JP2024037858A - 卵巣がんおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ - Google Patents
卵巣がんおよびその他のがんに対する免疫療法において使用するための新規ペプチドおよびペプチドの組み合わせ Download PDFInfo
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- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
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- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
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- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56977—HLA or MHC typing
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
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Abstract
【課題】がんの免疫療法において使用するためのペプチド、タンパク質、核酸、および細胞を提供する。【解決手段】特定の配列を有する腫瘍関連T細胞ペプチド、本ペプチドとHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸を含んでなる融合タンパク質、本ペプチドを認識する抗体及び抗体フラグメント、本ペプチドを認識するT細胞受容体及びそのフラグメント、上記のペプチドをコードする核酸、核酸を含んでなるベクター、上記のタンパク質を発現する組換え宿主細胞などを提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、免疫療法において使用するためのペプチド、タンパク質、核酸、および細胞に関する。特に、本発明は、がんの免疫療法に関する。本発明は、単独のまたはその他の腫瘍関連ペプチドと組み合わされた、腫瘍関連T細胞ペプチドエピトープにさらに関し、それは、例えば、抗腫瘍免疫応答を刺激し、または生体外でT細胞を刺激して患者に移入する、ワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。主要組織適合性複合体(MHC)の分子と結合しているペプチド、またはペプチドそれ自体もまた、抗体、可溶性T細胞受容体、およびその他の結合分子の標的になり得る。
本発明は、ヒト腫瘍細胞のHLAクラスI分子に由来する、いくつかの新規ペプチド配列およびそれらの変異型に関し、それらは抗腫瘍免疫応答を引き起こすためのワクチン組成物中で、または薬理的/免疫学的活性化合物および細胞の開発のための標的として、使用され得る。
卵巣がん
2012年に23万9千件の新規症例が推定されている卵巣がんは、女性では7番目に最も頻度が高いがんであり、女性の全てのがんの4%に相当する。卵巣がんの致死率は、女性生殖器のその他のがんと比較してかなり高い傾向があり、症例致死率は資源により乏しい環境でより高い。結果として、卵巣がんは、女性の間で8番目に頻度の高いがん死亡原因であり、15万2千人が死亡している。2012年には、全ての新規症例のほぼ55%が、高いまたは非常に高い人間開発水準国で発生し;新規症例の37%および死亡例の39%が、欧州および北米で生じた。発生率は、北欧および東欧、北米、およびオセアニアで最大であり、アフリカおよびアジアの大半で比較的低い傾向にある。特に欧州および北米などの人間開発が非常に高水準である特定の国々では、発生率は漸減している。
2012年に23万9千件の新規症例が推定されている卵巣がんは、女性では7番目に最も頻度が高いがんであり、女性の全てのがんの4%に相当する。卵巣がんの致死率は、女性生殖器のその他のがんと比較してかなり高い傾向があり、症例致死率は資源により乏しい環境でより高い。結果として、卵巣がんは、女性の間で8番目に頻度の高いがん死亡原因であり、15万2千人が死亡している。2012年には、全ての新規症例のほぼ55%が、高いまたは非常に高い人間開発水準国で発生し;新規症例の37%および死亡例の39%が、欧州および北米で生じた。発生率は、北欧および東欧、北米、およびオセアニアで最大であり、アフリカおよびアジアの大半で比較的低い傾向にある。特に欧州および北米などの人間開発が非常に高水準である特定の国々では、発生率は漸減している。
最も頻度の高い卵巣がんは卵巣がん腫であり、最も致命的な婦人科悪性腫瘍でもある。組織病理学および分子遺伝学に基づいて、卵巣がん腫は、高悪性度漿液性(70%)、類内膜(10%)、明細胞(10%)、粘液性(3%)、および低悪性度漿液性がん腫(<5%)の5つの主な型に分けられ、、これらは合わせて症例の95%以上を占める。あまり一般的でないのは、悪性胚細胞腫瘍(未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫瘍、および未熟型奇形腫)(卵巣がんの3%)、および潜在的に悪性の性索間質腫瘍(1~2%)であり、その中で最も頻度の高いのは顆粒膜細胞腫瘍である。
卵巣がんの家族歴は症例の10%を占め、2人以上の第一度親族が罹患している場合、リスクは3倍増加する。BRCA1またはBRCA2に生殖系列変異を有する女性では、主に高悪性度の漿液性がん腫である卵巣がんを70歳までに発症するリスクが、30〜70%である(Risch et al.,2006)。
外科的切除は、早期ならびに進行期卵巣がんにおける一次治療である術後化学療法の適応対象でない非常に低悪性度の卵巣がん(IA期、グレード1)を除いて、外科的除去には、プラチナ白金類似体による全身化学療法が続く。進行期の卵巣がんでは、第一選択化学療法は、カルボプラチンとパクリタキセルの組み合わせを含んでなり、これにベバシズマブが添加され得る。白金耐性卵巣がんの標準的治療法は、以下の化学療法剤の1つを用いた単剤療法からなる:PEG化リポソーム性ドキソルビシン、トポテカン(topotecane)、ゲムシタビンまたはパクリタキセル(S3-Leitlinie maligne Ovarialtumore,2013)。
炎症促進性腫瘍浸潤性リンパ球、特にCD8陽性T細胞の存在は、予後良好と相関し、腫瘍関連抗原に対して特異的なT細胞が、がん組織から単離され得ることから、免疫療法は、卵巣がん患者の治療を改善する有望なストラテジーのようである。
したがって、卵巣がんにおける様々な免疫療法の研究に、多くの科学的努力がなされている。かなりの数の前臨床および臨床試験が既に実施済みであり、さらなる研究が現在進行中である。サイトカイン療法、ワクチン接種、モノクローナル抗体治療、養子細胞移入、および免疫調節に関する臨床データが利用できる。
インターロイキン2、インターフェロンα、インターフェロンγまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子によるサイトカイン療法は、患者自身の抗腫瘍免疫応答を増強することを目指目しており、これらの治療法は既に小規模な治験コホートにおける有望な結果を示している。
いくつかの腫瘍関連タンパク質(Her2/neu、NY-ESO-1、p53、ウィルムス腫瘍-1)に由来する単一または複数のペプチド、または自己由来腫瘍細胞に由来する全腫瘍抗原を使用した、第IおよびII相ワクチン接種研究により、優れた安全性および耐容性プロファイルが明らかにされたが、低から中程度の臨床効果しか示されなかった。
腫瘍関連タンパク質を特異的に認識するモノクローナル抗体は、免疫細胞が媒介する腫瘍細胞の死滅を亢進させると考えられている。抗CA-125抗体オレゴボマブおよびアバゴボマブならびに抗EpCAM抗体カツマキソマブは、第II相および第III相試験で有望な結果を達成した。対照的に、抗MUC1抗体HMFG1は、第III相試験で生存率を明確に高められなかった。
代案のアプローチでは、モノクローナル抗体を用いて、腫瘍細胞上の増殖因子および生存受容体を標的とし、ブロックする。トラスツズマブ(抗HER2/neu抗体)およびMOv18およびMORAb-003(抗葉酸受容体α抗体)の投与が、卵巣がん患者に限定的な臨床的有用性しか与えなかった一方で、進行した卵巣がんにおける標準化学療法へのベバシズマブ(抗VEGF抗体)の添加は、有利であるようである。
免疫細胞の養子免疫伝達は、臨床試験で不均一な結果を達成した。自己由来の生体外増幅腫瘍浸潤性T細胞の養子免疫伝達は、パイロット試験で、有望なアプローチであることが示された。対照的に、葉酸受容体に対して特異的なキメラ抗原受容体を有するT細胞の移入は、第I相試験で有意な臨床的奏効を引き起こさなかった。腫瘍細胞溶解産物または腫瘍関連タンパク質を用いて生体外でパルス処理された樹状細胞は、移入時に抗腫瘍T細胞応答を促進することが示されたが、T細胞活性化の程度は臨床効果と相関しなかった。ナチュラルキラー細胞の移入は、第II相試験で有意な毒性を引き起こした。
内在性抗腫瘍免疫ならびに免疫療法は、免疫抑制的な腫瘍微小環境によって妨げられる。この障害を克服するために、シクロホスファミド、抗CD25抗体、およびPEG化リポソーム性ドキソルビシンのような免疫調節薬が、免疫療法との組み合わせで試験されている。T細胞活性を高める抗CTLA4抗体であるイピリムマブについて、最も信頼できるデータが現在利用できる。イピリムマブは、卵巣がん患者において有意な抗腫瘍効果を発揮することが示された(Mantia-Smaldone et al.,2012)。
がんの治療に伴う重度の副作用および費用を考慮すると、がん全般、そして特に卵巣がんの治療に使用し得る要素を同定する必要がある。がんのより良い診断、予後の評価、および治療成功の予測につながる、がん全般、特に卵巣がんのためのバイオマーカーに相当する要素を同定する必要性もまたある。
がんの免疫療法は、がん細胞を特異的に標的化しながら副作用を最小化する選択肢に相当する。がん免疫療法は、腫瘍関連抗原の存在を利用する。
腫瘍関連抗原(TAA)の現行の分類は、次の主要群を含んでなる:
a)がん精巣抗原:T細胞によって認識され得る初めて同定されたTAAはこのクラスに属し、元々はがん精巣(CT)抗原と称されたが、それは、そのメンバーが組織学的に異なるヒト腫瘍において発現し、正常組織では精巣の精母細胞/精原細胞のみに存在し、時として胎盤に存在するためであった。精巣の細胞は、クラスIおよびII HLA分子を発現しないので、これらの抗原は正常組織のT細胞によって認識され得ず、したがって免疫学的に腫瘍特異的と見なされる。CT抗原の周知の例は、MAGEファミリーメンバーおよびNY-ESO-1である。
b)分化抗原:これらのTAAは、腫瘍と、それから腫瘍が生じる正常組織との間で共有される。既知の分化抗原のほとんどは、黒色腫および正常メラノサイトに見いだされる。これらのメラノサイト系関連タンパク質の多くは、メラニン生合成に関与し、したがって腫瘍特異的でないが、それでもなおがん免疫療法のために広く利用されている。例としては、黒色腫に対するチロシナーゼとMelan-A/MART-1、または前立腺がんに対するPSAが挙げられるが、これに限定されるものではない。
c)過剰発現TAA:広範に発現されるTAAをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なる型の腫瘍において検出され、多数の正常組織においても概してより低い発現レベルで検出されている。正常組織によってプロセスされて潜在的に提示され得るエピトープの多くは、T細胞認識の閾値レベル未満であり得る一方で、腫瘍細胞におけるそれらの過剰発現は、以前確立された免疫寛容を破壊することにより、抗がん応答を始動し得る。このクラスのTAAの顕著な例は、Her-2/neu、サバイビン、テロメラーゼまたはWT1である。
d)腫瘍特異的抗原:これらのユニークなTAAは、正常な遺伝子(β-カテニン、CDK4など)の変異から生じる。これらの分子変化のいくつかは、腫瘍性形質転換および/または進行に関連している。腫瘍特異的抗原は、通常、正常組織に対する自己免疫反応のリスクなしに、強力な免疫応答を誘導できる。他方、これらのTAAは、ほとんどの場合、その上でそれらが同定されたまさにその腫瘍のみと関係があり、通常は、多くの個々の腫瘍間で共有されない。腫瘍特異的(関連)イソ型を有するタンパク質では、ペプチドの腫瘍特異性(または関連性)はまた、ペプチドが腫瘍(関連)エクソンに由来する場合に生じてもよい。
e)異常な翻訳後修飾から生じるTAA:このようなTAAは、特異的でなく腫瘍において過剰発現もされないタンパク質から生じてもよいが、それでもなお、腫瘍において主に活性である翻訳後プロセスによって腫瘍関連になる。このクラスの例は、腫瘍にMUC1のような新規エピトープをもたらす改変グリコシル化パターン、または腫瘍特異的であってもなくてもよい分解中のタンパク質スプライシングのような事象から生じる。
f)オンコウイルスタンパク質:これらのTAAはウイルスタンパク質であり、それらは発がん過程において重要な役割を果たしてもよく、外来性である(ヒト由来でない)ため、それらはT細胞応答を誘起し得る。このようなタンパク質の例は、子宮頸がんにおいて発現されるヒト乳頭腫16型ウイルスタンパク質E6およびE7である。
a)がん精巣抗原:T細胞によって認識され得る初めて同定されたTAAはこのクラスに属し、元々はがん精巣(CT)抗原と称されたが、それは、そのメンバーが組織学的に異なるヒト腫瘍において発現し、正常組織では精巣の精母細胞/精原細胞のみに存在し、時として胎盤に存在するためであった。精巣の細胞は、クラスIおよびII HLA分子を発現しないので、これらの抗原は正常組織のT細胞によって認識され得ず、したがって免疫学的に腫瘍特異的と見なされる。CT抗原の周知の例は、MAGEファミリーメンバーおよびNY-ESO-1である。
b)分化抗原:これらのTAAは、腫瘍と、それから腫瘍が生じる正常組織との間で共有される。既知の分化抗原のほとんどは、黒色腫および正常メラノサイトに見いだされる。これらのメラノサイト系関連タンパク質の多くは、メラニン生合成に関与し、したがって腫瘍特異的でないが、それでもなおがん免疫療法のために広く利用されている。例としては、黒色腫に対するチロシナーゼとMelan-A/MART-1、または前立腺がんに対するPSAが挙げられるが、これに限定されるものではない。
c)過剰発現TAA:広範に発現されるTAAをエンコードする遺伝子は、組織学的に異なる型の腫瘍において検出され、多数の正常組織においても概してより低い発現レベルで検出されている。正常組織によってプロセスされて潜在的に提示され得るエピトープの多くは、T細胞認識の閾値レベル未満であり得る一方で、腫瘍細胞におけるそれらの過剰発現は、以前確立された免疫寛容を破壊することにより、抗がん応答を始動し得る。このクラスのTAAの顕著な例は、Her-2/neu、サバイビン、テロメラーゼまたはWT1である。
d)腫瘍特異的抗原:これらのユニークなTAAは、正常な遺伝子(β-カテニン、CDK4など)の変異から生じる。これらの分子変化のいくつかは、腫瘍性形質転換および/または進行に関連している。腫瘍特異的抗原は、通常、正常組織に対する自己免疫反応のリスクなしに、強力な免疫応答を誘導できる。他方、これらのTAAは、ほとんどの場合、その上でそれらが同定されたまさにその腫瘍のみと関係があり、通常は、多くの個々の腫瘍間で共有されない。腫瘍特異的(関連)イソ型を有するタンパク質では、ペプチドの腫瘍特異性(または関連性)はまた、ペプチドが腫瘍(関連)エクソンに由来する場合に生じてもよい。
e)異常な翻訳後修飾から生じるTAA:このようなTAAは、特異的でなく腫瘍において過剰発現もされないタンパク質から生じてもよいが、それでもなお、腫瘍において主に活性である翻訳後プロセスによって腫瘍関連になる。このクラスの例は、腫瘍にMUC1のような新規エピトープをもたらす改変グリコシル化パターン、または腫瘍特異的であってもなくてもよい分解中のタンパク質スプライシングのような事象から生じる。
f)オンコウイルスタンパク質:これらのTAAはウイルスタンパク質であり、それらは発がん過程において重要な役割を果たしてもよく、外来性である(ヒト由来でない)ため、それらはT細胞応答を誘起し得る。このようなタンパク質の例は、子宮頸がんにおいて発現されるヒト乳頭腫16型ウイルスタンパク質E6およびE7である。
T細胞ベースの免疫療法は、主要組織適合性複合体(MHC)の分子によって提示される、腫瘍関連または腫瘍特異的タンパク質由来ペプチドエピトープを標的とする。腫瘍特異的Tリンパ球によって認識される抗原、すなわちそれらのエピトープは、酵素、受容体、転写因子などの全てのタンパク質クラスに由来する分子であり得て、それはそれぞれの腫瘍細胞において発現されて、同一起源の非改変細胞と比較して、通常、上方制御される。
MHC分子には、MHCクラスIおよびMHCクラスIIの2つのクラスがある。MHCクラスI分子はα重鎖およびβ2ミクログロブリンから構成され、MHCクラスII分子はαおよびβ鎖から構成される。それらの三次元立体構造は、ペプチドとの非共有結合相互作用のために使用される、結合溝をもたらす。
MHCクラスI分子は、ほとんどの有核細胞上に見いだされる。それらは、主に内因性タンパク質、欠陥リボソーム産物(DRIP)、およびより大型のペプチドのタンパク質切断から得られる、ペプチドを提示する。しかし、エンドソームコンパートメントまたは外因性起源に由来するペプチドもまた、MHCクラスI分子上に頻繁に見いだされる。この非古典的様式のクラスI提示は、文献中で交差提示と称される(Brossart and Bevan,1997;Rock et al.,1990)。MHCクラスII分子は、大部分はプロフェショナル抗原提示細胞(APC)に見いだされ、例えば、エンドサイトーシス中にAPCに取り込まれて引き続きプロセシングされる、外因性または膜貫通タンパク質のペプチドを主に提示する。
ペプチドとMHCクラスIの複合体が、適切なT細胞受容体(TCR)を有するCD8陽性T細胞によって認識される一方で、ペプチドとMHCクラスII分子の複合体は、適切なTCRを有するCD4陽性ヘルパーT細胞によって認識される。その結果、TCR、ペプチド、およびMHCは、化学量論的に1:1:1の量で存在することが良く知られている。
CD4陽性ヘルパーT細胞は、CD8陽性細胞傷害性T細胞による、効果的な応答の誘導と維持において重要な役割を果たす。腫瘍関連抗原(TAA)に由来するCD4陽性T細胞エピトープの同定は、抗腫瘍免疫応答を始動させる医薬品の開発に非常に重要である(Gnjatic et al.,2003)。腫瘍部位では、Tヘルパー細胞が、細胞毒性T細胞(CTL)親和的サイトカイン環境を維持して(Mortara et al.,2006)、例えば、CTL、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、および顆粒球などのエフェクター細胞を引きつける(Hwang et al.,2007)。
炎症不在下では、MHCクラスII分子の発現は、免疫系細胞、特に、例えば、単球、単球由来細胞、マクロファージ、樹状細胞などのプロフェショナル抗原提示細胞(APC)に主に限定される。がん患者においては、腫瘍細胞がMHCクラスII分子を発現することが判明している(Dengjel et al.,2006)。
伸長された(より長い)本発明のペプチドは、MHCクラスII活性エピトープとして作用し得る。MHCクラスIIエピトープによって活性化されたTヘルパー細胞は、抗腫瘍免疫におけるCTLのエフェクター機能を統合するのに重要な役割を果たす。TH1型のTヘルパー細胞応答を始動するTヘルパー細胞エピトープは、それらの細胞表面に腫瘍関連ペプチド/MHC複合体を提示する腫瘍細胞に向けられた細胞傷害機能をはじめとする、CD8陽性キラーT細胞のエフェクター機能を支持する。このようにして腫瘍関連Tヘルパー細胞ペプチドエピトープは、単独で、またはその他の腫瘍関連ペプチドとの組み合わせで、抗腫瘍免疫応答を刺激するワクチン組成物の活性医薬品成分の役割を果たし得る。
例えば、マウスなどの哺乳類動物モデルにおいて、CD8陽性Tリンパ球の不在下であっても、インターフェロンγ(IFNγ)の分泌による血管新生阻害を通じて腫瘍発現を阻害するには、CD4陽性T細胞で十分であることが示された(Beatty and Paterson,2001;Mumberg et al.,1999)。CD4 T細胞が、直接抗腫瘍エフェクターであるという証拠がある(Braumuller et al.,2013;Tran et al.,2014)。
HLAクラスII分子の構成的発現は、通常、免疫細胞に限定されるので、原発性腫瘍からクラスIIペプチドを直接単離する可能性があり得るとは、これまで考えられなかった。しかし、Dengjel et al.は、いくつかのMHCクラスIIエピトープを腫瘍から直接成功裏に同定した(国際公開第2007/028574号パンフレット、欧州特許第1760088B1号明細書)。
CD8およびCD4依存性の双方のタイプの応答は、抗腫瘍効果に共同して相乗的に寄与するので、CD8+T細胞(リガンド:MHCクラスI分子+ペプチドエピトープ)、またはCD4陽性Tヘルパー細胞(リガンド:MHCクラスII分子+ペプチドエピトープ)のどちらかによって認識される、腫瘍関連抗原の同定および特性解析は、腫瘍ワクチンの開発にとって重要である。
MHCクラスIペプチドが、細胞性免疫応答を始動(惹起)するためには、それはまた、MHC分子に結合しなくてはならない。この過程は、MHC分子の対立遺伝子と、ペプチドのアミノ酸配列の特定の多型性とに依存する。MHCクラスI結合ペプチドは、通常は8~12アミノ酸残基長であり、通常は、MHC分子の対応する結合溝と相互作用するそれらの配列中に、2つの保存残基(「アンカー」)を含有する。このようにして、各MHC対立遺伝子は、どのペプチドが結合溝と特異的に結合し得るかを決定する、「結合モチーフ」を有する。
MHCクラスI依存免疫反応においては、ペプチドは腫瘍細胞によって発現される特定のMHCクラスI分子に結合できるだけでなく、それらはまた、引き続いて特異的T細胞受容体(TCR)を有するT細胞によって認識されなくてはならない。
タンパク質が、Tリンパ球によって腫瘍特異的または腫瘍関連抗原として認識され、治療で利用されるためには、特定の必要条件が満たされなくてはならない。抗原は、主に腫瘍細胞によって発現され、健常組織によって発現されず、または比較的少量発現されるべきである。好ましい実施形態では、ペプチドは、腫瘍細胞によって、健常組織と比較して過剰提示されるべきである。それぞれの抗原は、ある種の腫瘍に存在するだけでなく、高い濃度(すなわち、それぞれのペプチド細胞当たりのコピー数)で存在することもさらに望ましい。腫瘍特異的および腫瘍関連抗原は、例えば、細胞周期調節またはアポトーシス抑制における機能のために、正常細胞から腫瘍細胞への形質転換に直接関与するタンパク質に由来することが多い。さらに、形質転換の直接原因となるタンパク質の下流標的が、上方制御されてもよく、(und)したがって間接的に腫瘍関連であってもよい。このような間接的腫瘍関連抗原もまた、ワクチン接種アプローチの標的であってもよい(Singh-Jasuja et al.,2004)。このようなペプチド(「免疫原性ペプチド」)が、腫瘍関連抗原に由来して、生体外または生体内T細胞応答をもたらすことを確実にするためには、抗原のアミノ酸配列内にエピトープが存在することが必須である。
基本的に、MHC分子に結合できるあらゆるペプチドが、T細胞エピトープとして機能してもよい。生体外または生体内T細胞応答誘導のための必要条件は、対応するTCRを有するT細胞の存在、およびこの特定のエピトープに対する免疫寛容の不在である。
したがって、TAAは、腫瘍ワクチンをはじめとするが、これに限定されるものではない、T細胞ベースの治療法開発の出発点である。TAAを同定し特性決定する方法は、通常は、患者または健常人から単離され得るT細胞の使用に基づき、またはそれらは、腫瘍と正常組織との間の示差的転写プロファイル、または示差的ペプチド発現パターンの生成に基づく。しかし、腫瘍組織またはヒト腫瘍細胞株において過剰発現され、またはこのような組織または細胞株において選択的に発現される遺伝子の同定は、免疫療法においてこれらの遺伝子から転写される抗原の使用に関する、正確な情報を提供しない。これは、これらの抗原のエピトープの個々の亜集団のみが、このような用途に適するためであり、その理由は、対応するTCRを有するT細胞が存在しなくてはならず、この特定のエピトープに対する免疫寛容が不在または最小でなくてはならないからである。したがって本発明の非常に好ましい実施形態では、それに対する機能性および/または増殖性T細胞が見いだされる、過剰にまたは選択的に提示されるペプチドのみを選択することが、重要である。このような機能性T細胞は、特異的抗原による刺激時にクローン増殖され得て、エフェクター機能を果たすことができるT細胞(「エフェクターT細胞」)と定義される。
本発明による特異的TCR(例えば、可溶性TCR)および抗体またはその他の結合分子(スキャフォールド)によってペプチドMHCを標的化する場合、基礎となるペプチドの免疫原性は二次的である。これらの場合には、提示が決定要因である。
本発明の第1の態様では、本発明は、配列番号1~配列番号640、または配列番号1~配列番号640と少なくとも77%、好ましくは少なくとも88%相同的な(好ましくは少なくとも77%または少なくとも88%同一の)その変異配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドに関し、前記変異体は、MHCと結合し、および/またはT細胞を前記ペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩と交差反応させ、前記ペプチドは、基礎となる完全長ポリペプチドでない。
本発明は、配列番号1~配列番号640、または配列番号1~配列番号640と少なくとも77%、好ましくは少なくとも88%相同的な(好ましくは少なくとも77%または少なくとも88%同一の)その変異体の群から選択される配列を含んでなる、本発明のペプチドにさらに関し、前記ペプチドまたはその変異型は、8~100、好ましくは8~30、最も好ましくは8~14アミノ酸の全長を有する。
続く表は、本発明によるペプチド、それらの各配列番号、およびそれらのペプチドの予測される起源(基礎)遺伝子を示す。表1および表2の全てのペプチドは、HLA-A*02に結合する。表2のペプチドは、例えば、誤り率が高い、またはアルゴリズムを使用して計算された、ハイスループットスクリーニングの結果としての大きなリスト中で以前開示されているが、これまでがんとは全く関連付けられていなかった。表3のペプチドは、本発明のその他のペプチドとの組み合わせで有用であってもよい、追加的なペプチドである。表4のペプチドは、それぞれの基礎ポリペプチドの過剰発現または過剰提示を伴う、様々なその他の悪性腫瘍の診断および/または治療においてさらに有用である。
表1:本発明によるペプチドJ=ホスホセリン。
表2:がん関連性が以前知られていない本発明による追加的なペプチドJ=ホスホセリン。
表3:例えば個別化がん治療などのがん治療のために有用なペプチド
本発明は、さらに、例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がんなどの増殖性疾患の治療において使用するための本発明によるペプチドに一般に関する。
特に興味深く、したがって好ましいのは、配列番号466(VLIANLEKL)のペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるその使用である。
特に好ましいのは、配列番号1、11、427、408、198、512、519、および587からなる群から選択される本発明による単独のまたは組み合わせのペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるそれらの使用である。
特に好ましいのは、配列番号3、4、5、6、8、10、12、14、15、18、20、25、29、32、37、38、39、41、44、45、52、53、54、57、64、69、72、73、77、78、83、89、90、91、93、94、96、99、100、102、104、106、107、109、113、114、117、120、123、124、136、137、138、139、141、143、148、150、151、157、158、160、163、165、166、170、171、173、175、179、180、184、185、187、189、191、192、193、194、195、196、200、202、204、206、209、211、215、216、217、218、219、221、224、225、226、230、231、232、233、234、235、238、239、243、244、245、247、248、250、253、258、266、267、269、301、306、347、348、350、365、367、369、378、380、426、430、432、433、438、441、442、444、449、451、455、460、461、462、463、465、467、468、470、471、478、479、481、482、484、485、489、491、494、498、505、509、511、514、515、516、518、522、532、542、547、548、552、560、578、および620からなる群から選択される本発明による単独のまたは組み合わせのペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるそれらの使用である。
特に好ましいのは、配列番号1~配列番号640からなる群から選択される、本発明による単独のまたは組み合わされたペプチドである。より好ましいのは、配列番号1~配列番号259(表1を参照されたい)からなる群から選択される単独のまたは組み合わせのペプチドと、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がんの免疫療法におけるそれらの使用である。
以下の表4AおよびBに示されるように、本発明によるペプチドの多くは、その他の腫瘍型上にもまた見られ、したがって、その他の適応症のための免疫療法においても使用され得る。図1および実施例1もまた、参照されたい。
表4A:本発明によるペプチド、およびその他の増殖性疾患、特にその他のがん性疾患における、それらの具体的使用。表は、選択されたペプチドについて、測定された腫瘍サンプルの5%超で過剰提示されるか、または測定された腫瘍サンプルの5%超で3を超える腫瘍対正常組織の幾何学平均比で提示されるかのどちらかである、それらがその上で発見された追加的な腫瘍型を示す。過剰提示は、最大提示がある正常サンプルと比較して、より高い腫瘍サンプル上の提示と定義される。それに対する過剰提示が試験された正常組織は、脂肪組織、副腎、動脈、骨髄、脳、中枢神経、結腸、十二指腸、食道、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、単核白血球細胞、膵臓、末梢神経、腹膜、下垂体、胸膜、直腸、唾液腺、骨格筋、皮膚、小腸、脾臓、胃、胸腺、甲状腺、気管、尿管、膀胱、静脈であった。J=ホスホセリン。
NSCLC=非小細胞肺がん、SCLC=小細胞肺がん、RCC=腎臓がん、CRC=結腸直腸がん、GC=胃がん、HCC=肝臓がん、PC=膵臓がん、PrC=前立腺がん、BrCa=乳がん、MCC=メルケル細胞がん
表4B:本発明によるペプチド、およびその他の増殖性疾患、特にその他のがん性疾患における、それらの具体的使用(表4の修正)。表は、表4Aのように、選択されたペプチドについて、測定された腫瘍サンプルの5%超で過剰提示を示すか、または測定された腫瘍サンプルの5%超で3を超える腫瘍対正常組織の幾何学平均比で提示を示す、それらがその上で発見された追加的な腫瘍型を示す。過剰提示は、最大提示がある正常サンプルと比較して、より高い腫瘍サンプル上の提示と定義される。それに対する過剰提示が試験された正常組織は、脂肪組織、副腎、動脈、骨髄、脳、中枢神経、結腸、十二指腸、食道、眼、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、単核白血球細胞、膵臓、副甲状腺、末梢神経、腹膜、下垂体、胸膜、直腸、唾液腺、骨格筋、皮膚、小腸、脾臓、胃、甲状腺、気管、尿管、膀胱、静脈であった。
NSCLC=非小細胞肺がん、SCLC=小細胞肺がん、RCC=腎臓がん、CRC=結腸または直腸がん、GC=胃がん、HCC=肝臓がん、PC=膵臓がん、PrC=前立腺がん、BRCA=乳がん、NHL=非ホジキンリンパ腫、AML=急性骨髄性白血病、CLL=慢性リンパ球性白血病、HNSCC=頭頸部扁上皮がん。
NSCLC=非小細胞肺がん、SCLC=小細胞肺がん、RCC=腎臓がん、CRC=結腸または直腸がん、GC=胃がん、HCC=肝臓がん、PC=膵臓がん、PrC=前立腺がん、BRCA=乳がん、NHL=非ホジキンリンパ腫、AML=急性骨髄性白血病、CLL=慢性リンパ球性白血病、HNSCC=頭頸部扁上皮がん。