４１、５４２、５４３、５５４、５６０、５６１、５６５、５６８、５７５、５７６、５８３、５８８、５８９、５９１、５９２、５９４、６０１、６１０、６１６、６１９、６２４、６２９、６３１、６３３、６３５、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、脳がんの併用療法のための、配列番号６、４８、６８、１０６、１１８、１２７、１３５、１４３、１５７、１７４、２０９、２４７、２７９、２９２、３００、３１３、２８、３３２、３３３、３４０、３５７、３５８、３８５、３８９、４１０、４２５、４３１、４５０、４５６、４６４、４７３、４７４、４９２、５０１、５０６、５１４、５２３、５２８、５３８、５３９、５４１、５５８、５８６、５８９、５９０、５９２、５９３、６０６、６１０、６１９、６２０、６２８、および６３５のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、乳がん（ＢｒＣａ）の併用療法のための、配列番号６、７、１７、２７、５６、５９、６１、６５、７６、９３、１０３、１１０、１３１、１４１、１４３、１４９、１６９、２０４、２１２、２１６、２２６、２２８、２２９、２３０、２４２、２５５、２６４、２６６、２６８、２７１、２７３、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、３０３、３０９、３３１、３３３、３３５、３３６、３４０、３５８、３６２、３７１、３７２、３７３、３７５、３９３、３９５、３９６、４０１、４２０、４２２、４２３、４２７、４３９、４４６、４５９、４６６、５０４、５２１、５３９、５５４、５７６、５８０、５９２、５９５、５９７、６１０、６１６、６３５、６３７、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、ＭＣＣの併用療法のための、配列番号６、２０、１３９、２８３、３７３、３９６、４１８、４３０、４４１、４４６、４７２、４７３、４７４、４７９、５０１、５７５、５７８、５８９、６２７、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、ＲＣＣの併用療法のための、配列番号７、９、９７、９８、１８３、２１７、２１８、２２２、２３４、２３５、２３７、２４０、２４１、２４２、２６３、２６８、２７１、２７５、２８５、３０３、３１１、３１３、３６０、３６４、３９４、４０３、４１０、４２４、４３１、４５０、４５５、４９７、５０２、５１４、５５８、５６４、５９５、６０８、６１０、および６１６のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、膵臓がん（ＰＣ）の併用療法のための、配列番号７、２４、２７、６４、６５、８４、８７、９５、９７、１２５、１２６、１２７、１３０、１３７、１４３、１８３、２００、２７２、２７５、２９１、２９２、３１１、３１２、３３２、３３５、３４６、３５１、３５７、３５８、３６４、３７２、３９８、４０５、４０７、４１０、４２１、４２３、４２７、４４３、４５９、４６４、４９９、５３９、５４０、６０３、６０９、６３０、６３１、および６３２のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胃がん（ＧＣ）の併用療法のための、配列番号９、３１、５８、１８３、２７５、３３５、４１０、４２１、４９９、５１４、５６４、６１６、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、肝細胞がん（ＨＣＣ）の併用療法のための、配列番号９、１４、１９、２０、２８、３２、３６、４８、５４、５７、５８、６３、６４、６６、８７、９２、９４、９７、９８、１０８、１２５、１２９、１３９、１４３、１４４、１５４、１５７、１５９、１６３、１６６、１６７、１７０、１７４、１７６、１７８、１８８、１９７、１９８、２０１、２０４、２０７、２０８、２０９、２１２、２１３、２１４、２１７、２２２、２２９、２３４、２３７、２４８、２５６、２６７、２６９、２７１、２７３、２７５、２８６、２９０、２９４、３０１、３０６、３０９、３１３、３２７、３２８、３３２、３３８、３３９、３４０、３４１、３４６、３４７、３４９、３５５、３５９、３６０、３６７、３６９、３７０、３７１、３７２、３７８、３８３、３８５、３８７、３９３、３９４、３９５、３９６、４０１、４０６、４０９、４１０、４１１、４１５、４１９、４２０、４２３、４２７、４２８、４２９、４３０、４３２、４４１、４４３、４４７、４５０、４５１、４５２、４５７、４６３、４６４、４６５、４７２、４７３、４７４、４７６、４７７、４７９、４８０、４８４、４８６、４８９、４９２、４９８、５０１、５１３、５１４、５１７、５２１、５２３、５２６、５２８、５３１、５３８、５３９、５４０、５４１、５４６、５５１、５５４、５５８、５６０、５６４、５７３、５７５、５７６、５７９、５８３、５８６、５８９、５９７、５９９、６０３、６０６、６１０、６１１、６１３、６１７、６２７、６２８、６３２、６３５、６３７、６３８、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、膀胱がんの併用療法のための、配列番号９、１０、１４、１９、２４、２８、７９、８７、１０１、１４４、１４８、１４９、１５３、１６９、１７４、１９０、２１０、２１２、２１６、２２２、２２３、２４２、２５２、２５７、２７１、２８８、２９８、２９９、３０３、３１０、３１１、３１７、３３１、３３３、３３４、３４６、３４７、３４８、３６０、３６７、３８６、３９０、３９３、３９４、３９５、４２３、４７７、４７９、４８３、４８６、４９４、４９５、５０２、５１４、５２１、５２７、５２９、５３９、５５４、５８５、６１０、６１６、６２６、６３２、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、白血病の併用療法のための、配列番号１９、２２、２６、２８、３１、３３、３４、３６、３８、４７、４８、４９、５７、５８、５９、６０、６５、７４、７９、８０、９２、９８、１１９、１２６、１２８、１２９、１３２、１４４、１４９、１５９、１６１、１６６、１８３、２０４、２１４、２３７、２４２、２４８、２５１、２５２、２５３、２５６、２６２、２６３、２７０、２７１、２７２、２７５、２７６、２７７、２８０、２８２、２８４、２８５、２８７、２８９、２９６、２９９、３０１、３０８、３０９、３１９、３２１、３２３、３２４、３２５、３３１、３３３、３４３、３５５、３５８、３６５、３６６、３７３、３７４、３７９、３８１、３８４、３９１、３９４、３９５、３９７、４００、４０１、４０４、４０８、４０９、４１０、４１２、４１５、４２８、４４８、４５０、４５１，４５２、４５７、４５９、４６８、４７５、４８０、４８６、４８８、４８９、４９０、４９６、５０３、５０４、５０６、５０７、５０８、５１０、５２０、５２３、５２９、５３３、５３６、５４２、５４４、５５０、５５２、５５６、５５８、５５９、５６１、５６６、５６７、５７１、５７２、５７３、５７６、５７７、５７９、５８０、５８７、５８９、５９１、５９５、５９６、６００、６０１、６０３、６０４、６１０、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、および６３９のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、黒色腫の併用療法のための、配列番号１９、２２、３１、３４、３８、４８、５７、５８、６１、６２、６３、６４、７４、７７、９２、９７、９８、１０１、１０５、１０７、１４３、１４４、１５０、１５５、１６７、１７６、１７７、１８３、１８４、１９９、２１３、２１７、２２２、２３０、２４８、２５１、２５６、２６４、２７７、２８２、２８３、２８７、２９１、３０９、３１４、３１６、３２１、３２３、３２９、３３１、３３８、３３９、３４３、３４４、３５５、３６５、３６６、３７３、３８４、３８８、３９１、３９４、３９５、４０１、４１０、４１２、４３１、４４３、４４４、４５０、４５２、４５７、４６１、４６３、４６８、４７２、４７４、４８７、４９６、４９９、５０１、５１４、５１７、５２１、５２３、５２５、５３０、５４０、５４２、５４４、５４９、５５０、５５１、５５２、５５５、５６０、５６３、５６４、５６５、５６６、５６８、５７２、５７３、５７５、５７６、５７８、５８０、５８４、５８８、５８９、５９６、５９９、６０３、６１１、６１４、６１６、６１８、６２１、６２２、６２４、６２５、６２６、６２７、６３１、６３２、および６３３のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、結腸直腸がん（ＣＲＣ）の併用療法のための、配列番号１９、２２、２４、５８、７６、７９、８４、８６、９７、９８、１２６、１７６、１７８、１８８、２２２、２４３、２８５、３００、３０１、３０３、３１１、３１８、３１９、３２０、３４２、３４８、３４９、３５５、３５６、３５９、３７６、３８４、３９５、３９７、３９８、４２１、４２６、４２８、４３０、４４１、４４４、４４８、４４９、４５０、４５６、４５８、４５９、４７３、４７８、４８０、５１０、５１４、５１８、５２１、５２８、５３１、５３５、５４１、５４５、５４６、５５４、５５７、５６８、５７５、５７６、５７７、５７８、５７９、５８０、５８１、５９７、５９９、６１０、６１９、６２２、６２７、６３２、６３５、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、前立腺がん（ＰｒＣ）の併用療法のための、配列番号３４、５１、８４、１７４、１７８、２００、２０７、２１２、２１６、２３７、２５２、２６４、２８８、３２３、３３２、３３３、３７２、３９４、３９５、４１０、４４３、４４６、４４７、４８６、４９２、５０１、５１８、５３９、５５１、５５４、６０６、６１０、６３７、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胆嚢がんの併用療法のための、配列番号４７、５１、５４、５８、６４、８４、８７、１２５、２００、２１３、２２８、２３５、２３７、３２３、３３５、３４６、３８５、４２３、４７３、５０１、５２６、５３９、５５４、５５８、５６１、６１０、６２６、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胆管がんの併用療法のための、配列番号４７、５１、５４、５８、６４、８４、８７、１２５、２００、２１３、２２８、２３５、２３７、３２３、３３５、３４６、３８５、４２３、４７３、５０１、５２６、５３９、５５４、５５８、５６１、６１０、６２６、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、子宮がんの併用療法のための、配列番号４８、１２６、１２７、１２９、１４９、１５３、１５７、２０７、２１４、２２８、２３５、２３７、２８８、３２３、３２８、３３２、３５８、３６０、３８５、３９５、４２３、４２７、４４６、４９７、５１４、５３９、５５８、５６５、５９９、６１９、６３２、６３７、および６４０のいずれか１つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも１つの使用に関する。

次に、本発明の別の態様は、好ましくは、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がんの群から選択される増殖性疾患の併用治療のための、本発明によるペプチドの使用に関する。

本発明は、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩの分子に結合する能力を有し、または長さ変異体などの伸長形態では、ＭＨＣクラスＩＩに結合する能力を有する、本発明によるペプチドにさらに関する。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは（それぞれ）配列番号１～配列番号６４０に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、修飾され、および／または非ペプチド結合を含む。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、特にＨＬＡ－ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸に融合した、または例えば樹状細胞に対して特異的な抗体などの抗体（またはその配列中）に融合した、融合タンパク質の一部である。

本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関する。本発明は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡ、またはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。

本発明は、本発明による核酸を発現でき、および／または発現する、発現ベクターにさらに関する。

本発明は、疾患治療および医療において、特にがんの治療において使用するための本発明によるペプチド、本発明による核酸または本発明による発現ベクターにさらに関する。

本発明は、本発明によるペプチドに対して、または前記本発明によるペプチドとＭＨＣの複合体に対して特異的な対抗と、それらを製造する方法とにさらに関する。

本発明は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、特に、自己由来または同種異系Ｔ細胞に組み込まれた可溶性ＴＣＲ（ｓＴＣＲ）およびクローン化ＴＣＲ；これらを製造する方法；ならびに前記ＴＣＲを有するまたは前記ＴＣＲと交差反応する、ＮＫ細胞またはその他の細胞を製造する方法にさらに関する。

抗体およびＴＣＲは、本発明によるペプチドの免疫療法用途の追加的な実施形態である。

本発明は、前述のような本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。本発明は、抗原提示細胞であり、好ましくは樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。

本発明は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、本発明によるペプチドを製造する方法にさらに関する。

本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞または人工抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞が、配列番号１～配列番号６４０を含有する、好ましくは配列番号１～配列番号２５９または変異アミノ酸配列を含有する、前記ペプチドを発現する能力がありまたは発現する、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、本発明による方法によって製造される活性化Ｔ細胞にさらに関し、前記Ｔ細胞は、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを発現する細胞を選択的に認識する。

本発明は、本発明によって製造されるＴ細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。

本発明は、薬剤としてのまたは薬剤の製造における、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、本発明による活性化Ｔリンパ球、Ｔ細胞受容体または抗体またはその他のペプチド－および／またはペプチド－ＭＨＣ－結合分子の使用にさらに関する。好ましくは、前記薬剤は、がんに対して有効である。

好ましくは、前記薬剤は、可溶性ＴＣＲまたは抗体ベースの、細胞療法、ワクチンまたはタンパク質である。

本発明は、本発明による使用にさらに関し、前記がん細胞は、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がん細胞である。

本発明は、がん、好ましくは卵巣がんの診断において使用され得る、本明細書で「標的」と称される、本発明によるペプチドをベースとするバイオマーカーにさらに関する。マーカーは、ペプチドそれ自体の過剰提示、または対応遺伝子の過剰発現であり得る。マーカーはまた、好ましくは免疫療法、最も好ましくはバイオマーカーによって同定されるのと同じ標的を標的とする免疫療法である、治療の成功確率を予測するのに使用されてもよい。例えば、抗体または可溶性ＴＣＲを使用して腫瘍切片が染色され、ＭＨＣと複合体形成する目的ペプチドの存在が検出され得る。

任意選択的に、抗体は、免疫刺激ドメインまたは毒素などのさらなるエフェクター機能を保有する。

本発明はまた、がん治療の文脈におけるこれらの新規標的の使用に関する。

ＡＢＣＡ１は、卵巣および前立腺がん細胞株において、過剰メチル化されることが示されている。ＡＢＣＡ１のメチル化は、卵巣がん患者の不良予後に関連していた（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。結腸がんでは、ＡＢＣＡ１の過剰発現は、細胞コレステロールの減少および腫瘍増殖の阻害をもたらした。ＡＢＣＡ１の過剰発現はミトコンドリアからのシトクロムｃ放出を増強したため、この増殖阻害は、アポトーシスに起因する可能性がある（Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｌａｎｄ，２０１２）。

ＡＢＣＢ８は、ヒト黒色腫における薬物耐性に関連している（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ）。

ＡＢＣＣ１は、原発性乳がん、肺および食道がん、白血病、および小児神経芽細胞腫において上方制御される（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９９２；Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｎｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｎｏｏｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。科学者らは、ＭＣＦ７乳がん細胞株のエトポシド耐性変異体におけるＮｏｔｃｈ１シグナル伝達の直接転写標的としてＡＢＣＣ１を同定している（Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。いくつかの刊行物は、がんにおけるＡＢＣＣ１発現の増加が機能性ｐ５３の喪失に関連したことを実証している（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｓｕｌｌｉｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ＡＢＣＣ１０は、乳がんにおけるパクリタキセルおよびゲムシタビン耐性、非小細胞肺がん細胞株Ａ５４９におけるゲムシタビン耐性、および非小細胞肺がん細胞株ＳＫ－ＬＣ６およびＮＣＩ－Ｈ２３におけるビノレルビン耐性に関連することが示された（Ｉｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂｅｓｓｈｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｄｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＡＢＣＣ１０は、乳がんの病因に関連することが示された（Ｄｏｍａｎｉｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＡＢＣＣ１０は、膵管腺がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、および小児急性骨髄性白血病において上方制御されることが示された（Ｍｏｈｅｌｎｉｋｏｖａ－Ｄｕｃｈｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｂｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ｃ；Ｈｏｅｌｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＡＢＣＣ１０発現は、結腸直腸がんにおける腫瘍グレードと、肺腺がんにおける病理学的グレードおよびＴＮＭ期と相関することが示された（Ｈｌａｖａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ｃ）。

ＡＢＣＣ４レベルの上昇が、ヒトＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫細胞、肺がん細胞、および胃がん細胞に存在した。さらに、ＡＢＣＣ４遺伝子のコピー数の変動は、食道扁平上皮がんのリスクに関連付けられている（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｎ）。さらに、薬剤耐性胃がん細胞におけるＡＢＣＣ４発現のサイレンシングは、Ｇ１期におけるアポトーシスおよび細胞周期停止の増加をもたらした。別のグループは、ＡＢＣＣ４のノックダウンが、胃がん細胞の増殖を阻害して、細胞周期の進行を阻止したことを示している（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ）。

ＡＢＣＤ１発現の下方制御は、腎細胞がん、結腸直腸がん、および黒色腫腫瘍形成において観察された（Ｈｅｉｍｅｒｌ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇａｌａｍｂ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｈｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＡＢＣＦ１は、非腫瘍性組織と比較して、治療後腫瘍で上方制御された（Ｈｌａｖａｃ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ｍｉＲ－２３ａ過剰発現またはｓｉＡＢＣＦ１によるＡＢＣＦ１発現の抑制は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん細胞における５－フルオロウラシル感受性の回復をもたらした（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

いくつかの刊行物が、上皮性卵巣がん、結腸直腸がん、乳がん、および肝細胞がんなどの様々ながん型における、ＡＢＩ１レベルの上昇を示している（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ；Ｓｔｅｉｎｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｔｅｉｎｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。上皮性卵巣がんにおいて、ＡＢＩ１の過剰発現は、進行した段階、高悪性度、および上昇したＣａ－１２５レベルと有意に関連している（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。ＡＢＩ１のノックダウンは、乳がん細胞株における浸潤性および移動能力の低下をもたらした。同様に、白血病細胞におけるＡＢＩ１遺伝子のサイレンシングは、細胞移動の障害および異常なアクチン再構築をもたらした（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ａ；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＡＢＬ２は、非小細胞細胞肺がん、未分化甲状腺がん、黒色腫、結腸直腸、膵臓がん、肝細胞がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、肺腺がん、および肺扁平上皮がんにおいて過剰発現された（Ｇｉｌ－Ｈｅｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｇｒｅｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。高度に浸潤性の乳がん細胞株では、ＡＢＬ２は、脱調節ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＩＧＦＲ、およびＳｒｃキナーゼの下流で、増殖、生存、および浸潤を調節する（Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ａｎｄ Ｐｌａｔｔｎｅｒ，２００６；Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＡＤＣＫ３発現は、結腸直腸がんにおいて変化することが示された（Ｈｅｎｎｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＡＤＣＹ５は、膜結合アデニリルシクラーゼ酵素であるアデニル酸シクラーゼ５をコードし、それは、第２のメッセンジャーｃＡＭＰの合成を通じてＧタンパク質共役型の受容体シグナル伝達を媒介する（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。ＡＤＣＹ５遺伝子の過剰メチル化およびｍＲＮＡ発現低下は、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、および肺腺がんにおいて生じる（Ｋｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｔｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）．

ＡＤＣＹ６の発現は、喉頭扁平上皮がんにおいて示差的に調節されることが示された（Ｃｏｌｏｍｂｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＡＧＬは、膀胱がんにおける腫瘍抑制因子であることが示されている。がん細胞におけるＡＧＬの喪失は、グリシン合成酵素セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ２の誘導によるグリシン合成の増加を通じて、生体内および生体外の双方で腫瘍増殖を誘導する（Ｇｕｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｒｉｔｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＡＨＣＹの下方制御は、腫瘍形成に寄与する（Ｌｅａｌ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＡＨＣＹは、アポトーシスを促進し得る。それは食道扁平上皮がん細胞の移動および接着を阻害し、食道の発がんにおける役割が示唆される（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。ＡＨＣＹタンパク質の発現は、結腸がんにおいて上方制御される（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ；Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＡＨＣＹは、卵巣がんにおける潜在的バイオマーカーかもしれない（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

最近の研究により、胃がんにおけるＡＫＡＰ６遺伝子の変異が同定されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＡＬＤＨ５Ａ１は、非浸潤性乳管がんにおいて過剰発現されることが報告されている。さらに、ジスルフィラムおよびバルプロ酸などのＡＬＤＨ５Ａ１の阻害剤は、乳管がんモデルの正味の増殖を阻害できた（Ｋａｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＡＬＭＳ１遺伝子の変異に起因するアルストレム症候群に罹患している患者もまた、乳頭状甲状腺がんを発症したことが観察されている。別の研究では、ＡＬＭＳ１が、慢性リンパ球性白血病における腫瘍新生抗原として同定された（Ｒａｊａｓａｇｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｐａｐａｄａｋｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＡＬＳ２ＣＲ１２は、皮膚基底細胞がんの感受性に関連することが示された（Ｓｔａｃｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＡＬＳ２ＣＲ１２イントロンの一塩基多型は、乳がんリスクに関連することが示された。（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

口腔扁平上皮がん（ＯＳＣＣ）においては、ＡＬＹＲＥＦ ｍＲＮＡおよびタンパク質レベルの上方制御が、細胞浸潤および移動によって引き起こされる局所リンパ節転移に関連している（Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＬＹＲＥＦ ｍＲＮＡは、多種多様な腫瘍組織において過剰発現される一方で、高悪性度がんではタンパク質レベルがほとんど検出されない（Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ－Ｓａｎｃｈｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＡＬＹＲＥＦは、核Ａｋｔリン酸化およびホスホイノシチド結合を通じて、その核内滞留、細胞増殖、およびｍＲＮＡ核外輸送活性を調節する、核ＰＩ３Ｋシグナル伝達の標的である（Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＡＮＫＲＤ２６は、転帰不良のがん患者において高度に発現されることが示された、遺伝子ファミリーに属する（Ｓａｈａｂ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＡＮＫＲＤ２６は、推定腫瘍抑制因子ＲＡＲＲＥＳ１に関連することが示された（Ｓａｈａｂ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＡＰ１Ｂ１遺伝子のホモ接合型欠失は、散発性髄膜腫において不活性であることが判明した。これらの知見は、ＡＰ１Ｂ１遺伝子が髄膜腫の発生において、重要な役割を果たすことを暗示する（Ｐｅｙｒａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｓａｙａｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＡＰＯＢＥＣ３Ｇは、結腸直腸がん、肝細胞がん、およびリンパ腫の肝転移に関連している（Ｎｏｗａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｗｅｉｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＡＰＯＢＥＣ３Ｇは、肝転移を伴う大腸がんの予後不良と、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫における全生存期間短縮とに関連している（Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｊａｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＡＰＯＬ２は、卵巣／腹膜がんにおいて過剰発現されることが示された（Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＡＱＰ５の過剰発現は、結腸直腸がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、および上皮性卵巣がんなどの多くの種類のがんと結びつけられている（Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。非小細胞肺がんでは、ＡＱＰ５の発現レベルの上昇は、リンパ節転移に関連している。さらに、ＩＩＩおよびＩＶ期の腫瘍におけるＡＱＰ５の発現レベルは、ＩおよびＩＩ期の腫瘍と比較して有意に高かった（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。以前の研究により、ＡＱＰ５が直腸がん細胞においてＲＡＳ／ＥＲＫ／ＲＢ経路を活性化して、がんの発生率および進行を亢進させ得ることが明らかにされている（Ｗｏｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。

ＡＲは、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、多形性神経膠芽細胞腫、結腸がん、および胃がんなどの様々ながんの発生に関与するとされている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ｄ；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｓｕｋｏｃｈｅｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＡＲを通じたアンドロゲンシグナル伝達は、前立腺がんの増殖を促進することに加えて、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるｐ２１（ＷＡＦ１／ＣＩＰ１）の発現を誘導することで、アポトーシスをもたらす（Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

研究により、乳がん細胞株におけるＡＲＦＧＥＦ１の下方制御が示されている。別のグループは、ＡＲＦＧＥＦ１が、乳がん患者における腫瘍抑制因子であると報告した（Ｐｏｎｇｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ）。ＡＲＦＧＥＦ１のマイクロＲＮＡ－２７ｂ媒介上方制御は、ＡＲＦＧＥＦ１／Ａｋｔ経路を活性化することによって、腫瘍増殖を促進すると想定されている（Ｍａｔｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＡＲＨＧＡＰ２６は、急性骨髄性白血病において、およびＣＭＬ進行中に、下方制御されることが示された（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ａｌｙ ａｎｄ Ｇｈａｚｙ，２０１４）。ＡＲＨＧＡＰ２６は、原発性肺腺がん由来の転移性脳腫瘍に関連している（Ｚｏｈｒａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＡＲＨＧＡＰ２６は、子宮平滑筋腫のリスクと腫瘍の大きさ、ＣＭＬリスクの増加に関連しており、ＡＭＬの好ましい予後マーカーである（Ｄｚｉｋｉｅｗｉｃｚ－Ｋｒａｗｃｚｙｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ａｉｓｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＡＲＨＧＥＦ１９は、肝細胞がんの転移に関連することが示された（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。ＡＲＨＧＥＦ１９は、がんに関連する経路である、平面細胞極性／非標準Ｗｎｔ経路の一部として記載された（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＡＲＩＤ５Ｂは、前立腺がんにおいて調節不全であることが示された（Ｄａｖａｌｉｅｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。小児急性リンパ芽球性白血病において、ＡＲＩＤ５Ｂは感受性、再発の危険性、およびより芳しくない治療転帰に関連することが示された（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＲＩＤ５Ｂは、急性骨髄性白血病に関連する転写因子であるＳＡＬＬ４によって調節される、潜在的標的であることが示された（Ｍｉｌａｎｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＡＲＩＤ５Ｂは、胃がんにおける発がん性ＴＥＡＤ４タンパク質の標的であることが示された（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＡＲＩＤ５Ｂは、子宮内膜腫瘍において頻繁に変異することが示された（Ｋａｎｄｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＲＩＤ５Ｂは、ヒトパピローマウイルス１６組み込み部位としての機能を通じて、子宮頸がん発生において役割を果たすかもしれない（Ｍａｔｏｖｉｎａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＡＲＩＤ５Ｂは、ヒト唾液腺の高度転移性腺様嚢胞がん細胞株ＡＣＣ－Ｍにおいて上方制御されることが示され、腺様嚢胞がんの肺転移に関与してもよく、診断マーカーおよび治療標的の役割を果たすかもしれない（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００４ａ）。

ＡＲＬ６ＩＰ１は、子宮頸がん細胞の増殖および浸潤に関連している（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＡＳＵＮは、精巣セミノーマおよび卵巣がん細胞株において上方制御されることが示された（Ｂｏｕｒｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。研究により、ＡＴＦ６Ｂは、ヒト上皮性卵巣がん細胞株におけるリゾホスファチジン酸誘導ＹＡＰ脱リン酸化に必須であることが示されている（Ｃａｉ ａｎｄ Ｘｕ，２０１３）。

ＡＴＭは、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、および造血器がんをはじめとする広範なヒトがんにおいて、頻繁に変異する腫瘍抑制因子である（Ｗｅｂｅｒ ａｎｄ Ｒｙａｎ，２０１４）。ＡＴＭの喪失は、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、肺がん、および膵管腺がんをはじめとする様々ながんのリスク増加に関連付けられている（Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９８７；Ｇｅｏｆｆｒｏｙ－Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ａｎｇｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇｒａｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｒｕｓｓｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。研究により、ＩＬ－８が、ＡＴＭ枯渇細胞における細胞の移動および浸潤の欠陥をレスキューできたことが示されている（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ）。ＡＴＭタンパク質の低レベルは、乳がん患者における芳しくない無転移生存期間と相関した。さらに、ｍｉＲ－２０３およびｍｉＲ－４２１の過剰発現は、これらの患者におけるのＡＴＭ脱調節に関与してもよい（Ｂｕｅｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｒｏｎｄｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＡＴＰ１０Ａは、Ｂ細胞前駆体急性リンパ性白血病における再発と、無再発生存期間短縮とに関連している（Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＡＴＰ２Ａ２は、皮膚がん、結腸がん、および肺がんに関連している（Ｋｏｒｏｓｅｃ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈｏｖｎａｎｉａｎ，２００７）。

ＡＴＰ２Ａ３の発現は、結腸がん、胃がん、肺がん、および乳がんにおいて顕著に低下し、これらの細胞が生体外で分化するとＡＴＰ２Ａ３の発現が誘導される（Ｇｅｌｅｂａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ａｒｂａｂｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｐａｐｐ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。結腸がんにおいては、ＡＴＰ２Ａ３の発現は、ＡＰＣ／β－カテニン／ＴＣＦ４発がん経路によって負に調節されることが示されている（Ｂｒｏｕｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００５）。さらに、ＡＴＰ２Ａ３の発現は、リンパ浸潤と負に関連することが判明した（Ｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

研究者らは、黒色腫、非小細胞肺がん、および慢性骨髄性白血病などの多様な悪性病変を有する患者が、照射された自家ＧＭ－ＣＳＦ分泌腫瘍細胞によるワクチン接種、または同種異系骨髄移植に続いて、ＡＴＰ６ＡＰ１に対する高力価ＩｇＧ抗体を生じることを示した。別の報告では、ＡＴＰ６ＡＰ１レベルの上昇が、浸潤性乳管および小葉がんならびに乳がんにおいて検出されている。さらに、ＡＴＰ６ＡＰ１遺伝子の変異が、濾胞性リンパ腫において見いだされた（Ｈｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｏｋｏｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＡＴＰ６Ｖ１Ｈは、結腸がん細胞株ＨＣＴ１１６およびＳＷ４８０において、腫瘍関連遺伝子ＴＭ９ＳＦ４と相互作用することが示された（Ｌｏｚｕｐｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＡＴＰ６Ｖ１Ｈは、Ｖ－ＡＴＰアーゼＶ１部門の一部として、結腸がん細胞の浸潤性挙動および腫瘍ｐＨ勾配に関連することが示された（Ｌｏｚｕｐｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

細胞内ＡＴＰ８Ａ１タンパク質レベルの上昇は、非小細胞肺がん細胞の増殖および移動性におけるｍｉＲ－１４０－３ｐの阻害的役割を低下させた（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＡＴＲは、ＰＩ３／ＰＩ４－キナーゼファミリーに属するＡＴＲセリン／スレオニンキナーゼをコードする。このキナーゼは、チェックポイントキナーゼＣＨＫ１、チェックポイントタンパク質ＲＡＤ１７、およびＲＡＤ９、ならびに腫瘍抑制タンパク質ＢＲＣＡ１をリン酸化することが示されている（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。ＡＴＲ遺伝子のコピー数増加、増幅、または転座が、口腔扁平上皮がん細胞株において観察された（Ｐａｒｉｋｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。子宮内膜がんにおける短縮型ＡＴＲ変異は、無病生存期間短縮および全生存期間短縮に関連することが実証されている（Ｚｉｇｈｅｌｂｏｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＡＴＲ阻害剤であるＶＥ－８２２は、生体外で膵臓がん細胞を、生体内で膵臓腫瘍異種移植片を放射線増感および化学増感することが示された（Ｆｏｋａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂｅｎａｄａ ａｎｄ Ｍａｃｕｒｅｋ，２０１５）。

ＡＵＲＫＡは、乳がん、結腸がん、卵巣がん、皮膚がん、およびその他の組織から生じる多くの腫瘍において過剰発現され、多数の細胞株モデルにおいて外因性に発現されると、がん遺伝子として機能することが示されている（Ｎｉｋｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＡＵＲＫＢ発現は、肺がん、結腸直腸がん、および乳がんならびに白血病をはじめとする様々ながん型において上方制御され、したがって予後不良に関連しているしたがって臨床治療のためのＡＵＲＫＢ阻害剤の開発は、興味深い分野である（Ｈａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｐｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｈｅｇｙｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇｏｌｄｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，２０１５）。ＡＵＲＫＢの過剰発現は、ヒストンＨ３のリン酸化と、発がんの重大な要素である染色体の不安定性とをもたらす（Ｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｔａｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＡＵＲＫＢ活性は、発がん性Ｒａｓ媒介性の細胞の形質転換を増強する（Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＡＵＲＫＣの過剰発現および遺伝子増幅は、前立腺がんおよび乳がんの細胞株、ならびに結腸直腸がん、甲状腺がん、および子宮頸がんにおいて検出された。その他の研究者らは、セミノーマにおけるＡＵＲＫＣタンパク質の増加を観察しており、それが精巣がんの進行において役割を果たすかもしれないことが暗示されるさらに、ＡＵＲＫＣは、その過剰発現がＮＩＨ ３Ｔ３細胞を腫瘍に形質転換することから、発がん性であることが示されている（Ｂａｌｄｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｔｓｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｚｅｋｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。結腸直腸がんでは、ＡＵＲＫＣの発現は、疾患のグレードおよび腫瘍の大きさと相関した（Ｈｏｓｓｅｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＡＵＲＫＣの過剰発現は、がん細胞の増殖、形質転換、および移動の増加を誘導する（Ｔｓｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＢＢＳ１遺伝子のヘテロ接合体保因者は、腎明細胞がんを発症する危険性が高いようである（Ｂｅａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０００）。さらに、ＢＢＳ１は、黒色腫患者の血清抗体によって認識されたが、健常対照の抗体によっては認識されなかった（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。高いＢＢＳ１発現を有する悪性胸膜中皮腫患者は、低いＢＢＳ１発現を示す患者と比較して、全生存期間中央値が、８．７ヶ月に対して１６．５ヶ月に増加したことが報告された（Ｖａｖｏｕｇｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＢＢＸ発現は、転移性前立腺がんおよび非ホジキンリンパ腫に関連するＮＦ－ｋＢ／Ｓｎａｉｌ／ＹＹ１／ＲＫＩＰ回路網遺伝子発現と、関連することが示された（Ｚａｒａｖｉｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＢＣＬ２Ｌ１３ｂｅは、神経膠芽腫および急性リンパ芽球性白血病をはじめとする固形がんおよび血液がんにおいて、過剰発現されることが示された（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＢＣＬ２Ｌ１３は、小児急性リンパ芽球性白血病における、好ましくない臨床転帰に関連している（Ｈｏｌｌｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

定量ＰＣＲおよび免疫組織化学分析により、ＢＤＨ１が高悪性度前立腺がんにおいて上方制御されたことが明らかにされた。さらに、ＢＤＨ１遺伝子は、転移性結膜黒色腫において頻繁に増幅された（Ｌａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓａｒａｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＢＨＬＨＥ４１は、乳がん転移、子宮内膜がん転移、三種陰性乳がん転移、膵臓がん、ヒト扁平上皮がん、および肺がんに関連している（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｐｉｃｃｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｔａｋｅｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｆａｌｖｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ａｄａｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＢＨＬＨＥ４１は、ヒト口腔がんにおけるＣＤＤＰ耐性に関連している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｅ）。

ＢＯＬＡ２は、細胞周期制御を変化させることによって悪性肝細胞形質転換に関連してもよい、ｃ－Ｍｙｃ発がん遺伝子の新規標的候補遺伝子として記載された（Ｈｕｎｅｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＢＯＰ１は、卵巣がんおよび結腸直腸がんに関連している（Ｗｒｚｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｋｉｌｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＢＯＰ１はマウスにおいて、結腸直腸がん細胞のＥＭＴ、細胞移動、および実験的転移を誘導する、Ｗｎｔ－カテニンの標的遺伝子であることが示された。したがって、ＢＯＰ１は、結腸直腸がん転移の治療において治療標的の役割を果たしてもよい（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＢＯＰ１は、肝細胞がんの浸潤性および転移に関連している（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＢＯＰ１は、ミコフェノール酸による治療時の胃がん細胞株における細胞周期停止に関連している分子経路の一員として記載され、ＢＯＰ１と薬剤の抗がん活性との潜在的関連性が示唆される（Ｄｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｄｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＢＯＰ１は、直腸がんの可能なマーカーであってもよい（Ｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＢＯＰ１は、卵巣がんにおける潜在的発がん遺伝子として記載された（Ｗｒｚｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＢＯＰ１は、肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＢＯＰ１は、肝細胞がんにおいて、微小血管浸潤、より短い無病生存期間、および転移に関連することが示された（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＢＯＰ１は、大きなリボソームサブユニットの細胞増殖および成熟に必須のＰｅＢｏＷ複合体のサブユニットとして記載された。ＢＯＰ１の過剰発現は、細胞増殖を阻害することが示された（Ｒｏｈｒｍｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＢＯＰ１のアミノ末端切断型の発現は、Ｇｄ（１）特異的Ｃｄｋ２およびＣｄｋ４キナーゼ複合体、網膜芽細胞腫、およびサイクリンＡの下方制御をもたらした一方で、Ｃｄｋ阻害剤ｐ２１およびｐ２７は上方制御された。これはＧ（１）期の停止をもたらした（Ｐｅｓｔｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

ＢＵＢ１Ｂは、抗腫瘍タンパク質である。ＢＵＢ１Ｂは、紡錘体集合チェックポイントを調節する。ＢＵＢ１Ｂは、腫瘍において不活性化または下方制御される。ＢＵＢ１Ｂの変異は、腫瘍発生とも関連している（Ａｙｌｏｎ ａｎｄ Ｏｒｅｎ，２０１１；Ｆａｇｉｎ，２００２；Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ａｎｄ Ｂａｒｂａｃｉｄ，２００７；Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＢＵＢ１Ｂは、発がん活性化を通じて、胃の発がんに関連している（Ｒｅｓｅｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＢＵＢ１Ｂの変異は、結腸直腸がんの原因の１つである（Ｋａｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｇｒａｄｙ，２００４）。

Ｃ１０ｏｒｆ１３７は、扁平細胞肺がんおよび結腸直腸がんに関連している（Ｇｙｌｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

Ｃ１Ｒの過剰発現が、口腔扁平上皮がん患者の唾液中に見いだされている。他方、Ｃ１Ｒの不活性化が、下咽頭がん患者のパクリタキセルベースの治療で観察された（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｋａｗａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

Ｃ２ＣＤ３は、中咽頭扁平上皮がんに関連することが示された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｇ）。

Ｃ４ｏｒｆ４６は、腎細胞がんにおいて下方制御されることが示され、Ｃ４ｏｒｆ４６発現は、腎明細胞がんにおけるＦｕｈｒｍａｎグレードと負の相関があることが示された（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＣＡ８の発現の増加は、扁平上皮細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、および結腸直腸がんで以前に示されている（Ａｋｉｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＣＡ８の過剰発現は、肺がんＡ５４９およびヒト胎児腎臓ＨＥＫ２９３細胞において、アポトーシスを誘発することが示されている。さらに、それは黒色腫、前立腺がん、肝臓がん、および膀胱がん細胞における細胞増殖を阻害する。（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００２ａ）。ＣＡ８のｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンにより、結腸がん細胞株ＨＣＴ１１６の細胞増殖およびコロニー形成における有意な阻害が明らかにされた（Ｎｉｓｈｉｋａｔａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＣＡＡＰ１は、がんにおける薬剤耐性に関連することが示された（Ｗｉｊｄｅｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＣＡＭＳＡＰ１は、小児急性リンパ芽球性白血病における転帰および喉頭扁平上皮がんの予後に関連することが示された（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。ＣＡＭＳＡＰ１は、喉頭扁平上皮がんにおいて上方制御されることが示された（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＣＡＮＤ１は、前立腺がんおよび肺がんに関連している（Ｚｈａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓａｌｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

最近の研究により、ＣＡＮＸが、健常対照と比較して、肺がん患者において過剰発現されることが示されている。これらの知見は、ＣＡＮＸが肺がんの診断マーカーとして使用され得ることを暗示する（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。単層と比較して、コロニーとして培養されたＨＴ－２９細胞およびＭＣＦ－７ヒト乳腺腺がん細胞において、ＣＡＮＸは下方制御された（Ｙｅａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｏｗｉｓ，１９９７）。

ＣＡＲＳ遺伝子の多型性は、中国人集団における乳がんの発症と結びつけられている。さらに、ＣＡＲＳは、多形性神経膠芽細胞腫において、様々な分子ネットワークとの有意により高い関連性を示した（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｃ）。

ＣＣＡＲ１は、髄芽腫、小細胞前立腺がん、大腸がん、および非ホジキンリンパ腫に関連している（Ｂｉｓｈ ａｎｄ Ｖｏｇｅｌ，２０１４；Ｌｅｖｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＣＡＲ１は、乳がんにおいて下方制御されることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＣＣＤＣ１１０は、酵母ツーハイブリッド系において、高リスク型ヒトパピローマウイルス１８Ｅ６発がん遺伝子と相互作用するとが示され、したがってがん生物療法の潜在的発がん標的であってもよい（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。ＣＣＤＣ１１０は、患者にワクチン接種するために潜在的に使用され得る、多発性骨髄腫に関連するがん精巣抗原として記載された（Ｃｏｎｄｏｍｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＣＣＤＣ１１０は、様々ながん型を有する患者において、体液性免疫応答を誘導する新規がん精巣抗原であることが示された。したがって、ＣＣＤＣ１１０は、がん免疫療法の標的かもしれない（Ｍｏｎｊｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＣＣＮＡ１は、ＣＤＫキナーゼの調節に関与する高度に保存されたサイクリンファミリーに属する、サイクリンＡ１をコードする（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。ＣＣＮＡ１レベルの上昇が、上皮性卵巣がん、リンパ芽球性白血病細胞株において、ならびに小児急性リンパ芽球性白血病患者において検出された。その他の研究者らは、前立腺がんにおいて、および未分化甲状腺がん患者の腫瘍組織において、ＣＣＮＡ１タンパク質およびｍＲＮＡの過剰発現を観察している （Ｈｏｌｍ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗｅｇｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ａｒｓｅｎｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。最近の研究により、高サイクリンＡ１発現ＭＬ１白血病細胞におけるＣＣＮＡ１のサイレンシングが、Ｓ期移行を遅延させて増殖を減少させ、コロニー形成を阻害することが示されている（Ｊｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＣＣＮＡ２の過剰発現は、肝細胞がん細胞の増殖を阻害する。子宮内膜腺がん細胞におけるＣＣＮＡ２の過剰発現は、細胞増殖を減少させてアポトーシスを増加させる。黒色腫細胞におけるＣＣＮＡ２の発現は、腫瘍の増殖および転移を減少させ、同時に腫瘍におけるアポトーシスを増加させる（Ｌａｕ，２０１１）。ＣＣＮＡ２は、がん細胞の増殖、浸潤、接着、分化、生存、および転移を促進し得る。それは、血管新生および細胞外マトリックス生成において重要な役割を果たす。ＣＣＮＡ２は、胃腺がん細胞において過剰発現されると、腫瘍増殖を促進し、腫瘍血管新生を増加させる。ＣＣＮＡ２発現のサイレンシングは、膵臓がん細胞における腫瘍増殖を減少させる。ＣＣＮＡ２は、前立腺がん細胞の増殖を促進し得る（Ｌａｕ，２０１１；Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｄｕ，２００７）。ＣＣＮＡ２の過剰発現は、上皮間葉転換を誘導し、喉頭腫瘍の浸潤および転移をもたらす（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ）。ＣＣＮＡ２は、結腸直腸がんにおいて調節不全である（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。ＣＣＮＡ２は、前立腺がん、神経膠腫、膵臓がん、および乳がんにおいて過剰発現される。ＣＣＮＡ２は、乳がんにおける侵襲性、血管新生、およびエストロゲン非依存性の増加に関連しており、乳がんの進行におけるＣＣＮＡ２の主要な役割が示唆される（Ｚｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＣＣＮＢ２は、結腸直腸腺がんにおいて上方制御される（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＣＣＮＢ２は、様々なヒト腫瘍おいて過剰発現される。腫瘍細胞における強力なＣＣＮＢ２発現は、肺腺がんおよび浸潤性乳がんを有する患者における予後不良に関連している（Ｔａｋａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ａｌｂｕｌｅｓｃｕ，２０１３）。

ＣＣＮＢ３－ＢＣＯＲ遺伝子融合は、未分化小円形細胞肉腫のがん実体に関連することが示された（Ｈａｉｄａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。体軸骨格および軟部組織に位置するＣＣＮＢ３－ＢＣＯＲ（ユーイング様）肉腫は、ユーイング肉腫と比較してより短い生存期間に関連することが示された（Ｐｕｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＣＣＮＢ３は、細胞周期移行に関与するタンパク質であるｃｄｋ２と相互作用することが示された（Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

ＣＣＮＥ１の過剰発現および増幅は、乳がん、結腸がん、胃がん、肺がん、子宮内膜上皮がん、子宮漿液性がん、および高悪性度漿液性卵巣がんをはじめとする様々ながん型において観察された（Ｄｏｎｎｅｌｌａｎ ａｎｄ Ｃｈｅｔｔｙ，１９９９；Ｋｕｈｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｎｏｓｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＣＣＮＥ１の発現の増加は、肺がんにおける予後不良の有用なマーカーである（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。研究により、ヒト肺がん細胞の増殖を相乗的に遅延させるｍｉＲ－４９７およびｍｉＲ－３４ａの双方によって、ＣＣＮＥ１が下方制御されることが示されている（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

研究により、ＡＭＬ細胞の長期生体外増殖がある急性骨髄性白血病患者は、ＣＣＮＦに発現変化を示すことが示されている（Ｈａｔｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、低いＣＣＮＦ発現は、肝細胞がん患者における芳しくない全生存期間および無再発生存期間に関連していた（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。

ＣＣＲ４は、腎細胞がん、頭頸部扁上皮がん、胃がん、乳がん、結腸がん、およびホジキンリンパ腫などの様々な腫瘍の予後マーカーとして記載されている（Ｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｏｌｋｈａｎｕｄ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｔｓｕｊｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｌ－ｈａｉｄａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ）。研究により、ＣＣＲ４陽性腫瘍を有する胃がん患者は、ＣＣＲ４陰性腫瘍を有する患者と比較して、有意により芳しくない予後を有したことが明らかにされている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＣＣＴ４の調節解除は、食道扁平上皮がんおよび肺腺がんを引き起こす（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｉ；Ｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＣＴ４は、胃がんにおいて上方制御される（Ｍａｌｔａ－Ｖａｃａｓ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＣＣＴ５は、乳がんに関連している（Ｃａｍｐｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＣＣＴ５は、副鼻腔腺がんにおいて上方制御されることが示された（Ｔｒｉｐｏｄｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＣＴ５は、小細胞肺がんにおける全生存期間、胃がんおよび乳がんにおける薬剤耐性、および食道扁平上皮がんにおけるリンパ節転移に関連している（Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｏｏｅ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｕｃｈｉｋａｄｏ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｌｕｄｗｉｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

ＣＣＴ８は、肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。ＣＣＴ８は、肝細胞がんの組織学的グレード、腫瘍の大きさ、および予後不良に関連している（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

強力なＣＤ６８発現が、基底細胞がん、線維層板状がん、ホジキンリンパ腫、ヒト神経膠腫、扁平上皮がん、腺がん、腺扁平上皮細胞がん、小細胞がん、乳頭状腺がん、転移性腺がん、細気管支肺胞がん、ならびに誘導ラット腫瘍で見いだされた（Ｓｔｒｏｊｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｔｒｏｊｎｉｋ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｇｌａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂａｎａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。乳がんでは、ＣＤ６８発現の増加は、より大きな腫瘍、より高いＴＮＭ期、およびＨｅｒ－２陽性と相関した。さらに、ＣＤ６８細胞の数は、Ｒａｓの発現と正の相関があった（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

ＣＤ７４の発現は、胃腸がん、腎臓がん、非小細胞肺がん、神経膠芽腫細胞株、胸腺上皮新生物、および頭頸部扁平上皮がんをはじめとする様々ながんにおいて観察されている（Ｉｏａｃｈｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｙｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｉｓｈｉｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｋｉｔａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫における前臨床試験により、ＣＤ７４が、これらの疾患の治療標的として使用され得ることが明らかにされた（Ｂｕｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＣＤＣ１２３の過剰発現が、絨毛がん細胞株で観察された。その他の研究では、基礎乳がんにおいてＣＤＣ１２３タンパク質が検出されている（Ａｄｅｌａｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＣＤＣ６発現は、胆嚢がん、子宮頸がん、および前立腺がんをはじめとする様々ながん型において脱調節される（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ｅ；Ｒｏｂｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＣＤＣ６は、ｃ－Ｍｙｃと協同して、遺伝的不安定性、腫瘍様形質転換、およびアポトーシスの減衰を促進する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。低酸素誘導ＡＴＲは、ＣＤＣ６の分解を促進する。ＤＮＡ複製の開始は、ｐ５３によって、Ｃｄｃ６タンパク質の安定性を通じて調節される（Ｄｕｕｒｓｍａ ａｎｄ Ａｇａｍｉ，２００５；Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

いくつかの刊行物は、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、口腔扁平上皮がん、および乳がんをはじめとする多くのヒト腫瘍におけるＣＤＣ７の過剰発現を報告している（Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｃｈｏｓｃｈｚｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＣＤＣ７タンパク質レベルの上昇は、卵巣がんに罹患している患者における無病生存期間を予測する（Ｋｕｌｋａｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＣＤＨ２レベルの上昇が、胃、乳房、前立腺、膀胱、悪性骨および軟部組織の腫瘍に罹患している患者において報告されている（Ｒｉｅｇｅｒ－Ｃｈｒｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｊａｇｇｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｎｉｉｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。結腸直腸がんでは、ＣＤＨ２の過剰発現は、局所浸潤の深さ、腫瘍病期、血管浸潤、および腫瘍分化レベルと相関した（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＣＤＫ１は、乳がん、胃がん、肝臓がん、および結腸直腸がんをはじめとする様々ながん型において過剰発現され、腫瘍進行および予後不良に関連している（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｓｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｋｉｍ，２００７；Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｃｈａｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＣＤＫ１は、リン酸化を通じてＨＩＦ－１α、Ｂｃｌ－２タンパク質、Ｓｐ１およびｐ５３を調節し、それによって腫瘍増殖、アポトーシス、およびＤＮＡ損傷応答に影響を及ぼす（Ｎａｎｔａｊｉｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓａｋｕｒｉｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗａｒｆｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＣＤＫ１２変異体は、卵巣、乳房、前立腺、および腸管の腫瘍をはじめとする多様な腫瘍において同定された（Ｖｒａｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＣＤＫ１３は、膵臓がんおよび皮膚がんに関連している（Ａｎｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｃｈａｎｄｒａｍｏｕｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＣＤＫ１３は、肝細胞がんにおいて増幅される（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）。

ＣＤＫ４の過剰発現は、口腔扁平上皮がん、膵臓内分泌腫瘍、肺がん、および鼻咽頭がんなどの多くの腫瘍型で観察されている（Ｄｏｂａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｗｉｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｐｏｏｍｓａｗａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。研究者らは、より高レベルのＣＤＫ４発現を有する鼻咽頭がんに罹患している患者は、より低レベルのＣＤＫ４発現を有する患者と比較して、より芳しくない生存率を有することを指摘している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｊ）。

ＣＤＫ５は、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽腫、および乳がんをはじめとする多くの腫瘍において過剰発現される（Ｓｔｒｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ；Ｆｅｌｄｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｄｅｍｅｌａｓｈ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＤＫ５ドミナントネガティブ変異体または薬物ロスコビチンを用いたＣＤＫ５キナーゼ活性の阻害は、生体外での膵臓がん細胞の移動および浸潤を有意に減少させた（Ｅｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｐｏｚｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＣＤＫ６は、腫瘍抑制タンパク質Ｒｂの活性を制御することが示されている。ＣＤＫ６は、増殖を促進して血管新生を刺激することで、その腫瘍促進機能を発揮し得る（Ｋｏｌｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＤＫ６の薬理学的阻害は、異常な白血病細胞の増殖分化を阻害することが示された（Ｐｌａｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

頭頸部扁平上皮がんサンプルでＣＥＬＳＲ２の過剰発現が見られた一方で、乳がんではＣＥＬＳＲ２が下方制御された（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５ａ）。

ＣＥＮＰＮは、早期乳がんにおける予後マーカーであってもよい（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｄ）。

ＣＥＰ５５は、ヒト胃がんにおいて強力に上方制御される（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。フィビュリン－５は、鼻咽頭がんにおいてＣＥＰ５５の活性を増加させ、細胞転移の促進をもたらす（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＥＰ５５は、オステオポンチン／ＣＤ４４経路を通じて鼻咽頭がんを調節してもよい（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）。ＣＥＰ５５は、中咽頭扁平上皮がんにおいて過剰発現される（Ｊａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＣＥＰ５５は、肺がんにおける新規標的として同定された（Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＥＰ５５は、結腸がんおよび乳がんにおいて検出され得る（Ｃｏｌａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ；Ｉｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ；Ｃａｓｔｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＣＥＰ５５の下方制御は、卵巣がんにおいて細胞運動性および浸潤を阻害する（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｍ）。ＣＥＰ５５は、正常細胞および隣接する非がん性卵巣組織と比較して、卵巣がん細胞株および病変において、有意に上方制御される（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｍ）。ＣＥＰ５５は発がん遺伝子として分類され、その調節不全は、細胞周期経路に影響を及ぼす。それは、喉頭扁平上皮がんの進行において役割を果たしてもよい（Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＥＰ５５の過剰発現は、複数の腫瘍型にわたり、腫瘍の病期、侵襲性、転移、および予後不良と有意に相関する（Ｊｅｆｆｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ；Ｊａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＣＥＰ５５のオーロラＡとの複合体は、頭頸部がんの進行および転移を促進することもある（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｗａｓｅｅｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。グラプトペタルム・パラグアエンセ（Ｇｒａｐｔｏｐｅｔａｌｕｍ ｐａｒａｇｕａｙｅｎｓｅ）の抽出物は、肝細胞がんにおいてＣＥＰ５５の発現レベルを下方制御し得る（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＥＰ５５は、膀胱がんおよび前立腺がんにおいて過剰発現される（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＣＥＰ５５ｍＲＮＡは、非筋肉浸潤性膀胱がんと比較して、筋肉浸潤性膀胱がんにおいて有意に高く発現される（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）。しかし、タンパク質発現に差はない（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

原発性前立腺腺がんの小集団においてＣＥＰ５７が上方制御されると報告された一方で、乳がんではＣＥＰ５７遺伝子の欠失が検出された（Ｇｅｎｔｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｕｅｖａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ＣＥＰ５７の変化は、早期発症型の乳がんに罹患している患者における不良予後に関連していた。他方、前立腺がんでは、ＣＥＰ５７レベルの上昇は、芳しくない患者生存率と相関せず、むしろ中等度であるが有意なＢＣＲフリー延命効果と相関した（Ｓｉｎｈａ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｍａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＥＰ５７は、乳がんにおいてＢｃｌ－２の活性または機能を調節することによって、アポトーシスに寄与してもよいことが想定されている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＣＥＰ９７は、乳がんに関連している（Ｒａｐｐａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＣＥＲＳ１は、ニロチニブ耐性慢性骨髄性白血病細胞において下方制御される（Ｃａｍｇｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＥＲＳ１が産生するＣ（１８）－セラミドレベルは、頭頸部扁上皮がん（ＨＮＳＣＣ）腫瘍において有意に低下する。ＨＮＳＣＣ腫瘍組織におけるＣ（１８）－セラミドレベルの低下は、リンパ脈管浸潤のより高い発生、および病的結節転移と有意に関連している（Ｋａｒａｈａｔａｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＣＥＲＳ１が産生するＣ（１８）－セラミドは、がん細胞における細胞死を媒介する（Ｓａｄｄｏｕｇｈｉ ａｎｄ Ｏｇｒｅｔｍｅｎ，２０１３）。

ＣＥＲＳ２は、髄膜腫において下方制御されることが示された（Ｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。ＣＥＲＳ２は、結腸直腸がん、肺扁平上皮がん、および乳がんにおいて上方制御されることが示された（Ｍｏｒｉｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ；Ｓｃｈｉｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＥＲＳ２は、乳がんの転移および薬物耐性、前立腺がんの増殖、浸潤および転移、膀胱がんおよび肝細胞がんの多様な増殖、転移、および浸潤に関連している。（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｚｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＥＲＳ２は、結腸直腸がん、髄膜腫、および膀胱がんの潜在的バイオマーカーであってもよい（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

研究により、鼻咽頭がんに罹患している患者の血清中で、ＣＦＢの発現が低下したことが示されている。他方、ＣＦＢの発現は、健常人からの血漿と比較して、膵管腺がん患者からの血漿サンプル中で２倍を超えて高かった。その他の研究者らは、ＣＦＢ遺伝子座と黒色腫との関連性を観察している（Ｂｕｄｏｗｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｓｅｒｉｒａｍａｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＣＨＣＨＤ７は、多形性腺腫に関連している（Ｍａｔｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＣＨＤ７は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＣｐＧアイランドメチル化因子表現型１結腸直腸がん、マイクロサテライト不安定性胃がん、および小細胞肺がんに関連している（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ；Ｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉｔｖｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｐｌｅａｓａｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＨＤ７は、結腸がんにおいて上方制御されることが示された（Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＣＨＤ７は、膵臓がんの生存転帰に関連している（Ｃｏｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

報告は、結腸直腸がん患者におけるＣＨＳＴ１遺伝子の多型性が、５－フルオロウラシル誘発毒性を説明し得ると想定している。別の研究は、ＬＮ２２９神経膠芽腫細胞が、上昇したレベルのＣＨＳＴ１を発現することを見いだした（Ｈａｙａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｒｕｍｉａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｒｂｉｔｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＣＫＬＦは、高悪性度神経膠腫において上方制御されることが示された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＣＬＤＮ１６は、乳頭状甲状腺がんおよび卵巣がんにおいて上方制御されることが示された（Ｒａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｆｌｕｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＣＬＤＮ１６発現は、乳がんにおける侵襲性、高死亡率、および不良予後に関連することが示された（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｊｉａｎｇ，２０１１）。ＣＬＤＮ１６は、腎臓がんに関連することが示された（Ｍｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＬＤＮ１６は、乳がんの潜在的バイオマーカーとして記載された（Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＣＬＳＰＮは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）において上方制御される。ＣＬＳＰＮの過剰発現は、ＮＳＣＬＣにおける予後不良に関連している（Ａｌｌｅｒａ－Ｍｏｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＣＬＳＴＮ３の過剰発現は、精巣がんならびにヒト胚性がんにおいて見いだされている（Ｄｏｒｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＣＮＯＴ１遺伝子の一塩基多型（ＳＮＰ）は、骨肉腫および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）において検出された（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ－Ｃａｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｂｉｌｂａｏ－Ａｌｄａｉｔｕｒｒｉａｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＮＯＴ１枯渇は、ｍＲＮＡの安定化およびＥＲストレス媒介アポトーシスの活性化を誘導する（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＣＮＯＴ４遺伝子の一塩基多型は、骨肉腫のリスクと相関した（Ｂｉｌｂａｏ－Ａｌｄａｉｔｕｒｒｉａｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＣＯＰＡ遺伝子発現およびＲＮＡ編集における変化は、肝細胞がんに関連することが示され、実験的研究により、中皮腫細胞におけるＣＯＰＡの抗アポトーシス効果が明らかにされた（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

ｓｈＲＮＡライブラリースクリーニングにより、がん細胞における解糖阻害剤である２－デオキシグルコースに対する感受性の決定要因としてＣＯＰＢ１が同定された。さらに、ＣＯＰＢ１発現のサイレンシングは、細胞を２－デオキシグルコース毒性に対して感作した（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。

ＣＯＰＢ２は、乳がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、および肺腺がんなどの様々ながん型において発現される（Ｅｒｄｏｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。その他の研究者らは、ＣＯＰＢ２が中皮腫の抗アポトーシス機能に関与することを示唆している（Ｓｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＣＯＰＧ１は、患者の年齢およびより高い悪性度、ならびに神経膠肉腫のグレードと相関する（Ｃｏｐｐｏｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＣＯＰＧ１は、肺がんおよび肺がん関連内皮細胞において豊富に発現されることが判明した（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

機能ベースのゲノムスクリーニングにより、異なる腫瘍細胞の必須遺伝子としてＣＯＰＺ１が同定された。ＣＯＰＺ１のノックダウンは、増殖中の腫瘍細胞および非分裂腫瘍細胞の双方において、ゴルジ装置崩壊、自食作用妨害引き起こし、アポトーシスを誘発することが示された。したがって、ＣＯＰＺ１は、増殖非依存性の選択的死滅の機会を提供する、新規治療標的であり得る（Ｓｈｔｕｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＣＯＲＯ２Ａの過剰発現は、乳がんおよび大腸がんにおいて見いだされている（Ｂｕｂｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｒａｓｔｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。研究者らは、ＭＡＰＫ１４およびＰＲＭＴ５シグナル伝達経路の双方が、腫瘍進行において重要な役割を果たすことを明らかにした（Ｒａｓｔｅｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。結腸直腸がん細胞におけるＣＯＲＯ２Ａの下方制御は、早期アポトーシスの減少と相関した（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。

ＣＳＤＡ遺伝子の一塩基多型ならびに変異は、肝細胞がんに関連していた。別のグループは、ＣＳＤＡのｍＲＮＡ発現レベルが、対応する非腫瘍組織と比較して、肝細胞がんにおいてより高いことを見いだした。さらに、ＣＳＤＡレベルの上昇が、隣接する正常組織と比較して、胃がん組織および細胞株において観察された（Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ；Ｙａｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。最近の研究は、肝臓がんにおけるＣＳＤＡレベルの上昇とより芳しくない予後との間の相関を示している（Ｙａｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。慢性骨髄性白血病では、ＡｋｔおよびＭＥＫ／ｐ９０リボソームＳ６キナーゼの双方が、ＣＳＤＡのセリン１３４残基をリン酸化し得る（Ｓｅａｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＣＳＥ１Ｌは、肝細胞がん、膀胱尿路上皮がん、漿液性卵巣がん、乳がん、および転移性がんにおいて高度に発現されることが示された（Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｔａｗｅｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。研究者らは、ＣＳＥ１Ｌが、ＭＭＰ－２由来結腸直腸がん細胞の移行および分泌を調節することを実証している（Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｔｓａｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。さらに、ＭＥＫ１媒介性リン酸化の阻害は、乳がん細胞、卵巣がん細胞、および肺がん細胞株において、パクリタキセル（タキソール）誘導アポトーシスを増強した。ＣＳＥ１Ｌはまた、ＭＥＫ１によっても活性化されるので、ＭＥＫ１阻害を通じたＣＳＥ１Ｌの活性／リン酸化状態の改変は、実験的がん治療における潜在的ストラテジーを提示してもよい（Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。通常、精巣胚細胞においてのみ発現されるＣＴ４５Ａ１タンパク質は、肺がん、乳がん、および卵巣がんにおいても発現されることが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９ｄ）。ＣＴ４５Ａ１はまた、多発性骨髄腫における予後不良および転帰不良不良に関連することが示された（Ａｎｄｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＴ４５Ａ１は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）および転移遺伝子を上方制御する遺伝子として記載され、ＥＭＴおよび腫瘍内転移を促進する。さらに、ＣＴ４５Ａ１は、がん幹細胞の開始または維持に関与し、腫瘍形成および悪性進行を促進すると記載された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。乳がんモデルにおけるＣＴ４５Ａ１の過剰発現は、様々な発がんおよび転移遺伝子の上方制御、ＥＲＫおよびＣＲＥＢシグナル伝達経路の構成的活性化、および腫瘍形成、浸潤、および転移の増加をもたらすことが示された。ＣＴ４５Ａ１のサイレンシングは、がん細胞の移動および浸潤を減少させることが示された。したがって、ＣＴ４５Ａ１は新規プロトオンコジーンとして機能してもよく、抗がん剤発見および治療の標的であってもよい（Ｓｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＣＴ４５Ａ２は、新規の二重表現型急性白血病を有する小児患者における新規のスプライシングされたＭＬＬ融合パートナーであることが示されており、したがって白血病誘発に関連するかもしれない（Ｃｅｒｖｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。がん／精巣抗原ファミリー４５は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。

がん／精巣抗原ファミリー４５は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。

がん／精巣抗原ファミリー４５は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。

がん／精巣抗原ファミリー４５は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。

がん／精巣抗原ファミリー４５は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。

ＣＴＳＡレベルの上昇は、正常な粘膜と比較して扁平上皮がんで見られた。その他の研究者らは、悪性黒色腫の転移病巣溶解産物中で、原発巣溶解産物中よりも高いレベルのＣＴＳＡ活性を検出している。別の報告では、ＣＴＳＡ活性は、眼内腫瘍を有する患者と比較して、絶対緑内障を患う患者の硝子体において２倍高いことが実証されている（Ｏｂｕｃｈｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０００；ＭａｒｑｕｅｓＦｉｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＣＹＦＩＰ１は、上皮性腫瘍の浸潤中に下方制御されることが示された（Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＹＦＩＰ１の下方制御は、上皮性腫瘍における予後不良に関連している（Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＣＹＦＩＰ２発現は、乳がんにおいて新たに形成されたリンパ節において増加する（Ｇａｎｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＹＦＩＰ２発現は、対象組織と比較して胃腫瘍サンプル中で低下する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＣＹＦＩＰ２は、慢性リンパ球性白血病においてメチル化されるいくつかのアポトーシス関連遺伝子の１つである（Ｈａｌｌｄｏｒｓｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＣＹＰ２Ｆ１の発現は、原発性卵巣がんおよび非がん性鼻咽頭組織において見いだされた。しかし、それは乳腺腫ならびに対照組織には存在しなかった（Ｄｏｗｎｉｅ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｉｓｃａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。結腸直腸がんでは、リンパ節転移中のＣＹＰ２Ｆ１の発現は、対応する原発性腫瘍中のその存在と強く相関した（Ｋｕｍａｒａｋｕｌａｓｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＣＹＰ４Ｘ１は、乳がんにおいてＣＹＰ４Ｚ２Ｐを有するオフフレーム融合転写物として存在することが示された（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＣＹＰ４Ｘ１は、乳がんにおいて腫瘍グレードに関連することが示され、最適なアジュバントホルモン療法に関する決定を助ける、潜在的なバイオマーカーであってもよい（Ｍｕｒｒａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＹＰ４Ｘ１は、ＥＲβを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞株において、エストロゲンレセプターβ（ＥＲβ）の潜在的な一次標的であることが示された（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＣＹＰ７Ｂ１遺伝子の一塩基多型（ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、前立腺がんのリスクに関連付けられている。さらに、ＣＹＰ７Ｂ１レベルの上昇は、高悪性度前立腺上皮内新生物、腺がん、および乳がんにおいて見いだされている（Ｊａｋｏｂｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｏｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｐｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＤＣＢＬＤ２は、膠芽細胞腫および頭頸部がん（ＨＮＣ）において上方制御され、ＥＧＦＲ刺激腫瘍形成に必要である（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。さらに、ＤＣＢＬＤ２は高度に転移性の肺がん亜系および組織サンプルにおいて、上方制御される（Ｋｏｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００２）。対照的に、ＤＣＢＬＤ２の発現は、胃がんにおいてそのプロモーターの過剰メチル化によって停止される（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。

ＤＣＨＳ２は、高いマイクロサテライト不安定性を有する胃がんおよび結腸直腸がんに関連している（Ａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＤＮＡヘリカーゼのＤＥＡＨファミリーに属するＤＤＸ１１は、進行性黒色腫において高度に発現され、黒色腫細胞の生存に必須である（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＤＤＸ２０は、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された（Ｔａｋａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。ＤＤＸ２０ｉｓは、結腸直腸がんおよび膀胱がんのリスク増加、ならびに乳がんにおける全生存期間短縮、および転移能増大に関連している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＤＤＸ２０は、乳がんの予後バイオマーカーであってもよい（Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＤＤＸ４１は、急性骨髄性白血病に関連している（Ａｎｔｏｎｙ－Ｄｅｂｒｅ ａｎｄ Ｓｔｅｉｄｌ，２０１５）。

ＤＤＸ４７は、慢性骨髄性白血病の異なる疾患段階を識別するための潜在的マーカーであってもよい（Ｏｅｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＤＤＸ６は、結腸直腸腺がん、胃がん、肝細胞がん、結節辺縁帯リンパ腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、および肺がん細胞株において過剰発現されることが見いだされた（Ａｋａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｎａｋａｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｍｉｙａｊｉ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｓｔａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｉｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。結節辺縁帯リンパ腫では、ＤＤＸ６は、ＮＦ－ＩｏＢ非依存的様式で、ＢＣＬ６およびＢＣＬ２の発現を妨げるようである（Ｓｔａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。最近の研究により、ＤＤＸ６が、その宿主遺伝子産物であるＮＣＲ１４３／１４５ＲＮＡの分解を促すことにより、ｍｉＲ－１４３／１４５発現を転写後に下方制御することが示されている（Ｉｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＤＥＰＤＣ１Ｂは、口腔がんおよび非小細胞肺がんにおいて上方制御されることが示された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ；Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＤＥＰＤＣ１Ｂ発現は、非小細胞肺がんの患者生存率、移動、および転移と、リンパ芽球腫腫瘍細胞株の放射線感受性とに関連している（Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ）。

高レベルのＤＦＦＢ遺伝子が膀胱がんのシスプラチン耐性で検出されたが、１ｐ対立遺伝子喪失がある乏突起膠腫では、ＤＦＦＢのレベルは低下した。別のグループは、神経芽細胞腫においてＤＦＦＢ遺伝子に変異を見いださなかった（Ｊｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００；ＭｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ＤＦＦＢの過剰発現は、アセタゾラミドおよびスルファベンザミドと共に培養された乳がん細胞の生存度を低下させた。さらに、これらの集団ではアポトーシスが、特にアセタゾラミドによって増強された。同様に、ＧＭ－ＣＳＦと融合したＤＦＦＢは、アポトーシスを誘導することによって急性骨髄性白血病細胞の標的化死滅を促進することが見いだされた（Ｍａｔｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｂａｇｈｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＤＦＮＡ５の発現は、肝細胞がん細胞、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性乳がん、および胃がん細胞株において、より低いことが判明した（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｗｅｉｇｅｌ，１９９８；Ａｋｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ）。さらに、黒色腫細胞におけるエトポシド耐性は、ＤＦＮＡ５発現の低下に関連していた（Ｌａｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＤＦＮＡ５ノックダウンは、結腸直腸がん細胞株における細胞浸潤、コロニー数、コロニーサイズ、および細胞増殖の増加をもたらした（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８ｃ）。

ＤＨＸ４０は、上皮性卵巣がんに関連している（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＰｒｏｇｎｏＳｃａｎデータベースは、ＤＨＸ８が、膀胱がん、血液がん、脳がん、乳がん、結腸直腸がん、眼がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、および軟部組織がん組織において発現されることを明らかにした（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｆ）。研究者らは、ＤＨＸ８が、正常副腎皮質ならびに悪性副腎皮質がんの双方に存在することを観察している（Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＤＥＦは、腫瘍抑制因子ｐ５３の非プロテアソーム分解を媒介することが示された（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

研究により、ＤＬＧ５は、前立腺がんならびに膀胱がんにおいて下方制御されることが明らかにされている。他方、ＤＬＧ５の過剰発現が、膵管腺がんにおいて観察された。さらに、ＤＬＧ５遺伝子の一塩基多型は、結腸直腸がんのリスクと相関しなかった（Ｔａｎｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｓｕｃｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｔｏｍｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。内因性ＤＬＧ５のノックダウンは、前立腺がん細胞の移動および浸潤の増加をもたらした一方で、膵管腺がんの増殖を抑制した（Ｔａｎｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｔｏｍｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＤＭＸＬ２は、ＥＲ－α陽性乳がんにおいて上方制御されることが示された（Ｆａｒｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＤＭＸＬ２は、ＥＲ－α陽性乳がんの機能性バイオマーカーである（Ｆａｒｏｎａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＤＮＡＨ３は、結腸がんに関連している（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。

研究により、口腔扁平上皮がんに罹患している患者において、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１が検出されている。さらに、ＤＮＡＳＥ１Ｌ１発現は、これらの患者における芳しくない無病生存率に関連していた（Ｇｒｉｍｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＤＯＣＫ８は、肺の扁平上皮がんにおいて下方制御されることが示された（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＤＯＣＫ８は、神経芽細胞腫、小児毛様細胞性星細胞腫、肝細胞がん、神経膠腫、および肺がんに関連することが示された（Ｓｃｈｒａｍｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓａｅｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｉｄｂａｉｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＤＯＣＫ８は、食道がん細胞株ＴＥ－１１における放射線感受性に関連することが示された（Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

報告は、膠芽腫細胞ならびに肺扁平上皮がんにおけるＤＰＰ３の過剰発現を明らかにした。同様に、正常組織における活性と比較して、より高いＤＰＰ３活性が、子宮内膜および卵巣悪性腫瘍において観察された（Ｓｉｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｓｉｍａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｈａｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＤＰＰＡ４は、結腸がんにおいて上方制御されることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｊ）。ＤＰＰＡ４は、膀胱がん、前立腺がん、胚性がん、多能性胚細胞腫瘍および肉腫に関連している（Ｔｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＤＰＰＡ４は、結腸がんの病期、浸潤の深さ、遠隔転移、および分化に関連している（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｊ）。ＤＰＰＡ４は、結腸がんの無病生存期間および全生存期間の独立した予後指標である（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｊ）。

ＤＴＸ３Ｌは、黒色腫、子宮頸部の扁平上皮がん、および顕著な炎症浸潤を伴うびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において上方制御されることが示された（Ｔｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｗｉｌｔｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｊｕｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＤＴＸ３Ｌは、ＦＡＫ／ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達を通じて、黒色腫における浸潤および転移の調節を媒介することが示された。したがって、ＤＴＸ３Ｌは、黒色腫の潜在的治療標的ならびに潜在的バイオマーカーの役割を果たしてもよい（Ｔｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＤＴＸ３Ｌは、ＥＺＨ２機能獲得型変異びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫において上方制御される、化学療法抵抗性因子として記載された（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＤＴＸ３Ｌは、発がんタンパク質ＡＲＴＤ８およびＡＲＴＤ９との相互作用において、転移性前立腺がんの増殖、化学療法抵抗性、および生存を媒介する、転移性前立腺がん細胞における新規発がん因子であることが示された（Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＤＴＸ３Ｌは、転移性前立腺がん細胞において、転写因子ＳＴＡＴ１およびＳＴＡＴ３ならびに腫瘍抑制因子ＩＲＦ１に関連することが示された（Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＤＴＸ３Ｌは、ＰＡＲＰ１活性化および腫瘍抑制因子ＢＲＣＡ１の動員に直接関連する、ＤＮＡ損傷応答経路の真正メンバーとして記載された（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。

全エクソーム配列決定試験は、膵管内乳頭状粘液新生物を有する患者のＤＹＮＣ１Ｈ１遺伝子内における体細胞変異を明らかにした（Ｆｕｒｕｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＤＹＮＣ２Ｈ１は、多形性神経膠芽細胞腫において上方制御されることが示された（Ｙｏｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＥＧＦＬＡＭプロモーターＣＧＩメチル化率は、良性卵巣疾患と比較して上皮性卵巣がんにおいて低下した（Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＥＧＦＬＡＭのプロモーターＣＧＩは、卵巣がん特異的低メチル化腫瘍マーカーの新規候補であってもよい（Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＥＩＦ２Ｓ２は、高度に増殖性の管腔型乳腺腫を患う患者において増幅されることが示されている（Ｇａｔｚａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＥＩＦ２Ｓ３は、結腸直腸がん患者の末梢血サンプルと健常対照との間で差次的に発現される５つの分子マーカーの１つである（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。ＥＩＦ２Ｓ３は、細胞分化および前立腺がん転移の阻害に役割を果たす、Ｎ－ｍｙｃ下流調節遺伝子１（ＮＤＲＧ１）と相互作用する（Ｔｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＥＩＦ３Ｃは、結腸がんにおいて高度に発現される（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ）。ＥＩＦ３Ｃ ｍＲＮＡは、精巣セミノーマにおいて過剰発現される（Ｒｏｔｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ＥＩＦ３Ｆ発現の下方制御は、膵臓がんおよび黒色腫で報告された。さらに、正常組織と比較して、ＥＩＦ３Ｆの喪失および遺伝子コピー数の統計学的に有意な減少が、黒色腫および膵臓腫瘍の双方で実証された（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｄｏｌｄａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｄｏｌｄａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。最近の研究は、ＥＩＦ３Ｆの発現低下が、胃がんに罹患した患者における転帰不良に対する予後マーカーとして使用され得ることを示した（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。高レベルのＥＩＦ３Ｆは、黒色腫および膵臓がん細胞において、細胞増殖を阻害してアポトーシスを誘導した（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｄｏｌｄａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。

ＥＩＦ４Ｇ３は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において上方制御される。さらに、ｓｉＲＮＡによるＥＩＦ４Ｇ３の下方制御は、翻訳、細胞増殖、およびコロニー形成能力の低下、ならびに細胞老化の誘導をもたらした（Ｍａｚａｎ－Ｍａｍｃｚａｒｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＥＭＣ１０の上方制御は、高悪性度神経膠腫と、腫瘍形成に関与するシグナル伝達経路の調節とに関連することが示された（Ｊｕｎｅｓ－Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｊｕｎｅｓ－Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＥＭＣ１０は、神経膠腫誘導細胞周期の進行、細胞移動、浸潤、および血管新生を阻害することが示され、したがって、悪性膠芽細胞腫の潜在的治療薬であってもよい（Ｊｕｎｅｓ－Ｇｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＥＭＧ１の下方制御が、ＤプラチコジンＤによる治療理後に、肝細胞がん細胞株において気づかれた（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＥＰＧ５は、乳がんに関連している（Ｈａｌａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＥＰＰＫ１は、肝臓内胆管がんおよび子宮頸部扁平上皮がんに関連することが示された（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＥＲＬＩＮ２は、乳がんおよび肝細胞がんに関連している（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）。

ＥＲＭＰ１は、乳がんに関連することが示された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｃ）。

ＥＳＲ１の変異体および一塩基多型は、肝臓、前立腺、胆嚢、および乳がんをはじめとする様々ながん型リスクに関連している。ＥＳＲ１発現の上方制御は、細胞増殖および腫瘍増殖と結びついているが、ＥＳＲ１陽性腫瘍がある患者の全生存期間は、選択的エストロゲン受容体修飾因子を用いた成功裏の治療のために（ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｌｙ ｔｈｅｒａｐｙ）、より良好である（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ；Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｂｏｇｕｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙａｋｉｍｃｈｕｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｆｕｑｕａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＥＳＲ１シグナル伝達は、ＥＧＦＲ／ＩＧＦＲ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ、ｐ５３、ＨＥＲ２、ＮＦκＢ、およびＴＧＦ－β経路のような、細胞の形質転換、増殖、および生存に関与する様々な経路を妨害する（Ｆｒａｓｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂａｎｄ ａｎｄ Ｌａｉｈｏ，２０１１；Ｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｋａｎｄａｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｍｅｈｔａ ａｎｄ Ｔｒｉｐａｔｈｙ，２０１４；ＣｉｒｕｅｌｏｓＧｉｌ，２０１４）。

ＥＳＲＲＧシグナル伝達は、タモキシフェンで治療されたＥＲ乳がんにおける、無遠隔転移生存期間短縮と相関している（Ｍａｄｈａｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。最近の研究により、ＥＳＲＲＧが、ＡＫＴおよびＥＲＫ１／２シグナル伝達経路の活性化を通じて、子宮内膜がん細胞の増殖に対するエストロゲンの効果を媒介することが実証された（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。高レベルのＥＳＲＲＧは、エストロゲンの存在下または非存在下で、ＥＲ乳がん細胞における増殖を誘導した。対照的に、ＥＳＲＲＧのサイレンシングは、肝細胞がん細胞株の増殖を阻害して、細胞アポトーシスを誘導した（Ｉｊｉｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＥＸＯＣ８は、脳内のがん関連Ｒａｓ様低分子量ＧＴＰアーゼＲａｌＡと相互作用することが示された（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＥＸＯＣ８のＲａｌＡとの相互作用は、前立腺がん腫瘍細胞の移動および浸潤に必要であると記載された（Ｈａｚｅｌｅｔｔ ａｎｄ Ｙｅａｍａｎ，２０１２）。ＥＸＯＣ８は、皮膚線維芽細胞の腫瘍促進機能に関与することが示されており、これはＲａｌＡによって行われる。皮膚線維芽細胞におけるＲａｌＡシグナル伝達カスケードはＥＸＯＣ８を内包し、皮膚の扁平上皮がんの進行に時の潜在的な抗がん標的として記載された（Ｓｏｗａｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＥＸＯＣ８は、発がん性ｒａｓ媒介性腫瘍形成を促進するタンパク質として記載された（Ｉｓｓａｑ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＥＸＯＳＣ４プロモーター活性は、肝細胞がんにおいて、ＤＮＡ低メチル化のために増加する。ＥＸＯＳＣ４は、効果的かつ特異的に、がん細胞増殖および細胞侵襲能力を阻害する（Ｓｔｅｆａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｄｒａｚｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＥＸＯＳＣ７は、子宮頸がんに関連している（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

胃腫瘍組織において、ＥＹＡ１の発現は、隣接する正常組織と比較して有意に低下する。さらに、ＥＹＡ１は、ウィルムス腫瘍において有意に過剰発現された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｎｉｋｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＥＹＡ１の遺伝子サイレンシングは、乳がん細胞をＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の薬理学的阻害に対して有意に感作させることが報告されている。これらの発見は、それらが共同して機能して、がん細胞の行動を調節してもよいことを暗示する（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｇ）。

ＥＹＡ２の過剰発現は、上皮卵巣腫瘍、前立腺がん、乳がん、尿路がん、神経膠芽細胞腫、肺腺がん、子宮頸がん、結腸がん、および造血器がんなどのいくつかの腫瘍型で観察されている（Ｂｉｅｒｋｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５ａ；Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｋｏｈｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。研究により、ＥＹＡ２は、ＴＧＦβ経路メンバーの転写ならびにＴＧＦＢＲ２のリン酸化に影響を及ぼすことが明らかにされており、膵臓におけるＥＹＡ２の二重の役割が暗示される（Ｖｉｎｃｅｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＥＹＡ３は、間葉系幹細胞と比較して、ユーイング肉腫腫瘍サンプルおよび細胞株において高度に発現される。他方、ＥＹＡ３遺伝子の欠失は、特定の膵管腺がんと結びつけられている（Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｒｏｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。最近の研究により、ＥＹＡ３の過剰発現が、乳がん細胞の増殖、移動、浸潤、および、形質転換の増加をもたらすことが示されている（Ｐａｎｄｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＥＹＡ４は、非小細胞肺がん亜型、ならびに肺がんの最初期段階、および潜在腺がん、結腸直腸がん、および肝細胞がんにおいて、頻繁にかつ同時に欠失され、過メチル化され、および過少発現されることが報告されている（Ｓｅｌａｍａｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。結腸直腸がんにおいて、ＥＹＡ４は、ＤＫＫ１の上方制御を誘導してＷｎｔシグナル伝達経路を阻害することによって機能する、腫瘍抑制遺伝子である（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

発現分析により、腎細胞がんを有する患者における、ならびに神経膠芽細胞腫および黒色腫の組織における、腫瘍または尿中のＦＡＢＰ７転写物が示されている（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｓｅｌｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｇｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｔａｋａｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。さらに、神経膠芽腫および黒色腫におけるＦＡＢＰ７の過剰発現は、より短い生存期間と相関する（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｌｉｐｉｃｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００８）。神経膠腫細胞株においては、ＮＦＩ脱リン酸化はＦＡＢＰ７発現と相関する（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ＦＡＤＳ２は、肝細胞がんにおいて上方制御される（Ｍｕｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＦＡＤＳ２活性は、乳がん組織において上昇する（Ｐｅｎｄｅｒ－Ｃｕｄｌｉｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＦＡＤＳ２の発現は、乳がんの侵襲性に関連している（Ｌａｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＦＡＤＳ２阻害は、腸管腫瘍形成を妨害する（Ｈａｎｓｅｎ－Ｐｅｔｒｉｋ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

ＦＡＭ１３５Ｂは、食道扁平上皮がんに関連している（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

ＦＡＭ８６Ａは、腫瘍関連真核生物伸長因子２と相互作用することが示された（Ｄａｖｙｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

遺伝子変異に起因するＦＡＮＣＤ２の下方制御または機能不全が、乳がん、急性リンパ性白血病、および精巣セミノーマをはじめとする様々ながんで報告されており、がん発生に関連している。さもなければ、ＦＡＮＣＤ２の再発現および上方制御もまた、神経膠腫および結腸直腸がんにおける腫瘍の進行および転移に関連することが示された（Ｐａｔｉｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｏｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｒｕｄｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０ａ；Ｓｍｅｔｓｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ／Ａｋｔ経路は、ＤＮＡ損傷応答としてＡＴＭ／Ｃｈｋ２チェックポイントを誘導するＦＡＮＣＤ２を促進し、モノユビキチン化（ｍｏｎｏ－ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｉｌａｔｅｄ）ＦＡＮＣＤ２は、腫瘍抑制因子ＴＡｐ６３の転写を活性化する（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

新規診断された急性骨髄性白血病患者におけるＦＡＮＣＧ ｍＲＮＡの発現レベルは、対照群および急性骨髄性白血病完全寛解群のそれより有意に低い。さらに、ＦＡＮＣＧの生殖系列変異は、膵臓がんの進行に寄与するかもしれない。対照的に、膀胱がん細胞株では、ＦＡＮＣＧの変異は検出され得なかった（Ｃｏｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｎｅｖｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ヒト腺がん細胞株におけるＦＡＮＣＧの内因性破壊は、染色体異常誘発性損傷の増加、Ｇ２／Ｍ停止、および増殖の減少をもたらした（Ｇａｌｌｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＦＡＴ２遺伝子の変異が、食道扁平上皮がんならびに頭頸部扁上皮がんにおいて見いだされた。さらに、ＦＡＴ２ ｍＲＮＡは、胃がん、膵臓がん、および卵巣がんにおいて発現された（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００６；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＦＡＴ３は、アンドロゲン受容体のサイレンシング時にタキソール耐性卵巣がん細胞株において下方制御され、これらの細胞株において、タキソールに対する感作を増加させることが示された。したがって、ＦＡＴ３は、タキソール耐性に関連する候補遺伝子であってもよい（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ）。ＦＡＴ３は食道扁平上皮がんにおいて変異し、Ｈｉｐｐｏシグナル伝達経路の調節不全を生じることが示された（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＦＡＴ３は、早期Ｔ細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病において、反復的に変異することが示された（Ｎｅｕｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＦＡＴ３は、髄膜皮性髄膜腫に特有のシグネチャを有する遺伝子として記載され、したがって、この良性髄膜腫亜型における腫瘍形成に関連している（Ｆｅｖｒｅ－Ｍｏｎｔａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＦＡＴ３は、形成異常細胞からの肺がん発生時に抑制される、腫瘍抑制因子として記載された（Ｒｏｈｒｂｅｃｋ ａｎｄ Ｂｏｒｌａｋ，２００９）。

ＦＢＸＯ４は、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＦＢＸＯ４は、食道扁平上皮がん、黒色腫、リンパ腫、および組織球性肉腫に関連している（Ｖａｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＦＢＸＯ５は、乳がんおよび肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｈ）。ＦＢＸＯ５は、原発性胃がんにおいて下方制御されることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ）。ＦＢＸＯ５は、乳がんにおける浸潤および転移能、胃がんにおける腫瘍の大きさ、浸潤、臨床学的グレード、および予後、乳がんにおける組織学的グレード、卵巣明細胞がんにおける組織学的グレードおよび芳しくない全生存期間、肝細胞がんにおける病期および予後、および食道扁平上皮がんにおける予後不良に関連している（Ｋｏｇｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｍｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｄ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｈ）。ＦＢＸＯ５は、乳がん、卵巣がん、肝細胞がん、前立腺がん、およびマントル細胞リンパ腫に関連している（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｃｈｒａｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＦＢＸＯ５は、乳がんおよび食道扁平上皮がんの予後予測因子である（Ｋｏｇｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｈ）。

ＦＢＸＷ８は、絨毛がんにおいて上方制御されることが示された（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。ＦＢＸＷ８は、膵臓がんおよび絨毛がんに関連している（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＦＧＦＲ１ＯＰは、慢性骨髄単核白血病、急性骨髄性白血病、および骨髄増殖性新生物に関連している（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＦＧＦＲ１ＯＰは、肺がんにおいて上方制御されることが示された（Ｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＦＧＦＲ１ＯＰ発現は、より短い腫瘍特異的生存期間に関連している（Ｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＦＧＦＲ１ＯＰは、肺がんの予後バイオマーカーである（Ｍａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＦＩＧ４の過剰発現は、非腫瘍原性細胞と比較して、トリプルネガティブ乳がんにおいて見いだされた（Ｉｋｏｎｏｍｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＦＬＡＤ１は、非小細胞肺がんに関連することが示された（Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

その細胞内局在次第で、フィラミンＡは、がんにおいて二重の役割を果たす：フィラミンＡは、様々な増殖シグナル伝達経路において機能するのに加えて、細胞質においては細胞の移動経路および接着経路に関与する。したがって、その過剰発現は腫瘍促進効果を有する。完全長フィラミンＡとは対照的に、タンパク質のタンパク質分解時に放出されるＣ末端破片は、核に局在し、そこで転写因子と相互作用し、それによって腫瘍増殖および転移を抑制する（Ｓａｖｏｙ ａｎｄ Ｇｈｏｓｈ，２０１３）。

ＦＯＸＭ１の過剰発現は、肺がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、基底細胞がん、肝細胞がん、原発性乳がん、および膵臓がんをはじめとする様々な侵襲性ヒトがん腫において見いだされている（Ｔｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｋａｌｉｎｉｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｋａｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７ｂ）。最近の研究は、ＦＯＸＭ１遺伝子が、ソニックヘッジホッグ経路による転写調節のために、膵臓がんにおいて上方制御されることを示唆している（Ｋａｔｏｈ ａｎｄ Ｋａｔｏｈ，２００４）。

いくつかの一連の証拠は、ＧＡＢ２ががんに関与していることを示唆しており、例えば、乳がん、卵巣がん、ならびに一部の転移性黒色腫において、ＧＡＢ２のレベル上昇が認められた。その他の研究者らは、ＧＡＢ２が、慢性骨髄性白血病におけるＢＣＲ／ＡＢＬ媒介形質転換に必要であることを明らかにしている（Ｓａｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｄａｌｙ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｃ）。卵巣がんにおいて、ＧＡＢ２の過剰発現は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ経路の活性化をもたらした（Ｄｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、白血病関連Ｌｃｋと相互作用することが示された（Ｖａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、急性骨髄性白血病において下方制御されることが示された（Ｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、子宮頸および卵巣がん細胞株ＨｅＬａおよびＳＫＯＶ３において、腫瘍抑制効果を有することが示された（Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、前立腺がんにおける腫瘍抑制因子ＳＴＡＴ３と、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子としてのＣＤＫ２と、相互作用することが示された（Ｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、卵巣がんおよび子宮頸がんの予後に悪影響を与えると考えられるＮＡＣ１によって、負に調節されることが示された（Ｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、卵巣がんにおけるパクリタキセル耐性に関連することが示された（Ｊｉｎａｗａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、ＡＲコレプレッサーとしての機能を通じて、前立腺がんのアンドロゲン受容体（ＡＲ）陽性増殖の調節において重要な役割を果たしてもよい（Ｓｕｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＧＡＤＤ４５ＧＩＰ１は、リンパ節（＋）乳がんにおいて上方制御されることが示された（Ａｂｂａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＧＡＲＴの発現は、ヒト神経膠腫および肝細胞がんにおいて有意に上方制御される。ＧＡＲＴにおける一塩基多型は、中国人集団における肝細胞がんリスクと有意に関連している（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｇ；Ｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ）。肝細胞がんでは、ＧＡＲＴの過剰発現は、組織学的グレード、腫瘍の大きさ、腫瘍性節数、および肝臓内転移と正の相関があった（Ｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＧＡＲＴは、腫瘍関連マクロファージを標的とすることによって、腎細胞がんにおける腫瘍の進行および生存の調節因子として機能できる（Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＧＡＳ２Ｌ３は、（２１３）Ｂｉ－ｄ９Ｍａｂの致死用量中での培養時に、胃がん細胞株ＨＳＣ４５－Ｍ２において下方制御されることが示された。したがって、ＧＡＳ２Ｌ３は、腫瘍細胞の選択的排除のための新規標的かもしれない（Ｓｅｉｄｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＧＢＧＴ１は、卵巣がんおよび口腔扁平上皮がんに関連している（Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｊａｃｏｂ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＧＧＴ６は、脈絡叢乳頭腫を有する患者において増幅されることが示された（ｄｅＬｅｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

研究者らは、ＧＮＢ１のｍＲＮＡ転写物レベルが、正常な腺組織と比較して、乳がん検体においてより高いことを観察している。子宮内膜がんにおいて、ＧＮＢ１の発現は、対照群と比較して有意に変化した（Ｏｒｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗａｚｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ＧＮＢ１のｍＲＮＡ発現は、ＴＮＭ期、腫瘍グレードと共に増加して、有害な患者転帰に関連していた（Ｗａｚｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＧＯＮ４Ｌは、肝細胞がんおよび唾液腺がんに関連している（Ｓｉｍｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ）。

ＧＰ１ＢＡ遺伝子の縦列反復配列多型は、口腔および乳がんのリスクに関連付けられている。対照的に、その他の研究者らは、ＧＰ１ＢＡ遺伝子の縦列反復配列多型と乳がん侵襲性との間に、いかなる関連性も検出しなかった（Ｏｌｅｋｓｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ａｙａｌａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｖａｉｒａｋｔａｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７）。乳がんにおいて、ＧＰ１ＢＡ発現は、腫瘍病期、腫瘍の大きさ、およびエストロゲン受容体陰性と有意に相関した（Ｏｌｅｋｓｏｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。

ＧＰＤ２の存在量および活性は、前立腺がん細胞において有意に上方制御され、がん細胞における高活性酸素種（ＲＯＳ）産生に関連している（Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

乳がん細胞株において、ＧＰＲ６４のノックダウンは、細胞接着ならびに細胞移動における大幅な低下をもたらした（Ｐｅｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＧＰＸ５ ｒｓ４５１７７４は、白金とゲムシタビン治療を受けた、非小細胞肺がんに罹患している患者の全生存期間に関連することが判明した（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｃ）。

ＧＲＡＭＤ１Ａは、がん細胞株において発現されることが示された（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＧＲＨＬ２は、結腸直腸がんおよび口腔扁平上皮がんにおいて上方制御されることが示された（Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＧＲＨＬ２は、子宮頸がんおよび多様な乳がんサブクラスにおいて下方制御されることが示された（Ｃｉｅｐｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｔｏｒｒｅｓ－Ｒｅｙｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＧＲＨＬ２は、結腸直腸がんにおける予後不良、腎明細胞がんにおけるより短い無病生存期間、および乳がんにおける芳しくない無再発生存期間に関連することが示された（Ｂｕｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＧＲＨＬ２は、乳がんおよび肝細胞がんにおける転移に関連することが示された（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ；Ｗｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＧＲＨＬ２は、結腸直腸がん、腎明細胞がん、および肝細胞がんの予後バイオマーカーであってもよい（Ｂｕｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。

ＧＲＩＫ３は肺腺がん（メチル化、機能修飾）、小児中枢神経系腫瘍、リンパ球性白血病、および神経芽細胞腫に関連している（Ｐｒａｄｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＧＲＩＫ３は、中枢神経系のいくつかの小児腫瘍において示差的に発現される（Ｂｒｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＧＲＩＮ２Ｄの過剰発現または体細胞変異は、小児中枢神経系腫瘍、ヒト乳がんにおいて、ならびに前立腺がん細胞株において見いだされた。さらに、ＧＲＩＮ２Ｄのノックダウンは、ＴＥ６７１およびＲＰＭＩ８２２６がん細胞株におけるがん表現型に影響を及ぼさなかった（Ｂｒｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｐｉｓｓｉｍｉｓｓｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｌｕｋｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｊｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＧＳＤＭＡは、胃がん細胞株において頻繁に発現停止されてアポトーシスに関連すると記載された（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＧＳＤＭＡは、様々ながんにおいて３’－ＵＴＲで変異され、その結果、推定マイクロＲＮＡ標的部位の生成または破壊をもたらし、潜在的に遺伝子発現の調節不全をもたらすことが示された（Ｚｉｅｂａｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。食道がんおよび胃がんにおけるＧＳＤＭＡの発現分析は、ＧＳＤＭＡが腫瘍抑制因子であることを示唆する（Ｓａｅｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

乳がん患者は、対照群と比較して、ＧＳＴＭ１遺伝子のホモ接合型欠失のより高い頻度を示した。ＧＳＴＭ１遺伝子の遺伝的多型はまた、イラン人集団における膀胱がん易罹患性、中国人集団における肺がんリスク、インド人集団における前立腺がん、食道がん、および子宮頸がんにも関連している（Ｍｉｔｔａｌ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓａｆａｒｉｎｅｊａｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｐｏｓｓｕｅｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｇ）。

研究により、ＧＳＴＭ５の頻繁な下方制御およびプロモーターＤＮＡの過剰メチル化が、正常なサンプルと比較して、バレット腺がんにおいて示されている。他方、ＧＳＴＭ５転写物は、急性リンパ芽球性白血病患者では検出されなかった（Ｋｅａｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。研究者らは、ＧＳＴＭ５遺伝子の一塩基多型が、Ｉ〜ＩＩ期または低ステージの非小細胞肺がんの全生存期間に影響を及ぼしてもよいことを観察している（Ｐａｎｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＧＳＴＴ２プロモーター多型およびそれらのハプロタイプは、韓国人集団における結腸直腸がんリスクに関連している。その他の研究者らは、ＧＳＴＴ２遺伝子中の欠失が、混合祖先南アフリカ人集団における食道扁平上皮がんの開始および進行に、保護効果を有してもよいことを報告している。さらに、ＧＳＴＴ２遺伝子の低頻度のＤＮＡメチル化が、バレット腺がんで見いだされた（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｊａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍａｔｅｊｃｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＧＳＴＴ２Ｂ欠失は、混合祖先南アフリカ人集団の食道扁平上皮がんのリスクに対して潜在的な保護効果を有したため、ＧＳＴＴ２Ｂは食道扁平上皮がんに関連することが示された（Ｍａｔｅｊｃｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＧＴＦ２Ｈ４遺伝子の単一ヌクレオチド多型性は、喫煙関連肺がんおよび乳頭腫ウイルス誘発性子宮頸がんを発症するリスクを増加させることが報告された（Ｂｕｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍｙｄｌｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

研究者らは、甲状腺がんにおけるＧＴＦ２ＩＲＤ１－ＡＬＫ融合を観察している（Ｓｔｒａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

研究者らは、ＧＴＦ３Ｃ２をスピッツ腫瘍のコホートにおける新規ＡＬＫ融合体として同定している（Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

いくつかの刊行物が、結腸直腸がん、肺がん、精巣がん、膀胱がん、子宮頸がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、および子宮内膜をはじめとする様々なヒトがんにおけるＨ２ＡＦＹの下方制御を報告している（Ｎｏｖｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓｐｏｒｎ ａｎｄ Ｊｕｎｇ，２０１２）。さらに、黒色腫細胞におけるＨ２ＡＦＹのノックダウンは、生体内で増殖および移動を、生体外で増殖および転移を有意に増加させた（Ｋａｐｏｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。膀胱がんでは、Ｈ２ＡＦＹ発現の枯渇は、Ｌｉｎ２８Ｂ発現レベルの上昇と有意に関連していた（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＨＡＵＳ３は、乳がんに関連している（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

高レベルのＨＤＧＦ発現は、乳がんおよび膵臓乳管がんにおける予後不良と結びつけられている（Ｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。研究により、ＨＤＧＦは、口腔扁平上皮がん、胃がん、結腸がん、肺がん、および食道がんがんなどの様々な悪性病変におけるがん細胞増殖、血管新生、浸潤、および移動を誘導するのに重要な役割を果たすことが明らかにされている（Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＨＥＡＴＲ１は、神経膠芽腫において上方制御されることが示された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。

ＨＥＬＱは、ＲＡＤ５１パラログ複合体ＢＣＤＸ２と相互作用すると記載された。この複合体の様々な成分は、卵巣がんおよび乳がんのリスク増加にそれぞれ関連している（Ｐｅｌｔｔａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。パラログＨＥＬＱは、ＲＡＤ５１パラログとの関連性のために、卵巣がん遺伝子候補であることが示された（Ｔａｋａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ポリメラーゼ経路の一部としてのＨＥＬＱは、第２エクソンにおけるミスセンス変異のために、口腔／咽頭がんに関連することが示された（Ｂａｂｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＨＥＬＱは、ＤＮＡ修復および腫瘍抑制において役割を果たすことが示された（Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。漢民族集団における全ゲノム関連研究を用いて、ＨＥＬＱは、食道扁平上皮がんに関連することが示された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。

ＨＥＬＺ２は、上皮性卵巣がんの早期診断を可能にする遺伝子パネルにおける１つのバイオマーカーであることが示された（Ｐｉｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

染色体１５ｑ１３．１上のＨＥＲＣ２／ＯＣＡ２領域は、皮膚黒色腫の素因となるいくつかの遺伝子座の１つである（Ａｍｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＨＥＲＣ２は、ＣＨＫ１、ｐ５３、およびＢＲＣＡ１をはじめとする様々なＤＮＡ修復因子の安定性を調節する（Ｂｅｋｋｅｒ－Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｃｕｂｉｌｌｏｓ－Ｒｏｊａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

ＨＩＮＴ１は、肝細胞がん、いくつかのヒト非小細胞肺がん細胞株、および胃がんをはじめとする様々ながんにおいて、転写的に発現停止されるまたは下方制御される。対照的に、ＨＩＮＴ１は、前立腺がんにおいて過剰発現される（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓｙｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。肝腫瘍細胞株では、ＨＩＮＴ１が、ＴＣＦ４を通じて、Ｗｎｔ／βカテニンシグナル伝達および遺伝子転写の活性を阻害することが観察されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ）。

ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子の変異体は、ＨＩＶ関連カポジ肉腫のリスクに関連し得ることが実証されている。さらに、ＥＲＧ陽性前立腺がんおよびＥＴＶ１陽性前立腺がんにおける、ＨＬＡ－ＤＭＢ遺伝子の調節解除が指摘された（Ｐａｕｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ａｉｓｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、腫瘍上皮におけるＨＬＡ－ＤＭＢ発現レベルの上昇は、進行した漿液性卵巣がんにおける改善された生存期間と相関した（Ｃａｌｌａｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＨＬＴＦは、ヘリカーゼおよびＥ３ユビキチンリガーゼ活性がある転写調節因子のＳＷＩ／ＳＮＦファミリーのメンバーであり、結腸、胃、子宮、膀胱、および肺腫瘍中の過剰メチル化によって不活性化されることが分かった（Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｄｅｂａｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｇａｒｃｉａ－Ｂａｑｕｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＨＭＭＲ発現は、乳がん、結腸がん、胃がん、膵臓がん、および前立腺がんをはじめとする様々ながん実体において上方制御され、細胞の運動性、浸潤、および転移と相関する（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ａｂｅｔａｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｇｕｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｉｓｈｉｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓａｎｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＨＭＭＲはＢＲＣＡ１と相互作用して、ゲノムの不安定性を促進することによって腫瘍の進行をもたらす。さらに、ＨＭＭＲは細胞運動性を上昇させるＳｒｃと結合し、ＨＭＭＲ－ＣＤ４４連携は、ＥＲＫシグナル伝達を刺激して腫瘍促進をもたらす。さらに、ＨＭＭＲは、Ｅ２Ｆ１、ｐ５３、およびＲａｓをはじめとするいくつかの腫瘍関連タンパク質の標的である（Ｂｌａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｈａｌｌ ａｎｄ Ｔｕｒｌｅｙ、１９９５；Ｍａｘｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓｏｈｒ ａｎｄ Ｅｎｇｅｌａｎｄ，２００８；Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＨＳＰＡ１４は、肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。ＨＳＰＡ１４は、非小細胞肺がんに関連している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ）。

ＨＳＰＡ８は食道扁平上皮がんにおいて過剰発現され、生体外では食道がん細胞におけるＨＳＰＡ８の高発現レベルが、これらの細胞の酸化ストレス誘導アポトーシスに反作用することが示された。さらに、ＨＳＰＡ８は、多発性骨髄腫および結腸がんにおいて過剰発現され、ＢＣＲ－ＡＢＬ１誘導性のＨＳＰＡ８の発現は、慢性骨髄性白血病において細胞生存を促進する（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｄａｄｋｈａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｊｏｓｅ－Ｅｎｅｒｉｚ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｋｕｂｏｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。

ＨＵＷＥ１の過剰発現は、肺がん、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、および大腸がんなどの様々なタイプの腫瘍において見いだされている。別の報告は、ＨＵＷＥ１が肝細胞がんの病因に関与していることを明らかにした（Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ａｄｈｉｋａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらに、ＨＵＷＥ１の枯渇は、ヒト腫瘍細胞のサブセットの増殖を妨げたが、ＨＵＷＥ１のレベルの上昇は、検出可能なｐ５３と相関した（Ａｄｈｉｋａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｏｎｆａｌｏｎｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＩＤＯ１は、結腸直腸がん、黒色腫、漿液性卵巣がん、および乳頭状甲状腺微小がんのような種々の腫瘍において発現することが見いだされた（Ｂｒａｎｄａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｔａｋａｏ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｂｒｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。子宮内膜がん組織ならびに小児急性骨髄性白血病におけるＩＤＯ１の過剰発現は、疾患進行および損なわれた患者生存率と正の相関があった（Ｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｆｏｌｇｉｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＩＦＩ１６タンパク質は、特定のヒト前立腺がん細胞株および乳がん細胞株において、比較的低くまたは検出不能であった（Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ａｌｉｍｉｒａｈ ｅｔ ａｌ．，２００７）。研究者らは、ＩＦＩ１６がヒトパピローマウイルス陽性頭頸部扁平上皮がんにおいて発現されて、より良好な予後と相関することを指摘している（Ａｚｚｉｍｏｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。さらに、乳がん細胞株の５－アザ－ｄＣによる処理は、ＩＦＩ１６発現の上方制御をもたらした（Ｆｕｊｉｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＩＦＩ３０発現は、リン酸化ＥＲＫ１／２の減少、細胞増殖の減少、およびがん患者の生存率低下をはじめとする、細胞活性化の低下に関連することが示された（Ｒａｕｓｃｈ ａｎｄ Ｈａｓｔｉｎｇｓ，２０１５）。ＩＦＩ３０は、原発性および転移性乳がんにおいて下方制御されることが示された（Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。乳がんにおけるＩＦＩ３０発現の低下は、より芳しくない無病生存期間に関連することが示された一方で、ＩＦＩ３０の不在は、例えば、腫瘍の大きさおよびリンパ節状態などの乳がんの悪性の特徴と正の相関があった（Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。したがって、ＩＦＩ３０は、乳がんにおける潜在的な腫瘍抑制因子および新規独立予後因子として機能してもよい（Ｘｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫におけるＩＦＩ３０発現の低下は、芳しくない全生存期間に関連することが示された（Ｐｈｉｐｐｓ－Ｙｏｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＩＦＩ３０の一塩基多型は、アンドロゲン枯渇療法を受けた進行した前立腺がん患者において、疾患進行の有意な予測因子であることが示された（Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＩＦＩ３０は、扁平上皮がんおよび皮膚基底細胞がんにおいて上方制御される、いくつかの遺伝子の１つであることが示された（Ｗｅｎｚｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＩＦＩ３０は、黒色腫およびバイスタンダー抗原提示細胞によって提示される抗原性エピトープのプロファイルにおける不一致に関連することが示されており、したがって、免疫学的防御を前にして腫瘍細胞の生存に寄与してもよい（Ｈａｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

ＩＦＩ４４Ｌは、皮膚黒色腫および非黒色腫皮膚がんに関連する遺伝子であるＣＤＫＮ２Ａ、および鼻咽頭がんに関連するｍｉＲ－９に関連することが示された（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｐｕｉｇ－Ｂｕｔｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＩＦＩＴ１遺伝子は、ＭＣＦ７乳がん細胞において下方制御される。その他の研究者らは、ＩＦＩＴ１遺伝子が下咽頭がんにおいて不活性化されることを報告した（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｍｏｔａｇｈｅｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、ｍｉＲ－９は、ヒトがん細胞におけるＩＦＩＴ１遺伝子の発現を調節し得る（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＩＦＴ１７２は、胃がんにおける化学療法抵抗性に関連している（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＩＧＨＧ１は、隣接する非がん性組織と比較して、ヒト膵臓がん組織において過剰発現された。対照的に、ＩＧＨＧ１タンパク質は、浸潤性腺管がん組織において下方制御された（Ｋａｂｂａｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。ＩＧＨＧ１のｓｉＲＮＡ標的サイレンシングは、細胞生存を阻害してアポトーシスを促進できた（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

研究者らは、乳がんに罹患したサウジアラビアの女性において、ＩＧＨＧ３の発現を観察している。同様に、前立腺がんに罹患しているアフリカ系米国人男性において、ＩＧＨＧ３のコピー数増加ならびにレベル上昇が検出された。別の報告は、ＩＧＨＧ３発現が、扁平上皮非小細胞細胞肺がん、悪性中皮腫において見いだされ、ならびにＭＡＬＴリンパ腫において散発性に見られて形質細胞への分化の傾向を示す腫瘍細胞上で見いだされることを示した（Ｒｅｍｍｅｌｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００５；ＢｉｎＡｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｌｅｄｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

最近の研究では、ＩＧＨＧ４が関与する再配列が、原発性精巣びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫において検出されている（Ｔｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

研究は、横紋筋肉腫に罹患した中国人患者におけるＩＧＨＭの下方制御を観察している。その他の研究者らは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫におけるＩＧＨＭの発現を検出している。別のグループは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において、ＩＧＨＭ遺伝子が、ほとんどのＩｇＭ腫瘍における生産性ＩＧＨ対立遺伝子上でのみ、保存されることを見いだしている。さらに、類上皮様血管筋脂肪腫サンプルは、ＩＧＨＭエンハンサー３または転写因子ＥＢへの転写因子結合に対するいかなる反応性も示さなかった（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｂｌｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｒｕｍｉｎｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＩＭＰＤＨ２の過剰発現は、骨肉腫組織およびヒト前立腺がん組織、ならびに白血病細胞において見いだされた（Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。チアゾフリンおよびベンズアミドリボシドなどのＩＭＰＤＨ２の阻害剤は、急性骨髄性白血病および急性転化期にある慢性骨髄性白血病を有する患者において、優れた臨床的奏効を呈した（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｊａｙａｒａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