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、NSCLCの併用療法のための、配列番号1、11、17、27、45、57、58、61、62、65、72、74、79、84、97、98、104、105、125、126、143、150、157、161、167、176、179、183、184、195、198、201、204、213、217、222、228、234、248、263、264、268、285、287、303、313、319、323、333、335、338、343、347、348、355、356、359、373、385、394、395、403、415、421、427、428、429、430、431、434、441、443、444、446、447、450、454、456、457、458、459、463、474、477、479、480、486、489、492、493、497、501、503、506、514、517、521、526、538、539、540、541、545、554、558、568、573、576、578、579、589、595、597、599、602、607、610、613、616、627、632、635、および637のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、SCLCの併用療法のための、配列番号1、6、17、19、20、27、28、31、34、36、38、45、47、48、51、54、55、56、57、58、59、60、61、65、66、72、75、76、79、82、85、88、91、92、98、103、108、117、123、125、126、127、135、141、142、149、152、153、166、167、169、171、176、183、184、200、205、213、214、216、228、233、234、237、240、242、248、249、251、256、263、264、277、279、283、286、288、296、300、301、312、314、315、322、323、328、331、338、341、344、345、346、366、372、373、385、388、394、399、401、404、410、418、420、421、427、428、431、433、435、437、439、441、443、444、446、449、450、451、454、461、463、469、473、474、475、479、481、492、493、500、501、514、517、521、522、523、530、531、539、541、542、545、551、552、554、555、556、558、560、561、563、565、568、574、575、581、589、590、592、595、597、602、606、610、613、616、618、622、625、626、627、628、629、632、637、638、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、食道がんの併用療法のための、配列番号1、2、6、19、26、27、57、58、61、63、64、65、69、77、79、85、95、97、98、103、107、121、125、126、127、128、129、143、148、150、155、157、166、170、174、177、200、201、204、207、213、217、222、223、229、234、235、242、243、252、258、264、267、271、275、279、285、287、294、303、306、311、313、317、319、323、328、330、332、333、336、346、347、348、354、355、356、359、360、361、375、382、385、387、393、395、405、410、415、424、430、431、441、444、447、450、459、461、465、466、472、477、480、486、491、492、497、498、499、501、505、506、508、513、514、518、528、533、539、541、542、543、554、560、561、565、568、575、576、583、588、589、591、592、594、601、610、616、619、624、629、631、633、635、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、脳がんの併用療法のための、配列番号6、48、68、106、118、127、135、143、157、174、209、247、279、292、300、313、28、332、333、340、357、358、385、389、410、425、431、450、456、464、473、474、492、501、506、514、523、528、538、539、541、558、586、589、590、592、593、606、610、619、620、628、および635のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、乳がん(BrCa)の併用療法のための、配列番号6、7、17、27、56、59、61、65、76、93、103、110、131、141、143、149、169、204、212、216、226、228、229、230、242、255、264、266、268、271、273、283、284、285、286、287、288、289、303、309、331、333、335、336、340、358、362、371、372、373、375、393、395、396、401、420、422、423、427、439、446、459、466、504、521、539、554、576、580、592、595、597、610、616、635、637、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、MCCの併用療法のための、配列番号6、20、139、283、373、396、418、430、441、446、472、473、474、479、501、575、578、589、627、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、RCCの併用療法のための、配列番号7、9、97、98、183、217、218、222、234、235、237、240、241、242、263、268、271、275、285、303、311、313、360、364、394、403、410、424、431、450、455、497、502、514、558、564、595、608、610、および616のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、膵臓がん(PC)の併用療法のための、配列番号7、24、27、64、65、84、87、95、97、125、126、127、130、137、143、183、200、272、275、291、292、311、312、332、335、346、351、357、358、364、372、398、405、407、410、421、423、427、443、459、464、499、539、540、603、609、630、631、および632のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胃がん(GC)の併用療法のための、配列番号9、31、58、183、275、335、410、421、499、514、564、616、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、肝細胞がん(HCC)の併用療法のための、配列番号9、14、19、20、28、32、36、48、54、57、58、63、64、66、87、92、94、97、98、108、125、129、139、143、144、154、157、159、163、166、167、170、174、176、178、188、197、198、201、204、207、208、209、212、213、214、217、222、229、234、237、248、256、267、269、271、273、275、286、290、294、301、306、309、313、327、328、332、338、339、340、341、346、347、349、355、359、360、367、369、370、371、372、378、383、385、387、393、394、395、396、401、406、409、410、411、415、419、420、423、427、428、429、430、432、441、443、447、450、451、452、457、463、464、465、472、473、474、476、477、479、480、484、486、489、492、498、501、513、514、517、521、523、526、528、531、538、539、540、541、546、551、554、558、560、564、573、575、576、579、583、586、589、597、599、603、606、610、611、613、617、627、628、632、635、637、638、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、膀胱がんの併用療法のための、配列番号9、10、14、19、24、28、79、87、101、144、148、149、153、169、174、190、210、212、216、222、223、242、252、257、271、288、298、299、303、310、311、317、331、333、334、346、347、348、360、367、386、390、393、394、395、423、477、479、483、486、494、495、502、514、521、527、529、539、554、585、610、616、626、632、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、白血病の併用療法のための、配列番号19、22、26、28、31、33、34、36、38、47、48、49、57、58、59、60、65、74、79、80、92、98、119、126、128、129、132、144、149、159、161、166、183、204、214、237、242、248、251、252、253、256、262、263、270、271、272、275、276、277、280、282、284、285、287、289、296、299、301、308、309、319、321、323、324、325、331、333、343、355、358、365、366、373、374、379、381、384、391、394、395、397、400、401、404、408、409、410、412、415、428、448、450、451,452、457、459、468、475、480、486、488、489、490、496、503、504、506、507、508、510、520、523、529、533、536、542、544、550、552、556、558、559、561、566、567、571、572、573、576、577、579、580、587、589、591、595、596、600、601、603、604、610、624、630、631、632、634、および639のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、黒色腫の併用療法のための、配列番号19、22、31、34、38、48、57、58、61、62、63、64、74、77、92、97、98、101、105、107、143、144、150、155、167、176、177、183、184、199、213、217、222、230、248、251、256、264、277、282、283、287、291、309、314、316、321、323、329、331、338、339、343、344、355、365、366、373、384、388、391、394、395、401、410、412、431、443、444、450、452、457、461、463、468、472、474、487、496、499、501、514、517、521、523、525、530、540、542、544、549、550、551、552、555、560、563、564、565、566、568、572、573、575、576、578、580、584、588、589、596、599、603、611、614、616、618、621、622、624、625、626、627、631、632、および633のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、結腸直腸がん(CRC)の併用療法のための、配列番号19、22、24、58、76、79、84、86、97、98、126、176、178、188、222、243、285、300、301、303、311、318、319、320、342、348、349、355、356、359、376、384、395、397、398、421、426、428、430、441、444、448、449、450、456、458、459、473、478、480、510、514、518、521、528、531、535、541、545、546、554、557、568、575、576、577、578、579、580、581、597、599、610、619、622、627、632、635、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、前立腺がん(PrC)の併用療法のための、配列番号34、51、84、174、178、200、207、212、216、237、252、264、288、323、332、333、372、394、395、410、443、446、447、486、492、501、518、539、551、554、606、610、637、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胆嚢がんの併用療法のための、配列番号47、51、54、58、64、84、87、125、200、213、228、235、237、323、335、346、385、423、473、501、526、539、554、558、561、610、626、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、胆管がんの併用療法のための、配列番号47、51、54、58、64、84、87、125、200、213、228、235、237、323、335、346、385、423、473、501、526、539、554、558、561、610、626、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
したがって、本発明の別の態様は、好ましい一実施形態では、子宮がんの併用療法のための、配列番号48、126、127、129、149、153、157、207、214、228、235、237、288、323、328、332、358、360、385、395、423、427、446、497、514、539、558、565、599、619、632、637、および640のいずれか1つに記載の本発明によるペプチドの少なくとも1つの使用に関する。
次に、本発明の別の態様は、好ましくは、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がんの群から選択される増殖性疾患の併用治療のための、本発明によるペプチドの使用に関する。
本発明は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIの分子に結合する能力を有し、または長さ変異体などの伸長形態では、MHCクラスIIに結合する能力を有する、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは(それぞれ)配列番号1~配列番号640に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、修飾され、および/または非ペプチド結合を含む。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、前記ペプチドは、特にHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸に融合した、または例えば樹状細胞に対して特異的な抗体などの抗体(またはその配列中)に融合した、融合タンパク質の一部である。
本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関する。本発明は、DNA、cDNA、PNA、RNA、またはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。
本発明は、本発明による核酸を発現でき、および/または発現する、発現ベクターにさらに関する。
本発明は、疾患治療および医療において、特にがんの治療において使用するための本発明によるペプチド、本発明による核酸または本発明による発現ベクターにさらに関する。
本発明は、本発明によるペプチドに対して、または前記本発明によるペプチドとMHCの複合体に対して特異的な対抗と、それらを製造する方法とにさらに関する。
本発明は、T細胞受容体(TCR)、特に、自己由来または同種異系T細胞に組み込まれた可溶性TCR(sTCR)およびクローン化TCR;これらを製造する方法;ならびに前記TCRを有するまたは前記TCRと交差反応する、NK細胞またはその他の細胞を製造する方法にさらに関する。
抗体およびTCRは、本発明によるペプチドの免疫療法用途の追加的な実施形態である。
本発明は、前述のような本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。本発明は、抗原提示細胞であり、好ましくは樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。
本発明は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、本発明によるペプチドを製造する方法にさらに関する。
本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞または人工抗原提示細胞の表面に発現されるクラスIまたはII MHC分子上に抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、抗原提示細胞が、配列番号1~配列番号640を含有する、好ましくは配列番号1~配列番号259または変異アミノ酸配列を含有する、前記ペプチドを発現する能力がありまたは発現する、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、本発明による方法によって製造される活性化T細胞にさらに関し、前記T細胞は、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを発現する細胞を選択的に認識する。
本発明は、本発明によって製造されるT細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。
本発明は、薬剤としてのまたは薬剤の製造における、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、本発明による活性化Tリンパ球、T細胞受容体または抗体またはその他のペプチド-および/またはペプチド-MHC-結合分子の使用にさらに関する。好ましくは、前記薬剤は、がんに対して有効である。
好ましくは、前記薬剤は、可溶性TCRまたは抗体ベースの、細胞療法、ワクチンまたはタンパク質である。
本発明は、本発明による使用にさらに関し、前記がん細胞は、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、および好ましくは卵巣がん細胞である。
本発明は、がん、好ましくは卵巣がんの診断において使用され得る、本明細書で「標的」と称される、本発明によるペプチドをベースとするバイオマーカーにさらに関する。マーカーは、ペプチドそれ自体の過剰提示、または対応遺伝子の過剰発現であり得る。マーカーはまた、好ましくは免疫療法、最も好ましくはバイオマーカーによって同定されるのと同じ標的を標的とする免疫療法である、治療の成功確率を予測するのに使用されてもよい。例えば、抗体または可溶性TCRを使用して腫瘍切片が染色され、MHCと複合体形成する目的ペプチドの存在が検出され得る。
任意選択的に、抗体は、免疫刺激ドメインまたは毒素などのさらなるエフェクター機能を保有する。
本発明はまた、がん治療の文脈におけるこれらの新規標的の使用に関する。
ABCA1は、卵巣および前立腺がん細胞株において、過剰メチル化されることが示されている。ABCA1のメチル化は、卵巣がん患者の不良予後に関連していた(Lee et al.,2013a;Chou et al.,2015)。結腸がんでは、ABCA1の過剰発現は、細胞コレステロールの減少および腫瘍増殖の阻害をもたらした。ABCA1の過剰発現はミトコンドリアからのシトクロムc放出を増強したため、この増殖阻害は、アポトーシスに起因する可能性がある(Smith and Land,2012)。
ABCB8は、ヒト黒色腫における薬物耐性に関連している(Chen et al.,2009b)。
ABCC1は、原発性乳がん、肺および食道がん、白血病、および小児神経芽細胞腫において上方制御される(Cole et al.,1992;Burger et al.,1994;Norris et al.,1996;Nooter et al.,1997)。科学者らは、MCF7乳がん細胞株のエトポシド耐性変異体におけるNotch1シグナル伝達の直接転写標的としてABCC1を同定している(Cho et al.,2011)。いくつかの刊行物は、がんにおけるABCC1発現の増加が機能性p53の喪失に関連したことを実証している(Fukushima et al.,1999;Sullivan et al.,2000)。
ABCC10は、乳がんにおけるパクリタキセルおよびゲムシタビン耐性、非小細胞肺がん細胞株A549におけるゲムシタビン耐性、および非小細胞肺がん細胞株SK-LC6およびNCI-H23におけるビノレルビン耐性に関連することが示された(Ikeda et al.,2011;Bessho et al.,2009;Dorman et al.,2015)。ABCC10は、乳がんの病因に関連することが示された(Domanitskaya et al.,2014)。ABCC10は、膵管腺がん、肝細胞がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、および小児急性骨髄性白血病において上方制御されることが示された(Mohelnikova-Duchonova et al.,2013b;Borel et al.,2012;Steinbach et al.,2006;Wang et al.,2009c;Hoellein et al.,2010)。ABCC10発現は、結腸直腸がんにおける腫瘍グレードと、肺腺がんにおける病理学的グレードおよびTNM期と相関することが示された(Hlavata et al.,2012;Wang et al.,2009c)。
ABCC4レベルの上昇が、ヒトNK/T細胞リンパ腫細胞、肺がん細胞、および胃がん細胞に存在した。さらに、ABCC4遺伝子のコピー数の変動は、食道扁平上皮がんのリスクに関連付けられている(Sun et al.,2014b;Zhao et al.,2014b;Zhang et al.,2015d;Zhang et al.,2015n)。さらに、薬剤耐性胃がん細胞におけるABCC4発現のサイレンシングは、G1期におけるアポトーシスおよび細胞周期停止の増加をもたらした。別のグループは、ABCC4のノックダウンが、胃がん細胞の増殖を阻害して、細胞周期の進行を阻止したことを示している(Chen et al.,2014d;Zhang et al.,2015d)。
ABCD1発現の下方制御は、腎細胞がん、結腸直腸がん、および黒色腫腫瘍形成において観察された(Heimerl et al.,2007;Galamb et al.,2009;Hour et al.,2009)。
ABCF1は、非腫瘍性組織と比較して、治療後腫瘍で上方制御された(Hlavac et al.,2013)。さらに、miR-23a過剰発現またはsiABCF1によるABCF1発現の抑制は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん細胞における5-フルオロウラシル感受性の回復をもたらした(Li et al.,2015c)。
いくつかの刊行物が、上皮性卵巣がん、結腸直腸がん、乳がん、および肝細胞がんなどの様々ながん型における、ABI1レベルの上昇を示している(Wang et al.,2007a;Liu et al.,2009a;Steinestel et al.,2013;Steinestel et al.,2014;Zhang et al.,2015f)。上皮性卵巣がんにおいて、ABI1の過剰発現は、進行した段階、高悪性度、および上昇したCa-125レベルと有意に関連している(Zhang et al.,2015f)。ABI1のノックダウンは、乳がん細胞株における浸潤性および移動能力の低下をもたらした。同様に、白血病細胞におけるABI1遺伝子のサイレンシングは、細胞移動の障害および異常なアクチン再構築をもたらした(Wang et al.,2007a;Yu et al.,2008)。
ABL2は、非小細胞細胞肺がん、未分化甲状腺がん、黒色腫、結腸直腸、膵臓がん、肝細胞がん、卵巣漿液性嚢胞腺がん、肺腺がん、および肺扁平上皮がんにおいて過剰発現された(Gil-Henn et al.,2013;Greuber et al.,2013;Xing et al.,2014)。高度に浸潤性の乳がん細胞株では、ABL2は、脱調節EGFR、Her2、IGFR、およびSrcキナーゼの下流で、増殖、生存、および浸潤を調節する(Srinivasan and Plattner,2006;Srinivasan et al.,2008)。
ADCK3発現は、結腸直腸がんにおいて変化することが示された(Hennig et al.,2012)。
ADCY5は、膜結合アデニリルシクラーゼ酵素であるアデニル酸シクラーゼ5をコードし、それは、第2のメッセンジャーcAMPの合成を通じてGタンパク質共役型の受容体シグナル伝達を媒介する(RefSeq,2002)。ADCY5遺伝子の過剰メチル化およびmRNA発現低下は、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、および肺腺がんにおいて生じる(Kuang et al.,2008;Tong et al.,2010;Sato et al.,2013).
ADCY6の発現は、喉頭扁平上皮がんにおいて示差的に調節されることが示された(Colombo et al.,2009)。
AGLは、膀胱がんにおける腫瘍抑制因子であることが示されている。がん細胞におけるAGLの喪失は、グリシン合成酵素セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ2の誘導によるグリシン合成の増加を通じて、生体内および生体外の双方で腫瘍増殖を誘導する(Guin et al.,2014;Ritterson et al.,2015)。
AHCYの下方制御は、腫瘍形成に寄与する(Leal et al.,2008)。AHCYは、アポトーシスを促進し得る。それは食道扁平上皮がん細胞の移動および接着を阻害し、食道の発がんにおける役割が示唆される(Li et al.,2014c)。AHCYタンパク質の発現は、結腸がんにおいて上方制御される(Kim et al.,2009a;Watanabe et al.,2008;Fan et al.,2011)。AHCYは、卵巣がんにおける潜在的バイオマーカーかもしれない(Peters et al.,2005)。
最近の研究により、胃がんにおけるAKAP6遺伝子の変異が同定されている(Li et al.,2016)。
ALDH5A1は、非浸潤性乳管がんにおいて過剰発現されることが報告されている。さらに、ジスルフィラムおよびバルプロ酸などのALDH5A1の阻害剤は、乳管がんモデルの正味の増殖を阻害できた(Kaur et al.,2012)。
ALMS1遺伝子の変異に起因するアルストレム症候群に罹患している患者もまた、乳頭状甲状腺がんを発症したことが観察されている。別の研究では、ALMS1が、慢性リンパ球性白血病における腫瘍新生抗原として同定された(Rajasagi et al.,2014;Papadakis et al.,2015)。
ALS2CR12は、皮膚基底細胞がんの感受性に関連することが示された(Stacey et al.,2015)。ALS2CR12イントロンの一塩基多型は、乳がんリスクに関連することが示された。(Lin et al.,2015b)。
口腔扁平上皮がん(OSCC)においては、ALYREF mRNAおよびタンパク質レベルの上方制御が、細胞浸潤および移動によって引き起こされる局所リンパ節転移に関連している(Saito et al.,2013)。ALYREF mRNAは、多種多様な腫瘍組織において過剰発現される一方で、高悪性度がんではタンパク質レベルがほとんど検出されない(Dominguez-Sanchez et al.,2011)。ALYREFは、核Aktリン酸化およびホスホイノシチド結合を通じて、その核内滞留、細胞増殖、およびmRNA核外輸送活性を調節する、核PI3Kシグナル伝達の標的である(Okada et al.,2008)。
ANKRD26は、転帰不良のがん患者において高度に発現されることが示された、遺伝子ファミリーに属する(Sahab et al.,2010)。ANKRD26は、推定腫瘍抑制因子RARRES1に関連することが示された(Sahab et al.,2010)。
AP1B1遺伝子のホモ接合型欠失は、散発性髄膜腫において不活性であることが判明した。これらの知見は、AP1B1遺伝子が髄膜腫の発生において、重要な役割を果たすことを暗示する(Peyrard et al.,1994;Sayagues et al.,2007)。
APOBEC3Gは、結腸直腸がん、肝細胞がん、およびリンパ腫の肝転移に関連している(Nowarski et al.,2012;Chang et al.,2014b;Weidle et al.,2015)。APOBEC3Gは、肝転移を伴う大腸がんの予後不良と、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における全生存期間短縮とに関連している(Lan et al.,2014;Jais et al.,2008)。
APOL2は、卵巣/腹膜がんにおいて過剰発現されることが示された(Davidson et al.,2011)。
AQP5の過剰発現は、結腸直腸がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、および上皮性卵巣がんなどの多くの種類のがんと結びつけられている(Shan et al.,2014;Yan et al.,2014a)。非小細胞肺がんでは、AQP5の発現レベルの上昇は、リンパ節転移に関連している。さらに、IIIおよびIV期の腫瘍におけるAQP5の発現レベルは、IおよびII期の腫瘍と比較して有意に高かった(Song et al.,2015a)。以前の研究により、AQP5が直腸がん細胞においてRAS/ERK/RB経路を活性化して、がんの発生率および進行を亢進させ得ることが明らかにされている(Woo et al.,2008;Kang et al.,2008b)。
ARは、前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、乳がん、多形性神経膠芽細胞腫、結腸がん、および胃がんなどの様々ながんの発生に関与するとされている(Wang et al.,2009d;Yu et al.,2015b;Mehta et al.,2015;Wang et al.,2015a;Sukocheva et al.,2015)。ARを通じたアンドロゲンシグナル伝達は、前立腺がんの増殖を促進することに加えて、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるp21(WAF1/CIP1)の発現を誘導することで、アポトーシスをもたらす(Yeh et al.,2000)。
研究により、乳がん細胞株におけるARFGEF1の下方制御が示されている。別のグループは、ARFGEF1が、乳がん患者における腫瘍抑制因子であると報告した(Pongor et al.,2015;Kim et al.,2011a)。ARFGEF1のマイクロRNA-27b媒介上方制御は、ARFGEF1/Akt経路を活性化することによって、腫瘍増殖を促進すると想定されている(Matsuyama et al.,2016)。
ARHGAP26は、急性骨髄性白血病において、およびCML進行中に、下方制御されることが示された(Qian et al.,2010;Aly and Ghazy,2014)。ARHGAP26は、原発性肺腺がん由来の転移性脳腫瘍に関連している(Zohrabian et al.,2007)。ARHGAP26は、子宮平滑筋腫のリスクと腫瘍の大きさ、CMLリスクの増加に関連しており、AMLの好ましい予後マーカーである(Dzikiewicz-Krawczyk et al.,2014;Aissani et al.,2015)。
ARHGEF19は、肝細胞がんの転移に関連することが示された(Zhou et al.,2014a)。ARHGEF19は、がんに関連する経路である、平面細胞極性/非標準Wnt経路の一部として記載された(Miller et al.,2011)。
ARID5Bは、前立腺がんにおいて調節不全であることが示された(Davalieva et al.,2015)。小児急性リンパ芽球性白血病において、ARID5Bは感受性、再発の危険性、およびより芳しくない治療転帰に関連することが示された(Xu et al.,2012;Evans et al.,2014)。RID5Bは、急性骨髄性白血病に関連する転写因子であるSALL4によって調節される、潜在的標的であることが示された(Milanovich et al.,2015)。ARID5Bは、胃がんにおける発がん性TEAD4タンパク質の標的であることが示された(Lim et al.,2014)。ARID5Bは、子宮内膜腫瘍において頻繁に変異することが示された(Kandoth et al.,2013)。ARID5Bは、ヒトパピローマウイルス16組み込み部位としての機能を通じて、子宮頸がん発生において役割を果たすかもしれない(Matovina et al.,2009)。ARID5Bは、ヒト唾液腺の高度転移性腺様嚢胞がん細胞株ACC-Mにおいて上方制御されることが示され、腺様嚢胞がんの肺転移に関与してもよく、診断マーカーおよび治療標的の役割を果たすかもしれない(Sun et al.,2004a)。
ARL6IP1は、子宮頸がん細胞の増殖および浸潤に関連している(Guo et al.,2010)。
ASUNは、精巣セミノーマおよび卵巣がん細胞株において上方制御されることが示された(Bourdon et al.,2002)。研究により、ATF6Bは、ヒト上皮性卵巣がん細胞株におけるリゾホスファチジン酸誘導YAP脱リン酸化に必須であることが示されている(Cai and Xu,2013)。
ATMは、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、および造血器がんをはじめとする広範なヒトがんにおいて、頻繁に変異する腫瘍抑制因子である(Weber and Ryan,2014)。ATMの喪失は、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がん、肺がん、および膵管腺がんをはじめとする様々ながんのリスク増加に関連付けられている(Swift et al.,1987;Geoffroy-Perez et al.,2001;Angele et al.,2004;Roberts et al.,2012;Grant et al.,2013;Russell et al.,2015)。研究により、IL-8が、ATM枯渇細胞における細胞の移動および浸潤の欠陥をレスキューできたことが示されている(Chen et al.,2015d)。ATMタンパク質の低レベルは、乳がん患者における芳しくない無転移生存期間と相関した。さらに、miR-203およびmiR-421の過剰発現は、これらの患者におけるのATM脱調節に関与してもよい(Bueno et al.,2014;Rondeau et al.,2015)。
ATP10Aは、B細胞前駆体急性リンパ性白血病における再発と、無再発生存期間短縮とに関連している(Olsson et al.,2014)。
ATP2A2は、皮膚がん、結腸がん、および肺がんに関連している(Korosec et al.,2006;Hovnanian,2007)。
ATP2A3の発現は、結腸がん、胃がん、肺がん、および乳がんにおいて顕著に低下し、これらの細胞が生体外で分化するとATP2A3の発現が誘導される(Gelebart et al.,2002;Arbabian et al.,2013;Papp et al.,2012)。結腸がんにおいては、ATP2A3の発現は、APC/β-カテニン/TCF4発がん経路によって負に調節されることが示されている(Brouland et al.,2005)。さらに、ATP2A3の発現は、リンパ浸潤と負に関連することが判明した(Gou et al.,2014)。
研究者らは、黒色腫、非小細胞肺がん、および慢性骨髄性白血病などの多様な悪性病変を有する患者が、照射された自家GM-CSF分泌腫瘍細胞によるワクチン接種、または同種異系骨髄移植に続いて、ATP6AP1に対する高力価IgG抗体を生じることを示した。別の報告では、ATP6AP1レベルの上昇が、浸潤性乳管および小葉がんならびに乳がんにおいて検出されている。さらに、ATP6AP1遺伝子の変異が、濾胞性リンパ腫において見いだされた(Hodi et al.,2002;Anderson et al.,2011;Okosun et al.,2016)。
ATP6V1Hは、結腸がん細胞株HCT116およびSW480において、腫瘍関連遺伝子TM9SF4と相互作用することが示された(Lozupone et al.,2015)。ATP6V1Hは、V-ATPアーゼV1部門の一部として、結腸がん細胞の浸潤性挙動および腫瘍pH勾配に関連することが示された(Lozupone et al.,2015)。
細胞内ATP8A1タンパク質レベルの上昇は、非小細胞肺がん細胞の増殖および移動性におけるmiR-140-3pの阻害的役割を低下させた(Dong et al.,2015)。
ATRは、PI3/PI4-キナーゼファミリーに属するATRセリン/スレオニンキナーゼをコードする。このキナーゼは、チェックポイントキナーゼCHK1、チェックポイントタンパク質RAD17、およびRAD9、ならびに腫瘍抑制タンパク質BRCA1をリン酸化することが示されている(RefSeq,2002)。ATR遺伝子のコピー数増加、増幅、または転座が、口腔扁平上皮がん細胞株において観察された(Parikh et al.,2014)。子宮内膜がんにおける短縮型ATR変異は、無病生存期間短縮および全生存期間短縮に関連することが実証されている(Zighelboim et al.,2009)。ATR阻害剤であるVE-822は、生体外で膵臓がん細胞を、生体内で膵臓腫瘍異種移植片を放射線増感および化学増感することが示された(Fokas et al.,2012;Benada and Macurek,2015)。
AURKAは、乳がん、結腸がん、卵巣がん、皮膚がん、およびその他の組織から生じる多くの腫瘍において過剰発現され、多数の細胞株モデルにおいて外因性に発現されると、がん遺伝子として機能することが示されている(Nikonova et al.,2013)。
AURKB発現は、肺がん、結腸直腸がん、および乳がんならびに白血病をはじめとする様々ながん型において上方制御され、したがって予後不良に関連しているしたがって臨床治療のためのAURKB阻害剤の開発は、興味深い分野である(Hayama et al.,2007;Pohl et al.,2011;Hegyi et al.,2012;Goldenson and Crispino,2015)。AURKBの過剰発現は、ヒストンH3のリン酸化と、発がんの重大な要素である染色体の不安定性とをもたらす(Ota et al.,2002;Tatsuka et al.,1998)。AURKB活性は、発がん性Ras媒介性の細胞の形質転換を増強する(Kanda et al.,2005)。
AURKCの過剰発現および遺伝子増幅は、前立腺がんおよび乳がんの細胞株、ならびに結腸直腸がん、甲状腺がん、および子宮頸がんにおいて検出された。その他の研究者らは、セミノーマにおけるAURKCタンパク質の増加を観察しており、それが精巣がんの進行において役割を果たすかもしれないことが暗示されるさらに、AURKCは、その過剰発現がNIH 3T3細胞を腫瘍に形質転換することから、発がん性であることが示されている(Baldini et al.,2010;Tsou et al.,2011;Khan et al.,2011;Zekri et al.,2012)。結腸直腸がんでは、AURKCの発現は、疾患のグレードおよび腫瘍の大きさと相関した(Hosseini et al.,2015)。さらに、AURKCの過剰発現は、がん細胞の増殖、形質転換、および移動の増加を誘導する(Tsou et al.,2011)。
BBS1遺伝子のヘテロ接合体保因者は、腎明細胞がんを発症する危険性が高いようである(Beales et al.,2000)。さらに、BBS1は、黒色腫患者の血清抗体によって認識されたが、健常対照の抗体によっては認識されなかった(Hartmann et al.,2005)。高いBBS1発現を有する悪性胸膜中皮腫患者は、低いBBS1発現を示す患者と比較して、全生存期間中央値が、8.7ヶ月に対して16.5ヶ月に増加したことが報告された(Vavougios et al.,2015)。
BBX発現は、転移性前立腺がんおよび非ホジキンリンパ腫に関連するNF-kB/Snail/YY1/RKIP回路網遺伝子発現と、関連することが示された(Zaravinos et al.,2014)。
BCL2L13beは、神経膠芽腫および急性リンパ芽球性白血病をはじめとする固形がんおよび血液がんにおいて、過剰発現されることが示された(Jensen et al.,2014;Yang et al.,2010)。BCL2L13は、小児急性リンパ芽球性白血病における、好ましくない臨床転帰に関連している(Holleman et al.,2006)。
定量PCRおよび免疫組織化学分析により、BDH1が高悪性度前立腺がんにおいて上方制御されたことが明らかにされた。さらに、BDH1遺伝子は、転移性結膜黒色腫において頻繁に増幅された(Lake et al.,2011;Saraon et al.,2013)。
BHLHE41は、乳がん転移、子宮内膜がん転移、三種陰性乳がん転移、膵臓がん、ヒト扁平上皮がん、および肺がんに関連している(Sato et al.,2012a;Piccolo et al.,2013;Liao et al.,2014a;Takeda et al.,2014;Falvella et al.,2008;Adam et al.,2009)。BHLHE41は、ヒト口腔がんにおけるCDDP耐性に関連している(Wu et al.,2012e)。
BOLA2は、細胞周期制御を変化させることによって悪性肝細胞形質転換に関連してもよい、c-Myc発がん遺伝子の新規標的候補遺伝子として記載された(Hunecke et al.,2012)。