ＩＮＡＤＬは、シスプラチン－ゲムシタビン併用化学療法に応答して、非小細胞肺がんにおいて下方制御される（Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＩＮＰＰＬ１の過剰発現は、乳がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、および喉頭扁平上皮がんで観察されている（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ）。乳がん細胞におけるＩＮＰＰＬ１サイレンシングは、生体外で細胞増殖を、生体内でがん増殖を減少させ、腫瘍転移を阻害することが報告されている（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。

ＩＰＰの発現は、非がん組織と比較して、ヒト乳がんサンプルにおいて上昇した（Ｇｏｖｉｎｄａｒａｊ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

いくつかの一連の証拠により、ＩＱＧＡＰ１が、結腸直腸がん、胃がん、肝細胞がん、膵臓がん、卵巣がん、および食道扁平上皮がんをはじめとする様々な腫瘍型において過剰発現されることが示されている（Ｔａｋｅｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｉ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｉ）。さらに、高レベルのＩＱＧＡＰ１は、卵巣がんおよび結腸直腸がんにおける予後不良と相関した（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

最近の研究は、ＩＲＡＫ２ ｒｓ３５０６０５８８の結腸直腸がん生存率との遺伝的関連を示唆している。他方、慢性リンパ球性白血病に罹患している患者のＩＲＡＫ２に、変異は認められなかった（Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｔｒｉｌｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。研究者らは、ＩＲＡＫ２の過剰発現が、非腺がん患者の無病生存期間短縮と相関することを観察している（Ｓｅｏｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＩＬ６は、ｍＲＮＡおよびタンパク質の双方のレベルで、前立腺がん細胞株においてＩＲＦ９を上方制御する（Ｅｒｂ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。別の研究により、上方制御されたＩＲＦ９が、薬剤耐性乳がん細胞において、微小管阻害剤パクリタキセルに対する耐性を付与することが示されている（Ｌｕｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

多くの研究が、膀胱がん、乳がん、口腔扁平上皮がん、子宮頸がん、および前立腺がんなどのいくつかの腫瘍における、ＩＳＧ１５の過剰発現を報告している（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｋｉｅｓｓｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｖｉｎｃｅｎｔ－Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。乳がんでは、高いＩＳＧ１５発現は、好ましくない予後に関連していた（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＩＳＹＮＡ１は、皮膚悪性黒色腫における化学療法応答に関連している（Ａｚｉｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＩＳＹＮＡ１は、様々な条件下で、ヒト肝臓細胞株ＨｅｐＧ２において上方制御されることが示された（Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＩＳＹＮＡ１阻害は、ＳＫ－Ｎ－ＳＨ神経芽細胞腫細胞株における増殖の減少に関連している（Ｙｅ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，２０１５）。

ＩＴＧＢ２遺伝子多型は、結腸直腸新生物および散発性浸潤性乳管がんに関連している。さらに、ＩＴＧＢ２の過剰発現は、進行した上皮性卵巣がんならびに白血病を有する患者の末梢血好中球において観察された。対照的に、ＩＴＧＢ２は前骨髄球性白血病では存在しないか、またはかすかにしか発現されなかった（Ｐｈｏｎｇｐｒａｄｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ；Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｂｅｄｎａｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ＩＴＧＢ２を標的とするｃＩＢＲ結合ＰＬＧＡナノ粒子は、ＩＴＧＢ２白血病治療のための選択的薬物送達形として有望である（Ｃｈｉｔｔａｓｕｐｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＩＴＧＢ４は、前立腺がん、胃がん、乳がん、口腔扁平上皮がん、および卵巣がんに関連しており、膵管腺がんにおいて上方制御されることが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ；Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｕｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｍａｓｕｇｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＩＴＧＢ４（ＣＤ１０４とも称される）は、α６サブユニットと結合する傾向があり、食道扁平上皮がん、膀胱がん、および卵巣がんなどのいくつかの浸潤性がんの生物学において、中心的役割を果たす可能性が高い（Ｋｗｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ）。ＩＴＧＢ４の一塩基多型は、腫瘍の攻撃性および生存に影響を与えるようであり、乳がん患者にとって予後的重要性を有してもよい（Ｂｒｅｎｄｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

肝細胞がん、頭頸部がん、一部の卵巣がんおよび黒色腫細胞株をはじめとするいくつかのがん、ならびに原発性非小細胞肺がんサンプル、およびいくつかの上皮がん由来の脳転移において、ＩＴＧＢ８の過剰発現が観察されている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００２ｂ；Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｖｏｇｅｔｓｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ＩＴＧＢ８のサイレンシングは、ＳｎａｉｌおよびＮＦ－ＩｏＢ転写活性化、および肺がん細胞株におけるＭＥＫおよびＡｋｔリン酸化レベルの変化を引き起こした（Ｘｕ ａｎｄ Ｗｕ，２０１２）。生体外でのＰＣ－３および２２Ｒｖ１前立腺がん細胞におけるＩＴＧＢ８のノックダウンは、細胞の移動および浸潤の有意な減少をもたらした（Ｍｅｒｔｅｎｓ－Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。研究者らは、ＩＴＧＢ８の過剰発現が、肝臓がんのゲフィチニブ耐性の誘導因子であり得ることを発見している。ＩＴＧＢ８は、ＴＧＦ－β経路相互作用してその抗ゲフィチニブ効果を達成するかもしれない（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。

ＩＴＰＲ１の発現が、タモキシフェン耐性乳がん細胞株において変化することが報告されている（Ｅｌｉａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。研究者らは、腎明細胞がん細胞生存の調節におけるＨＩＦ２α／ＩＴＰＲ１軸の役割を想定している。さらに、ＩＴＰＲ１は、乳がんにおける全生存期間と有意に相関した（Ｍｅｓｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＩＴＰＲ２遺伝子の一塩基多型は、中国人集団における腎細胞がんリスクと相関した。同様に、ＩＴＰＲ２遺伝子中の連鎖不均衡における２つの共通変異体ｒｓ７１８３１４およびｒｓ１０４９３８０は、腎細胞がんの新規感受性遺伝子座として同定された。さらに、てＩＴＰＲ２の過剰発現が、健常人と比較して、正常急性骨髄性白血病患者において観察された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｄ；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ａ）。正常急性骨髄性白血病では、ＩＴＰＲ２発現レベルの上昇は、より短い全生存期間および無再発生存期間に関連していた（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

研究により、結腸直腸がんおよび肺腺がんにおけるＪＵＰの発現が検出されている一方で、口腔扁平上皮がんでは高いＩＴＧＢ４／ＪＵＰ比が見られた（Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｚｈｅｎｇ，２０１４；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｓｃｈｕｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｈｅｎｇ ａｎｄ Ｚｈｕ，２０１４；Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＫＡＲＳの過剰発現は、胃がんならびに腫瘍関連炎症細胞において見いだされた。さらに、ＫＡＲＳ遺伝子の変異が、結腸直腸がんに罹患している患者において同定された。その他の研究者らは、乳がんにおける染色体１６ｑの全腕喪失が、ＫＡＲＳの発現低下に関連していることを観察した（Ｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｈｕｎｇｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）．ＫＡＲＳは、ＫＡＲＳ媒介転移の間に、細胞対細胞および細胞対ＥＣＭ接着に関与すると報告されている（Ｎａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＫＣＮＫ１５遺伝子の過剰メチル化は、結腸がん、白血病、および膀胱がんをはじめとするいくつかの細胞株において見いだされた（Ｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＫＤＥＬＲ１は、腫瘍形成において役割を有する（Ｙｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＫＤＥＬＲ１レベルの低下は、肝細胞腫細胞において見いだされる（Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＫＤＥＬＲ１の下方制御は、急性骨髄性白血病において見られる（Ｃａｌｄａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＫＤＭ１Ａの過剰発現は、腫瘍細胞の増殖、移動、および浸潤を促進し、ＮＳＣＬＣおよびＨＣＣにおける予後不良に関連していた（Ｌｖ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｄ）。ＫＤＭ１Ａの発現の上昇は、前立腺がんの再発およびＶＥＧＦ－Ａ発現の増加と相関する（Ｋａｓｈｙａｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）および５－アザ－２’－デオキシシチジン（デシタビン）の併用によるＫＤＭ１Ａの阻害は、卵巣がん腹水細胞株ＳＫＯＶ３の腫瘍形成を抑制する（Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＫＤＭ１Ｂは、そのＥ３ユビキチンリガーゼ活性のために、肺がん細胞株Ａ５４９における細胞増殖を阻害することが示された（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＫＤＭ１Ｂは、推定された腫瘍抑制因子組織因子経路阻害剤－２の調節に関与することが示された（Ｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＫＤＭ１Ｂは、乳がんにおいて上方制御および増幅され、高悪性度尿路上皮がんにおいて上方制御されることが示された（Ｈｅｉｄｅｎｂｌａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＫＤＭ１Ｂは、乳がんにおけるＤＮＡメチル化および遺伝子サイレンシングにおいて役割を果たすことが示された。ＫＤＭ１ＢおよびＤＮＡメチルトランスフェラーゼの双方の阻害は、乳がんのエピジェネティック療法のための新規アプローチとして記載された（Ｋａｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＫＤＭ１Ｂは、ヒアルロナン－ＣＤ４４ｖ３活性化頭頸部がんにおける自己再生、クローン形成、および化学療法抵抗性をはじめとする、がん幹細胞特性の獲得に関連することが示された（Ｂｏｕｒｇｕｉｇｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＫＩＡＡ０１９６の過剰発現は臨床的前立腺がんにおいて観察され、３０～４０％の異種移植片およびホルモン不応性腫瘍においても増幅された（Ｐｏｒｋｋａ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＫＩＡＡ０１９６遺伝子の増幅は、高悪性度エストロゲン受容体陰性乳がんにおけるより芳しくない予後と相関した（Ｃｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。前立腺がんにおいては、ＫＩＡＡ０１９６は、増殖、足場非依存性増殖または生体外での浸潤において、いかなる重要な役割も有しないようであった（Ｊａｌａｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＫＩＡＡ１３２４は、乳がん、肺がん、膵臓がん、および卵巣がんをはじめとする様々ながん型において過剰発現される（Ｓｃｈｌｕｍｂｒｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｅｓｔｒｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｂａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＫＩＡＡ１３２４は胃がんにおいて腫瘍抑制行動を示し、その中ではＫＩＡＡ１３２４が下方制御されており、これは予後不良に関連している（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

ＫＩＦ１１の阻害は、治療抵抗性がより高い神経膠芽腫腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）ならびに非ＴＩＣの増殖を停止させ、ＴＩＣ集団の腫瘍開始および自己再生を妨げることが示された（Ｖｅｎｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＫＩＦ１１を標的とすることはまた、神経膠腫細胞浸潤を減少させ、同所性神経膠芽腫を有するマウスの生存期間を延長することも示された（Ｖｅｎｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。したがって、ＫＩＦ１１は、神経膠芽腫における浸潤、増殖、および自己再生の駆動機構としての役割を果たす（Ｖｅｎｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＫＩＦ１１などの有糸分裂関連遺伝子のより高い発現は、肝動脈化学塞栓療法に対する、肝細胞がんの完全寛解に関連することが示された（Ｇａｂａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＫＩＦ１１機能への干渉は、実験的腫瘍モデルにおいて、腫瘍血管新生の強力な阻害を引き起こすことが記載された（Ｅｘｅｒｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＫＩＦ１１は、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病を有する患者に由来する骨髄サンプルにおいて、下方制御されることが示された（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。核ＫＩＦ１１発現は、転移性去勢抵抗性侵襲性前立腺がんにおけるドセタキセル応答の潜在的予測バイオマーカーとして、および前立腺がん侵襲性の予後バイオマーカーとして記載された（Ｗｉｓｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＫＩＦ１１は、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮がんにおける腫瘍細胞の生存にとって必須であることが示されており、したがって、潜在的な抗がん標的であってもよい（Ｍａｒｔｅｎｓ－ｄｅＫｅｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＫＩＦ１１の上方制御は、小児の上衣細胞腫再発に関連することが示された（Ｐｅｙｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

乳がんでは、抗ＫＩＦ１５抗体が乳がん患者から単離され得たことから、ＫＩＦ１５は過剰発現されて免疫原性であることが示された（Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。さらに、ＫＩＦ１５は、肺腺がんに関与しているようである（Ｂｉｄｋｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＫＩＦ１Ａのメチル化は頻繁であることが知られており、甲状腺がん、乳がん、頭頸部扁平上皮がんで、より高いレベルが示された（Ａｖｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｈｏｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｄｅｍｏｋａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｕｅｒｒｅｒｏ－Ｐｒｅｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）．さらに、ＫＩＦ１Ａは、対照と比較して、肺がんおよび頭頸部扁平上皮がん患者の血漿および唾液中に見いだされた。これらの知見は、それが、これらの障害における早期発見のためのバイオマーカーとして使用され得ることを示唆する（Ｏｓｔｒｏｗ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。乳がんでは、ＫＩＦ１Ａの過剰発現は、細胞株における化学療法抵抗性と相関することが見いだされた（Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＫＩＦ２０Ａの過剰発現は、膵管腺がん、黒色腫、膀胱がん、非小細胞肺がん、および胆管がんにおいて検出された（Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙａｍａｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｔａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。最近、ＫＩＦ２０Ａ由来のペプチドでワクチン接種された膵管腺がん患者は、対照群と比較して、より良好な予後を示したことが報告された（Ａｓａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ＫＩＦ２０Ａのサイレンシングは、膵臓がん細胞株の増殖、運動性、および浸潤の阻害をもたらした（Ｓｔａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＫＩＦ５Ｂ遺伝子とｒｅｔプロトオンコジーン（ＲＥＴ）の融合物が、肺がん、腺がん、および非小細胞肺がんに罹患している患者で観察されている（Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。Ｂａ／Ｆ３細胞におけるＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ発現は、インターロイキン３（ＩＬ－３）非依存性増殖によって決定される発がん性形質転換をもたらした（Ｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＫＩＦＣ１は、無中心体（ａｃｅｎｔｒｉｓｏｍａｌ）微小管形性中心を２つの紡錘極に集中させることによって、減数分裂細胞の細胞分裂によって重要な役割を果たす。がん細胞において、ＫＩＦＣ１は、形成された中心体の数（正常または過剰数の中心体（ｃｅｎｔｒｉｓｏｍｅｓ））とは無関係に、適切な紡錘体集合、安定した極集束、およびがん細胞の生存に必須であることが示された。がんにおけるＤＮＡ損傷応答の構成的活性化は、無中心体（ａｃｅｎｔｒｉｓｏｍａｌ）紡錘体形成をある程度媒介することが示された。ＫＩＦＣ１からの無中心体（ａｃｅｎｔｒｉｓｏｍａｌ）紡錘体形成の依存性は、ＫＩＦＣ１をがん治療のための魅力的な標的にする。いくつかの潜在的なＫＩＦＣ１阻害剤が、現在研究されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ；Ｋｌｅｙｌｅｉｎ－Ｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ｂ）。さらに、ＫＩＦＣ１は、プロテアソーム媒介分解からのサバイビンの保護に基づく、中心体クラスタリング非依存性の増殖促進効果を示す（Ｐａｎｎｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＫＩＦＣ１発現は、乳がん、特に、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、および三重陰性乳がん、および８つのヒト乳がん細胞株において、上方制御されることが示された。エストロゲン受容体陽性乳がん細胞では、ＫＩＦＣ１はエストロゲンによって強く誘導される１９種類のその他のキネシンの１つであった。乳がんでは、ＫＩＦＣ１の過剰発現およびその核内蓄積が組織学的グレードと相関して、芳しくない無進行生存期間および全生存期間を予測することが示された。乳がん細胞株では、ＫＩＦＣ１の過剰発現は、ドセタキセルに対する耐性を媒介することが示された。ＫＩＦＣ１サイレンシングは、乳がん細胞生存率に負の影響を及ぼした（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｐａｎｎｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ）。ＫＩＦＣ１は卵巣がんにおいて過剰発現され、それは腫瘍侵襲性、進行した腫瘍グレードおよび病期に関連することが示された。したがって、ＫＩＦＣ１は、より芳しくない予後、芳しくない全生存期間、および転移性播種の発生を予測する、潜在的バイオマーカーの役割を果たしてもよい（Ｐａｗａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＫＩＦＣ１は、原発性ＮＳＣＬＣ腫瘍におけるそのより高い発現が、脳転移発生のより高いリスクを示唆した、３つの遺伝子の１つとして同定された（Ｇｒｉｎｂｅｒｇ－Ｒａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＫＬＨＬ１４は、原発性中枢神経系リンパ腫に関連している（Ｖａｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＫＬＨＬ１５は、Ｅ３ユビキチンリガーゼアダプターとして、多くの固形がんにおいて遺伝的に改変されまたは機能的に不活性化されることが示された腫瘍抑制因子であるタンパク質ホスファターゼ２Ａと、相互作用することが示された（Ｏｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｐｅｒｒｏｔｔｉ ａｎｄ Ｎｅｖｉａｎｉ，２０１３）。

ＫＬＨＬ７は、甲状腺腫瘍において上方制御されることが示された（Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＫＬＨＬ７は、リンパ球に富む古典的ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫に関連している（Ｗｅｉｇｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｔｒｉｆｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｎａｍ－Ｃｈａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

いくつかの刊行物は、早期卵巣腫瘍、結腸がん、子宮頸がん、および乳がんにおけるＫＬＫ７ ｍＲＮＡおよびタンパク質の過剰発現を検出している。その他の研究者らは、前立腺がんにおける低レベルのＫＬＫ７発現を観察している（Ｔａｌｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ；Ｔａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、ＫＬＫ７発現は、切除不能な膵管腺がんおよび乳がんに罹患している患者における転帰不良と相関した（Ｔａｌｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｉａｋｏｖｌｅｖ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＫＬＫ７は、がん細胞の移動、浸潤性を誘導し、前立腺腫瘍細胞における上皮間葉移行様変化を誘導するようである（Ｍｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＫＲＴ１４は、食道、肺、喉頭、子宮子宮頸部などの様々な扁平上皮がんにおいて、ならびに腺腫様歯原性腫瘍において、高度に発現される。しかし、それは、膀胱の小細胞がんでは存在せず、肺腺がん、胃腺がん、結腸直腸腺がん、肝細胞がん、膵管腺がん、乳腺浸潤性腺管がん、甲状腺乳頭がん、および子宮類内膜腺がんでは弱かった（Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｔｅｒａｄａ，２０１２；Ｖａｓｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｈａｍｍａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｈｒｕｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。膀胱がんでは、ＫＲＴ１４発現は、低生存率と強く関連していた（Ｖｏｌｋｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＫＲＴ１６の過剰発現は、基底細胞様乳がん細胞株ならびに上皮内がんにおいて見いだされた。その他の研究者らは、非再発性エナメル上皮腫と再発性エナメル上皮腫との間で、ＫＲＴ１６の免疫組織化学的発現に有意差を見いださなかった（Ｊｏｏｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｉｄａ－Ｙｏｎｅｍｏｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓａｆａｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。さらに、コンピュータでの分析は、転移性乳がんにおけるＫＲＴ１６発現とより短い無再発生存期間との間の相関を示した（Ｊｏｏｓｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＫＲＴ１７の過剰発現は、例えば、上皮内がん、扁平上皮がん、ユーイング肉腫、および上皮性卵巣がんなどの様々ながんにおいて見いだされた（Ｍｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｊ；Ｓａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、高レベルのＫＲＴ１７発現は、扁平上皮がん、上皮性卵巣がん、乳がん、および膵臓がんの低生存率と有意に関連していた（ｖａｎ ｄｅ Ｒｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓａｒｂｉａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｊ；Ｅｓｃｏｂａｒ－Ｈｏｙｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。研究者らは、ＫＲＴ１７発現が、扁平上皮がん細胞増殖および細胞の大きさを増加させるが、細胞移動には影響を及ぼさないことを実証している（Ｍｉｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

Ｌ３ＭＢＴＬ４は、乳がんにおいて、欠失、切断、および変異の標的となることが示された。それはまた、乳がんにおいて下方制御されることが示され、したがって、潜在的な腫瘍抑制遺伝子であってもよい（Ａｄｄｏｕ－Ｋｌｏｕｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。Ｌ３ＭＢＴＬ４は、急性骨髄性白血病の予後不良の稀なサブタイプにおいて頻繁に欠失することが示された、染色体領域に存在する（Ｖｅｉｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

研究により、ＬＡＭＡ５レベルは、基底細胞がん、子宮頸がん、および乳がんにおいて上昇することが示されている（Ｓｉｍｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓｃｏｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍｏｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｇｅｏｒｇｉｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＬＡＴ２発現が、Ｔ系統の白血病を２つのサブグループに区別できる一方で、その他の研究者らは、ＬＡＴ２が、白血病性芽球の近位シグナル伝達を増強できる、腫瘍抑制因子の役割を果たすことを報告している（Ｓｖｏｊｇｒ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｖｏｊｇｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらに、ＬＡＴ２の喪失は、ＡＫＴ活性化を抑制し、細胞増殖を減少させて、ＯＤＰＣ、ペリホシン、および三酸化ヒ素などの薬物に対する細胞感受性を増大させた（Ｔｈｏｍｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＬＣＴ遺伝子のＣ／Ｃ（－１３９１０）遺伝子型は、フィンランド人集団において結腸直腸がんのリスク増加と有意に関連しているが、英国人またはスペイン人対象では関連していない（Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｒａｓｉｎｐｅｒａ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｔｒａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＬＣＴＣ／Ｃ（－１３９１０）遺伝子型を有する結腸直腸がんに罹患している患者において、生存率低下が観察された（Ｂａｃｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

いくつかの研究が、様々ながん型における、高レベルのまたは非効率的に調節されたＬＤＬＲ発現を観察しており、例えば、ＬＤＬＲの過剰発現が、肺腺がん細胞株、前立腺がん細胞ならびにヒト結腸直腸がん生検で報告された。対照的に、ＬＤＬＲのフィードバック調節の低下が、急性骨髄性患者由来の白血病細胞において報告されている（Ｇｕｅｄｄａｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｔａｔｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｈｕｇｈｅｓ－Ｆｕｌｆｏｒｄ，２００１）。

研究により、ＬＧＡＬＳ３ＢＰのｍＲＮＡおよびタンパク質レベルの上方制御が、結腸直腸がん組織ならびに肺がんにおいて検出されている（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｉａｃｏｖａｚｚｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＬＧＡＬＳ３ＢＰレベルの上昇は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫における予後不良と相関した（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８ｄ）。さらに、肺がんにおいて、ＬＧＡＬＳ３ＢＰは、がん細胞の接着性を増加させることによってがん転移に関与する（Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＬＧＲ６は、三種陰性乳がん、胃がん、および結腸がんに関連している（Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｒｏｃｋｅｎ，２０１３；Ｐｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＬＧＲ６は、胃がんにおいて上方制御されることが示された（Ｓｔｅｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＬＧＲ６は、胃がんにおける局所腫瘍増殖および患者生存率に関連している（Ｓｔｅｆｆｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＬＬＧＬ１発現は、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、および肝細胞がんにおいて低下しまたは不在であった（Ｓｃｈｉｍａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｋｕｐｈａｌ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｔｓｕｒｕｇａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＬＬＧＬ１は、ミトコンドリア関連経路を通じて、食道がん細胞株における増殖を阻害し、アポトーシスを促進するようである。さらに、ＬＬＧＬ１転写の減少が、リンパ節転移と結びつけられている一方で、ＬＬＧＬ１の過剰発現は、細胞接着の増加および細胞移動の減少をもたらした（Ｓｃｈｉｍａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｋｕｐｈａｌ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｔｓｕｒｕｇａ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。

ＬＭＮＢ１の発現は、結腸がんおよび胃がんにおいて低下するが、前立腺がん、肝細胞がん、および膵臓がんでは過剰発現される（Ｍｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｃｏｒａｄｅｇｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。肝細胞がんでは、ＬＭＮＢ１の発現レベルは、腫瘍病期、腫瘍の大きさ、および結節数と正の相関があった。これらの知見は、ＬＭＮＢ１を使用して、肝細胞がんの初期段階が検出され得ることを示唆している（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

がん／精巣抗原ファミリー４５は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＴ４５遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｌ）。

ＬＰＣＡＴ２は、前立腺がんに関連している（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＬＰＣＡＴ２は、乳がん、子宮頸がん、および結腸直腸がんにおいて、上方制御されることが示された（Ａｇａｒｗａｌ ａｎｄ Ｇａｒｇ，２０１０）。ＬＰＣＡＴ２発現は、前立腺がんにおける患者転帰に関連している（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＲＮＡ干渉またはドミナントネガティブ変異体によるＬＲＢＡ発現の阻害は、がん細胞の増殖阻害をもたらした。これらの知見は、ＬＲＢＡの調節解除された発現が、がん細胞の変化した成長特性に寄与することを示唆する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＬＴＢＰ２は、肝細胞がん、膵管腺がんにおいて上方制御されることが示されている一方で、食道扁平上皮がん細胞株および腫瘍組織ではＬＴＢＰ２の発現は下方制御される（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｔｕｒｔｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。肝細胞がんでは、高レベルのＬＴＢＰ２は、腫瘍再発までのより短い時間と有意に相関した。同様に、ＬＴＢＰ２レベルの上昇は、ＥＲ（－）／ＰＲ（－）乳がん患者の転帰不良に関連した（Ｎａｂａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＺＮＦ２９４としてもまた知られているＬＴＮ１は、リステリンＥ３ユビキチンタンパク質リガーゼ１をコードして、染色体２１ｑ２２．１１上に位置する（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。ＬＴＮ１は、結腸直腸がんにおける高レベルのマイクロサテライト不安定性に関連している（Ｒｅｕｓｃｈｅｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＬＵＲＡＰ１はＮＦ－κＢ活性化因子であることが示され、これは腫瘍関連因子媒介性機能不全に抵抗する樹状細胞の機能を調節するための候補遺伝子であってもよい。（Ｊｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＬＹＳＴ遺伝子は、多発性骨髄腫のコピー数異常領域内に局在することが報告されている（ＩｖｙｎａＢｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

研究者らは、大腸がん細胞株ならびに絨毛がん細胞における、Ｍ６ＰＲの発現を報告している（Ｂｒａｕｌｋｅ ｅｔ ａｌ．，１９９２；Ｏ’Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。乳がんでは、Ｍ６ＰＲの低レベルの発現は、患者の予後不良に関連していた（Ｅｓｓｅｇｈｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００６）。さらに、Ｍ６ＰＲの過剰発現は、生体外での細胞増殖速度の低下およびヌードマウスにおける腫瘍増殖の減少をもたらした（Ｏ’Ｇｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

ＭＡＣＦ１は、結腸直腸がん、腎細胞がん、および肺腺がんに関連している（Ｂｉｄｋｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＭＡＣＦ１は、ＣＬＢ－バール細胞株において、神経芽細胞腫に関連することが示された（Ｓｃｈｌｅｉｅｒｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＭＡＤＤの過剰発現は、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮がん、甲状腺がん、乳がん、および卵巣がんをはじめとする、多くのヒト腫瘍型において見いだされている（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。研究者らは、Ａ５４９細胞におけるＭＡＤＤレベルの上昇が、アポトーシスを妨げて生存率を増加させた一方で、ＭＡＤＤのノックダウンは、アポトーシスを促進して細胞増殖を減少させることを実証した（Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ＭＡＤＤ機能は、ＰＴＥＮ－ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔシグナル伝達経路によって調節される（Ｊａｙａｒａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＭＡＧＥＡ４は、精巣抗原として記載され、それは古典的セミノーマがんのわずかな一部で発現されるが、非セミノーム性の精巣の胚細胞腫瘍、乳がん、ホジキンリンパ腫のエプスタイン・バーウイルス陰性症例、食道がん、肺がん、膀胱がん、頭頸部がん、および結腸直腸がん、口腔扁平上皮がん、および肝細胞がんでは、発現されないことが判明した（Ｒｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｂｏｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｏｔｔａｖｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈｅｎｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＭＡＧＥＡ４は、頻繁に頭頸部の原発性粘膜黒色腫で発現されることが示され、したがってがん精巣抗原ベースの免疫療法の可能な標的であってもよい（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＭＡＧＥＡ４は、ＬＨＫ２肺腺がん細胞、ＳＷ４８０結腸腺がん細胞、およびＭＣＦ７乳腺がん細胞に由来するがん幹様細胞で、優先的に発現されることが示された（Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。自然発生的に形質転換された正常な経口ケラチノサイトにおけるＭＡＧＥＡ４の過剰発現は、細胞周期停止を妨げることで、そしてｐ５３転写標的ＢＡＸおよびＣＤＫＮ１Ａによって媒介されるアポトーシスを阻害することで、増殖を促進することが示された（Ｂｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＭＡＧＥＡ４は、早期肝細胞がんがある患者と比較して、硬変および後期肝細胞がんがあるＣ型肝炎ウイルス感染患者でより頻繁に発現されることが示され、したがってＭＡＧＥＡ４転写物の検出は、予後を予測するのに潜在的に役立つ（Ｈｕｓｓｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＭＡＧＥＡ４は、肺がん患者における多価免疫療法の可能な候補として機能してもよい、肺がんで発現されるいくつかのがん／精巣抗原の１つであることが示された（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。ＭＡＧＥＡ４は、食道がんおよび肝細胞がんで上方制御されると記載された（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｃ）。ｐ２８６－１Ｙ２Ｌ９Ｌと称されるＭＡＧＥＡ４由来天然ペプチド類似体は、食道がんに対するペプチドワクチンを開発するのに適した新規候補エピトープとして記載された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｃ）。ＭＡＧＥＡ４をはじめとするいくつかのＭＡＧＥ遺伝子ファミリーメンバーは、黒色腫において頻繁に変異することが示された（Ｃａｂａｌｌｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＭＡＧＥＡ８の発現は、肝細胞がん、結腸直腸がん、および卵巣がんなどの様々な腫瘍において検出された（Ｈａｓｅｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＭＡＧＥＡ８の過剰発現は、高ＣＤ３腫瘍を有する患者における芳しくない無増悪生存期間に関連していた（Ｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＭＡＧＥＣ３は、精巣、および異なる組織学的起源の腫瘍においてのみ、発現されると記載された。したがって、ＭＡＧＥＣ３は、がん免疫療法の標的であり得る（Ｌｕｃａｓ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

フラボピリドールは、ヒト腫瘍細胞増殖の阻害、および様々なヒト腫瘍細胞株におけるＭＡＧＥＦ１の下方制御を誘導する（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＭＡＧＥＦ１は、結腸直腸がん組織において有意に過剰発現される（Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＭＡＧＴ１は、リンパ腫の素因に関連することが示された（Ｃｈａｉｇｎｅ－Ｄｅｌａｌａｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＭＡＮＢＡ遺伝子の多型は、スウェーデン人集団における結腸直腸がんのリスクに関連していたが、中国人集団では関連していなかった。その他の研究者らは、食道がんにおけるＭＡＮＢＡレベルの上昇を観察している（Ｓｕｄ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＭＣＭ１０は、食道扁平上皮がんおよび子宮頸がんにおいて上方制御されることが示された（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。ＭＣＭ１０発現は、神経膠腫および子宮頸がんにおける腫瘍グレードに関連している（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｈｕａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＭＣＭ１０は、早期胃がん、乳がん、および肺がんに関連している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＭＣＭ１０は、食道扁平上皮がんのためのバイオマーカーとして使用されてもよい（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

ＭＣＭ２は、早期乳がん、腎細胞がん、食道および喉頭扁平上皮がん、および脳の乏突起膠腫における、増殖および予後の最も感度の高いマーカーであることが示されている（Ｗｈａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｇｏｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｒｏｄｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

研究者らは、傍神経節腫においてＭＤＨ２発現のレベルが低いことを観察している。他方、その他の研究者らは、胃がんにおける、ならびに前立腺がんの細胞株および患者検体における、ＭＤＨ２の過剰発現を報告した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｃａｓｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。胃がんでは、ＭＤＨ２レベルの上昇は、浸潤の深さ、リンパ節転移、遠隔転移、およびＴＮＭ病期に関連していた（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＭＤＨ２がドキソルビシン耐性子宮がんの発生に関与することが示されている一方で、その他の研究者らは、ＭＤＨ２がドセタキセル化学療法に対する前立腺がん耐性を誘導することを明らかにした（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＭＥＭＯ１は、バッカル粘膜扁平上皮がんに関連している（Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＭＥＭＯ１は、乳がんの移動、浸潤、および肺転移に関連している（ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＭＥＭＯ１は、膵臓がん細胞株ＰａＣａにおいて上方制御されることが示された（Ｋａｌｉｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＭＥＭＯ１は、原発性乳がんの早期遠隔転移の予後因子である（ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＭＦＧＥ８の過剰発現は、乳がん、悪性黒色腫、膀胱腫瘍、卵巣がん、および扁平上皮がんをはじめとする様々な腫瘍において見いだされている（Ｊｉｎｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓｕｇａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃａｒｒａｓｃｏｓａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｔｉｂａｌｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｙａｍａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＭＦＧＥ８は、Ａｋｔ依存性経路およびＴｗｉｓｔ依存性経路を通じて、腫瘍形成能および転移能を増強することができるようである（Ｊｉｎｕｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＭＧＡは、肺腺がんにおいて変異することが示された（２０１４）。ＭＧＡは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および慢性リンパ球性白血病において不活性化されることが示された（Ｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｒｏｍｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＭＧＲＮ１は、骨肉腫に関連している（Ｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＭＫＩ６７ＩＰは、ｃ－Ｍｙｃによってトランス活性化されることが示され、ＭＫＩ６７ＩＰのサイレンシングは、細胞増殖の阻害をもたらした。したがって、ＭＫＩ６７ＩＰは、がんにおいて役割を果たしてもよい（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

研究により、ＭＫＫＳは、同時性腺腫がある腫瘍において上方制御されることが示されている（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。

ＭＬＦ１のメチル化および過剰発現は、肺扁平上皮がん、骨髄性白血病、および胃がんと結びつけられているゲノムプロファイリング研究により、ヒト食道がんにおいてＭＬＦ１遺伝子が同定されている（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００４ｂ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。胃がんでは、ＭＬＦ１遺伝子のメチル化は、リンパ節転移の数と正の相関があった。しかし、それらは、胃がん患者に対していかなる予後的重要性も有しなかった（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＭＬＦ１は、前立腺がん細胞増殖、コロニー形成を促進し、アポトーシスを有意に阻害することが報告されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｈ）。

ＭＭＰ７は、結腸直腸がん、転移性肺がん、および胃がんをはじめとするヒトがん組織において頻繁に過剰発現され、がんの進行および転移形成に関連する（Ｉｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｌｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＭＭＰ７は、細胞外マトリックスタンパク質分解、インスリン様成長因子およびヘパリン結合上皮成長因子の生物学的利用能を増加させることによる腫瘍細胞増殖活性化、および膜結合Ｆａｓリガンドを切断することによる腫瘍隣接する細胞におけるアポトーシス誘導のような、重要な腫瘍促進の役割を果たすことが示されている（Ｉｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＭＲＰＬ１１は、正常組織と比較して、扁平上皮がんにおいて、異なって発現されることが示された（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＭＲＰＬ１１発現は、子宮頸がんの無増悪生存期間および転移性表現型に関連している（Ｌｙｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

いくつかの研究は、ＭＳＨ２遺伝子メチル化と、肝細胞がん、急性リンパ芽球性白血病、腎明細胞がん、および食道扁平上皮がんなどの様々な悪性病変との間の関連性を報告している。対照的に、散発性結腸直腸がんにおけるＭＳＨ２のプロモーター過剰メチル化は、まれな事象であった（Ｖｌａｙｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｈｉｎｒｉｃｈｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｙｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。最近の研究により、シスプラチンがｍｉＲ－２１を下方制御してＡ５４９細胞増殖を阻害することによって、ＭＳＨ２の発現を上方制御し得ることが実証されている（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｅ）。

中皮腫において、ＭＳＬＮは、ＭＭＰ－９分泌を増加させることによって、腫瘍細胞浸潤を誘導することが示されている（Ｓｅｒｖａｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。いくつかの刊行物が、中皮腫、トリプルネガティブ乳がん、膵臓、卵巣および、肺腺がんなどの様々ながん型における、ＭＳＬＮの過剰発現を示している。（Ｃｈａｎｇ ａｎｄ Ｐａｓｔａｎ，１９９６；Ａｒｇａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｈｏ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｔｏｚｂｉｋｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＭＴＡＰ活性の喪失は、乳がん、白血病、神経膠芽腫、非小細胞肺がん、および膀胱がんなどの多くの腫瘍において観察された。さらに、プロモーターの過剰メチル化は、ＭＴＡＰ欠損肝細胞がんにおける、優勢な不活性化機序であると考えられる（Ｎｏｂｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｓｍａａｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８７；Ｋａｍａｔａｎｉ ａｎｄ Ｃａｒｓｏｎ，１９８０；Ｓｔａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｎｏｂｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｈｅｌｌｅｒｂｒａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＭＴＡＰ欠損糸球体肉腫細胞株におけるＭＴＡＰ再発現は、細胞の移動、浸潤、増殖、足場非依存性コロニー形成を阻害して、サイクリンＤ１を下方制御した（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＭＴＢＰは、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された（Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＭＴＢＰは、乳がんおよびリンパ腫において上方制御されることが示された（Ｇｒｉｅｂ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｏｄｖｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＭＴＢＰは、肝細胞がんにおける莢膜／血管浸潤およびリンパ節転移と負の相関があることが示された（Ｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＭＴＢＰは、乳がんおよび頭頸部扁平上皮がんにおける患者生存率に関連している（Ｉｗａｋｕｍａ ａｎｄ Ａｇａｒｗａｌ，２０１２；Ｇｒｉｅｂ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＭＴＢＰは、骨肉腫におけるがん進行の潜在的なバイオマーカーであってもよい（Ａｇａｒｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＭＴＢ１は、ＣｏｎｔｉｎＢおよびＣｏｎｔｉｎＤ結腸がん細胞株における、５－フルオロウラシル耐性に関連している（ＤｅＡｎｇｅｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＭＴＨＦＤ２は、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、乳がんにおいて、およびｓａＰＣ－３前立腺がん細胞株において、上方制御されることが示された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｐａｔｒｉｋａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｔｅｄｅｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＭＴＨＦＤ２発現は、乳がんにおける腫瘍の大きさ、組織学的グレード、リンパ節転移、および遠隔転移と相関した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。ＭＴＨＦＤ２は、乳がんにおける低生存率と、膀胱がんにおけるより高いがん易罹患性および生存率とに関連している（Ｎｉｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ａｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＭＴＨＦＤ２は、乳がんにおける予後因子である（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

ＭＴＯＲシグナル伝達の過剰発現は、腎臓がん、肺がん、乳がん、喉頭扁平上皮がん、神経内分泌腫瘍、胆管腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、食道がん、悪性黒色腫、および頭頸部扁上皮がんなどの様々ながん型における、臨床転帰不良と結びつけられている（Ｆａｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍｏｌｉｎｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｋａｒｂｏｗｎｉｃｚｅｋ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｆａｒｉｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。研究者らは、レンチウイルス媒介性ＭＴＯＲ特異的ｓｈＲＮＡを通じたＭＴＯＲ遺伝子ノックダウンが、前立腺がん細胞の生存率および増殖の有意な低下をもたらしたことを明らかにしている（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

研究者らは、ＭＴＲ遺伝子の多型と、乳がん、多発性骨髄腫、および頭頸部扁平上皮がんとの有意な関連性を見いだした（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５ｂ；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｌｏｐｅｚ－Ｃｏｒｔｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｈｏｓｓｅｉｎｉ，２０１３；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＭＴＸ２は、急性骨髄性白血病亜群の患者予後の差別化に関連している（Ｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＭＵＣ１は、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、および食道腺がんなどのいくつかの腫瘍において上方制御される（Ｋｈｏｄａｒｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｇｒｏｎｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｅｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。膵臓がんでは、ＭＵＣ１は、ｐ４２－４４ＭＡＰＫ、Ａｋｔ、Ｂｃｌ－２、およびＭＭＰ１３などの特定のシグナル伝達経路を標的とすることによって、細胞の増殖、移動、および浸潤に影響を及ぼす。その他の研究者らは、Ｂ１６およびＢ１６ＢＬ６マウス黒色腫細胞におけるＭＵＣ１レベルの上昇が、Ａｋｔリン酸化の上方制御を媒介することを観察している（Ｔｒｅｈｏｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｈ）。ＭＵＣ１の過剰発現は、Ｉ２－カテニンの核内への移行を減少させ、Ｔ細胞因子の活性を減少させ、サイクリンＤ１およびｃ－Ｍｙｃの発現を阻害することが示されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｅ）。

ＭＵＣ１６は、最初に、卵巣がんにおいて過剰発現されることが認められた。それは、卵巣がん患者の血清中で検出され得て、このがん型の確立されたバイオマーカーである。さらに、ＭＵＣ１６過剰発現は、膵臓がんおよび乳がんにおいて報告されている。ＭＵＣ１６レベルの上昇を有するがん患者は、より高い腫瘍再発可能性を示す（Ｈａｒｉｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＭＵＣ２０は、一部の上皮性腫瘍において上方制御される、予後分子バイオマーカーとして記載された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＭＵＣ２０発現は、ＭＵＣ１３発現との組み合わせで、ネオアジュバント化学療法とそれに続く手術を受けた、食道扁平上皮がん患者の潜在的な予後マーカーであることが示された。（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＭＵＣ２０は、結腸直腸がんおよび子宮内膜がんにおいて上方制御されることが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＭＵＣ２０発現は、結腸直腸がんにおける再発および転帰不良に関連することが示された。無病生存期間および全生存期間は、ＭＵＣ２０の上方制御に際して、有意により芳しくなかった（Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＭＵＣ２０は、子宮内膜がんにおける細胞の増殖、移動、および浸潤にも関連する、低生存率の予後因子であることが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。ＭＵＣ２０は、がん肉腫の腫瘍形成において役割を果たすかもしれない（Ｖｅｋｏｎｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＭＵＣ５ＡＣは、結腸直腸、胃、肺、および膵臓がんをはじめとする様々ながん型において脱調節される。結腸直腸腫瘍および胃の腫瘍における枯渇または低発現は、より侵襲性の挙動および予後不良に関連する。肺がんにおける過剰発現は、再発および転移の可能性の増加をもたらす（Ｙｏｎｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｋｏｃｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。ＭＵＣ５ＡＣ発現は、様々な経路、およびＳｐ１、ＰＫＣ／ＥＲＫ／ＡＰ－１、ＰＫＣ／ＪＮＫ／ＡＰ－１、ＣＲＥＢ、ＮＦ－κＢ、およびＩｌ－１β／ＥＧＦＲ／Ａｋｔ／ＧＫ－３β／βカテニンをはじめとする転写因子によって調節される（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｒａｊａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｈ）。

ＭＵＣ５Ｂは、結腸直腸がん、肺がん、および乳がんをはじめとする様々ながん実体において過剰発現され、腫瘍進行に関連している（Ｓｏｎｏｒａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｖａｌｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｎａｇａｓｈｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＭＵＣ５Ｂは、メチル化の影響下で抑制され得て、ＡＴＦ－１、Ｃ－Ｍｙｃ、ＮＦκＢ、Ｓｐ１、ＣＲＥＢ、ＴＴＦ－１１、およびＧＣＲによって上方制御され得る（Ｐｅｒｒａｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｖａｎ，Ｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ＭＶＰは、いくつかの中枢神経系腫瘍において高度に発現される（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。ＭＶＰは、がんにおいて、およびいくつかの化学療法抵抗性がん細胞株において、高度に発現される（Ｓｚａｆｌａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｍｏｓｓｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００３）。ＭＶＰ発現レベルは加齢に伴って増加し、アポトーシス耐性を促進する（Ｒｙｕ ａｎｄ Ｐａｒｋ，２００９）。

リポ多糖刺激に続くＭＸ２の対立遺伝子の発現が、肝細胞がん細胞において示されている。さらに、ＭＸ２遺伝子の一塩基多型は、複数の原発性黒色腫と有意に関連していた（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｇｉｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＭＹＣＢＰは、大腸がん細胞と、口腔がん細胞株Ｈｅｐ－２、ＳＳＣ－９、およびＴｕ－１７７とにおいて、上方制御されることが示された（Ｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｊｕｎｇ ａｎｄ Ｋｉｍ，２００５）。ＭＹＣＢＰは、希突起神経膠腫瘍における化学的感受性に関連している（Ｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＭＹＣＢＰは、乳がん細胞株ＭＣＦ－７において、グルコースおよび酸素の限定的可用性期間中に、がん細胞の生存に関連することが示された（Ｓｅｄｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＭＹＣＢＰは、慢性骨髄性白血病において示差的に発現されることが示された（Ｐｉｚｚａｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＭＹＯ１Ｇは、乳がん細胞株ＭＣＦ７における細胞生存およびリソソーム安定性にとって、重要であることが示された（Ｇｒｏｔｈ－Ｐｅｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＮＡＦ１は、前立腺における潜在的な共腫瘍抑制因子であるＧＲＩＭ－１と相互作用することが示された（Ｎａｌｌａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＮＡＭＰＴ遺伝子の多型は、食道扁平上皮がんならびに膀胱がんを発症するリスクに関連していた。さらに、ＮＡＭＰＴレベルの上昇が、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、甲状腺がん、卵巣がん、および膵臓がんにおいて報告された（Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｄａｌａｍａｇａ，２０１２；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｓａｗｉｃｋａ－Ｇｕｔａｊ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＮＡＭＰＴ遺伝子の一塩基多型は、合計した膀胱がん患者および筋層非浸潤性膀胱がん患者の無再発生存期間と、有意に相関した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。

ＮＡＰＲＴ１は、がんに関連することが示された。ＮＡＰＲＴ１発現を低下させる変異は、ＮＡＭＰＴ阻害剤による腫瘍治療におけるニコチン酸の有用性を予測し得ることが示された（Ｄｕａｒｔｅ－Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＮＡＰＲＴ１発現は、プロモーターの過剰メチル化のために多くのがん型において失われ、２つのＮＡＤ再利用経路の１つの不活性化をもたらすことが示された。第２のＮＡＤ再利用経路を遮断するＮＡＭＰＴ阻害剤同時投与は、合成致死をもたらした。したがって、ＮＡＰＲＴ１は、ＮＡＭＰＴ阻害剤のための新規予測バイオマーカーを提供する（Ｓｈａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＮＡＰＲＴ１は、高頻度の膠芽腫、神経芽細胞腫、および肉腫で失われると記載され、腫瘍アポトーシスに関連してもよい（Ｃｅｒｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＮＡＲＰＴ１は、ホジキンリンパ腫において下方制御されることが示された（Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＮＡＴ８Ｌ発現は、およそ４０％の腺がんおよび扁平上皮がん症例において上昇した。過剰発現は、ＮＳＣＬＣ患者の血液中のＮ－アセチルアスパラギン酸レベルの上昇をもたらして、早期肺がん検出のための潜在的なバイオマーカーを提示する（Ｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＮＢＥＡＬ２欠損は、マウスのがん転移に対する防御に関連している（Ｇｕｅｒｒｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＮＢＥＡＬ２は、卵巣がんにおける病期識別のためのバイオマーカーのセットの一部である（Ｋａｓｈｕｂａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＮＣＡＰＤ２の過剰発現は、卵巣がんの発生において、腫瘍進行中のその増幅および変異と共に見いだされた（Ｅｍｍａｎｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＮＣＡＰＤ３は、前立腺がんサブタイプ１のための、および前立腺がんにおける術後生化学的再発のための、潜在的なバイオマーカーである（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌａｐｏｉｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＮＣＡＰＧは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病を有する患者、および血液または骨髄腫細胞に由来する白血病細胞において下方制御される（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＮＣＡＰＧは、結腸直腸がんにおける多剤耐性遺伝子であってもよい（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ）。ＮＣＡＰＧは、ヒト細胞がんの色素嫌性亜型において高度に上方制御されるが、従来のヒト腎細胞がんでは上方制御されない（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＮＣＡＰＧの上方制御は、黒色腫進行に関連している（Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＮＣＡＰＧは、ぶどう膜黒色腫に関連している（Ｖａｎ Ｇｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＮＣＡＰＧは、異なる腫瘍細胞において、変動する発現を示す（Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００）。

ＮＣＫＡＰ１Ｌ過剰発現は、慢性リンパ球性白血病における転帰不良に関連していた。他方、患者の慢性リンパ球性白血病細胞におけるＮＣＫＡＰ１Ｌの下方制御は、フルダラビン媒介性殺傷に対する感受性の有意な増加をもたらした（Ｊｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

３ｐ２４における非同義一塩基多型ＮＥＫ１０－Ｌ５１３Ｓは、乳がんリスクに関連することが示された（Ｍｉｌｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＢＲＣＡ２保因者におけるＳＬＣ４Ａ７／ＮＥＫ１０の一塩基多型は、ＥＲ陽性乳がんに関連することが示された（Ｍｕｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＮＥＫ１０は、ＤＮＡ損傷応答に関与すると記載された（Ｆｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＮＥＫ１０は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路メンバーであるＥＲＫ１／２、Ｒａｆ－１、およびＭＥＫ１に関連するＧ２／Ｍ細胞周期停止の媒介物として記載された（Ｍｏｎｉｚ ａｎｄ Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ，２０１１）。

ＮＦＡＴＣ２は、乳がんおよび肺がんなどのヒトがんにおいて発現されることが示されている。さらに、ＮＦＡＴＣ２の染色体転座、およびＥＷＳＲ１発がん遺伝子とのインフレーム融合が、ユーイング肉腫において見いだされている。さらに、ＮＦＡＴＣ２遺伝子は、膵臓がんにおいて高度に増幅された（Ｈｏｌｚｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｙｉｕ ａｎｄ Ｔｏｋｅｒ，２００６；Ｓｚｕｈａｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。乳がんにおいて、ＮＦＡＴＣ２は、ＣＯＸ－２の誘導を通じて浸潤を誘導できる。その他の研究者らは、ＮＦＡＴＣ２がＬＣＮ２／ＴＷＥＡＫＲ／ＴＷＥＡＫ軸を通じて、乳がん細胞の浸潤を増加させることを報告している（Ｙｉｕ ａｎｄ Ｔｏｋｅｒ，２００６；Ｇａｕｄｉｎｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＮＦＥ２Ｌ３喪失は、マウスのリンパ腫発生の素因になる。その他の研究者らは、結腸直腸がん細胞においてＮＦＥ２Ｌ３の高レベルを観察している一方で、ホジキンリンパ腫ではＮＦＥ２Ｌ３の異常発現が見いだされた。さらに、ＮＦＥ２Ｌ３は、ＥＲ陽性腫瘍において過剰メチル化を示した（Ｋｕｐｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃｈｅｖｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｐａｌｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｒａｕｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＮＨＰ２Ｌ１のレベルの上昇は、神経内分泌因子を含む肺腫瘍において、ならびに小細胞肺がんにおいて見いだされた（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｈａｒｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

ＮＬＲＣ３は結腸直腸がんにおいて下方制御されることが示されており、下方制御はがん進行と相関した（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ）。ＮＬＲＣ３は、カスパーゼ１および５などの様々なインフラマソーム成分と相互作用する、炎症応答の潜在的な負の調節因子として記載された（Ｇｕｌｔｅｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＮＯＡ１過剰発現は、ミトコンドリアタンパク質チロシンニトロ化およびシトクロムｃ放出を増加させることによって、ヒト乳腺腺がん細胞系ＭＣＦ－７においてアポトーシス誘発することが示された（Ｐａｒｉｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。ＮＯＡ１は、ヒト神経芽細胞腫細胞のアポトーシスを調節することが示された（Ｐａｒｉｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ）。

ＮＯＤ２は、結腸直腸がん、胃がんリスク、ＭＡＬＴリンパ腫、乳がん、肺がん、喉頭がん、および前立腺がんに関連している（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｃａｓｔａｎｏ－Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ａｈａｎｇａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＮＯＤ２は、尿路上皮膀胱がんにおけるリンパ節転移に関連している（Ｇｕｉｒａｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＮＯＤ２遺伝子の多型は、精巣がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆道がん、膵臓がん、小腸がん、腎臓がん、および皮膚がん、非甲状腺内分泌腫瘍、リンパ腫、および白血病のリスク変化に関連してもよい（Ｋｕｔｉｋｈｉｎ，２０１１）。

ＮＰＬＯＣ４は、がんに関与するとされている代替ＮＦ－κＢ経路を媒介する複合体において、ｐ９７およびＵｆｄ１に関連することが示された（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｏ）。

ＮＲ４Ａ２は、膀胱がん、結腸直腸がん、および胃がんなどのいくつかのがんにおいて高度に発現される。対照的に、ＮＲ４Ａ２発現の下方制御は、正常乳房組織と比較して、乳がんにおいて観察された（Ｈｏｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｉｎａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｌｌｏｐｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。鼻咽頭がんにおいて、ＮＲ４Ａ２の高い細胞質発現は、腫瘍の大きさ、リンパ節転移、および臨床病期と有意に相関した。さらに、より高い細胞質ＮＲ４Ａ２発現を有する患者は、より低い細胞質ＮＲ４Ａ２発現を有する患者と比較して、有意により低い生存率を示した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｆ）。

ＭＡＰＫを標的とするｓｉＲＮＡは、子宮頸がん細胞株の増殖を阻害し、ＮＵＰ１８８の下方制御をもたらす（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＮＵＰ１８８は、乳がんにおける腫瘍抑制遺伝子ＢＲＣＡ１の標的であるようである（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＮＵＰ１８８は、Ｋ線維形成と紡錘体極へのＮＵＭＡの動員とを通じた、有糸分裂における染色体アライメントに必要である（Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＮＵＰ２０５は、ＴＭＥＭ２０９によって安定化される。この相互作用は、肺がん増殖の重要な駆動機構である（Ｆｕｊｉｔｏｍｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＮＵＰ６２は、培養された高悪性度卵巣がん細胞における薬物耐性に関連している（Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＯＰＡ１の過剰発現は、膨大細胞甲状腺腫瘍ならびに肺腺がんにおいて検出された（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｆｅｒｒｅｉｒａ－ｄａ－Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。その他の研究者らは、ＯＰＡ１ ｓｉＲＮＡのノックダウンによって、肝細胞がん細胞がソラフェニブ誘導アポトーシスに感作され得ることを報告した。さらに、ＯＰＡ１発現のサイレンシングは、シスプラチン耐性の減少、シトクロムｃの放出の増加、およびカスパーゼ依存性アポトーシス経路の活性化をもたらした（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。

ＯＲＣ２のレベルの上昇は、転移性明細胞腎細胞がん検体において観察されている（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。研究者らは、ＯＲＣ２のＰｌｋ１リン酸化不能変異体を発現する膵臓がん細胞が、ゲムシタビン治療に対してより感受性が高いことを実証している（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。

ＯＳＢＰＬ１０は、乳がんにおいて変異する発がん遺伝子であることが示された（Ｐｏｎｇｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＯＳＢＰＬ１０は、原発性中枢神経系リンパ腫に関連する、異常な体細胞過剰変異の標的であることが示された（Ｖａｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＰＡＫ６は、結腸がん組織および細胞株、および肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＡＫ６は、腎明細胞がんにおいて下方制御されることが示された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ）。ＰＡＫ６は結腸がんでは化学療法抵抗性および進行を促進し、細胞株ＬＮＣａｐでは前立腺がん細胞の運動性および浸潤を促進することが示された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＰＡＫ６は、前立腺がんに関連している（Ｚａｐａｔｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＡＫ６は、腎明細胞がんにおける好ましくない全生存期間および無再発生存期間、肝細胞がんにおける予後不良、および頭頸部がん細胞株における薬物（ゲフィチニブ）耐性に関連している（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ；Ｈｉｃｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＰＡＫ６は、ＩＩおよびＩＩＩ期の結腸がんにおけるアジュバント５－ＦＵ化学療法、結腸がんにおける全生存期間および無病生存期間、ならびに腎摘出後の腎明細胞がんにおける全生存期間および無再発生存期間のための予後バイオマーカーである（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＰＡＫ６は、子宮頸部腺がんを子宮頸部扁平上皮がんから区別するのに、有用なマーカーであってもよい（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＰＡＲＤ６Ｂは、ｐ５３の新規候補標的遺伝子であることが示された（Ｇａｒｒｉｔａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＡＲＤ６Ｂは、乳がん細胞株において上方制御されることが示された（Ｃｕｎｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＰＡＲＤ６Ｂは、ヒト上皮性結腸直腸腺がん細胞株Ｃａｃｏ－２の形態形成において、役割を果たすことが示された（Ｄｕｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＰＡＲＤ６Ｂは、乳がん細胞株ＭＣＦ－７において、発がん遺伝子であるステロイド受容体活性化補助因子－３によって調節されることが示された（Ｌａｂｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＰＡＲＰ１０は、アポトーシス、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達、およびＤＮＡ損傷修復に関連することが示され、がん生物学において機能有するかもしれない（Ｋａｕｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＡＲＰ１０は、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達の調節因子であることが示された（Ｖｅｒｈｅｕｇｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＡＲＰ１０は、プロトオンコジーンＣ－Ｍｙｃと相互作用することが示された（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＰＡＲＰ１４は、転移性前立腺がん細胞の増殖、化学療法抵抗性、および生存を媒介する１つの因子である（Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＡＲＰ１４は、骨髄腫形質細胞で高度に発現されて、疾患進行および低生存率に関連する。ＰＡＲＰ１４は、ＪＮＫ２依存性生存に深く関わる。ＰＡＲＰ１４は、ＮＫ１に結合して阻害することで、骨髄腫細胞の生存を促進することが分かった（Ｂａｒｂａｒｕｌｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

研究者らは、原発性神経膠芽腫組織における、ＰＡＲＰ３のｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルの上昇を検出している。別のグループは、乳がんならびに非小細胞肺がんにおけるＰＡＲＰ３の下方制御を見いだした（Ｆｒｉａｓ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂｉｅｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＰＡＲＰ３遺伝子のサイレンシングは、細胞増殖の減少、および神経膠芽腫膠異種移植マウスモデルにおける生体内での腫瘍増殖の阻害をもたらした。肺がん細胞株において、ｍｉＲ－６３０は、ＰＡＲＰ３などのいくつかのアポトーシス修飾因子を下方制御することによってアポトーシスを減少させた（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。

ＰＡＲＰＢＰは、膵臓がんにおいて上方制御されることが示された（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＡＲＰＢＰは、ＨｅＬａ細胞株において、子宮頸と潜在的に関連することが示された（ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＰＡＷＲは、乳がん、リンパ腫、および腎細胞がんをはじめとする多くのがんにおいて下方制御されることが示されている（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｂｏｅｈｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらに、ＰＡＷＲの発現の低下は、乳がん患者における予後不良と相関した（Ｎａｇａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ａｌｖａｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡｋｔによるＰＡＷＲのリン酸化は、細胞質におけるその結合および隔離をもたらし、したがって前立腺がん細胞においてアポトーシスを妨げる（Ｇｏｓｗａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＰＢＸＩＰ１は、結腸直腸がん、口腔扁平上皮がん、高悪性度神経膠腫、上衣細胞、および肝臓がんにおいて上方制御されることが示された（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；ｖａｎ Ｖｕｕｒｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＰＢＸＩＰ１は、乳がんおよび肝細胞がんに関連している（Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂｕｇｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＰＢＸＩＰ１は、結腸直腸がんにおける細胞の移動および浸潤を促進する（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＰＢＸＩＰ１は、結腸直腸がんにおける臨床転帰不良、および平滑筋肉腫における全生存期間に関連している（Ｓｉｌｖｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

ＰＣＢＰ４は、肺がんにおいて下方制御されることが示された（Ｐｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＰＤＩＡ３は、バイオマーカーとして、および腫瘍の診断において使用されてもよい（Ｓｈｉｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＤＩＡ３は、神経膠腫において示差的に発現される（Ｄｅｉｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＰＤＩＡ３は、がんおよびアルツハイマー病をはじめとするヒト病変に関与するとされる（Ｃｏｅ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｌａｋ，２０１０）。ＰＤＩＡ３は、ＭＨＣクラスＩ上に、ウイルスおよび自己ペプチドを負荷するＴＡＰの補助因子である（Ｃｏｅ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｌａｋ，２０１０；Ａｂｅｌｅ ａｎｄ Ｔａｍｐｅ，２０１１）。

ＰＨＢは、細胞増殖および悪性形質転換に関与するＲａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を活性化する（Ｒａｊａｌｉｎｇａｍ ａｎｄ Ｒｕｄｅｌ，２００５）。ＰＨＢは、放射線療法に対する治療応答を予測する、鼻咽頭がんにおける潜在的バイオマーカーである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ）。ＰＨＢは、薬剤耐性がん細胞、薬物作用、および疾病状態組織のプロテオミクス分析において同定された（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＨＢは、多くのがん実体において過剰発現される（Ｚｈｏｕ ａｎｄ Ｑｉｎ，２０１３）。肝細胞がんの主要危険因子である、Ｃ型肝炎ウイルスのコアタンパク質は、プロヒビチンを損なうことにより、酸化的ストレスの過剰生成を誘導する（Ｔｈｅｉｓｓ ａｎｄ Ｓｉｔａｒａｍａｎ，２０１１；Ｓｃｈｒｉｅｒ ａｎｄ Ｆａｌｋ，２０１１；Ｋｏｉｋｅ，２０１４）。ＰＨＢは、神経膠腫において示差的に発現される（Ｄｅｉｇｈｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＰＨＦ２０Ｌ１は、細胞株ＺＲ－７５－３０において、乳がんに関連することが示された（Ｓｃｈｕｌｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＰＨＦ２０Ｌ１は、卵巣がんに関連している（Ｗｒｚｅｓｚｃｚｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＰＨＫＧ２は、乳頭状甲状腺がんにおいて頻繁にメチル化される（Ｋｉｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＨＫＧ２は、子宮内膜がんにおいて脱調節され、分子バイオマーカーとして機能してもよい（Ｃｏｌａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＰＨＲＦ１は、急性前骨髄球性白血病に関連している（Ｐｒｕｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＨＲＦ１は、乳がんにおいて欠失されまたは発現停止されることが示された（Ｅｔｔａｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＰＩ４ＫＡレベルの上昇は、正常肝臓組織との対比で、肝細胞がんにおいて観察された。さらに、ＰＩ４ＫＡ遺伝子が、膵臓がん細胞株において検出された（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｉｌｂｏｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。より高いＰＩ４ＫＡ ｍＲＮＡ濃度を有する肝細胞がんに罹患している患者は、腫瘍再発のリスクがより高く、ならびに疾患特異的生存期間がより短い（Ｉｌｂｏｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。最近、ＰＩ４ＫＡは、髄芽腫細胞株において、細胞増殖と、シスプラチン治療に対する抵抗性とに関与することが確認されている。その他の研究者らは、ＰＩ４ＫＡが、膵臓がんにおける浸潤および転移に重要な役割を果たすことを明らかにしている（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

研究者らは、がんにおけるミューテーター（Ｍｕｔ）表現型を発見するための新しい技術として、ＰＩＧＡ変異に起因する、ＧＰＩアンカー型タンパク質発現の喪失の使用を実証している（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。最近の研究により、ＰＩＧＡが、ラットＣ６神経膠腫細胞においてアポトーシスを引き起こすことが明らかにされている。さらに、シトクロムｃの細胞質ゾル蓄積、カスパーゼ－３活性化、およびＤＮＡ断片化が、ＰＩＧＡ処理細胞で観察された。その他の研究者らは、ＰＩＧＡ変異を有する白血病細胞が、生体外でナチュラルキラー細胞によって死滅化される対照対応物よりも、感受性が低いことを報告している（Ｎａｇａｋｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｃｈｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＰＩＧＫ遺伝子の一塩基多型は、結腸直腸がんに罹患した患者において検出された。別の報告は、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸がんにおけるＰＩＧＫ ｍＲＮＡレベルの下方制御を観察した（Ｎａｇｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｄａｓｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＰＪＡ１は、胃がんにおいて上方制御されることが示された（Ｍｉｓｈｒａ ｅｔ ａｌ．，２００５ａ）。

ＰＪＡ２の過剰発現は、未分化甲状腺がんと比較して、乳頭状の甲状腺がんおよび神経膠芽腫サンプルに由来する溶解物において見いだされた（Ｃａｎｔａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｌｉｇｎｉｔｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、ＰＪＡ２－ＦＥＲチロシンキナーゼｍＲＮＡキメラは、非小細胞肺がんにおける術後予後不良に関連することが見いだされた（Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。最近の研究により、ＰＪＡ２が、ｃＡＭＰ依存性ＰＫＡ活性および生存促進シグナル伝達を調節する、重要な要素であることが実証されている（Ｈｅｄｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＰＫＨＤ１Ｌ１は、Ｔ細胞大顆粒リンパ球白血病において、融合転写物として発現されることが示された（Ｉｚｙｋｏｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

胃がんにおいて、ＰＬＡ２Ｇ６レベルの上昇は、腫瘍の大きさ、腫瘍分化、ＴＮＭ期と相関し、胃がんを有する患者の生存率の独立した予測因子であった（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｈ）。ＰＬＡ２Ｇ６の過剰発現は、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、およびバレット腺がんをはじめとする様々なヒトがんで検出された（Ｗｕｅｔ ａｌ．，２００２；
Ｌａｇｏｒｃｅ－Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｃａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｈ）。ＰＬＡ２Ｇ６の阻害剤であるブロモエノールラクトンは、卵巣がん細胞におけるアポトーシスの増加、ならびにＳ－およびＧ２／Ｍ期における細胞周期停止を誘導した（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

いくつかの刊行物は、膀胱の尿路上皮新生物、結腸直腸がん、および乳がんなどの様々な腫瘍におけるＰＬＡＵＲの上方制御を示している（Ｂｉａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｉｌｌｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｄｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＬＡＵＲの過剰発現は、結腸直腸がんおよび胃がん患者の全生存期間と相関した（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｓｅｅｔｏｏ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ａｌｐｉｚａｒ－Ａｌｐｉｚａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＰＬＣＨ１は、肺の扁平上皮がんに関連している（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｄ）。

ＰＬＥＫＨＡ８は、結腸直腸がんに関連することが示された（Ｅｌｄａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＰＬＥＫＨＡ８は、原発性乳がん培養細胞における、５－フルオロウラシルに対する応答性に関連することが示された（Ｔｓａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

最近の研究は、膵管腺がんおよび黒色腫において、ＰＬＸＮＣ１の体細胞ミスセンス変異およびコピー数減少を同定した。別のグループは、原発性黒色腫と比較して、転移性黒色腫におけるＰＬＸＮＣ１の有意な損失を示した。その他の研究者らは、急性骨髄性白血病におけるＰＬＸＮＣ１の下方制御を報告している（Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｌａｚｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｂａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＰＬＸＮＣ１は、黒色腫における移動および増殖を有意に阻害するようである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ）。

ＰＯＬＮは、遺伝子ベースの関連分析において、肺がんにおける有意な境界であることが示された（Ｋａｚｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＰＯＬＮは、ＣＤＫＮ２Ａ変異があるまたはない黒色腫の家族における、黒色腫リスクの増加に関連することが示された（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。ＰＯＬＮは、ＤＮＡ修復に関与することが示され、相同組換えおよび架橋修復に関連している（Ｍｏｌｄｏｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＰＯＬＮは、神経芽腫における転座切断点によって破壊されることが示されており、したがって神経芽腫の進行において役割を果たすかもしれない（Ｓｃｈｌｅｉｅｒｍａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＲＮＡポリメラーゼＩ（ＰｏｌＩ）活性は、ヒトがんにおいて一般に調節解除されている。ＰＯＬＲ１Ａは、ＰｏｌＩの大型触媒サブユニットタンパク質として機能し、したがってがんにおける治療標的に相当してもよい（Ｃｏｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、薬物誘発性ＰＯＬＲ１Ａ破壊は、ＮＣＩ６０がん細胞株全体にわたるがん細胞の死滅に関連することが示された（Ｐｅｌｔｏｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＯＬＲ１Ａの干渉は、ｒＲＮＡ合成を阻害し、不活性化ｐ５３を有する細胞における細胞周期の進行を妨げることが示された。したがって、ＰＯＬＲ１Ａは、ｐ５３欠損がん細胞の増殖を妨げる新規選択的標的であってもよい（Ｄｏｎａｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＰＯＬＲ１Ｂは、発がん遺伝子ｃ－Ｍｙｃによって調節されることが示された（Ｐｏｏｒｔｉｎｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＰＯＬＲ１Ｂは、治療関連急性骨髄性白血病の病因に関連することが示された（Ｃａｈａｎ ａｎｄ Ｇｒａｕｂｅｒｔ，２０１０）。

最近の研究により、ＰＯＭ１２１が、白血病および小児急性リンパ芽球性白血病におけるＰＡＸ５融合タンパク質として同定されている（Ｎｅｂｒａｌ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｆｏｒｔｓｃｈｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

低レベルのＰＰＩＰ５Ｋ１が、ＭＣＦ７ＤＡＰ３ｋｄおよびＭＤＡ－ＭＢ－２３１ＤＡＰ１ｋｄ乳がん細胞株において見いだされた（Ｗａｚｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｗａｚｉｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。高レベルのＰＰＩＰ５Ｋ１は、アポトーシス促進遺伝子ＴＲＡＩＬの誘導を促進する一方で、ＢＣＬ２、ＢＩＲＣ３、およびＰＲＫＣＥなどの抗アポトーシス遺伝子は抑制されることが示されている。さらに、ＰＰＩＰ５Ｋ１は、カスパーゼ活性化を誘導できる。最近の研究により、ＰＰＩＰ５Ｋ１が、ＬＫＢ１の不活性化を通じて、がん細胞の移動、浸潤、および腫瘍転移を誘導することが明らかにされている（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＰＰＰ２Ｒ１Ａ遺伝子の変異は、乳がん、前立腺がん、および子宮漿液性がんのような種々のがんに起因する。その他の研究者らは、ＰＰＰ２Ｒ１Ａの変異が、卵巣がん、類内膜がんではまれであり、明細胞サブタイプおよびがん肉腫サブタイプでは存在しないことを観察した（Ｃａｌｉｎｅｔ ａｌ．，２０００；Ｓｈｉｈｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｈｅｎｇｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｎａｇｅｎｄｒａｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｒａｈｍａｎｅｔ ａｌ．，２０１３）。研究者らは、
ＰＲＡＭＥが、多発性骨髄腫、腎明細胞がん、乳がん、急性骨髄性白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部扁上皮がん、および骨肉腫細胞株において、上方制御されることが示されたことを実証している（Ｄａｎｎｅｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｚｃｚｅｐａｎｓｋｉ ａｎｄ Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ，２０１３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｂｅａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ａｂｄｅｌｍａｌａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＲＡＭＥは、粘液性脂肪肉腫および円形細胞脂肪肉腫に関連している（Ｈｅｍｍｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＲＡＭＥは、Ｒ－ＣＨＯＰで治療されたたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫におけるより短い無増悪生存期間および化学療法剤応答、頭頸部扁上皮がんにおける予後不良のマーカー、尿路上皮がんにおける化学療法に対する応答不良、および骨肉腫における予後不良および肺転移に関連している（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｄｙｒｓｋｊｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｚｃｚｅｐａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）．ＰＲＡＭＥは、急性リンパ芽球性白血病におけるより少ない再発、より低い死亡率、および全生存期間に関連している（Ａｂｄｅｌｍａｌａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＲＡＭＥは、Ｒ－ＣＨＯＰ療法で治療されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の予後マーカーであってもよい（Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

いくつかの刊行物は、乳頭状腎細胞がんにおいて見いだされる転座が、ＰＲＣＣ遺伝子のＴＦＥ３転写因子への融合をもたらすことを示している（Ｓｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｗｅｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｗｅｔｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

一部の研究者らは、正常甲状腺組織および分化した甲状腺腫瘍と比較して、未分化甲状腺がんにおけるＰＲＫＡＲ１Ａ発現の有意な増加を観察している。対照的に、ＰＲＫＡＲ１Ａ発現の下方制御は、歯原性腫瘍のサブセットで報告された。別のグループは、ＰＲＫＡＲ１Ａが、歯原性粘液腫の病因、ならびに散発性副腎皮質腺腫に、関与し得ることを明らかにした（Ｂｅｒｔｈｅｒａｔ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｐｅｒｄｉｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｆｅｒｒｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓｏｕｓａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＰＲＫＤＣは、子宮内膜症関連卵巣がんおよび乳がんにおいて、頻繁に変異する遺伝子である（Ｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｗｈｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＲＫＤＣは、結腸直腸がん中の正常組織と比較して、がん組織において上方制御される。高いＰＲＫＤＣ発現を有する患者は、より芳しくない全生存期間を示す（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

ＰＲＫＸの過剰発現は、顎骨の角化嚢胞性歯原性腫瘍において検出された（Ｋｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＲＫＸの下方制御は、腎がんおよび黒色腫細胞株をスニチニブに対して感作させることが報告された。同様に、ＰＲＫＸのレベルの低下が、３つのＦＯＬＲ１ ｓｉＲＮＡ処理されたタキソール耐性鼻咽頭がん細胞において検出された（Ｂｅｎｄｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，２０１２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

研究により、前立腺がん組織におけるＰＲＫＹの発現が検出されている一方で、性腺芽細胞腫ＰＲＫＹでは発現は検出不能であった（Ｄａｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｌａｕ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，２０００；Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＰＲＰＦ８は、急性骨髄性白血病における予後不良、およびＭｃｌ１依存性神経芽腫における薬剤耐性に関連している（Ｌａｅｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｕｒｔｏｖｉｃ－Ｋｏｚａｒｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＰＲＲＣ１は、二次性急性リンパ芽球性白血病においてＭＬＬと融合することが示された（Ｄｏｕｅｔ－Ｇｕｉｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＰＳＡＰは、多数のアンドロゲン非依存性ヒト前立腺がん細胞株、乳がん細胞株、および食道扁平上皮がんにおいて増幅および過剰発現されることが報告されている（Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００５ｂ；Ｐａｗａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｆ）。さらに、ＰＳＡＰの高いｍＲＮＡレベルは、第１選択タモキシフェン療法で治療された再発性疾患を有する乳がん患者における、より短い無増悪生存期間と有意に関連していた（Ｍｅｉｊｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。最近の研究により、ＰＳＡＰが、前立腺がん細胞株における細胞の増殖、移動、および浸潤を誘導することが示された（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｋｏｏｃｈｅｋｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，２００５ａ）。

ＰＳＭＡ４遺伝子における一塩基多型は、中国の漢民族集団における肺がんのリスクと連付けられているその他の研究者らは、ＰＳＭＡ４遺伝子の一塩基多型が、非小細胞肺がん感受性の主要原因ではないことを報告した。さらに、ＰＳＭＡ４の過剰発現が、正常肺組織と比較して肺腫瘍において観察された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ；ＹｏｎｇｊｕｎＺｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｅ）。

ＰＳＭＣ２の上方制御は、遺伝子組換えマウスの腫瘍、ならびにヒト肝細胞がんにおいて報告されている（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＰＳＭＣ２は、急性前骨髄球性白血病細胞株のアポトーシスおよび部分的分化において重要な役割を果たすと想定されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

ＰＳＭＣ３は、ヒト胃がん関連抗原として同定された。さらに、ＰＳＭＣ３は、肝細胞がんに罹患している患者に由来する血清と反応できた（Ｚｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｕｅｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

ＰＳＭＣ４は、対応する隣接正常前立腺組織と比較して、前立腺がん細胞において有意にかつ首尾一貫して上方制御された（Ｈｅｌｌｗｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＰＳＭＤ４レベルの増加が、結腸がん、骨髄腫、および肝細胞がんで検出された（Ａｒｌｔ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｍｉｄｏｒｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ，Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

肺末梢部におけるＰＳＭＤ８発現の増加は、どの重要な細胞集団が浸潤がんの発症に関与するかについての潜在的情報価値があってもよい（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。

ＰＴＰＬＡＤ２は食道扁平上皮がんにおいて下方制御されることが示されており、それは予後不良と相関する（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。ＰＴＰＬＡＤ２は、ＳＴＡＴ３と相互作用し、上方制御時に腫瘍増殖を阻害することが示された。したがって、ＰＴＰＬＡＤ２は、潜在的な腫瘍抑制因子および予後指標、ならびに食道扁平上皮がん治療の可能な標的である（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。ＰＴＰＬＡＤ２は、神経膠芽腫のホモ接合型欠失遺伝子座に包含される、新規候補腫瘍抑制遺伝子として記載された（Ｎｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＰＴＰＮ２タンパク質レベルの下方制御が、ヒト乳がん細胞株のサブセットにおいて観察された。さらに、ＰＴＰＮ２は全てのヒトＴ細胞急性リンパ芽球性白血病において欠失していた。さらに、ＰＴＰＮ２遺伝子の二対立遺伝子不活性化が、ホジキンリンパ腫細胞株ＳＵＰ－ＨＤ１において同定された（Ｋｌｅｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｋｌｅｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ；Ｋｌｅｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ；Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。最近の研究により、ＰＴＰＮ２遺伝子喪失およびより低いｍＲＮＡレベルが、乳がんにおける予後不良と相関したことが明らかにされている（Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＰＴＰＮ２は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害を通じて、古典的な腫瘍抑制因子の役割を果たすようである（Ｋｌｅｐｐｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。

ＰＴＰＲＵ発現レベルの上昇が、胃がん組織ならびに神経膠腫において見いだされた。その他の研究者らは、ＰＴＰＲＵが、結腸がんにおいて腫瘍抑制因子として機能することを報告している（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｉ）。さらに、ＰＴＰＲＵのノックダウンは、胃がんにおいて増殖および運動性を抑制した一方で、神経膠腫では、増殖、生存、浸潤、移動、および接着を抑制した。乳がんでは、ＰＴＰＲＵは、腫瘍増殖および転移形成を予防する（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｉ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。

ＰＷＰ１は、膵臓がんにおいて上方制御されることが示された（Ｈｏｎｏｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

ＰＹＧＬの過剰発現は、多剤耐性がん細胞株において観察された。さらに、ＰＹＧＬ遺伝子の多型は、小児急性リンパ芽球性白血病におけるより高い再発のリスクと相関した（Ｈｅｉｍ ａｎｄ Ｌａｇｅ，２００５；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｃ）。

ＲＡＤ５４Ｌ２は、消化管間質腫瘍におけるより短い全生存期間に関連している（Ｓｃｈｏｐｐｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＲＡＬＧＡＰＢ枯渇が、染色体の誤整列ミスアラインメントおよび有糸分裂サイクリンＢ１の減少を引き起こすことが示された一方で、過剰発現は細胞分裂を妨害した。ＲＡＬＧＡＰＢの調節解除は、ゲノムの不安定性を引き起こし、発がんを引き起こすかもしれない（Ｐｅｒｓｏｎｎｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。Ｒａｌ ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質の抑制は、ｍＴＯＲＣ１依存性膵腫瘍細胞浸潤を引き起こすことが示され、ＲａｌおよびｍＴＯＲシグナル伝達ネットワーク間のクロストークが示唆された。ＭＴＯＲシグナル伝達は、がんに関連している（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

いくつかの刊行物は、基底細胞がんおよび進行した扁平上皮がんにおけるＲＡＲＲＥＳ３の発現低下を観察している（ＤｉＳｅｐｉｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｄｕｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｄｕｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００３）。さらに、ＲＡＲＲＥＳ３は、子宮頸がん細胞においてＲＡＳシグナル伝達経路を阻害することが示された（Ｔｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。皮膚がんでは、ＲＡＲＲＥＳ３は、中心体周辺細胞小器官蓄積を誘導し、それは次に、サイクリンＤ１、サイクリンＥ、およびサイクリンＡレベルの低下およびｐ２１レベルの上昇をもたらすことが示された。さらに、精巣がん細胞では、ＲＡＲＲＥＳ３は細胞の移動および浸潤を有意に阻害した（Ｓｃｈａｒａｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。

ＲＡＳＡＬ２は、エストロゲン受容体陽性乳がん、卵巣がんおよび肺がんにおける腫瘍抑制機能がある、ＲＡＳ－ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質である（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ；Ｌｉ ａｎｄ Ｌｉ，２０１４）。対照的に、ＲＡＳＡＬ２は、三種陰性乳がんにおいて発がん性であり、間葉浸潤および転移を駆動する（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

ＲＡＳＧＥＦ１Ｂは、細胞周期関連転写因子Ｅ２Ｆ１によって調節される、Ｒａｓ活性化のプロモーターとして記載された（Ｋｏｒｏｔａｙｅｖ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＲＢＭ４７は、乳がんの進行および転移に関連している（Ｖａｎｈａｒａｎｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

最近の研究により、低分化胃細胞株および胃がん組織におけるＲＣＣ１の下方制御が明らかにされた。その他の研究者らは、ＰＴＥＮヌルＴ細胞白血病株における、ＰＴＥＮ発現に応答したＲＣＣ１レベルの上昇を報告している（Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５ｂ；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。胃がんにおいて、ＲＣＣ１発現の喪失は、腫瘍分化および浸潤の深さに関連していた（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

ＲＥＣ８は、染色体タンパク質パートナーの構造維持のｋｌｅｉｓｉｎファミリーのメンバーである、ＲＥＣ８減数分裂組換えタンパク質をコードする（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。最近の研究により、ＲＥＣ８遺伝子が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を有する患者において、ならびに患者由来細胞株において、不均一に発現されることが明らかにされている。その他の研究者らは、ＲＥＣ８が黒色腫において過剰メチル化されることを示した。さらに、ＲＥＣ８は、内部倍数性腫瘍細胞において構成的に発現された（Ｌｉｔｖｉｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｆｕｒｕｔａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｅｒｅｎｐｒｅｉｓａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＲＥＣ８の過剰メチル化は、進行した腫瘍、病期。および患者死亡率ををはじめとする、甲状腺がんに罹患した患者の臨床病理学的転帰不良と相関していた（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。

ＲＦＸ３のゲノムの再配列または過剰発現は、松果体領域の乳頭状腫瘍および原発性精巣びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫で検出されている。その他の研究者らは、胃がん細胞における低レベルのＲＦＸ３発現を報告している（Ｔｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｆｅｖｒｅ－Ｍｏｎｔａｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｅｉｄｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＲＦＸ５遺伝子の変異は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん病変において見いだされている。これらの知見は、ＲＦＸ５遺伝子の変異が、腫瘍細胞におけるＨＬＡクラスＩＩ抗原発現の喪失の新たな機序に相当することを示唆する。最近の研究により、ＲＦＸ５は、胃腸がんに関連することが示されている（Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｍｉｃｈｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓｕｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＲＨＰＮ２は、結腸直腸がんに関連することが示された（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＲＨＰＮ２多型は、外科的に切除された結腸直腸がんを有する患者のための予後バイオマーカーであってもよい（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＲＨＰＮ２は、結腸直腸がんにおける生存転帰、無病生存期間および全生存期間のより芳しくない予後と、神経膠芽腫を有する患者の生存率低下とに関連することが示された（Ｄａｎｕｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＲＨＰＮ２は、ヒト下垂体非機能性腺腫の形成において役割を果たすことが示された（Ｚｈａｎ ａｎｄ Ｄｅｓｉｄｅｒｉｏ，２００６）。

ＲＩＮＴ１は、多形性神経膠芽細胞腫における発がん遺伝子とされており、乳がんならびにリンチ症候群関連がんに見られる中程度に浸透性のがん感受性遺伝子として記載されている（Ｎｇｅｏｗ ａｎｄ Ｅｎｇ，２０１４；Ｑｕａｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＲＩＰＫ３は、結腸直腸がん、乳がん、および漿液性卵巣がんにおいて下方制御されることが示された（ＭｃＣａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＲＩＰＫ３発現は、子宮頸がんにおけるＰｏｌｙｌＣベースの免疫療法アプローチの臨床転帰と、５－アミノレブリン（ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｃ）酸媒介光線力学療法後の骨肉腫細胞株Ｕ２ＯＳにおけるより良好な生存率とに関連している（Ｃｏｕｐｉｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＲＩＰＫ３は、非ホジキンリンパ腫および肺がんに関連している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｆｕｋａｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃｅｒｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＲＩＰＫ３は、結腸直腸がんにおける全生存期間および無病生存期間の独立予後因子である（Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＲＩＰＫ３は、アポトーシス抵抗性の進行した食道がんにおける、シスプラチン感受性を予測する潜在的マーカーである（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

ＲＩＰＫ４は、皮膚の扁平上皮がんにおいて下方制御されることが示された（Ｐｏｌｉｇｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＲＩＰＫ４は、舌状扁平上皮がん細胞株Ｔｃａ－８１１３における移動および浸潤、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の生存率、および子宮頸部扁平上皮がんにおける全生存期間ならびに無病生存期間、進行、および予後不良に関連している（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｈ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８ｅ）。ＲＩＰＫ４は、家族性膵臓がんに関連している（Ｌｕｃｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＲＩＰＫ４は、子宮頸部扁平上皮がんの潜在的な診断バイオマーカーおよび独立予後バイオマーカーであり、舌がんの予後および治療のためのバイオマーカーであり得る（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｈ；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

ＲＮＦ１６７のＲＩＮＧドメインの点変異がヒト腫瘍サンプルにおいて同定されており、それは、ユビキチンリガーゼ活性および機能を抑止する（ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＲＮＦ１６７は、ＵｂｃＨ６と共同して、特定の腫瘍において変異していることが判明した遺伝子である推定上の腫瘍抑制因子ＴＳＳＣ５のためのユビキチンリガーゼとして機能する。ＵｂｃＨ６と合わせて、ＲＮＦ１６７は、ＴＳＳＣ５を標的とする新規ユビキチン－プロテアソーム経路を画定してもよい（Ｙａｍａｄａ ａｎｄ Ｇｏｒｂｓｋｙ，２００６）。

ＲＮＦ２０は、精巣セミノーマおよび転移性前立腺がんにおいて下方制御されることが示された（Ｊａａｓｋｅｌａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｃｈｅｒｎｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＲＮＦ２１３は、慢性骨髄性白血病に関連している（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＲＮＦ２１３は、未分化リンパ腫キナーゼ陽性未分化大細胞リンパ腫における予後不良に関連している（Ｍｏｒｉｔａｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＲＮＦ３１は、乳がんにおいて、および骨肉腫ＬＭ８細胞株の肺転移において、上方制御されることが示された（Ｔｏｍｏｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＲＮＦ３１は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞様サブタイプに関連している（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｆ；Ｇｒｕｍａｔｉ ａｎｄ Ｄｉｋｉｃ，２０１４）。ＲＮＦ３１は、卵巣がんにおけるシスプラチン耐性に関連している（Ｍａｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＲＮＦ４０の下方制御が、正常精巣と比較して、精巣胚細胞がんセミノーマで報告されている。その他の研究者らもまた、低レベルのＲＮＦ４０を結腸直腸がんにおいて観察している（Ｃｈｅｒｎｉｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｔａｒｃｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。さらに、ＲＮＦ４０の喪失は、前立腺がん細胞の増殖を著しく遅延させた（Ｊａａｓｋｅｌａｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

最近、ＲＱＣＤ１遺伝子の変異が、黒色腫において同定された。さらに、ＲＱＣＤ１の過剰発現が、乳がん検体ならびに乳がん細胞株において見いだされた（Ａｊｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。乳がん細胞株において、ＲＱＣＤ１タンパク質は、Ａｋｔ活性化の調節に関与する、ＧＩＧＹＦ１およびＧＩＧＹＦ２タンパク質と相互作用することが示された。さらに、ＲＱＣＤ１のノックダウンは、上皮成長因子刺激によって誘導された、Ａｋｔリン酸化レベルの低下をもたらした（Ａｊｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ａｊｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

最近の研究により、ＲＴＮ２の過剰発現が、ヒト乳がん細胞株における抗エストロゲン耐性を誘導することが実証されている（Ｎｅａｒ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｍａｋｋｉｎｊｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＲＴＮ３の過剰発現は、口腔扁平上皮がんに罹患している患者の唾液中に検出された。同様に、ＲＴＮ３のレベルの上昇は、全てのステージの上皮性卵巣がん患者の血清中で検出されたが、特にＩＩＩ期において最も高かった。その他の研究者らは、高レベルのＲＴＮ３を白血病および泌尿生殖器がんにおいて観察している（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８；Ｄｕｎｚｅｎｄｏｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８０；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９ｃ；Ｊｅｓｓｉｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。さらに、循環ＲＴＮ３は、上皮性卵巣がん患者の腫瘍病期および生存率と、有意に関連することが示された（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＳＡＭＤ９は、乳がん、結腸がん、非小細胞肺がん、および線維腫症において下方制御されることが示された（Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＳＡＭＤ９は、非小細胞肺がん細胞株Ｈ１２９９における浸潤、移動、および増殖、食道扁平上皮がんおよび骨髄性白血病におけるリンパ浸潤および転移に関連する（Ｎａｇａｍａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＳＡＭＳＮ１は、多形性神経膠芽細胞腫において上方制御されることが示された（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ）。ＳＡＭＳＮ１は、肝細胞がん、多発性骨髄腫において、および大細胞肺がん細胞株Ｃａｌｕ－６において、下方制御されることが示された（Ｎｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｕｅｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＳＡＭＳＮ１は、潰瘍性大腸炎関連がんおよび急性骨髄性白血病に関連している（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｃｌａｕｄｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。ＳＡＭＳＮ１は、肝細胞がんにおけるより短い全生存期間および無再発生存期間、および多形性神経膠芽細胞腫における芳しくない全生存期間に関連している（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｓｕｅｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＳＡＭＳＮ１は、肝細胞がん進行の独立予後因子であり、多発性骨髄腫の潜在的予後マーカーである（Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｕｅｏｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＣＡＲＡ３は、卵巣／原発性腹膜がんにおいて上方制御されることが示された（Ｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＳＣＡＲＡ３は、多発性骨髄腫の進行および治療応答の予測因子である（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＳＣＮＮ１Ａのメチル化は、乳がん細胞株ならびに神経芽腫において検出された。最近の研究により、レチノイン酸が、胚性がん細胞の腫瘍形成能を抑制することから、ＳＣＮＮ１Ａが精巣胚細胞腫瘍の病因論に関与し得ることが示唆された（Ｇｉｕｌｉａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｃａｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。研究者らは、Ｃｏｘ比例ハザードモデルを用いて、ＳＣＮＮ１Ａが腺がんにおける患者の予後を予測し得ることを示した（Ｅｎｄｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＳＥＣ６１Ａ１は、前立腺がんに関連している（Ｂｕｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

ＳＥＣ６１Ｇは、胃がんにおいて上方制御されることが示された（Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＳＥＣ６１Ｇは、神経膠腫に関連している（Ｎｅｉｄｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＳＥＳＮ３は、ｍＴＯＲ複合体１のユニークな細胞阻害剤として記載された（Ｖａｋａｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＥＳＮ３は、活性酸素種解毒作用の文脈で、腫瘍抑制因子ＦＯＸＯ３を通じて誘導されると記載された（Ｈａｇｅｎｂｕｃｈｎｅｒ ａｎｄ Ａｕｓｓｅｒｌｅｃｈｎｅｒ，２０１３）。ＳＥＳＮ３抑制は、細胞増殖に際する活性酸素種の調節の文脈で、発がん性Ｒａｓを通じて誘導されることが示された（Ｚａｍｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＥＳＮ３は、ＰＣ１２細胞株の神経成長因子媒介分化に際して、腫瘍抑制因子ｐ５３によって調節されることが示された（Ｂｒｙｎｃｚｋａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＳＥＳＮ３ ５’ＣｐＧアイランドのメチル化は、新規子宮内膜がん特異的マーカーであることが示された（Ｚｉｇｈｅｌｂｏｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

研究者らは、ゼブラフィッシュ黒色腫モデルならびにヒト肺がんにおける新規発がん遺伝子として、ＳＥＴＤＢ１を同定している。さらに、ＳＥＴＤＢ１の過剰発現が、非小細胞肺がん、前立腺がん、および神経膠腫において見いだされている（Ｃｅｏｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｐａｒｅｄｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｐｙｒｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。ＳＥＴＤＢ１は、ＷＮＴ－β－カテニン経路の活性を正に刺激できるようである（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。さらに、ｓｉＲＮＡによるＳＥＴＤＢ１のノックダウンは、前立腺がん細胞の増殖、浸潤、移動を阻害して、コロニー形成を減少させ、細胞周期停止を誘導した（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ）。

ＳＧＰＰ２は、スフィンゴシン－１－リン酸富化膠芽細胞腫において下方制御されることが示された（Ａｂｕｈｕｓａｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＧＰＰ２はＮＦ－κＢ依存性遺伝子であることが示されており、したがって炎症促進性シグナル伝達の潜在的な新規プレイヤーかもしれない（Ｍｅｃｈｔｃｈｅｒｉａｋｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＳＨ３ＧＬＢ２は、前立腺がん転移において上方制御されることが示された（Ｆａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＳＨＩＳＡ５は、頭頸部扁平上皮がんに関連している（Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＳＩＧＬＥＣ１発現の増加は、脾臓周辺細胞リンパ腫ならびにＡＩＤＳ関連カポジ肉腫において観察されている。その他の研究者らは、ＳＩＧＬＥＣ１遺伝子の変異が、膵管腺がんの発生に関連することを見いだしている（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｃｏｒｎｅｌｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｍａｒｍｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６）。結腸直腸がんおよび悪性黒色腫に罹患している患者において、ＳＩＧＬＥＣ１発現のレベルの上昇はより良好な予後と相関していた（Ｏｈｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓａｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＩＮ３Ａは、肺腺がん細胞株Ａ５４９における浸潤に関連することが示された（Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。ＳＩＮ３Ａは、乳がんに関連している（Ｅｌｌｉｓｏｎ－Ｚｅｌｓｋｉ ａｎｄ Ａｌａｒｉｄ，２０１０）。ＳＩＮ３Ａは、非小細胞肺がんにおいて下方制御されることが示された（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＳＫＩＬの過剰発現は、ヒト乳がん細胞株、肺腺がん細胞株、黒色腫、および骨肉腫において観察されている。その他の研究者らは、原発性食道扁平上皮がんにおいて、ＳＫＩＬが増幅されたことを報告した（Ｉｍｏｔｏｅｔ ａｌ．，２００１；Ｚｈａｎｇｅｔ ａｌ．，２００３；Ｚｈｕｅｔ ａｌ．，２００７）。乳がんでは、ＳＫＩＬの発現低下は、エストロゲン受容体陽性患者におけるより長い遠隔無病生存期間に関連していた（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

研究により、ＰＣ－３およびＤＵ１４５細胞と比較して、最も高いＳＬＣ１５Ａ２ ｍＲＮＡレベルが、前立腺がん細胞株ＬＮＣａＰ上に見いだされたことが明らかにされている。その他の研究者らは、ＳＬＣ１５Ａ２遺伝子のゲノム変異体が、肝細胞がんに罹患している患者におけるソラフェニブ応答に関連し得ることを報告した（Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＬＣ１５Ａ３は、結腸直腸がんに関連している（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。ＳＬＣ１５Ａ３は、前立腺がん細胞株ＬＮＣａＰ、ＤＵ－１４５、ＰＣ－３、およびＭＤＡ２ｂにおいて、前立腺がんに関連することが示された（Ｉｂｒａｇｉｍｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＳＬＣ１６Ａ２の下方制御が、非腫瘍性甲状腺組織と比較して、甲状腺髄様がんで報告された（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

報告によると、ＳＬＣ２５Ａ１４の発現は、ＥＲα／ＥＲβ比が低い閉経後のヒト乳腺腫と有意に負に関連することが示されている。その他の研究者らは、ＥＲα／ＥＲβ比が低い乳がん細胞株において、ＳＬＣ２５Ａ１４レベルの上昇を観察している。さらに、高レベルのＳＬＣ２５Ａ１４が結腸がん細胞において見いだされ、それはミトコンドリア機能不全と相関していた（Ｓａｎｔａｎｄｒｅｕ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｎａｄａｌ－Ｓｅｒｒａｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓａｓｔｒｅ－Ｓｅｒｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＳＬＣ２８Ａ３は、膵管腺がんにおいて下方制御されることが示された（Ｍｏｈｅｌｎｉｋｏｖａ－Ｄｕｃｈｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。ＳＬＣ２８Ａ３は、パクリタキセルおよびゲムシタビン化学療法で治療された転移性乳がんの臨床転帰、ゲムシタビン治療された非小細胞肺がんにおける全生存期間、およびゲムシタビンベースの化学放射線療法で治療された膵臓腺がんにおける全生存期間に関連している（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｃ；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｍａｒｅｃｈａｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＳＬＣ２８Ａ３は、慢性リンパ球性白血病におけるフルダラビン耐性と、Ｔ細胞白血病における薬剤耐性とに関連している（Ｋａｒｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｃａｌｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＳＬＣ２９Ａ３は、ゲムシタビンベースの化学療法で治療された非小細胞肺がん患者における全生存期間、およびヌクレオシド類似体で治療された膵臓がん患者における全生存期間に関連している（Ｍｏｈｅｌｎｉｋｏｖａ－Ｄｕｃｈｏｎｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｆ）。ＳＬＣ２９Ａ３は、ゲムシタビンを投与された進行した非小細胞肺がんを有する患者のための潜在的予後バイオマーカーである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｆ）。

ＳＬＣ３４Ａ２の発現は、非小細胞肺がんの外科的サンプルと正常組織との間で有意に異なっていた。さらに、低レベルのＳＬＣ３４Ａ２発現が肺腺がん細胞系で見いだされた。その他の研究者らは、ＳＬＣ３４Ａ２が卵巣がんを治療するために開発された抗体であるＭＸ３５の標的であり得ることを実証している（Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｋ）。さらに、肺腺がん細胞株におけるＳＬＣ３４Ａ２の上方制御は、生体外での細胞の生存および浸潤を有意に阻害できた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｋ）。他方、ＳＬＣ３４Ａ２の発現低下は、ＳＬＣ３４Ａ２－Ｂｍｉ１－ＡＢＣＣ５シグナル伝達を通じて、乳がん幹細胞をドキソルビシンに対して感作させた（Ｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＬＣ３５Ｂ３は、結腸直腸がんに関連している（Ｋａｍｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＬＣ３５Ｂ３は、卵巣がんにおける化学療法抵抗性に関連することが示された（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＳＬＣ３５Ｅ１は、ネオアジュバント放射線化学療法に対する直腸がんの応答に関連することが示された（Ｒｉｍｋｕｓ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＳＬＣ３５Ｅ２の下方制御が、神経芽腫において報告されている（Ｔｈｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＳＬＣ３５Ｅ２Ｂ転写物は、好ましくない神経芽細胞腫腫瘍において有意により低い発現を示した（Ｔｈｏｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＳＬＣ４Ａ２の過剰発現は、結腸がんおよび肝細胞がんにおいて観察されている。他方、ＳＬＣ４Ａ２発現は、胃がんにおいて下方制御される（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。結腸がんでは、ＳＬＣ４Ａ２のレベルの上昇は不良予後と相関していた（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらに、ＳＬＣ４Ａ２発現の阻害は、低分化肝細胞がん細胞において、細胞生存率を低下させ、サブＧ１期で細胞周期を停止させ、細胞アポトーシスを誘導した（Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＳＬＣ７Ａ８は、平滑筋腫に関連している（Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＳＬＣ７Ａ８は、卵巣がん細胞株Ｗ１変異体における薬剤耐性に関連することが示された（Ｊａｎｕｃｈｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＬＣ７Ａ８は、エストロゲン受容体α陽性乳がん細胞株Ｔ－４７Ｄにおいて上方制御されることが示された（Ｔｈａｋｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

いくつかの刊行物は、前立腺がん、結腸直腸がんおよび子宮頸部上皮内新生物におけるＳＭＡＲＣＣ１ ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現の増加を報告している。対照的に、卵巣がん細胞株では、ＳＭＡＲＣＣ１タンパク質発現は検出されなかった（Ｓｈａｄｅｏ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｈｅｅｂｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；ＤｅｌＢｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。さらに、ＳＭＡＲＣＣ１の過剰発現は、結腸直腸がんにおける予後不良および再発に関連していた（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。研究者らは、アルギニン残基Ｒ１０６４におけるＳＭＡＲＣＣ１のメチル化が、ＭＣＦ７乳がん細胞のコロニー形成能力に影響を及ぼすことを示している。さらに、この修飾は、ＣＡＲＭ１に完全に依存するようである（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｅ）。

ＳＭＣＨＤ１は、造血器がんに関連している（Ｌｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＳＭＧ１は、膵臓がんにおいて上方制御されることが示された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ）。ＳＭＧ１は、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＳＭＧ１は、膵臓がん細胞株および肺がん細胞株Ｈ１２９９におけるゲムシタビンおよびシスプラチン化学的感受性、および肝細胞がん細胞株におけるソラフェニブ耐性に関連することが示された（Ｘｉａｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｎａｍｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｗａｎｇｅｔ ａｌ．，２０１５Ｄ）。ＳＭＧ１は、急性骨髄性白血病に関連している（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。ＳＭＧ１は、肝細胞がんにおける芳しくない全生存期間に関連している（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＳＭＰＤ４は、細胞ストレス応答、ＤＮＡ損傷、およびｐ５３活性化に関連することが示され、発現は、数種類の原発性腫瘍において調節解除されていることが示された（Ｃｏｒｃｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

ＳＮＤ１は、非小細胞肺がん、乳がん、結腸がん、肝細胞がん、神経膠腫、および前立腺がんにおいて上方制御されることが示された（Ｃａｐｐｅｌｌａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｅｍｄａｄ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｚａｇｒｙａｚｈｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＳＮＤ１は、非小細胞肺がんにおける化学療法抵抗性に関連している（Ｚａｇｒｙａｚｈｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＳＮＤ１は、前立腺がん、原発性皮膚悪性黒色腫、および皮膚悪性黒色腫転移に関連している（Ｓｏｗａｌｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＳＮＤ１は、肝細胞がんにおける移動および浸潤に関連している（Ｓａｎｔｈｅｋａｄｕｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＳＮＤ１は、結腸がんにおけるより短い全生存期間および予後不良に関連している（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。ＳＮＤ１は、有望な前立腺がんバイオマーカーである（Ｋｕｒｕｍａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＳＮＲＰＥは、肝細胞がんならびに高悪性度前立腺がんにおいて過剰発現された （Ｊｉａ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。さらに、ＳＮＲＰＥレベルの上昇は、肺がん患者のより芳しくない予後と相関していた（Ｖａｌｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＳＮＲＰＥのｓｉＲＮＡ媒介性枯渇は、乳がん、肺がん、および黒色腫の細胞株において、細胞生存性の低下をもたらした（Ｑｕｉｄｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

研究により、高レベルの血清ＳＯＲＬ１が、健常対照と比較して、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および末梢Ｔ細胞リンパ腫患者において検出されている。別の報告もまた、急性白血病患者におけるＳＯＲＬ１レベルの上昇を観察した一方で、寛解にある急性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病を有する患者は、ＳＯＲＬ１レベルの有意な低下を示した。さらに、ＳＯＲＬ１の下方制御は、高悪性度星状細胞腫においても見られた（ＭａｃＤｏｎａｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂｕｊｏ，２０１２；Ｆｕｊｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱がんに罹患しているエジプト人患者において、ならびに前立腺がん上皮細胞において見いだされた。別の報告では、１つの膵臓腫瘍、１つの肺腺がん、および１つのＴ細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株において、ミスセンスＳＯＳ１変異が同定されている（Ｚｅｋｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓｗａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。前立腺がん細胞では、ＳＯＳ１の枯渇は、細胞の増殖、移動、および浸潤の減少をもたらした（Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＳＯＸ１７は、乳がん、陰茎がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病、および食道扁平上皮がんおいて下方制御されることが示された（Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｋｕａｓｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＳＯＸ１７は、卵巣がん、乏突起膠腫、黒色腫、乳頭状甲状腺がん、および胃がんに関連している（Ｏｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＳＯＸ１７は、乳がんにおける芳しくない無病生存期間および全生存期間、黒色腫患者の進行および生存不良、急性骨髄性白血病におけるより短い全生存期間、および胃がんにおける全生存期間に関連している（Ｂａｌｇｋｏｕｒａｎｉｄｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＳＯＸ１７は、乳がん、黒色腫、胚細胞がん、および食道扁平上皮がんのための有用な予後バイオマーカーである（Ｋｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；ｖａｎ ｄｅｒ Ｚｗａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＰ１４０は、喉頭扁平上皮がんにおいて上方制御されることが示された（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＳＰ１４０は、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、および急性前骨髄球性白血病に関連している（Ｂｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｋｏｒｔｕｍ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＰＧ１１は、α放射体（２１３）Ｂｉ共役抗体による治療に応答して、胃がん細胞株ＨＳＣ４５－Ｍ２において下方制御されることが示され、腫瘍細胞の選択的排除のための潜在的新規標的であってもよい（Ｓｅｉｄｌ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＳＰＬＴＣ１の発現および活性の上昇が、悪性組織および子宮内膜がん組織において検出された（Ｃａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｋｎａｐｐ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらに、ＳＰＴＬＣ１は、ＢＣＲ－ＡＢＬ陽性白血病細胞におけるイマチニブ耐性を軽減するための潜在的治療標的として使用され得た（Ｔａｏｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＳＰＴＬＣ３は、乳房の浸潤性微小乳頭がんに関連している（Ｇｒｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＳＲＧＡＰ１は、細胞系Ｕ８７－ＩＭ３およびＵ２５１－ＩＭ３における多形性神経膠芽細胞腫、非髄質甲状腺がんの家族性形態、乳頭状甲状腺がん、および上皮性卵巣がんに関連することが示された（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

ＳＴＡＲＤ１０は、乳がんにおいて上方制御されることが示された（Ｏｌａｙｉｏｙｅ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＳＴＡＲＤ１０は、乳がんにおける予後不良に関連している（Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

研究者らは、ＳＴＡＴ６遺伝子における一塩基多型ならびに変異が、子宮頸がんおよび濾胞性リンパ腫の発生に関与することを確認している。さらに、ＳＴＡＴ６の過剰発現が、孤立性線維性腫瘍、前立腺がん、および結腸がんにおいて指摘された（Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ；Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｇ；Ｙｉｌｄｉｚ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。その他の研究者らは、ＳＴＡＴ６ノックダウンが、ＨＴ－２９結腸がん細胞における細胞増殖の阻害、Ｇ１／Ｓ期停止、およびアポトーシスを誘導することを報告している。対照的に、非リン酸化ＳＴＡＴ６はＣＯＸ－２の発現を増加させ、それによって非小細胞肺がんをアポトーシスから保護する（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

ＳＴＫ１７Ａの脱調節発現は、様々ながん型がんに関連している。子宮頸部がんおよび結腸直腸がんにおける発現低下は、腫瘍進行に関連するＳＴＫ１７Ａのアポトーシス促進特性に関連している。神経膠芽腫および頭頸部がんにおけるＳＴＫ１７Ａは、ＴＧＦ－βのようなその他の腫瘍関連経路に対する影響を通じて、グレード依存様式で過剰発現される（Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｂａｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＳＴＫ１７Ａは、腫瘍抑制遺伝子ｐ５３の直接標的であり、活性酸素種（ＲＯＳ）の修飾物質である（Ｋｅｒｌｅｙ－Ｈａｍｉｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＳＴＫ３の過剰メチル化が軟部組織肉腫に見られた一方で、頭頸部の扁平上皮がんではそれはより低頻度であった。その他の研究者らは、ＳＴＫ３の喪失が肝細胞がんの発生をもたらしたことを報告した（Ｓｅｉｄｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｔｅｉｎｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＳＴＫ３５は、ＣＤＫＮ２Ａを調節し、内皮細胞におけるＧ１からＳ期への移行を阻害することが示されており、したがって、細胞周期の連結および内皮細胞の移動において役割を果たしている（Ｇｏｙａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＳＴＫ３８は、Ｂ細胞リンパ腫に関連している（Ｂｉｓｉｋｉｒｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＴＫ３８は、子宮頸がん細胞株ＨｅＬａにおける放射線感受性関連することが示された（Ｅｎｏｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＳＴＫ３８は、胃がんにおいて下方制御されることが示された（Ｃｕｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＳＴＫ３８Ｌは、ヒト皮膚腫瘍において下方制御されることが示された（Ｈｕｍｍｅｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＳＴＫ３８Ｌは、神経膠腫に関連している（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＳＴＲＡＤＡは、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１の調節パートナーである（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＳＴＲＡＤＡは、前立腺がん細胞株ＬＮＣａＰの細胞増殖および生存能力において役割を果たすことが示されており、したがって、新規前立腺がん薬物標的であってもよい（Ｄａｈｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＳＴＲＡＤＡは、髄芽腫細胞株における細胞増殖およびシスプラチン抵抗性に関与することが示された（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＴＲＡＤＡは、髄芽腫において上方制御されることが示された（Ｇｕｅｒｒｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＳＴＲＡＤＡは、乳がん抗原であることが示された（Ｓｃａｎｌａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