BOP1は、卵巣がんおよび結腸直腸がんに関連している(Wrzeszczynski et al.,2011;Killian et al.,2006)。BOP1はマウスにおいて、結腸直腸がん細胞のEMT、細胞移動、および実験的転移を誘導する、Wnt-カテニンの標的遺伝子であることが示された。したがって、BOP1は、結腸直腸がん転移の治療において治療標的の役割を果たしてもよい(Qi et al.,2015)。BOP1は、肝細胞がんの浸潤性および転移に関連している(Chung et al.,2011)。BOP1は、ミコフェノール酸による治療時の胃がん細胞株における細胞周期停止に関連している分子経路の一員として記載され、BOP1と薬剤の抗がん活性との潜在的関連性が示唆される(Dun et al.,2013a;Dun et al.,2013b)。BOP1は、直腸がんの可能なマーカーであってもよい(Lips et al.,2008)。BOP1は、卵巣がんにおける潜在的発がん遺伝子として記載された(Wrzeszczynski et al.,2011)。BOP1は、肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された(Chung et al.,2011)。BOP1は、肝細胞がんにおいて、微小血管浸潤、より短い無病生存期間、および転移に関連することが示された(Chung et al.,2011)。BOP1は、大きなリボソームサブユニットの細胞増殖および成熟に必須のPeBoW複合体のサブユニットとして記載された。BOP1の過剰発現は、細胞増殖を阻害することが示された(Rohrmoser et al.,2007)。BOP1のアミノ末端切断型の発現は、Gd(1)特異的Cdk2およびCdk4キナーゼ複合体、網膜芽細胞腫、およびサイクリンAの下方制御をもたらした一方で、Cdk阻害剤p21およびp27は上方制御された。これはG(1)期の停止をもたらした(Pestov et al.,2001)。
BUB1Bは、抗腫瘍タンパク質である。BUB1Bは、紡錘体集合チェックポイントを調節する。BUB1Bは、腫瘍において不活性化または下方制御される。BUB1Bの変異は、腫瘍発生とも関連している(Aylon and Oren,2011;Fagin,2002;Malumbres and Barbacid,2007;Rao et al.,2009)。BUB1Bは、発がん活性化を通じて、胃の発がんに関連している(Resende et al.,2010)。BUB1Bの変異は、結腸直腸がんの原因の1つである(Karess et al.,2013;Grady,2004)。
C10orf137は、扁平細胞肺がんおよび結腸直腸がんに関連している(Gylfe et al.,2010;Zheng et al.,2013)。
C1Rの過剰発現が、口腔扁平上皮がん患者の唾液中に見いだされている。他方、C1Rの不活性化が、下咽頭がん患者のパクリタキセルベースの治療で観察された(Xu et al.,2013a;Kawahara et al.,2016)。
C2CD3は、中咽頭扁平上皮がんに関連することが示された(Wang et al.,2013g)。
C4orf46は、腎細胞がんにおいて下方制御されることが示され、C4orf46発現は、腎明細胞がんにおけるFuhrmanグレードと負の相関があることが示された(Yu et al.,2014)。
CA8の発現の増加は、扁平上皮細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、および結腸直腸がんで以前に示されている(Akisawa et al.,2003)。CA8の過剰発現は、肺がんA549およびヒト胎児腎臓HEK293細胞において、アポトーシスを誘発することが示されている。さらに、それは黒色腫、前立腺がん、肝臓がん、および膀胱がん細胞における細胞増殖を阻害する。(Liu et al.,2002a)。CA8のsiRNA媒介性ノックダウンにより、結腸がん細胞株HCT116の細胞増殖およびコロニー形成における有意な阻害が明らかにされた(Nishikata et al.,2007)。
CAAP1は、がんにおける薬剤耐性に関連することが示された(Wijdeven et al.,2015)。
CAMSAP1は、小児急性リンパ芽球性白血病における転帰および喉頭扁平上皮がんの予後に関連することが示された(Sun et al.,2014a;Wang et al.,2015c)。CAMSAP1は、喉頭扁平上皮がんにおいて上方制御されることが示された(Sun et al.,2014a)。
CAND1は、前立腺がんおよび肺がんに関連している(Zhai et al.,2014;Salon et al.,2007)。
最近の研究により、CANXが、健常対照と比較して、肺がん患者において過剰発現されることが示されている。これらの知見は、CANXが肺がんの診断マーカーとして使用され得ることを暗示する(Kobayashi et al.,2015b)。単層と比較して、コロニーとして培養されたHT-29細胞およびMCF-7ヒト乳腺腺がん細胞において、CANXは下方制御された(Yeates and Powis,1997)。
CARS遺伝子の多型性は、中国人集団における乳がんの発症と結びつけられている。さらに、CARSは、多形性神経膠芽細胞腫において、様々な分子ネットワークとの有意により高い関連性を示した(He et al.,2014;Kim et al.,2012c)。
CCAR1は、髄芽腫、小細胞前立腺がん、大腸がん、および非ホジキンリンパ腫に関連している(Bish and Vogel,2014;Levi et al.,2011;Scott et al.,2014;Ou et al.,2009)。CCAR1は、乳がんにおいて下方制御されることが示された(Zhang et al.,2007)。
CCDC110は、酵母ツーハイブリッド系において、高リスク型ヒトパピローマウイルス18E6発がん遺伝子と相互作用するとが示され、したがってがん生物療法の潜在的発がん標的であってもよい(Li et al.,2008b)。CCDC110は、患者にワクチン接種するために潜在的に使用され得る、多発性骨髄腫に関連するがん精巣抗原として記載された(Condomines et al.,2007)。CCDC110は、様々ながん型を有する患者において、体液性免疫応答を誘導する新規がん精巣抗原であることが示された。したがって、CCDC110は、がん免疫療法の標的かもしれない(Monji et al.,2004)。
CCNA1は、CDKキナーゼの調節に関与する高度に保存されたサイクリンファミリーに属する、サイクリンA1をコードする(RefSeq,2002)。CCNA1レベルの上昇が、上皮性卵巣がん、リンパ芽球性白血病細胞株において、ならびに小児急性リンパ芽球性白血病患者において検出された。その他の研究者らは、前立腺がんにおいて、および未分化甲状腺がん患者の腫瘍組織において、CCNA1タンパク質およびmRNAの過剰発現を観察している (Holm et al.,2006;Wegiel et al.,2008;Marlow et al.,2012;Arsenic et al.,2015)。最近の研究により、高サイクリンA1発現ML1白血病細胞におけるCCNA1のサイレンシングが、S期移行を遅延させて増殖を減少させ、コロニー形成を阻害することが示されている(Ji et al.,2005)。
CCNA2の過剰発現は、肝細胞がん細胞の増殖を阻害する。子宮内膜腺がん細胞におけるCCNA2の過剰発現は、細胞増殖を減少させてアポトーシスを増加させる。黒色腫細胞におけるCCNA2の発現は、腫瘍の増殖および転移を減少させ、同時に腫瘍におけるアポトーシスを増加させる(Lau,2011)。CCNA2は、がん細胞の増殖、浸潤、接着、分化、生存、および転移を促進し得る。それは、血管新生および細胞外マトリックス生成において重要な役割を果たす。CCNA2は、胃腺がん細胞において過剰発現されると、腫瘍増殖を促進し、腫瘍血管新生を増加させる。CCNA2発現のサイレンシングは、膵臓がん細胞における腫瘍増殖を減少させる。CCNA2は、前立腺がん細胞の増殖を促進し得る(Lau,2011;Chen and Du,2007)。CCNA2の過剰発現は、上皮間葉転換を誘導し、喉頭腫瘍の浸潤および転移をもたらす(Liu et al.,2015e)。CCNA2は、結腸直腸がんにおいて調節不全である(Chang et al.,2014a)。CCNA2は、前立腺がん、神経膠腫、膵臓がん、および乳がんにおいて過剰発現される。CCNA2は、乳がんにおける侵襲性、血管新生、およびエストロゲン非依存性の増加に関連しており、乳がんの進行におけるCCNA2の主要な役割が示唆される(Zuo et al.,2010)。
CCNB2は、結腸直腸腺がんにおいて上方制御される(Park et al.,2007)。CCNB2は、様々なヒト腫瘍おいて過剰発現される。腫瘍細胞における強力なCCNB2発現は、肺腺がんおよび浸潤性乳がんを有する患者における予後不良に関連している(Takashima et al.,2014;Albulescu,2013)。
CCNB3-BCOR遺伝子融合は、未分化小円形細胞肉腫のがん実体に関連することが示された(Haidar et al.,2015)。体軸骨格および軟部組織に位置するCCNB3-BCOR(ユーイング様)肉腫は、ユーイング肉腫と比較してより短い生存期間に関連することが示された(Puls et al.,2014)。CCNB3は、細胞周期移行に関与するタンパク質であるcdk2と相互作用することが示された(Nguyen et al.,2002)。
CCNE1の過剰発現および増幅は、乳がん、結腸がん、胃がん、肺がん、子宮内膜上皮がん、子宮漿液性がん、および高悪性度漿液性卵巣がんをはじめとする様々ながん型において観察された(Donnellan and Chetty,1999;Kuhn et al.,2014;Noske et al.,2015)。さらに、CCNE1の発現の増加は、肺がんにおける予後不良の有用なマーカーである(Huang et al.,2012)。研究により、ヒト肺がん細胞の増殖を相乗的に遅延させるmiR-497およびmiR-34aの双方によって、CCNE1が下方制御されることが示されている(Han et al.,2015b)。
研究により、AML細胞の長期生体外増殖がある急性骨髄性白血病患者は、CCNFに発現変化を示すことが示されている(Hatfield et al.,2014)。さらに、低いCCNF発現は、肝細胞がん患者における芳しくない全生存期間および無再発生存期間に関連していた(Fu et al.,2013a)。
CCR4は、腎細胞がん、頭頸部扁上皮がん、胃がん、乳がん、結腸がん、およびホジキンリンパ腫などの様々な腫瘍の予後マーカーとして記載されている(Ishida et al.,2006;Olkhanud et al.,2009;Yang et al.,2011;Tsujikawa et al.,2013;Al-haidari et al.,2013;Liu et al.,2014d)。研究により、CCR4陽性腫瘍を有する胃がん患者は、CCR4陰性腫瘍を有する患者と比較して、有意により芳しくない予後を有したことが明らかにされている(Lee et al.,2009)。
CCT4の調節解除は、食道扁平上皮がんおよび肺腺がんを引き起こす(Wang et al.,2015i;Tano et al.,2010)。CCT4は、胃がんにおいて上方制御される(Malta-Vacas et al.,2009)。
CCT5は、乳がんに関連している(Campone et al.,2008)。CCT5は、副鼻腔腺がんにおいて上方制御されることが示された(Tripodi et al.,2009)。CCT5は、小細胞肺がんにおける全生存期間、胃がんおよび乳がんにおける薬剤耐性、および食道扁平上皮がんにおけるリンパ節転移に関連している(Niu et al.,2012;Ooe et al.,2007;Uchikado et al.,2006;Ludwig et al.,2002)。
CCT8は、肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された(Huang et al.,2014b)。CCT8は、肝細胞がんの組織学的グレード、腫瘍の大きさ、および予後不良に関連している(Huang et al.,2014b)。
強力なCD68発現が、基底細胞がん、線維層板状がん、ホジキンリンパ腫、ヒト神経膠腫、扁平上皮がん、腺がん、腺扁平上皮細胞がん、小細胞がん、乳頭状腺がん、転移性腺がん、細気管支肺胞がん、ならびに誘導ラット腫瘍で見いだされた(Strojnik et al.,2006;Strojnik et al.,2009;Ross et al.,2011;Glaser et al.,2011;Yoon et al.,2012;Banat et al.,2015)。乳がんでは、CD68発現の増加は、より大きな腫瘍、より高いTNM期、およびHer-2陽性と相関した。さらに、CD68細胞の数は、Rasの発現と正の相関があった(Li et al.,2015b)。
CD74の発現は、胃腸がん、腎臓がん、非小細胞肺がん、神経膠芽腫細胞株、胸腺上皮新生物、および頭頸部扁平上皮がんをはじめとする様々ながんにおいて観察されている(Ioachim et al.,1996;Datta et al.,2000;Young et al.,2001;Ishigami et al.,2001;Kitange et al.,2010;Gold et al.,2010;Kindt et al.,2014)。B細胞リンパ腫および多発性骨髄腫における前臨床試験により、CD74が、これらの疾患の治療標的として使用され得ることが明らかにされた(Burton et al.,2004)。
CDC123の過剰発現が、絨毛がん細胞株で観察された。その他の研究では、基礎乳がんにおいてCDC123タンパク質が検出されている(Adelaide et al.,2007;Kobayashi et al.,2013)。
CDC6発現は、胆嚢がん、子宮頸がん、および前立腺がんをはじめとする様々ながん型において脱調節される(Wu et al.,2009;Wang et al.,2009e;Robles et al.,2002;Shu et al.,2012)。CDC6は、c-Mycと協同して、遺伝的不安定性、腫瘍様形質転換、およびアポトーシスの減衰を促進する(Chen et al.,2014a)。低酸素誘導ATRは、CDC6の分解を促進する。DNA複製の開始は、p53によって、Cdc6タンパク質の安定性を通じて調節される(Duursma and Agami,2005;Martin et al.,2012)。
いくつかの刊行物は、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、口腔扁平上皮がん、および乳がんをはじめとする多くのヒト腫瘍におけるCDC7の過剰発現を報告している(Clarke et al.,2009;Kulkarni et al.,2009;Choschzick et al.,2010;Hou et al.,2012;Cheng et al.,2013a;Chen et al.,2013b)。CDC7タンパク質レベルの上昇は、卵巣がんに罹患している患者における無病生存期間を予測する(Kulkarni et al.,2009)。
CDH2レベルの上昇が、胃、乳房、前立腺、膀胱、悪性骨および軟部組織の腫瘍に罹患している患者において報告されている(Rieger-Christ et al.,2001;Chan et al.,2001;Jaggi et al.,2006;Nagi et al.,2005;Niimi et al.,2013)。結腸直腸がんでは、CDH2の過剰発現は、局所浸潤の深さ、腫瘍病期、血管浸潤、および腫瘍分化レベルと相関した(Ye et al.,2015)。
CDK1は、乳がん、胃がん、肝臓がん、および結腸直腸がんをはじめとする様々ながん型において過剰発現され、腫瘍進行および予後不良に関連している(Kim et al.,1999;Sung et al.,2014;Masuda et al.,2003;Kim,2007;Ito et al.,2000;Chae et al.,2011)。CDK1は、リン酸化を通じてHIF-1α、Bcl-2タンパク質、Sp1およびp53を調節し、それによって腫瘍増殖、アポトーシス、およびDNA損傷応答に影響を及ぼす(Nantajit et al.,2010;Zhang et al.,2011;Chuang et al.,2012;Sakurikar et al.,2012;Warfel et al.,2013)。
CDK12変異体は、卵巣、乳房、前立腺、および腸管の腫瘍をはじめとする多様な腫瘍において同定された(Vrabel et al.,2014)。
CDK13は、膵臓がんおよび皮膚がんに関連している(Ansari et al.,2015;Nelson et al.,1999;Chandramouli et al.,2007)。CDK13は、肝細胞がんにおいて増幅される(Kim et al.,2012a)。
CDK4の過剰発現は、口腔扁平上皮がん、膵臓内分泌腫瘍、肺がん、および鼻咽頭がんなどの多くの腫瘍型で観察されている(Dobashi et al.,2004;Wikman et al.,2005;Lindberg et al.,2007;Poomsawat et al.,2010;Jiang et al.,2014c)。研究者らは、より高レベルのCDK4発現を有する鼻咽頭がんに罹患している患者は、より低レベルのCDK4発現を有する患者と比較して、より芳しくない生存率を有することを指摘している(Liu et al.,2014j)。
CDK5は、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、神経膠芽腫、および乳がんをはじめとする多くの腫瘍において過剰発現される(Strock et al.,2006;Liu et al.,2008b;Feldmann et al.,2010;Demelash et al.,2012;Liang et al.,2013)。CDK5ドミナントネガティブ変異体または薬物ロスコビチンを用いたCDK5キナーゼ活性の阻害は、生体外での膵臓がん細胞の移動および浸潤を有意に減少させた(Eggers et al.,2011;Pozo et al.,2013)。
CDK6は、腫瘍抑制タンパク質Rbの活性を制御することが示されている。CDK6は、増殖を促進して血管新生を刺激することで、その腫瘍促進機能を発揮し得る(Kollmann et al.,2013)。CDK6の薬理学的阻害は、異常な白血病細胞の増殖分化を阻害することが示された(Placke et al.,2014)。
頭頸部扁平上皮がんサンプルでCELSR2の過剰発現が見られた一方で、乳がんではCELSR2が下方制御された(Lin et al.,2004;Huang et al.,2005a)。
CENPNは、早期乳がんにおける予後マーカーであってもよい(Li et al.,2013d)。
CEP55は、ヒト胃がんにおいて強力に上方制御される(Tao et al.,2014b)。フィビュリン-5は、鼻咽頭がんにおいてCEP55の活性を増加させ、細胞転移の促進をもたらす(Hwang et al.,2013)。CEP55は、オステオポンチン/CD44経路を通じて鼻咽頭がんを調節してもよい(Chen et al.,2012a)。CEP55は、中咽頭扁平上皮がんにおいて過剰発現される(Janus et al.,2011)。CEP55は、肺がんにおける新規標的として同定された(Lai et al.,2010)。CEP55は、結腸がんおよび乳がんにおいて検出され得る(Colak et al.,2013;Inoda et al.,2009;Inoda et al.,2011b;Inoda et al.,2011a;Castle et al.,2014)。CEP55の下方制御は、卵巣がんにおいて細胞運動性および浸潤を阻害する(Zhang et al.,2015m)。CEP55は、正常細胞および隣接する非がん性卵巣組織と比較して、卵巣がん細胞株および病変において、有意に上方制御される(Zhang et al.,2015m)。CEP55は発がん遺伝子として分類され、その調節不全は、細胞周期経路に影響を及ぼす。それは、喉頭扁平上皮がんの進行において役割を果たしてもよい(Hui et al.,2015)。CEP55の過剰発現は、複数の腫瘍型にわたり、腫瘍の病期、侵襲性、転移、および予後不良と有意に相関する(Jeffery et al.,2015b;Chen et al.,2009a;Janus et al.,2011)。CEP55のオーロラAとの複合体は、頭頸部がんの進行および転移を促進することもある(Chen et al.,2015a;Waseem et al.,2010)。グラプトペタルム・パラグアエンセ(Graptopetalum paraguayense)の抽出物は、肝細胞がんにおいてCEP55の発現レベルを下方制御し得る(Hsu et al.,2015)。CEP55は、膀胱がんおよび前立腺がんにおいて過剰発現される(Singh et al.,2015;Shiraishi et al.,2011)。CEP55mRNAは、非筋肉浸潤性膀胱がんと比較して、筋肉浸潤性膀胱がんにおいて有意に高く発現される(significantly higher expressed)。しかし、タンパク質発現に差はない(Singh et al.,2015)。
原発性前立腺腺がんの小集団においてCEP57が上方制御されると報告された一方で、乳がんではCEP57遺伝子の欠失が検出された(Gentile et al.,2001;Sinha et al.,2011;Cuevas et al.,2013)。さらに、CEP57の変化は、早期発症型の乳がんに罹患している患者における不良予後に関連していた。他方、前立腺がんでは、CEP57レベルの上昇は、芳しくない患者生存率と相関せず、むしろ中等度であるが有意なBCRフリー延命効果と相関した(Sinha et al.,2011;Mang et al.,2015)。CEP57は、乳がんにおいてBcl-2の活性または機能を調節することによって、アポトーシスに寄与してもよいことが想定されている(Zhao et al.,2005)。
CEP97は、乳がんに関連している(Rappa et al.,2014)。
CERS1は、ニロチニブ耐性慢性骨髄性白血病細胞において下方制御される(Camgoz et al.,2013)。CERS1が産生するC(18)-セラミドレベルは、頭頸部扁上皮がん(HNSCC)腫瘍において有意に低下する。HNSCC腫瘍組織におけるC(18)-セラミドレベルの低下は、リンパ脈管浸潤のより高い発生、および病的結節転移と有意に関連している(Karahatay et al.,2007)。CERS1が産生するC(18)-セラミドは、がん細胞における細胞死を媒介する(Saddoughi and Ogretmen,2013)。
CERS2は、髄膜腫において下方制御されることが示された(Ke et al.,2014b)。CERS2は、結腸直腸がん、肺扁平上皮がん、および乳がんにおいて上方制御されることが示された(Moriya et al.,2012;Chen et al.,2015c;Schiffmann et al.,2009)。CERS2は、乳がんの転移および薬物耐性、前立腺がんの増殖、浸潤および転移、膀胱がんおよび肝細胞がんの多様な増殖、転移、および浸潤に関連している。(Tang et al.,2010;Zhao et al.,2013a;Perez et al.,2014;Xu et al.,2014a;Zi et al.,2015)。CERS2は、結腸直腸がん、髄膜腫、および膀胱がんの潜在的バイオマーカーであってもよい(Zhao et al.,2013a;Ke et al.,2014b;Chen et al.,2015c)。
研究により、鼻咽頭がんに罹患している患者の血清中で、CFBの発現が低下したことが示されている。他方、CFBの発現は、健常人からの血漿と比較して、膵管腺がん患者からの血漿サンプル中で2倍を超えて高かった。その他の研究者らは、CFB遺伝子座と黒色腫との関連性を観察している(Budowle et al.,1982;Seriramalu et al.,2010;Lee et al.,2014a)。
CHCHD7は、多形性腺腫に関連している(Matsuyama et al.,2011)。
CHD7は、皮膚T細胞リンパ腫、CpGアイランドメチル化因子表現型1結腸直腸がん、マイクロサテライト不安定性胃がん、および小細胞肺がんに関連している(Kim et al.,2011b;Tahara et al.,2014;Litvinov et al.,2014b;Pleasance et al.,2010)。CHD7は、結腸がんにおいて上方制御されることが示された(Scanlan et al.,2002)。CHD7は、膵臓がんの生存転帰に関連している(Colbert et al.,2014)。
報告は、結腸直腸がん患者におけるCHST1遺伝子の多型性が、5-フルオロウラシル誘発毒性を説明し得ると想定している。別の研究は、LN229神経膠芽腫細胞が、上昇したレベルのCHST1を発現することを見いだした(Hayatsu et al.,2008;Rumiato et al.,2013;Arbitrio et al.,2016)。
CKLFは、高悪性度神経膠腫において上方制御されることが示された(Yang et al.,2013)。
CLDN16は、乳頭状甲状腺がんおよび卵巣がんにおいて上方制御されることが示された(Rangel et al.,2003;Fluge et al.,2006)。CLDN16発現は、乳がんにおける侵襲性、高死亡率、および不良予後に関連することが示された(Martin et al.,2008;Martin and Jiang,2011)。CLDN16は、腎臓がんに関連することが示された(Men et al.,2015)。CLDN16は、乳がんの潜在的バイオマーカーとして記載された(Kuo et al.,2010)。
CLSPNは、非小細胞肺がん(NSCLC)において上方制御される。CLSPNの過剰発現は、NSCLCにおける予後不良に関連している(Allera-Moreau et al.,2012)。
CLSTN3の過剰発現は、精巣がんならびにヒト胚性がんにおいて見いだされている(Dormeyer et al.,2008)。
CNOT1遺伝子の一塩基多型(SNP)は、骨肉腫および急性リンパ芽球性白血病(ALL)において検出された(Gutierrez-Camino et al.,2014;Bilbao-Aldaiturriaga et al.,2015)。CNOT1枯渇は、mRNAの安定化およびERストレス媒介アポトーシスの活性化を誘導する(Ito et al.,2011)。
CNOT4遺伝子の一塩基多型は、骨肉腫のリスクと相関した(Bilbao-Aldaiturriaga et al.,2015)。
COPA遺伝子発現およびRNA編集における変化は、肝細胞がんに関連することが示され、実験的研究により、中皮腫細胞におけるCOPAの抗アポトーシス効果が明らかにされた(Qi et al.,2014;Sudo et al.,2010;Wong et al.,2003)。
shRNAライブラリースクリーニングにより、がん細胞における解糖阻害剤である2-デオキシグルコースに対する感受性の決定要因としてCOPB1が同定された。さらに、COPB1発現のサイレンシングは、細胞を2-デオキシグルコース毒性に対して感作した(Kobayashi et al.,2015a)。
COPB2は、乳がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、および肺腺がんなどの様々ながん型において発現される(Erdogan et al.,2009)。その他の研究者らは、COPB2が中皮腫の抗アポトーシス機能に関与することを示唆している(Sudo et al.,2010)。
COPG1は、患者の年齢およびより高い悪性度、ならびに神経膠肉腫のグレードと相関する(Coppola et al.,2014)。COPG1は、肺がんおよび肺がん関連内皮細胞において豊富に発現されることが判明した(Park et al.,2008)。
機能ベースのゲノムスクリーニングにより、異なる腫瘍細胞の必須遺伝子としてCOPZ1が同定された。COPZ1のノックダウンは、増殖中の腫瘍細胞および非分裂腫瘍細胞の双方において、ゴルジ装置崩壊、自食作用妨害引き起こし、アポトーシスを誘発することが示された。したがって、COPZ1は、増殖非依存性の選択的死滅の機会を提供する、新規治療標的であり得る(Shtutman et al.,2011)。
CORO2Aの過剰発現は、乳がんおよび大腸がんにおいて見いだされている(Bubnov et al.,2012;Rastetter et al.,2015)。研究者らは、MAPK14およびPRMT5シグナル伝達経路の双方が、腫瘍進行において重要な役割を果たすことを明らかにした(Rastetter et al.,2015)。結腸直腸がん細胞におけるCORO2Aの下方制御は、早期アポトーシスの減少と相関した(Kim et al.,2013a)。
CSDA遺伝子の一塩基多型ならびに変異は、肝細胞がんに関連していた。別のグループは、CSDAのmRNA発現レベルが、対応する非腫瘍組織と比較して、肝細胞がんにおいてより高いことを見いだした。さらに、CSDAレベルの上昇が、隣接する正常組織と比較して、胃がん組織および細胞株において観察された(Hayashi et al.,2002;Wang et al.,2009a;Yasen et al.,2012)。最近の研究は、肝臓がんにおけるCSDAレベルの上昇とより芳しくない予後との間の相関を示している(Yasen et al.,2005)。慢性骨髄性白血病では、AktおよびMEK/p90リボソームS6キナーゼの双方が、CSDAのセリン134残基をリン酸化し得る(Sears et al.,2010)。
CSE1Lは、肝細胞がん、膀胱尿路上皮がん、漿液性卵巣がん、乳がん、および転移性がんにおいて高度に発現されることが示された(Behrens et al.,2001;Tung et al.,2009;Stawerski et al.,2010;Tai et al.,2012;Zang et al.,2012)。研究者らは、CSE1Lが、MMP-2由来結腸直腸がん細胞の移行および分泌を調節することを実証している(Liao et al.,2008;Tsao et al.,2009)。さらに、MEK1媒介性リン酸化の阻害は、乳がん細胞、卵巣がん細胞、および肺がん細胞株において、パクリタキセル(タキソール)誘導アポトーシスを増強した。CSE1Lはまた、MEK1によっても活性化されるので、MEK1阻害を通じたCSE1Lの活性/リン酸化状態の改変は、実験的がん治療における潜在的ストラテジーを提示してもよい(Behrens et al.,2003)。
CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。通常、精巣胚細胞においてのみ発現されるCT45A1タンパク質は、肺がん、乳がん、および卵巣がんにおいても発現されることが示された(Chen et al.,2009d)。CT45A1はまた、多発性骨髄腫における予後不良および転帰不良不良に関連することが示された(Andrade et al.,2009)。CT45A1は、上皮間葉転換(EMT)および転移遺伝子を上方制御する遺伝子として記載され、EMTおよび腫瘍内転移を促進する。さらに、CT45A1は、がん幹細胞の開始または維持に関与し、腫瘍形成および悪性進行を促進すると記載された(Yang et al.,2015a)。乳がんモデルにおけるCT45A1の過剰発現は、様々な発がんおよび転移遺伝子の上方制御、ERKおよびCREBシグナル伝達経路の構成的活性化、および腫瘍形成、浸潤、および転移の増加をもたらすことが示された。CT45A1のサイレンシングは、がん細胞の移動および浸潤を減少させることが示された。したがって、CT45A1は新規プロトオンコジーンとして機能してもよく、抗がん剤発見および治療の標的であってもよい(Shang et al.,2014)。
CT45A2は、新規の二重表現型急性白血病を有する小児患者における新規のスプライシングされたMLL融合パートナーであることが示されており、したがって白血病誘発に関連するかもしれない(Cerveira et al.,2010)。がん/精巣抗原ファミリー45は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された(Chen et al.,2005)。CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。
がん/精巣抗原ファミリー45は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された(Chen et al.,2005)。CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。
がん/精巣抗原ファミリー45は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された(Chen et al.,2005)。CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。
がん/精巣抗原ファミリー45は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された(Chen et al.,2005)。CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。
がん/精巣抗原ファミリー45は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された(Chen et al.,2005)。CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。
CTSAレベルの上昇は、正常な粘膜と比較して扁平上皮がんで見られた。その他の研究者らは、悪性黒色腫の転移病巣溶解産物中で、原発巣溶解産物中よりも高いレベルのCTSA活性を検出している。別の報告では、CTSA活性は、眼内腫瘍を有する患者と比較して、絶対緑内障を患う患者の硝子体において2倍高いことが実証されている(Obuchowska et al.,1999;Kozlowski et al.,2000;MarquesFilho et al.,2006)。
CYFIP1は、上皮性腫瘍の浸潤中に下方制御されることが示された(Silva et al.,2009)。CYFIP1の下方制御は、上皮性腫瘍における予後不良に関連している(Silva et al.,2009)。
CYFIP2発現は、乳がんにおいて新たに形成されたリンパ節において増加する(Gantsev et al.,2013)。CYFIP2発現は、対象組織と比較して胃腫瘍サンプル中で低下する(Cheng et al.,2013b)。CYFIP2は、慢性リンパ球性白血病においてメチル化されるいくつかのアポトーシス関連遺伝子の1つである(Halldorsdottir et al.,2012)。
CYP2F1の発現は、原発性卵巣がんおよび非がん性鼻咽頭組織において見いだされた。しかし、それは乳腺腫ならびに対照組織には存在しなかった(Downie et al.,2005;Iscan et al.,2001;Jiang et al.,2004)。結腸直腸がんでは、リンパ節転移中のCYP2F1の発現は、対応する原発性腫瘍中のその存在と強く相関した(Kumarakulasingham et al.,2005)。
CYP4X1は、乳がんにおいてCYP4Z2Pを有するオフフレーム融合転写物として存在することが示された(Kim et al.,2015a)。CYP4X1は、乳がんにおいて腫瘍グレードに関連することが示され、最適なアジュバントホルモン療法に関する決定を助ける、潜在的なバイオマーカーであってもよい(Murray et al.,2010)。CYP4X1は、ERβを過剰発現するHEK293細胞株において、エストロゲンレセプターβ(ERβ)の潜在的な一次標的であることが示された(Zhao et al.,2009)。
CYP7B1遺伝子の一塩基多型(single polymorphism)は、前立腺がんのリスクに関連付けられている。さらに、CYP7B1レベルの上昇は、高悪性度前立腺上皮内新生物、腺がん、および乳がんにおいて見いだされている(Jakobsson et al.,2004;Olsson et al.,2007;Pu et al.,2015)。
DCBLD2は、膠芽細胞腫および頭頸部がん(HNC)において上方制御され、EGFR刺激腫瘍形成に必要である(Feng et al.,2014a)。さらに、DCBLD2は高度に転移性の肺がん亜系および組織サンプルにおいて、上方制御される(Koshikawa et al.,2002)。対照的に、DCBLD2の発現は、胃がんにおいてそのプロモーターの過剰メチル化によって停止される(Kim et al.,2008b)。
DCHS2は、高いマイクロサテライト不安定性を有する胃がんおよび結腸直腸がんに関連している(An et al.,2015)。
DNAヘリカーゼのDEAHファミリーに属するDDX11は、進行性黒色腫において高度に発現され、黒色腫細胞の生存に必須である(Bhattacharya et al.,2012)。
DDX20は、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された(Takata et al.,2013a)。DDX20isは、結腸直腸がんおよび膀胱がんのリスク増加、ならびに乳がんにおける全生存期間短縮、および転移能増大に関連している(Yang et al.,2008a;Zhao et al.,2015b;Shin et al.,2014)。DDX20は、乳がんの予後バイオマーカーであってもよい(Shin et al.,2014)。
DDX41は、急性骨髄性白血病に関連している(Antony-Debre and Steidl,2015)。
DDX47は、慢性骨髄性白血病の異なる疾患段階を識別するための潜在的マーカーであってもよい(Oehler et al.,2009)。
DDX6は、結腸直腸腺がん、胃がん、肝細胞がん、結節辺縁帯リンパ腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、および肺がん細胞株において過剰発現されることが見いだされた(Akao et al.,1995;Nakagawa et al.,1999;Miyaji et al.,2003;Lin et al.,2008a;Stary et al.,2013;Iio et al.,2013)。結節辺縁帯リンパ腫では、DDX6は、NF-IoB非依存的様式で、BCL6およびBCL2の発現を妨げるようである(Stary et al.,2013)。最近の研究により、DDX6が、その宿主遺伝子産物であるNCR143/145RNAの分解を促すことにより、miR-143/145発現を転写後に下方制御することが示されている(Iio et al.,2013)。
DEPDC1Bは、口腔がんおよび非小細胞肺がんにおいて上方制御されることが示された(Yang et al.,2014e;Su et al.,2014)。DEPDC1B発現は、非小細胞肺がんの患者生存率、移動、および転移と、リンパ芽球腫腫瘍細胞株の放射線感受性とに関連している(Niu et al.,2010;Yang et al.,2014e)。
高レベルのDFFB遺伝子が膀胱がんのシスプラチン耐性で検出されたが、1p対立遺伝子喪失がある乏突起膠腫では、DFFBのレベルは低下した。別のグループは、神経芽細胞腫においてDFFB遺伝子に変異を見いださなかった(Judson et al.,2000;McDonald et al.,2005;Kim et al.,2016)。DFFBの過剰発現は、アセタゾラミドおよびスルファベンザミドと共に培養された乳がん細胞の生存度を低下させた。さらに、これらの集団ではアポトーシスが、特にアセタゾラミドによって増強された。同様に、GM-CSFと融合したDFFBは、アポトーシスを誘導することによって急性骨髄性白血病細胞の標的化死滅を促進することが見いだされた(Mathew et al.,2013;Bagheri et al.,2014)。
DFNA5の発現は、肝細胞がん細胞、エストロゲン受容体(ER)陽性乳がん、および胃がん細胞株において、より低いことが判明した(Thompson and Weigel,1998;Akino et al.,2007;Wang et al.,2013c)。さらに、黒色腫細胞におけるエトポシド耐性は、DFNA5発現の低下に関連していた(Lage et al.,2001)。DFNA5ノックダウンは、結腸直腸がん細胞株における細胞浸潤、コロニー数、コロニーサイズ、および細胞増殖の増加をもたらした(Kim et al.,2008c)。
DHX40は、上皮性卵巣がんに関連している(Zheng et al.,2004)。
PrognoScanデータベースは、DHX8が、膀胱がん、血液がん、脳がん、乳がん、結腸直腸がん、眼がん、頭頸部がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、および軟部組織がん組織において発現されることを明らかにした(Wang et al.,2014f)。研究者らは、DHX8が、正常副腎皮質ならびに悪性副腎皮質がんの双方に存在することを観察している(Szabo et al.,2009)。
DEFは、腫瘍抑制因子p53の非プロテアソーム分解を媒介することが示された(Tao et al.,2013)。
研究により、DLG5は、前立腺がんならびに膀胱がんにおいて下方制御されることが明らかにされている。他方、DLG5の過剰発現が、膵管腺がんにおいて観察された。さらに、DLG5遺伝子の一塩基多型は、結腸直腸がんのリスクと相関しなかった(Taniuchi et al.,2005;Suchy et al.,2008;Tomiyama et al.,2015;Zhou et al.,2015b)。内因性DLG5のノックダウンは、前立腺がん細胞の移動および浸潤の増加をもたらした一方で、膵管腺がんの増殖を抑制した(Taniuchi et al.,2005;Tomiyama et al.,2015)。
DMXL2は、ER-α陽性乳がんにおいて上方制御されることが示された(Faronato et al.,2015)。DMXL2は、ER-α陽性乳がんの機能性バイオマーカーである(Faronato et al.,2015)。
DNAH3は、結腸がんに関連している(Tanaka et al.,2008a)。
研究により、口腔扁平上皮がんに罹患している患者において、DNASE1L1が検出されている。さらに、DNASE1L1発現は、これらの患者における芳しくない無病生存率に関連していた(Grimm et al.,2013)。
DOCK8は、肺の扁平上皮がんにおいて下方制御されることが示された(Kang et al.,2010)。DOCK8は、神経芽細胞腫、小児毛様細胞性星細胞腫、肝細胞がん、神経膠腫、および肺がんに関連することが示された(Schramm et al.,2015;Saelee et al.,2009;Takahashi et al.,2006;Zhao et al.,2014a;Idbaih et al.,2008)。DOCK8は、食道がん細胞株TE-11における放射線感受性に関連することが示された(Ogawa et al.,2008)。
報告は、膠芽腫細胞ならびに肺扁平上皮がんにおけるDPP3の過剰発現を明らかにした。同様に、正常組織における活性と比較して、より高いDPP3活性が、子宮内膜および卵巣悪性腫瘍において観察された(Simaga et al.,1998;Simaga et al.,2003;Hast et al.,2013;Singh et al.,2014)。
DPPA4は、結腸がんにおいて上方制御されることが示された(Zhang et al.,2015j)。DPPA4は、膀胱がん、前立腺がん、胚性がん、多能性胚細胞腫瘍および肉腫に関連している(Tung et al.,2013;Amini et al.,2014)。DPPA4は、結腸がんの病期、浸潤の深さ、遠隔転移、および分化に関連している(Zhang et al.,2015j)。DPPA4は、結腸がんの無病生存期間および全生存期間の独立した予後指標である(Zhang et al.,2015j)。
DTX3Lは、黒色腫、子宮頸部の扁平上皮がん、および顕著な炎症浸潤を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫において上方制御されることが示された(Thang et al.,2015;Wilting et al.,2008;Juszczynski et al.,2006)。DTX3Lは、FAK/PI3K/AKTシグナル伝達を通じて、黒色腫における浸潤および転移の調節を媒介することが示された。したがって、DTX3Lは、黒色腫の潜在的治療標的ならびに潜在的バイオマーカーの役割を果たしてもよい(Thang et al.,2015)。DTX3Lは、EZH2機能獲得型変異びまん性大型B細胞リンパ腫において上方制御される、化学療法抵抗性因子として記載された(Johnson et al.,2015)。DTX3Lは、発がんタンパク質ARTD8およびARTD9との相互作用において、転移性前立腺がんの増殖、化学療法抵抗性、および生存を媒介する、転移性前立腺がん細胞における新規発がん因子であることが示された(Bachmann et al.,2014)。DTX3Lは、転移性前立腺がん細胞において、転写因子STAT1およびSTAT3ならびに腫瘍抑制因子IRF1に関連することが示された(Bachmann et al.,2014)。DTX3Lは、PARP1活性化および腫瘍抑制因子BRCA1の動員に直接関連する、DNA損傷応答経路の真正メンバーとして記載された(Yan et al.,2013b)。
全エクソーム配列決定試験は、膵管内乳頭状粘液新生物を有する患者のDYNC1H1遺伝子内における体細胞変異を明らかにした(Furukawa et al.,2011)。
DYNC2H1は、多形性神経膠芽細胞腫において上方制御されることが示された(Yokota et al.,2006)。
EGFLAMプロモーターCGIメチル化率は、良性卵巣疾患と比較して上皮性卵巣がんにおいて低下した(Gu et al.,2009)。EGFLAMのプロモーターCGIは、卵巣がん特異的低メチル化腫瘍マーカーの新規候補であってもよい(Gu et al.,2009)。
EIF2S2は、高度に増殖性の管腔型乳腺腫を患う患者において増幅されることが示されている(Gatza et al.,2014)。
EIF2S3は、結腸直腸がん患者の末梢血サンプルと健常対照との間で差次的に発現される5つの分子マーカーの1つである(Chang et al.,2014c)。EIF2S3は、細胞分化および前立腺がん転移の阻害に役割を果たす、N-myc下流調節遺伝子1(NDRG1)と相互作用する(Tu et al.,2007)。
EIF3Cは、結腸がんにおいて高度に発現される(Song et al.,2013c)。EIF3C mRNAは、精巣セミノーマにおいて過剰発現される(Rothe et al.,2000)。
EIF3F発現の下方制御は、膵臓がんおよび黒色腫で報告された。さらに、正常組織と比較して、EIF3Fの喪失および遺伝子コピー数の統計学的に有意な減少が、黒色腫および膵臓腫瘍の双方で実証された(Shi et al.,2006;Doldan et al.,2008a;Doldan et al.,2008b)。最近の研究は、EIF3Fの発現低下が、胃がんに罹患した患者における転帰不良に対する予後マーカーとして使用され得ることを示した(Cheng et al.,2015a)。高レベルのEIF3Fは、黒色腫および膵臓がん細胞において、細胞増殖を阻害してアポトーシスを誘導した(Shi et al.,2006;Doldan et al.,2008a)。
EIF4G3は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において上方制御される。さらに、siRNAによるEIF4G3の下方制御は、翻訳、細胞増殖、およびコロニー形成能力の低下、ならびに細胞老化の誘導をもたらした(Mazan-Mamczarz et al.,2014)。
EMC10の上方制御は、高悪性度神経膠腫と、腫瘍形成に関与するシグナル伝達経路の調節とに関連することが示された(Junes-Gill et al.,2011;Junes-Gill et al.,2014)。EMC10は、神経膠腫誘導細胞周期の進行、細胞移動、浸潤、および血管新生を阻害することが示され、したがって、悪性膠芽細胞腫の潜在的治療薬であってもよい(Junes-Gill et al.,2014)。
EMG1の下方制御が、DプラチコジンDによる治療理後に、肝細胞がん細胞株において気づかれた(Lu et al.,2015)。
EPG5は、乳がんに関連している(Halama et al.,2007)。
EPPK1は、肝臓内胆管がんおよび子宮頸部扁平上皮がんに関連することが示された(Zou et al.,2014b;Guo et al.,2015)。
ERLIN2は、乳がんおよび肝細胞がんに関連している(Wang et al.,2012a)。
ERMP1は、乳がんに関連することが示された(Wu et al.,2012c)。
ESR1の変異体および一塩基多型は、肝臓、前立腺、胆嚢、および乳がんをはじめとする様々ながん型リスクに関連している。ESR1発現の上方制御は、細胞増殖および腫瘍増殖と結びついているが、ESR1陽性腫瘍がある患者の全生存期間は、選択的エストロゲン受容体修飾因子を用いた成功裏の治療のために(successfully therapy)、より良好である(Sun et al.,2015c;Hayashi et al.,2003;Bogush et al.,2009;Miyoshi et al.,2010;Xu et al.,2011;Yakimchuk et al.,2013;Fuqua et al.,2014)。ESR1シグナル伝達は、EGFR/IGFR、PI3K/Akt/mTOR、p53、HER2、NFκB、およびTGF-β経路のような、細胞の形質転換、増殖、および生存に関与する様々な経路を妨害する(Frasor et al.,2015;Band and Laiho,2011;Berger et al.,2013;Skandalis et al.,2014;Mehta and Tripathy,2014;CiruelosGil,2014)。
ESRRGシグナル伝達は、タモキシフェンで治療されたER乳がんにおける、無遠隔転移生存期間短縮と相関している(Madhavan et al.,2015)。最近の研究により、ESRRGが、AKTおよびERK1/2シグナル伝達経路の活性化を通じて、子宮内膜がん細胞の増殖に対するエストロゲンの効果を媒介することが実証された(Sun et al.,2014c)。高レベルのESRRGは、エストロゲンの存在下または非存在下で、ER乳がん細胞における増殖を誘導した。対照的に、ESRRGのサイレンシングは、肝細胞がん細胞株の増殖を阻害して、細胞アポトーシスを誘導した(Ijichi et al.,2011;Yuan et al.,2015)。
EXOC8は、脳内のがん関連Ras様低分子量GTPアーゼRalAと相互作用することが示された(Das et al.,2014)。EXOC8のRalAとの相互作用は、前立腺がん腫瘍細胞の移動および浸潤に必要であると記載された(Hazelett and Yeaman,2012)。EXOC8は、皮膚線維芽細胞の腫瘍促進機能に関与することが示されており、これはRalAによって行われる。皮膚線維芽細胞におけるRalAシグナル伝達カスケードはEXOC8を内包し、皮膚の扁平上皮がんの進行に時の潜在的な抗がん標的として記載された(Sowalsky et al.,2011)。EXOC8は、発がん性ras媒介性腫瘍形成を促進するタンパク質として記載された(Issaq et al.,2010)。
EXOSC4プロモーター活性は、肝細胞がんにおいて、DNA低メチル化のために増加する。EXOSC4は、効果的かつ特異的に、がん細胞増殖および細胞侵襲能力を阻害する(Stefanska et al.,2014;Drazkowska et al.,2013)。
EXOSC7は、子宮頸がんに関連している(Choi et al.,2007)。
胃腫瘍組織において、EYA1の発現は、隣接する正常組織と比較して有意に低下する。さらに、EYA1は、ウィルムス腫瘍において有意に過剰発現された(Li et al.,2002;Nikpour et al.,2014)。EYA1の遺伝子サイレンシングは、乳がん細胞をPI3K/Aktシグナル伝達の薬理学的阻害に対して有意に感作させることが報告されている。これらの発見は、それらが共同して機能して、がん細胞の行動を調節してもよいことを暗示する(Sun et al.,2015g)。
EYA2の過剰発現は、上皮卵巣腫瘍、前立腺がん、乳がん、尿路がん、神経膠芽細胞腫、肺腺がん、子宮頸がん、結腸がん、および造血器がんなどのいくつかの腫瘍型で観察されている(Bierkens et al.,2013;Zhang et al.,2005a;Guo et al.,2009;Patrick et al.,2013;Kohrt et al.,2014)。研究により、EYA2は、TGFβ経路メンバーの転写ならびにTGFBR2のリン酸化に影響を及ぼすことが明らかにされており、膵臓におけるEYA2の二重の役割が暗示される(Vincent et al.,2014)。
EYA3は、間葉系幹細胞と比較して、ユーイング肉腫腫瘍サンプルおよび細胞株において高度に発現される。他方、EYA3遺伝子の欠失は、特定の膵管腺がんと結びつけられている(Gutierrez et al.,2011;Robin et al.,2012)。最近の研究により、EYA3の過剰発現が、乳がん細胞の増殖、移動、浸潤、および、形質転換の増加をもたらすことが示されている(Pandey et al.,2010)。
EYA4は、非小細胞肺がん亜型、ならびに肺がんの最初期段階、および潜在腺がん、結腸直腸がん、および肝細胞がんにおいて、頻繁にかつ同時に欠失され、過メチル化され、および過少発現されることが報告されている(Selamat et al.,2011;Wilson et al.,2014;Hou et al.,2014;Kim et al.,2015c)。結腸直腸がんにおいて、EYA4は、DKK1の上方制御を誘導してWntシグナル伝達経路を阻害することによって機能する、腫瘍抑制遺伝子である(Kim et al.,2015c)。
発現分析により、腎細胞がんを有する患者における、ならびに神経膠芽細胞腫および黒色腫の組織における、腫瘍または尿中のFABP7転写物が示されている(Liang et al.,2005;Seliger et al.,2005;Goto et al.,2010;Takaoka et al.,2011)。さらに、神経膠芽腫および黒色腫におけるFABP7の過剰発現は、より短い生存期間と相関する(Liang et al.,2006;Slipicevic et al.,2008)。神経膠腫細胞株においては、NFI脱リン酸化はFABP7発現と相関する(Bisgrove et al.,2000)。
FADS2は、肝細胞がんにおいて上方制御される(Muir et al.,2013)。FADS2活性は、乳がん組織において上昇する(Pender-Cudlip et al.,2013)。FADS2の発現は、乳がんの侵襲性に関連している(Lane et al.,2003)。FADS2阻害は、腸管腫瘍形成を妨害する(Hansen-Petrik et al.,2002)。
FAM135Bは、食道扁平上皮がんに関連している(Song et al.,2014b)。
FAM86Aは、腫瘍関連真核生物伸長因子2と相互作用することが示された(Davydova et al.,2014)。
遺伝子変異に起因するFANCD2の下方制御または機能不全が、乳がん、急性リンパ性白血病、および精巣セミノーマをはじめとする様々ながんで報告されており、がん発生に関連している。さもなければ、FANCD2の再発現および上方制御もまた、神経膠腫および結腸直腸がんにおける腫瘍の進行および転移に関連することが示された(Patil et al.,2014;Shen et al.,2015a;Shen et al.,2015b;Ozawa et al.,2010;Rudland et al.,2010;Zhang et al.,2010a;Smetsers et al.,2012)。PI3K/mTOR/Akt経路は、DNA損傷応答としてATM/Chk2チェックポイントを誘導するFANCD2を促進し、モノユビキチン化(mono-ubiquitinilated)FANCD2は、腫瘍抑制因子TAp63の転写を活性化する(Shen et al.,2013;Park et al.,2013)。
新規診断された急性骨髄性白血病患者におけるFANCG mRNAの発現レベルは、対照群および急性骨髄性白血病完全寛解群のそれより有意に低い。さらに、FANCGの生殖系列変異は、膵臓がんの進行に寄与するかもしれない。対照的に、膀胱がん細胞株では、FANCGの変異は検出され得なかった(Couch et al.,2005;Neveling et al.,2007;Duan et al.,2013)。ヒト腺がん細胞株におけるFANCGの内因性破壊は、染色体異常誘発性損傷の増加、G2/M停止、および増殖の減少をもたらした(Gallmeier et al.,2006)。
FAT2遺伝子の変異が、食道扁平上皮がんならびに頭頸部扁上皮がんにおいて見いだされた。さらに、FAT2 mRNAは、胃がん、膵臓がん、および卵巣がんにおいて発現された(Katoh and Katoh,2006;Lin et al.,2014;Gao et al.,2014)。
FAT3は、アンドロゲン受容体のサイレンシング時にタキソール耐性卵巣がん細胞株において下方制御され、これらの細胞株において、タキソールに対する感作を増加させることが示された。したがって、FAT3は、タキソール耐性に関連する候補遺伝子であってもよい(Sun et al.,2015e)。FAT3は食道扁平上皮がんにおいて変異し、Hippoシグナル伝達経路の調節不全を生じることが示された(Gao et al.,2014)。FAT3は、早期T細胞前駆体急性リンパ芽球性白血病において、反復的に変異することが示された(Neumann et al.,2013)。FAT3は、髄膜皮性髄膜腫に特有のシグネチャを有する遺伝子として記載され、したがって、この良性髄膜腫亜型における腫瘍形成に関連している(Fevre-Montange et al.,2009)。FAT3は、形成異常細胞からの肺がん発生時に抑制される、腫瘍抑制因子として記載された(Rohrbeck and Borlak,2009)。
FBXO4は、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された(Chu et al.,2014)。FBXO4は、食道扁平上皮がん、黒色腫、リンパ腫、および組織球性肉腫に関連している(Vaites et al.,2011;Lee et al.,2013b;Lian et al.,2015)。
FBXO5は、乳がんおよび肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された(Zhao et al.,2013c;Liu et al.,2014h)。FBXO5は、原発性胃がんにおいて下方制御されることが示された(Zhang et al.,2014e)。FBXO5は、乳がんにおける浸潤および転移能、胃がんにおける腫瘍の大きさ、浸潤、臨床学的グレード、および予後、乳がんにおける組織学的グレード、卵巣明細胞がんにおける組織学的グレードおよび芳しくない全生存期間、肝細胞がんにおける病期および予後、および食道扁平上皮がんにおける予後不良に関連している(Kogo et al.,2011;Zhao et al.,2013c;Min et al.,2013;Liu et al.,2013d;Zhang et al.,2014e;Liu et al.,2014h)。FBXO5は、乳がん、卵巣がん、肝細胞がん、前立腺がん、およびマントル細胞リンパ腫に関連している(Johansson et al.,2014;Schraders et al.,2008)。FBXO5は、乳がんおよび食道扁平上皮がんの予後予測因子である(Kogo et al.,2011;Liu et al.,2014h)。
FBXW8は、絨毛がんにおいて上方制御されることが示された(Shi et al.,2014a)。FBXW8は、膵臓がんおよび絨毛がんに関連している(Wang et al.,2014b;Lin et al.,2011)。
FGFR1OPは、慢性骨髄単核白血病、急性骨髄性白血病、および骨髄増殖性新生物に関連している(Hu et al.,2011;Bossi et al.,2014)。FGFR1OPは、肺がんにおいて上方制御されることが示された(Mano et al.,2007)。FGFR1OP発現は、より短い腫瘍特異的生存期間に関連している(Mano et al.,2007)。FGFR1OPは、肺がんの予後バイオマーカーである(Mano et al.,2007)。
FIG4の過剰発現は、非腫瘍原性細胞と比較して、トリプルネガティブ乳がんにおいて見いだされた(Ikonomov et al.,2013)。
FLAD1は、非小細胞肺がんに関連することが示された(Mitra et al.,2011)。
その細胞内局在次第で、フィラミンAは、がんにおいて二重の役割を果たす:フィラミンAは、様々な増殖シグナル伝達経路において機能するのに加えて、細胞質においては細胞の移動経路および接着経路に関与する。したがって、その過剰発現は腫瘍促進効果を有する。完全長フィラミンAとは対照的に、タンパク質のタンパク質分解時に放出されるC末端破片は、核に局在し、そこで転写因子と相互作用し、それによって腫瘍増殖および転移を抑制する(Savoy and Ghosh,2013)。
FOXM1の過剰発現は、肺がん、膠芽細胞腫、前立腺がん、基底細胞がん、肝細胞がん、原発性乳がん、および膵臓がんをはじめとする様々な侵襲性ヒトがん腫において見いだされている(Teh et al.,2002;Kalinichenko et al.,2004;Kalin et al.,2006;Kim et al.,2006;Liu et al.,2006;Wang et al.,2007b)。最近の研究は、FOXM1遺伝子が、ソニックヘッジホッグ経路による転写調節のために、膵臓がんにおいて上方制御されることを示唆している(Katoh and Katoh,2004)。
いくつかの一連の証拠は、GAB2ががんに関与していることを示唆しており、例えば、乳がん、卵巣がん、ならびに一部の転移性黒色腫において、GAB2のレベル上昇が認められた。その他の研究者らは、GAB2が、慢性骨髄性白血病におけるBCR/ABL媒介形質転換に必要であることを明らかにしている(Sattler et al.,2002;Daly et al.,2002;Horst et al.,2009;Wang et al.,2012c)。卵巣がんにおいて、GAB2の過剰発現は、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ経路の活性化をもたらした(Dunn et al.,2014)。
GADD45GIP1は、白血病関連Lckと相互作用することが示された(Vahedi et al.,2015)。GADD45GIP1は、急性骨髄性白血病において下方制御されることが示された(Ran et al.,2014)。GADD45GIP1は、子宮頸および卵巣がん細胞株HeLaおよびSKOV3において、腫瘍抑制効果を有することが示された(Nakayama et al.,2007)。GADD45GIP1は、前立腺がんにおける腫瘍抑制因子STAT3と、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子としてのCDK2と、相互作用することが示された(Ran et al.,2014;Tan et al.,2014)。GADD45GIP1は、卵巣がんおよび子宮頸がんの予後に悪影響を与えると考えられるNAC1によって、負に調節されることが示された(Nishi et al.,2012)。GADD45GIP1は、卵巣がんにおけるパクリタキセル耐性に関連することが示された(Jinawath et al.,2009)。GADD45GIP1は、ARコレプレッサーとしての機能を通じて、前立腺がんのアンドロゲン受容体(AR)陽性増殖の調節において重要な役割を果たしてもよい(Suh et al.,2008)。GADD45GIP1は、リンパ節(+)乳がんにおいて上方制御されることが示された(Abba et al.,2007)。
GARTの発現は、ヒト神経膠腫および肝細胞がんにおいて有意に上方制御される。GARTにおける一塩基多型は、中国人集団における肝細胞がんリスクと有意に関連している(Liu et al.,2014g;Cong et al.,2014;Zhang et al.,2015e)。肝細胞がんでは、GARTの過剰発現は、組織学的グレード、腫瘍の大きさ、腫瘍性節数、および肝臓内転移と正の相関があった(Cong et al.,2014)。GARTは、腫瘍関連マクロファージを標的とすることによって、腎細胞がんにおける腫瘍の進行および生存の調節因子として機能できる(Ohba et al.,2005)。
GAS2L3は、(213)Bi-d9Mabの致死用量中での培養時に、胃がん細胞株HSC45-M2において下方制御されることが示された。したがって、GAS2L3は、腫瘍細胞の選択的排除のための新規標的かもしれない(Seidl et al.,2010)。
GBGT1は、卵巣がんおよび口腔扁平上皮がんに関連している(Viswanathan et al.,2003;Jacob et al.,2014)。
GGT6は、脈絡叢乳頭腫を有する患者において増幅されることが示された(deLeon et al.,2015)。
研究者らは、GNB1のmRNA転写物レベルが、正常な腺組織と比較して、乳がん検体においてより高いことを観察している。子宮内膜がんにおいて、GNB1の発現は、対照群と比較して有意に変化した(Orchel et al.,2012;Wazir et al.,2013)。さらに、GNB1のmRNA発現は、TNM期、腫瘍グレードと共に増加して、有害な患者転帰に関連していた(Wazir et al.,2013)。
GON4Lは、肝細胞がんおよび唾液腺がんに関連している(Simons et al.,2013;Kim et al.,2009b)。
GP1BA遺伝子の縦列反復配列多型は、口腔および乳がんのリスクに関連付けられている。対照的に、その他の研究者らは、GP1BA遺伝子の縦列反復配列多型と乳がん侵襲性との間に、いかなる関連性も検出しなかった(Oleksowicz et al.,1998;Ayala et al.,2003;Vairaktaris et al.,2007)。乳がんにおいて、GP1BA発現は、腫瘍病期、腫瘍の大きさ、およびエストロゲン受容体陰性と有意に相関した(Oleksowicz et al.,1998)。
GPD2の存在量および活性は、前立腺がん細胞において有意に上方制御され、がん細胞における高活性酸素種(ROS)産生に関連している(Chowdhury et al.,2005;Chowdhury et al.,2007)。
乳がん細胞株において、GPR64のノックダウンは、細胞接着ならびに細胞移動における大幅な低下をもたらした(Peeters et al.,2015)。
GPX5 rs451774は、白金とゲムシタビン治療を受けた、非小細胞肺がんに罹患している患者の全生存期間に関連することが判明した(Li et al.,2011c)。
GRAMD1Aは、がん細胞株において発現されることが示された(Song et al.,2014a)。
GRHL2は、結腸直腸がんおよび口腔扁平上皮がんにおいて上方制御されることが示された(Quan et al.,2015b;Kang et al.,2009)。GRHL2は、子宮頸がんおよび多様な乳がんサブクラスにおいて下方制御されることが示された(Cieply et al.,2012;Torres-Reyes et al.,2014)。GRHL2は、結腸直腸がんにおける予後不良、腎明細胞がんにおけるより短い無病生存期間、および乳がんにおける芳しくない無再発生存期間に関連することが示された(Butz et al.,2014;Quan et al.,2015b;Xiang et al.,2012)。GRHL2は、乳がんおよび肝細胞がんにおける転移に関連することが示された(Tanaka et al.,2008b;Werner et al.,2013)。GRHL2は、結腸直腸がん、腎明細胞がん、および肝細胞がんの予後バイオマーカーであってもよい(Butz et al.,2014;Quan et al.,2015b;Tanaka et al.,2008b)。
GRIK3は肺腺がん(メチル化、機能修飾)、小児中枢神経系腫瘍、リンパ球性白血病、および神経芽細胞腫に関連している(Pradhan et al.,2013)。GRIK3は、中枢神経系のいくつかの小児腫瘍において示差的に発現される(Brocke et al.,2010)。
GRIN2Dの過剰発現または体細胞変異は、小児中枢神経系腫瘍、ヒト乳がんにおいて、ならびに前立腺がん細胞株において見いだされた。さらに、GRIN2Dのノックダウンは、TE671およびRPMI8226がん細胞株におけるがん表現型に影響を及ぼさなかった(Brocke et al.,2010;Pissimissis et al.,2009;Luksch et al.,2011;Jiao et al.,2012)。
GSDMAは、胃がん細胞株において頻繁に発現停止されてアポトーシスに関連すると記載された(Lin et al.,2015a)。GSDMAは、様々ながんにおいて3’-UTRで変異され、その結果、推定マイクロRNA標的部位の生成または破壊をもたらし、潜在的に遺伝子発現の調節不全をもたらすことが示された(Ziebarth et al.,2012)。食道がんおよび胃がんにおけるGSDMAの発現分析は、GSDMAが腫瘍抑制因子であることを示唆する(Saeki et al.,2009)。
乳がん患者は、対照群と比較して、GSTM1遺伝子のホモ接合型欠失のより高い頻度を示した。GSTM1遺伝子の遺伝的多型はまた、イラン人集団における膀胱がん易罹患性、中国人集団における肺がんリスク、インド人集団における前立腺がん、食道がん、および子宮頸がんにも関連している(Mittal et al.,2004;Singh et al.,2008;Safarinejad et al.,2013;Sharma et al.,2013;Possuelo et al.,2013;Chen et al.,2014g)。
研究により、GSTM5の頻繁な下方制御およびプロモーターDNAの過剰メチル化が、正常なサンプルと比較して、バレット腺がんにおいて示されている。他方、GSTM5転写物は、急性リンパ芽球性白血病患者では検出されなかった(Kearns et al.,2003;Peng et al.,2009)。研究者らは、GSTM5遺伝子の一塩基多型が、I〜II期または低ステージの非小細胞肺がんの全生存期間に影響を及ぼしてもよいことを観察している(Pankratz et al.,2011)。
GSTT2プロモーター多型およびそれらのハプロタイプは、韓国人集団における結腸直腸がんリスクに関連している。その他の研究者らは、GSTT2遺伝子中の欠失が、混合祖先南アフリカ人集団における食道扁平上皮がんの開始および進行に、保護効果を有してもよいことを報告している。さらに、GSTT2遺伝子の低頻度のDNAメチル化が、バレット腺がんで見いだされた(Peng et al.,2009;Jang et al.,2007;Matejcic et al.,2011)。
GSTT2B欠失は、混合祖先南アフリカ人集団の食道扁平上皮がんのリスクに対して潜在的な保護効果を有したため、GSTT2Bは食道扁平上皮がんに関連することが示された(Matejcic et al.,2011)。
GTF2H4遺伝子の単一ヌクレオチド多型性は、喫煙関連肺がんおよび乳頭腫ウイルス誘発性子宮頸がんを発症するリスクを増加させることが報告された(Buch et al.,2012;Mydlikova et al.,2010;Wang et al.,2010)。
研究者らは、甲状腺がんにおけるGTF2IRD1-ALK融合を観察している(Stransky et al.,2014)。
研究者らは、GTF3C2をスピッツ腫瘍のコホートにおける新規ALK融合体として同定している(Yeh et al.,2015)。
いくつかの刊行物が、結腸直腸がん、肺がん、精巣がん、膀胱がん、子宮頸がん、乳がん、結腸がん、卵巣がん、および子宮内膜をはじめとする様々なヒトがんにおけるH2AFYの下方制御を報告している(Novikov et al.,2011;Sporn and Jung,2012)。さらに、黒色腫細胞におけるH2AFYのノックダウンは、生体内で増殖および移動を、生体外で増殖および転移を有意に増加させた(Kapoor et al.,2010)。膀胱がんでは、H2AFY発現の枯渇は、Lin28B発現レベルの上昇と有意に関連していた(Park et al.,2016)。
HAUS3は、乳がんに関連している(Shah et al.,2009)。
高レベルのHDGF発現は、乳がんおよび膵臓乳管がんにおける予後不良と結びつけられている(Uyama et al.,2006;Chen et al.,2012b)。研究により、HDGFは、口腔扁平上皮がん、胃がん、結腸がん、肺がん、および食道がんがんなどの様々な悪性病変におけるがん細胞増殖、血管新生、浸潤、および移動を誘導するのに重要な役割を果たすことが明らかにされている(Yamamoto et al.,2007;Mao et al.,2008;Liao et al.,2010;Meng et al.,2010;Lin et al.,2012;Tao et al.,2014a)。
HEATR1は、神経膠芽腫において上方制御されることが示された(Wu et al.,2014c)。
HELQは、RAD51パラログ複合体BCDX2と相互作用すると記載された。この複合体の様々な成分は、卵巣がんおよび乳がんのリスク増加にそれぞれ関連している(Pelttari et al.,2015)。パラログHELQは、RAD51パラログとの関連性のために、卵巣がん遺伝子候補であることが示された(Takata et al.,2013b)。ポリメラーゼ経路の一部としてのHELQは、第2エクソンにおけるミスセンス変異のために、口腔/咽頭がんに関連することが示された(Babron et al.,2014)。HELQは、DNA修復および腫瘍抑制において役割を果たすことが示された(Adelman et al.,2013)。漢民族集団における全ゲノム関連研究を用いて、HELQは、食道扁平上皮がんに関連することが示された(Li et al.,2013b)。
HELZ2は、上皮性卵巣がんの早期診断を可能にする遺伝子パネルにおける1つのバイオマーカーであることが示された(Pils et al.,2013)。
染色体15q13.1上のHERC2/OCA2領域は、皮膚黒色腫の素因となるいくつかの遺伝子座の1つである(Amos et al.,2011;Xiao et al.,2014)。HERC2は、CHK1、p53、およびBRCA1をはじめとする様々なDNA修復因子の安定性を調節する(Bekker-Jensen et al.,2010;Cubillos-Rojas et al.,2014;Zhu et al.,2014a;Peng et al.,2015c)。
HINT1は、肝細胞がん、いくつかのヒト非小細胞肺がん細胞株、および胃がんをはじめとする様々ながんにおいて、転写的に発現停止されるまたは下方制御される。対照的に、HINT1は、前立腺がんにおいて過剰発現される(Zhang et al.,2009;Huang et al.,2011;Symes et al.,2013)。肝腫瘍細胞株では、HINT1が、TCF4を通じて、Wnt/βカテニンシグナル伝達および遺伝子転写の活性を阻害することが観察されている(Wang et al.,2009b)。
HLA-DMB遺伝子の変異体は、HIV関連カポジ肉腫のリスクに関連し得ることが実証されている。さらに、ERG陽性前立腺がんおよびETV1陽性前立腺がんにおける、HLA-DMB遺伝子の調節解除が指摘された(Paulo et al.,2012;Aissani et al.,2014)。さらに、腫瘍上皮におけるHLA-DMB発現レベルの上昇は、進行した漿液性卵巣がんにおける改善された生存期間と相関した(Callahan et al.,2008)。
HLTFは、ヘリカーゼおよびE3ユビキチンリガーゼ活性がある転写調節因子のSWI/SNFファミリーのメンバーであり、結腸、胃、子宮、膀胱、および肺腫瘍中の過剰メチル化によって不活性化されることが分かった(Castro et al.,2010;Debauve et al.,2008;Garcia-Baquero et al.,2014)。
HMMR発現は、乳がん、結腸がん、胃がん、膵臓がん、および前立腺がんをはじめとする様々ながん実体において上方制御され、細胞の運動性、浸潤、および転移と相関する(Yamada et al.,1999;Wang et al.,1998;Abetamann et al.,1996;Gust et al.,2009;Ishigami et al.,2011;Sankaran et al.,2012)。HMMRはBRCA1と相互作用して、ゲノムの不安定性を促進することによって腫瘍の進行をもたらす。さらに、HMMRは細胞運動性を上昇させるSrcと結合し、HMMR-CD44連携は、ERKシグナル伝達を刺激して腫瘍促進をもたらす。さらに、HMMRは、E2F1、p53、およびRasをはじめとするいくつかの腫瘍関連タンパク質の標的である(Blanco et al.,2015;Hall et al.,1995;Hall and Turley、1995;Maxwell et al.,2008;Sohr and Engeland,2008;Meier et al.,2014)。
HSPA14は、肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された(Yang et al.,2015c)。HSPA14は、非小細胞肺がんに関連している(Wu et al.,2011a)。