ＳＴＸ１Ａの過剰発現は、乳がんならびに小細胞肺がんにおいて見いだされた。最近の研究により、転移性骨肉腫の治療の標的としてＳＴＸ１Ａが同定されている（Ｇｒａｆｆ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｄｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｎｏｇｕｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。研究により、ＳＴＸ１Ａの発現が、乳がんサブタイプにおけるより短い全生存期間および無遠隔転移生存期間と有意に関連したことが明らかにされている（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｎｏｇｕｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ＳＴＸ１Ａの阻害は、神経膠芽細胞腫細胞の増殖および移動能力を低下させた（Ｕｌｌｏａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＳＴＹＸＬ１は、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に関連している（Ｓｉｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＳＶＩＬは、主にプロモーターメチル化を通じて、前立腺がん組織において有意に下方制御される（Ｖａｎａｊａ ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＳＶＩＬは、ｐ５３レベルの制御を通じて細胞生存を調節する。ＳＶＩＬ発現は、生存シグナル伝達と細胞運動経路との間のクロストークに必要である（Ｆａｎｇ ａｎｄ Ｌｕｎａ，２０１３）。

研究者らは、ＴＡＦ２の増幅、コピー数増加、およびｍＲＮＡ過剰発現を高悪性度漿液性卵巣がんにおいて観察した（Ｒｉｂｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＴＡＦ４Ｂの増幅、コピー数増加、またはｍＲＮＡ上方制御が、高悪性度漿液性卵巣がんにおいて報告されている（Ｒｉｂｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、ＴＡＦ４ＢはＡＰ－１と共同して、上皮－間葉移行に関与する標的遺伝子インテグリンα６を調節することができ、したがってがん関連移動特性を変化させる（Ｋａｌｏｇｅｒｏｐｏｕｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＴＡＮＣ２は、乳がんにおいて上方制御されることが示された（Ｍａｈｍｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

一塩基多型ならびにＴＡＰ１遺伝子の喪失は、黒色腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、および頭頸部扁平上皮がんなどの特定のがん型に関与するようである。他方、ＴＡＰ１の上方制御が、肺がんおよび卵巣漿液性がんで観察されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｍｅｉｓｓｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｙａｍａｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｇ；Ｎｙｍｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＴＡＰ１の発現は、前立腺がんに罹患した患者における腫瘍グレード、臨床病期、全生存期間、および無増悪生存期間と有意に関連していた（Ｔａｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。肺がんでは、ＴＡＰ１の喪失は細胞増殖を阻害し、ｐ５３非依存性様式で細胞周期停止を引き起こした（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｇ）。

いくつかの研究では、ＴＡＰ２遺伝子多型と腎細胞がんおよび子宮頸がんとの間に関連性は見いだされなかった。対照的に、その他の研究者らは、ＴＡＰ２遺伝子多型と慢性リンパ性白血病の感受性との間に相関関係を観察した。さらに、ＴＡＰ２の発現は、乳がん、胃がん、小細胞肺がん、および頭頸部扁平上皮がんにおいて低下した（Ｒｅｓｔｉｆｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｖｉｔａｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｈｏｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；ＫｏｒｄｉＴａｍａｎｄａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｂａｎｄｏｈ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｏｚｂａｓ－Ｇｅｒｃｅｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＴＣＥＲＧ１は、様々ながん型に関連することが示された転写因子である、ＤＡＣＨ１の転写補助調節因子として機能することが示された（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＴＥＬＯ２は、白血病、乳がん、および鼻咽頭がんをはじめとする様々ながん型において脱調節される（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｋａｗａｇｏｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＴＥＬＯ２の過剰発現は、細胞周期長を減少させ、細胞をアポトーシスに対して過剰感作させ、テロメアの長さを増加させる。ＴＥＬＯ２発現の阻害は、細胞周期を可逆的に停止させる（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。活性化ＴＥＬＯ２は、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、およびＳＭＧ－１のようなＰＩＫＫファミリータンパク質の安定性に必須である。ＴＥＬＯ２は、翻訳、細胞増殖、およびＤＮＡ損傷シグナル伝達の調節において、重要な役割を果たす（Ｋａｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｈｏｒｅｊｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＴＥＴ３は、肝細胞がん、結腸直腸がん、および胃がんにおいて下方制御されることが示された（Ｒａｗｌｕｓｚｋｏ－Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｓａｊａｄｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＴＥＴ３は、びまん性内在性橋膠腫において上方制御されることが示された（Ａｈｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＴＥＴ３は、乳がんにおける腫瘍低酸素、腫瘍悪性度、および予後不良に関連することが示された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＥＴ３は、ＴＮＦα－ｐ３８－ＭＡＰＫシグナル伝達に関連することが示された（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＥＴ３は、悪性腫瘍に関連するエピジェネティックな修飾である５－ヒドロキシメチル化の調節因子として記載された。平滑筋腫では、５－ヒドロキシメチル化含量におけるエピジェネティックな不均衡が、ＴＥＴ３上方制御の結果として記載され、これは、平滑筋腫における新規治療標的の発見をもたらすかもしれない（Ｎａｖａｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＴＥＴ３は、大腸がんにおいて反復的に変異することが示され、潜在的な治療的介入機会を提供してもよい（Ｓｅｓｈａｇｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＴＥＴ３は、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病におけるヒストン修飾およびＷＮＴ経路の潜在的調節因子として記載された（Ｇｅｌｓｉ－Ｂｏｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＴＦＡＰ２Ｃの過剰発現は、乳がんならびに胚細胞腫瘍において見いだされている（Ｔｕｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｈｏｅｉ－Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＴＦＡＰ２Ｃは、ｐ２１発現を誘導し、細胞周期を停止させ、乳がん細胞の腫瘍増殖を抑制すると報告されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

ＴＦＤＰ２の下方制御がヒト乳頭がん組織において観察された一方で、その他の研究者らは、正常肝臓組織と比較して、肝細胞がんにおけるＴＦＤＰ２の過剰発現を報告した。さらに、ＴＦＤＰ２変異体は、卵巣がんと結びつけられている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｌａｐｏｕｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＴＨ１Ｌは、ヒト乳がんの増殖および浸潤制御において重要な役割を果たすかもしれず、ヒト乳がん治療のための潜在的標的であり得る（Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

一部の研究者らは、肝細胞がんならびに結腸直腸がん、子宮頸がん、肺がん、および前立腺がんにおけるＴＩＭＥＬＥＳＳタンパク質およびｍＲＮＡの過剰発現を報告している。他方、別の研究では、肝細胞がんにおけるＴＩＭＥＬＥＳＳの下方制御が報告された。さらに、ＴＩＭＥＬＥＳＳ遺伝子の一塩基多型は前立腺がんのリスクに関連していなかったが、乳がんのリスクと相関していた（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ；Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｍａｚｚｏｃｃｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｍａｒｋｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｅｌｇｏｈａｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。肺がんにおいて、ＴＩＭＥＬＥＳＳのレベルの上昇は芳しくない全生存期間に関連していた（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＴＬＥ１の過剰発現およびエピジェネティックな不活性化は、肺腫瘍、滑膜肉腫、悪性中皮腫、白血病、およびリンパ腫をはじめとする様々ながんにおいて見いだされている（Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｆｒａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｍａｔｓｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｒｅｋｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらに、ＴＬＥ１は、滑膜肉腫細胞におけるドキソルビシンによって誘導されるアポトーシスを抑制する。肺がん細胞株において、ＴＬＥ１は、腫瘍抑制遺伝子Ｅ－カドヘリンを抑制することによって、上皮－間葉移行を増強できた（Ｓｅｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。さらに、トリコスタチンＡは、ＴＬＥ１遺伝子組換えマウスにおいて、肺腫瘍形成を有意に阻害することが観察された（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

ＴＬＥ３の過剰発現が、良性および非定型髄膜腫と比較して、いくつかの悪性髄膜腫において観察されている。その他の研究者らは、前立腺腫瘍ならびに前立腺腫瘍細胞株における、ＴＬＥ３のスプライスされたイソ型のレベルの上昇を報告している（Ｃｕｅｖａｓ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｎａｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。研究により、ＴＬＥ３ ｍＲＮＡレベルが、タモキシフェンを投与されている乳がん患者における無増悪生存期間を予測したことが明らかにされている。対照的に、その他の研究者らは、ＴＬＥ３発現が、乳がんにおけるタキサンの利点の実現性のあるバイオマーカーに相当しないことを報告した。別の報告は、ＴＬＥ３発現が、卵巣がんにおけるタキサン含有化学療法措置に対する好ましい応答を予測することを実証した（ｖａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓａｍｉｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｂａｒｔｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

最近の研究により、急性骨髄性白血病におけるＴＬＥ４遺伝子のミスセンス変異が同定されている。その他の研究により、結腸直腸がんならびに腺腫におけるＴＬＥ４の過剰発現が示されている（Ｇｒｅｉｆ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｒｕｅｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ａ）。結腸直腸がんでは、ＴＬＥ４のレベルの上昇は、結腸直腸がんの進行したＤｕｋｅｓ病期、リンパ節転移、および予後不良と相関していた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ａ）。ｍｉＲ－９３の過剰発現は、ＴＬＥ４のｍＲＮＡおよびタンパク質発現を負に調節するようである（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

以前の研究では、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、卵巣漿液性がん、および鼻咽頭がんをはじめとするいくつかの腫瘍における、ＴＬＮ１の過剰発現が見いだされている（Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ）。ＴＬＮ１の過剰発現は、口腔扁平上皮がんに罹患している患者の全生存期間短縮に関連していた（Ｌａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＴＬＮ１ Ｓ４２５リン酸化は、前立腺がん細胞のβ１インテグリン活性化、細胞の接着、移動、浸潤、および転移において重要な役割を果たすようである。さらに、ＴＬＮ１のレベルの上昇は、肝細胞がん細胞株における浸潤の減少、移動の減少、ならびに悪性度の低下と相関する（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＴＬＲ７は、膵臓がん、口腔扁平上皮がん、および肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された（Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｇｒｉｍｍｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＬＲ７は、膵臓がんにおける腫瘍細胞増殖および化学療法抵抗性に関連している（Ｇｒｉｍｍｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＬＲ７の過剰発現は、肺がんにおける臨床転帰不良および化学療法抵抗性と、口腔扁平上皮がんにおける予後不良とに関連している（Ｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｄａｊｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＬＲ７は、膀胱がんに関連している（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＴＭＥＭ１４Ｃは、乳がん生存率に関連している（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＭＥＭ１４Ｃは、乳がん細胞株ＺＲ－７５－１におけるタモキシフェン耐性に関連している（Ｚａｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＴＭＥＭ１８９－ＵＢＥ２Ｖ１イソ型２（Ｕｅｖ１Ｂ）は、ユビキチンおよびＨｒｓに関連することが示され、タンパク質の過剰発現は、Ｈｒｓががん関連タンパク質ＥＧＦＲと共局在化する能力を抑止した（Ｄｕｅｘ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＴＭＰＲＳＳ１３は、発生、ホメオスタシス、感染、および腫瘍形成において機能することが知られている、ＩＩ型膜貫通セリンプロテアーゼファミリーのメンバーをコードする（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。ＴＭＰＲＳＳ１３は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）変換プロテアーゼとして機能し、プロＨＧＦを生物学的に活性なＨＧＦに変換することが示された。ＨＧＦは、がん遺伝子ｃ－Ｍｅｔと相互作用することが示され、様々ながんに関連している（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＴＮＦＡＩＰ２はＴＮＦα誘導タンパク質２をコードして、急性前骨髄球性白血病においてレチノイン酸標的遺伝子であることが示唆されている（ＲｅｆＳｅｑ，２００２）。ＴＮＦＡＩＰ２ ｒｓ８１２６多型は、頭頸部扁上皮がん、胃がん、および食道扁平上皮がんの易罹患性と有意に関連していた。さらに、ＴＮＦＡＩＰ２ ｍＲＮＡおよびタンパク質は、隣接する正常組織と比較して、鼻咽頭がん腫瘍細胞において上昇することが見いだされた。その他の研究者らは、神経膠腫サンプル中のＴＮＦＡＩＰ２の過剰発現を観察している（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。さらに、ＴＮＦＡＩＰ２の過剰発現は、鼻咽頭がん患者におけるより短い無遠隔転移生存期間と相関していた（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＴＮＸＢの上方制御が、卵巣がんおよび悪性中皮腫において観察された一方で、末梢神経鞘腫瘍ではＴＮＸＢは有意に下方制御されていた。最近の研究により、多形性膠芽腫細胞株においてＴＮＸＢが同定されている（Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｙｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｐｏｌｉｓｅｔｔｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｋｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。研究により、ＴＮＸＢ欠損は、ＭＭＰ２およびＭＭＰ９遺伝子の活性化を通じて、腫瘍の浸潤および転移をもたらしたことが示されている（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

低レベルのＴＯＢ１が、胃がん、肺がん、および乳がんにおいて観察されている。その他の研究者らは、ＴＯＢ１欠損マウスに、様々な組織における腫瘍の自発的形成の素因があることを示している（Ｙｏｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｉｗａｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｋ）。胃がんでは、ＴＯＢ１の細胞質発現レベルは、浸潤の深さ、分化度、および腫瘍節転移病期と相関していた（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｋ）。ＴＯＢ１の下方制御は、胃がん細胞の転移、浸潤、および増殖を増加させた（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。

いくつかの報告では、非がん性甲状腺組織と比較して、乳頭状甲状腺がんにおいてＴＯＭＭ２０の高い染色が示された。その他の研究者らは、上皮がん細胞が、高レベルのミトコンドリア膜マーカーＴＯＭＭ２０を示したことを観察している。対照的に、前立腺がん組織では、ＴＯＭＭ２０遺伝子のｍＲＮＡ発現に有意差は認められなかった（Ｗｈｉｔａｋｅｒ－Ｍｅｎｅｚｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ａｓｍａｒｉｎａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃｕｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。胃がんにおいて、ＴＯＭＭ２０の過剰発現は、全生存期間および無病生存期間短縮と相関していた（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。

ＴＰ５３Ｉ３の過剰発現は、乳頭状甲状腺がん、ゲムシタビン耐性非小細胞肺がんにおいて見いだされた一方で、食道扁平上皮がんおよびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫では下方制御されていた。さらに、ＴＰ５３Ｉ３プロモーターにおける（ＴＧＹＣＣ）ｎ反復配列の変異遺伝子型は、頭頸部扁平上皮がんのリスクと相関していた。その他の研究者らは、ＴＰ５３Ｉ３プロモーターＶＮＴＲと、浸潤性膀胱がんの発生との関連性を報告している（Ｄａｄｋｈａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｇｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。研究者らは、乳頭状甲状腺がん細胞株におけるＴＰ５３Ｉ３サイレンシングが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ経路の活性低下をもたらすことを観察した（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。

ＴＰＲ－ＭＥＴ再配列が、非造血起源ヒト腫瘍ならびに胃がんに由来する、いくつかの細胞株において検出されている。一研究では、ＴＰＲ－ＮＴＲＫ１融合が結腸直腸がんで検出されている一方で、ＴＰＲ－ＡＬＫ融合は肺腺がんで見られた。さらに、ＴＰＲ遺伝子の喪失または欠失が胃がんにおいて報告されている（Ｓｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｓｏｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃｒｅａｎｃｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。最近の研究により、ＴＰＲ枯渇がＧ０／Ｇ１期停止をもたらし、それが次に腫瘍細胞株における老化様表現型を誘導することが明らかにされている（Ｄａｖｉｄ－Ｗａｔｉｎｅ，２０１１）。

ＴＰＸ２は、肝細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、髄様甲状腺がん、結腸がん、および前立腺がんにおいて上方制御されることが示された（Ｖａｉｎｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ；Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｍｉｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＴＰＸ２は、肝細胞がんにおける予後不良、高悪性度漿液性上皮性卵巣がんにおける芳しくない全生存期間およびより短い無病生存期間、食道扁平上皮がんにおける患者の転帰および予後不良、膀胱がんの発生および進行、および肺腺がんにおける芳しくない５年生存率に関連している（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｃ；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ；Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｃａｃｅｒｅｓ－Ｇｏｒｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ）。ＴＰＸ２は、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁上皮がん、ＥＲ陽性乳がんの転移、肝細胞がんの転移、髄様甲状腺がんの転移および病期、および結腸がんの転移に関連している（Ｍａｒｔｅｎｓ－ｄｅＫｅｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ；Ｇｅｉｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＰＸ２は、肝細胞がんの早期診断および予後のための、および高悪性度漿液性上皮性卵巣がんおよび結腸がんの予後のための、潜在的なバイオマーカーである（Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｃａｃｅｒｅｓ－Ｇｏｒｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。

ＴＲＩＭ６は、プロトオンコジーンＭｙｃの転写活性を調節することが示された（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｂ）。

ＴＲＩＰ１３は、紡錘体チェックポイント応答における、Ｍａｄ２の未結合動原体への局在化を促進することが示された（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＴＲＩＰ１３過剰発現は、染色体不安定性を示すがん細胞の特徴として記載された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ）。ＴＲＩＰ１３の過剰発現によって誘導される早期有糸分裂チェックポイントサイレンシングは、がん発生を促進することが示唆された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｄ）。ＴＲＩＰ１３は、乳がんにおける腫瘍細胞の運動性の調節に関与することが示された（Ｍａｕｒｉｚｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。頭頸部扁平上皮がんにおけるＴＲＩＰ１３の高度発現は、侵襲性で治療抵抗性の腫瘍を引き起こし、ＤＮＡ損傷の修復を増強し、誤りがちな非相同末端結合を促進することが示された（Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＴＲＩＰ１３は、前立腺がん進行の推定マーカーとして記載され、それは、術前ＰＳＡレベルおよびグリーソンスコアと組み合わされると、前立腺がんにおける再発を予測するために使用され得る（Ｌａｒｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＴＲＩＰ１３は、早期非小細胞肺がんにおける高いゲノムコピー数の変化を証明する、いくつかの遺伝子の１つとして記載された（Ｋａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８ａ）。

最近の研究は、ＴＲＰＳ１が、乳がん、結腸がん、骨肉腫、白血病、子宮内膜がん、および前立腺がんなどのいくつかのヒトがんに関与していることを示唆している（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ａｓｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ａ；Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｆ）。乳がんさらに、ＴＲＰＳ１の発現は、乳がんを有する患者の生存率の改善と有意に相関していた（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらに、ＴＲＰＳ１の過剰発現は、乳がんにおける血管内皮増殖因子の発現に影響を及ぼすことによって、血管新生を誘導した（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＴＲＲＡＰ遺伝子の変異は結腸直腸がんおよび黒色腫において見いだされた一方で、甲状腺および卵巣がんではＴＲＲＡＰ遺伝子の変異は存在しなかった（Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｍｕｒｕｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｍｏｕｒａｄｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＴＲＲＡＰのノックダウンは、培養された脳腫瘍開始細胞の自己再生を減少させ、テモゾロミド誘導アポトーシスに対して細胞を感作させた（Ｗｕｒｄａｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＴＳＣ２遺伝子の一塩基多型は、結腸がんと有意に関連していた。さらに、ＴＳＣ２の下方制御が、肝細胞がんおよび急性骨髄性白血病に罹患している患者において観察された。一症例では、ＴＳＣ２遺伝子の変異が、膵臓神経内分泌腫瘍の原因であるようであった。その他の研究者らは、非小細胞肺がんにおけるリン酸化ＴＳＣ２のレベルの上昇を指摘している（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｙｏｓｈｉｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｓｌａｔｔｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｈｕｙｎｈ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。最近の研究は、ＥＲＣ－１８細胞におけるＴＳＣ２の発現が、ＯＫＡおよびホスファチジルイノシトール－３’キナーゼ阻害剤ＬＹ２９４００２によって誘導されるアポトーシスに対する感受性を増加させることを実証している（Ｋｏｌｂ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＴＳＥＮ１５は、神経芽細胞腫の腫瘍抑制因子として機能する、ｍｉＲＮＡ－４４９ａの標的である。ＴＳＥＮ１５は、ｍｉＲＮＡ－４４９ａの分化誘導機能の媒介において重要な役割を果たす（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。ＴＳＥＮ１５は、ヒト胎児大腿骨由来細胞における細胞分化能に関連している（Ｍｉｒｍａｌｅｋ－Ｓａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＴＳＧＡ１３は、隣接する正常組織と比較して、神経膠芽腫および肺がんを除くほとんどのヒトがん組織型において、下方制御されることが示された。したがって、ＴＳＧＡ１３と腫瘍悪性度との関連性はおそらく高い（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。

放射線形質転換および腫瘍形成性乳房細胞株における染色体再配置によって引き起こされる、ＴＵＢＡ１Ａおよびいくつかのその他の遺伝子の脱調節発現は、乳がん発生における早期分子事象を反映するかもしれない（Ｕｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。進行した漿液性上皮卵巣がんの比較プロテオミクス分析を使用して、ＴＵＢＡ１Ａが、化学療法抵抗性の１つの可能な予測因子として同定された（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｃ）。

いくつかのその他の遺伝子の発現と組み合わされたＴＵＢＡ１Ｂの示差的発現は、マントル細胞リンパ腫の予後、ＩＩ期結腸直腸がん患者の再発の予測、および引き続いて転移したぶどう膜黒色腫と未転移のものとの区別に関連していた（Ｂｌｅｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ａｇｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｌｉｎｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＴＵＢＡ１Ｂ発現は、肝細胞がん組織および増殖する肝細胞がん細胞において上方制御された。ＴＵＢＡ１Ｂ発現の増加は、肝細胞がん患者の芳しくない全生存期間およびパクリタキセル耐性に関連していた（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。卵巣がん細胞においては、ＴＵＢＡ１Ｂの発現低下はオキサリプラチン耐性に関連していた（Ｔｕｍｍａｌａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＴＵＢＡ１Ｃの発現は、骨肉腫およびＨＣＶ関連肝細胞がんにおいて上方制御されたことが示され、骨肉腫腫瘍形成または十分に分化したＨＣＶ関連肝細胞がんの可能なバイオマーカーであってもよい（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｋｕｒａｍｉｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

食道扁平上皮がん（ＥＳＣＣ）の比較プロテオミクス分析は、ＴＵＢＡ４Ａの発現増大を示した（Ｑｉ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

マウス肝臓においては、ＴＵＢＡ８は、非遺伝毒性の発がん物質であるフェノバルビタールによる処置後に誘導された。肝細胞がん細胞株においては、ＴＵＢＡ８の過剰発現は、細胞の成長、増殖、および移動に影響を及ぼすことが示された（Ｋａｍｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

いくつかの刊行物は、ヒト乳がん細胞株、ならびに前立腺がんおよび扁平上皮がんにおける、ＴＹＫ２の過剰発現を観察している。対照的に、マウスにおけるＴＹＫ２の欠如は、Ａｂｅｌｓｏｎ誘発性Ｂリンパ性白血病およびリンパ腫の発生と結びつけられている。さらに、ＴＹＫ２遺伝子の一塩基多型は、直腸がんに関連付けられている（Ｓｔｏｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｓｌａｔｔｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。前立腺がん細胞株において、ｓｉＲＮＡによるＴｙｋ２の抑制は、これらの細胞が移動する能力を阻害した（Ｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

最近の研究により、肝細胞がんにおけるＵＢＥ２Ｈ遺伝子のコピー数の増加が確認されている。その他の研究者らは、乳がんにおけるＵＢＥ２Ｈレベルの増大を観察した一方で、大腸がんではそうでなかった（Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｍａｄｕｒａ，２００５；Ｋｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）．

ＵＢＥ２Ｌ６の下方制御が鼻咽頭がんにおいて観察された一方で、食道扁平上皮がんではＵＢＥ２Ｌ６が過剰発現された（Ｄａｄｋｈａｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。さらに、低レベルのＵＢＥ２Ｌ６は、鼻咽頭がんに罹患している患者における転帰不良と結びつけられている（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。さらに、ＵＢＥ２Ｌ６は、乳がん細胞株においてＦ－アクチン構造および接着斑形成を妨害し、ならびに細胞移動を促進することが示されている。さらに、ＵＢＥ２Ｌ６の発現の回復は、鼻咽頭がん細胞における増殖およびコロニー形成を抑制したながら、同時にアポトーシスを誘導した（Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。研究者らは、ＵＢＥ２Ｌ６が、急性前骨髄球性白血病を有する患者におけるボルテゾミブに対する治療応答のバイオマーカーとして使用され得ると、想定している（Ｔａｋｅｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＵＢＥ２Ｖ１発現レベルの上昇は、乳がんサンプルならびに培養された腫瘍細胞株において検出された。さらに、ＵＢＥ２Ｖ１遺伝子は、前立腺がんの発生に関連することが確認されている（Ｓｔｕｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｘｉａｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｔａｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。研究者らは、ＵＢＥ２Ｖ１が乳がんにおける細胞の移動および浸潤を誘導することを示した。同様に、高レベルのＵＢＥ２Ｖ１は、異種移植マウスモデルにおける腫瘍の増殖および転移を促進した。ＵＢＥ２Ｖ１の阻害剤であるＮＳＣ６９７９２３は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞の増殖および生存を阻害できた（Ｐｕｌｖｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。

一部の研究者は、隣接する正常組織と比較して、明細胞腎細胞がん組織におけるＵＢＥ３Ｃの過剰発現を観察している。その他の研究者らもまた、肝細胞がんにおけるＵＢＥ３Ｃレベルの上昇を見いだしている。さらに、ＵＢＥ３Ｃ遺伝子の上方制御が、骨髄腫サイドポピュレーション細胞において報告された（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ；Ｔａｇａｗａ，２０１４；Ｗｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、肝細胞がん組織におけるＵＢＥ３Ｃの過剰発現は、手術後の肝細胞がん患者における生存率低下および早期腫瘍再発に関連していた（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

研究者らは、神経芽腫に罹患している患者における、ＵＢＥ４Ｂ遺伝子の変異を同定している。全ゲノム関連研究により、ＵＢＥ４Ｂ遺伝子が、Ｂ型肝炎ウイルス関連肝細胞がんに関与しているかもしれないことが明らかにされた。その他の研究者らは、乳がんおよび脳腫瘍における、ＵＢＥ４Ｂの過剰発現を報告した（Ｋｒｏｎａ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０ｂ；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｆ）。さらに、ＵＢＥ４Ｂの下方制御は、神経芽腫を有する患者における転帰不良と相関していた（Ｚａｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＵＢＲ４は、乳房の浸潤性微小乳頭がんに関連することが示された（Ｇｒｕｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＵＮＣ４５Ａは、乳がんおよび卵巣がんにおいて上方制御されることが示された（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｂａｚｚａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＵＮＣ４５Ａは、乳がんにおける転移に関連している（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＵＮＣ４５Ａは、神経芽腫における薬剤耐性に関連している（Ｅｐｐｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

ＵＮＧにおける新規生殖系列配列変種が、家族集積性を有する結腸直腸がんに罹患した患者において検出され、これらの変種が疾患感受性に関与し得ることが強調された。さらに、結腸直腸組織におけるＵＮＧ活性は、正常な腸と比較して、腫瘍組織においてより高いようであった（Ｄｕｓｓｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。さらに、ＵＮＧのノックダウンは、前立腺がん細胞株におけるアポトーシスを誘導し、細胞増殖を減少させ、遺伝毒性ストレスに対する細胞感受性を増加させた。その他の研究者らは、ＵＮＧを欠く結腸がん細胞が、細胞周期停止、ＤＮＡ二本鎖切断形成、およびアポトーシスをもたらす、ペメトレキセド誘導ウラシル蓄積に対して高感受性であることを観察している（Ｐｕｌｕｋｕｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｗｅｅｋｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＵＱＣＲ１１は、腎細胞がんに関連している（Ｓａｒｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。

ＵＳＰ１１は、前骨髄球性白血病および膵臓がんにおいて主要な役割を果たす（Ｂｕｒｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。

ＵＳＰ２８は、腸がん、膀胱がん、大腸がん、および乳がんにおいて上方制御されることが示された（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｐｏｐｏｖ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＵＳＰ２８は、結腸直腸がんおよび乳がんに関連している（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＵＳＰ２８過剰発現は、非小細胞肺がん患者における低生存率および予後不良に関連している（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｉ）。ＵＳＰ２８は、膀胱がんの潜在的予後マーカーである（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

いくつかの刊行物は、ＵＳＰ９Ｘと、乳がん、肺がん、結腸がん、非小細胞肺がん、および低悪性度漿液性卵巣腫瘍をはじめとする様々ながん型との関連を見いだしている（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｐｅｄｄａｂｏｉｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｂ；Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＵＳＰ９Ｘレベルの上昇は、非小細胞肺がんに罹患した患者のリンパ節転移陽性、臨床病期、および全生存率低下と相関していた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｊ）。ｓｉＲＮＡによるＵＳＰ９Ｘ発現のサイレンシングは、肝細胞がん細胞株において、細胞アポトーシスをもたらし、細胞増殖および細胞移動を阻害した（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＵＳＰ９Ｙの過剰発現は、乳がんおよび前立腺がんにおいて観察されている。最近、前立腺がんに罹患している中国人集団において、ＵＳＰ９Ｙ－ＴＴＴＹ１５融合体が同定された。しかし、その他の研究者らは、ＵＳＰ９Ｙ－ＴＴＴＹ１５融合体が前立腺がんに特異的でないことを実証したが、それは非悪性前立腺組織ならびにその他の臓器由来の非悪性組織においても見いだされた（Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｄａｓａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＶＣＰＩＰ１は、乳がんに関連することが示された（Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＶＣＰＩＰ１は、乳がんにおいて下方制御される（Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＶＣＰＩＰ１は、脱ユビキチン化酵素の１つであり、卵巣腫瘍ファミリー（ＯＴＵ）の一部である（Ｅｎｅｓａ ａｎｄ Ｅｖａｎｓ，２０１４）。

肺腺がん患者では、ＶＰＲＢＰは不良予後と相関していた（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３ａ）。その他の研究者らは、ヒストン２Ａ（Ｈ２ＡＴ１２０ｐ）のＶＰＲＢＰ媒介リン酸化の下方制御が、がん細胞の増殖および異種移植腫瘍の進行を妨げたことを明らかにしている（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ）。

ＶＰＳ１３Ｄは、ＰＩ３Ｋ経路阻害薬によって調節され得る、発がん性ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路に関連するホスホペプチドであることが示された（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

ＶＴＣＮ１は、肺がん、結腸直腸がん、肝細胞がん、骨肉腫、乳がん、子宮頸がん、尿路上皮細胞がん、胃がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、および喉頭がんにおいて上方制御されることが示された（Ｋｌａｔｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｖａｎｄｅｒｓｔｒａｅｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｇ；Ｌｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｄｏｎｇ ａｎｄ Ｍａ，２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＶＴＣＮ１は、肝細胞がんにおける芳しくない全生存期間およびより高い再発確率と、骨肉腫、尿路上皮細胞がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、黒色腫、および甲状腺がんにおける芳しくない全生存期間とに関連している。（Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ｂ；Ｓｅｌｉｇｅｒ，２０１４；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｆ；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｉ；Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｄｏｎｇ ａｎｄ Ｍａ，２０１５；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）．ＶＴＣＮ１は、腎明細胞がんに関連している（Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。ＶＴＣＮ１発現レベルは、卵巣がんにおける患者の生存率と逆相関することが示された（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＶＴＣＮ１は、尿路上皮細胞がんおよび胃がんの潜在的予後指標であってもよい（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ；Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＶＷＡ１は、明細胞卵巣がんに関連している（Ｃｉｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

ＶＷＡ２は、結腸直腸がんに関連することが示された（Ｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＶＷＡ２はＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶ期の結腸がん、結腸腺腫、結腸がん細胞株において、高度に誘導されることが示された。したがって、ＶＷＡ２は、早期結腸がんの診断血清マーカーとしての開発のための新規候補である（Ｘｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

ＶＷＡ３Ａは、卵巣がんにおける生存率に連することが示された（Ｍａｄｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

ＶＷＤＥは、乳がん患者において変異し、発がん性特性を示す（Ｐｏｎｇｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＷＤＦＹ３は、結腸直腸がんにおいて下方制御されることが示された（Ｐｉｅｐｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

最近の研究では、胃腸管（食道、胃、結腸、肛門管）のがん、小細胞肺がん、前立腺がん、および膀胱、女性生殖器、および皮膚の腫瘍などの数種類のヒトがんにおける、ＷＨＳＣ１タンパク質のレベルの上昇が観察されている。その他の研究者らは、染色体転座に起因するＷＨＳＣ１の過剰発現が、異種移植モデルにおける多発性骨髄腫細胞の腫瘍形成能に、有意に影響を及ぼしたことを報告している（Ｌａｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｈｕｄｌｅｂｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｄ）。前立腺がん細胞株におけるＷＨＳＣ１のノックダウンは、細胞増殖の減少、軟寒天中のコロニー形成の減少、ならびに細胞の移動および浸潤の減少をもたらした。同様に、頭頸部扁平上皮がん細胞において、ＷＨＳＣ１のノックダウンは、有意な増殖抑制、アポトーシス誘導、および細胞周期進行遅延をもたらした。さらに、ＷＨＳＣ１発現は、多発性骨髄腫における細胞接着、クローン原性増殖、および腫瘍形成能を誘導することが示されている（Ｋａｓｓａｍｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｅｚｐｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓａｌｏｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＷＲＮ遺伝子の一塩基多型は、ドイツ人およびオーストラリア人双方の集団において、乳がんのリスクに関連付けられている。その他の研究者らは、ＷＲＮ遺伝子の一塩基多型と、結腸直腸がん、前立腺がん、および食道がんの易罹患性がとの間に、相関関係を見いだしている。さらに、ＷＲＮの異常なメチル化が、子宮頸がん検体において観察された（Ｗｉｒｔｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｄ；Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ；Ｚｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＷＲＮ遺伝子のｓｉＲＮＡ媒介サイレンシングは、生体外でがん細胞増殖を抑制した（Ａｒａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

蓄積されつつある証拠により、ＷＴ１遺伝子は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、肝細胞がん、および頭頸部扁平上皮がんをはじめとする様々な腫瘍型において、高度に発現されることが明らかになっている（Ｍｉｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９２；Ｐｅｒｕｇｏｒｒｉａ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｄ）。さらに、ＷＴ１の過剰発現は、原発性高悪性度漿液性卵巣がんにおける全生存期間および無増悪生存期間に関する有意な陽性の予後因子である。同様に、全生存率および無病生存率は、ＷＴ１遺伝子変異を有する急性骨髄芽球性白血病患者において、有意により低かった。その他の研究者らもまた、ＷＴ１変異体ｒｓ２２３４５９３と、急性骨髄性白血病における再発ならびに全生存期間との間の相関関係を報告している（Ｎｉａｖａｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｔａｕｂｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｔｏｏｇｅｈ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

一部の研究者は、肝細胞がん、漿液性卵巣がん、および乳がんにおける、低いＸＤＨ発現を観察している。しかし、その他の研究者らは、ビルハルツ性膀胱がん、および非ビルハルツ性膀胱がん、脳腫瘍、および小細胞肺がん、および非小細胞肺がんにおける、ＸＤＨ活性の有意な増加を報告した（Ｋｏｋｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，１９９０；Ｓｔｉｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｌｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｋａｙｎａｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｍｅｔｗａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｌｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。さらに、ＸＤＨの下方制御は、漿液性卵巣がんおよび乳がん患者のより芳しくない予後に関連することが報告された（Ｌｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｌｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

ＸＰＯ４の発現は、肝細胞がんにおいてプロモーターメチル化によって下方制御され、腫瘍の大きさ、病理組織学的分類、および患者の生存率の有意な予後不良に関連している（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４ａ）。ＰＩ３Ｋの触媒サブユニットの変異は、高度に活性化されたＡｋｔ／ｍＴＯＲ経路および腫瘍抑制遺伝子Ｐｔｅｎ、Ｘｐｏ４、およびＤｌｃ１の下方制御をもたらす（Ｋｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＹＢＸ１は、結腸直腸がん、胃がん、多発性骨髄がん、および乳がんをはじめとする様々ながん型において上方制御されることが示されている（Ｂａｒｇｏｕ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１２ｇ；Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｂ）。乳がんにおいて、ＹＢＸ１の過剰発現は、リンパ節の状態や高い組織学的グレードのどちらにも関連していなかったが、ＥＲ陰性、ＨＥＲ２陽性には関連し、５年全生存率に悪影響を有した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｇ）。研究者らは、ＹＢＸ１が上皮間葉転換を調節することによって、結腸直腸がん細胞の増殖、アポトーシス抵抗性、浸潤、および移動を促進してもよいことを示している（Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４ｃ）。

ＴＵＴアーゼＺＣＣＨＣ６は、腫瘍形成関連ＲＮＡ結合タンパク質Ｌｉｎ２８によって動員されて、ｌｅｔ－７生合成を妨げることが示された。ＴＵＴアーゼ阻害剤を通じた、がんにおけるｌｅｔ－７発現の回復は、将来の創薬に活用される得る（Ｌｉｎ ａｎｄ Ｇｒｅｇｏｒｙ，２０１５）。

ＺＮＦ５８３は、結腸直腸がんのための潜在的バイオマーカーとして記載された（Ｍｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

ＺＮＦ７００は、結腸直腸がんにおける自己抗体の検出のための捕捉抗原であることが示された。その他のジンクフィンガータンパク質を有するパネルでは、ＺＮＦ特異的自己抗体検出により、結腸直腸がんの検出が可能になった（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

ＺＮＦＸ１は、新規前立腺がん抗原として機能し得る（Ｄｕｎｐｈｙ ａｎｄ ＭｃＮｅｅｌ，２００５）。

ＺＲＡＮＢ２は、グレードＩＩＩ卵巣漿液性乳頭がんにおいて過剰発現されることが示されている（Ｓｃｈａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｍａｎｇｓ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ，２００８）。

ＺＷＩＮＴは、ＣＯＸ－２の阻害時の前立腺がん細胞周期の進行の停止に、関連することが示された（Ｂｉｅｎｉｅｋ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。リンパ節中の慢性リンパ性白血病細胞におけるＺＷＩＮＴ発現は、臨床転帰と相関することが示された（Ｇｉｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＺＷＩＮＴは、去勢抵抗性前立腺がんにおいて上方制御されることが示された、アンドロゲン受容体標的遺伝子として記載された（Ｕｒｂａｎｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＺＷＩＮＴは、肺腺がんの予後モデルにおける特定の予測的価値がある遺伝子として記載された（Ｅｎｄｏｈ ｅｔ ａｌ．，２００４）。

ＺＹＧ１１Ａは、非小細胞肺がんにおけるがん遺伝子の役割を果たし、ＣＣＮＥ１発現に影響を及ぼす（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６ｂ）。

ＺＺＥＦ１は潜在的にがんに関連すると記載されており、髄芽腫に関連する染色体領域に位置している（Ｃｖｅｋｌ，Ｊｒ． ｅｔ ａｌ．，２００４）。

免疫応答の刺激は、宿主免疫系によって外来性として認識された抗原の存在に依存する。腫瘍関連抗原の存在の発見は、宿主の免疫系を用いて腫瘍成長に介入する可能性を高めた。免疫系の体液性および細胞性アームの双方を活用する様々な機構が、がん免疫療法のために目下探求されている。

細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識して破壊できる。腫瘍浸潤性細胞集団からの、または末梢血からのＴ細胞の単離は、がんに対する自然免疫防御において、このような細胞が重要な役割を果たすことを示唆する。特に、細胞質ゾル内に位置するタンパク質または欠陥リボソーム産物（ＤＲＩＰＳ）に由来する、通常は８～１０アミノ酸残基の主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）保有ペプチドのクラスＩ分子を認識するＣＤ８陽性Ｔ細胞が、この応答において重要な役割を果たす。ヒトのＭＨＣ分子はまた、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）とも称される。

本明細書の用法では、別段の記載がない限り、全ての用語は下述のとおり定義される。

「Ｔ細胞応答」という用語は、生体外または生体内でペプチドによって誘導される、エフェクター機能の特異的増殖および活性化を意味する。ＭＨＣクラスＩ拘束性細胞毒性Ｔ細胞では、エフェクター機能は、ペプチドパルスされた、ペプチド前駆体パルスされたまたは天然ペプチド提示標的細胞の溶解；好ましくはペプチドによって誘導されるインターフェロン－γ、ＴＮＦ－α、またはＩＬ－２であるサイトカインの分泌；好ましくはペプチドによって誘導されるグランザイムまたはパーフォリンであるエフェクター分子の分泌；または脱顆粒であってもよい。

「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書で使用される。ペプチドは、好ましくは９アミノ酸長であるが、８アミノ酸長程度に短くあり得て、１０、１１、１２、１３、または１４以上に長くあり得て、ＭＨＣクラスＩＩペプチド（本発明のペプチドの伸長された変種）の場合、それらは１５、１６、１７、１８、１９または２０アミノ酸長以上に長くあり得る。

さらに「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基の塩を含むものとする。好ましくは、塩は、例えば、塩化物塩または酢酸塩（トリフルオロ酢酸塩）などの、ペプチドの薬学的に許容可能な塩である。ペプチドは生体内においては塩ではないので、本発明によるペプチドの塩は、それらの生体内の状態が、ペプチドと実質的に異なることに留意すべきである。

「ペプチド」という用語は、「オリゴペプチド」もまた含むものとする。「オリゴペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書で使用される。オリゴペプチドの長さは、その中で正しいエピトープまたはエピトープが保持されれば、本発明には重要でない。オリゴペプチドは、典型的に、約３０アミノ酸残基長未満であり、約１５アミノ酸長を超える。

「ポリペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα－アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を指す。正しいエピトープが保持されれば、ポリペプチドの長さは本発明にとって重要でない。ペプチドまたはオリゴペプチドという用語とは対照的に、ポリペプチドという用語は、約３０を超えるアミノ酸残基を含有する分子を指すことが意図される。

ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質またはこのような分子をコードするポリヌクレオチドは、免疫応答を誘導できれば「免疫原性」である（したがって本発明における「免疫原」である）。本発明では、免疫原性は、より具体的には、Ｔ細胞応答を誘導する能力と定義される。したがって「免疫原」は、免疫応答を誘導できる分子であり、本発明では、Ｔ細胞応答を誘導できる分子である。別の態様では、免疫原は、それに対する特異的抗体またはＴＣＲを生じさせるのに使用される、ペプチド、ペプチドとＭＨＣの複合体、オリゴペプチド、および／またはタンパク質であり得る。

クラスＩ Ｔ細胞「エピトープ」は、クラスＩ ＭＨＣ受容体に結合している短いペプチドを必要とし、三成分複合体（ＭＨＣクラスＩα鎖、β－２－ミクログロブリン、およびペプチド）を形成し、それは、適切な親和性でＭＨＣ／ペプチド複合体に結合する適合Ｔ細胞受容体を保有するＴ細胞によって、認識され得る。ＭＨＣクラスＩ分子に結合するペプチドは、典型的に８～１４アミノ酸長であり、最も典型的には９アミノ酸長である。

ヒトにおいては、ＭＨＣクラスＩ分子（ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）ともまた称されるヒトのＭＨＣ分子）をコードする、３つの異なる遺伝子座、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、およびＨＬＡ－Ｃがある。ＨＬＡ－Ａ^＊０１、ＨＬＡ－Ａ^＊０２、およびＨＬＡ－Ｂ^＊０７は、これらの遺伝子座から発現され得る、異なるＭＨＣクラスＩ対立遺伝子の例である。

表5：HLA-A^＊02およびHLA-A^＊24の発現頻度F、および最も高頻度のHLA-DR血清型。頻度は、ハーディ・ワインベルグ式、F=1-(1-Gf)²を用いて、Moriet al. (Morietal., 1997)から適応された、米国人母集団内のハプロタイプ頻度Gfから推定される。連鎖不均衡のために、A^＊02またはA^＊24と特定のHLA-DR対立遺伝子との組み合わせは、それらの単一頻度から予測されるよりも、豊富でありまたは低頻度であるかもしれない。詳細については、Chanocket al. (Chanock et al., 2004)を参照されたい。

本発明のペプチドは、好ましくは、本明細書に記載される本発明のワクチンに包含される場合、Ａ^＊０２に結合する。ワクチンはまた、汎結合ＭＨＣクラスＩＩペプチドを含んでもよい。したがって、本発明のワクチンを使用して、Ａ^＊０２陽性の患者においてがんを治療し得る一方で、これらのペプチドの汎結合特性のために、ＭＨＣクラスＩＩアロタイプを選択する必要はない。

本発明のＡ^＊０２ペプチドが、例えばＡ^＊２４などの別の対立遺伝子に結合するペプチドと組み合わされた場合、ＭＨＣクラスＩ対立遺伝子のいずれか単独による対処と比較して、任意の患者集団のより高い割合を治療し得る。大多数の集団では、対立遺伝子のいずれか単独によって、５０％未満の患者が対処され得た一方で、ＨＬＡ－Ａ^＊２４およびＨＬＡ－Ａ^＊０２エピトープを含んでなるワクチンは、任意の妥当な集団で、少なくとも６０％の患者を治療し得る。具体的には、様々な地域において、以下の百分率の患者が、これらの対立遺伝子の少なくとも１つについて陽性である：米国６１％、西欧６２％、中国７５％、韓国７７％、日本８６％（ｗｗｗ．ａｌｌｅｌｅｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ．ｎｅｔから計算された）。

好ましい実施形態では、「ヌクレオチド配列」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのヘテロ重合体を指す。

特定のペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、天然起源であってもよく、またはそれらは合成的に構築されてもよい。一般に、本発明のペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質をエンコードするＤＮＡ断片は、ｃＤＮＡフラグメントと短いオリゴヌクレオチドリンカーから構築され、またはひと続きのオリゴヌクレオチドから構築されて、微生物またはウイルスオペロンに由来する調節因子を含んでなる、組換え転写単位で発現できる合成遺伝子が提供される。

本明細書の用法では「ペプチドをコーディング（またはコード）するヌクレオチド」という用語は、配列が、例えば、ＴＣＲの製造に有用な樹状細胞または別の細胞株によって発現される生体系と適合性である、人工（人造）開始および停止コドンを含むペプチドをコードする、ヌクレオチド配列を指す。

本明細書の用法では、核酸配列への言及は、一本鎖および二本鎖の核酸の双方を含む。したがって、例えば、特異的配列は、文脈上明らかに別の意味が示唆されない限り、このような配列の一本鎖ＤＮＡ、このような配列とその補体との二本鎖（二本鎖ＤＮＡ）、およびこのような配列の補体を指す。

「コード領域」という用語は、その天然ゲノム環境内で、遺伝子の発現産物を天然にまたは正常にコードする遺伝子の部分、すなわち、遺伝子の天然発現産物を生体内でコードする領域を指す。

コード領域は、非変異（「正常」）、変異または改変遺伝子に由来し得て、またはＤＮＡ合成技術の当業者に周知の方法を使用して実験室で完全に合成された、ＤＮＡ配列または遺伝子にさえ由来し得る。

「発現産物」という用語は、遺伝子の、そして遺伝コード縮重に起因する同等物をコードし、したがって同一アミノ酸をコードする任意の核酸配列の天然翻訳産物である、ポリペプチドまたはタンパク質を意味する。

コード配列に言及する場合、「フラグメント」という用語は、その発現産物が、完全コード領域の発現産物と本質的に同一の生物学的機能または活性を保つ、完全未満のコード領域を含んでなるＤＮＡの部分を意味する。

「ＤＮＡ断片」という用語は、別々のフラグメントの形態の、またはより大型のＤＮＡコンストラクトの構成要素としての、ＤＮＡポリマーを指し、それは、実質的に純粋な、すなわち、混入内因性物質を含まない形態で、例えばクローニングベクターを使用した標準生化学的方法によって、断片およびその構成ヌクレオチド配列が同定、操作、および回収できる量または濃度で、少なくとも１回単離されたＤＮＡに由来する。このような断片は、典型的に真核生物遺伝子内に存在する内部非翻訳配列またはイントロンによって中断されていない、読み取り枠の形態で提供される。非翻訳ＤＮＡ配列は、それがコード領域の操作または発現を妨げない、読み取り枠下流に存在してもよい。

「プライマー」という用語は、短い核酸配列を意味し、それはＤＮＡの１本鎖と対合し得て、ＤＮＡポリメラーゼがそこでデオキシリボヌクレオチド鎖合成を開始する、遊離３’－ＯＨ末端を提供する。

「プロモーター」という用語は、転写を開始するためのＲＮＡポリメラーゼ結合に関与する、ＤＮＡの領域を意味する。

「単離」という用語は、物質が、その元の環境（例えば、それが天然起源であれば天然環境）から取り出されていることを意味する。例えば、生きている動物に存在する天然ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然システムで共存する物質の一部または全部から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得て、および／またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、このようなベクターまたは組成物がその天然環境の一部でないと言う意味では、なおも単離されている。

本発明によって開示されるポリヌクレオチド、および組換えまたは免疫原性ポリペプチドは、「精製」形態であってもよい。「精製」という用語は、完全に純粋である必要はなく；むしろ、それは相対的定義であることが意図されて、これらの用語が当業者によって理解されるように、高度に精製された調製物、または部分的にのみ精製された調製物を含み得る。例えば、ｃＤＮＡライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一に、従来法で精製されている。少なくとも１桁、好ましくは２または３桁、より好ましくは４または５桁までの、出発原料または天然物質の精製が明示的に検討される。さらに、重量基準で、好ましくは９９．９９９％、または少なくとも９９．９９％または９９．９％；さらに望ましくは９９％以上の純度を有する、特許請求されるポリペプチドが明示的に包含される。

本発明によって開示される核酸およびポリペプチド発現産物、ならびにこのような核酸および／またはこのようなポリペプチドを含有する発現ベクターは、「富化形態」であってもよい。本明細書の用法では、「富化」という用語は、物質濃度が、（例えば）その天然濃度の少なくとも約２、５、１０、１００、または１０００倍であることを意味し、有利には重量基準で０．０１％、好ましくは重量基準で少なくとも約０．１％である。重量基準で約０．５％、１％、５％、１０％、および２０％の富化調製物もまた、検討される。本発明を構成する、配列、コンストラクト、ベクター、クローン、およびその他の物質は、有利には、富化または単離形態であり得る。「活性フラグメント」という用語は、通常は、単独で、または任意選択的に適切なアジュバントと共に、またはベクター中で、例えば、ウサギまたはマウスのようなそしてまたヒトをはじめとする哺乳類などの動物に投与すると免疫応答を生じる（すなわち、免疫原性を有する）ペプチド、ポリペプチドまたは核酸配列のフラグメントを意味し、このような免疫応答は、ヒトなどのレシピエント動物内でＴ細胞応答を刺激する形態を取る。代案としては、「活性フラグメント」はまた、生体外Ｔ細胞応答を誘導するのに使用されてもよい。

本明細書の用法では、ポリペプチドとの関連で使用される場合、「部分」、「断片」、および「フラグメント」という用語は、アミノ酸残基などの連続する残基の配列を指し、その配列は、より大型の配列の部分集合を形成する。例えば、ポリペプチドが、トリプシンまたはキモトリプシンなどの一般的エンドペプチダーゼのいずれかによって処理されれば、このような処理から得られるオリゴペプチドは、出発ポリペプチドの部分、断片またはフラグメントに相当するであろう。ポリヌクレオチドに関して使用される場合、これらの用語は、いずれかのエンドヌクレアーゼによる前記ポリヌクレオチドの処理によって生じる生成物を指す。

本発明によると、配列に言及する場合、「同一性百分率」または「パーセント同一」という用語は、比較される配列（「比較配列」）と、記載されまたは特許請求される配列（「参照配列」）とのアライメント後に、配列が、特許請求されまたは記載される配列と比較されることを意味する。次に同一性百分率は、次式に従って判定される：
同一性百分率＝１００［１－（Ｃ／Ｒ）］
式中、Ｃは、参照配列と比較される配列との間のアライメント長にわたる、参照配列と比較配列の間の差異の数であり、
（ｉ）比較配列中に対応する整列塩基またはアミノ酸を有しない、参照配列中の各塩基またはアミノ酸、および
（ｉｉ）参照配列中の各ギャップ、および
（ｉｉｉ）比較配列中の整列塩基またはアミノ酸と異なる、参照配列中の各整列塩基またはアミノ酸が差異を構成して、
（ｉｉｉｉ）アライメントは、整合配列の１位から開始しなくてはならず；
Ｒは、比較配列とのアライメント長にわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数であり、参照配列中に生じる任意のギャップもまた、塩基またはアミノ酸として数えられる。

比較配列と、それに対して同一性百分率が上のように計算される参照配列との間に、特定の最小同一性百分率とほぼ同じまたはそれを上回るアライメントが存在すれば、その中に、上記のように計算された同一性百分率が特定の同一性百分率未満であるアライメントが存在したとしても、比較配列は、参照配列との特定の最小同一性百分率を有する。

したがって上述したように、本発明は、配列番号１～配列番号６４０、または配列番号１～配列番号６４０と８８％相同的であるその変異体、またはＴ細胞を前記ペプチドと交差反応させるその変異体からなる群から選択される配列を含んでなる、ペプチドを提供する。本発明のペプチドは、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子または前記ペプチドの伸長バージョンをクラスＩＩに結合する能力を有する。

本発明では、「相同的」という用語は，２つのアミノ酸配列、すなわちペプチドまたはポリペプチド配列の配列間の同一性の程度を指す（上の同一性百分率を参照されたい）。前述の「相同性」は、比較される配列にわたり、最適条件下でアライメントされた２つの配列を比較することで判定される。このような配列相同性は、例えばＣｌｕｓｔａｌＷアルゴリズムを使用してアライメントを作成することで、計算され得る。一般に利用できる配列解析ソフトウェア、より具体的には、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ、ＧＥＮＥＴＹＸまたはその他のツールが、公共データベースによって提供される。

当業者は、特定のペプチドの変異体によって誘導されるＴ細胞が、ペプチドそれ自体と交差反応できるかどうかを評価できるであろう（Ａｐｐａｙ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｃｏｌｏｍｂｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｚａｒｅｍｂａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。

所与のアミノ酸配列の「変異型」によって、本発明者らは、ペプチドが、配列番号１～配列番号６４０からなる所与のアミノ酸配列からなるペプチドと実質的に同様に、ＨＬＡ分子となおも結合できるように、（例えば、それらを別の天然アミノ酸残基の側鎖で、またはその他の側鎖で置換することにより）例えば、アミノ酸の１つまたは２つの残基の側鎖が変化することを意味する。例えば、ペプチドは、それがＨＬＡ－Ａ^＊０２または－ＤＲなどの適切なＭＨＣ分子の結合溝と相互作用して結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持するように修飾されてもよく、このようにしてそれは、活性化ＣＴＬのＴＣＲに結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持する。

これらのＴ細胞は、引き続いて細胞と交差反応して、本発明の態様で定義される同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞を殺滅し得る。学術文献およびデータベース（Ｒａｍｍｅｎｓｅｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｇｏｄｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７）から演繹され得るように、ＨＬＡ結合ペプチドの特定の位置は、典型的に、アンカー残基であり、結合溝を構成するポリペプチド鎖の極性、電気物理的、疎水性、および空間特性によって画定されるＨＬＡ受容体の結合モチーフと適合する、コア配列を形成する。したがって、当業者は、既知のアンカー残基を保つことで、配列番号１～配列番号６４０に記載されるアミノ酸配列を修飾でき、このような変異型がＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子に結合する能力を維持するかどうかを判定できるであろう。本発明の変異型は、活性化Ｔ細胞のＴＣＲに結合する能力を維持し、それは引き続いて、本発明の態様で定義されるような同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞と交差反応して、それを殺滅し得る。