HSPA8は食道扁平上皮がんにおいて過剰発現され、生体外では食道がん細胞におけるHSPA8の高発現レベルが、これらの細胞の酸化ストレス誘導アポトーシスに反作用することが示された。さらに、HSPA8は、多発性骨髄腫および結腸がんにおいて過剰発現され、BCR-ABL1誘導性のHSPA8の発現は、慢性骨髄性白血病において細胞生存を促進する(Chatterjee et al.,2013;Dadkhah et al.,2013;Jose-Eneriz et al.,2008;Kubota et al.,2010;Wang et al.,2013b)。
HUWE1の過剰発現は、肺がん、乳がん、前立腺がん、神経膠芽腫、および大腸がんなどの様々なタイプの腫瘍において見いだされている。別の報告は、HUWE1が肝細胞がんの病因に関与していることを明らかにした(Yoon et al.,2005;Adhikary et al.,2005;Liu et al.,2012)。さらに、HUWE1の枯渇は、ヒト腫瘍細胞のサブセットの増殖を妨げたが、HUWE1のレベルの上昇は、検出可能なp53と相関した(Adhikary et al.,2005;Confalonieri et al.,2009)。
IDO1は、結腸直腸がん、黒色腫、漿液性卵巣がん、および乳頭状甲状腺微小がんのような種々の腫瘍において発現することが見いだされた(Brandacher et al.,2006;Takao et al.,2007;Brody et al.,2009;Ryu et al.,2014)。子宮内膜がん組織ならびに小児急性骨髄性白血病におけるIDO1の過剰発現は、疾患進行および損なわれた患者生存率と正の相関があった(Ino et al.,2008;Folgiero et al.,2014)。
IFI16タンパク質は、特定のヒト前立腺がん細胞株および乳がん細胞株において、比較的低くまたは検出不能であった(Xin et al.,2003;Alimirah et al.,2007)。研究者らは、IFI16がヒトパピローマウイルス陽性頭頸部扁平上皮がんにおいて発現されて、より良好な予後と相関することを指摘している(Azzimonti et al.,2004)。さらに、乳がん細胞株の5-アザ-dCによる処理は、IFI16発現の上方制御をもたらした(Fujiuchi et al.,2004)。
IFI30発現は、リン酸化ERK1/2の減少、細胞増殖の減少、およびがん患者の生存率低下をはじめとする、細胞活性化の低下に関連することが示された(Rausch and Hastings,2015)。IFI30は、原発性および転移性乳がんにおいて下方制御されることが示された(Xiang et al.,2014)。乳がんにおけるIFI30発現の低下は、より芳しくない無病生存期間に関連することが示された一方で、IFI30の不在は、例えば、腫瘍の大きさおよびリンパ節状態などの乳がんの悪性の特徴と正の相関があった(Xiang et al.,2014)。したがって、IFI30は、乳がんにおける潜在的な腫瘍抑制因子および新規独立予後因子として機能してもよい(Xiang et al.,2014)。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるIFI30発現の低下は、芳しくない全生存期間に関連することが示された(Phipps-Yonas et al.,2013)。IFI30の一塩基多型は、アンドロゲン枯渇療法を受けた進行した前立腺がん患者において、疾患進行の有意な予測因子であることが示された(Bao et al.,2011)。IFI30は、扁平上皮がんおよび皮膚基底細胞がんにおいて上方制御される、いくつかの遺伝子の1つであることが示された(Wenzel et al.,2008)。IFI30は、黒色腫およびバイスタンダー抗原提示細胞によって提示される抗原性エピトープのプロファイルにおける不一致に関連することが示されており、したがって、免疫学的防御を前にして腫瘍細胞の生存に寄与してもよい(Haque et al.,2002)。
IFI44Lは、皮膚黒色腫および非黒色腫皮膚がんに関連する遺伝子であるCDKN2A、および鼻咽頭がんに関連するmiR-9に関連することが示された(Gao et al.,2013;Puig-Butille et al.,2014)。
IFIT1遺伝子は、MCF7乳がん細胞において下方制御される。その他の研究者らは、IFIT1遺伝子が下咽頭がんにおいて不活性化されることを報告した(Xu et al.,2013a;Motaghed et al.,2014)。さらに、miR-9は、ヒトがん細胞におけるIFIT1遺伝子の発現を調節し得る(Gao et al.,2013)。
IFT172は、胃がんにおける化学療法抵抗性に関連している(Huang et al.,2014a)。
IGHG1は、隣接する非がん性組織と比較して、ヒト膵臓がん組織において過剰発現された。対照的に、IGHG1タンパク質は、浸潤性腺管がん組織において下方制御された(Kabbage et al.,2008;Li et al.,2011b)。IGHG1のsiRNA標的サイレンシングは、細胞生存を阻害してアポトーシスを促進できた(Pan et al.,2013)。
研究者らは、乳がんに罹患したサウジアラビアの女性において、IGHG3の発現を観察している。同様に、前立腺がんに罹患しているアフリカ系米国人男性において、IGHG3のコピー数増加ならびにレベル上昇が検出された。別の報告は、IGHG3発現が、扁平上皮非小細胞細胞肺がん、悪性中皮腫において見いだされ、ならびにMALTリンパ腫において散発性に見られて形質細胞への分化の傾向を示す腫瘍細胞上で見いだされることを示した(Remmelink et al.,2005;BinAmer et al.,2008;Ledet et al.,2013;Zhang et al.,2013c;Sugimoto et al.,2014)。
最近の研究では、IGHG4が関与する再配列が、原発性精巣びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫において検出されている(Twa et al.,2015)。
研究は、横紋筋肉腫に罹患した中国人患者におけるIGHMの下方制御を観察している。その他の研究者らは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるIGHMの発現を検出している。別のグループは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫において、IGHM遺伝子が、ほとんどのIgM腫瘍における生産性IGH対立遺伝子上でのみ、保存されることを見いだしている。さらに、類上皮様血管筋脂肪腫サンプルは、IGHMエンハンサー3または転写因子EBへの転写因子結合に対するいかなる反応性も示さなかった(Kato et al.,2009;Blenk et al.,2007;Ruminy et al.,2011;Liu et al.,2014a)。
IMPDH2の過剰発現は、骨肉腫組織およびヒト前立腺がん組織、ならびに白血病細胞において見いだされた(Nagai et al.,1991;Zhou et al.,2014b)。チアゾフリンおよびベンズアミドリボシドなどのIMPDH2の阻害剤は、急性骨髄性白血病および急性転化期にある慢性骨髄性白血病を有する患者において、優れた臨床的奏効を呈した(Wright et al.,1996;Jayaram et al.,1999)。
INADLは、シスプラチン-ゲムシタビン併用化学療法に応答して、非小細胞肺がんにおいて下方制御される(Ma et al.,2015)。
INPPL1の過剰発現は、乳がん、非小細胞肺がん、肝細胞がん、および喉頭扁平上皮がんで観察されている(Prasad et al.,2008b;Zhou et al.,2011;Fu et al.,2013b;Fu et al.,2013c)。乳がん細胞におけるINPPL1サイレンシングは、生体外で細胞増殖を、生体内でがん増殖を減少させ、腫瘍転移を阻害することが報告されている(Prasad et al.,2008a)。
IPPの発現は、非がん組織と比較して、ヒト乳がんサンプルにおいて上昇した(Govindaraj et al.,2012)。
いくつかの一連の証拠により、IQGAP1が、結腸直腸がん、胃がん、肝細胞がん、膵臓がん、卵巣がん、および食道扁平上皮がんをはじめとする様々な腫瘍型において過剰発現されることが示されている(Takemoto et al.,2001;Dong et al.,2006;Hayashi et al.,2010;White et al.,2010;Wang et al.,2013i;Wang et al.,2014i)。さらに、高レベルのIQGAP1は、卵巣がんおよび結腸直腸がんにおける予後不良と相関した(Dong et al.,2006;Hayashi et al.,2010)。
最近の研究は、IRAK2 rs35060588の結腸直腸がん生存率との遺伝的関連を示唆している。他方、慢性リンパ球性白血病に罹患している患者のIRAK2に、変異は認められなかった(Martinez-Trillos et al.,2014;Wang et al.,2014c)。研究者らは、IRAK2の過剰発現が、非腺がん患者の無病生存期間短縮と相関することを観察している(Seol et al.,2014)。
IL6は、mRNAおよびタンパク質の双方のレベルで、前立腺がん細胞株においてIRF9を上方制御する(Erb et al.,2013)。別の研究により、上方制御されたIRF9が、薬剤耐性乳がん細胞において、微小管阻害剤パクリタキセルに対する耐性を付与することが示されている(Luker et al.,2001)。
多くの研究が、膀胱がん、乳がん、口腔扁平上皮がん、子宮頸がん、および前立腺がんなどのいくつかの腫瘍における、ISG15の過剰発現を報告している(Andersen et al.,2006;Chi et al.,2009;Kiessling et al.,2009;Rajkumar et al.,2011;Wood et al.,2012;Vincent-Chong et al.,2012)。乳がんでは、高いISG15発現は、好ましくない予後に関連していた(Wood et al.,2012)。
ISYNA1は、皮膚悪性黒色腫における化学療法応答に関連している(Azimi et al.,2014)。ISYNA1は、様々な条件下で、ヒト肝臓細胞株HepG2において上方制御されることが示された(Guan et al.,2003)。ISYNA1阻害は、SK-N-SH神経芽細胞腫細胞株における増殖の減少に関連している(Ye and Greenberg,2015)。
ITGB2遺伝子多型は、結腸直腸新生物および散発性浸潤性乳管がんに関連している。さらに、ITGB2の過剰発現は、進行した上皮性卵巣がんならびに白血病を有する患者の末梢血好中球において観察された。対照的に、ITGB2は前骨髄球性白血病では存在しないか、またはかすかにしか発現されなかった(Phongpradist et al.,2010;Fu et al.,2011;Zhou et al.,2012b;Chang et al.,2013;Bednarska et al.,2016)。ITGB2を標的とするcIBR結合PLGAナノ粒子は、ITGB2白血病治療のための選択的薬物送達形として有望である(Chittasupho et al.,2010)。
ITGB4は、前立腺がん、胃がん、乳がん、口腔扁平上皮がん、および卵巣がんに関連しており、膵管腺がんにおいて上方制御されることが示された(Chen et al.,2014e;Xin et al.,2014;Zubor et al.,2015;Masugi et al.,2015;Gao et al.,2015;Kawakami et al.,2015)。ITGB4(CD104とも称される)は、α6サブユニットと結合する傾向があり、食道扁平上皮がん、膀胱がん、および卵巣がんなどのいくつかの浸潤性がんの生物学において、中心的役割を果たす可能性が高い(Kwon et al.,2013;Pereira et al.,2014;Chen et al.,2014e)。ITGB4の一塩基多型は、腫瘍の攻撃性および生存に影響を与えるようであり、乳がん患者にとって予後的重要性を有してもよい(Brendle et al.,2008)。
肝細胞がん、頭頸部がん、一部の卵巣がんおよび黒色腫細胞株をはじめとするいくつかのがん、ならびに原発性非小細胞肺がんサンプル、およびいくつかの上皮がん由来の脳転移において、ITGB8の過剰発現が観察されている(Liu et al.,2002b;Goodman et al.,2012;Vogetseder et al.,2013)。さらに、ITGB8のサイレンシングは、SnailおよびNF-IoB転写活性化、および肺がん細胞株におけるMEKおよびAktリン酸化レベルの変化を引き起こした(Xu and Wu,2012)。生体外でのPC-3および22Rv1前立腺がん細胞におけるITGB8のノックダウンは、細胞の移動および浸潤の有意な減少をもたらした(Mertens-Walker et al.,2015)。研究者らは、ITGB8の過剰発現が、肝臓がんのゲフィチニブ耐性の誘導因子であり得ることを発見している。ITGB8は、TGF-β経路相互作用してその抗ゲフィチニブ効果を達成するかもしれない(Wang et al.,2015f)。
ITPR1の発現が、タモキシフェン耐性乳がん細胞株において変化することが報告されている(Elias et al.,2015)。研究者らは、腎明細胞がん細胞生存の調節におけるHIF2α/ITPR1軸の役割を想定している。さらに、ITPR1は、乳がんにおける全生存期間と有意に相関した(Messai et al.,2014;Gu et al.,2016)。
ITPR2遺伝子の一塩基多型は、中国人集団における腎細胞がんリスクと相関した。同様に、ITPR2遺伝子中の連鎖不均衡における2つの共通変異体rs718314およびrs1049380は、腎細胞がんの新規感受性遺伝子座として同定された。さらに、てITPR2の過剰発現が、健常人と比較して、正常急性骨髄性白血病患者において観察された(Wu et al.,2012d;Shi et al.,2015;Zhang et al.,2016a)。正常急性骨髄性白血病では、ITPR2発現レベルの上昇は、より短い全生存期間および無再発生存期間に関連していた(Shi et al.,2015)。
研究により、結腸直腸がんおよび肺腺がんにおけるJUPの発現が検出されている一方で、口腔扁平上皮がんでは高いITGB4/JUP比が見られた(Wang and Zheng,2014;Yang et al.,2012a;Schuetz et al.,2012;Sheng and Zhu,2014;Nagata et al.,2013)。
KARSの過剰発現は、胃がんならびに腫瘍関連炎症細胞において見いだされた。さらに、KARS遺伝子の変異が、結腸直腸がんに罹患している患者において同定された。その他の研究者らは、乳がんにおける染色体16qの全腕喪失が、KARSの発現低下に関連していることを観察した(Yen et al.,2009;Hungermann et al.,2011;Kim et al.,2014a).KARSは、KARS媒介転移の間に、細胞対細胞および細胞対ECM接着に関与すると報告されている(Nam et al.,2015)。
KCNK15遺伝子の過剰メチル化は、結腸がん、白血病、および膀胱がんをはじめとするいくつかの細胞株において見いだされた(Shu et al.,2006)。
KDELR1は、腫瘍形成において役割を有する(Yi et al.,2009)。KDELR1レベルの低下は、肝細胞腫細胞において見いだされる(Hou et al.,2015)。KDELR1の下方制御は、急性骨髄性白血病において見られる(Caldarelli et al.,2013)。
KDM1Aの過剰発現は、腫瘍細胞の増殖、移動、および浸潤を促進し、NSCLCおよびHCCにおける予後不良に関連していた(Lv et al.,2012;Zhao et al.,2013d)。KDM1Aの発現の上昇は、前立腺がんの再発およびVEGF-A発現の増加と相関する(Kashyap et al.,2013)。トリコスタチンA(TSA)および5-アザ-2’-デオキシシチジン(デシタビン)の併用によるKDM1Aの阻害は、卵巣がん腹水細胞株SKOV3の腫瘍形成を抑制する(Meng et al.,2013)。
KDM1Bは、そのE3ユビキチンリガーゼ活性のために、肺がん細胞株A549における細胞増殖を阻害することが示された(Yang et al.,2015b)。KDM1Bは、推定された腫瘍抑制因子組織因子経路阻害剤-2の調節に関与することが示された(Mino et al.,2014)。KDM1Bは、乳がんにおいて上方制御および増幅され、高悪性度尿路上皮がんにおいて上方制御されることが示された(Heidenblad et al.,2008;Katz et al.,2014)。KDM1Bは、乳がんにおけるDNAメチル化および遺伝子サイレンシングにおいて役割を果たすことが示された。KDM1BおよびDNAメチルトランスフェラーゼの双方の阻害は、乳がんのエピジェネティック療法のための新規アプローチとして記載された(Katz et al.,2014)。KDM1Bは、ヒアルロナン-CD44v3活性化頭頸部がんにおける自己再生、クローン形成、および化学療法抵抗性をはじめとする、がん幹細胞特性の獲得に関連することが示された(Bourguignon et al.,2012)。
KIAA0196の過剰発現は臨床的前立腺がんにおいて観察され、30~40%の異種移植片およびホルモン不応性腫瘍においても増幅された(Porkka et al.,2004)。KIAA0196遺伝子の増幅は、高悪性度エストロゲン受容体陰性乳がんにおけるより芳しくない予後と相関した(Chin et al.,2007)。前立腺がんにおいては、KIAA0196は、増殖、足場非依存性増殖または生体外での浸潤において、いかなる重要な役割も有しないようであった(Jalava et al.,2009)。
KIAA1324は、乳がん、肺がん、膵臓がん、および卵巣がんをはじめとする様々ながん型において過剰発現される(Schlumbrecht et al.,2011;Estrella et al.,2014;Bauer et al.,2004)。KIAA1324は胃がんにおいて腫瘍抑制行動を示し、その中ではKIAA1324が下方制御されており、これは予後不良に関連している(Kang et al.,2015b)。
KIF11の阻害は、治療抵抗性がより高い神経膠芽腫腫瘍開始細胞(TIC)ならびに非TICの増殖を停止させ、TIC集団の腫瘍開始および自己再生を妨げることが示された(Venere et al.,2015)。KIF11を標的とすることはまた、神経膠腫細胞浸潤を減少させ、同所性神経膠芽腫を有するマウスの生存期間を延長することも示された(Venere et al.,2015)。したがって、KIF11は、神経膠芽腫における浸潤、増殖、および自己再生の駆動機構としての役割を果たす(Venere et al.,2015)。KIF11などの有糸分裂関連遺伝子のより高い発現は、肝動脈化学塞栓療法に対する、肝細胞がんの完全寛解に関連することが示された(Gaba et al.,2015)。KIF11機能への干渉は、実験的腫瘍モデルにおいて、腫瘍血管新生の強力な阻害を引き起こすことが記載された(Exertier et al.,2013)。KIF11は、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病を有する患者に由来する骨髄サンプルにおいて、下方制御されることが示された(Cohen et al.,2014)。核KIF11発現は、転移性去勢抵抗性侵襲性前立腺がんにおけるドセタキセル応答の潜在的予測バイオマーカーとして、および前立腺がん侵襲性の予後バイオマーカーとして記載された(Wissing et al.,2014)。KIF11は、非小細胞肺がんおよび頭頸部扁平上皮がんにおける腫瘍細胞の生存にとって必須であることが示されており、したがって、潜在的な抗がん標的であってもよい(Martens-deKemp et al.,2013)。KIF11の上方制御は、小児の上衣細胞腫再発に関連することが示された(Peyre et al.,2010)。
乳がんでは、抗KIF15抗体が乳がん患者から単離され得たことから、KIF15は過剰発現されて免疫原性であることが示された(Scanlan et al.,2001)。さらに、KIF15は、肺腺がんに関与しているようである(Bidkhori et al.,2013)。
KIF1Aのメチル化は頻繁であることが知られており、甲状腺がん、乳がん、頭頸部扁平上皮がんで、より高いレベルが示された(Aviles et al.,1991;Hoque et al.,2008;Demokan et al.,2010;Guerrero-Preston et al.,2014).さらに、KIF1Aは、対照と比較して、肺がんおよび頭頸部扁平上皮がん患者の血漿および唾液中に見いだされた。これらの知見は、それが、これらの障害における早期発見のためのバイオマーカーとして使用され得ることを示唆する(Ostrow et al.,2010)。乳がんでは、KIF1Aの過剰発現は、細胞株における化学療法抵抗性と相関することが見いだされた(De et al.,2009)。
KIF20Aの過剰発現は、膵管腺がん、黒色腫、膀胱がん、非小細胞肺がん、および胆管がんにおいて検出された(Imai et al.,2011;Yamashita et al.,2012;Stangel et al.,2015)。最近、KIF20A由来のペプチドでワクチン接種された膵管腺がん患者は、対照群と比較して、より良好な予後を示したことが報告された(Asahara et al.,2013)。さらに、KIF20Aのサイレンシングは、膵臓がん細胞株の増殖、運動性、および浸潤の阻害をもたらした(Stangel et al.,2015)。
KIF5B遺伝子とretプロトオンコジーン(RET)の融合物が、肺がん、腺がん、および非小細胞肺がんに罹患している患者で観察されている(Kohno et al.,2012;Cai et al.,2013b;Qian et al.,2014)。Ba/F3細胞におけるKIF5B-RET発現は、インターロイキン3(IL-3)非依存性増殖によって決定される発がん性形質転換をもたらした(Lipson et al.,2012)。
KIFC1は、無中心体(acentrisomal)微小管形性中心を2つの紡錘極に集中させることによって、減数分裂細胞の細胞分裂によって重要な役割を果たす。がん細胞において、KIFC1は、形成された中心体の数(正常または過剰数の中心体(centrisomes))とは無関係に、適切な紡錘体集合、安定した極集束、およびがん細胞の生存に必須であることが示された。がんにおけるDNA損傷応答の構成的活性化は、無中心体(acentrisomal)紡錘体形成をある程度媒介することが示された。KIFC1からの無中心体(acentrisomal)紡錘体形成の依存性は、KIFC1をがん治療のための魅力的な標的にする。いくつかの潜在的なKIFC1阻害剤が、現在研究されている(Li et al.,2015e;Kleylein-Sohn et al.,2012;Wu et al.,2013a;Watts et al.,2013;Zhang et al.,2016b)。さらに、KIFC1は、プロテアソーム媒介分解からのサバイビンの保護に基づく、中心体クラスタリング非依存性の増殖促進効果を示す(Pannu et al.,2015)。KIFC1発現は、乳がん、特に、エストロゲン受容体陰性、プロゲステロン受容体陰性、および三重陰性乳がん、および8つのヒト乳がん細胞株において、上方制御されることが示された。エストロゲン受容体陽性乳がん細胞では、KIFC1はエストロゲンによって強く誘導される19種類のその他のキネシンの1つであった。乳がんでは、KIFC1の過剰発現およびその核内蓄積が組織学的グレードと相関して、芳しくない無進行生存期間および全生存期間を予測することが示された。乳がん細胞株では、KIFC1の過剰発現は、ドセタキセルに対する耐性を媒介することが示された。KIFC1サイレンシングは、乳がん細胞生存率に負の影響を及ぼした(Zou et al.,2014a;Pannu et al.,2015;De et al.,2009;Li et al.,2015e)。KIFC1は卵巣がんにおいて過剰発現され、それは腫瘍侵襲性、進行した腫瘍グレードおよび病期に関連することが示された。したがって、KIFC1は、より芳しくない予後、芳しくない全生存期間、および転移性播種の発生を予測する、潜在的バイオマーカーの役割を果たしてもよい(Pawar et al.,2014)。KIFC1は、原発性NSCLC腫瘍におけるそのより高い発現が、脳転移発生のより高いリスクを示唆した、3つの遺伝子の1つとして同定された(Grinberg-Rashi et al.,2009)。
KLHL14は、原発性中枢神経系リンパ腫に関連している(Vater et al.,2015)。
KLHL15は、E3ユビキチンリガーゼアダプターとして、多くの固形がんにおいて遺伝的に改変されまたは機能的に不活性化されることが示された腫瘍抑制因子であるタンパク質ホスファターゼ2Aと、相互作用することが示された(Oberg et al.,2012;Perrotti and Neviani,2013)。
KLHL7は、甲状腺腫瘍において上方制御されることが示された(Jacques et al.,2005)。KLHL7は、リンパ球に富む古典的ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫に関連している(Weigert et al.,2012;Trifonov et al.,2013;Nam-Cha et al.,2009)。
いくつかの刊行物は、早期卵巣腫瘍、結腸がん、子宮頸がん、および乳がんにおけるKLK7 mRNAおよびタンパク質の過剰発現を検出している。その他の研究者らは、前立腺がんにおける低レベルのKLK7発現を観察している(Talieri et al.,2004;Walker et al.,2014;Li et al.,2014e;Zhang et al.,2015c;Tamir et al.,2014)。さらに、KLK7発現は、切除不能な膵管腺がんおよび乳がんに罹患している患者における転帰不良と相関した(Talieri et al.,2004;Iakovlev et al.,2012)。KLK7は、がん細胞の移動、浸潤性を誘導し、前立腺腫瘍細胞における上皮間葉移行様変化を誘導するようである(Mo et al.,2010)。
KRT14は、食道、肺、喉頭、子宮子宮頸部などの様々な扁平上皮がんにおいて、ならびに腺腫様歯原性腫瘍において、高度に発現される。しかし、それは、膀胱の小細胞がんでは存在せず、肺腺がん、胃腺がん、結腸直腸腺がん、肝細胞がん、膵管腺がん、乳腺浸潤性腺管がん、甲状腺乳頭がん、および子宮類内膜腺がんでは弱かった(Xue et al.,2010;Terada,2012;Vasca et al.,2014;Hammam et al.,2014;Shruthi et al.,2014)。膀胱がんでは、KRT14発現は、低生存率と強く関連していた(Volkmer et al.,2012)。
KRT16の過剰発現は、基底細胞様乳がん細胞株ならびに上皮内がんにおいて見いだされた。その他の研究者らは、非再発性エナメル上皮腫と再発性エナメル上皮腫との間で、KRT16の免疫組織化学的発現に有意差を見いださなかった(Joosse et al.,2012;Ida-Yonemochi et al.,2012;Safadi et al.,2016)。さらに、コンピュータでの分析は、転移性乳がんにおけるKRT16発現とより短い無再発生存期間との間の相関を示した(Joosse et al.,2012)。
KRT17の過剰発現は、例えば、上皮内がん、扁平上皮がん、ユーイング肉腫、および上皮性卵巣がんなどの様々ながんにおいて見いだされた(Mikami et al.,2011;Wang et al.,2013j;Sankar et al.,2013)。さらに、高レベルのKRT17発現は、扁平上皮がん、上皮性卵巣がん、乳がん、および膵臓がんの低生存率と有意に関連していた(van de Rijn et al.,2002;Sarbia et al.,2007;Wang et al.,2013j;Escobar-Hoyos et al.,2014)。研究者らは、KRT17発現が、扁平上皮がん細胞増殖および細胞の大きさを増加させるが、細胞移動には影響を及ぼさないことを実証している(Mikami et al.,2015)。
L3MBTL4は、乳がんにおいて、欠失、切断、および変異の標的となることが示された。それはまた、乳がんにおいて下方制御されることが示され、したがって、潜在的な腫瘍抑制遺伝子であってもよい(Addou-Klouche et al.,2010)。L3MBTL4は、急性骨髄性白血病の予後不良の稀なサブタイプにおいて頻繁に欠失することが示された、染色体領域に存在する(Veigaard et al.,2011)。
研究により、LAMA5レベルは、基底細胞がん、子宮頸がん、および乳がんにおいて上昇することが示されている(Simonova et al.,2015;Scotto et al.,2008;Mostafa et al.,2010;Georgiou et al.,2013)。
LAT2発現が、T系統の白血病を2つのサブグループに区別できる一方で、その他の研究者らは、LAT2が、白血病性芽球の近位シグナル伝達を増強できる、腫瘍抑制因子の役割を果たすことを報告している(Svojgr et al.,2009;Svojgr et al.,2012)。さらに、LAT2の喪失は、AKT活性化を抑制し、細胞増殖を減少させて、ODPC、ペリホシン、および三酸化ヒ素などの薬物に対する細胞感受性を増大させた(Thome et al.,2012)。
LCT遺伝子のC/C(-13910)遺伝子型は、フィンランド人集団において結腸直腸がんのリスク増加と有意に関連しているが、英国人またはスペイン人対象では関連していない(Fairfield et al.,2004;Rasinpera et al.,2005;Travis et al.,2013)。LCTC/C(-13910)遺伝子型を有する結腸直腸がんに罹患している患者において、生存率低下が観察された(Bacsi et al.,2008)。
いくつかの研究が、様々ながん型における、高レベルのまたは非効率的に調節されたLDLR発現を観察しており、例えば、LDLRの過剰発現が、肺腺がん細胞株、前立腺がん細胞ならびにヒト結腸直腸がん生検で報告された。対照的に、LDLRのフィードバック調節の低下が、急性骨髄性患者由来の白血病細胞において報告されている(Gueddari et al.,1993;Tatidis et al.,1997;Lum et al.,1999;Chen and Hughes-Fulford,2001)。
研究により、LGALS3BPのmRNAおよびタンパク質レベルの上方制御が、結腸直腸がん組織ならびに肺がんにおいて検出されている(Ozaki et al.,2004;Iacovazzi et al.,2010;Wu et al.,2008)。LGALS3BPレベルの上昇は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における予後不良と相関した(Kim et al.,2008d)。さらに、肺がんにおいて、LGALS3BPは、がん細胞の接着性を増加させることによってがん転移に関与する(Ozaki et al.,2004)。
LGR6は、三種陰性乳がん、胃がん、および結腸がんに関連している(Gong et al.,2012;Rocken,2013;Purrington et al.,2014)。LGR6は、胃がんにおいて上方制御されることが示された(Steffen et al.,2012)。LGR6は、胃がんにおける局所腫瘍増殖および患者生存率に関連している(Steffen et al.,2012)。
LLGL1発現は、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸直腸がん、黒色腫、子宮内膜がん、および肝細胞がんにおいて低下しまたは不在であった(Schimanski et al.,2005;Kuphal et al.,2006;Tsuruga et al.,2007;Lu et al.,2009;Song et al.,2013b)。LLGL1は、ミトコンドリア関連経路を通じて、食道がん細胞株における増殖を阻害し、アポトーシスを促進するようである。さらに、LLGL1転写の減少が、リンパ節転移と結びつけられている一方で、LLGL1の過剰発現は、細胞接着の増加および細胞移動の減少をもたらした(Schimanski et al.,2005;Kuphal et al.,2006;Tsuruga et al.,2007;Song et al.,2013b)。
LMNB1の発現は、結腸がんおよび胃がんにおいて低下するが、前立腺がん、肝細胞がん、および膵臓がんでは過剰発現される(Moss et al.,1999;Lim et al.,2002;Coradeghini et al.,2006;Li et al.,2013a)。肝細胞がんでは、LMNB1の発現レベルは、腫瘍病期、腫瘍の大きさ、および結節数と正の相関があった。これらの知見は、LMNB1を使用して、肝細胞がんの初期段階が検出され得ることを示唆している(Sun et al.,2010)。
がん/精巣抗原ファミリー45は、がん細胞株および肺がん検体の双方で頻繁に発現することが示された(Chen et al.,2005)。CT45遺伝子は、上皮性卵巣がんにおける潜在的予後バイオマーカーおよび治療標的であることが示された(Zhang et al.,2015l)。
LPCAT2は、前立腺がんに関連している(Williams et al.,2014)。LPCAT2は、乳がん、子宮頸がん、および結腸直腸がんにおいて、上方制御されることが示された(Agarwal and Garg,2010)。LPCAT2発現は、前立腺がんにおける患者転帰に関連している(Williams et al.,2014)。
RNA干渉またはドミナントネガティブ変異体によるLRBA発現の阻害は、がん細胞の増殖阻害をもたらした。これらの知見は、LRBAの調節解除された発現が、がん細胞の変化した成長特性に寄与することを示唆する(Wang et al.,2004)。
LTBP2は、肝細胞がん、膵管腺がんにおいて上方制御されることが示されている一方で、食道扁平上皮がん細胞株および腫瘍組織ではLTBP2の発現は下方制御される(Chan et al.,2011;Turtoi et al.,2011;Cho et al.,2016)。肝細胞がんでは、高レベルのLTBP2は、腫瘍再発までのより短い時間と有意に相関した。同様に、LTBP2レベルの上昇は、ER(-)/PR(-)乳がん患者の転帰不良に関連した(Naba et al.,2014;Cho et al.,2016)。
ZNF294としてもまた知られているLTN1は、リステリンE3ユビキチンタンパク質リガーゼ1をコードして、染色体21q22.11上に位置する(RefSeq,2002)。LTN1は、結腸直腸がんにおける高レベルのマイクロサテライト不安定性に関連している(Reuschenbach et al.,2010)。
LURAP1はNF-κB活性化因子であることが示され、これは腫瘍関連因子媒介性機能不全に抵抗する樹状細胞の機能を調節するための候補遺伝子であってもよい。(Jing et al.,2010)。
LYST遺伝子は、多発性骨髄腫のコピー数異常領域内に局在することが報告されている(IvynaBong et al.,2014)。
研究者らは、大腸がん細胞株ならびに絨毛がん細胞における、M6PRの発現を報告している(Braulke et al.,1992;O’Gorman et al.,2002)。乳がんでは、M6PRの低レベルの発現は、患者の予後不良に関連していた(Esseghir et al.,2006)。さらに、M6PRの過剰発現は、生体外での細胞増殖速度の低下およびヌードマウスにおける腫瘍増殖の減少をもたらした(O’Gorman et al.,2002)。
MACF1は、結腸直腸がん、腎細胞がん、および肺腺がんに関連している(Bidkhori et al.,2013;Arai et al.,2014;Kim et al.,2015b)。MACF1は、CLB-バール細胞株において、神経芽細胞腫に関連することが示された(Schleiermacher et al.,2005)。
MADDの過剰発現は、非小細胞肺がん、肺腺がん、扁平上皮がん、甲状腺がん、乳がん、および卵巣がんをはじめとする、多くのヒト腫瘍型において見いだされている(Subramanian et al.,2009;Li et al.,2011a;Wei et al.,2012;Bi et al.,2013;Turner et al.,2013)。研究者らは、A549細胞におけるMADDレベルの上昇が、アポトーシスを妨げて生存率を増加させた一方で、MADDのノックダウンは、アポトーシスを促進して細胞増殖を減少させることを実証した(Wei et al.,2012;Bi et al.,2013)。さらに、MADD機能は、PTEN-PI3K-Aktシグナル伝達経路によって調節される(Jayarama et al.,2014)。
MAGEA4は、精巣抗原として記載され、それは古典的セミノーマがんのわずかな一部で発現されるが、非セミノーム性の精巣の胚細胞腫瘍、乳がん、ホジキンリンパ腫のエプスタイン・バーウイルス陰性症例、食道がん、肺がん、膀胱がん、頭頸部がん、および結腸直腸がん、口腔扁平上皮がん、および肝細胞がんでは、発現されないことが判明した(Ries et al.,2005;Bode et al.,2014;Li et al.,2005;Ottaviani et al.,2006;Hennard et al.,2006;Chen et al.,2003)。MAGEA4は、頻繁に頭頸部の原発性粘膜黒色腫で発現されることが示され、したがってがん精巣抗原ベースの免疫療法の可能な標的であってもよい(Prasad et al.,2004)。MAGEA4は、LHK2肺腺がん細胞、SW480結腸腺がん細胞、およびMCF7乳腺がん細胞に由来するがん幹様細胞で、優先的に発現されることが示された(Yamada et al.,2013)。自然発生的に形質転換された正常な経口ケラチノサイトにおけるMAGEA4の過剰発現は、細胞周期停止を妨げることで、そしてp53転写標的BAXおよびCDKN1Aによって媒介されるアポトーシスを阻害することで、増殖を促進することが示された(Bhan et al.,2012)。MAGEA4は、早期肝細胞がんがある患者と比較して、硬変および後期肝細胞がんがあるC型肝炎ウイルス感染患者でより頻繁に発現されることが示され、したがってMAGEA4転写物の検出は、予後を予測するのに潜在的に役立つ(Hussein et al.,2012)。MAGEA4は、肺がん患者における多価免疫療法の可能な候補として機能してもよい、肺がんで発現されるいくつかのがん/精巣抗原の1つであることが示された(Kim et al.,2012b)。MAGEA4は、食道がんおよび肝細胞がんで上方制御されると記載された(Zhao et al.,2002;Wu et al.,2011c)。p286-1Y2L9Lと称されるMAGEA4由来天然ペプチド類似体は、食道がんに対するペプチドワクチンを開発するのに適した新規候補エピトープとして記載された(Wu et al.,2011c)。MAGEA4をはじめとするいくつかのMAGE遺伝子ファミリーメンバーは、黒色腫において頻繁に変異することが示された(Caballero et al.,2010)。
MAGEA8の発現は、肝細胞がん、結腸直腸がん、および卵巣がんなどの様々な腫瘍において検出された(Hasegawa et al.,1998;Tahara et al.,1999;Eng et al.,2015)。さらに、MAGEA8の過剰発現は、高CD3腫瘍を有する患者における芳しくない無増悪生存期間に関連していた(Eng et al.,2015)。
MAGEC3は、精巣、および異なる組織学的起源の腫瘍においてのみ、発現されると記載された。したがって、MAGEC3は、がん免疫療法の標的であり得る(Lucas et al.,2000)。
フラボピリドールは、ヒト腫瘍細胞増殖の阻害、および様々なヒト腫瘍細胞株におけるMAGEF1の下方制御を誘導する(Lu et al.,2004)。MAGEF1は、結腸直腸がん組織において有意に過剰発現される(Chung et al.,2010)。
MAGT1は、リンパ腫の素因に関連することが示された(Chaigne-Delalande et al.,2013)。
MANBA遺伝子の多型は、スウェーデン人集団における結腸直腸がんのリスクに関連していたが、中国人集団では関連していなかった。その他の研究者らは、食道がんにおけるMANBAレベルの上昇を観察している(Sud et al.,2004;Gao et al.,2008)。
MCM10は、食道扁平上皮がんおよび子宮頸がんにおいて上方制御されることが示された(Das et al.,2013a;Lu et al.,2014b)。MCM10発現は、神経膠腫および子宮頸がんにおける腫瘍グレードに関連している(Das et al.,2013a;Hua et al.,2014)。MCM10は、早期胃がん、乳がん、および肺がんに関連している(Wu et al.,2012a;Kang et al.,2013)。MCM10は、食道扁平上皮がんのためのバイオマーカーとして使用されてもよい(Lu et al.,2014b)。
MCM2は、早期乳がん、腎細胞がん、食道および喉頭扁平上皮がん、および脳の乏突起膠腫における、増殖および予後の最も感度の高いマーカーであることが示されている(Wharton et al.,2001;Going et al.,2002;Rodins et al.,2002;Gonzalez et al.,2003;Cai et al.,2012;Joshi et al.,2015)。
研究者らは、傍神経節腫においてMDH2発現のレベルが低いことを観察している。他方、その他の研究者らは、胃がんにおける、ならびに前立腺がんの細胞株および患者検体における、MDH2の過剰発現を報告した(Liu et al.,2013b;Yao et al.,2015;Cascon et al.,2015)。胃がんでは、MDH2レベルの上昇は、浸潤の深さ、リンパ節転移、遠隔転移、およびTNM病期に関連していた(Yao et al.,2015)。MDH2がドキソルビシン耐性子宮がんの発生に関与することが示されている一方で、その他の研究者らは、MDH2がドセタキセル化学療法に対する前立腺がん耐性を誘導することを明らかにした(Liu et al.,2013b;Lo et al.,2015)。
MEMO1は、バッカル粘膜扁平上皮がんに関連している(Shah et al.,2013)。MEMO1は、乳がんの移動、浸潤、および肺転移に関連している(MacDonald et al.,2014)。MEMO1は、膵臓がん細胞株PaCaにおいて上方制御されることが示された(Kalinina et al.,2010)。MEMO1は、原発性乳がんの早期遠隔転移の予後因子である(MacDonald et al.,2014)。
MFGE8の過剰発現は、乳がん、悪性黒色腫、膀胱腫瘍、卵巣がん、および扁平上皮がんをはじめとする様々な腫瘍において見いだされている(Jinushi et al.,2008;Sugano et al.,2011;Carrascosa et al.,2012;Tibaldi et al.,2013;Yamazaki et al.,2014)。MFGE8は、Akt依存性経路およびTwist依存性経路を通じて、腫瘍形成能および転移能を増強することができるようである(Jinushi et al.,2008)。
MGAは、肺腺がんにおいて変異することが示された(2014)。MGAは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、および慢性リンパ球性白血病において不活性化されることが示された(De et al.,2013;Romero et al.,2014)。
MGRN1は、骨肉腫に関連している(Man et al.,2004)。
MKI67IPは、c-Mycによってトランス活性化されることが示され、MKI67IPのサイレンシングは、細胞増殖の阻害をもたらした。したがって、MKI67IPは、がんにおいて役割を果たしてもよい(Pan et al.,2015)。
研究により、MKKSは、同時性腺腫がある腫瘍において上方制御されることが示されている(Kim et al.,2008a)。
MLF1のメチル化および過剰発現は、肺扁平上皮がん、骨髄性白血病、および胃がんと結びつけられているゲノムプロファイリング研究により、ヒト食道がんにおいてMLF1遺伝子が同定されている(Shi et al.,2012;Matsumoto et al.,2000;Sun et al.,2004b;Chen et al.,2008)。胃がんでは、MLF1遺伝子のメチル化は、リンパ節転移の数と正の相関があった。しかし、それらは、胃がん患者に対していかなる予後的重要性も有しなかった(Shi et al.,2012)。MLF1は、前立腺がん細胞増殖、コロニー形成を促進し、アポトーシスを有意に阻害することが報告されている(Zhang et al.,2015h)。
MMP7は、結腸直腸がん、転移性肺がん、および胃がんをはじめとするヒトがん組織において頻繁に過剰発現され、がんの進行および転移形成に関連する(Ii et al.,2006;Sun et al.,2015b;Han et al.,2015a;Long et al.,2014)。MMP7は、細胞外マトリックスタンパク質分解、インスリン様成長因子およびヘパリン結合上皮成長因子の生物学的利用能を増加させることによる腫瘍細胞増殖活性化、および膜結合Fasリガンドを切断することによる腫瘍隣接する細胞におけるアポトーシス誘導のような、重要な腫瘍促進の役割を果たすことが示されている(Ii et al.,2006)。
MRPL11は、正常組織と比較して、扁平上皮がんにおいて、異なって発現されることが示された(Sugimoto et al.,2009)。MRPL11発現は、子宮頸がんの無増悪生存期間および転移性表現型に関連している(Lyng et al.,2006)。
いくつかの研究は、MSH2遺伝子メチル化と、肝細胞がん、急性リンパ芽球性白血病、腎明細胞がん、および食道扁平上皮がんなどの様々な悪性病変との間の関連性を報告している。対照的に、散発性結腸直腸がんにおけるMSH2のプロモーター過剰メチル化は、まれな事象であった(Vlaykova et al.,2011;Ling et al.,2012;Hinrichsen et al.,2014;Wang et al.,2014a;Yoo et al.,2014)。最近の研究により、シスプラチンがmiR-21を下方制御してA549細胞増殖を阻害することによって、MSH2の発現を上方制御し得ることが実証されている(Zhang et al.,2013e)。
中皮腫において、MSLNは、MMP-9分泌を増加させることによって、腫瘍細胞浸潤を誘導することが示されている(Servais et al.,2012)。いくつかの刊行物が、中皮腫、トリプルネガティブ乳がん、膵臓、卵巣および、肺腺がんなどの様々ながん型における、MSLNの過剰発現を示している。(Chang and Pastan,1996;Argani et al.,2001;Ho et al.,2007;Tozbikian et al.,2014)。
MTAP活性の喪失は、乳がん、白血病、神経膠芽腫、非小細胞肺がん、および膀胱がんなどの多くの腫瘍において観察された。さらに、プロモーターの過剰メチル化は、MTAP欠損肝細胞がんにおける、優勢な不活性化機序であると考えられる(Nobori et al.,1991;Smaaland et al.,1987;Kamatani and Carson,1980;Stadler et al.,1994;Nobori et al.,1993;Hellerbrand et al.,2006)。MTAP欠損糸球体肉腫細胞株におけるMTAP再発現は、細胞の移動、浸潤、増殖、足場非依存性コロニー形成を阻害して、サイクリンD1を下方制御した(Li et al.,2014a)。
MTBPは、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された(Bi et al.,2015)。MTBPは、乳がんおよびリンパ腫において上方制御されることが示された(Grieb et al.,2014;Odvody et al.,2010)。MTBPは、肝細胞がんにおける莢膜/血管浸潤およびリンパ節転移と負の相関があることが示された(Bi et al.,2015)。MTBPは、乳がんおよび頭頸部扁平上皮がんにおける患者生存率に関連している(Iwakuma and Agarwal,2012;Grieb et al.,2014)。MTBPは、骨肉腫におけるがん進行の潜在的なバイオマーカーであってもよい(Agarwal et al.,2013)。
MTB1は、ContinBおよびContinD結腸がん細胞株における、5-フルオロウラシル耐性に関連している(DeAngelis et al.,2006)。
MTHFD2は、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞リンパ腫、乳がんにおいて、およびsaPC-3前立腺がん細胞株において、上方制御されることが示された(Liu et al.,2014b;Patrikainen et al.,2007;Tedeschi et al.,2015)。MTHFD2発現は、乳がんにおける腫瘍の大きさ、組織学的グレード、リンパ節転移、および遠隔転移と相関した(Liu et al.,2014b)。MTHFD2は、乳がんにおける低生存率と、膀胱がんにおけるより高いがん易罹患性および生存率とに関連している(Nilsson et al.,2014;Andrew et al.,2009)。MTHFD2は、乳がんにおける予後因子である(Liu et al.,2014b)。
MTORシグナル伝達の過剰発現は、腎臓がん、肺がん、乳がん、喉頭扁平上皮がん、神経内分泌腫瘍、胆管腺がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、卵巣がん、食道がん、悪性黒色腫、および頭頸部扁上皮がんなどの様々ながん型における、臨床転帰不良と結びつけられている(Faried et al.,2006;Hou et al.,2007;Liu et al.,2007;Molinolo et al.,2007;Karbowniczek et al.,2008;Faried et al.,2008;Shao et al.,2014)。研究者らは、レンチウイルス媒介性MTOR特異的shRNAを通じたMTOR遺伝子ノックダウンが、前立腺がん細胞の生存率および増殖の有意な低下をもたらしたことを明らかにしている(Du et al.,2014b)。
研究者らは、MTR遺伝子の多型と、乳がん、多発性骨髄腫、および頭頸部扁平上皮がんとの有意な関連性を見いだした(Zhang et al.,2005b;Kim et al.,2007;Cui et al.,2012;Lopez-Cortes et al.,2013;Hosseini,2013;Yang et al.,2014a)。
MTX2は、急性骨髄性白血病亜群の患者予後の差別化に関連している(Vey et al.,2004)。
MUC1は、結腸直腸がん、乳がん、肺がん、および食道腺がんなどのいくつかの腫瘍において上方制御される(Khodarev et al.,2009;Gronnier et al.,2014;Kesari et al.,2015)。膵臓がんでは、MUC1は、p42-44MAPK、Akt、Bcl-2、およびMMP13などの特定のシグナル伝達経路を標的とすることによって、細胞の増殖、移動、および浸潤に影響を及ぼす。その他の研究者らは、B16およびB16BL6マウス黒色腫細胞におけるMUC1レベルの上昇が、Aktリン酸化の上方制御を媒介することを観察している(Trehoux et al.,2015;Wang et al.,2015h)。MUC1の過剰発現は、I2-カテニンの核内への移行を減少させ、T細胞因子の活性を減少させ、サイクリンD1およびc-Mycの発現を阻害することが示されている(Wang et al.,2013e)。
MUC16は、最初に、卵巣がんにおいて過剰発現されることが認められた。それは、卵巣がん患者の血清中で検出され得て、このがん型の確立されたバイオマーカーである。さらに、MUC16過剰発現は、膵臓がんおよび乳がんにおいて報告されている。MUC16レベルの上昇を有するがん患者は、より高い腫瘍再発可能性を示す(Haridas et al.,2014)。
MUC20は、一部の上皮性腫瘍において上方制御される、予後分子バイオマーカーとして記載された(Wang et al.,2015b)。MUC20発現は、MUC13発現との組み合わせで、ネオアジュバント化学療法とそれに続く手術を受けた、食道扁平上皮がん患者の潜在的な予後マーカーであることが示された。(Wang et al.,2015b)。MUC20は、結腸直腸がんおよび子宮内膜がんにおいて上方制御されることが示された(Chen et al.,2013a;Xiao et al.,2013)。MUC20発現は、結腸直腸がんにおける再発および転帰不良に関連することが示された。無病生存期間および全生存期間は、MUC20の上方制御に際して、有意により芳しくなかった(Xiao et al.,2013)。MUC20は、子宮内膜がんにおける細胞の増殖、移動、および浸潤にも関連する、低生存率の予後因子であることが示された(Chen et al.,2013a)。MUC20は、がん肉腫の腫瘍形成において役割を果たすかもしれない(Vekony et al.,2009)。
MUC5ACは、結腸直腸、胃、肺、および膵臓がんをはじめとする様々ながん型において脱調節される。結腸直腸腫瘍および胃の腫瘍における枯渇または低発現は、より侵襲性の挙動および予後不良に関連する。肺がんにおける過剰発現は、再発および転移の可能性の増加をもたらす(Yonezawa et al.,1999;Kocer et al.,2002;Kim et al.,2014b;Yu et al.,1996)。MUC5AC発現は、様々な経路、およびSp1、PKC/ERK/AP-1、PKC/JNK/AP-1、CREB、NF-κB、およびIl-1β/EGFR/Akt/GK-3β/βカテニンをはじめとする転写因子によって調節される(Kato et al.,2006;Raja et al.,2012;Chen et al.,2014h)。
MUC5Bは、結腸直腸がん、肺がん、および乳がんをはじめとする様々ながん実体において過剰発現され、腫瘍進行に関連している(Sonora et al.,2006;Valque et al.,2012;Walsh et al.,2013;Nagashio et al.,2015)。MUC5Bは、メチル化の影響下で抑制され得て、ATF-1、C-Myc、NFκB、Sp1、CREB、TTF-11、およびGCRによって上方制御され得る(Perrais et al.,2001;Van,I et al.,2000)。
MVPは、いくつかの中枢神経系腫瘍において高度に発現される(Yang et al.,2012b)。MVPは、がんにおいて、およびいくつかの化学療法抵抗性がん細胞株において、高度に発現される(Szaflarski et al.,2011;Mossink et al.,2003)。MVP発現レベルは加齢に伴って増加し、アポトーシス耐性を促進する(Ryu and Park,2009)。
リポ多糖刺激に続くMX2の対立遺伝子の発現が、肝細胞がん細胞において示されている。さらに、MX2遺伝子の一塩基多型は、複数の原発性黒色腫と有意に関連していた(Park et al.,2014;Gibbs et al.,2015)。
MYCBPは、大腸がん細胞と、口腔がん細胞株Hep-2、SSC-9、およびTu-177とにおいて、上方制御されることが示された(Rey et al.,1999;Jung and Kim,2005)。MYCBPは、希突起神経膠腫瘍における化学的感受性に関連している(Shaw et al.,2011)。MYCBPは、乳がん細胞株MCF-7において、グルコースおよび酸素の限定的可用性期間中に、がん細胞の生存に関連することが示された(Sedoris et al.,2010)。MYCBPは、慢性骨髄性白血病において示差的に発現されることが示された(Pizzatti et al.,2006)。
MYO1Gは、乳がん細胞株MCF7における細胞生存およびリソソーム安定性にとって、重要であることが示された(Groth-Pedersen et al.,2012)。
NAF1は、前立腺における潜在的な共腫瘍抑制因子であるGRIM-1と相互作用することが示された(Nallar et al.,2011)。
NAMPT遺伝子の多型は、食道扁平上皮がんならびに膀胱がんを発症するリスクに関連していた。さらに、NAMPTレベルの上昇が、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、胃がん、甲状腺がん、卵巣がん、および膵臓がんにおいて報告された(Shackelford et al.,2010;Dalamaga,2012;Zhang et al.,2014c;Zhang et al.,2015b;Sawicka-Gutaj et al.,2015)。さらに、NAMPT遺伝子の一塩基多型は、合計した膀胱がん患者および筋層非浸潤性膀胱がん患者の無再発生存期間と、有意に相関した(Zhang et al.,2014c)。
NAPRT1は、がんに関連することが示された。NAPRT1発現を低下させる変異は、NAMPT阻害剤による腫瘍治療におけるニコチン酸の有用性を予測し得ることが示された(Duarte-Pereira et al.,2014)。NAPRT1発現は、プロモーターの過剰メチル化のために多くのがん型において失われ、2つのNAD再利用経路の1つの不活性化をもたらすことが示された。第2のNAD再利用経路を遮断するNAMPT阻害剤同時投与は、合成致死をもたらした。したがって、NAPRT1は、NAMPT阻害剤のための新規予測バイオマーカーを提供する(Shames et al.,2013)。NAPRT1は、高頻度の膠芽腫、神経芽細胞腫、および肉腫で失われると記載され、腫瘍アポトーシスに関連してもよい(Cerna et al.,2012)。NARPT1は、ホジキンリンパ腫において下方制御されることが示された(Olesen et al.,2011)。
NAT8L発現は、およそ40%の腺がんおよび扁平上皮がん症例において上昇した。過剰発現は、NSCLC患者の血液中のN-アセチルアスパラギン酸レベルの上昇をもたらして、早期肺がん検出のための潜在的なバイオマーカーを提示する(Lou et al.,2016)。
NBEAL2欠損は、マウスのがん転移に対する防御に関連している(Guerrero et al.,2014)。NBEAL2は、卵巣がんにおける病期識別のためのバイオマーカーのセットの一部である(Kashuba et al.,2012)。
NCAPD2の過剰発現は、卵巣がんの発生において、腫瘍進行中のその増幅および変異と共に見いだされた(Emmanuel et al.,2011)。
NCAPD3は、前立腺がんサブタイプ1のための、および前立腺がんにおける術後生化学的再発のための、潜在的なバイオマーカーである(Jung et al.,2014;Lapointe et al.,2008)。
NCAPGは、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病を有する患者、および血液または骨髄腫細胞に由来する白血病細胞において下方制御される(Cohen et al.,2014)。NCAPGは、結腸直腸がんにおける多剤耐性遺伝子であってもよい(Li et al.,2012a)。NCAPGは、ヒト細胞がんの色素嫌性亜型において高度に上方制御されるが、従来のヒト腎細胞がんでは上方制御されない(Kim et al.,2010)。NCAPGの上方制御は、黒色腫進行に関連している(Ryu et al.,2007)。NCAPGは、ぶどう膜黒色腫に関連している(Van Ginkel et al.,1998)。NCAPGは、異なる腫瘍細胞において、変動する発現を示す(Jager et al.,2000)。
NCKAP1L過剰発現は、慢性リンパ球性白血病における転帰不良に関連していた。他方、患者の慢性リンパ球性白血病細胞におけるNCKAP1Lの下方制御は、フルダラビン媒介性殺傷に対する感受性の有意な増加をもたらした(Joshi et al.,2007)。
3p24における非同義一塩基多型NEK10-L513Sは、乳がんリスクに関連することが示された(Milne et al.,2014)。BRCA2保因者におけるSLC4A7/NEK10の一塩基多型は、ER陽性乳がんに関連することが示された(Mulligan et al.,2011)。NEK10は、DNA損傷応答に関与すると記載された(Fry et al.,2012)。NEK10は、MAPK/ERKシグナル伝達経路メンバーであるERK1/2、Raf-1、およびMEK1に関連するG2/M細胞周期停止の媒介物として記載された(Moniz and Stambolic,2011)。
NFATC2は、乳がんおよび肺がんなどのヒトがんにおいて発現されることが示されている。さらに、NFATC2の染色体転座、およびEWSR1発がん遺伝子とのインフレーム融合が、ユーイング肉腫において見いだされている。さらに、NFATC2遺伝子は、膵臓がんにおいて高度に増幅された(Holzmann et al.,2004;Yiu and Toker,2006;Szuhai et al.,2009;Liu et al.,2013a)。乳がんにおいて、NFATC2は、COX-2の誘導を通じて浸潤を誘導できる。その他の研究者らは、NFATC2がLCN2/TWEAKR/TWEAK軸を通じて、乳がん細胞の浸潤を増加させることを報告している(Yiu and Toker,2006;Gaudineau et al.,2012)。
NFE2L3喪失は、マウスのリンパ腫発生の素因になる。その他の研究者らは、結腸直腸がん細胞においてNFE2L3の高レベルを観察している一方で、ホジキンリンパ腫ではNFE2L3の異常発現が見いだされた。さらに、NFE2L3は、ER陽性腫瘍において過剰メチル化を示した(Kuppers et al.,2003;Chevillard et al.,2011;Palma et al.,2012;Rauscher et al.,2015)。
NHP2L1のレベルの上昇は、神経内分泌因子を含む肺腫瘍において、ならびに小細胞肺がんにおいて見いだされた(Jensen et al.,1994;Harken et al.,1999)。
NLRC3は結腸直腸がんにおいて下方制御されることが示されており、下方制御はがん進行と相関した(Liu et al.,2015d)。NLRC3は、カスパーゼ1および5などの様々なインフラマソーム成分と相互作用する、炎症応答の潜在的な負の調節因子として記載された(Gultekin et al.,2015)。
NOA1過剰発現は、ミトコンドリアタンパク質チロシンニトロ化およびシトクロムc放出を増加させることによって、ヒト乳腺腺がん細胞系MCF-7においてアポトーシス誘発することが示された(Parihar et al.,2008a)。NOA1は、ヒト神経芽細胞腫細胞のアポトーシスを調節することが示された(Parihar et al.,2008b)。
NOD2は、結腸直腸がん、胃がんリスク、MALTリンパ腫、乳がん、肺がん、喉頭がん、および前立腺がんに関連している(Kang et al.,2012;Liu et al.,2014c;Castano-Rodriguez et al.,2014;Ahangari et al.,2014)。NOD2は、尿路上皮膀胱がんにおけるリンパ節転移に関連している(Guirado et al.,2012)。NOD2遺伝子の多型は、精巣がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆道がん、膵臓がん、小腸がん、腎臓がん、および皮膚がん、非甲状腺内分泌腫瘍、リンパ腫、および白血病のリスク変化に関連してもよい(Kutikhin,2011)。
NPLOC4は、がんに関与するとされている代替NF-κB経路を媒介する複合体において、p97およびUfd1に関連することが示された(Zhang et al.,2015o)。
NR4A2は、膀胱がん、結腸直腸がん、および胃がんなどのいくつかのがんにおいて高度に発現される。対照的に、NR4A2発現の下方制御は、正常乳房組織と比較して、乳がんにおいて観察された(Holla et al.,2006;Inamoto et al.,2008;Llopis et al.,2013;Han et al.,2013)。鼻咽頭がんにおいて、NR4A2の高い細胞質発現は、腫瘍の大きさ、リンパ節転移、および臨床病期と有意に相関した。さらに、より高い細胞質NR4A2発現を有する患者は、より低い細胞質NR4A2発現を有する患者と比較して、有意により低い生存率を示した(Wang et al.,2013f)。
MAPKを標的とするsiRNAは、子宮頸がん細胞株の増殖を阻害し、NUP188の下方制御をもたらす(Huang et al.,2008;Yuan et al.,2010)。NUP188は、乳がんにおける腫瘍抑制遺伝子BRCA1の標的であるようである(Bennett et al.,2008)。NUP188は、K線維形成と紡錘体極へのNUMAの動員とを通じた、有糸分裂における染色体アライメントに必要である(Itoh et al.,2013)。
NUP205は、TMEM209によって安定化される。この相互作用は、肺がん増殖の重要な駆動機構である(Fujitomo et al.,2012)。
NUP62は、培養された高悪性度卵巣がん細胞における薬物耐性に関連している(Kinoshita et al.,2012)。
OPA1の過剰発現は、膨大細胞甲状腺腫瘍ならびに肺腺がんにおいて検出された(Fang et al.,2012;Ferreira-da-Silva et al.,2015)。その他の研究者らは、OPA1 siRNAのノックダウンによって、肝細胞がん細胞がソラフェニブ誘導アポトーシスに感作され得ることを報告した。さらに、OPA1発現のサイレンシングは、シスプラチン耐性の減少、シトクロムcの放出の増加、およびカスパーゼ依存性アポトーシス経路の活性化をもたらした(Fang et al.,2012;Zhao et al.,2013b)。
ORC2のレベルの上昇は、転移性明細胞腎細胞がん検体において観察されている(Tan et al.,2008)。研究者らは、ORC2のPlk1リン酸化不能変異体を発現する膵臓がん細胞が、ゲムシタビン治療に対してより感受性が高いことを実証している(Song et al.,2013a)。
OSBPL10は、乳がんにおいて変異する発がん遺伝子であることが示された(Pongor et al.,2015)。OSBPL10は、原発性中枢神経系リンパ腫に関連する、異常な体細胞過剰変異の標的であることが示された(Vater et al.,2015)。
PAK6は、結腸がん組織および細胞株、および肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された(Chen et al.,2014b;Tian et al.,2015)。PAK6は、腎明細胞がんにおいて下方制御されることが示された(Liu et al.,2014e)。PAK6は結腸がんでは化学療法抵抗性および進行を促進し、細胞株LNCapでは前立腺がん細胞の運動性および浸潤を促進することが示された(Liu et al.,2013c;Chen et al.,2015b)。PAK6は、前立腺がんに関連している(Zapatero et al.,2014)。PAK6は、腎明細胞がんにおける好ましくない全生存期間および無再発生存期間、肝細胞がんにおける予後不良、および頭頸部がん細胞株における薬物(ゲフィチニブ)耐性に関連している(Chen et al.,2014b;Liu et al.,2014e;Hickinson et al.,2009)。PAK6は、IIおよびIII期の結腸がんにおけるアジュバント5-FU化学療法、結腸がんにおける全生存期間および無病生存期間、ならびに腎摘出後の腎明細胞がんにおける全生存期間および無再発生存期間のための予後バイオマーカーである(Liu et al.,2014e;Chen et al.,2015b)。PAK6は、子宮頸部腺がんを子宮頸部扁平上皮がんから区別するのに、有用なマーカーであってもよい(Lee et al.,2010)。
PARD6Bは、p53の新規候補標的遺伝子であることが示された(Garritano et al.,2013)。PARD6Bは、乳がん細胞株において上方制御されることが示された(Cunliffe et al.,2012)。PARD6Bは、ヒト上皮性結腸直腸腺がん細胞株Caco-2の形態形成において、役割を果たすことが示された(Durgan et al.,2011)。PARD6Bは、乳がん細胞株MCF-7において、発がん遺伝子であるステロイド受容体活性化補助因子-3によって調節されることが示された(Labhart et al.,2005)。
PARP10は、アポトーシス、NF-kBシグナル伝達、およびDNA損傷修復に関連することが示され、がん生物学において機能有するかもしれない(Kaufmann et al.,2015)。PARP10は、NF-kBシグナル伝達の調節因子であることが示された(Verheugd et al.,2013)。PARP10は、プロトオンコジーンC-Mycと相互作用することが示された(Yu et al.,2005)。
PARP14は、転移性前立腺がん細胞の増殖、化学療法抵抗性、および生存を媒介する1つの因子である(Bachmann et al.,2014)。PARP14は、骨髄腫形質細胞で高度に発現されて、疾患進行および低生存率に関連する。PARP14は、JNK2依存性生存に深く関わる。PARP14は、NK1に結合して阻害することで、骨髄腫細胞の生存を促進することが分かった(Barbarulo et al.,2013)。
研究者らは、原発性神経膠芽腫組織における、PARP3のmRNAおよびタンパク質のレベルの上昇を検出している。別のグループは、乳がんならびに非小細胞肺がんにおけるPARP3の下方制御を見いだした(Frias et al.,2008;Bieche et al.,2013;Quan et al.,2015a)。PARP3遺伝子のサイレンシングは、細胞増殖の減少、および神経膠芽腫膠異種移植マウスモデルにおける生体内での腫瘍増殖の阻害をもたらした。肺がん細胞株において、miR-630は、PARP3などのいくつかのアポトーシス修飾因子を下方制御することによってアポトーシスを減少させた(Cao et al.,2014;Quan et al.,2015a)。
PARPBPは、膵臓がんにおいて上方制御されることが示された(O’Connor et al.,2013)。PARPBPは、HeLa細胞株において、子宮頸と潜在的に関連することが示された(van et al.,2012)。
PAWRは、乳がん、リンパ腫、および腎細胞がんをはじめとする多くのがんにおいて下方制御されることが示されている(Cook et al.,1999;Boehrer et al.,2001;Nagai et al.,2010)。さらに、PAWRの発現の低下は、乳がん患者における予後不良と相関した(Nagai et al.,2010;Alvarez et al.,2013)。AktによるPAWRのリン酸化は、細胞質におけるその結合および隔離をもたらし、したがって前立腺がん細胞においてアポトーシスを妨げる(Goswami et al.,2005)。
PBXIP1は、結腸直腸がん、口腔扁平上皮がん、高悪性度神経膠腫、上衣細胞、および肝臓がんにおいて上方制御されることが示された(Xu et al.,2013b;van Vuurden et al.,2014;Okada et al.,2015;Feng et al.,2015b)。PBXIP1は、乳がんおよび肝細胞がんに関連している(Okada et al.,2015;Bugide et al.,2015;Wang et al.,2008)。PBXIP1は、結腸直腸がんにおける細胞の移動および浸潤を促進する(Feng et al.,2015b)。PBXIP1は、結腸直腸がんにおける臨床転帰不良、および平滑筋肉腫における全生存期間に関連している(Silveira et al.,2013;Feng et al.,2015b)。
PCBP4は、肺がんにおいて下方制御されることが示された(Pio et al.,2004)。
PDIA3は、バイオマーカーとして、および腫瘍の診断において使用されてもよい(Shishkin et al.,2013)。PDIA3は、神経膠腫において示差的に発現される(Deighton et al.,2010)。PDIA3は、がんおよびアルツハイマー病をはじめとするヒト病変に関与するとされる(Coe and Michalak,2010)。PDIA3は、MHCクラスI上に、ウイルスおよび自己ペプチドを負荷するTAPの補助因子である(Coe and Michalak,2010;Abele and Tampe,2011)。
PHBは、細胞増殖および悪性形質転換に関与するRaf/MEK/ERK経路を活性化する(Rajalingam and Rudel,2005)。PHBは、放射線療法に対する治療応答を予測する、鼻咽頭がんにおける潜在的バイオマーカーである(Chen et al.,2015e)。PHBは、薬剤耐性がん細胞、薬物作用、および疾病状態組織のプロテオミクス分析において同定された(Guo et al.,2013)。PHBは、多くのがん実体において過剰発現される(Zhou and Qin,2013)。肝細胞がんの主要危険因子である、C型肝炎ウイルスのコアタンパク質は、プロヒビチンを損なうことにより、酸化的ストレスの過剰生成を誘導する(Theiss and Sitaraman,2011;Schrier and Falk,2011;Koike,2014)。PHBは、神経膠腫において示差的に発現される(Deighton et al.,2010)。
PHF20L1は、細胞株ZR-75-30において、乳がんに関連することが示された(Schulte et al.,2012)。PHF20L1は、卵巣がんに関連している(Wrzeszczynski et al.,2011)。
PHKG2は、乳頭状甲状腺がんにおいて頻繁にメチル化される(Kikuchi et al.,2013)。PHKG2は、子宮内膜がんにおいて脱調節され、分子バイオマーカーとして機能してもよい(Colas et al.,2011)。
PHRF1は、急性前骨髄球性白血病に関連している(Prunier et al.,2015)。PHRF1は、乳がんにおいて欠失されまたは発現停止されることが示された(Ettahar et al.,2013)。
PI4KAレベルの上昇は、正常肝臓組織との対比で、肝細胞がんにおいて観察された。さらに、PI4KA遺伝子が、膵臓がん細胞株において検出された(Ishikawa et al.,2003;Ilboudo et al.,2014)。より高いPI4KA mRNA濃度を有する肝細胞がんに罹患している患者は、腫瘍再発のリスクがより高く、ならびに疾患特異的生存期間がより短い(Ilboudo et al.,2014)。最近、PI4KAは、髄芽腫細胞株において、細胞増殖と、シスプラチン治療に対する抵抗性とに関与することが確認されている。その他の研究者らは、PI4KAが、膵臓がんにおける浸潤および転移に重要な役割を果たすことを明らかにしている(Ishikawa et al.,2003;Guerreiro et al.,2011)。
研究者らは、がんにおけるミューテーター(Mut)表現型を発見するための新しい技術として、PIGA変異に起因する、GPIアンカー型タンパク質発現の喪失の使用を実証している(Chen et al.,2001)。最近の研究により、PIGAが、ラットC6神経膠腫細胞においてアポトーシスを引き起こすことが明らかにされている。さらに、シトクロムcの細胞質ゾル蓄積、カスパーゼ-3活性化、およびDNA断片化が、PIGA処理細胞で観察された。その他の研究者らは、PIGA変異を有する白血病細胞が、生体外でナチュラルキラー細胞によって死滅化される対照対応物よりも、感受性が低いことを報告している(Nagakura et al.,2002;Chelli et al.,2005)。
PIGK遺伝子の一塩基多型は、結腸直腸がんに罹患した患者において検出された。別の報告は、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸がんにおけるPIGK mRNAレベルの下方制御を観察した(Nagpal et al.,2008;Dasgupta et al.,2012)。
PJA1は、胃がんにおいて上方制御されることが示された(Mishra et al.,2005a)。