本明細書で開示される元の（未修飾）ペプチドは、特に明記されない場合は、ペプチド鎖内の異なる、おそらくは選択的な部位における、１つまたは複数の残基の置換によって修飾され得る。好ましくはこれらの置換は、アミノ酸鎖の末端に位置する。このような置換は、保存的性質であってもよく、例えば、疎水性アミノ酸が別の疎水性アミノ酸によって置換されるなど、構造および特徴の類似したアミノ酸によってアミノ酸が置換される。さらにより保存的な置換は、ロイシンのイソロイシンによる置換などの、同一または類似サイズおよび化学的性質のアミノ酸の置換である。天然起源相同タンパク質ファミリーの配列多様性の研究では、特定のアミノ酸置換は、他よりも耐容されることが多く、これらは、元のアミノ酸とその置換物との間のサイズ、電荷、極性、および疎水性の類似性との相関を示すことが多く、これが「保存的置換」の定義の基礎である。

保存的置換は、本明細書では、以下の５つのグループの１つの中の交換として定義される：グループ１－小型脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基（Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ）；グループ２－極性の負に帯電した残基およびそれらのアミド（Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ）；グループ３－極性の正に帯電した残基（Ｈｉｓ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ）；グループ４－大型脂肪族非極性残基（Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｃｙｓ）；およびグループ５－大型芳香族残基（Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ）。

より保存的でない置換は、アラニンのイソロイシン残基による置換などの、類似した特徴を有するがサイズがいくらか異なる別のアミノ酸による置換を伴うかもしれない。高度に非保存的な置換は、極性アミノ酸の、または塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸による置換を伴うかもしれない。しかし化学効果は完全に予測可能でなく、遊離基置換は単純な化学的原理からは予測できない偶然の効果を生じさせる可能性があるので、このような「遊離基」置換は、潜在的に無効であるとして却下され得ない。

もちろんこのような置換には、通常のＬ－アミノ酸以外の構造体が関与してもよい。したがってＤ－アミノ酸が、本発明の抗原性ペプチドに通常見いだされるＬ－アミノ酸を置換するかもしれず、依然として本明細書の開示に包含される。さらに、非標準アミノ酸（すなわち、一般的な天然タンパク質新生アミノ酸以外）もまた置換目的で使用して、本発明による免疫原および免疫原性ポリペプチドが製造されてもよい

２つ以上の位置における置換が、以下に定義されるように実質的に同等のまたはそれを超える抗原活性のあるペプチドをもたらすことが判明した場合、これらの置換の組み合わせを試験して、置換の組み合わせが、ペプチドの抗原性に相加または相乗効果をもたらすかどうかが判定される。最大でも、ペプチド内の４つ以上の位置を超えて同時に置換されることはない。

本明細書で示されるようなアミノ酸配列から本質的になるペプチドは、非修飾ペプチドと比較すると、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩ分子に結合する能力が、実質的に変化したり悪影響を受けたりすることなく交換される、１つまたは２つの非アンカーアミノ酸を有し得る（アンカーモチーフについては下記を参照されたい）。別の実施形態では、本明細書で示されるようなアミノ酸配列から本質的になるペプチドにおいては、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩ分子に結合する能力が非修飾ペプチドと比較して実質的に変化したり悪影響を受けることなく、１つまたは２つのアミノ酸が、それらの保存的交換パートナー（以下を参照されたい）で交換され得る。

Ｔ細胞受容体との相互作用に実質的に寄与しないアミノ酸残基は、その組み込みが、Ｔ細胞反応性に実質的に影響を及ぼさず、関連ＭＨＣとの結合を排除しない、その他のアミノ酸での置換によって修飾され得る。したがって与えられた但し書きを除いて、本発明のペプチドは、与えられたようなアミノ酸配列またはそれらの部分または変異体を含む、任意のペプチド（本発明者らは、その用語にオリゴペプチドまたはポリペプチドを含める）であってもよい。

表6：配列番号20、40、および217に記載のペプチドの変異体およびモチーフ:

より長い（伸長された）ペプチドもまた、適切であってもよい。ＭＨＣクラスＩエピトープは、通常は８～１１アミノ酸長であるが、実際のエピトープを含むより長いペプチドまたはタンパク質から、ペプチドプロセッシングによって作製することが可能である。実際のエピトープ側面に位置する残基は、プロセッシング中に実際のエピトープを曝露させるのに必要なタンパク質分解切断に、実質的に影響を及ぼさない残基であることが好ましい。

本発明のペプチドは、最大４個のアミノ酸によって伸長させ得て、すなわち４：０～０：４の間のあらゆる組み合わせで、どちらかの末端に１，２、３または４個のアミノ酸が付加され得る。本発明による伸長の組み合わせは、表７にある。

表7：本発明のペプチドの伸長の組み合わせ

伸長／延長のためのアミノ酸は、元のタンパク質配列のペプチドまたは任意のその他のアミノ酸であり得る。伸長を利用して、ペプチドの安定性または溶解度を高め得る。

したがって本発明のエピトープは、天然起源腫瘍関連または腫瘍特異的エピトープと同一であってもよく、またはそれらが実質的に同一の抗原活性を有しさえすれば、４つ以下の残基が参照ペプチドと異なるエピトープを含んでもよい。

代案の実施形態では、ペプチドは、４つを超えるアミノ酸で、好ましくは最大３０アミノ酸の全長まで、片側または両側で伸長される。これは、ＭＨＣクラスＩＩ結合ペプチドをもたらしてもよい。ＭＨＣクラスＩＩへの結合は、当該技術分野で公知の方法によって試験される得る。

したがって、本発明は、ＭＨＣクラスＩエピトープのペプチドおよび変異型を提供し、ペプチドまたは変異型は、８～１００、好ましくは８～３０、最も好ましくは８～１４、すなわち８、９、１０、１１、１２、１３、１４アミノ酸の全長を有し、伸長されたクラスＩＩ結合ペプチドの場合、長さはまた、１５、１６、１７、１８、１９，２０，２１または２２アミノ酸であり得る。

もちろん、本発明によるペプチドまたは変異型は、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子に結合する能力を有する。ペプチドまたは変異体のＭＨＣ複合体への結合は、当該技術分野で既知の方法によって試験されてもよい。

好ましくは、本発明によるペプチドに特異的なＴ細胞を置換ペプチドについて試験する場合、置換ペプチドが背景に対して最大溶解増加の半分を達成するペプチド濃度は、約１ｍＭ以下、好ましくは約１μＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下、さらにより好ましくは約１００ｐＭ以下、最も好ましくは約１０ｐＭ以下である。置換ペプチドが，２人以上、少なくとも２人、より好ましくは３人の個人からのＴ細胞によって認識されることもまた好ましい。

本発明の特に好ましい実施形態では、ペプチドは、配列番号に１～配列番号６４０に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。

「から本質的になる」は、本発明によるペプチドが、配列番号１～配列番号６４０のいずれかに記載の配列またはその変異体に加えて、ＭＨＣ分子エピトープのエピトープとして機能するペプチドの一部を必ずしも構成しない、追加的なＮおよび／またはＣ末端に位置するアミノ酸の一連の配列を含有することを意味するものとする。

それでもなお、これらの一連の配列は、本発明によるペプチドの細胞への効率的な導入を提供するのに重要であり得る。本発明の一実施形態では、ペプチドは、例えば、ＮＣＢＩ、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｘ００４９７に由来する、ＨＬＡ－ＤＲ抗原関連不変鎖（ｐ３３、以下の「Ｉｉ」）の８０個のＮ末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質の一部である。その他の融合物においては、本発明のペプチドは、本明細書に記載されるような抗体、またはその機能的部分に、特に抗体の配列に、前記抗体によって特異的に標的化されるように融合し得て、または例えば、本明細書に記載されるような樹状細胞に対して特異的な抗体に、またはその中に融合し得る。

さらにペプチドまたは変異型は、より強力な免疫応答を引き起こすために、安定性および／またはＭＨＣ分子への結合を改善するようにさらに修飾されてもよい。ペプチド配列のこのような最適化方法は当該技術分野で周知であり、例えば、逆ペプチド結合または非ペプチド結合の導入が挙げられる。

逆ペプチド結合においては、アミノ酸残基はペプチド（－ＣＯ－ＮＨ－）結合によって連結せず、ペプチド結合が逆転する。このようなレトロインベルソペプチド模倣剤は、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｍｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ（１９９７）（Ｍｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７）に記載されるものなどの当該技術分野で既知の方法を使用して製造されてもよい。このアプローチは、側鎖の方向でなく主鎖に関与する変化を含有する、擬ペプチドの生成を伴う。Ｍｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．（Ｍｅｚｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９９７）は、ＭＨＣ結合およびＴヘルパー細胞応答のために、これらの擬ペプチドが有用であることを示す。ＣＯ－ＮＨペプチド結合の代わりにＮＨ－ＣＯ結合を含有するレトロインバースペプチドは、タンパク質分解に対してはるかにより高い耐性がある。

非ペプチド結合は、例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ、－ＣＨ_２Ｓ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＯＣＨ_２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２－、および－ＣＨ_２ＳＯ－である。米国特許第４，８９７，４４５号明細書は、標準手順によって合成されるポリペプチド、およびＮａＣＮＢＨ_３の存在下でアミノアルデヒドとアミノ酸を反応させることで合成される非ペプチド結合が関与する、ポリペプチド鎖中の非ペプチド結合（－ＣＨ_２－ＮＨ）を固相合成する方法を提供する。

上述の配列を含んでなるペプチドは、それらのアミノおよび／またはカルボキシ末端に存在する追加的な化学基と共に合成して、ペプチドの安定性、生物学的利用能、および／または親和性を高めてもよい。例えば、カルボベンゾキシル、ダンシル、またはｔ－ブチルオキシカルボニル基などの疎水性基が、ペプチドのアミノ末端に付加されてもよい。同様に、アセチル基または９－フルオレニルメトキシ－カルボニル基が、ペプチドのアミノ末端に配置されてもよい。さらに、疎水性基、ｔ－ブチルオキシカルボニル、またはアミド基が、ペプチドのカルボキシ末端に付加されてもよい。

さらに、本発明のペプチドは、それらの立体配置を改変するように合成されてもよい。例えば、通常のＬ異性体でなく、ペプチドの１つまたは複数のアミノ酸残基のＤ異性体が使用されてもよい。なおもさらに、本発明のペプチドのアミノ酸残基の少なくとも１つは、周知の非天然起源アミノ酸残基の１つで置換されてもよい。これらのような変化は、本発明のペプチドの安定性、生物学的利用能および／または結合作用の増加に役立ってもよい。

同様に、本発明のペプチドまたは変異体は、ペプチド合成の前または後のどちらかに、特定のアミノ酸を反応させることで化学的に修飾されてもよい。このような修飾の例は、当該技術分野で周知であり、例えば、参照により本明細書に援用される、Ｒ．Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，３ｒｄ ｅｄ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，２００４（Ｌｕｎｄｂｌａｄ，２００４）に要約される。アミノ酸の化学修飾としては、これに限定されるものではないが（ａｌｔｈｏｕｇｈ ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｔｏ）、アシル化、アミジン化、リジンのピリドキシル化、還元アルキル化，２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）によるアミノ基のトリニトロベンジル化、システインのシステイン酸への過ギ酸酸化によるカルボキシル基のアミド修飾およびスルフヒドリル修飾、水銀誘導体形成、その他のチオール化合物との混合ジスルフィド形成、マレイミドとの反応、ヨード酢酸またはヨードアセトアミドによるカルボキシメチル化、およびアルカリ性ｐＨでのシアネートによるカルバモイル化による修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない（ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）。この点において、当業者は、タンパク質の化学修飾に関するより詳細な手順について、Ｃｈａｐｔｅｒ １５ ｏｆ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｄｓ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ ＮＹ １９９５－２０００）（Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５）を参照されたい。

簡単に述べると、例えばタンパク質中のアルギニル残基の修飾は、付加体を形成するためのフェニルグリオキサール，２，３－ブタンジオン、および１，２－シクロヘキサンジオンなどの隣接するジカルボニル化合物の反応に基づくことが多い。別の例は、メチルグリオキサールとアルギニン残基の反応である。システインは、リジンおよびヒスチジンなどのその他の求核性部位の同時の修飾なしに修飾され得る。その結果、システイン修飾のために多数の試薬が利用可能である。Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈなどの会社のウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ－ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）が、特定の試薬に関する情報を提供する。

タンパク質中のジスルフィド結合の選択的還元もまた、一般的である。ジスルフィド結合は、生物医薬品の加熱処理中に形成されて酸化され得る。ウッドワード試薬Ｋを使用して、特定のグルタミン酸残基が修飾されてもよい。Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドを利用して、リジン残基とグルタミン酸残基との間に分子内架橋が形成され得る。例えば、ジエチルピロ炭酸は、タンパク質中のヒスチジル残基修飾のための試薬である。ヒスチジンはまた、４－ヒドロキシ－２－ノネナールを使用して修飾され得る。リジン残基およびその他のα－アミノ基の反応物は、例えば、ペプチドの表面への結合またはタンパク質／ペプチド架橋で有用である。リジンはポリ（エチレン）グリコールの付着部位であり、タンパク質のグリコシル化の主要な修飾部位である。タンパク質中のメチオニン残基は、例えば、ヨードアセトアミド、ブロモエチルアミン、およびクロラミンＴによって修飾され得る。

テトラニトロメタンおよびＮ－アセチルイミダゾールを使用して、チロシル残基が修飾され得る。ジチロシンの形成を通じた架橋は、過酸化水素／銅イオンによって達成され得る。

トリプトファンの修飾に関する最近の研究では、Ｎ－ブロモサクシニミド、臭化２－ヒドロキシ－５－ニトロベンジルまたは３－ブロモ－３－メチル－２－（２－ニトロフェニルメルカプト）－３Ｈ－インドール（ＢＰＮＳ－スカトール）が使用されている。

ＰＥＧによる治療用タンパク質およびペプチドの成功裏の修飾が、循環半減期の延長に関連することが多い一方で、タンパク質と、グルタルアルデヒド、ポリエチレングリコールジアクリレート、およびホルムアルデヒドとの架橋は、ハイドロゲル調製のために使用される。免疫療法のためのアレルゲンの化学修飾は、カリウムシアネートでのカルバミル化によって達成されることが多い。

ペプチドが修飾されまたは非ペプチド結合を含む、ペプチドまたは変異体は、本発明の好ましい実施形態である。一般に、ペプチドおよび変異体（少なくともアミノ酸残基間にペプチド結合を含有するもの）は、Ｌｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．（Ｌｕｋａｓ ｅｔ ａｌ．，１９８１）によって、そしてその中で引用される参考文献によって開示される、Ｆｍｏｃ－ポリアミド様式の固相ペプチド合成によって合成されてもよい。一時的なＮ－アミノ基保護は、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基によってもたらされる。この高度に塩基不安定性の保護基の反復性切断は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の２０％ピペリジンを使用して実施される。側鎖官能基は、それらのブチルエーテル（セリン、スレオニン、およびチロシンの場合）、ブチルエステル（グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合）、ブチルオキシカルボニル誘導体（リジンおよびヒスチジンの場合）、トリチル誘導体（システインの場合）、および４－メトキシ－２，３，６－トリメチルベンゼンスルホニル誘導体（アルギニンの場合）として保護されてもよい。グルタミンまたはアスパラギンがＣ末端残基である場合、側鎖アミド官能基を保護するために、４，４’－ジメトキシベンズヒドリル基が活用される。固相担体は、ジメチルアクリルアミド（主鎖単量体）、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）、およびアクリロイルサルコシンメチルエステル（機能化因子）の３つの単量体から構成される、ポリジメチル－アクリルアミドポリマーをベースとする。使用されるペプチド－対－樹脂の切断可能な結合因子は、酸不安定性４－ヒドロキシメチル－フェノキシ酢酸誘導体である。逆転Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシル－カルボジイミド／１ヒドロキシベンゾトリアゾール媒介共役手順を使用して付加されるアスパラギンおよびグルタミンを除いて、全てのアミノ酸誘導体は、それらのあらかじめ形成された対称的な無水物誘導体として付加される。全ての共役および脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸またはイサチン（ｉｓｏｔｉｎ）試験手順を使用してモニターされる。合成完了時に、ペプチドは樹脂担体から切断され、同時に、５０％スカベンジャー混合物を含有する９５％トリフルオロ酢酸での処理によって、側鎖保護基が除去される。一般に使用されるスカベンジャーとしては、エタンジチオール、フェノール、アニソール、および水が挙げられ、正確な選択は、合成されるペプチドの構成アミノ酸に左右される。ペプチドの合成のための固相法と溶液相法の組み合わせもまた、可能である（例えば、（Ｂｒｕｃｋｄｏｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４）、およびその中で引用される参考文献を参照されたい）。

トリフルオロ酢酸は、真空蒸発によって除去され、引き続くジエチルエーテルを用いた磨砕は、粗製ペプチドをもたらす。存在する任意のスカベンジャーは、単純な抽出手順によって除去され、それは水相の凍結乾燥時に、スカベンジャーを含まない粗製ペプチドを与える。ペプチド合成のための試薬は、通常、例えば、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ－Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）から入手できる。

精製は、再結晶化、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および（通常は）例えば、アセトニトリル／水勾配分離を使用した逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術の任意の１つまたは組み合わせによって実施されてもよい。

ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、電気泳動法、特にキャピラリー電気泳動法、固相抽出（ＣＳＰＥ）、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析を使用して、高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分光分析によって、ならびにＭＡＬＤＩおよびＥＳＩ－Ｑ－ＴＯＦ質量分光分析によって、実施されてもよい。

過剰提示ペプチドを選択するために、中央値サンプル提示ならびに反復試験変動を示す、提示プロファイルが計算される。プロファイルは、目的腫瘍実体のサンプルを正常なサンプルのベースラインに並置させる。次に、線形混合効果モデルのｐ値を計算し（Ｐｉｎｈｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、偽発見率によって複数試験について補正することで（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ ａｎｄ Ｈｏｃｈｂｅｒｇ，１９９５）、これらの各プロファイルが過剰提示スコアに統合され得る。

質量分析によるＨＬＡリガンドの同定と相対的定量化のために、衝撃凍結サンプルからのＨＬＡ分子が精製されて、ＨＬＡ関連ペプチドが単離された。単離ペプチドを分離して、オンラインナノエレクトロスプレーイオン化（ｎａｎｏＥＳＩ）液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）実験によって配列を同定した。その結果生じたペプチド配列は、卵巣がんサンプル（Ｎ＝２０Ａ^＊０２陽性サンプル）から記録された天然腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）の断片化パターンと、同一配列の対応する合成標準ペプチドの断片化パターンとの比較によって、確認された。ペプチドは、原発性腫瘍のＨＬＡ分子のリガンドとして直接、同定されたので、これらの結果は，２０人の卵巣がん患者から入手された原発性がん組織上における、同定されたペプチドの天然プロセッシングおよび提示の直接的証拠を提供する。

発見パイプラインＸＰＲＥＳＩＤＥＮＴ（登録商標）ｖ２．１（例えば、その内容全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第２０１３－００９６０１６号明細書を参照されたい）は、いくつかの異なる非がん性組織および臓器と比較した、がん組織上のＨＬＡ拘束性ペプチドレベルの直接相対定量化に基づく、妥当な過剰提示ペプチドワクチン候補の同定と選択ができるようにする。これは、独自仕様のデータ解析パイプラインで処理された獲得ＬＣ－ＭＳデータを使用して、配列同定のためのアルゴリズム、スペクトルクラスタリング、イオン計数、滞留時間アライメント、電荷状態のデコンボリューション、および正規化を組み合わせる、無標識示差定量化の開発によって達成された。

各ペプチドおよびサンプルの誤差推定値を含む、提示レベルが確立された。腫瘍組織上で排他的に提示されるペプチド、および腫瘍において過剰提示されるペプチドが、非がん性の組織および臓器との比較で同定されている。

卵巣がん組織サンプルからのＨＬＡペプチド複合体は精製されてＨＬＡ結合ペプチドが単離され、ＬＣ－ＭＳによって分析された（実施例を参照されたい）。本出願に含まれる全てのＴＵＭＡＰは、この原発性卵巣がんサンプルに対するアプローチを用いて同定され、それらの原発性卵巣がん上の提示が確認された。

複数の卵巣がんおよび正常組織上で同定されたＴＵＭＡＰは、無標識ＬＣ－ＭＳデータのイオン計数を使用して定量化された。方法は、ペプチドのＬＣ－ＭＳシグナル面積が、サンプル中のその存在量と相関すると仮定する。様々なＬＣ－ＭＳ実験におけるペプチドの全ての定量的シグナルは、中心傾向に基づいて正規化され、サンプル当たりで平均化されて、提示プロファイルと称される棒グラフにマージされた。提示プロファイルは、タンパク質データベース検索、スペクトルクラスタリング、電荷状態デコンボリューション（除電）、および滞留時間アライメントおよび正規化のような、異なる解析法を統合する。

さらに、発見パイプラインＸＰＲＥＳＩＤＥＮＴ（登録商標）ｖ２．ｘは、がんまたはその他の感染組織上で、ＭＨＣ拘束性、好ましくはＨＬＡ拘束性のペプチドレベルの直接絶対定量化ができるようにする。簡単に述べると、分析された組織サンプルの全ＤＮＡ含有量から、総細胞数が計算された。組織サンプル中のＴＵＭＡＰの全ペプチド量は、天然ＴＵＭＡＰと、既知量のＴＵＭＡＰの同位体標識バージョン、いわゆる内標準との比率として、ナノＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定された。ＴＵＭＡＰ単離の効率は、ＴＵＭＡＰ単離手順の可能な限り早い時点で、全ての選択されたＴＵＭＡＰのペプチド：ＭＨＣ複合体を組織溶解産物に添加して、ペプチド単離手順の完了に続く、ナノＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるそれらの検出によって判定された。総細胞数および全ペプチド量は、組織サンプル当たり三連の測定から計算された。ペプチド単離効率は、それぞれ三連で測定された、１０回の添加実験からの平均として計算された（実施例６および表１１を参照されたい）。

ペプチドの過剰提示に加えて、基礎となる遺伝子のｍＲＮＡ発現も分析された。正常組織およびがん組織のＲＮＡＳｅｑ分析を通じて、ｍＲＮＡデータが得られた（実施例２を参照されたい）。正常組織データのさらなる出典は、約３０００の正常組織サンプルに由来する、公的に利用可能なＲＮＡ発現データのデータベースであった（Ｌｏｎｓｄａｌｅ，２０１３）。がん組織では高度に発現されるｍＲＮＡを示すが、ｖｉｔａｌ健常（正常）組織では非常に低くまたは存在しないタンパク質に由来するペプチドは、本発明に好ましいものとして含まれた。

本発明は、本発明のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、好ましくは卵巣がんである、がん／腫瘍を治療するのに有用なペプチドを提供するこれらのペプチドは、原発性ヒト卵巣がんサンプル上で、ＨＬＡ分子によって天然に提示されることが、質量分析法によって示された。

それにペプチドが由来する起源遺伝子／タンパク質（「完全長タンパク質」または「基礎タンパク質」とも称される）の多くは、正常組織と比較してがんにおいて高度に過剰発現されることが示されて、起源遺伝子の高度な腫瘍関連性が実証され、「正常組織」は、本発明との関連で、健康な卵巣またはその他の正常組織のどちらかを意味するものとする（実施例２を参照されたい）。さらに、ペプチド自体は、腫瘍組織上では強く過剰提示されるが、正常組織上では過剰提示されず、「腫瘍組織」は、本発明との関連で、卵巣がんに罹患している患者に由来するサンプルを意味するものとする（実施例１を参照されたい）。

ＨＬＡ結合ペプチドは、免疫系、特にＴリンパ球によって認識され得る。Ｔ細胞は、例えば誘導ペプチドを提示する卵巣がん細胞などの、認識されたＨＬＡ／ペプチド複合体を提示する細胞を破壊し得る。

本発明のペプチドは、Ｔ細胞応答を刺激でき、および／または過剰提示されることが示されおり、したがって本発明に従って、抗体および／または可溶性ＴＣＲなどのＴＣＲの製造のために使用され得る（実施例３、実施例４を参照されたい）。さらに、ペプチドは、それぞれのＭＨＣと複合体化した場合に、本発明による抗体および／またはＴＣＲ、特にＴＣＲ製造のためにも使用され得る。それぞれの方法は当業者に良く知られており、それぞれの参考文献にもまた見られる。したがって本発明のペプチドは、それによって腫瘍細胞が破壊され得る、患者における免疫応答を生じさせるのに有用である。患者における免疫応答は、理想的には免疫原性を増強する薬剤（すなわちアジュバント）との組み合わせで、記載されるペプチド、または適切な前駆体（例えば伸長ペプチド、タンパク質、またはこれらのペプチドをコードする核酸）を患者に直接投与することで、誘導され得る。本発明の標的ペプチドは、正常組織上では同等のコピー数で提示されないので、このような治療的ワクチン接種から生じる免疫応答は、腫瘍細胞に対して高度に特異的であることが予測され得て、患者の正常細胞に対する望まれない自己免疫反応のリスクを防止する。

本明細書は、鎖およびａβ鎖（「α／βＴＣＲ」）を含んでなるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）にさらに関する。ＭＨＣ分子によって提示された際に、ＴＣＲおよび抗体に結合できるＨＡＶＣＲ１－００１ペプチドもまた提供される。本明細書はまた、本明細書のＴＣＲおよびペプチドを発現するための核酸、ベクター、および宿主細胞；そしてそれを使用する方法にも関する。

「Ｔ細胞受容体」（ＴＣＲと略記される）という用語は、αポリペプチド鎖（α鎖）およびａβポリペプチド鎖（β鎖）を含んでなるヘテロ二量体分子を指し、ヘテロ二量体受容体は、ＨＬＡ分子によって提示されるペプチド抗原と結合できる。本用語は、いわゆるγ／δＴＣＲもまた含む。

一実施形態では、本明細書は、本明細書に記載されるようなＴＣＲを製造する方法を提供し、方法は、ＴＣＲの発現を促進するのに適した条件下でＴＣＲを発現できる、宿主細胞を培養するステップを含んでなる。

別の態様における説明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞または人工抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に、抗原が負荷され、または抗原／クラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ複合体モノマーを四量体化することで、クラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ四量体上に抗原が負荷される、本明細書に記載の方法に関する。

α／βＴＣＲのαおよびβ鎖、そしてγ／δＴＣＲのγおよびδ鎖は、一般にそれぞれ２つの「領域」、すなわち可変および定常領域を有すると見なされる。可変領域は、可変領域（Ｖ）の連結と、連結領域（Ｊ）とからなる。可変領域はまた、リーダー領域（Ｌ）を含んでもよい。βおよびδ鎖はまた、多様性領域（Ｄ）を含んでもよい。αおよびβ定常領域はまた、αおよびβ鎖を細胞膜に固着させるＣ末端膜貫通（ＴＭ）領域を含んでもよい。

γ／δＴＣＲに関して、「ＴＣＲγ可変領域」という用語は、本明細書の用法ではリーダー領域（Ｌ）のないＴＣＲγＶ（ＴＲＧＶ）領域とＴＣＲγＪ（ＴＲＧＪ）領域との連結を指し、ＴＣＲγ定常領域という用語は、細胞外ＴＲＧＣ領域を指し、またはＣ末端切断型ＴＲＧＣ配列を指す同様に「ＴＣＲδ可変領域」という用語は、リーダー領域（Ｌ）のないＴＣＲδＶ（ＴＲＤＶ）領域とＴＣＲδＤ／Ｊ（ＴＲＤＤ／ＴＲＤＪ）領域との連結を指し、「ＴＣＲδ定常領域」という用語は、細胞外ＴＲＤＣ領域を指し、またはＣ末端切断型ＴＲＤＣ配列を指す。

本明細書のＴＣＲは、好ましくは、約１μＭ以下、約００１μＭ以下、約２５μＭ以下、または約１０μＭ以下の結合親和性（ＫＤ）で、ＨＡＶＣＲ１－００１ペプチド－ＨＬＡ分子複合体に結合する。より好ましいのは、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約２５ｎＭ以下の結合親和性を有する、高親和性ＴＣＲである。本発明のＴＣＲの好ましい結合親和性範囲の非限定的例としては、約１ｎＭ～約１０ｎＭ；約１０ｎＭ～約２０ｎＭ；約２０ｎＭ～約３０ｎＭ；約３０ｎＭ～約４０ｎＭ；約４０ｎＭ～約５０ｎＭ；約５０ｎＭ～約６０ｎＭ；約６０ｎＭ～約７０ｎＭ；約７０ｎＭ～約８０ｎＭ；約８０ｎＭ～約９０ｎＭ；および約９０ｎＭ～約１００ｎＭが挙げられる。

本明細書の用法では、本明細書のＴＣＲとの関連で、「特異的結合」およびそれらの文法的変種は、ＨＡＶＣＲ１－００１ペプチド－ＨＬＡ分子複合体に対して、１μＭ以下の結合親和性（ＫＤ）を有するＴＣＲを意味するために使用される。

本明細書のα／βヘテロ二量体ＴＣＲは、それらの定常領域の間に導入された、ジスルフィド結合を有してもよい。このタイプの好ましいＴＣＲとしては、ＴＲＡＣ定常領域配列とＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２定常領域配列とを有するものが挙げられるが、ただし、ＴＲＡＣのＴｈｒ４８およびＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のＳｅｒ５７は、システイン残基によって置換されており、前記システインは、ＴＣＲのＴＲＡＣ定常領域配列とＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２定常領域配列との間に、ジスルフィド結合を形成する。

上述の導入された鎖間結合の存在下または不在下で、本明細書のα／βヘテロ二量体ＴＣＲは、ＴＲＡＣ定常領域配列とＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２定常領域配列とを有してもよく、ＴＣＲのＴＲＡＣ定常領域配列と、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２定常領域配列とが、ＴＲＡＣのエクソン２のＣｙｓ４と、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のエクソン２のＣｙｓ２との間の天然ジスルフィド結合によって連結されてもよい。

本明細書のＴＣＲは、放射性核種、フルオロフォア、およびビオチンからなる群から選択される、検出可能な標識を含んでなってもよい。本明細書のＴＣＲは、放射性核種、化学療法剤、または毒素などの治療的活性薬剤にコンジュゲートされてもよい。

一実施形態では、α鎖に少なくとも１つの変異を有し、および／またはβ鎖に少なくとも１つの変異を有する本明細書のＴＣＲは、非変異ＴＣＲと比較して修飾されたグリコシル化を有する。

一実施形態では、ＴＣＲα鎖および／またはＴＣＲβ鎖に少なくとも１つの変異を含んでなるＴＣＲは、ＨＡＶＣＲ１－００１ペプチド－ＨＬＡ分子複合体に対して、非変異ＴＣＲα鎖および／または非変異ＴＣＲβ鎖を含んでなるＴＣＲの少なくとも倍の結合親和性および／または結合半減期を有する。腫瘍特異的ＴＣＲの親和性増強とその利用は、最適ＴＣＲ親和性のウィンドウの存在に依存する。このようなウィンドウの存在は、ＨＬＡ－Ａ２拘束性病原体に対して特異的なＴＣＲが、ＨＬＡ－Ａ２拘束性腫瘍関連自己抗原に対して特異的なＴＣＲと比較して、一般に約１０分の１のＫＤ値を有するという観察に基づく。腫瘍抗原は免疫原性である可能性を有するが、腫瘍は個人自身の細胞から生じるので、改変された翻訳プロセッシングのある変異型タンパク質またはタンパク質のみが、免疫系によって異質と見なされることが今や知られている。上方制御されまたは過剰発現される抗原（いわゆる自己抗原）は、腫瘍に対する機能性免疫応答を必ずしも誘導しない。これらの抗原に対して高度に反応性のＴＣＲを発現するＴ細胞は、中枢性免疫寛容として知られている過程、すなわち自己抗原に対する低親和性ＴＣＲを有するＴ細胞のみが残留する過程によって、胸腺において負選択される。したがって、ＨＡＶＣＲ１－００１に対する本明細書のＴＣＲまたは変異体の親和性は、当技術分野で周知の方法によって高め得る。

本明細書は、本明細書に従ってＴＣＲを同定して単離する方法にさらに関し、前記方法は、ＨＬＡ－Ａ^＊０２陰性健常ドナーからのＰＢＭＣをＡ２／ＨＡＶＣＲ１－００１Ａ２と共にインキュベートするステップと、ＰＢＭＣを四量体フィコエリトリン（ＰＥ）と共にインキュベートするステップと、高結合活性Ｔ細胞を蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）Ｃａｌｉｂｕｒ分析によって単離するステップとを含んでなる。

本明細書は、本明細書に従ってＴＣＲを同定して単離する方法にさらに関し、前記方法は、そのＴ細胞がマウスＴＣＲ欠損を補償する多様なヒトＴＣＲレパートリーを発現する、全ヒトＴＣＲαβ遺伝子遺伝子座（１．１および０．７Ｍｂ）を有する遺伝子組換えマウスを得るステップと、マウスをＨＡＶＣＲ１－００１で免疫化するステップと、四量体フィコエリトリン（ＰＥ）を有する遺伝子組換えマウスから得られたＰＢＭＣをインキュベートするステップと、高結合活性Ｔ細胞を蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）Ｃａｌｉｂｕｒ分析によって単離するステップとを含んでなる。

一態様では、本明細書のＴＣＲを発現するＴ細胞を得るために、本明細書のＴＣＲ－αおよび／またはＴＣＲ－β鎖をコードする核酸が、γレトロウイルスまたはレンチウイルスなどの発現ベクターにクローン化される。組換えウイルスが生成され、次に、抗原特異性および機能性結合活性などの機能について試験される。次に、最終生成物のアリコートを使用して、標的Ｔ細胞集団（一般に患者のＰＢＭＣから精製される）が形質導入され、それは患者への輸液前に増殖される。

別の態様では、本明細書のＴＣＲを発現するＴ細胞を得るために、例えば、生体外転写システム（ｓｙｓ－ｔｅｍｓ）などの当該技術分野で公知の技術によって、ＴＣＲ ＲＮＡが合成される。次に生体外で合成されたＴＣＲ ＲＮＡは、健常ドナーから得られた原発性ＣＤ８＋Ｔ細胞内に電気穿孔によって導入され、腫瘍特異的ＴＣＲ－αおよび／またはＴＣＲ－β鎖が再発現される。

発現を増加させるために、本明細書のＴＣＲをコードする核酸は、レトロウイルス長末端反復（ＬＴＲ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）Ｕ３、ホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）、β－アクチン、ユビキチン、およびシミアンウイルス４０（ＳＶ４０）／ＣＤ４３複合プロモーター、伸長因子（ＥＦ）－１ａ、および脾臓フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）プロモーターなどの強力なプロモーターと作動可能に連結されてもよい。好ましい実施形態では、プロモーターは、発現される核酸に対して異種である。

強力なプロモーターに加えて、本明細書のＴＣＲ発現カセットは、レンチウイルスコンストラクトの核転座を促進する、中央ポリプリントラクト（ｃＰＰＴ）（Ｆｏｌｌｅｎｚｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）、およびＲＮＡ安定性を増加させることで導入遺伝子発現のレベルを増加させる、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節因子（ｗＰＲＥ）（Ｚｕｆｆｅｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，１９９９）をはじめとする導入遺伝子発現を高め得る追加的な要素を含有してもよい。

本発明のＴＣＲのαおよびβ鎖は、別々のベクターにある核酸によってコードされてもよく、または同一ベクターにあるポリヌクレオチドによってコードされてもよい。

高レベルのＴＣＲ表面発現の達成には、導入されたＴＣＲのＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖の双方が、高レベルで転写される必要がある。これを行うために、本明細書のＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖は、この障害を克服できることが示されている、単一ベクター内のバイシストロニックコンストラクトにクローン化されてもよい。ＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖は、翻訳中に２つのタンパク質に分かれて等モル比のＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖の生成を確実にする単一転写物から生成されるので、ＴＣＲ－α鎖とＴＣＲ－β鎖との間のウイルス配列内リボソーム進入部位の使用は、双方の鎖の協調発現をもたらす（Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．２００９）。

本明細書のＴＣＲをコードする核酸はコドン最適化されて、宿主細胞からの発現が増加されてもよい。遺伝コードの重複は、いくつかのアミノ酸が２つ以上のコドンによってコードされるようにするが、特定のコドンは、適合ｔＲＮＡの相対可用性ならびにその他の要因のために、他のものよりも「最適」でない（Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。各アミノ酸が、哺乳類遺伝子発現のための最適コドンによってコードされるように、ＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β遺伝子配列を修飾すること、ならびにｍＲＮＡ不安定モチーフまたは潜在的スプライス部位を除去することは、ＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β遺伝子発現を有意に高めることが示されている（Ｓｃｈｏｌｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

さらに、導入ＴＣＲ鎖と内因性ＴＣＲ鎖との間の誤対合は、自己免疫の重大なリスクをもたらす特異性の獲得を引き起こすこともある。例えば、混合ＴＣＲ二量体の形成は、適切に対合するＴＣＲ複合体を形成するために利用できるＣＤ３分子の数を減少させてもよく、ひいては導入ＴＣＲを発現する細胞の機能性結合活性を有意に低下させ得る（Ｋｕｂａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

誤対合を減少させるために、本明細書の導入ＴＣＲ鎖のＣ末端領域は、鎖間親和性を高める一方で、導入鎖が内因性ＴＣＲと対形成する能力を低下させるために、修飾されてもよい。これらのストラテジーは、ヒトＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－βのＣ末端領域をそれらのマウス対応物（マウス化Ｃ末端領域）で置換する；導入ＴＣＲのＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖の双方に第２のシステイン残基を導入することで、Ｃ末端領域に第２の鎖間ジスルフィド結合を作製する（システイン修飾）；ＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖Ｃ末端領域内の相互作用残基を交換する（「ノブ・イン・ホール」）；そしてＴＣＲ－αおよびＴＣＲ－β鎖の可変領域をＣＤ３ζに直接融合させる（ＣＤ３ζ融合）（Ｓｃｈｍｉｔｔ ｅｔ ａｌ．２００９）ことを含んでもよい。

一実施形態では、宿主細胞は、本細書のＴＣＲを発現するように遺伝子操作される。好ましい実施形態では、宿主細胞は、ヒトＴ細胞またはＴ細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞は、がん患者から得られる。その他の実施形態では、Ｔ細胞またはＴ細胞前駆細胞は、健常ドナーから得られる。本明細書の宿主細胞は、治療される患者に関して、同種異系または自己由来であり得る。一実施形態では、宿主は、α／βＴＣＲを発現するように形質転換されたγ／δＴ細胞である。

「医薬組成物」は、医学的状況においてヒトへの投与に適する組成物である。好ましくは、医薬組成物は無菌であり、ＧＭＰガイドラインに準拠して製造される。

医薬組成物は、遊離形態または薬学的に許容可能な塩の形態のどちらかのペプチドを含んでなる（上記も参照されたい）。本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、開示されたペプチドの誘導体を指し、ペプチドは、薬剤の酸性または塩基性塩を生成することで修飾される。例えば、酸性塩は、適切な酸との反応を伴って、遊離塩基から調製される（典型的に、薬剤の中性形態が中性ＮＨ２基を有する）。酸性塩を調製するための適切な酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸、ならびに例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などの無機酸の双方が挙げられる。逆に、ペプチド上に存在してもよい酸部分の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を使用して調製される。

特に好ましい一実施形態では、医薬組成物は、酢酸（酢酸塩）、トリフルオロ酢酸または塩酸（塩化物）の塩としてのペプチドを含んでなる。

好ましくは、本発明の薬剤は、ワクチンなどの免疫療法剤である。それは、患者に直接、罹患臓器に、または全身的に、ｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、およびｉ．ｖ．投与され、または生体外で患者またはヒト細胞株に由来する細胞に適用されて、それが引き続いて患者に投与され、または生体外で使用されて患者に由来する免疫細胞の亜集団が選択され、次にそれが患者に再投与されてもよい。核酸が、生体外で細胞に投与される場合、インターロイキン２などの免疫刺激サイトカインを同時発現させるように、細胞を形質移入することが有用であってもよい。ペプチドは、実質的に純粋であり、または免疫刺激アジュバント（下記参照）と組み合わされ、または免疫賦活性サイトカインと組み合わせて使用され、または例えば、リポソームなどの適切な送達系によって投与されてもよい。ペプチドはまた、キーホールリンペットヘモシニアン（ＫＬＨ）またはマンナンなどの適切な担体に共役されてもよい（国際公開第９５／１８１４５号パンフレットおよび（Ｌｏｎｇｅｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３）を参照されたい）。ペプチドはまた、標識されてもよく、融合タンパク質であってもよく、またはハイブリッド分子であってもよい。その配列が本発明に記載されるペプチドは、ＣＤ４またはＣＤ８ Ｔ細胞を刺激することが予測される。しかし、ＣＤ８ Ｔ細胞の刺激は、ＣＤ４ Ｔヘルパー細胞によって提供される援助の存在下で、より効率的である。したがって、ＣＤ８ Ｔ細胞を刺激するＭＨＣクラスＩエピトープでは、ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、適切にはＣＤ４陽性Ｔ細胞を刺激するエピトープを提供する。ＣＤ４およびＣＤ８刺激エピトープは、当該技術分野で周知であり、本発明で同定されたものが挙げられる。

一態様では、ワクチンは、配列番号１～配列番号６４０に記載されるアミノ酸配列を有する少なくとも１つのペプチドと、少なくとも１つの追加的なペプチド、好ましくは２～５０、より好ましくは２～２５、なおもより好ましくは２～２０、最も好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８個のペプチドとを含んでなる。ペプチドは、１つまたは複数の特異的ＴＡＡから誘導されてもよく、ＭＨＣクラスＩ分子に結合してもよい。

本発明のさらなる態様は、本発明のペプチドまたはペプチド変異体をエンコードする核酸（例えばポリヌクレオチド）を提供する。ポリヌクレオチドは、それがペプチドをコードしさえすれば、例えば、単鎖および／または二本鎖のいずれかのＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせであってもよく、または例えばホスホロチオエート主鎖を有するポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドの未変性または安定化形態であってもよく、それはイントロンを含有してもまたはしなくてもよい。もちろん、天然起源ペプチド結合によって連結する天然アミノ酸残基を含有するペプチドのみが、ポリヌクレオチドによってエンコードされ得る。本発明のなおもさらなる態様は、本発明によるポリペプチドを発現できる発現ベクターを提供する。

例えば相補的付着端を通じて、ポリヌクレオチド、特にＤＮＡをベクターに連結する、多様な方法が開発されている。例えば、ベクターＤＮＡに挿入されるＤＮＡ断片に、相補的ホモポリマー配列が付加され得る。次に、相補的ホモポリマー尾部間の水素結合によって、ベクターおよびＤＮＡ断片が連結されて組換えＤＮＡ分子が形成する。

１つまたは複数の制限酵素認識部位を含有する合成リンカーは、ＤＮＡ断片をベクターに連結する代替え方法を提供する。多様な制限エンドヌクレアーゼ部位を含有する合成リンカーは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＮ，ＵＳＡをはじめとするいくつかの供給元から商業的に入手できる。

本発明のポリペプチドをコードするＤＮＡを修飾する望ましい方法は、Ｓａｉｋｉ ＲＫ，ｅｔ ａｌ．（Ｓａｉｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９８８）で開示されるようなポリメラーゼ連鎖反応を用いる。この方法は、例えば適切な制限酵素認識部位を改変することで、ＤＮＡを適切なベクターに導入するために使用されてもよく、またはそれは、当該技術分野で既知のその他の有用な様式でＤＮＡを修飾するために使用されてもよい。ウイルスベクターを使用するのであれば、ポックスウイルスまたはアデノウイルスベクターが好ましい。

次にＤＮＡ（またはレトロウイルスベクターの場合はＲＮＡ）を適切な宿主において発現させ、本発明のペプチドまたは変異体を含んでなるポリペプチドが製造されてもよい。このようにして、本明細書に含まれる教示を考慮して適切に修正された既知の技術に従って、本発明のペプチドまたは変異体をコードするＤＮＡを使用して、発現ベクターが構築されてもよく、次にそれを使用して、本発明のポリペプチドの発現および製造のために、適切な宿主細胞が形質転換される。このような技術としては、例えば、米国特許第４，４４０，８５９号明細書、米国特許第４，５３０，９０１号明細書、米国特許第４，５８２，８００号明細書、米国特許第４，６７７，０６３号明細書、米国特許第４，６７８，７５１号明細書、米国特許第４，７０４，３６２号明細書、米国特許第４，７１０，４６３号明細書、米国特許第４，７５７，００６号明細書、米国特許第４，７６６，０７５号明細書、および米国特許第４，８１０，６４８号明細書で開示されるものが挙げられる。

本発明の化合物を構成するポリペプチドをエンコードするＤＮＡ（またはレトロウイルスベクターの場合はＲＮＡ）は、適切な宿主への導入のために、多種多様なその他のＤＮＡ配列に連結されてもよい。コンパニオンＤＮＡは、宿主の性質、ＤＮＡの宿主への導入様式、およびエピソームの維持または組み込みが所望されるかどうかに左右される。

一般に、ＤＮＡは、発現のための適切な方向および正しい読み枠で、プラスミドなどの発現ベクターに挿入される。必要ならば、ＤＮＡは、所望の宿主によって認識される適切な転写および翻訳調節制御ヌクレオチド配列に連結されてもよいが、このような制御は、一般に発現ベクター中で利用できる。次に、標準的な技術を通じて、ベクターが宿主に導入される。一般に、全ての宿主がベクターによって形質転換されるわけではない。したがって、形質転換された宿主細胞を選択することが必要になる。一選択技術は、抗生物質耐性などの形質転換細胞内で選択可能な形質をコードする、任意の必要な制御因子を有するＤＮＡ配列を発現ベクター内に組み込むことを伴う。

代案としては、このような選択可能な形質の遺伝子は、所望の宿主細胞を同時形質転換するのに使用される、別のベクター上にあり得る。

次に、本明細書で開示される教示を考慮して、当業者に知られている適切な条件下で十分な時間にわたり、本発明の組換えＤＮＡによって形質転換された宿主細胞が培養されてポリペプチドが発現され、次にそれが回収れされ得る。

細菌（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）およびバチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、酵母（例えばサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、糸状菌（例えばアスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ））、植物細胞、動物細胞、および昆虫細胞をはじめとする多数の発現系が知られている。好ましくは、発現系は、ＡＴＣＣ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手できるＣＨＯ細胞などの哺乳類細胞であり得る。

構成的発現のための典型的な哺乳類細胞ベクタープラスミドは、適切なポリＡ尾部と、ネオマイシンなどの耐性マーカーとを有する、ＣＭＶまたはＳＶ４０プロモーターを含んでなる。一例は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ，ＵＳＡから入手できるｐＳＶＬである。誘導性哺乳類発現ベクターの一例であるｐＭＳＧもまた、Ｐｈａｒｍａｃｉａから入手できる。有用な酵母プラスミドベクターは、ｐＲＳ４０３－４０６およびｐＲＳ４１３－４１６であり、通常、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ ９２０３７，ＵＳＡから入手できる。プラスミドｐＲＳ４０３、ｐＲＳ４０４、ｐＲＳ４０５、およびｐＲＳ４０６は、酵母組み込みプラスミド（ＹＩｐｓ）であり、酵母の選択可能なマーカーＨＩＳ３、ＴＲＰ１、ＬＥＵ２、およびＵＲＡ３が組み込まれている。プラスミドｐＲＳ４１３－４１６は、酵母セントロメアプラスミド（Ｙｃｐｓ）である。ＣＭＶプロモーターベースのベクター（例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製）は、一過性または安定性発現、細胞質内発現または分泌、およびＦＲＡＧ、３ｘＦＬＡＧ、ｃ－ｍｙｃまたはＭＡＴの様々な組み合わせでのＮ末端またはＣ末端標識付けを提供する。これらの融合タンパク質は、組換えタンパク質を検出、精製、および分析できるようにする。二重標識融合物は、検出に融通性を与える。

強力なヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター調節領域は、ＣＯＳ細胞において、構成タンパク質発現レベルを１ｍｇ／Ｌ程度の高さに駆動する。効力がより低い細胞株では、タンパク質レベルは、典型的に約０．１ｍｇ／Ｌである。ＳＶ４０複製起点の存在は、ＳＶ４０複製許容ＣＯＳ細胞における高レベルのＤＮＡ複製をもたらす。ＣＭＶベクターは、例えば、細菌細胞におけるｐＭＢ１（ｐＢＲ３２２の誘導体）複製起点、細菌におけるアンピシリン耐性選択のためのｂ－ラクタマーゼ遺伝子、ｈＧＨポリＡ、およびｆ１起点を含有し得る。プレプロトリプシンリーダー（ＰＰＴ）配列を含有するベクターは、抗ＦＲＡＧ抗体、樹脂、およびプレートを使用した精製のために、培養液中へのＦＲＡＧ融合タンパク質分泌を誘導し得る。多様な宿主細胞において使用するためのその他のベクターおよび発現系が、当該技術分野で周知である。

別の実施形態では、本発明の２つ以上のペプチドまたはペプチド変異型がコードされ、したがって順次発現される（「数珠玉構造」コンストラクトに類似する）。その際に、ペプチドまたはペプチド変異型は、例えばＬＬＬＬＬＬなどの一続きのリンカーアミノ酸によって、共に連結または融合されてもよく、またはそれらの間のいかなる追加的なペプチドもなしに連結されてもよい。これらのコンストラクトはまた、がん療法のために使用され得て、ＭＨＣ ＩとＭＨＣ ＩＩの双方が関与する免疫応答を誘導してもよい。

本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドベクターコンストラクトで形質転換された宿主細胞にも関する。宿主細胞は、原核または真核生物のどちらかであり得る。細菌細胞は、いくつかの状況では、好ましい原核宿主細胞であってもよく、典型的には、例えば、Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡから入手できる大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ５株、および米国微生物系統保存機関（ＡＴＣＣ）Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡから入手できるＲＲ１（ＡＴＣＣ番号３１３４３）などの大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株である。好ましい真核宿主細胞としては、酵母、昆虫、および哺乳類細胞、好ましくはマウス、ラット、サルまたはヒト線維芽および結腸細胞株に由来するものなどの脊椎動物細胞が挙げられる。酵母宿主細胞としては、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ ９２０３７，ＵＳＡから一般に入手できる、ＹＰＨ４９９、ＹＰＨ５００、およびＹＰＨ５０１が挙げられる。好ましい哺乳類宿主細胞としては、ＡＴＣＣからＣＣＬ６１として入手できるチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＡＴＣＣからＣＲＬ１６５８として入手できるＮＩＨ Ｓｗｉｓｓマウス胚細胞ＮＩＨ／３Ｔ３、ＡＴＣＣからＣＲＬ１６５０として入手できるサル腎臓由来ＣＯＳ－１細胞、およびヒト胎児由来腎細胞である２９３細胞が挙げられる。好ましい昆虫細胞は、バキュロウイルス発現ベクターで形質移入され得るＳｆ９細胞である。発現のための適切な宿主細胞の選択に関する概説は、例えば、Ｐａｕｌｉｎａ ＢａｌｂａｓおよびＡｒｇｅｌｉａ Ｌｏｒｅｎｃｅの教科書”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｒｅｖｉｅｗｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，”Ｐａｒｔ Ｏｎｅ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ ９７８－１－５８８２９－２６２－９、および当業者に知られているその他の文献にある。

本発明のＤＮＡコンストラクトによる適切な細胞宿主の形質転換は、典型的に使用されるベクターのタイプに左右される周知の方法によって達成される。原核宿主細胞の形質転換に関しては、例えば、Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９７２）および（Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ，２０１２）を参照されたい。酵母細胞の形質転換は、Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８６）に記載される。Ｂｅｇｇｓ（Ｂｅｇｇｓ，１９７８）の方法もまた有用である。脊椎動物細胞に関しては、このような細胞を形質移入するのに有用な、例えば、リン酸カルシウムおよびＤＥＡＥ－デキストランまたはリポソーム製剤などの試薬が、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｏｒ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ ２０８７７，ＵＳＡから入手できる。電気穿孔もまた、細胞を形質転換および／または形質移入するのに有用であり、酵母細胞、細菌細胞、昆虫細胞、および脊椎動物細胞を形質転換する技術分野で周知である。

成功裏に形質転換された細胞、すなわち本発明のＤＮＡコンストラクトを含有する細胞は、ＰＣＲなどの周知の技術によって同定され得る。代案としては、抗体を使用して、上清中のタンパク質の存在が検出され得る。

例えば、細菌、酵母、および昆虫細胞などの本発明の特定の宿主細胞は、本発明のペプチドの調製において有用であることが理解されるであろう。しかしその他の宿主細胞が、特定の治療法において有用であってもよい。例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞は、それらが適切なＭＨＣ分子中に負荷されてもよいように、本発明のペプチドを発現するために有用に使用されてもよい。したがって、本発明は、本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる宿主細胞を提供する。

好ましい実施形態では、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞または抗原提示細胞である。前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）を含有する組換え融合タンパク質が負荷されたＡＰＣは、無症候性または微小症候性転移性ＨＲＰＣを治療するために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって２０１０年４月２０日に認可された（シプロイセルＴ）（Ｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｓｍａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００６）。

本発明のさらなる態様は、宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる。ペプチドまたはその変異型を製造する方法を提供する。

別の実施形態では、本発明のペプチド、核酸または発現ベクターは、医療において使用される。例えば、ペプチドまたはその変異体は、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射、皮内（ｉ．ｄ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射のために調合されてもよい。ペプチド注射の好ましい方法としては、ｓ．ｃ．、ｉ．ｄ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｍ．、およびｉ．ｖ．が挙げられる。ＤＮＡ注射の好ましい方法としては、ｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ．、ｉ．ｐ．、およびｉ．ｖ．が挙げられる。例えば、５０μｇ～１．５ｍｇ、好ましくは１２５μｇ～５００μｇのペプチドまたはＤＮＡの用量が投与されてもよく、それぞれのペプチドまたはＤＮＡに左右される。この範囲の用量は、以前の治験で成功裏に使用された（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

活性ワクチン接種のために使用されるポリヌクレオチドは、実質的に純粋であってもよく、または適切なベクターまたは送達系に含有されてもよい。核酸は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせであってもよい。このような核酸をデザインして導入する方法は、当該技術分野で周知である。概説は、例えば、Ｔｅｕｆｅｌ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｕｆｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００５）によって提供される。ポリヌクレオチドワクチンは調製が容易であるが、免疫応答誘導におけるこれらのベクターの作用機序は、完全には分かっていない。適切なベクターおよび送達系としては、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルス、または２つ以上のウイルスの構成要素を含有するハイブリッドベースのシステムなどのウイルスＤＮＡおよび／またはＲＮＡが挙げられる。非ウイルス送達系としては、カチオン性脂質およびカチオン性ポリマーが挙げられ、ＤＮＡ送達技術分野において周知である。「遺伝子銃」などを通じた物理的送達もまた、使用されてもよい。核酸によってコードされるペプチド（単数）またはペプチド（複数）は、例えば、上述のように、それぞれの逆ＣＤＲのＴ細胞を刺激する、エピトープとの融合タンパク質であってもよい。

本発明の薬剤は、１つまたは複数のアジュバントもまた含んでもよい。アジュバントは、免疫応答（例えば、ＣＤ８陽性Ｔ細胞およびヘルパーＴ（ＴＨ）細胞によって媒介される抗原に対する免疫応答を非特異的に促進または増強する物質であり、したがって本発明の薬剤中で有用であると見なされる。適切なアジュバントとしては、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、ＡＭＰＬＩＶＡＸ（登録商標）、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ－８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、フラジェリンまたはフラジェリン由来ＴＬＲ５リガンド、ＦＬＴ３リガンド、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド（ＡＬＤＡＲＡ（登録商標））、レシキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、ＩＬ－２やＬ－１３やＩＬ－２１などのインターロイキン、インターフェロン－αまたは－βまたはそれらのＰＥＧ化誘導体、ＩＳパッチ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、ＩＳＣＯＭ、ＪｕｖＩｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＡＬＰ２、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、モンタニドＩＭＳ１３１２、モンタニドＩＳＡ２０６、モンタニドＩＳＡ５０Ｖ、モンタニドＩＳＡ－５１、油中水型および水中油型エマルション、ＯＫ－４３２、ＯＭ－１７４、ＯＭ－１９７－ＭＰ－ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＯｓｐＡ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）ベクター系、ポリ（ラクチドコグリコリド）［ＰＬＧ］ベースおよびデキストラン微粒子、タラクトフェリンＳＲＬ１７２、ビロソームおよびその他のウイルス様粒子、ＹＦ－１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、β－グルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、サポニンに由来するＡｑｕｉｌａ’ｓ ＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎ、マイコバクテリア抽出物および合成細菌細胞壁模倣体、およびＲｉｂｉ’ｓ ＤｅｔｏｘまたはＱｕｉｌまたはＳｕｐｅｒｆｏｓなどのその他の独自仕様の補助剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。フロイントまたはＧＭ－ＣＳＦなどのアジュバントが好ましい。樹状細胞およびそれらの調製物に対して特異的な、いくつかの免疫学的アジュバント（例えばＭＦ５９）が、以前記載されている（Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｋｒｕｍｍｅｌ，１９９５）。サイトカインもまた使用されてもよい。数種のサイトカインは、樹状細胞のリンパ組織（例えばＴＮＦ－）への移動に影響を与えること、Ｔリンパ球（例えば、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１、およびＩＬ－４）のための効率的な抗原提示細胞への樹状細胞の成熟を加速すること（その内容全体が参照により本明細書に具体的に援用される、米国特許第５，８４９，５８９号明細書）、および免疫増強剤（例えば、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－２３、ＩＬ－７、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β）として作用することと、直接関連付けられている（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。

ＣｐＧ免疫賦活性オリゴヌクレオチドもまた、ワクチン環境において、アジュバント効果を増強することが報告されている。理論により拘束されることなく、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、主にＴＬＲ９を通じた、内在的（非適応性）免疫系の活性化によって作用する。ＣｐＧ誘導性ＴＬＲ９活性化は、ペプチドまたはタンパク質抗原、生きたまたは死滅ウイルス、樹状細胞ワクチン、自己細胞ワクチン、そして予防的および治療的ワクチンの双方における多糖コンジュゲートをはじめとする多種多様な抗原に対する、抗原特異的体液性および細胞性応答を増強する。より重要なことには、それは樹状細胞の成熟と分化を増強し、ＣＤ４ Ｔ細胞援助の不在下であってさえも、ＴＨ１細胞の活性化の促進、および強力な細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）生成をもたらす。ＴＬＲ９刺激によって誘導されるＴＨ１バイアスは、通常はＴＨ２バイアスを促進するミョウバンまたは不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）などのワクチンアジュバント存在下であってさえも、維持される。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、その他のアジュバントと調合されまたは同時投与された際に、または微粒子、ナノ粒子、脂質エマルションなどの配合物、または類似配合物中で、なおもより高いアジュバント活性を示し、それは、抗原が比較的弱い場合、強力な応答を誘導するのに特に必要である。それらは免疫応答もまた加速し、いくつかの実験では、ＣｐＧなしのワクチン総量と同等の抗体応答で、抗原用量のほぼ２桁分の低減を可能にする（Ｋｒｉｅｇ，２００６）。米国特許第６，４０６，７０５Ｂ１号明細書は、抗原特異的免疫応答を誘導するためのＣｐＧオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバント、および抗原の併用を記載する。ＣｐＧ ＴＬＲ９拮抗薬は、本発明の医薬組成物の好ましい構成要素である、Ｍｏｌｏｇｅｎ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）製のｄＳＬＩＭ（二重ステムループ免疫調節剤）である。ＲＮＡ結合ＴＬＲ７、ＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９などのその他のＴＬＲ結合分子もまた、使用されてもよい。

有用なアジュバントその他の例としては、化学修飾ＣｐＧ（例えば、ＣｐＲ、Ｉｄｅｒａ）；ポリ（Ｉ：Ｃ）などのｄｓＲＮＡアナログおよびそれらの誘導体（例えばＡｍｐｌｉＧｅｎ（登録商標）、Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）、ポリ（ＩＣＬＣ）、ポリ（ＩＣ－Ｒ）、ポリ（Ｉ：Ｃ１２Ｕ）、非ＣｐＧ細菌ＤＮＡまたはＲＮＡ；ならびにシクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ（登録商標）、セレブレックス、ＮＣＸ－４０１６、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ソラフェニブ、テモゾロマイド、テムシロリムス、ＸＬ－９９９、ＣＰ－５４７６３２、パゾパニブ、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ、ＺＤ２１７１、ＡＺＤ２１７１、抗ＣＴＬＡ４などの免疫活性小型分子および抗体；免疫系の重要な構造体を標的にするその他の抗体（例えば、抗ＣＤ４０、抗ＴＧＦβ、抗ＴＮＦα受容体）；ＳＣ５８１７５が挙げられるが、これに限定されるものではなく、これらは治療的におよび／またはアジュバントとして作用してもよい。本発明の文脈で有用なアジュバントおよび添加剤の量と濃度は、過度の実験を実施することなく、当業者によって容易に判定され得る。

好ましいアジュバントは、抗ＣＤ４０、イミキモド、レシキモド、ＧＭ－ＣＳＦ、シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、インターフェロンα、ＣｐＧオリゴヌクレオチドおよび誘導体、ポリ（Ｉ：Ｃ）および誘導体、ＲＮＡ、シルデナフィル、およびＰＬＧまたはビロソーム微粒子調合物である。

本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム）、シクロホスファミド、イミキモド、レシキモド、およびインターフェロンαなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。

本発明による医薬組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ、サルグラモスチム）、シクロホスファミド、イミキモド、およびレシキモドなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、シクロホスファミド、イミキモドまたはレシキモドである。なおもより好ましいアジュバントは、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ－５１、ポリＩＣＬＣ（Ｈｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標））、および抗ＣＤ４０ｍＡＢまたはそれらの組み合わせである。

この組成物は、皮下、皮内、筋肉内などの非経口投与、または経口投与のために使用される。このためには、ペプチドおよび任意選択的にその他の分子が、薬学的に許容可能な、好ましくは水性担体に溶解され、または懸濁される。さらに組成物は、緩衝液、結合剤、ブラスチング剤、希釈剤、風味、潤滑剤などの賦形剤を含有し得る。ペプチドはまた、サイトカインなどの免疫刺激物質と共に投与され得る。このような組成物中で使用され得る賦形剤の詳細な一覧は、例えば、Ａ．Ｋｉｂｂｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｋｉｂｂｅ，２０００）から採用され得る。組成物は、腺腫様またはがん性疾患の阻止、予防法および／または治療法のために使用され得る。例示的調合物は、例えば、欧州特許第２１１２２５３号明細書にある。

本発明によるワクチンによって引き起こされる免疫応答は、異なる細胞分裂期および異なる発生段階のがんを攻撃することを理解することが重要である。さらに、異なるがん関連シグナル伝達経路が攻撃される。これは、１つまたは少数の標的のみに対処して、攻撃に対する腫瘍の容易な適応（腫瘍エスケープ）を引き起こすこともある、ワクチンに優る利点である。さらに個々の腫瘍の全てが、同一パターンの抗原を発現するとは限らない。したがって、いくつかの腫瘍関連ペプチドの組み合わせによって、ありとあらゆる腫瘍が標的の少なくとも一部を有することが確実になる。組成物は、それぞれの腫瘍が抗原のいくつかを発現することを予期して設計され、腫瘍の増殖と維持に必要ないくつかの独立した経路をカバーする。したがって、ワクチンは、より大きな患者集団のために、容易に「出来合」で使用され得る。これは、ワクチンで治療される患者の予備選択が、ＨＬＡタイピングに限定され得て、抗原発現に関する任意の追加的なバイオマーカーアセスメントを必要としないことを意味するが、いくつかの標的が誘導免疫応答によって同時に攻撃されることはなおも確実であり、これは有効性にとって重要である（Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

本明細書の用法では、「スキャフォールド」という用語は、（例えば、抗原性）決定因子に特異的に結合する分子を指す。一実施形態では、スキャフォールドはまた、それが付着する実体（例えば、（第２の）抗原結合部分）を例えば、抗原決定基（例えば本出願書に記載のペプチドとＭＨＣの複合体）を有する特異的腫瘍細胞または腫瘍間質などの型標的部位に誘導できる。別の実施形態では、キャフォールドは、例えば、Ｔ細胞受容体複合体抗原などのその標的抗原を介して、シグナル伝達を活性化できる。スキャフォールドとしては、抗体およびそれらのフラグメント、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含んでなる抗体の抗原結合ドメイン、少なくとも１つのアンキリンリピートモチーフと単一ドメイン抗原結合（ＳＤＡＢ）分子とを含んでなる結合タンパク質、アプタマー、（可溶性）ＴＣＲ、および同種または自己由来Ｔ細胞などの（改変）細胞が挙げられるが、これに限定されるものではない。分子が標的に結合するスキャフォールドであるかどうかを評価するために、結合アッセイが実施され得る。

「特異的」結合は、特異的標的を保有する細胞を殺滅できる活性分子を装備したスキャフォールドが、特異的標的がないがその他のペプチド－ＭＨＣ複合体を提示する別の細胞を殺滅できない程度に、スキャフォールドがその他の天然ペプチド－ＭＨＣ－複合体よりもさらに良好に、目的ペプチド－ＭＨＣ－複合体に結合することを意味する。交差反応性ペプチド－ＭＨＣのペプチドが天然に存在せず、すなわち、ヒトＨＬＡ－ペプチドームに由来しない場合、その他のペプチド－ＭＨＣ複合体への結合は無関係である。標的細胞死滅を評価する試験は、当該技術分野で周知である。それらは、非改変ペプチド－ＭＨＣ提示を有する標的細胞（初代細胞または細胞株）、または天然に存在するペプチド－ＭＨＣレベルに達するようにペプチドを負荷された細胞を使用して、実施されるべきである。

各スキャフォールドは標識を含んでなり得て、それは、標識によって提供されるシグナルの存在または不在を判定することで、結合スキャフォールドが検出され得ることを提供する。例えば、スキャフォールドは、蛍光染料または任意のその他の適用可能な細胞マーカー分子で標識され得る。このようなマーカー分子は、当該技術分野で周知である。例えば、蛍光染料によって提供される蛍光標識は、蛍光またはレーザー走査顕微鏡またはフローサイトメトリーによる、結合アプタマーの視覚化を提供し得る。

各スキャフォールドは、例えば、ＩＬ－２１、抗－ＣＤ３、抗－ＣＤ２８などの第２の活性分子にコンジュゲートされ得る。

ポリペプチドスキャフォールドに関するさらなる情報については、例えば国際公開第２０１４／０７１９７８Ａ１号パンフレットの背景セクション、およびその中で引用された参考文献を参照されたい。

本発明は、アプタマーにさらに関する。アプタマー（例えば、国際公開第２０１４／１９１３５９号パンフレット、およびその中で引用される文献を参照されたい）は、短い一本鎖核酸分子であり、それは、所定の三次元構造に折り畳まれて、特異的標的構造体を認識し得る。それらは、標的療法を開発するための適切な代案のようであった。アプタマーは、高い親和性および特異性で、多様な複合体標的と選択的に結合することが示されている。

細胞表面に位置する分子を認識するアプタマーは、過去１０年内に同定されており、診断および治療的アプローチを開発する手段を提供する。アプタマーは、毒性および免疫原性がほぼ皆無であることが示されているので、それらは生物医学的用途のための有望な候補である。確かに、例えば、前立腺特異的膜抗原認識アプタマーなどのアプタマーは、標的療法のために成功裏に用いられており、異種移植片生体内モデルにおいて機能できることが示されている。さらに、特異的腫瘍細胞株を認識するアプタマーが同定されている。

ＤＮＡアプタマーは、様々ながん細胞、特に固形腫瘍に由来するものに対して広域スペクトル認識特性を示す一方で、非腫瘍形成性および主要健常細胞を認識しないように選択され得る。同定されたアプタマーが、特異的腫瘍サブタイプを認識するだけでなく、むしろ一連の腫瘍と相互作用する場合、これは、アプタマーをいわゆる広域スペクトル診断薬および治療薬として応用可能にする。

さらに、フローサイトメトリーによる細胞結合挙動の調査は、アプタマーがナノモル濃度範囲内の非常に良好な見かけの親和性を見せたことを示した。

アプタマーは、診断および治療目的で有用である。さらに、アプタマーの一部は腫瘍細胞に取り込まれ、したがって腫瘍細胞内へのｓｉＲＮＡなどの抗がん剤の標的化送達のための分子ビヒクルとして、機能し得ることが示され得た。

アプタマーは、細胞ＳＥＬＥＸ（試験管内進化法）技術を使用して、細胞および組織などの複合体標的に対して、および本発明による配列番号１～配列番号６４０のいずれかに記載の配列とＭＨＣ分子とを含んでなり、好ましくはそれからなるペプチド複合体などに対して、選択され得る。

本発明のペプチドを使用して、ＭＨＣ／ペプチド複合体に対する特異的抗体が生成され、開発され得る。これらは、毒素または放射性物質を患部組織に標的化する治療法のために、使用され得る。これらの抗体の別の用途は、ＰＥＴなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。この用途は、小規模な転移の検出、または病的組織の大きさと正確な位置確認の判定を助け得る。

したがってＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、組換え抗体を製造する方法を提供することが、本発明のさらなる態様であり、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子によって免疫化するステップと；ｍＲＮＡ分子を前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から単離するステップと；前記ｍＲＮＡ分子によってコードされるタンパク質分子を提示する、ファージディスプレイライブラリーを作製するステップと；少なくとも１つのファージを前記ファージディスプレイライブラリーから単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも１つのファージは、前記ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する、前記抗体を提示する。

ＨＬＡ拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩと特異的に結合する抗体を提供することも、本発明のさらなる態様であり、その中で抗体は、好ましくは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体および／またはキメラ抗体である。

このような抗体および一本鎖クラスＩ主要組織適合性複合体を製造するそれぞれの方法、ならびにこれらの抗体を製造するためのその他のツールは、本発明の目的で、その内容全体が参照により全て明示的に援用される、国際公開第０３／０６８２０１号パンフレット、国際公開第２００４／０８４７９８号パンフレット、国際公開第０１／７２７６８号パンフレット、国際公開第０３／０７０７５２号パンフレット、および文献（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３ａ；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００３ｂ；Ｄｅｎｋｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）で開示される。

好ましくは、抗体は，２０ナノモル濃度未満、好ましくは１０ナノモル濃度未満の結合親和性で複合体に結合し、それは本発明の文脈で「特異的」とも見なされる。

本発明は、配列番号１～配列番号６４０からなる群から選択される配列、または配列番号１～配列番号６４０と少なくとも８８％相同的な（好ましくは同一の）その変異体を含んでなるペプチド、またはＴ細胞を前記ペプチドと交差反応させるその変異体に関し、前記ペプチドは、基礎となる完全長ポリペプチドでない。

本発明は、配列番号１～配列番号６４０からなる群から選択される配列、または、配列番号１～配列番号６４０と少なくとも８８％相同的な（好ましくは同一の）その変異体を含んでなるペプチドにさらに関し、前記ペプチドまたは変異体は、８～１００、好ましくは８～３０、最も好ましくは８～１４アミノ酸の全長を有する。

本発明は、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子に結合する能力を有する、本発明によるペプチドにさらに関する。

本発明は、ペプチドが、配列番号１～配列番号６４０に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる、本発明によるペプチドにさらに関する。

本発明は、ペプチドが（化学的に）修飾された、および／または非ペプチド結合を含む、本発明によるペプチドにさらに関する。

本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、ペプチドは、融合タンパク質の一部であり、特にＨＬＡ－ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなり、またはペプチドは、例えば樹状細胞特異的抗体などの抗体に（またその中に）融合する。

本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関するが、ただしペプチドは完全（完全長）ヒトタンパク質でない。

本発明は、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＲＮＡまたはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。

本発明は、本発明による核酸を発現できる、発現ベクターにさらに関する。

本発明は、医療、特に卵巣がんの治療で使用するための、本発明によるペプチド、本発明による核酸、または本発明による発現ベクターにさらに関する。

本発明は、本発明による核酸または本発明による発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞、好ましくは樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。

本発明は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、本発明によるペプチドを製造する方法にさらに関する。

本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子上に、抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、抗原提示細胞が、配列番号１～配列番号６４０または前記異アミノ酸配列を含有する、前記ペプチドを発現できる、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。

本発明は、本発明による方法によって製造される活性化Ｔ細胞にさらに関し、前記Ｔ細胞は、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。

本発明は、本発明によるＴ細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。

本発明は、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、または本発明による活性化細胞傷害性Ｔリンパ球の、薬剤としての、または薬剤の製造における、使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。

本発明は、薬剤がワクチンである、本発明による使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。

本発明は、発明による使用にさらに関し、前記がん細胞は、卵巣がん細胞であり、または非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がんなどのその他の固形または血液学的腫瘍細胞である。

本発明は、卵巣がんの診断および／または予後診断において使用され得る、本明細書で「標的」と称される、本発明によるペプチドベースの特定の標識タンパク質およびバイオマーカーにさらに関する。本発明はまた、がん治療のためのこれらの新規標的の使用に関する。

「抗体（単数）」または「抗体（複数）」という用語は、本明細書では広義に使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の双方を含む。無処理または「完全」免疫グロブリン分子に加えて、「抗体」という用語には、本発明による所望の特性（例えば、卵巣がんマーカー（ポリ）ペプチドの特異的結合、がんマーカー遺伝子を増大レベルで発現する卵巣がん細胞への毒素の送達、および／または卵巣がんマーカーポリペプチドの活性阻害）のいずれかを示しさえすれば、フラグメント（例えば、ＣＤＲｓ、Ｆｖ、Ｆａｂ、およびＦｃフラグメント）、またはこれらの免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子ヒト化バージョンのポリマーもまた含まれる。

可能な場合は常に、本発明の抗体は、商業的供給元から購入されてもよい。また本発明の抗体は、周知の方法を使用して生成されてもよい。当業者は、本発明の抗体を生成するために、完全長卵巣がんマーカーポリペプチドまたはそのフラグメントのどちらを使用してもよいことを理解するであろう。本発明の抗体を製造するために使用されるポリペプチドは、天然原料から部分的にまたは完全に精製されてもよく、または組換えＤＮＡ技術を使用して製造されてもよい。

例えば、配列番号１～配列番号６４０ポリペプチドに記載のペプチドなどの本発明によるペプチドをコードするｃＤＮＡ；またはその変異体またはフラグメントが、原核細胞（例えば、細菌）または真核細胞（例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞）で発現され得て、その後、組換えタンパク質が精製されて、本発明による抗体を生成するために使用される、卵巣がんマーカーポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体製剤を生成するために使用され得る。

当業者は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体の２つ以上の異なるセットの生成が、その目的の用途（例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学的検査、生体内イメージング、免疫毒素療法）に必要な特異性および親和性を有する抗体を得る可能性を最大化することを理解するであろう。抗体は、それに対して抗体が使用される目的に従って、既知の方法によりそれらの所望の活性について試験された（例えば、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学的検査、免疫療法など；抗体の生成および試験のさらなるガイダンスについては、例えば、Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，２０１４（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ，２０１４）を参照されたい）。例えば、抗体は、ＥＬＩＳＡアッセイ、ウエスタンブロット、ホルマリン固定がんまたは冷凍組織切片の免疫組織化学染色で試験されてもよい。それらの最初の生体外特性解析後、治療または生体内診断用途を意図した抗体が、既知の臨床試験法によって試験される。

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書の用法では、実質的に均質な抗体集団から入手される抗体を指し；すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量で存在してもよい可能な自然発生的変異以外は同一である。本明細書では、「モノクローナル抗体」は、それらが所望の拮抗活性を示しさえすれば、その中で重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来しまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する、抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方、鎖の残部は、別の種に由来しまたは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同的である、「キメラ」抗体、ならびにこのような抗体のフラグメントを特に含む（その内容全体が本明細書に援用される、米国特許第４，８１６，５６７号明細書）。

本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法を使用して調製されてもよい。ハイブリドーマ法においては、マウスまたはその他の適切な宿主動物が免疫剤によって典型的に免疫化されて、免疫剤と特異的に結合する抗体を産生するまたは産生できるリンパ球を生じさせる。代案としては、リンパ球は、生体外で免疫化されてもよい。

モノクローナル抗体はまた、米国特許第４，８１６，５６７号明細書に記載されるものなどの組換えＤＮＡ法によって製造されるものであってもよい。本発明のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して、容易に単離および配列決定され得る（例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合できる、オリゴヌクレオチドプローブの使用によって）。

インビトロ法もまた、一価の抗体を調製するのに適する。抗体フラグメント、特にＦａｂフラグメントを作製するための抗体の消化は、当該技術分野で既知の通例の技術を使用して達成され得る。例えば、消化は、パパインを使用して実施され得る。パパイン消化の例は、国際公開第９４／２９３４８号パンフレットおよび米国特許第４，３４２，５６６号明細書に記載される。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一抗原結合部位を有するＦａｂフラグメントと称される２つの同一の抗原結合フラグメントと、残りのＦｃフラグメントとを典型的に生じる。ペプシン処理は、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントおよびｐＦｃ’フラグメントをもたらす。

抗体フラグメントは、その他の配列に付着するかどうかに関わりなく、フラグメントの活性が非修飾抗体または抗体フラグメントと比較して顕著に変化せずまたは損なわれないという条件で、特定領域または特定アミノ酸残基の挿入、欠失、置換、またはその他の選択された修飾もまた含み得る。これらの修飾は、ジスルフィド結合できるアミノ酸の除去／付加、そのバイオ寿命増大、その分泌特性改変などのいくつかの追加的な特性を提供し得る。いずれにしても、抗体フラグメントは、結合活性、結合領域における結合調節などの生理活性特性を有しなくてはならない。抗体の機能性または活性領域は、タンパク質の特定領域の変異誘発と、それに続く発現と、発現したポリペプチドの試験によって同定されてもよい。このような方法は、当該技術分野の熟練した実務家には容易に分かり、抗体フラグメントをエンコードする核酸の部位特異的変異誘発を含み得る。

本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含んでなってもよい。非ヒト（例えばマウス）抗体などのヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント（抗体のＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’またはその他の抗原結合部分配列など）である。ヒト化抗体としては、その中でレシピエントの相補性決定領域（ＣＤＲ）からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト生物種（ドナー抗体）のＣＤＲからの残基によって置換される、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）が挙げられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体または移入ＣＤＲまたはフレームワーク配列のどちらにも見いだされない、残基を含んでなってもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つおよび典型的に２つの可変領域の実質的に全てを含んでなり、その中では、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体は、至適には、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的にヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部もまた含んでなる。

非ヒト抗体をヒト化する方法は、当該技術分野で周知である。通常、ヒト化抗体は、非ヒト起源から導入された、１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と称され、それは典型的に「移入」可変領域から得られる。ヒト化は、齧歯類ＣＤＲ（複数）またはＣＤＲ（単数）配列を対応するヒト抗体配列によって置換することで、基本的に実施され得る。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体（米国特許第４，８１６，５６７号明細書）であり、その中では、実質的に非損傷ヒト可変領域未満が、非ヒト生物種からの対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は典型的にヒト抗体であり、その中ではいくつかのＣＤＲ残基と、おそらくはいくつかのＦＲ残基とが、齧歯類抗体中の類似部位からの残基によって置換される。

免疫化に際して、内因性免疫グロブリン生成不在下で、ヒト抗体の完全レパートリーを産生できる遺伝子組換え動物（例えばマウス）を用い得る。例えば、キメラおよび生殖細胞系変異マウスにおける、抗体重鎖連結領域遺伝子のホモ接合型欠失が、内因性抗体生成の完全阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの転写は、抗原チャレンジに際してヒト抗体の産生をもたらす。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリー中でも産生され得る。

本発明の抗体は、好ましくは薬学的に許容できる担体中で、対象に投与される。典型的に、製剤中で適当量の薬理的に許容可能な塩が使用されて、製剤を等張にする。薬理的に許容可能な担体の例としては、生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは、好ましくは約５～約８、より好ましくは約７～約７．５である。さらなる担体としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス徐放性製剤が挙げられ、そのマトリックスは、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子などの造形品の形態である。当業者には、例えば、投与される抗体の投与経路と濃度次第で、特定の担体がより好ましくあってもよいことが明らかであろう。

抗体は、注射（例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内）によって、またはその有効形態での血流への送達を確実にする輸液などのその他の方法によって、対象、患者、または細胞に投与され得る。抗体はまた、腫瘍内または腫瘍周囲経路によって投与されて、局所性ならびに全身性の治療効果を発揮してもよい。局所注射または静脈注射が好ましい。

抗体を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に判定されてもよく、このような測定の実施は、当該技術分野の技術範囲内である。当業者は、投与しなくてはならない抗体用量が、例えば、抗体を投与される対象、投与経路、使用される特定の抗体型、および投与されるその他の薬剤次第で変動することを理解するであろう。単独使用される抗体の典型的な１日量は、上述の要素次第で、１日当たり約１（μｇ／ｋｇ～最大１００ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上の範囲に及ぶかもしれない。好ましくは卵巣がんを治療するための抗体投与に続いて、治療用抗体の効力が、熟練した実務家に良く知られている様々な方法で評価され得る。例えば、標準腫瘍イメージング技術を使用して、治療を受ける対象におけるがんの大きさ、数、および／または分布がモニターされてもよい。抗体投与不在下で起こるであろう疾患経過と比較して、腫瘍成長を停止させ、腫瘍収縮をもたらし、および／または新規腫瘍の発生を予防する、治療的に投与された抗体は、がん治療のための有効な抗体である。

特異的ペプチド－ＭＨＣ複合体を認識する可溶性Ｔ細胞受容体（ｓＴＣＲ）を製造する方法を提供することもまた、本発明のさらなる態様である。このような可溶性Ｔ細胞受容体は、特異的Ｔ細胞クローンから生成され得て、それらの親和性は、相補性決定領域を標的とする変異誘発によって増加させ得る。Ｔ細胞受容体の選択目的で、ファージディスプレイを利用し得る（米国特許第２０１０／０１１３３００号明細書、（Ｌｉｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，２０１２））。ファージディスプレイ中に、そして薬剤として実用する際に、Ｔ細胞受容体を安定化させる目的で、例えば、非天然ジスルフィド結合、その他の共有結合（一本鎖Ｔ細胞受容体）、または二量体化ドメインによって、αおよびβ鎖を連結させ得る（Ｂｏｕｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｗｉｌｌｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。Ｔ細胞受容体は、標的細胞上で特定機能を発揮させるために、毒素、薬剤、サイトカイン（例えば、米国特許第２０１３／０１１５１９１号明細書を参照されたい）、抗ＣＤ３ドメインのようなエフェクター細胞動員ドメインなどに、連結させ得る。さらにそれは、養子免疫伝達のために使用されるＴ細胞において発現され得た。さらなる情報は、国際公開第２００４／０３３６８５Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００４／０７４３２２Ａ１号パンフレットにある。ＴＣＲの組み合わせは、国際公開第２０１２／０５６４０７Ａ１号パンフレットに記載される。さらなる製造法は、国際公開第２０１３／０５７５８６Ａ１号パンフレットで開示される。

さらに本発明のペプチドおよび／またはＴＣＲまたは抗体またはその他の結合分子を使用して、病理学者の生検サンプルに基づくがん診断を確認し得る。

抗体またはＴＣＲはまた、生体内診断アッセイのために使用されてもよい。通常、抗体は、免疫シンチグラフィー（ｉｍｍｕｎｏｓｃｉｎｔｉｏｇｒａｐｈｙ）を使用して腫瘍が位置確認され得るように、放射性ヌクレオチド（^１１１Ｉｎ、^９９Ｔｃ、^１４Ｃ、^１３１Ｉ、^３Ｈ、^３２Ｐまたは^３５Ｓなど）で標識される。一実施形態では、抗体またはそれらのフラグメントは、上述のタンパク質からなる群から選択されるタンパク質の２つ以上の標的の細胞外ドメインに結合し、親和性（Ｋｄ）は１×１０μＭ未満である。

診断用の抗体は、様々なイメージング法による検出に適するプローブで標識されてもよい。プローブの検出方法としては、蛍光、光学、共焦点および電子顕微鏡検査；磁気共鳴画像法および分光法；蛍光透視法、コンピュータ断層撮影および陽電子放射型断層撮影法が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切なプローブとしては、フルオレセイン、ローダミン、エオジンおよびその他のフルオロフォア、放射性同位体、金、ガドリニウムおよびその他のランタニド、常磁性鉄、フッ素１８およびその他の陽電子放出放射性核種が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、プローブは二官能価または多官能価であってもよく、列挙される方法の２つ以上によって検出可能であってもよい。これらの抗体は、前記プローブで直接または間接的に標識されてもよい。特に十分に技術分野で承認されている、プローブの抗体への付着としては、プローブの共有結合、プローブの抗体への組み込み、およびプローブ結合のためのキレート化合物の共有結合が挙げられる。免疫組織化学的検査では、疾患組織サンプルは、新鮮または冷凍であってもよく、またはパラフィン包埋されてホルマリンなどの保存料で固定されてもよい。サンプルを含有する固定または包埋切片は、標識一次抗体および二次抗体と接触されて、抗体を使用して原位置タンパク質発現が検出される。

本発明の別の態様は、活性化Ｔ細胞を製造するインビトロ法を含み、方法は、生体外Ｔ細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトＭＨＣ分子に、Ｔ細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり接触させるステップを含んでなり、抗原は本発明によるペプチドである。好ましくは、抗原提示細胞と共に、十分な量の抗原が使用される。

好ましくは、哺乳類細胞は、ＴＡＰペプチド輸送体のレベルまたは機能が皆無でありまたは低下している。ＴＡＰペプチド輸送体が欠如している適切な細胞としては、Ｔ２、ＲＭＡ－Ｓ、およびショウジョウバエ細胞が挙げられる。ＴＡＰは、抗原プロセシングに関連している輸送体である。

ヒトペプチド負荷欠乏細胞系Ｔ２は、カタログ番号ＣＲＬ１９９２の下に、米国微生物系統保存機関、１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８５２，ＵＳＡから入手でき；ショウジョウバエ細胞系Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ系統２は、カタログ番号ＣＲＬ１９８６３の下にＡＴＣＣから入手でき；マウスＲＭＡ－Ｓ細胞系はＬｊｕｎｇｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（Ｌｊｕｎｇｇｒｅｎ ａｎｄ Ｋａｒｒｅ，１９８５）に記載される。

好ましくは、移入前に、宿主細胞は、ＭＨＣクラスＩ分子を実質的に発現しない。刺激因子細胞が、Ｂ７．１、Ｂ７．２、ＩＣＡＭ－１、およびＬＦＡ３のいずれかなどのＴ細胞のための共刺激シグナルを提供するのに重要な分子を発現することもまた好ましい。多数のＭＨＣクラスＩ分子および共刺激因子分子の核酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋおよびＥＭＢＬデータベースから公的に入手可能である。

ＭＨＣクラスＩエピトープが抗原として使用される場合、Ｔ細胞はＣＤ８陽性Ｔ細胞である。

抗原提示細胞が、このようなエピトープを発現するために形質移入される場合、好ましくは、細胞は、配列番号１～配列番号６４０、またはその変異アミノ酸配列を含有するペプチドを発現する能力がある発現ベクターを含んでなる。

生体外でＴ細胞を製造するために、その他のいくつかの方法が使用されてもよい。例えば、自己由来腫瘍浸潤性リンパ球が、ＣＴＬを生成するために使用され得る。Ｐｌｅｂａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｐｌｅｂａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９５）は、Ｔ細胞の調製において、自己由来末梢血リンパ球（ＰＬＢ）を利用した。さらに、樹状細胞をペプチドまたはポリペプチドでパルス処理する、または組換えウイルスで感染させることによる、自己由来Ｔ細胞の製造も可能である。Ｂ細胞もまた、自己由来Ｔ細胞の製造において使用され得る。さらに、ペプチドまたはポリペプチドでパルス処理された、または組換えウイルスで感染されたマクロファージが、自己ＣＴＬの調製において使用されてもよい。Ｓ．Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）は、人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）を使用したＴ細胞の生体外プライミングを記載し、それはまた、選択されたペプチドに対するＴ細胞を製造するための適切な方法でもある。本発明では、ビオチン：ストレプトアビジン生化学によって、あらかじめ形成されたＭＨＣ：ペプチド複合体を表面ポリスチレン粒子（ミクロビーズ）に共役することで、ａＡＰＣが生成された。このシステムは、ａＡＰＣ上のＭＨＣ密度の正確な調節を可能にし、それは、血液サンプルから高効率で、高または低結合活性の抗原特異的Ｔ細胞応答を選択的に引き起こすことを可能にする。ＭＨＣ：ペプチド複合体の他に、ａＡＰＣは、それらの表面に共役する、抗ＣＤ２８抗体のような共刺激活性を有するその他のタンパク質を保有すべきである。さらに、このようなａＡＰＣベースのシステムは、例えばサイトカイン様インターロイキン１２などの適切な可溶性因子の付加を要することが多い。

同種異系細胞はまた、Ｔ細胞の調製において使用されてもよく、方法は、参照により本明細書に援用される、国際公開第９７／２６３２８号パンフレットで詳述される。例えば、ショウジョウバエ細胞およびＴ２細胞に加えて、その他の細胞を使用して、ＣＨＯ細胞、バキュロウイルス感染昆虫細胞、細菌、酵母、ワクシニア感染標的細胞などの抗原を提示してもよい。さらに植物ウイルスが使用されてもよい（例えば、外来性ペプチド提示のための高収率システムとしてのササゲモザイクウイルス開発を記載するＰｏｒｔａ ｅｔ ａｌ．（Ｐｏｒｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９４を参照されたい）。

本発明のペプチドに向けられた活性化Ｔ細胞は、治療法において有用である。したがって、本発明のさらなる態様は、前述の本発明の方法によって入手可能な活性化Ｔ細胞を提供する。

上記方法によって製造される活性化Ｔ細胞は、配列番号１～配列番号６４０のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。

好ましくは、Ｔ細胞は、そのＴＣＲを通じた、ＨＬＡ／ペプチド複合体（例えば結合）との相互作用によって、細胞を認識する。Ｔ細胞は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法で有用であり、患者には有効数の活性化Ｔ細胞が投与される。患者に投与されるＴ細胞は、患者に由来して、上述のように活性化されてもよい（すなわち、それらは自己Ｔ細胞である）。代案としては、Ｔ細胞は、患者でなく別の個人に由来する。もちろん、個人が健常人であれば、それが好ましい。「健常人」によって、本発明者らは、個人が概して健康良好であり、好ましくは有能な免疫系を有して、より好ましくは容易に検査され検出され得るいかなる疾患にも罹患していないことを意味する。

生体内で、本発明によるＣＤ８陽性Ｔ細胞の標的細胞は、（時にＭＨＣクラスＩＩを発現する）腫瘍細胞であり得て、および／または（時にＭＨＣクラスＩＩもまた発現する；（Ｄｅｎｇｊｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００６））腫瘍（腫瘍細胞）周囲の間質細胞であり得る。

本発明のＴ細胞は、治療用組成物の活性成分として使用されてもよい。したがって、本発明は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法もまた提供し、方法は、上で定義されるようなＴ細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる。

「異常に発現される」によって、本発明者らはまた、ポリペプチドが正常発現レベルと比較して過剰発現されるか、または正常（健常）組織において遺伝子がサイレントであることも意味する。「過剰発現」によって、本発明者らは、ポリペプチドが、正常組織に存在するレベルの少なくとも１．２倍のレベルで；好ましくは正常組織に存在するレベルの少なくとも２倍、より好ましくは少なくとも５倍または１０倍のレベルで存在することを意味する。

Ｔ細胞は、例えば上で記載されるものなどの当該技術分野で公知の方法によって得られてもよい。

Ｔ細胞のこのいわゆる養子免疫伝達のためのプロトコルは、当該技術分野で周知である。概説は、Ｇａｔｔｉｏｎｉ ｅｔ ａｌ．およびＭｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｇａｔｔｉｎｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６）にある。

本発明の別の態様は、その核酸がクローン化されて、好ましくはＴ細胞である宿主細胞に導入されるＴ細胞受容体を生成するための、ＭＨＣと複合体形成するペプチドの使用を含む。次に、この遺伝子操作Ｔ細胞は、がん治療のために患者に移入され得る。

本発明の任意の分子、すなわちペプチド、核酸、抗体、発現ベクター、細胞、活性化Ｔ細胞、Ｔ細胞受容体またはそれをエンコードする核酸は、免疫応答を逃れた細胞によって特徴付けられる障害の治療に有用である。したがって本発明の任意の分子は、薬剤として、または薬剤の製造において使用されてもよい。分子は、単独で、または本発明のその他の分子または既知の分子との組み合わせで、使用されてもよい。

本発明は、がん、特に卵巣がんおよびその他の悪性腫瘍を治療するのに有用な薬剤をさらに提供する。

本発明は、
（ａ）溶液中のまたは凍結乾燥形態の上述の医薬組成物を含有する容器；
（ｂ）任意選択的に、凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；および
（ｃ）任意選択的に、（ｉ）溶液の使用、または（ｉｉ）凍結乾燥製剤の再構成および／または使用のための取扱説明書
を含んでなるキットをさらに目的とする。

キットは、（ｉｉｉ）緩衝液、（ｉｖ）希釈剤、（Ｖ）濾過、（ｖｉ）針、または（Ｖ）シリンジの１つまたは複数をさらに含んでなってもよい。容器は、好ましくは、ボトル、バイアル、シリンジまたは試験管であり；それは、多回使用容器であってもよい。医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥される。

本発明のキットは、好ましくは、適切な容器内の本発明の凍結乾燥製剤と、その再構成および／または使用のための取扱説明書とを含んでなる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル（例えば二重チャンバーバイアル）、シリンジ（二重チャンバーシリンジなど）、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されてもよい。好ましくは、キットおよび／または容器は、容器上の、または容器に付随する、取扱説明を含み、それは再構成および／または使用上の指示を示す。例えば、ラベルは、凍結乾燥製剤が、上述されるようなペプチド濃度に再構成されることを表示してもよい。ラベルは、製剤が皮下投与に有用であり、または皮下投与用であることをさらに表示してもよい。

製剤を収容する容器は、多回使用バイアルであってもよく、それは再構成製剤の反復投与（例えば２～６回の投与）を可能にする。キットは、適切な希釈剤（例えば、炭酸水素ナトリウム溶液）を含んでなる、第２の容器をさらに含んでなってもよい。

希釈剤と凍結乾燥製剤の混合時に、再構成製剤中の最終ペプチド濃度は、好ましくは少なくとも０．１５ｍｇ／ｍＬ／ペプチド（＝７５μｇ）であり、好ましくは３ｍｇ／ｍＬ／ペプチド（＝１５００μｇ）以下である。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および取扱説明が掲載されるパッケージインサートをはじめとする商業的および使用者観点から望ましい、その他の物品をさらに含んでもよい。

本発明のキットは、その他の構成要素（例えば、その他の化合物またはこれらのその他の化合物の医薬組成物）が添加されたまたは添加されない、本発明による医薬組成物製剤を含有する単回容器を有してもよく、または各構成要素のための別個の容器を有してもよい。

好ましくは、本発明のキットは、第２の化合物（アジュバント（例えばＧＭ－ＣＳＦ）、化学療法剤、天然物、ホルモンまたは拮抗薬、抗血管新生因子または阻害剤、アポトーシス誘導剤またはキレート剤など）またはその医薬組成物の同時投与と合わせて使用するためにパッケージされた、本発明の製剤を含む。キットの構成要素は、あらかじめ混合されてもよく、または各構成要素は、患者への投与前に別個の異なる容器内にあってもよい。キットの構成要素は、１つまたは複数の液体溶液、好ましくは水溶液、より好ましくは無菌水溶液中で、提供されてもよい。またキットの構成要素は、固体として提供されてもよく、それは、好ましくは別の異なる容器内に提供される、適切な溶媒の添加によって液体に変換されてもよい。

治療用キットの容器は、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または固体または液体を封入するその他のあらゆる手段であってもよい。通常，２つ以上の構成要素がある場合、キットは、第２のバイアルまたはその他の容器を含有して、別々の投薬を可能にする。キットは、薬学的に許容可能な液体のための別の容器もまた、含有してもよい。好ましくは、治療用キットは、装置（例えば、１本または複数本の針、シリンジ、点眼器、ピペットなど）を含有して、本キットの構成要素である本発明の作用物質の投与を可能にする。

本製剤は、経口（腸内）、経鼻、眼、皮下、皮内、筋肉内、静脈内または経皮などの任意の許容できる手段によるペプチド投与に適するものである。好ましくは、投与はｓ．ｃ．であり、最も好ましくはｉ．ｄ．投与であり、輸液ポンプによってもよい。

本発明のペプチドは卵巣がんから単離されるので、本発明の薬剤は、好ましくは卵巣がんを治療するために使用される。

本発明は、予備スクリーニングＴＵＭＡＰの貯蔵庫から選択される少なくとも１つのペプチドを含んでなる、医薬組成物を製造するステップを含んでなる、個々の患者のための個別化医薬品を製造する方法にさらに関し、医薬組成物中で使用される少なくとも１つのペプチドは、個々の患者における適切さについて選択される。一実施形態では、医薬組成物はワクチンである。方法はまた、ＴＣＲ単離などの下流用途、または可溶性抗体、およびその他の治療選択肢のためのＴ細胞クローンを製造するためにも適応され得る。

「個別化医薬品」は、積極的個別化がんワクチンおよび自己由来患者組織を使用した養子細胞療法をはじめとするこのような個々の患者の治療のためにのみ使用される、一個人の患者のために特に調整された治療法を意味するものとする。

本明細書の用法では、「貯蔵庫」という用語は、特定の腫瘍型における免疫原性および／または過剰提示について予備スクリーニングされている、一群のまたは一組のペプチドを指すものとする。「貯蔵庫」という用語は、ワクチンに含まれる特定のペプチドが、予備製造されて物理的設備内で貯蔵されることを暗示することは意図されないが、その可能性も検討される。ペプチドは、製造される各個別化ワクチンのために新規に製造されてもよく、または予備製造されて貯蔵されてもよいことが、明示的に検討される。貯蔵庫（例えば、データベースの形態）は、多様なＨＬＡ－ＡＨＬＡ－ＢおよびＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子を有する卵巣がん患者の腫瘍組織において高度に過剰発現される、腫瘍関連ペプチドから構成される。それは、ＭＨＣクラスＩおよびＭＨＣクラスＩＩペプチドまたは伸長ＭＨＣクラスＩペプチドを含有してもよい。いくつかの卵巣がん組織から採取された腫瘍関連ペプチドに加えて、貯蔵庫は、ＨＬＡ－Ａ^＊０２およびＨＬＡ－Ａ^＊２４標識ペプチドを含有してもよい。これらのペプチドは、ＴＵＭＡＰによって誘導されるＴ細胞免疫の規模を定量的に比較できるようにし、したがって抗腫瘍応答を引き起こすワクチンの能力について、重要な結論が導かれるようにする。第２に、それらは、患者において、「自己」抗原に由来するＴＵＭＡＰに対するいかなるワクチン誘導Ｔ細胞応答も観察されない症例において、「非自己」抗原に由来する重要な陽性対照ペプチドとして機能する。第３に、それは、患者の免疫能力状態に関する結論が導かれるようにしてもよい。

貯蔵庫のためのＴＵＭＡＰは、遺伝子発現解析、質量分析、およびＴ細胞免疫学を組み合わせた、統合ゲノム機能解析アプローチ（ＸＰｒｅｓｉｄｅｎｔ（登録商標））を使用して同定される。アプローチは、高い割合の腫瘍上に真に存在するが、正常組織上では発現されず、または最小限にのみ発現されるＴＵＭＡＰだけが、さらなる分析のために選択されることを保証する。最初のペプチド選択のために、患者に由来する卵巣がんサンプルおよび健常ドナーに由来する血液を段階的アプローチで分析した：
１．悪性物質からのＨＬＡリガンドを質量分析法によって同定した
２．ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を使用して、一連の正常器官および組織と比較して悪性組織（卵巣がん）中の遺伝子過剰発現を同定した
３．同定されたＨＬＡリガンドを遺伝子発現データと比較した。好ましくは、ステップ２で検出されたような選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、腫瘍組織上で過剰提示されまたは選択的に提示されるペプチドが、多重ペプチドワクチンのための適切なＴＵＭＡＰ候補と見なされた。

４．同定されたペプチドのＴＵＭＡＰとしての妥当性を支持する追加的な証拠を同定するために、文献調査を実施した
５．ｍＲＮＡレベルでの過剰発現の関連性をステップ３からの選択されたＴＵＭＡＰの腫瘍組織上における再検出と、健常組織における検出の欠如（またはまれな）検出によって確認した。

６．選択されたペプチドによる生体内Ｔ細胞応答の誘導が可能かどうかを評価するために、健常ドナーならびに卵巣がん患者からのヒトＴ細胞を使用して、生体外免疫原性アッセイを実施した。

一態様では、貯蔵庫に含める前に、ペプチドが免疫原性について予備スクリーニングされる。制限を意図しない一例として、貯蔵庫に包含されるペプチドの免疫原性は、ペプチド／ＭＨＣ複合体および抗ＣＤ２８抗体が負荷された人工抗原提示細胞による、健常ドナーからのＣＤ８＋Ｔ細胞の反復刺激を通じた、生体外Ｔ細胞プライミングを含んでなる方法によって判定される。

この方法は、稀ながんに、そして稀な発現プロファイルを有する患者にとって、好ましい。一定組成を有する多重ペプチド混合物とは対照的に、現在開発されている貯蔵庫は、腫瘍における抗原の実際の発現とワクチンとの顕著により高いマッチングを可能にする。多標的アプローチでは、各患者のために、選択された単一のまたは組み合わされた数種の「既製」ペプチドが利用される。理論上は、例えば５０個の抗原性ペプチドのライブラリーからの５個の異なる抗原性ペプチドの選択に基づくアプローチは、それだけでおよそ１７００万個の可能な医薬品（ＤＰ）組成物をもたらす。

一態様では、ペプチドは、本明細書に記載される、または以下のような本発明による方法に基づく、個々の患者に対するそれらの適切さに基づいて、ワクチンへの包含のために選択される。

ＨＬＡ表現型、トランスクリプトミクスおよびペプチドミクスデータが、患者の腫瘍材料および血液サンプルから収集されて、「貯蔵庫」および患者に特有の（すなわち変異）ＴＵＭＡＰを含有する、各患者に対して最も適切なペプチドが同定される。患者の腫瘍において選択的にまたは過剰発現されて、可能であれば、患者の個々のＰＢＭＣと共に試験すると、強力な生体外免疫原性を示すペプチドが選択される。

好ましくは、ワクチンに含まれるペプチドは、（ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；（ｂ）（ａ）で同定されたペプチドを上述のペプチド貯蔵庫と比較するステップと；（ｃ）少なくとも１つのペプチドを患者において同定された腫瘍関連ペプチドに関連がある貯蔵庫（データベース）から選択するステップとを含んでなる方法によって同定される。例えば、腫瘍サンプルによって提示されるＴＵＭＡＰは、（ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；（ａ２）発現データを腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩおよび／またはクラスＩＩ分子と結合しているＭＨＣリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップとによって同定される。好ましくは、ＭＨＣリガンドの配列は、腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から結合ペプチドを溶出させて、溶出したリガンドを配列決定することで同定される。好ましくは、腫瘍サンプルおよび正常組織は、同一患者から入手される。

貯蔵庫（データベース）モデルを使用してペプチドを選択するのに加えて、またはその代案として、ＴＵＭＡＰを患者において新規に同定し、次に、ワクチンに含めてもよい。一実施例として、（ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；（ａ２）発現データを腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩおよび／またはクラスＩＩ分子と結合しているＭＨＣリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップとによって、候補ＴＵＭＡＰが患者において同定されてもよい。別の実施例として、個々の患者からの正常な対応組織と比較して、腫瘍サンプルに特有の変異を含有するタンパク質が同定されてもよく、特異的に変異を標的とするＴＵＭＡＰが同定され得る。例えば、腫瘍のゲノム、および対応する正常組織のゲノムは、全ゲノム配列決定によって配列決定され得る。遺伝子のタンパク質コード領域における非同義の変異を発見するために、ゲノムＤＮＡおよびＲＮＡが腫瘍組織から抽出され、正常な非変異ゲノム生殖細胞系ＤＮＡが末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から抽出される。適用されたＮＧＳアプローチは、タンパク質コード領域の再配列決定（エクソーム再配列決定）に限定される。この目的で、供給業者が提供する標的富化キットを使用して、ヒトサンプルからのエクソンＤＮＡが捕捉され、例えばＨｉＳｅｑ２０００（Ｉｌｌｕｍｉｎａ）による配列決定がそれに続く。それに加えて、遺伝子発現の直接定量化と、変異遺伝子が患者の腫瘍において発現されることの妥当性評価とのために、腫瘍ｍＲＮＡが配列決定される。結果として得られる数百万の配列読み取りは、ソフトウェアアルゴリズムを通じて処理される。出力一覧は、変異および遺伝子発現を含有する。ＰＢＭＣ由来生殖細胞系の多様性と比較することで腫瘍特異的体細胞変異が判定され、優先順位がつけられる。次に、新規に同定されたペプチドは、貯蔵庫について上述した免疫原性について試験され得て、適切な免疫原性を保持する候補ＴＵＭＡＰが、ワクチンへの包含のために選択される。

例示的一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、（ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を上述の方法（方法）によって同定するステップと；（ｂ）ａ）で同定されたペプチドを対応する正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および過剰提示について予備選別されたペプチドの貯蔵庫と比較するステップと；（ｃ）少なくとも１つのペプチドを患者において同定された腫瘍関連ペプチドに関連がある貯蔵庫から選択するステップと；（ｄ）任意選択的に、（ａ）で新規に同定された少なくとも１つのペプチドを選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。

例示的一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、（ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；（ｂ）（ａ）で新規に同定された少なくとも１つのペプチドを選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。

ひとたび個別化ペプチドベースのワクチンのためのペプチドを選択したら、ワクチンを製造する。ワクチンは、好ましくは、約３３％ＤＭＳＯなどの２０～４０％ＤＭＳＯ、好ましくは約３０～３５％ＤＭＳＯに溶解された、個々のペプチドからなる液体製剤である。

製品に包含される各ペプチドをＤＭＳＯに溶解する。単一ペプチド溶液の濃度は、製品に包含されるペプチド数に応じて選択しなくてはならない。単一ペプチドＤＭＳＯ溶液を等量で混合し、ペプチド当たり約２．５ｍｇ／ｍｌの濃度で、製品に包含される全てのペプチドを含有する溶液を得る。次に、混合溶液を注射用水で１：３に希釈して、３３％ＤＭＳＯ中でペプチド当たり０．８２６ｍｇ／ｍｌの濃度を得る。希釈溶液を０．２２μｍの無菌フィルターを通して濾過する。最終バルク溶液を得る。

最終バルク溶液をバイアルに充填して、使用時まで－２０℃で保存する。１本のバイアルは、０．５７８ｍｇの各ペプチドを含有する７００μＬの溶液を含有する。この内、５００μＬ（ペプチド当たりおよそ４００μｇ）を皮内注射のために適用する。

がんを治療するために有用であるのに加えて、本発明のペプチドは、診断法としてもまた有用である。ペプチドは卵巣がんサンプルから生成されたので、そしてこれらのペプチドは正常組織には存在せずまたはより低レベルで存在すると判定されたので、これらのペプチドを利用してがんの存在を診断し得る。

特許請求されるペプチドの血液サンプル中の組織生検上の存在は、がん診断において病理学者を補佐し得る。抗体、質量分析法またはその他の当該技術分野で公知の方法の手段による特定のペプチドの検出は、組織サンプルが悪性または炎症性または概して病的であることを病理学者に告げ得て、または卵巣がんのためのバイオマーカーとして利用され得る。ペプチド基の存在は、病的組織の分類または下位分類を可能にし得る。

患部組織検体上のペプチドの検出は、特にＴリンパ球が作用機序に関与することが知られておりまたは予測される場合に、免疫系が関与する治療法の利点を判定できるようにする。ＭＨＣ発現の喪失は、それによって感染悪性細胞が免疫監視を逃れる、十分に説明された機序である。したがってペプチドの存在は、この機序が、分析した細胞によって活用されていないことを示す。

本発明のペプチドは、ペプチドまたはＭＨＣ分子と複合体化したペプチドに対するＴ細胞応答または抗体応答などの、これらのペプチドに対するリンパ球応答を分析するのに使用されるかもしれない。これらのリンパ球応答は、さらなる治療段階を決定するための予後マーカーとして使用され得る。これらの応答はまた、例えば、タンパク質、核酸、自己材料のワクチン接種や、リンパ球の養子免疫伝達などの異なる手段によるリンパ球応答の誘導を目指す、免疫療法アプローチにおける代理応答マーカーとして使用され得る。遺伝子治療の設定では、副作用の評価において、ペプチドに対するリンパ球応答が考慮され得る。リンパ球応答のモニタリングはまた、例えば移植片対宿主病および宿主対移植片病の検出など、移植治療の経過観察検査のための有益な手段かもしれない。

本発明をここで、その好ましい実施形態を描写する以下の実施例において、添付図面を参照して説明するが、それでもなお、それらには限定されないものとする。本発明の目的で、本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体が参照により援用される。