PJA2の過剰発現は、未分化甲状腺がんと比較して、乳頭状の甲状腺がんおよび神経膠芽腫サンプルに由来する溶解物において見いだされた(Cantara et al.,2012;Lignitto et al.,2013)。さらに、PJA2-FERチロシンキナーゼmRNAキメラは、非小細胞肺がんにおける術後予後不良に関連することが見いだされた(Kawakami et al.,2013)。最近の研究により、PJA2が、cAMP依存性PKA活性および生存促進シグナル伝達を調節する、重要な要素であることが実証されている(Hedrick et al.,2013)。
PKHD1L1は、T細胞大顆粒リンパ球白血病において、融合転写物として発現されることが示された(Izykowska et al.,2014)。
胃がんにおいて、PLA2G6レベルの上昇は、腫瘍の大きさ、腫瘍分化、TNM期と相関し、胃がんを有する患者の生存率の独立した予測因子であった(Wang et al.,2013h)。PLA2G6の過剰発現は、胆管がん、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、膵臓がん、膀胱がん、およびバレット腺がんをはじめとする様々なヒトがんで検出された(Wuet al.,2002;
Lagorce-Pages et al.,2004;Cai et al.,2013a;Wang et al.,2013h)。PLA2G6の阻害剤であるブロモエノールラクトンは、卵巣がん細胞におけるアポトーシスの増加、ならびにS-およびG2/M期における細胞周期停止を誘導した(Song et al.,2007)。
Lagorce-Pages et al.,2004;Cai et al.,2013a;Wang et al.,2013h)。PLA2G6の阻害剤であるブロモエノールラクトンは、卵巣がん細胞におけるアポトーシスの増加、ならびにS-およびG2/M期における細胞周期停止を誘導した(Song et al.,2007)。
いくつかの刊行物は、膀胱の尿路上皮新生物、結腸直腸がん、および乳がんなどの様々な腫瘍におけるPLAURの上方制御を示している(Bianchi et al.,1994;Illemann et al.,2014;Dohn et al.,2015)。PLAURの過剰発現は、結腸直腸がんおよび胃がん患者の全生存期間と相関した(Yang et al.,2000;Seetoo et al.,2003;Alpizar-Alpizar et al.,2012)。
PLCH1は、肺の扁平上皮がんに関連している(Zhang et al.,2013d)。
PLEKHA8は、結腸直腸がんに関連することが示された(Eldai et al.,2013)。PLEKHA8は、原発性乳がん培養細胞における、5-フルオロウラシルに対する応答性に関連することが示された(Tsao et al.,2010)。
最近の研究は、膵管腺がんおよび黒色腫において、PLXNC1の体細胞ミスセンス変異およびコピー数減少を同定した。別のグループは、原発性黒色腫と比較して、転移性黒色腫におけるPLXNC1の有意な損失を示した。その他の研究者らは、急性骨髄性白血病におけるPLXNC1の下方制御を報告している(Stirewalt et al.,2008;Lazova et al.,2009;Balakrishnan et al.,2009)。PLXNC1は、黒色腫における移動および増殖を有意に阻害するようである(Chen et al.,2013c)。
POLNは、遺伝子ベースの関連分析において、肺がんにおける有意な境界であることが示された(Kazma et al.,2012)。POLNは、CDKN2A変異があるまたはない黒色腫の家族における、黒色腫リスクの増加に関連することが示された(Liang et al.,2012b)。POLNは、DNA修復に関与することが示され、相同組換えおよび架橋修復に関連している(Moldovan et al.,2010)。POLNは、神経芽腫における転座切断点によって破壊されることが示されており、したがって神経芽腫の進行において役割を果たすかもしれない(Schleiermacher et al.,2005)。
RNAポリメラーゼI(PolI)活性は、ヒトがんにおいて一般に調節解除されている。POLR1Aは、PolIの大型触媒サブユニットタンパク質として機能し、したがってがんにおける治療標的に相当してもよい(Colis et al.,2014)。さらに、薬物誘発性POLR1A破壊は、NCI60がん細胞株全体にわたるがん細胞の死滅に関連することが示された(Peltonen et al.,2014)。POLR1Aの干渉は、rRNA合成を阻害し、不活性化p53を有する細胞における細胞周期の進行を妨げることが示された。したがって、POLR1Aは、p53欠損がん細胞の増殖を妨げる新規選択的標的であってもよい(Donati et al.,2011)。
POLR1Bは、発がん遺伝子c-Mycによって調節されることが示された(Poortinga et al.,2011)。POLR1Bは、治療関連急性骨髄性白血病の病因に関連することが示された(Cahan and Graubert,2010)。
最近の研究により、POM121が、白血病および小児急性リンパ芽球性白血病におけるPAX5融合タンパク質として同定されている(Nebral et al.,2009;Fortschegger et al.,2014)。
低レベルのPPIP5K1が、MCF7DAP3kdおよびMDA-MB-231DAP1kd乳がん細胞株において見いだされた(Wazir et al.,2015a;Wazir et al.,2015b)。高レベルのPPIP5K1は、アポトーシス促進遺伝子TRAILの誘導を促進する一方で、BCL2、BIRC3、およびPRKCEなどの抗アポトーシス遺伝子は抑制されることが示されている。さらに、PPIP5K1は、カスパーゼ活性化を誘導できる。最近の研究により、PPIP5K1が、LKB1の不活性化を通じて、がん細胞の移動、浸潤、および腫瘍転移を誘導することが明らかにされている(Rao et al.,2015;Kumar et al.,2015)。
PPP2R1A遺伝子の変異は、乳がん、前立腺がん、および子宮漿液性がんのような種々のがんに起因する。その他の研究者らは、PPP2R1Aの変異が、卵巣がん、類内膜がんではまれであり、明細胞サブタイプおよびがん肉腫サブタイプでは存在しないことを観察した(Calinet al.,2000;Shihet al.,2011;Chenget al.,2011;Nagendraet al.,2012;Rahmanet al.,2013)。研究者らは、
PRAMEが、多発性骨髄腫、腎明細胞がん、乳がん、急性骨髄性白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部扁上皮がん、および骨肉腫細胞株において、上方制御されることが示されたことを実証している(Dannenmann et al.,2013;Yao et al.,2014a;Zou et al.,2012;Szczepanski and Whiteside,2013;Zhang et al.,2013b;Beard et al.,2013;Abdelmalak et al.,2014;Qin et al.,2014)。PRAMEは、粘液性脂肪肉腫および円形細胞脂肪肉腫に関連している(Hemminger et al.,2014)。PRAMEは、R-CHOPで治療されたたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるより短い無増悪生存期間および化学療法剤応答、頭頸部扁上皮がんにおける予後不良のマーカー、尿路上皮がんにおける化学療法に対する応答不良、および骨肉腫における予後不良および肺転移に関連している(Tan et al.,2012;Dyrskjot et al.,2012;Szczepanski et al.,2013;Mitsuhashi et al.,2014).PRAMEは、急性リンパ芽球性白血病におけるより少ない再発、より低い死亡率、および全生存期間に関連している(Abdelmalak et al.,2014)。PRAMEは、R-CHOP療法で治療されたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の予後マーカーであってもよい(Mitsuhashi et al.,2014)。
PRAMEが、多発性骨髄腫、腎明細胞がん、乳がん、急性骨髄性白血病、黒色腫、慢性骨髄性白血病、頭頸部扁上皮がん、および骨肉腫細胞株において、上方制御されることが示されたことを実証している(Dannenmann et al.,2013;Yao et al.,2014a;Zou et al.,2012;Szczepanski and Whiteside,2013;Zhang et al.,2013b;Beard et al.,2013;Abdelmalak et al.,2014;Qin et al.,2014)。PRAMEは、粘液性脂肪肉腫および円形細胞脂肪肉腫に関連している(Hemminger et al.,2014)。PRAMEは、R-CHOPで治療されたたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫におけるより短い無増悪生存期間および化学療法剤応答、頭頸部扁上皮がんにおける予後不良のマーカー、尿路上皮がんにおける化学療法に対する応答不良、および骨肉腫における予後不良および肺転移に関連している(Tan et al.,2012;Dyrskjot et al.,2012;Szczepanski et al.,2013;Mitsuhashi et al.,2014).PRAMEは、急性リンパ芽球性白血病におけるより少ない再発、より低い死亡率、および全生存期間に関連している(Abdelmalak et al.,2014)。PRAMEは、R-CHOP療法で治療されたびまん性大細胞型B細胞リンパ腫の予後マーカーであってもよい(Mitsuhashi et al.,2014)。
いくつかの刊行物は、乳頭状腎細胞がんにおいて見いだされる転座が、PRCC遺伝子のTFE3転写因子への融合をもたらすことを示している(Sidhar et al.,1996;Weterman et al.,1996;Weterman et al.,2001)。
一部の研究者らは、正常甲状腺組織および分化した甲状腺腫瘍と比較して、未分化甲状腺がんにおけるPRKAR1A発現の有意な増加を観察している。対照的に、PRKAR1A発現の下方制御は、歯原性腫瘍のサブセットで報告された。別のグループは、PRKAR1Aが、歯原性粘液腫の病因、ならびに散発性副腎皮質腺腫に、関与し得ることを明らかにした(Bertherat et al.,2003;Perdigao et al.,2005;Ferrero et al.,2015;Sousa et al.,2015)。
PRKDCは、子宮内膜症関連卵巣がんおよび乳がんにおいて、頻繁に変異する遺伝子である(Er et al.,2016;Wheler et al.,2015)。PRKDCは、結腸直腸がん中の正常組織と比較して、がん組織において上方制御される。高いPRKDC発現を有する患者は、より芳しくない全生存期間を示す(Sun et al.,2016)。
PRKXの過剰発現は、顎骨の角化嚢胞性歯原性腫瘍において検出された(Kong et al.,2015)。PRKXの下方制御は、腎がんおよび黒色腫細胞株をスニチニブに対して感作させることが報告された。同様に、PRKXのレベルの低下が、3つのFOLR1 siRNA処理されたタキソール耐性鼻咽頭がん細胞において検出された(Bender and Ullrich,2012;Song et al.,2015b)。
研究により、前立腺がん組織におけるPRKYの発現が検出されている一方で、性腺芽細胞腫PRKYでは発現は検出不能であった(Dasari et al.,2001;Lau and Zhang,2000;Su et al.,2006)。
PRPF8は、急性骨髄性白血病における予後不良、およびMcl1依存性神経芽腫における薬剤耐性に関連している(Laetsch et al.,2014;Kurtovic-Kozaric et al.,2015)。
PRRC1は、二次性急性リンパ芽球性白血病においてMLLと融合することが示された(Douet-Guilbert et al.,2014)。
PSAPは、多数のアンドロゲン非依存性ヒト前立腺がん細胞株、乳がん細胞株、および食道扁平上皮がんにおいて増幅および過剰発現されることが報告されている(Koochekpour et al.,2005b;Pawar et al.,2011;Wu et al.,2012f)。さらに、PSAPの高いmRNAレベルは、第1選択タモキシフェン療法で治療された再発性疾患を有する乳がん患者における、より短い無増悪生存期間と有意に関連していた(Meijer et al.,2009)。最近の研究により、PSAPが、前立腺がん細胞株における細胞の増殖、移動、および浸潤を誘導することが示された(Lee et al.,2004;Koochekpour et al.,2005a)。
PSMA4遺伝子における一塩基多型は、中国の漢民族集団における肺がんのリスクと連付けられているその他の研究者らは、PSMA4遺伝子の一塩基多型が、非小細胞肺がん感受性の主要原因ではないことを報告した。さらに、PSMA4の過剰発現が、正常肺組織と比較して肺腫瘍において観察された(Liu et al.,2008a;Liu et al.,2009b;YongjunZhang et al.,2013;Wang et al.,2015e)。
PSMC2の上方制御は、遺伝子組換えマウスの腫瘍、ならびにヒト肝細胞がんにおいて報告されている(Cui et al.,2006)。PSMC2は、急性前骨髄球性白血病細胞株のアポトーシスおよび部分的分化において重要な役割を果たすと想定されている(Wang et al.,2003)。
PSMC3は、ヒト胃がん関連抗原として同定された。さらに、PSMC3は、肝細胞がんに罹患している患者に由来する血清と反応できた(Zeng et al.,2007;Uemura et al.,2003)。
PSMC4は、対応する隣接正常前立腺組織と比較して、前立腺がん細胞において有意にかつ首尾一貫して上方制御された(Hellwinkel et al.,2011)。
PSMD4レベルの増加が、結腸がん、骨髄腫、および肝細胞がんで検出された(Arlt et al.,2009;Midorikawa et al.,2002;Shaughnessy,Jr. et al.,2011)。
肺末梢部におけるPSMD8発現の増加は、どの重要な細胞集団が浸潤がんの発症に関与するかについての潜在的情報価値があってもよい(Zhou et al.,1996)。
PTPLAD2は食道扁平上皮がんにおいて下方制御されることが示されており、それは予後不良と相関する(Zhu et al.,2014b)。PTPLAD2は、STAT3と相互作用し、上方制御時に腫瘍増殖を阻害することが示された。したがって、PTPLAD2は、潜在的な腫瘍抑制因子および予後指標、ならびに食道扁平上皮がん治療の可能な標的である(Zhu et al.,2014b)。PTPLAD2は、神経膠芽腫のホモ接合型欠失遺伝子座に包含される、新規候補腫瘍抑制遺伝子として記載された(Nord et al.,2009)。
PTPN2タンパク質レベルの下方制御が、ヒト乳がん細胞株のサブセットにおいて観察された。さらに、PTPN2は全てのヒトT細胞急性リンパ芽球性白血病において欠失していた。さらに、PTPN2遺伝子の二対立遺伝子不活性化が、ホジキンリンパ腫細胞株SUP-HD1において同定された(Kleppe et al.,2010;Kleppe et al.,2011a;Kleppe et al.,2011b;Shields et al.,2013)。最近の研究により、PTPN2遺伝子喪失およびより低いmRNAレベルが、乳がんにおける予後不良と相関したことが明らかにされている(Karlsson et al.,2015)。PTPN2は、JAK/STATシグナル伝達経路の阻害を通じて、古典的な腫瘍抑制因子の役割を果たすようである(Kleppe et al.,2011b)。
PTPRU発現レベルの上昇が、胃がん組織ならびに神経膠腫において見いだされた。その他の研究者らは、PTPRUが、結腸がんにおいて腫瘍抑制因子として機能することを報告している(Yan et al.,2006;Zhu et al.,2014c;Liu et al.,2014i)。さらに、PTPRUのノックダウンは、胃がんにおいて増殖および運動性を抑制した一方で、神経膠腫では、増殖、生存、浸潤、移動、および接着を抑制した。乳がんでは、PTPRUは、腫瘍増殖および転移形成を予防する(Zhu et al.,2014c;Liu et al.,2014i;Liu et al.,2015f)。
PWP1は、膵臓がんにおいて上方制御されることが示された(Honore et al.,2002)。
PYGLの過剰発現は、多剤耐性がん細胞株において観察された。さらに、PYGL遺伝子の多型は、小児急性リンパ芽球性白血病におけるより高い再発のリスクと相関した(Heim and Lage,2005;Yang et al.,2012c)。
RAD54L2は、消化管間質腫瘍におけるより短い全生存期間に関連している(Schoppmann et al.,2013)。
RALGAPB枯渇が、染色体の誤整列ミスアラインメントおよび有糸分裂サイクリンB1の減少を引き起こすことが示された一方で、過剰発現は細胞分裂を妨害した。RALGAPBの調節解除は、ゲノムの不安定性を引き起こし、発がんを引き起こすかもしれない(Personnic et al.,2014)。Ral GTPase活性化タンパク質の抑制は、mTORC1依存性膵腫瘍細胞浸潤を引き起こすことが示され、RalおよびmTORシグナル伝達ネットワーク間のクロストークが示唆された。MTORシグナル伝達は、がんに関連している(Martin et al.,2014)。
いくつかの刊行物は、基底細胞がんおよび進行した扁平上皮がんにおけるRARRES3の発現低下を観察している(DiSepio et al.,1998;Duvic et al.,2000;Duvic et al.,2003)。さらに、RARRES3は、子宮頸がん細胞においてRASシグナル伝達経路を阻害することが示された(Tsai et al.,2006)。皮膚がんでは、RARRES3は、中心体周辺細胞小器官蓄積を誘導し、それは次に、サイクリンD1、サイクリンE、およびサイクリンAレベルの低下およびp21レベルの上昇をもたらすことが示された。さらに、精巣がん細胞では、RARRES3は細胞の移動および浸潤を有意に阻害した(Scharadin et al.,2011;Wu et al.,2012b)。
RASAL2は、エストロゲン受容体陽性乳がん、卵巣がんおよび肺がんにおける腫瘍抑制機能がある、RAS-GTPアーゼ活性化タンパク質である(Huang et al.,2014d;Li and Li,2014)。対照的に、RASAL2は、三種陰性乳がんにおいて発がん性であり、間葉浸潤および転移を駆動する(Feng et al.,2014b)。
RASGEF1Bは、細胞周期関連転写因子E2F1によって調節される、Ras活性化のプロモーターとして記載された(Korotayev et al.,2008)。
RBM47は、乳がんの進行および転移に関連している(Vanharanta et al.,2014)。
最近の研究により、低分化胃細胞株および胃がん組織におけるRCC1の下方制御が明らかにされた。その他の研究者らは、PTENヌルT細胞白血病株における、PTEN発現に応答したRCC1レベルの上昇を報告している(Huang et al.,2005b;Lin et al.,2015c)。胃がんにおいて、RCC1発現の喪失は、腫瘍分化および浸潤の深さに関連していた(Lin et al.,2015c)。
REC8は、染色体タンパク質パートナーの構造維持のkleisinファミリーのメンバーである、REC8減数分裂組換えタンパク質をコードする(RefSeq,2002)。最近の研究により、REC8遺伝子が、皮膚T細胞リンパ腫を有する患者において、ならびに患者由来細胞株において、不均一に発現されることが明らかにされている。その他の研究者らは、REC8が黒色腫において過剰メチル化されることを示した。さらに、REC8は、内部倍数性腫瘍細胞において構成的に発現された(Litvinov et al.,2014a;Furuta et al.,2006;Erenpreisa et al.,2009)。REC8の過剰メチル化は、進行した腫瘍、病期。および患者死亡率ををはじめとする、甲状腺がんに罹患した患者の臨床病理学的転帰不良と相関していた(Liu et al.,2015a)。
RFX3のゲノムの再配列または過剰発現は、松果体領域の乳頭状腫瘍および原発性精巣びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫で検出されている。その他の研究者らは、胃がん細胞における低レベルのRFX3発現を報告している(Twa et al.,2015;Fevre-Montange et al.,2006;Seidl et al.,2010)。
RFX5遺伝子の変異は、マイクロサテライト不安定性結腸直腸がん病変において見いだされている。これらの知見は、RFX5遺伝子の変異が、腫瘍細胞におけるHLAクラスII抗原発現の喪失の新たな機序に相当することを示唆する。最近の研究により、RFX5は、胃腸がんに関連することが示されている(Satoh et al.,2004;Michel et al.,2010;Surmann et al.,2015)。
RHPN2は、結腸直腸がんに関連することが示された(He et al.,2015)。RHPN2多型は、外科的に切除された結腸直腸がんを有する患者のための予後バイオマーカーであってもよい(He et al.,2015)。RHPN2は、結腸直腸がんにおける生存転帰、無病生存期間および全生存期間のより芳しくない予後と、神経膠芽腫を有する患者の生存率低下とに関連することが示された(Danussi et al.,2013;Kang et al.,2015a)。RHPN2は、ヒト下垂体非機能性腺腫の形成において役割を果たすことが示された(Zhan and Desiderio,2006)。
RINT1は、多形性神経膠芽細胞腫における発がん遺伝子とされており、乳がんならびにリンチ症候群関連がんに見られる中程度に浸透性のがん感受性遺伝子として記載されている(Ngeow and Eng,2014;Quayle et al.,2012)。
RIPK3は、結腸直腸がん、乳がん、および漿液性卵巣がんにおいて下方制御されることが示された(McCabe et al.,2014;Koo et al.,2015a;Feng et al.,2015a)。RIPK3発現は、子宮頸がんにおけるPolylCベースの免疫療法アプローチの臨床転帰と、5-アミノレブリン(aminolevulic)酸媒介光線力学療法後の骨肉腫細胞株U2OSにおけるより良好な生存率とに関連している(Coupienne et al.,2011;Schmidt et al.,2015)。RIPK3は、非ホジキンリンパ腫および肺がんに関連している(Yang et al.,2005;Fukasawa et al.,2006;Cerhan et al.,2007)。RIPK3は、結腸直腸がんにおける全生存期間および無病生存期間の独立予後因子である(Feng et al.,2015a)。RIPK3は、アポトーシス抵抗性の進行した食道がんにおける、シスプラチン感受性を予測する潜在的マーカーである(Xu et al.,2014b)。
RIPK4は、皮膚の扁平上皮がんにおいて下方制御されることが示された(Poligone et al.,2015)。RIPK4は、舌状扁平上皮がん細胞株Tca-8113における移動および浸潤、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の生存率、および子宮頸部扁平上皮がんにおける全生存期間ならびに無病生存期間、進行、および予後不良に関連している(Wang et al.,2014h;Liu et al.,2015b;Kim et al.,2008e)。RIPK4は、家族性膵臓がんに関連している(Lucito et al.,2007)。RIPK4は、子宮頸部扁平上皮がんの潜在的な診断バイオマーカーおよび独立予後バイオマーカーであり、舌がんの予後および治療のためのバイオマーカーであり得る(Wang et al.,2014h;Liu et al.,2015b)。
RNF167のRINGドメインの点変異がヒト腫瘍サンプルにおいて同定されており、それは、ユビキチンリガーゼ活性および機能を抑止する(van Dijk et al.,2014)。RNF167は、UbcH6と共同して、特定の腫瘍において変異していることが判明した遺伝子である推定上の腫瘍抑制因子TSSC5のためのユビキチンリガーゼとして機能する。UbcH6と合わせて、RNF167は、TSSC5を標的とする新規ユビキチン-プロテアソーム経路を画定してもよい(Yamada and Gorbsky,2006)。
RNF20は、精巣セミノーマおよび転移性前立腺がんにおいて下方制御されることが示された(Jaaskelainen et al.,2012;Chernikova et al.,2012)。
RNF213は、慢性骨髄性白血病に関連している(Zhou et al.,2013b)。RNF213は、未分化リンパ腫キナーゼ陽性未分化大細胞リンパ腫における予後不良に関連している(Moritake et al.,2011)。
RNF31は、乳がんにおいて、および骨肉腫LM8細胞株の肺転移において、上方制御されることが示された(Tomonaga et al.,2012;Zhu et al.,2015)。RNF31は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫の活性化B細胞様サブタイプに関連している(Yang et al.,2014f;Grumati and Dikic,2014)。RNF31は、卵巣がんにおけるシスプラチン耐性に関連している(Mackay et al.,2014)。
RNF40の下方制御が、正常精巣と比較して、精巣胚細胞がんセミノーマで報告されている。その他の研究者らもまた、低レベルのRNF40を結腸直腸がんにおいて観察している(Chernikova et al.,2012;Tarcic et al.,2016)。さらに、RNF40の喪失は、前立腺がん細胞の増殖を著しく遅延させた(Jaaskelainen et al.,2012)。
最近、RQCD1遺伝子の変異が、黒色腫において同定された。さらに、RQCD1の過剰発現が、乳がん検体ならびに乳がん細胞株において見いだされた(Ajiro et al.,2009;Wong et al.,2015)。乳がん細胞株において、RQCD1タンパク質は、Akt活性化の調節に関与する、GIGYF1およびGIGYF2タンパク質と相互作用することが示された。さらに、RQCD1のノックダウンは、上皮成長因子刺激によって誘導された、Aktリン酸化レベルの低下をもたらした(Ajiro et al.,2009;Ajiro et al.,2010)。
最近の研究により、RTN2の過剰発現が、ヒト乳がん細胞株における抗エストロゲン耐性を誘導することが実証されている(Near et al.,2007;Makkinje et al.,2009)。
RTN3の過剰発現は、口腔扁平上皮がんに罹患している患者の唾液中に検出された。同様に、RTN3のレベルの上昇は、全てのステージの上皮性卵巣がん患者の血清中で検出されたが、特にIII期において最も高かった。その他の研究者らは、高レベルのRTN3を白血病および泌尿生殖器がんにおいて観察している(Mitchell et al.,1988;Dunzendorfer et al.,1980;Chen et al.,2009c;Jessie et al.,2013)。さらに、循環RTN3は、上皮性卵巣がん患者の腫瘍病期および生存率と、有意に関連することが示された(Zhao et al.,2007)。
SAMD9は、乳がん、結腸がん、非小細胞肺がん、および線維腫症において下方制御されることが示された(Ma et al.,2014;Li et al.,2007)。SAMD9は、非小細胞肺がん細胞株H1299における浸潤、移動、および増殖、食道扁平上皮がんおよび骨髄性白血病におけるリンパ浸潤および転移に関連する(Nagamachi et al.,2013;Tang et al.,2014b;Ma et al.,2014)。
SAMSN1は、多形性神経膠芽細胞腫において上方制御されることが示された(Yan et al.,2013c)。SAMSN1は、肝細胞がん、多発性骨髄腫において、および大細胞肺がん細胞株Calu-6において、下方制御されることが示された(Noll et al.,2014;Sueoka et al.,2015;Yamada et al.,2008)。SAMSN1は、潰瘍性大腸炎関連がんおよび急性骨髄性白血病に関連している(Watanabe et al.,2011;Claudio et al.,2001)。SAMSN1は、肝細胞がんにおけるより短い全生存期間および無再発生存期間、および多形性神経膠芽細胞腫における芳しくない全生存期間に関連している(Yan et al.,2013c;Sueoka et al.,2015)。SAMSN1は、肝細胞がん進行の独立予後因子であり、多発性骨髄腫の潜在的予後マーカーである(Ni et al.,2012;Sueoka et al.,2015)。
SCARA3は、卵巣/原発性腹膜がんにおいて上方制御されることが示された(Bock et al.,2012)。SCARA3は、多発性骨髄腫の進行および治療応答の予測因子である(Brown et al.,2013)。
SCNN1Aのメチル化は、乳がん細胞株ならびに神経芽腫において検出された。最近の研究により、レチノイン酸が、胚性がん細胞の腫瘍形成能を抑制することから、SCNN1Aが精巣胚細胞腫瘍の病因論に関与し得ることが示唆された(Giuliano et al.,2005;Roll et al.,2008;Caren et al.,2011)。研究者らは、Cox比例ハザードモデルを用いて、SCNN1Aが腺がんにおける患者の予後を予測し得ることを示した(Endoh et al.,2004)。
SEC61A1は、前立腺がんに関連している(Bull et al.,2001)。
SEC61Gは、胃がんにおいて上方制御されることが示された(Tsukamoto et al.,2008)。SEC61Gは、神経膠腫に関連している(Neidert et al.,2013)。
SESN3は、mTOR複合体1のユニークな細胞阻害剤として記載された(Vakana et al.,2013)。SESN3は、活性酸素種解毒作用の文脈で、腫瘍抑制因子FOXO3を通じて誘導されると記載された(Hagenbuchner and Ausserlechner,2013)。SESN3抑制は、細胞増殖に際する活性酸素種の調節の文脈で、発がん性Rasを通じて誘導されることが示された(Zamkova et al.,2013)。SESN3は、PC12細胞株の神経成長因子媒介分化に際して、腫瘍抑制因子p53によって調節されることが示された(Brynczka et al.,2007)。SESN3 5’CpGアイランドのメチル化は、新規子宮内膜がん特異的マーカーであることが示された(Zighelboim et al.,2007)。
研究者らは、ゼブラフィッシュ黒色腫モデルならびにヒト肺がんにおける新規発がん遺伝子として、SETDB1を同定している。さらに、SETDB1の過剰発現が、非小細胞肺がん、前立腺がん、および神経膠腫において見いだされている(Ceol et al.,2011;Rodriguez-Paredes et al.,2014;Spyropoulou et al.,2014;Sun et al.,2014d;Sun et al.,2015f)。SETDB1は、WNT-β-カテニン経路の活性を正に刺激できるようである(Sun et al.,2015f)。さらに、siRNAによるSETDB1のノックダウンは、前立腺がん細胞の増殖、浸潤、移動を阻害して、コロニー形成を減少させ、細胞周期停止を誘導した(Sun et al.,2014d)。
SGPP2は、スフィンゴシン-1-リン酸富化膠芽細胞腫において下方制御されることが示された(Abuhusain et al.,2013)。SGPP2はNF-κB依存性遺伝子であることが示されており、したがって炎症促進性シグナル伝達の潜在的な新規プレイヤーかもしれない(Mechtcheriakova et al.,2007)。
SH3GLB2は、前立腺がん転移において上方制御されることが示された(Fasso et al.,2008)。
SHISA5は、頭頸部扁平上皮がんに関連している(Ghosh et al.,2008)。
SIGLEC1発現の増加は、脾臓周辺細胞リンパ腫ならびにAIDS関連カポジ肉腫において観察されている。その他の研究者らは、SIGLEC1遺伝子の変異が、膵管腺がんの発生に関連することを見いだしている(Zhou et al.,2012a;Cornelissen et al.,2003;Marmey et al.,2006)。結腸直腸がんおよび悪性黒色腫に罹患している患者において、SIGLEC1発現のレベルの上昇はより良好な予後と相関していた(Ohnishi et al.,2013;Saito et al.,2015)。
SIN3Aは、肺腺がん細胞株A549における浸潤に関連することが示された(Das et al.,2013b)。SIN3Aは、乳がんに関連している(Ellison-Zelski and Alarid,2010)。SIN3Aは、非小細胞肺がんにおいて下方制御されることが示された(Suzuki et al.,2008)。
SKILの過剰発現は、ヒト乳がん細胞株、肺腺がん細胞株、黒色腫、および骨肉腫において観察されている。その他の研究者らは、原発性食道扁平上皮がんにおいて、SKILが増幅されたことを報告した(Imotoet al.,2001;Zhanget al.,2003;Zhuet al.,2007)。乳がんでは、SKILの発現低下は、エストロゲン受容体陽性患者におけるより長い遠隔無病生存期間に関連していた(Zhang et al.,2003)。
研究により、PC-3およびDU145細胞と比較して、最も高いSLC15A2 mRNAレベルが、前立腺がん細胞株LNCaP上に見いだされたことが明らかにされている。その他の研究者らは、SLC15A2遺伝子のゲノム変異体が、肝細胞がんに罹患している患者におけるソラフェニブ応答に関連し得ることを報告した(Tai et al.,2013;Lee et al.,2015)。
SLC15A3は、結腸直腸がんに関連している(Zhou et al.,2013a)。SLC15A3は、前立腺がん細胞株LNCaP、DU-145、PC-3、およびMDA2bにおいて、前立腺がんに関連することが示された(Ibragimova et al.,2010)。
SLC16A2の下方制御が、非腫瘍性甲状腺組織と比較して、甲状腺髄様がんで報告された(Hudson et al.,2013)。
報告によると、SLC25A14の発現は、ERα/ERβ比が低い閉経後のヒト乳腺腫と有意に負に関連することが示されている。その他の研究者らは、ERα/ERβ比が低い乳がん細胞株において、SLC25A14レベルの上昇を観察している。さらに、高レベルのSLC25A14が結腸がん細胞において見いだされ、それはミトコンドリア機能不全と相関していた(Santandreu et al.,2009;Nadal-Serrano et al.,2012;Sastre-Serra et al.,2013)。
SLC28A3は、膵管腺がんにおいて下方制御されることが示された(Mohelnikova-Duchonova et al.,2013a)。SLC28A3は、パクリタキセルおよびゲムシタビン化学療法で治療された転移性乳がんの臨床転帰、ゲムシタビン治療された非小細胞肺がんにおける全生存期間、およびゲムシタビンベースの化学放射線療法で治療された膵臓腺がんにおける全生存期間に関連している(Li et al.,2012c;Lee et al.,2014b;Marechal et al.,2009)。SLC28A3は、慢性リンパ球性白血病におけるフルダラビン耐性と、T細胞白血病における薬剤耐性とに関連している(Karim et al.,2011;Fernandez-Calotti et al.,2012)。
SLC29A3は、ゲムシタビンベースの化学療法で治療された非小細胞肺がん患者における全生存期間、およびヌクレオシド類似体で治療された膵臓がん患者における全生存期間に関連している(Mohelnikova-Duchonova et al.,2013a;Chen et al.,2014f)。SLC29A3は、ゲムシタビンを投与された進行した非小細胞肺がんを有する患者のための潜在的予後バイオマーカーである(Chen et al.,2014f)。
SLC34A2の発現は、非小細胞肺がんの外科的サンプルと正常組織との間で有意に異なっていた。さらに、低レベルのSLC34A2発現が肺腺がん細胞系で見いだされた。その他の研究者らは、SLC34A2が卵巣がんを治療するために開発された抗体であるMX35の標的であり得ることを実証している(Yin et al.,2008;Yang et al.,2014c;Wang et al.,2015k)。さらに、肺腺がん細胞株におけるSLC34A2の上方制御は、生体外での細胞の生存および浸潤を有意に阻害できた(Wang et al.,2015k)。他方、SLC34A2の発現低下は、SLC34A2-Bmi1-ABCC5シグナル伝達を通じて、乳がん幹細胞をドキソルビシンに対して感作させた(Ge et al.,2015)。
SLC35B3は、結腸直腸がんに関連している(Kamiyama et al.,2011)。SLC35B3は、卵巣がんにおける化学療法抵抗性に関連することが示された(Cheng et al.,2010)。
SLC35E1は、ネオアジュバント放射線化学療法に対する直腸がんの応答に関連することが示された(Rimkus et al.,2008)。
SLC35E2の下方制御が、神経芽腫において報告されている(Thorell et al.,2009)。
SLC35E2B転写物は、好ましくない神経芽細胞腫腫瘍において有意により低い発現を示した(Thorell et al.,2009)。
SLC4A2の過剰発現は、結腸がんおよび肝細胞がんにおいて観察されている。他方、SLC4A2発現は、胃がんにおいて下方制御される(Wu et al.,2006;Yang et al.,2008b;Song et al.,2012)。結腸がんでは、SLC4A2のレベルの上昇は不良予後と相関していた(Song et al.,2012)。さらに、SLC4A2発現の阻害は、低分化肝細胞がん細胞において、細胞生存率を低下させ、サブG1期で細胞周期を停止させ、細胞アポトーシスを誘導した(Hwang et al.,2009)。