図１Ａ～ＡＥ:
正常組織（白色バー）および卵巣がん（黒色バー）における様々なペプチドの過剰提示を示す。

遺伝子記号：ＣＬＳＲ２、ペプチドＶＬＶＳＤＧＶＨＳＶ（配列番号６）；組織左から右：１脂肪組織、３副腎、６動脈、５骨髄、７脳、３乳房、１中枢神経、１３結腸、１十二指腸、８食道、２胆嚢、５心臓、１６腎臓、２リンパ節、２１肝臓、４６肺、１リンパ節転移、４白血球サンプル、７膵臓、４末梢神経、１腹膜、３脳下垂体、２胎盤、３胸膜、３前立腺、６直筋、７唾液腺、３骨格筋、５皮膚、２小腸、４脾臓、７胃、４精巣、３胸腺、４甲状腺７気管、３尿管、６膀胱、２子宮、２静脈、３卵巣、２０ ＯＣ。ペプチドは、１／６乳がん、１／２メルケル細胞がん、３／１７食道がん、３／９１肺がん、１０／２９脳がん、１／２２腎臓がん、および１／１５小細胞肺がん上でさらに検出された（図示せず）。 遺伝子記号：ＣＣＮＡ１、ペプチドＳＬＭＥＰＰＡＶＬＬＬ（配列番号１）；組織左から右：１脂肪組織、３副腎、６動脈、５骨髄、７脳、３乳房、１中枢神経、１３結腸、１十二指腸、８食道、２胆嚢、５心臓、１６腎臓、２リンパ節、２１肝臓、４６肺、１リンパ節転移、４白血球サンプル、７膵臓、４末梢神経、１腹膜、３脳下垂体、２胎盤、３胸膜、３前立腺、６直筋、７唾液腺、３骨格筋、５皮膚、２小腸、４脾臓、７胃、４精巣、３胸腺、４甲状腺７気管、３尿管、６膀胱、２子宮、２静脈、３卵巣、２０ ＯＣ。ペプチドは、１／２ＡＭＬ、１／２８結腸直腸がん、２／１７食道がん、７／９１肺がん、１／２９脳がん、１／２２腎臓がん、および２／１５小細胞肺がん上でさらに検出された（図示せず）。 遺伝子記号：ＶＴＣＮ１、ペプチドＡＬＬＰＬＳＰＹＬ（配列番号４２７）；組織左から右：１脂肪組織、３副腎、６動脈、５骨髄、７脳、３乳房、１中枢神経、１３結腸、１十二指腸、８食道、２胆嚢、５心臓、１６腎臓、２リンパ節、２１肝臓、４６肺、１リンパ節転移、４白血球サンプル、７膵臓、４末梢神経、１腹膜、３脳下垂体、２胎盤、３胸膜、３前立腺、６直筋、７唾液腺、３骨格筋、５皮膚、２小腸、４脾臓、７胃、４精巣、３胸腺、４甲状腺７気管、３尿管、６膀胱、２子宮、２静脈、３卵巣、２０ ＯＣ。ペプチドは、４／４３前立腺がん、３／６乳がん、４／１６肝臓がん、１／１７食道がん、４／１９膵臓がん、１９／９１肺がん、１／１５小細胞肺がん、１／４膀胱がん、および３／４子宮がん上でさらに検出された（図示せず）。 遺伝子記号：ＡＰ１Ｂ１、ペプチドＦＬＤＴＬＫＤＬＩ配列番号５１４）；組織左から右：６細胞株（１リンパ球（ｌｙｐｈｏｃｙｔｉｃ）、１腎臓、１膵臓、２ＰＢＭＣ、Ｋ５６２－Ａ２）、４正常組織（２骨髄、２脾臓）、４９がん組織（１乳がん、３結腸がん、２食道がん、１胆嚢がん、２白血病、３肝臓がん、２１肺がん、７卵巣がん、２３直腸がん、１皮膚がん、４胃がん、１精巣がん、１膀胱がん）試験した正常組織パネルおよびがん細胞株および異種移植片は、図１Ａ〜Ｃと同じであり、１脂肪組織、３副腎、６動脈、５骨髄、７脳、３乳房、１中枢神経、１３結腸、１十二指腸、８食道、２胆嚢、５心臓、１６腎臓、２リンパ節、２１肝臓、４６肺、１リンパ節転移、４白血球サンプル、７膵臓、４末梢神経、１腹膜、３脳下垂体、２胎盤、３胸膜、３前立腺、６直筋、７唾液腺、３骨格筋、５皮膚、２小腸、４脾臓、７胃、４精巣、３胸腺、４甲状腺７気管、３尿管、６膀胱、２子宮、２静脈、３卵巣、２０ ＯＣからなった。ペプチドは、２／１２慢性リンパ球性白血病、５／２８結腸直腸がん、２／１６肝臓がん、１／２黒色腫、２／１７食道がん、１７／９１肺がん、４／４６胃がん、４／１５小細胞肺がん、および１／４膀胱がん上でさらに検出された。図１Ｄと表４との間の腫瘍の種類型に関する齟齬は、表４に適用されたより厳密な選択基準に起因するかもしれない（詳細は表４を参照されたい）。図１Ｄは、過剰提示パラメータおよび技術的サンプル品質チェックにかかわりなく、ペプチドＹの検出可能な提示があった全てのサンプルを示す。 遺伝子記号：ＣＥＬＳＲ２、ペプチドＶＬＶＳＤＧＶＨＳＶ（配列番号６）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、１５／３４脳がん、３／１８乳がん、３／１８食道がん、４／１２頭頸部がん、１／２３腎臓がん、６／１０７肺がん、５／１８皮膚がん、５／１５膀胱がん、３／１６子宮がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＳＵＣＯ、ペプチドＬＬＬＤＩＴＰＥＩ（配列番号１４３）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、２／３４脳がん、４／１８乳がん、２／１８食道がん、１／１２頭頸部がん、２／２１肝臓がん、６／１０７肺がん、２／１８皮膚がん、１／４５胃がん、２／１５膀胱がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＰＬＡＵＲ、ペプチドＲＬＷＥＥＧＥＥＬＥＬ（配列番号１５０）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、４／１７胆嚢および胆管がん、１／１８乳がん、１／２９結腸がん、２／１８食道がん、１／１２頭頸部がん、１０／１０７肺がん、２／１８皮膚がん、１／１６子宮がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＨＥＡＴＲ２、ペプチドＳＬＮＤＥＶＰＥＶ（配列番号１５７）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、１／１７胆管がん、５／３４脳がん、１／１８乳がん、１／２９結腸がん、２／１８食道がん、１／１２頭頸部がん、２／２３腎臓がん、１／２１肝臓がん、４／１０７肺がん、２／２０リンパ節がん、１／１８皮膚がん、１／１５膀胱がん、１／１６子宮がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＶＴＣＮ１、ペプチドＡＬＬＰＬＳＰＹＬ（配列番号４２７）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、７／１７胆嚢および胆管がん、９／１８乳がん、２／１８食道がん、１／１２頭頸部がん、７／２１肝臓がん、２２／１０７肺がん、４／１９膵臓がん、４／８７前立腺がん、２／１５膀胱がん、１１／１６子宮がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＤＤＸ１１、ＤＤＸ１２Ｐ、ＬＯＣ６４２８４６、ペプチドＧＬＬＲＤＥＡＬＡＥＶ（配列番号４４４）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、２／１８乳がん、３／２９結腸または直腸がん、１／１８食道がん、１／１２頭頸部がん、１／２３腎臓がん、２／１７白血病、９／１０７肺がん、６／２０リンパ節がん、１／１８骨髄性細胞がん、２／１８皮膚がん、２／１５膀胱がん、１／１６子宮がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＫＤＭ１Ｂ、ペプチドＫＬＡＥＧＬＤＩＱＬ（配列番号４４９）。組織左から右：６脂肪組織、８副腎、２４血液細胞、１５血管、１０骨髄、１３脳、７乳房、９食道、２眼、３胆嚢、１６心臓、１７腎臓、２５大腸、２４肝臓、４９肺、７リンパ節、１２神経、３卵巣、１３膵臓、６副甲状腺腺、１腹膜、６脳下垂体、７胎盤、１胸膜、４前立腺、７唾液腺、９骨格筋、１１皮膚、９小腸、１２脾臓、８胃、５精巣、３胸腺、５甲状腺１６気管、７尿管、８膀胱、６子宮、２０卵巣がんサンプル。ペプチドは、３／２９結腸または直腸がん、６／１０７肺がん、１／２０リンパ節がん上でさらに見いだされた。 遺伝子記号：ＣＣＮＡ１、ペプチドＳＬＭＥＰＰＡＶＬＬＬ（配列番号１）。組織左から右：１がん細胞株、１正常組織（１リンパ節）、４５がん組織（３骨髄がん、１脳がん、１乳がん、２食道がん、１頭頸部がん、１腎臓がん、３白血病、１２肺がん、１骨髄性細胞がん、１１卵巣がん、２膀胱がん、７子宮がん。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＣＴ４５Ａ５、ＬＯＣ１０１０６０２０８、ＣＴ４５Ａ３、ＣＴ４５Ａ１、ＬＯＣ１０１０６０２１１、ＣＴ４５Ａ６、ＣＴ４５Ａ４、ＬＯＣ１０１０６０２１０、ＣＴ４５Ａ２、ペプチドＫＩＦＥＭＬＥＧＶ（配列番号１１）。組織左から右：３正常組織（１脳、１肺、１尿管）、２１がん組織（１胆管がん、１食道がん、１肝臓がん、１０肺がん、１リンパ節がん、５卵巣がん、２子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＦＧＦＲ１ＯＰ、ペプチドＫＬＤＤＬＴＱＤＬＴＶ（配列番号３２）。組織左から右：１細胞株、１正常組織（１肝臓）、２９がん組織（２胆管がん、１食道がん、２頭頸部がん、４肝臓がん、４肺がん、３リンパ節がん、８卵巣がん、１前立腺がん、１直腸がん、２膀胱がん、１子宮がん）試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＴＳＥＮ１５、ペプチドＦＬＬＥＤＤＩＨＶＳ（配列番号３８）。組織左から右：１初代培養、１正常組織（１気管）、２８がん組織（２乳がん、１頭頸部がん、４白血病、５肺がん、６リンパ節がん、１骨髄性細胞がん、２卵巣がん、１直腸がん、３皮膚がん、２膀胱がん、１子宮がん）試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＺＮＦ５２７、ＺＮＦ８２９、ＺＮＦ３８３、ＺＮＦ８５０、ＺＮＦ５８３、ペプチドＳＬＬＥＱＧＫＥＰＷＭＶ（配列番号５４）。組織左から右：１細胞株、１８がん組織（２脳がん、１乳がん、１胆嚢がん、１白血病、２肝臓がん、７肺がん、１リンパ節がん、２卵巣がん、１膀胱がん）試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＣＡＭＳＡＰ１、ペプチドＴＬＡＥＬＱＰＰＶＱＬ（配列番号５７）。組織左から右：４細胞株および初代培養、３２がん組織（１胆管がん、１脳がん、２食道がん、３頭頸部がん、２白血病、１肝臓がん、９肺がん、４リンパ節がん、５卵巣がん、２皮膚がん、１膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＳＴＫ３８Ｌ、ペプチドＩＬＶＥＡＤＧＡＷＶＶ（配列番号７７）。組織左から右：４細胞株、１９がん組織（１脳がん、２乳がん、１結腸がん、１白血病、４肺がん、３リンパ節がん、３卵巣がん、１前立腺がん、１皮膚がん、１膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＰＩＧＡ、ペプチドＡＬＮＰＥＩＶＳＶ（配列番号１４８）。組織左から右：３細胞株、２０がん組織（１食道がん、２頭頸部がん、１白血病、５肺がん、３リンパ節がん、２卵巣がん、２皮膚がん、４膀胱がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＮＰＬＯＣ４、ペプチドＹＬＮＨＬＥＰＰＶ（配列番号１６６）。組織左から右：２細胞株、２０がん組織（３脳がん、１乳がん、１食道がん、３白血病、２肝臓がん、４肺がん、２リンパ節がん、１骨髄性細胞がん、３卵巣がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＲＮＦ２１３、ペプチドＹＬＭＤＩＮＧＫＭＷＬ（配列番号１８４）。組織左から右：１細胞株、１９がん組織（１乳がん、１胆嚢がん、１白血病、６肺がん、２リンパ節がん、５卵巣がん、２皮膚がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＳＫＩＬ、ペプチドＫＴＩＮＫＶＰＴＶ（配列番号１９８）。組織左から右：２細胞株および初代培養、１正常組織（１肺）、３６がん組織（３脳がん、２乳がん、２結腸がん、１頭頸部がん、１肝臓がん、１４肺がん、１リンパ節がん、８卵巣がん、１直腸がん、２膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＳＥＣ２４Ｃ、ペプチドＦＬＦＰＮＱＹＶＤＶ（配列番号２４８）。組織左から右：３細胞株および初代培養、１正常組織（１脾臓）、２４がん組織（１胆管がん、２乳がん、２白血病、１肝臓がん、９肺がん、２リンパ節がん、３卵巣がん、１前立腺がん、２皮膚がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＰＤＩＫ１Ｌ、ＳＴＫ３５、ペプチドＡＬＬＥＮＰＫＭＥＬ（配列番号４４１）。組織左から右：５細胞株および初代培養、１正常組織（１副腎）、２６がん組織（１乳がん、１結腸がん、１食道がん、１頭頸部がん、２肝臓がん、１０肺がん、５卵巣がん、１前立腺がん、１直腸がん、２膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＥＭＣ１０、ペプチドＳＬＶＥＳＨＬＳＤＱＬＴＬ（配列番号４６３）。組織左から右：１初代培養、３２がん組織（１胆管がん、２脳がん、２乳がん、２頭頸部がん、３白血病、１肝臓がん、８肺がん、３リンパ節がん、５卵巣がん、２皮膚がん、２膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＺＹＧ１１Ａ、ペプチドＶＬＩＡＮＬＥＫＬ（配列番号４６６）。組織左から右：５細胞株、１７がん組織（３乳がん、２食道がん、１肝臓がん、２肺がん、５リンパ節がん、３卵巣がん、１膀胱がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＣＥＰ１９２、ペプチドＳＬＦＧＮＳＧＩＬＥＮＶ（配列番号４７９）。組織左から右：７細胞株、１正常組織（１脾臓）、３３がん組織（１乳がん、１結腸がん、１食道がん、１頭頸部がん、１白血病、３肝臓がん、１０肺がん、１リンパ節がん、１骨髄性細胞がん、７卵巣がん、２皮膚がん、３膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＣＣＮＡ１、ペプチドＳＬＳＥＩＶＰＣＬ（配列番号５１２）。組織左から右：９がん組織（１頭頸部がん、２肺がん、１骨髄性細胞がん、３卵巣がん、２子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＧＮＢ１、ペプチドＡＬＷＤＩＥＴＧＱＱＴＴＴ（配列番号５６０）、組織左から右：５細胞株および初代培養、２６がん組織（１脳がん、１食道がん、１食道および胃がん、１胆嚢がん、２頭頸部がん、１白血病、１肝臓がん、５肺がん、６リンパ節がん、３卵巣がん、１前立腺がん、１皮膚がん、１膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＫＬＨＬ１４、ペプチドＶＭＮＤＲＬＹＡＩ（配列番号５８７）、組織左から右：５正常組織（１膵臓、３脾臓、１甲状腺）、３８がん組織（１４白血病、１０リンパ節がん、９卵巣がん、１前立腺がん、４子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 遺伝子記号：ＵＲＢ１、ペプチドＫＬＬＮＫＩＹＥＡ（配列番号６２０）、組織左から右：３細胞株および初代培養、２正常組織（１肺、１子宮）、２７がん組織（５脳がん、２乳がん、２食道がん、５肺がん、１リンパ節がん、１骨髄性細胞がん、５卵巣がん、３前立腺がん、１直腸がん、１膀胱がん、１子宮がん）。試験された正常組織パネルは、図１Ｅ～Ｋと同じであった。 図２Ａ－２Ｄは、正常組織（白色バー）および２０卵巣がんサンプル（黒色バー）のパネル中で、卵巣がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される、本発明の起源遺伝子の例示的発現プロファイルを示す。組織左から右：７動脈、１脳、１心臓、２肝臓、２肺、２静脈、１脂肪組織、１副腎、４骨髄、１結腸、２食道、２胆嚢、１腎臓、６リンパ節、１膵臓、１脳下垂体、１直腸、１骨格筋、１皮膚、１小腸、１脾臓、１胃、１胸腺、１甲状腺、５気管、１膀胱、１乳房、３卵巣、３胎盤、１前立腺、１精巣、１子宮 ＣＴ４５Ａ１、ＣＴ４５Ａ３、ＣＴ４５Ａ５、ＣＴ４５Ａ６、ＣＴ４５Ａ２、ＲＰ１１－３４２Ｌ５．１ 図２Ａ－２Ｄは、正常組織（白色バー）および２０卵巣がんサンプル（黒色バー）のパネル中で、卵巣がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される、本発明の起源遺伝子の例示的発現プロファイルを示す。組織左から右：７動脈、１脳、１心臓、２肝臓、２肺、２静脈、１脂肪組織、１副腎、４骨髄、１結腸、２食道、２胆嚢、１腎臓、６リンパ節、１膵臓、１脳下垂体、１直腸、１骨格筋、１皮膚、１小腸、１脾臓、１胃、１胸腺、１甲状腺、５気管、１膀胱、１乳房、３卵巣、３胎盤、１前立腺、１精巣、１子宮 ＣＬＤＮ１６ 図２Ａ－２Ｄは、正常組織（白色バー）および２０卵巣がんサンプル（黒色バー）のパネル中で、卵巣がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される、本発明の起源遺伝子の例示的発現プロファイルを示す。組織左から右：７動脈、１脳、１心臓、２肝臓、２肺、２静脈、１脂肪組織、１副腎、４骨髄、１結腸、２食道、２胆嚢、１腎臓、６リンパ節、１膵臓、１脳下垂体、１直腸、１骨格筋、１皮膚、１小腸、１脾臓、１胃、１胸腺、１甲状腺、５気管、１膀胱、１乳房、３卵巣、３胎盤、１前立腺、１精巣、１子宮 ＥＳＲ１ 図２Ａ－２Ｄは、正常組織（白色バー）および２０卵巣がんサンプル（黒色バー）のパネル中で、卵巣がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される、本発明の起源遺伝子の例示的発現プロファイルを示す。組織左から右：７動脈、１脳、１心臓、２肝臓、２肺、２静脈、１脂肪組織、１副腎、４骨髄、１結腸、２食道、２胆嚢、１腎臓、６リンパ節、１膵臓、１脳下垂体、１直腸、１骨格筋、１皮膚、１小腸、１脾臓、１胃、１胸腺、１甲状腺、５気管、１膀胱、１乳房、３卵巣、３胎盤、１前立腺、１精巣、１子宮 ＩＤＯ１ 図３Ａ－Ｆは、例示的免疫原性データ：ペプチド特異的多量体染色後のフローサイトメトリー結果を示す。ＣＤ８＋Ｔ細胞は、それぞれ、配列番号、６６２（Ａ、左パネル）、配列番号６６３（Ｂ、左パネル）、配列番号１１ペプチド（Ｃ、左パネル）、配列番号１９８ペプチド（Ｄ、左パネル）、配列番号５８７ペプチド（Ｅ、左パネル）、および配列番号４２７ペプチド（Ｆ、左パネル）と複合体形成する、抗ＣＤ２８ｍＡｂおよびＨＬＡ－Ａ^＊０２で被覆された、人工ＡＰＣを用いてプライミングされた。３サイクルの刺激の後、ペプチド反応性細胞の検出は、Ａ^＊０２／配列番号６６２（Ａ）、Ａ^＊０２／配列番号６６３（Ｂ）、Ａ^＊０２／配列番号１１（Ｃ）、Ａ^＊０２／配列番号１９８（Ｄ）、Ａ^＊０２／配列番号５８７（Ｅ）またはＡ^＊０２／配列番号４２７（Ｆ）を用いた２Ｄ多量体染色によって実施された。右パネル（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＦ）は、無関係のＡ^＊０２／ペプチド複合体で刺激された細胞の対照染色を示す。生存一重細胞は、ＣＤ８＋リンパ球についてゲートされた。ブーリアンゲートは、異なるペプチドに対して特異的な多量体によって検出された、擬陽性事象の排除を助けた。ＣＤ８＋リンパ球の中の特異的多量体＋細胞の頻度が示される。 同上 同上

実施例１
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの同定および定量化
組織サンプル
患者の腫瘍組織は、Ａｓｔｅｒａｎｄ（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ）；Ｖａｌ ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｂａｒｃｅｌｏｎａ）；ＰｒｏｔｅｏＧｅｎｅｘ Ｉｎｃ．，（Ｃｕｌｖｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）；Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｔｕｂｉｎｇｅｎから入手された。正常（健常）組織は、Ａｓｔｅｒａｎｄ（Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ）；Ｂｉｏ－Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ；ＢｉｏＳｅｒｖｅ，Ｂｅｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ；Ｃａｐｉｔａｌ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，ＵＳＡ；Ｇｅｎｅｔｉｃｉｓｔ Ｉｎｃ．，Ｇｌｅｎｄａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｖａ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｍｕｎｉｃｈ；ＰｒｏｔｅｏＧｅｎｅｘ Ｉｎｃ．，Ｃｕｌｖｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｋｙｏｔｏ Ｐｒｅｃａｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＫＰＵＭ）から入手された。全ての患者の告知に基づく同意書は、外科手術または検死解剖前に得られた。組織は切除の直後に衝撃凍結されて、ＴＵＭＡＰの単離まで－７０℃未満で保存された。

組織サンプルからのＨＬＡペプチドの単離
衝撃凍結組織サンプルからのＨＬＡペプチド貯留は、わずかに修正されたプロトコル（Ｆａｌｋ ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｓｅｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９）に従って、ＨＬＡ－Ａ^＊０２－特異的抗体ＢＢ７．２、ＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ特異的抗体Ｗ６／３２、ＣＮＢｒ活性化セファロース、酸処理、および限外濾過を使用して、免疫沈殿によって固形組織から得られた。

質量分析
得られたＨＬＡペプチド貯留は、逆相クロマトグラフィー（ｎａｎｏＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬ Ｃ ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ）によってそれらの疎水性に従って分離し、ＥＳＩ源を装着したＬＴＱ－ｖｅｌｏｓおよびｆｕｓｉｏｎ ｈｙｂｒｉｄ質量分光計（ＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ）内で溶出ペプチドを分析した。ペプチド貯留は、毎分４００ｎＬの流速を適用して、１．７μｍ Ｃ１８逆相材料（Ｗａｔｅｒｓ）で充填された分析用融合シリカマイクロキャピラリーカラム（７５μｍ内径×２５０ｍｍ）上に直接挿入した。引き続いて、毎分３００ｎＬの流速で１０％から３３％へのＢの二段階１８０分間二成分勾配を用いて、ペプチドを分離した。勾配は、溶媒Ａ（水中の０．１％ギ酸）および溶媒Ｂ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）から構成された。ｎａｎｏＥＳＩ源への導入には、金被覆ガラス毛管（ＰｉｃｏＴｉｐ、Ｎｅｗ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）を使用した。ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分光計は、ＴＯＰ５ストラテジーを使用してデータ依存モードで操作した。手短に述べると、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（Ｒ＝３００００）内の高質量精度の完全スキャンでスキャンサイクルを開始し、これもまたＯｒｂｉｔｒａｐ（Ｒ＝７５００）内の５種の最も豊富な前駆イオンのＭＳ／ＭＳスキャンがそれに続き、以前選択されたイオンは動的に排除された。タンデム質量スペクトルは、ＳＥＱＵＥＳＴおよび追加的な手動調節によって解釈した。同定されたペプチド配列は、生成された天然ペプチド断片化パターンと、配列が同一の合成参照ペプチドの断片化パターンとの比較によって確認した。

イオン計数によって、すなわちＬＣ－ＭＳ特性の抽出と解析（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００７）によって、無標識相対ＬＣ－ＭＳ定量化を実施した。方法は、ペプチドのＬＣ－ＭＳシグナル面積が、サンプル中のその存在量と相関すると仮定する。抽出された特性は、電荷状態デコンボリューションと滞留時間アライメント（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｓｔｕｒｍ ｅｔ ａｌ．，２００８）によってさらに処理した。最終的に、全てのＬＣ－ＭＳ特性を配列同定結果と相互参照して、異なるサンプルの定量的データと、組織からペプチドへの提示プロファイルとを組み合わせた。定量的データは、技術的および生物学的反復試験内の変動を考慮した中心傾向に従って、二段法で正規化された。このようにして、それぞれの同定されたペプチドが定量的データに関連付けられ得て、サンプルと組織との間の相対定量化ができるようになる。さらに、ペプチド候補について得られた全ての定量的データを手動で検査し、データ整合性を保証して自動解析の確度を確認した。各ペプチドについて提示プロファイルを計算し、平均サンプル提示ならびに反復試験変動を示した。プロファイルは、卵巣がんサンプルを正常組織サンプルのベースラインに並置する。例示的過剰提示ペプチドの提示プロファイルは、図１に示される。代表的ペプチドの提示スコアは、表８に示される。

表8：提示スコア。表は、正常組織パネルと比較して腫瘍上で非常に高度に過剰提示され(+++)、正常組織パネルと比較して腫瘍上で高度に過剰提示され(++)、正常組織パネルと比較して腫瘍上で過剰提示される(+)、ペプチドを列挙する。正常組織のパネルは、脂肪組織、副腎、動脈、静脈、骨髄、脳、中枢および末梢神経、結腸、直腸、十二指腸を含めた小腸、食道、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、単核白血球細胞、膵臓、腹膜、下垂体、胸膜、唾液腺、骨格筋、皮膚、脾臓、胃、胸腺、甲状腺、気管、尿管、膀胱からなった。

実施例２
本発明のペプチドをコードする遺伝子発現プロファイリング
正常細胞と比較した腫瘍細胞上のペプチドの過剰提示または特異的提示は、免疫療法におけるその有用性にとって十分であり、いくつかのペプチドは、それらの起源タンパク質が正常組織にもまた存在するにもかかわらず、腫瘍特異的である。それでもなお、ｍＲＮＡ発現プロファイリングは、免疫療法のためのペプチド標的の選択において、安全性のレベルを高めることができる。特に、アフィニティ成熟ＴＣＲなどの安全性リスクが高い治療の選択肢では、理想的な標的ペプチドは、腫瘍に特有で正常組織上には見いだされないタンパク質に由来する。

ＲＮＡ起源および調製
外科的に除去された組織標本は、告知に基づく同意書が各患者から入手された後に、上述の通り提供された（実施例１を参照されたい）。腫瘍組織標本を手術直後にスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を用いて均質化した。ＴＲＩ試薬（Ａｍｂｉｏｎ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、これらのサンプルから全ＲＮＡを調製し、ＲＮｅａｓｙ（ＱＩＡＧＥＮ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）による精製がそれに続き；どちらの方法も製造業者のプロトコルに従って実施した。

ＲＮＡＳｅｑ実験のための健常ヒト組織からの全ＲＮＡは、Ａｓｔｅｒａｎｄ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＵＳＡ ａｎｄ Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＵＫ；ＰｒｏｔｅｏＧｅｎｅｘ Ｉｎｃ．Ｃｕｌｖｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ，ＵＳＡ，Ｇｅｎｅｔｉｃｉｓｔ Ｉｎｃ．，Ｇｌｅｎｄａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ，Ｉｓｔｉｔｕｔｏ Ｎａｚｉｏｎａｌｅ Ｔｕｍｏｒｉ”Ｐａｓｃａｌｅ”，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｒａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｕｎｉｔ（ＩＲＣＣＳ），Ｎａｐｌｅｓ，Ｉｔａｌｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＢｉｏＣａｔ ＧｍｂＨ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手された。

全てのＲＮＡサンプルの品質および量は、ＲＮＡ ６０００ Ｐｉｃｏ ＬａｂＣｈｉｐキット（Ａｇｉｌｅｎｔ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｗａｌｄｂｒｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で評価した。

ＲＮＡｓｅｑ実験
腫瘍および正常組織ＲＮＡサンプルの遺伝子発現解析は、ＣｅＧａＴ（Ｔｕｂｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって、次世代配列決定（ＲＮＡｓｅｑ）によって実施された。簡単に述べると、配列決定ライブラリーは、ＲＮＡ断片化、ｃＤＮＡ転換、および配列決定アダプターの付加を含む、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ｖ４試薬キットを使用して、販売業者（Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）のプロトコルに従って作製される。複数のサンプルに由来するライブラリーは等モル混合され、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ＨｉＳｅｑ ２５００配列決定装置上で、製造会社の使用説明書に従って配列決定され、５０ｂｐのシングルエンドリードが生成された。処理された読み取りは、ＳＴＡＲソフトウェアを使用して、ヒトゲノム（ＧＲＣｈ３８）にマッピングされる。発現データは、ｅｎｓｅｍｂｌ配列データベース（Ｅｎｓｅｍｂｌ７７）の注釈に基づいて、ＲＰＫＭ（１００万個のマッピングされた読み取り当たりキロベース当たり読み取り、ソフトウェアＣｕｆｆｌｉｎｋｓによって生成される）として転写物レベルで、そしてエクソンレベルで（全読み取り、ソフトウェアＢｅｄｔｏｏｌｓによって生成される）提供される。エクソン読み取りは、エクソン長さおよびアライメントサイズについて正規化されて、ＲＰＫＭ値が得られる。

卵巣がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される、本発明の起源遺伝子の例示的発現プロファイルが、図２Ａ～２Ｄに示される。さらなる例示的遺伝子の発現スコアは、表９に示される。

表9：発現スコア。表は、正常組織パネルと比較して腫瘍において非常に高度に過剰発現され(+++)、正常組織パネルと比較して腫瘍において高度に過剰発現され(++)、正常組織パネルと比較して腫瘍において過剰発現される(+)、遺伝子に由来するペプチドを列挙する。スコアのベースラインは、以下の正常組織の測定値から計算された：脂肪組織、副腎、動脈、骨髄、脳、結腸、食道、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、下垂体、直腸、骨格筋、皮膚、小腸、脾臓、胃、胸腺、甲状腺、気管、膀胱、静脈。

実施例３
ＭＨＣクラスＩ提示ペプチドの生体外免疫原性
本発明のＴＵＭＡＰの免疫原性に関する情報を得るために、本発明者らは、ペプチド／ＭＨＣ複合体および抗ＣＤ２８抗体を負荷した人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）によるＣＤ８＋Ｔ細胞の反復刺激に基づく、生体外Ｔ細胞プライミングアッセイを用いて研究を実施した。このようにして、本発明者らは、これまでに本発明の２２個のＨＬＡ－Ａ^＊０２０１拘束性ＴＵＭＡＰの免疫原性を示し得て、これらのペプチドが、それに対するＣＤ８＋前駆Ｔ細胞がヒトに存在する、Ｔ細胞エピトープであることを実証した（表１０）。

ＣＤ８＋Ｔ細胞の生体外プライミング
ペプチドＭＨＣ複合体（ｐＭＨＣ）および抗ＣＤ２８抗体を負荷した、人工抗原提示細胞による生体外刺激を実施するために、本発明者らは、最初に、告知に基づく同意後に、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｃｌｉｎｉｃｓ Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙから得られた健常ドナーのＣＤ８ミクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ－Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した正の選択を通じて、新鮮ＨＬＡ－Ａ^＊０２白血球除去生成物からＣＤ８＋Ｔ細胞を単離した。

ＰＢＭＣおよび単離ＣＤ８＋リンパ球またはＰＢＭＣは、１０％熱不活性化ヒトＡＢ血清（ＰＡＮ－Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ａｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン／１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｃａｍｂｒｅｘ，Ｃｏｌｏｇｎｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（ＣＣ Ｐｒｏ，Ｏｂｅｒｄｏｒｌａ，Ｇｅｒｍａｎｙ），２０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｃａｍｂｒｅｘ）を添加した、ＲＰＭＩ－Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からなるＴ細胞培地（ＴＣＭ）中で、使用時まで培養した。２．５ｎｇ／ｍｌのＩＬ－７（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０Ｕ／ｍｌのＩＬ－２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ，Ｎｕｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）もまた、この段階でＴＣＭに添加した。

ｐＭＨＣ／抗ＣＤ２８被覆ビーズの生成、Ｔ細胞刺激、および読み取りは、高度に定義された生体外システム内で、刺激条件当たり４種の異なるｐＭＨＣ分子と、読み取り条件当たり８種の異なるｐＭＨＣ分子を使用して実施した。

製造会社（Ｐｅｒｂｉｏ，Ｂｏｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が推奨する通りにスルホ－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドビオチンを使用して、精製共刺激マウスＩｇＧ２ａ抗ヒトＣＤ２８ Ａｂ９．３（Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８７）を化学的にビオチン化した。使用されたビーズは、直径５．６μｍのストレプトアビジン被覆ポリスチレン粒子（Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）であった。

陽性および陰性対照刺激のために使用されたｐＭＨＣは、それぞれ、Ａ^＊０２０１／ＭＬＡ－００１（修飾Ｍｅｌａｎ－Ａ／ＭＡＲＴ－１に由来するペプチドＥＬＡＧＩＧＩＬＴＶ（配列番号６６４））およびＡ^＊０２０１／ＤＤＸ５－００１（ＤＤＸ５に由来するＹＬＬＰＡＩＶＨＩ、配列番号６６５）であった。

４×１２．５ｎｇの異なるビオチンｐＭＨＣの存在下で、８００，０００個のビーズ／２００μｌを９６ウェルプレート内で被覆し、洗浄して、引き続いて２００μｌの容量中で６００ｎｇのビオチン抗ＣＤ２８を添加した。５ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１２（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）を添加した２００μｌのＴＣＭ中で、１×１０^６のＣＤ８＋Ｔ細胞を２×８^５個の洗浄被覆ビーズと、３７℃で３日間にわたり同時インキュベートすることで、９６ウェルプレート内で刺激を開始した。次に８０Ｕ／ｍｌのＩＬ－２を添加した新鮮ＴＣＭで培地の半分を交換し、３７℃で４日間にわたり培養を継続した。この刺激サイクルを合計３回実施した。条件当たり８種の異なるｐＭＨＣ分子を使用したｐＭＨＣ多量体読み取りでは、５種の異なる蛍光色素への共役を包含するわずかな修正を加えて、以前記載されたような（Ａｎｄｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）二次元コンビナトリアルコーディングアプローチを使用した。最後に、Ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ近赤外染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＣＤ８－ＦＩＴＣ抗体クローンＳＫ１（ＢＤ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、および蛍光性ｐＭＨＣ多量体による細胞の染色によって多量体解析を実施した。解析では、適切なレーザーおよびフィルターを装着したＢＤ ＬＳＲＩＩ ＳＯＲＰ血球計数器を使用した。ペプチド特異的細胞を全ＣＤ８＋細胞の百分率として計算した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ Ｓｔａｒ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ）を使用して、多量体解析の評価を実施した。特異的多量体＋ＣＤ８＋リンパ球の生体外初回刺激は、陰性対照刺激と比較することで検出された。１人の健常ドナーの少なくとも１つの評価可能生体外刺激ウェルが、生体外刺激後に、特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞株を含有することが判明したら、所与の抗原の免疫原性が検出された（すなわちこのウェルは、ＣＤ８＋Ｔ細胞内に少なくとも１％の特異的多量体＋を含有し、特異的多量体＋細胞の百分率は、陰性対照刺激の中央値の少なくとも１０倍であった）。

卵巣がんペプチドの生体外免疫原性
ＨＬＡクラスＩペプチドを試験するために、ペプチド特異的Ｔ細胞株の生成によって生体外免疫原性が実証され得た。本発明の２種のペプチドの、ＴＵＭＡＰ特異的多量体染色後の例示的フローサイトメトリー結果は、対応する陰性対照と共に図３に示される。本発明からの６個のペプチドの結果が、表１０ＡおよびＢに要約される。

表10A：本発明のHLAクラスIペプチドの生体外免疫原性出願人によって実施された本発明のペプチドの生体外免疫原性実験の例示的結果。<20 % = +; 20 % - 49 % = ++; 50 % - 69 %= +++; >= 70 % = ++++

表10B：本発明の追加的なHLAクラスIペプチドの生体外免疫原性出願人によって実施された、本発明のHLA-A^＊02拘束性ペプチドについての生体外免疫原性実験の代表的結果である。生体外免疫原性実験の結果が示される。陽性ウェルおよびドナーの百分率(評価可能内の)は、示されるように要約される<20 % = +; 20 % - 49 % = ++; 50 % - 69 %= +++; >= 70 %= ++++

実施例４
ペプチドの合成
Ｆｍｏｃストラテジーを使用した標準的な十分に確立された固相ペプチド合成を使用して、全てのペプチドを合成した。個々のペプチドのアイデンティティーおよび純度は、質量分析および分析用ＲＰ－ＨＰＬＣによって判定された。ペプチドは、純度＞５０％の白色から灰白色の凍結乾燥物（トリフルオロ酢酸塩）として得られた。全てのＴＵＭＡＰは、好ましくはトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として投与され、その他の塩形態もまた可能である。

実施例５
ＭＨＣ結合アッセイ
本発明によるＴ細胞ベースの治療法のための候補ペプチドを、それらのＭＨＣ結合能力（親和性）についてさらに試験した。個々のペプチド－ＭＨＣ複合体は、ＵＶリガンド交換によって生成され、ＵＶ感受性ペプチドはＵＶ照射に際して切断されて、分析される目的ペプチドで交換された。ペプチド受容性ＭＨＣ分子と効果的に結合して安定化し得るペプチド候補のみが、ＭＨＣ複合体の分離を防止する。交換反応の収率を判定するために、安定化ＭＨＣ複合体の軽鎖（β２ｍ）の検出に基づくＥＬＩＳＡを実施した。アッセイは、Ｒｏｄｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．（Ｒｏｄｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）に一般的に記載されるようにして実施した。

９６ウェルＭＡＸＩＳｏｒｐプレート（ＮＵＮＣ）をＰＢＳ中の２μｇ／ｍｌストレプトアビジンにより室温で一晩被覆して４回洗浄し、ブロック緩衝液を含有する２％ＢＳＡ中で３７℃で１時間ブロックした。再折りたたみされたＨＬＡ－Ａ^＊０２０１０２：０１／ＭＬＡ－００１単量体が、１５～５００ｎｇ／ｍｌの範囲をカバーする標準物質の役割を果たした。ＵＶ交換反応のペプチド－ＭＨＣ単量体をブロック緩衝液で１００倍に希釈した。サンプルを３７℃で１時間インキュベートし、４回洗浄して，２μｇ／ｍｌのＨＲＰ結合抗β２ｍと共に３７℃で１時間インキュベートし、再度洗浄して、ＮＨ２ＳＯ４で停止させたＴＭＢ溶液で検出した。吸収は、４５０ｎｍで測定された。抗体またはそれらのフラグメント、および／またはＴ細胞受容体またはそれらのフラグメントの生成および製造のためには、高い交換収率（好ましくは５０％より高い、最も好ましくは７５％より高い）を示す候補ペプチドが、ＭＨＣ分子に対する十分な結合活性を示してＭＨＣ複合体の分離を防止することから、一般に好ましい。

表11：MHCクラスI結合スコア。HLAクラスI拘束性ペプチドとHLA-A^＊02:01との結合は、ペプチド交換収率によって変動した：>10% = +; >20% = ++; >50 = +++; > 75% =++++

実施例６
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの絶対定量化
抗体および／またはＴＣＲなどのバインダーの生成は、骨の折れる工程であり、いくつかの選択された標的に対してのみ実施されてもよい。腫瘍関連および特異的ペプチドの場合、選択基準としては、提示の排他性および細胞表面に提示されるペプチドの密度が挙げられるが、これに限定されない。実施例１に記載されるペプチドの単離および相対定量化に加えて、本発明者らは、特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１５／７９８７３号明細書に記載されるように、細胞当たり絶対ペプチドコピー数を分析した。固形腫瘍サンプル中の細胞当たりのＴＵＭＡＰコピーの定量化は、単離されたＴＵＭＡＰの絶対定量化、ＴＵＭＡＰ単離の効率、および分析される組織サンプルの細胞計数を必要とする。実験手順が以下に記載される。

ナノＬＣ－ＭＳ／ＭＳによるペプチド定量化
質量分析によるペプチドの正確な定量化のために、内標準法を使用して各ペプチドの検量線を作成した。内標準は各ペプチドの二重同位体標識変異体であり、すなわち、２つの同位体標識アミノ酸がＴＵＭＡＰ合成に含まれた。それは、腫瘍関連ペプチドとはその質量異なるのみであるが、他の物理化学的性質に差異を示さない（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。内標準を各ＭＳサンプルに添加して、全てのＭＳシグナルを内標準のＭＳシグナルに対して正規化し、ＭＳ実験間の潜在的な技術的変動を平準化した。

少なくとも３つの異なるマトリックス中、すなわち、ルーチンのＭＳサンプルと同様の天然サンプルからのＨＬＡペプチド溶出液中で検量線を作成し、各調製物を二連のＭＳ試験で測定した。評価のために、ＭＳシグナルを内標準のシグナルに対して正規化し、検量線をロジスティック回帰によって算出した。

組織サンプルからの腫瘍関連ペプチドの定量化のためには、それぞれのサンプルにも内標準が添加され、ＭＳシグナルが、内標準に対して正規化され、ペプチド検量線を使用して定量化された。

ペプチド／ＭＨＣ単離の効率
あらゆるタンパク質精製処理と同様に、組織サンプルからのタンパク質の単離には、目的タンパク質のいくらかの損失が伴う。ＴＵＭＡＰ単離の効率を判定するために、絶対定量化のために選択された全てのＴＵＭＡＰについて、ペプチド／ＭＨＣ複合体が生成された。添加されたものを天然ペプチド／ＭＨＣ複合体から識別できるように、ＴＵＭＡＰの単一同位体標識バージョンが使用され、すなわち、１つの同位体標識アミノ酸がＴＵＭＡＰ合成に含まれた。これらの複合体は、新鮮に調製された組織溶解産物に、すなわち、ＴＵＭＡＰ単離手順の可能な限り早い時点で添加され、次に、以下の親和性精製において、天然ペプチド／ＭＨＣ複合体のように捕捉された。したがって単一標識ＴＵＭＡＰの回収率を測定することで、個々の天然ＴＵＭＡＰの単離効率に関する結論が可能になる。

少数のサンプルで単離効率が分析され、これらの組織サンプル間で同等であった。対照的に、単離効率は個々のペプチド間で異なる。これは、単離効率が、限定数の組織サンプルにおいてのみ判定されるが、任意のその他の組織標本に外挿されてもよいことを提案する。しかしながら、単離効率がペプチドからその他のペプチドに外挿されないこともあるので、各ＴＵＭＡＰは個別に分析する必要がある。

固体冷凍組織中の細胞数測定
絶対ペプチド定量化に供した組織サンプルの細胞数を測定するために、本発明者らは、ＤＮＡ含量分析を適用した。この方法は、異なる起点の幅広いサンプルに、最も重要なことには、冷凍サンプルに適用できる（Ａｌｃｏｓｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｆｏｒｓｅｙ ａｎｄ Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，２００９；Ｓｉｌｖａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ペプチド単離プロトコル中に、組織サンプルを均質溶解産物に処理して、それから小さな溶解産物アリコートを取り出す。アリコートを３つに分割し、それからＤＮＡを単離する（ＱｉａＡｍｐ ＤＮＡ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎ，Ｈｉｌｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。蛍光ベースのＤＮＡ定量化アッセイ（Ｑｕｂｉｔ ｄｓＤＮＡ ＨＳ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、少なくとも２つの反復試験において、各ＤＮＡ単離からの全ＤＮＡ含有量を定量化する。

細胞数を計算するために、一連の定義された細胞数がある、単一健常血液細胞のアリコートから、ＤＮＡ標準曲線を作成した。標準曲線を使用して、各ＤＮＡ単離物からの全ＤＮＡ含有量から、全細胞含有量を計算する。既知の溶解産物アリコートの容量および全溶解産物容量を考慮して、ペプチド単離のために使用された組織サンプルの平均総細胞数を外挿する。

細胞当たりペプチドコピー数
前述の実験のデータを用いて、本発明者らは、サンプルの全ペプチド量を総細胞数で除算して、それに続いて単離効率により除算することで、細胞当たりのＴＵＭＡＰコピー数を算出した。選択されたペプチドの細胞コピー数は、表１２に示される。

表12：絶対コピー数。表は、NSCLC腫瘍サンプルにおける絶対ペプチド定量化の結果を列挙する。細胞当たりコピー数の中央値が、各ペプチドについて示される：<100 = +; >=100 =++; >=1,000 +++; >=10,000 = ++++. 評価可能な高品質MSデータが利用できるサンプル数が示される。

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本発明は以下よりなる。
１．配列番号１１、配列番号１～配列番号１０及び配列番号１２～配列番号６４０の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが１６アミノ酸までの全長を有する、または
配列番号１１、配列番号１～配列番号１０及び配列番号１２～配列番号６４０の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが１６アミノ酸までの全長を有し、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩ分子に結合する能力を有し、前記ＭＨＣに結合すると、ＣＤ４および／またはＣＤ８Ｔ細胞によって認識されることができるようになる、
ペプチド。
２．前記ペプチドが、配列番号１１、配列番号１～配列番号１０及び配列番号１２～配列番号６４０のいずれか１つに記載のアミノ酸配列からなる、前項１に記載のペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
３．前項１または２に記載のペプチドが、修飾され、および／または非ペプチド結合を含むペプチド。
４．前項１または２に記載のペプチドとＨＬＡ－ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなる融合タンパク質。
５．ＭＨＣ分子と結合すると、前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩を特異的に認識する、または前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩を特異的に認識する、可溶性抗体、膜結合抗体、または抗体フラグメント。
６．前記抗体が、
（i）モノクローナル抗体及び／もしくはヒト化抗体及び／もしくはキメラ抗体、またはモノクローナル抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体からなる群から選択される抗体フラグメント、または
（ii）ＭＨＣ分子に結合すると前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドを認識し、二重特異性抗体または該抗体フラグメント
である、
前項５に記載の抗体。
７．前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、もしくはＭＨＣ分子に結合した際に前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメント、または
前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、もしくはＭＨＣ分子に結合した際に前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメントであって、前記Ｔ細胞受容体またはＴ細胞受容体フラグメントが可溶性分子として提供され、さらに免疫刺激ドメインもしくは毒素を含むエフェクター機能を保有する、可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメント。
８．前項１または２に記載のペプチド、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、または前項７に記載のＴＣＲもしくはＴＣＲフラグメントをエンコードする核酸、または
前項１または２に記載のペプチド、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、または前項７に記載のＴＣＲもしくはＴＣＲフラグメントをエンコードする核酸であって、異種プロモーター配列と結合する、核酸。
９．前項８に記載の核酸を含んでなる、発現ベクター。
１０．前項１または２に記載のペプチド、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸または前項９に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞、または
前項１または２に記載のペプチド、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体のフラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体のフラグメント、前項８に記載の核酸または前項９に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞であって、前記宿主細胞が樹状細胞、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞を含む抗原提示細胞である、組換え宿主細胞。
１１．前項１０に記載の組換え宿主細胞を培養するステップと、前記ペプチド、前記抗体もしくは抗体フラグメント、または前記Ｔ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメントを前記宿主細胞および／またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、前項１または２に記載のペプチド、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、または前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメントを製造する方法。
１２．Ｔ細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に、または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩ ＭＨＣ分子に、前記Ｔ細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、前項１または２に記載のペプチドである、活性化Ｔリンパ球を製造するインビトロ法。
１３．前項１または２に記載のペプチドを提示する細胞を選択的に認識する、前項１２に記載の方法によって製造される活性化Ｔリンパ球。
１４．前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球を含んでなる標的死滅剤であって、該標的細胞が、前項１または２に記載のペプチドを提示する患者のものである、剤。
１５．前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、または前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球から選択される少なくとも１つの活性成分、または
前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、または前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球から選択される少なくとも１つの活性成分及び賦形剤、
を含んでなる、医薬組成物。
１６．がんの診断および／または治療の使用のため、または医療で使用するための、前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球または前項１５に記載の医薬組成物を含む医薬、または
がんの診断および／または治療の使用のため、または医療で使用するための、前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体またはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球または前項１５に記載の医薬組成物を含む医薬であって、前記がんが前項１または２に記載のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸もしくは直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、およびその他の腫瘍の群から選択される、医薬。
１７．がんに対する薬剤の製造における、前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球または前項１５に記載の医薬組成物の使用、または
がんに対する薬剤の製造における、前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球または前項１５に記載の医薬組成物の使用であって、前記がんが、前項１または２に記載のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸もしくは直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、およびその他の腫瘍の群から選択される、使用。
１８．（ａ）前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、または前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；及び
（ｂ）前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
を含んでなるキット、または
（ａ）前項１～３のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、前項４に記載の融合タンパク質、前項５もしくは６に記載の抗体または抗体フラグメント、前項７に記載のＴ細胞受容体またはＴ細胞受容体フラグメント、前項８に記載の核酸、前項９に記載の発現ベクター、前項１０に記載の組換え宿主細胞、または前項１３に記載の活性化Ｔリンパ球を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；及び
（ｂ）前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
を含んでなるキットであって、さらに（ｉ）緩衝液、（ｉｉ）希釈剤、（ｉｉｉ）フィルター、（ｉｖ）針、または（Ｖ）シリンジから選択される１つまたは複数を含んでなる、キット。
１９．ａ）個々の患者の腫瘍サンプルによって提示される、腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；
ｂ）ａ）で同定された前記ペプチドを、正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および／または過剰提示について予備選別されたペプチド貯蔵庫と比較するステップと；
ｃ）少なくとも１つのペプチドを、前記個々の患者において同定されたＴＵＭＡＰと一致する前記貯蔵庫から選択するステップと；
ｄ）ステップｃ）に基づいて、前記個別化ワクチンを製造および／または処方するステップであって、前記貯蔵庫が配列番号１１、配列番号１～配列番号１０及び配列番号１２～配列番号６４０からなる群から選択される配列を有するペプチドを含む、ステップと
を含んでなる、前記個々の患者のための化合物ベースのおよび／または細胞療法のための個別化抗がんワクチンを製造する方法。
２０．以下の（１）～（４）からなる群から選択される１つまたは複数の手段を含む、前項１９に記載の方法、
（１）前記ＴＵＭＡＰが、
ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；
ａ２）前記発現データを、前記腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩ／またはクラスＩＩ分子と結合しているＭＨＣリガンドの配列と相関させて、前記腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップと
を含んでなる方法によって同定される、
（２）結合ペプチドを前記腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から溶出させて、前記溶出したリガンドを配列決定することで、ＭＨＣリガンドの配列が同定される、
（３）前記腫瘍サンプルの組織型に対応する前記正常組織が、同一の前記個々の患者から得られる、
（４）前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドの免疫原性が、生体外免疫原性アッセイ、ＭＨＣ多量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイおよび／または細胞内サイトカイン染色を含んでなる方法によって判定される。
２１．前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなる、または
前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなり、前記少なくとも１つの変異が、全ゲノム配列決定によって同定される、
前項１９または２０に記載の方法。

Claims (20)

1. 配列番号１１に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩、または
   配列番号１１に示されるアミノ酸配列からなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩ分子に結合する能力を有し、前記ＭＨＣに結合すると、ＣＤ８Ｔ細胞によって認識されることができるようになる、ペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩。
2. 請求項１に記載のペプチドとＨＬＡ－ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなる融合タンパク質。
3. 可溶性抗体、膜結合抗体、または抗体フラグメントであって、
   １）請求項１に記載のペプチドを特異的に認識する、または
   ２）ＭＨＣ分子と結合すると、請求項１に記載のペプチドを特異的に認識する、
   可溶性抗体、膜結合抗体、または抗体フラグメント。
4. 前記抗体が、
   （i）モノクローナル抗体及び／もしくはヒト化抗体及び／もしくはキメラ抗体、またはモノクローナル抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体からなる群から選択される抗体フラグメント、または
   （ii）ＭＨＣ分子に結合すると請求項１に記載のペプチドを認識し、二重特異性抗体または該抗体フラグメント
   である、
   請求項３に記載の抗体。
5. 可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメントであって、
   １）請求項１に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、もしくは
   ２）ＭＨＣ分子に結合した際に請求項１に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、
   可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメント、または
   可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメントであって、
   １）請求項１に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、もしくは
   ２）ＭＨＣ分子に結合した際に請求項１に記載のペプチドであるＨＬＡリガンドと反応性である、可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメントであり、
   前記Ｔ細胞受容体またはＴ細胞受容体フラグメントが可溶性分子として提供され、さらに免疫刺激ドメインもしくは毒素を含むエフェクター機能を保有する、可溶性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、膜結合Ｔ細胞受容体、またはＴ細胞受容体フラグメント。
6. 請求項１に記載のペプチド、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または請求項５に記載のＴＣＲもしくはＴＣＲフラグメントをエンコードする核酸、または
   請求項１に記載のペプチド、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または請求項５に記載のＴＣＲもしくはＴＣＲフラグメントをエンコードする核酸であって、異種プロモーター配列と結合する、核酸。
7. 請求項６に記載の核酸を含んでなる、発現ベクター。
8. 請求項１に記載のペプチド、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸または請求項７に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞、または
   請求項１に記載のペプチド、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体のフラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体のフラグメント、請求項６に記載の核酸または請求項７に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞であって、前記宿主細胞が樹状細胞、Ｔ細胞もしくはＮＫ細胞を含む抗原提示細胞である、組換え宿主細胞。
9. 請求項８に記載の組換え宿主細胞を培養するステップと、前記ペプチド、前記抗体もしくは抗体フラグメント、または前記Ｔ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメントを前記宿主細胞および／またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項１に記載のペプチド、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、または請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメントを製造する方法。
10. Ｔ細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に、または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩ ＭＨＣ分子に、前記Ｔ細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項１に記載のペプチドである、活性化Ｔリンパ球を製造するインビトロ法。
11. 請求項１に記載のペプチドを提示する細胞を選択的に認識する活性化Ｔリンパ球。
12. 請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球を含んでなる標的死滅剤であって、該標的細胞が、請求項１に記載のペプチドを提示する患者のものである、剤。
13. 請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、または請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球から選択される少なくとも１つの活性成分、または
    請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、または請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球から選択される少なくとも１つの活性成分と、薬学的許容可能な担体、および／または薬学的許容可能な賦形剤、
    を含んでなる、医薬組成物。
14. 前記医薬組成物がさらにアジュバントを含んでなる、
    前記医薬組成物がワクチンに含まれる、または
    前記医薬組成物が細胞療法組成物である、
    請求項１３に記載の医薬組成物。
15. がんの診断および／または治療の使用のため、または医療で使用するための、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物を含む医薬、または
    がんの診断および／または治療の使用のため、または医療で使用するための、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体またはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物を含む医薬であって、前記がんが請求項１に記載のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸もしくは直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、およびその他の腫瘍の群から選択される、医薬。
16. がんの診断および／または治療用薬剤の製造における、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物の使用、または
    がんの診断および／または治療用薬剤の製造における、請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物の使用であって、前記がんが、請求項１に記載のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸もしくは直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、およびその他の腫瘍の群から選択される、使用。
17. （ａ）請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、または請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；及び
    （ｂ）前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
    を含んでなるキット、または
    （ａ）請求項１に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項２に記載の融合タンパク質、請求項３もしくは４に記載の抗体もしくは抗体フラグメント、請求項５に記載のＴ細胞受容体もしくはＴ細胞受容体フラグメント、請求項６に記載の核酸、請求項７に記載の発現ベクター、請求項８に記載の組換え宿主細胞、または請求項１１に記載の活性化Ｔリンパ球を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；及び
    （ｂ）前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
    を含んでなるキットであって、さらに（ｉ）緩衝液、（ｉｉ）希釈剤、（ｉｉｉ）フィルター、（ｉｖ）針、（Ｖ）シリンジ、または（Ｖｉ）アジュバントから選択される１つまたは複数を含んでなる、キット。
18. ａ）個々の患者の腫瘍サンプルによって提示される、腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；
    ｂ）ａ）で同定された前記ペプチドを、正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および／または過剰提示について予備選別されたペプチド貯蔵庫と比較するステップと；
    ｃ）少なくとも１つのペプチドを、前記個々の患者において同定されたＴＵＭＡＰと一致する前記貯蔵庫から選択するステップと；
    ｄ）ステップｃ）に基づいて、個別化ワクチンもしくは個別化化合物ベースのおよび／もしくは細胞療法剤を製造および／または処方するステップであって、前記貯蔵庫が配列番号１１に示されるアミノ酸配列からなるペプチドを含む、ステップと
    を含んでなる、前記個々の患者のための、個別化抗がんワクチンまたは化合物ベースのおよび／または細胞療法剤を製造する方法。
19. 以下の（１）～（４）からなる群から選択される１つまたは複数の手段を含む、請求項１８に記載の方法、
    （１）前記ＴＵＭＡＰが、
    ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；
    ａ２）前記発現データを、前記腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩ分子と結合しているＭＨＣリガンドの配列と相関させて、前記腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップと
    を含んでなる方法によって同定される、
    （２）結合ペプチドを前記腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から溶出させて、前記溶出したリガンドを配列決定することで、ＭＨＣリガンドの配列が同定される、
    （３）前記腫瘍サンプルの組織型に対応する前記正常組織が、同一の前記個々の患者から得られる、
    （４）前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドの免疫原性が、生体外免疫原性アッセイ、ＭＨＣ多量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイおよび／または細胞内サイトカイン染色を含んでなる方法によって判定される。
20. 前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなる、または
    前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなり、前記少なくとも１つの変異が、全ゲノム配列決定によって同定される、
    請求項１８または１９に記載の方法。