SLC7A8は、平滑筋腫に関連している(Xia et al.,2010;Luo et al.,2009)。SLC7A8は、卵巣がん細胞株W1変異体における薬剤耐性に関連することが示された(Januchowski et al.,2013)。SLC7A8は、エストロゲン受容体α陽性乳がん細胞株T-47Dにおいて上方制御されることが示された(Thakkar et al.,2010)。
いくつかの刊行物は、前立腺がん、結腸直腸がんおよび子宮頸部上皮内新生物におけるSMARCC1 mRNAおよびタンパク質の発現の増加を報告している。対照的に、卵巣がん細胞株では、SMARCC1タンパク質発現は検出されなかった(Shadeo et al.,2008;Heeboll et al.,2008;Andersen et al.,2009;DelBove et al.,2011)。さらに、SMARCC1の過剰発現は、結腸直腸がんにおける予後不良および再発に関連していた(Andersen et al.,2009)。研究者らは、アルギニン残基R1064におけるSMARCC1のメチル化が、MCF7乳がん細胞のコロニー形成能力に影響を及ぼすことを示している。さらに、この修飾は、CARM1に完全に依存するようである(Wang et al.,2014e)。
SMCHD1は、造血器がんに関連している(Leong et al.,2013)。
SMG1は、膵臓がんにおいて上方制御されることが示された(Wang et al.,2015d)。SMG1は、肝細胞がんにおいて下方制御されることが示された(Han et al.,2014)。SMG1は、膵臓がん細胞株および肺がん細胞株H1299におけるゲムシタビンおよびシスプラチン化学的感受性、および肝細胞がん細胞株におけるソラフェニブ耐性に関連することが示された(Xiaet al.,2011;Namet al.,2014;Wanget al.,2015D)。SMG1は、急性骨髄性白血病に関連している(Du et al.,2014a)。SMG1は、肝細胞がんにおける芳しくない全生存期間に関連している(Han et al.,2014)。
SMPD4は、細胞ストレス応答、DNA損傷、およびp53活性化に関連することが示され、発現は、数種類の原発性腫瘍において調節解除されていることが示された(Corcoran et al.,2008)。
SND1は、非小細胞肺がん、乳がん、結腸がん、肝細胞がん、神経膠腫、および前立腺がんにおいて上方制御されることが示された(Cappellari et al.,2014;Emdad et al.,2015;Yu et al.,2015a;Zagryazhskaya et al.,2015)。SND1は、非小細胞肺がんにおける化学療法抵抗性に関連している(Zagryazhskaya et al.,2015)。SND1は、前立腺がん、原発性皮膚悪性黒色腫、および皮膚悪性黒色腫転移に関連している(Sowalsky et al.,2015;Sand et al.,2012)。SND1は、肝細胞がんにおける移動および浸潤に関連している(Santhekadur et al.,2014)。SND1は、結腸がんにおけるより短い全生存期間および予後不良に関連している(Wang et al.,2012b)。SND1は、有望な前立腺がんバイオマーカーである(Kuruma et al.,2009)。
SNRPEは、肝細胞がんならびに高悪性度前立腺がんにおいて過剰発現された (Jia et al.,2011;Anchi et al.,2012;Xu et al.,2015c)。さらに、SNRPEレベルの上昇は、肺がん患者のより芳しくない予後と相関していた(Valles et al.,2012)。SNRPEのsiRNA媒介性枯渇は、乳がん、肺がん、および黒色腫の細胞株において、細胞生存性の低下をもたらした(Quidville et al.,2013)。
研究により、高レベルの血清SORL1が、健常対照と比較して、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および末梢T細胞リンパ腫患者において検出されている。別の報告もまた、急性白血病患者におけるSORL1レベルの上昇を観察した一方で、寛解にある急性骨髄性白血病および急性リンパ芽球性白血病を有する患者は、SORL1レベルの有意な低下を示した。さらに、SORL1の下方制御は、高悪性度星状細胞腫においても見られた(MacDonald et al.,2007;Sakai et al.,2012;Bujo,2012;Fujimura et al.,2014)。
SOS1の過剰発現は、膀胱がんに罹患しているエジプト人患者において、ならびに前立腺がん上皮細胞において見いだされた。別の報告では、1つの膵臓腫瘍、1つの肺腺がん、および1つのT細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株において、ミスセンスSOS1変異が同定されている(Zekri et al.,2015;Swanson et al.,2008;Timofeeva et al.,2009)。前立腺がん細胞では、SOS1の枯渇は、細胞の増殖、移動、および浸潤の減少をもたらした(Timofeeva et al.,2009)。
SOX17は、乳がん、陰茎がん、肝細胞がん、急性骨髄性白血病、および食道扁平上皮がんおいて下方制御されることが示された(Kuo et al.,2014;Tang et al.,2014a;Yang et al.,2014b;Kuasne et al.,2015;Fu et al.,2015)。SOX17は、卵巣がん、乏突起膠腫、黒色腫、乳頭状甲状腺がん、および胃がんに関連している(Oishi et al.,2012;Li et al.,2012b;Lu et al.,2014a;Li et al.,2014b;Du et al.,2015b)。SOX17は、乳がんにおける芳しくない無病生存期間および全生存期間、黒色腫患者の進行および生存不良、急性骨髄性白血病におけるより短い全生存期間、および胃がんにおける全生存期間に関連している(Balgkouranidou et al.,2013;Tang et al.,2014a;Lu et al.,2014a;Fu et al.,2015)。SOX17は、乳がん、黒色腫、胚細胞がん、および食道扁平上皮がんのための有用な予後バイオマーカーである(Kuo et al.,2014;van der Zwan et al.,2015;Lu et al.,2014a;Fu et al.,2015)。
SP140は、喉頭扁平上皮がんにおいて上方制御されることが示された(Zhou et al.,2007)。SP140は、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、および急性前骨髄球性白血病に関連している(Bloch et al.,1996;Lan et al.,2010;Kortum et al.,2015)。
SPG11は、α放射体(213)Bi共役抗体による治療に応答して、胃がん細胞株HSC45-M2において下方制御されることが示され、腫瘍細胞の選択的排除のための潜在的新規標的であってもよい(Seidl et al.,2010)。
SPLTC1の発現および活性の上昇が、悪性組織および子宮内膜がん組織において検出された(Carton et al.,2003;Knapp et al.,2010)。さらに、SPTLC1は、BCR-ABL陽性白血病細胞におけるイマチニブ耐性を軽減するための潜在的治療標的として使用され得た(Taouji et al.,2013)。
SPTLC3は、乳房の浸潤性微小乳頭がんに関連している(Gruel et al.,2014)。
SRGAP1は、細胞系U87-IM3およびU251-IM3における多形性神経膠芽細胞腫、非髄質甲状腺がんの家族性形態、乳頭状甲状腺がん、および上皮性卵巣がんに関連することが示された(He et al.,2013;Chen et al.,2014c;Pereira et al.,2015;Koo et al.,2015b)。
STARD10は、乳がんにおいて上方制御されることが示された(Olayioye et al.,2005)。STARD10は、乳がんにおける予後不良に関連している(Murphy et al.,2010)。
研究者らは、STAT6遺伝子における一塩基多型ならびに変異が、子宮頸がんおよび濾胞性リンパ腫の発生に関与することを確認している。さらに、STAT6の過剰発現が、孤立性線維性腫瘍、前立腺がん、および結腸がんにおいて指摘された(Ni et al.,2002;Li et al.,2008a;Yoshida et al.,2014;Zhang et al.,2014g;Yildiz et al.,2015)。その他の研究者らは、STAT6ノックダウンが、HT-29結腸がん細胞における細胞増殖の阻害、G1/S期停止、およびアポトーシスを誘導することを報告している。対照的に、非リン酸化STAT6はCOX-2の発現を増加させ、それによって非小細胞肺がんをアポトーシスから保護する(Zhang et al.,2006;Cui et al.,2007)。
STK17Aの脱調節発現は、様々ながん型がんに関連している。子宮頸部がんおよび結腸直腸がんにおける発現低下は、腫瘍進行に関連するSTK17Aのアポトーシス促進特性に関連している。神経膠芽腫および頭頸部がんにおけるSTK17Aは、TGF-βのようなその他の腫瘍関連経路に対する影響を通じて、グレード依存様式で過剰発現される(Mao et al.,2013a;Thomas et al.,2013;Park et al.,2015;Bandres et al.,2004)。STK17Aは、腫瘍抑制遺伝子p53の直接標的であり、活性酸素種(ROS)の修飾物質である(Kerley-Hamilton et al.,2005;Mao et al.,2011)。
STK3の過剰メチル化が軟部組織肉腫に見られた一方で、頭頸部の扁平上皮がんではそれはより低頻度であった。その他の研究者らは、STK3の喪失が肝細胞がんの発生をもたらしたことを報告した(Seidel et al.,2007;Zhou et al.,2009;Steinmann et al.,2009)。
STK35は、CDKN2Aを調節し、内皮細胞におけるG1からS期への移行を阻害することが示されており、したがって、細胞周期の連結および内皮細胞の移動において役割を果たしている(Goyal et al.,2011)。
STK38は、B細胞リンパ腫に関連している(Bisikirska et al.,2013)。STK38は、子宮頸がん細胞株HeLaにおける放射線感受性関連することが示された(Enomoto et al.,2013)。STK38は、胃がんにおいて下方制御されることが示された(Cui et al.,2005)。
STK38Lは、ヒト皮膚腫瘍において下方制御されることが示された(Hummerich et al.,2006)。STK38Lは、神経膠腫に関連している(Deng et al.,2005)。
STRADAは、腫瘍抑制因子LKB1の調節パートナーである(Sun et al.,2015a)。STRADAは、前立腺がん細胞株LNCaPの細胞増殖および生存能力において役割を果たすことが示されており、したがって、新規前立腺がん薬物標的であってもよい(Dahlman et al.,2012)。STRADAは、髄芽腫細胞株における細胞増殖およびシスプラチン抵抗性に関与することが示された(Guerreiro et al.,2011)。STRADAは、髄芽腫において上方制御されることが示された(Guerreiro et al.,2011)。STRADAは、乳がん抗原であることが示された(Scanlan et al.,2001)。
STX1Aの過剰発現は、乳がんならびに小細胞肺がんにおいて見いだされた。最近の研究により、転移性骨肉腫の治療の標的としてSTX1Aが同定されている(Graff et al.,2001;Diao et al.,2014;Fernandez-Nogueira et al.,2016)。研究により、STX1Aの発現が、乳がんサブタイプにおけるより短い全生存期間および無遠隔転移生存期間と有意に関連したことが明らかにされている(Fernandez-Nogueira et al.,2016)。STX1Aの阻害は、神経膠芽細胞腫細胞の増殖および移動能力を低下させた(Ulloa et al.,2015)。
STYXL1は、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に関連している(Siligan et al.,2005)。
SVILは、主にプロモーターメチル化を通じて、前立腺がん組織において有意に下方制御される(Vanaja et al.,2006)。SVILは、p53レベルの制御を通じて細胞生存を調節する。SVIL発現は、生存シグナル伝達と細胞運動経路との間のクロストークに必要である(Fang and Luna,2013)。
研究者らは、TAF2の増幅、コピー数増加、およびmRNA過剰発現を高悪性度漿液性卵巣がんにおいて観察した(Ribeiro et al.,2014)。
TAF4Bの増幅、コピー数増加、またはmRNA上方制御が、高悪性度漿液性卵巣がんにおいて報告されている(Ribeiro et al.,2014)。さらに、TAF4BはAP-1と共同して、上皮-間葉移行に関与する標的遺伝子インテグリンα6を調節することができ、したがってがん関連移動特性を変化させる(Kalogeropoulou et al.,2010)。
TANC2は、乳がんにおいて上方制御されることが示された(Mahmood et al.,2014)。
一塩基多型ならびにTAP1遺伝子の喪失は、黒色腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、および頭頸部扁平上皮がんなどの特定のがん型に関与するようである。他方、TAP1の上方制御が、肺がんおよび卵巣漿液性がんで観察されている(Yang et al.,2003;Meissner et al.,2005;Vermeulen et al.,2007;Yamauchi et al.,2014;Zhang et al.,2015g;Nymoen et al.,2015)。さらに、TAP1の発現は、前立腺がんに罹患した患者における腫瘍グレード、臨床病期、全生存期間、および無増悪生存期間と有意に関連していた(Tahara et al.,2015)。肺がんでは、TAP1の喪失は細胞増殖を阻害し、p53非依存性様式で細胞周期停止を引き起こした(Zhang et al.,2015g)。
いくつかの研究では、TAP2遺伝子多型と腎細胞がんおよび子宮頸がんとの間に関連性は見いだされなかった。対照的に、その他の研究者らは、TAP2遺伝子多型と慢性リンパ性白血病の感受性との間に相関関係を観察した。さらに、TAP2の発現は、乳がん、胃がん、小細胞肺がん、および頭頸部扁平上皮がんにおいて低下した(Restifo et al.,1993;Vitale et al.,1998;Kang et al.,2000;Hodson et al.,2003;KordiTamandani et al.,2009;Bandoh et al.,2010;Ozbas-Gerceker et al.,2013)。
TCERG1は、様々ながん型に関連することが示された転写因子である、DACH1の転写補助調節因子として機能することが示された(Zhou et al.,2010)。
TELO2は、白血病、乳がん、および鼻咽頭がんをはじめとする様々ながん型において脱調節される(He et al.,2007;Sang et al.,2015;Kawagoe et al.,2004)。TELO2の過剰発現は、細胞周期長を減少させ、細胞をアポトーシスに対して過剰感作させ、テロメアの長さを増加させる。TELO2発現の阻害は、細胞周期を可逆的に停止させる(Jiang et al.,2003)。活性化TELO2は、mTOR、ATM、ATR、およびSMG-1のようなPIKKファミリータンパク質の安定性に必須である。TELO2は、翻訳、細胞増殖、およびDNA損傷シグナル伝達の調節において、重要な役割を果たす(Kaizuka et al.,2010;Horejsi et al.,2010)。
TET3は、肝細胞がん、結腸直腸がん、および胃がんにおいて下方制御されることが示された(Rawluszko-Wieczorek et al.,2015;Sajadian et al.,2015;Du et al.,2015a)。TET3は、びまん性内在性橋膠腫において上方制御されることが示された(Ahsan et al.,2014)。TET3は、乳がんにおける腫瘍低酸素、腫瘍悪性度、および予後不良に関連することが示された(Wu et al.,2015)。TET3は、TNFα-p38-MAPKシグナル伝達に関連することが示された(Wu et al.,2015)。ET3は、悪性腫瘍に関連するエピジェネティックな修飾である5-ヒドロキシメチル化の調節因子として記載された。平滑筋腫では、5-ヒドロキシメチル化含量におけるエピジェネティックな不均衡が、TET3上方制御の結果として記載され、これは、平滑筋腫における新規治療標的の発見をもたらすかもしれない(Navarro et al.,2014)。TET3は、大腸がんにおいて反復的に変異することが示され、潜在的な治療的介入機会を提供してもよい(Seshagiri et al.,2012)。TET3は、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病におけるヒストン修飾およびWNT経路の潜在的調節因子として記載された(Gelsi-Boyer et al.,2009)。
TFAP2Cの過剰発現は、乳がんならびに胚細胞腫瘍において見いだされている(Turner et al.,1998;Hoei-Hansen et al.,2004)。TFAP2Cは、p21発現を誘導し、細胞周期を停止させ、乳がん細胞の腫瘍増殖を抑制すると報告されている(Li et al.,2006)。
TFDP2の下方制御がヒト乳頭がん組織において観察された一方で、その他の研究者らは、正常肝臓組織と比較して、肝細胞がんにおけるTFDP2の過剰発現を報告した。さらに、TFDP2変異体は、卵巣がんと結びつけられている(Liu et al.,2003;Lapouge et al.,2005;Cunningham et al.,2009)。
TH1Lは、ヒト乳がんの増殖および浸潤制御において重要な役割を果たすかもしれず、ヒト乳がん治療のための潜在的標的であり得る(Zou et al.,2010)。
一部の研究者らは、肝細胞がんならびに結腸直腸がん、子宮頸がん、肺がん、および前立腺がんにおけるTIMELESSタンパク質およびmRNAの過剰発現を報告している。他方、別の研究では、肝細胞がんにおけるTIMELESSの下方制御が報告された。さらに、TIMELESS遺伝子の一塩基多型は前立腺がんのリスクに関連していなかったが、乳がんのリスクと相関していた(Lin et al.,2008b;Fu et al.,2012;Mazzoccoli et al.,2011;Yoshida et al.,2013;Mao et al.,2013b;Markt et al.,2015;Elgohary et al.,2015)。肺がんにおいて、TIMELESSのレベルの上昇は芳しくない全生存期間に関連していた(Yoshida et al.,2013)。
TLE1の過剰発現およびエピジェネティックな不活性化は、肺腫瘍、滑膜肉腫、悪性中皮腫、白血病、およびリンパ腫をはじめとする様々ながんにおいて見いだされている(Allen et al.,2006;Fraga et al.,2008;Matsuyama et al.,2010;Seo et al.,2011;Rekhi et al.,2012)。さらに、TLE1は、滑膜肉腫細胞におけるドキソルビシンによって誘導されるアポトーシスを抑制する。肺がん細胞株において、TLE1は、腫瘍抑制遺伝子E-カドヘリンを抑制することによって、上皮-間葉移行を増強できた(Seo et al.,2011;Yao et al.,2014b)。さらに、トリコスタチンAは、TLE1遺伝子組換えマウスにおいて、肺腫瘍形成を有意に阻害することが観察された(Liu et al.,2015c)。
TLE3の過剰発現が、良性および非定型髄膜腫と比較して、いくつかの悪性髄膜腫において観察されている。その他の研究者らは、前立腺腫瘍ならびに前立腺腫瘍細胞株における、TLE3のスプライスされたイソ型のレベルの上昇を報告している(Cuevas et al.,2005;Nakaya et al.,2007)。研究により、TLE3 mRNAレベルが、タモキシフェンを投与されている乳がん患者における無増悪生存期間を予測したことが明らかにされている。対照的に、その他の研究者らは、TLE3発現が、乳がんにおけるタキサンの利点の実現性のあるバイオマーカーに相当しないことを報告した。別の報告は、TLE3発現が、卵巣がんにおけるタキサン含有化学療法措置に対する好ましい応答を予測することを実証した(van et al.,2009;Samimi et al.,2012;Bartlett et al.,2015)。
最近の研究により、急性骨髄性白血病におけるTLE4遺伝子のミスセンス変異が同定されている。その他の研究により、結腸直腸がんならびに腺腫におけるTLE4の過剰発現が示されている(Greif et al.,2011;Ruebel et al.,2006;Wang et al.,2016a)。結腸直腸がんでは、TLE4のレベルの上昇は、結腸直腸がんの進行したDukes病期、リンパ節転移、および予後不良と相関していた(Wang et al.,2016a)。miR-93の過剰発現は、TLE4のmRNAおよびタンパク質発現を負に調節するようである(Yu et al.,2011)。
以前の研究では、前立腺がん、口腔扁平上皮がん、卵巣漿液性がん、および鼻咽頭がんをはじめとするいくつかの腫瘍における、TLN1の過剰発現が見いだされている(Sakamoto et al.,2010;Lai et al.,2011;Tang et al.,2013;Xu et al.,2015d)。TLN1の過剰発現は、口腔扁平上皮がんに罹患している患者の全生存期間短縮に関連していた(Lai et al.,2011)。TLN1 S425リン酸化は、前立腺がん細胞のβ1インテグリン活性化、細胞の接着、移動、浸潤、および転移において重要な役割を果たすようである。さらに、TLN1のレベルの上昇は、肝細胞がん細胞株における浸潤の減少、移動の減少、ならびに悪性度の低下と相関する(Fang et al.,2014;Jin et al.,2015)。
TLR7は、膵臓がん、口腔扁平上皮がん、および肝細胞がんにおいて上方制御されることが示された(Mohamed et al.,2015;Ni et al.,2015;Grimmig et al.,2015)。TLR7は、膵臓がんにおける腫瘍細胞増殖および化学療法抵抗性に関連している(Grimmig et al.,2015)。TLR7の過剰発現は、肺がんにおける臨床転帰不良および化学療法抵抗性と、口腔扁平上皮がんにおける予後不良とに関連している(Ni et al.,2015;Dajon et al.,2015)。TLR7は、膀胱がんに関連している(Cheng et al.,2014)。
TMEM14Cは、乳がん生存率に関連している(Burleigh et al.,2015)。TMEM14Cは、乳がん細胞株ZR-75-1におけるタモキシフェン耐性に関連している(Zarubin et al.,2005)。
TMEM189-UBE2V1イソ型2(Uev1B)は、ユビキチンおよびHrsに関連することが示され、タンパク質の過剰発現は、Hrsががん関連タンパク質EGFRと共局在化する能力を抑止した(Duex et al.,2010)。
TMPRSS13は、発生、ホメオスタシス、感染、および腫瘍形成において機能することが知られている、II型膜貫通セリンプロテアーゼファミリーのメンバーをコードする(RefSeq,2002)。TMPRSS13は、肝細胞増殖因子(HGF)変換プロテアーゼとして機能し、プロHGFを生物学的に活性なHGFに変換することが示された。HGFは、がん遺伝子c-Metと相互作用することが示され、様々ながんに関連している(Hashimoto et al.,2010)。
TNFAIP2はTNFα誘導タンパク質2をコードして、急性前骨髄球性白血病においてレチノイン酸標的遺伝子であることが示唆されている(RefSeq,2002)。TNFAIP2 rs8126多型は、頭頸部扁上皮がん、胃がん、および食道扁平上皮がんの易罹患性と有意に関連していた。さらに、TNFAIP2 mRNAおよびタンパク質は、隣接する正常組織と比較して、鼻咽頭がん腫瘍細胞において上昇することが見いだされた。その他の研究者らは、神経膠腫サンプル中のTNFAIP2の過剰発現を観察している(Chen et al.,2011;Liu et al.,2011;Xu et al.,2013c;Zhang et al.,2014b;Cheng et al.,2015b)。さらに、TNFAIP2の過剰発現は、鼻咽頭がん患者におけるより短い無遠隔転移生存期間と相関していた(Chen et al.,2011)。
TNXBの上方制御が、卵巣がんおよび悪性中皮腫において観察された一方で、末梢神経鞘腫瘍ではTNXBは有意に下方制御されていた。最近の研究により、多形性膠芽腫細胞株においてTNXBが同定されている(Levy et al.,2007;Yuan et al.,2009;Polisetty et al.,2011;Kramer et al.,2015)。研究により、TNXB欠損は、MMP2およびMMP9遺伝子の活性化を通じて、腫瘍の浸潤および転移をもたらしたことが示されている(Matsumoto et al.,2001)。
低レベルのTOB1が、胃がん、肺がん、および乳がんにおいて観察されている。その他の研究者らは、TOB1欠損マウスに、様々な組織における腫瘍の自発的形成の素因があることを示している(Yoshida et al.,2003;Iwanaga et al.,2003;O’Malley et al.,2009;Zhang et al.,2015k)。胃がんでは、TOB1の細胞質発現レベルは、浸潤の深さ、分化度、および腫瘍節転移病期と相関していた(Zhang et al.,2015k)。TOB1の下方制御は、胃がん細胞の転移、浸潤、および増殖を増加させた(Li et al.,2015a)。
いくつかの報告では、非がん性甲状腺組織と比較して、乳頭状甲状腺がんにおいてTOMM20の高い染色が示された。その他の研究者らは、上皮がん細胞が、高レベルのミトコンドリア膜マーカーTOMM20を示したことを観察している。対照的に、前立腺がん組織では、TOMM20遺伝子のmRNA発現に有意差は認められなかった(Whitaker-Menezes et al.,2011;Asmarinah et al.,2014;Curry et al.,2015)。胃がんにおいて、TOMM20の過剰発現は、全生存期間および無病生存期間短縮と相関していた(Zhao et al.,2014c)。
TP53I3の過剰発現は、乳頭状甲状腺がん、ゲムシタビン耐性非小細胞肺がんにおいて見いだされた一方で、食道扁平上皮がんおよびびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫では下方制御されていた。さらに、TP53I3プロモーターにおける(TGYCC)n反復配列の変異遺伝子型は、頭頸部扁平上皮がんのリスクと相関していた。その他の研究者らは、TP53I3プロモーターVNTRと、浸潤性膀胱がんの発生との関連性を報告している(Dadkhah et al.,2013;Ito et al.,2006;Guan et al.,2013;Zhu et al.,2013a;Zhang et al.,2013a;Xu et al.,2015b)。研究者らは、乳頭状甲状腺がん細胞株におけるTP53I3サイレンシングが、PI3K/AKT/PTEN経路の活性低下をもたらすことを観察した(Xu et al.,2015b)。
TPR-MET再配列が、非造血起源ヒト腫瘍ならびに胃がんに由来する、いくつかの細胞株において検出されている。一研究では、TPR-NTRK1融合が結腸直腸がんで検出されている一方で、TPR-ALK融合は肺腺がんで見られた。さらに、TPR遺伝子の喪失または欠失が胃がんにおいて報告されている(Soman et al.,1991;Soman et al.,1990;Cunningham et al.,1997;Yu et al.,2000;Choi et al.,2014;Creancier et al.,2015)。最近の研究により、TPR枯渇がG0/G1期停止をもたらし、それが次に腫瘍細胞株における老化様表現型を誘導することが明らかにされている(David-Watine,2011)。
TPX2は、肝細胞がん、膵臓がん、子宮頸がん、髄様甲状腺がん、結腸がん、および前立腺がんにおいて上方制御されることが示された(Vainio et al.,2012;Wei et al.,2013;Yang et al.,2014d;Jiang et al.,2014b;Miwa et al.,2015;Liang et al.,2015b)。TPX2は、肝細胞がんにおける予後不良、高悪性度漿液性上皮性卵巣がんにおける芳しくない全生存期間およびより短い無病生存期間、食道扁平上皮がんにおける患者の転帰および予後不良、膀胱がんの発生および進行、および肺腺がんにおける芳しくない5年生存率に関連している(Li et al.,2013c;Yan et al.,2013a;Hsu et al.,2014;Caceres-Gorriti et al.,2014;Liang et al.,2015b)。TPX2は、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、頭頸部扁上皮がん、ER陽性乳がんの転移、肝細胞がんの転移、髄様甲状腺がんの転移および病期、および結腸がんの転移に関連している(Martens-deKemp et al.,2013;Wei et al.,2013;Yang et al.,2014d;Huang et al.,2014c;Geiger et al.,2014;Takahashi et al.,2015)。TPX2は、肝細胞がんの早期診断および予後のための、および高悪性度漿液性上皮性卵巣がんおよび結腸がんの予後のための、潜在的なバイオマーカーである(Wei et al.,2013;Caceres-Gorriti et al.,2014;Liang et al.,2015a)。
TRIM6は、プロトオンコジーンMycの転写活性を調節することが示された(Sato et al.,2012b)。
TRIP13は、紡錘体チェックポイント応答における、Mad2の未結合動原体への局在化を促進することが示された(Nelson et al.,2015)。TRIP13過剰発現は、染色体不安定性を示すがん細胞の特徴として記載された(Wang et al.,2014d)。TRIP13の過剰発現によって誘導される早期有糸分裂チェックポイントサイレンシングは、がん発生を促進することが示唆された(Wang et al.,2014d)。TRIP13は、乳がんにおける腫瘍細胞の運動性の調節に関与することが示された(Maurizio et al.,2016)。頭頸部扁平上皮がんにおけるTRIP13の高度発現は、侵襲性で治療抵抗性の腫瘍を引き起こし、DNA損傷の修復を増強し、誤りがちな非相同末端結合を促進することが示された(Banerjee et al.,2014)。TRIP13は、前立腺がん進行の推定マーカーとして記載され、それは、術前PSAレベルおよびグリーソンスコアと組み合わされると、前立腺がんにおける再発を予測するために使用され得る(Larkin et al.,2012)。TRIP13は、早期非小細胞肺がんにおける高いゲノムコピー数の変化を証明する、いくつかの遺伝子の1つとして記載された(Kang et al.,2008a)。
最近の研究は、TRPS1が、乳がん、結腸がん、骨肉腫、白血病、子宮内膜がん、および前立腺がんなどのいくつかのヒトがんに関与していることを示唆している(Chang et al.,2004;Asou et al.,2007;Chen et al.,2010;Liang et al.,2012a;Hong et al.,2013;Li et al.,2015f)。乳がんさらに、TRPS1の発現は、乳がんを有する患者の生存率の改善と有意に相関していた(Chen et al.,2010)。さらに、TRPS1の過剰発現は、乳がんにおける血管内皮増殖因子の発現に影響を及ぼすことによって、血管新生を誘導した(Hu et al.,2014)。
TRRAP遺伝子の変異は結腸直腸がんおよび黒色腫において見いだされた一方で、甲状腺および卵巣がんではTRRAP遺伝子の変異は存在しなかった(Wei et al.,2011;Murugan et al.,2013;Mouradov et al.,2014;Zou et al.,2015)。さらに、TRRAPのノックダウンは、培養された脳腫瘍開始細胞の自己再生を減少させ、テモゾロミド誘導アポトーシスに対して細胞を感作させた(Wurdak et al.,2010)。
TSC2遺伝子の一塩基多型は、結腸がんと有意に関連していた。さらに、TSC2の下方制御が、肝細胞がんおよび急性骨髄性白血病に罹患している患者において観察された。一症例では、TSC2遺伝子の変異が、膵臓神経内分泌腫瘍の原因であるようであった。その他の研究者らは、非小細胞肺がんにおけるリン酸化TSC2のレベルの上昇を指摘している(Xu et al.,2009;Yoshizawa et al.,2010;Slattery et al.,2010;Bombardieri et al.,2013;Huynh et al.,2015)。最近の研究は、ERC-18細胞におけるTSC2の発現が、OKAおよびホスファチジルイノシトール-3’キナーゼ阻害剤LY294002によって誘導されるアポトーシスに対する感受性を増加させることを実証している(Kolb et al.,2005)。
TSEN15は、神経芽細胞腫の腫瘍抑制因子として機能する、miRNA-449aの標的である。TSEN15は、miRNA-449aの分化誘導機能の媒介において重要な役割を果たす(Zhao et al.,2015c)。TSEN15は、ヒト胎児大腿骨由来細胞における細胞分化能に関連している(Mirmalek-Sani et al.,2009)。
TSGA13は、隣接する正常組織と比較して、神経膠芽腫および肺がんを除くほとんどのヒトがん組織型において、下方制御されることが示された。したがって、TSGA13と腫瘍悪性度との関連性はおそらく高い(Zhao et al.,2015a)。
放射線形質転換および腫瘍形成性乳房細胞株における染色体再配置によって引き起こされる、TUBA1Aおよびいくつかのその他の遺伝子の脱調節発現は、乳がん発生における早期分子事象を反映するかもしれない(Unger et al.,2010)。進行した漿液性上皮卵巣がんの比較プロテオミクス分析を使用して、TUBA1Aが、化学療法抵抗性の1つの可能な予測因子として同定された(Kim et al.,2011c)。
いくつかのその他の遺伝子の発現と組み合わされたTUBA1Bの示差的発現は、マントル細胞リンパ腫の予後、II期結腸直腸がん患者の再発の予測、および引き続いて転移したぶどう膜黒色腫と未転移のものとの区別に関連していた(Blenk et al.,2008;Agesen et al.,2012;Linge et al.,2012)。TUBA1B発現は、肝細胞がん組織および増殖する肝細胞がん細胞において上方制御された。TUBA1B発現の増加は、肝細胞がん患者の芳しくない全生存期間およびパクリタキセル耐性に関連していた(Lu et al.,2013)。卵巣がん細胞においては、TUBA1Bの発現低下はオキサリプラチン耐性に関連していた(Tummala et al.,2009)。
TUBA1Cの発現は、骨肉腫およびHCV関連肝細胞がんにおいて上方制御されたことが示され、骨肉腫腫瘍形成または十分に分化したHCV関連肝細胞がんの可能なバイオマーカーであってもよい(Li et al.,2010;Kuramitsu et al.,2011)。
食道扁平上皮がん(ESCC)の比較プロテオミクス分析は、TUBA4Aの発現増大を示した(Qi et al.,2005)。
マウス肝臓においては、TUBA8は、非遺伝毒性の発がん物質であるフェノバルビタールによる処置後に誘導された。肝細胞がん細胞株においては、TUBA8の過剰発現は、細胞の成長、増殖、および移動に影響を及ぼすことが示された(Kamino et al.,2011)。
いくつかの刊行物は、ヒト乳がん細胞株、ならびに前立腺がんおよび扁平上皮がんにおける、TYK2の過剰発現を観察している。対照的に、マウスにおけるTYK2の欠如は、Abelson誘発性Bリンパ性白血病およびリンパ腫の発生と結びつけられている。さらに、TYK2遺伝子の一塩基多型は、直腸がんに関連付けられている(Stoiber et al.,2004;Ide et al.,2008;Song et al.,2008;Zhu et al.,2009;Slattery et al.,2013)。前立腺がん細胞株において、siRNAによるTyk2の抑制は、これらの細胞が移動する能力を阻害した(Ide et al.,2008)。
最近の研究により、肝細胞がんにおけるUBE2H遺伝子のコピー数の増加が確認されている。その他の研究者らは、乳がんにおけるUBE2Hレベルの増大を観察した一方で、大腸がんではそうでなかった(Chen and Madura,2005;Keng et al.,2009).
UBE2L6の下方制御が鼻咽頭がんにおいて観察された一方で、食道扁平上皮がんではUBE2L6が過剰発現された(Dadkhah et al.,2013;Zhou et al.,2015a)。さらに、低レベルのUBE2L6は、鼻咽頭がんに罹患している患者における転帰不良と結びつけられている(Zhou et al.,2015a)。さらに、UBE2L6は、乳がん細胞株においてF-アクチン構造および接着斑形成を妨害し、ならびに細胞移動を促進することが示されている。さらに、UBE2L6の発現の回復は、鼻咽頭がん細胞における増殖およびコロニー形成を抑制したながら、同時にアポトーシスを誘導した(Desai et al.,2012;Zhou et al.,2015a)。研究者らは、UBE2L6が、急性前骨髄球性白血病を有する患者におけるボルテゾミブに対する治療応答のバイオマーカーとして使用され得ると、想定している(Takenokuchi et al.,2015)。
UBE2V1発現レベルの上昇は、乳がんサンプルならびに培養された腫瘍細胞株において検出された。さらに、UBE2V1遺伝子は、前立腺がんの発生に関連することが確認されている(Stubbs et al.,1999;Xiao et al.,1998;Tanner et al.,1995)。研究者らは、UBE2V1が乳がんにおける細胞の移動および浸潤を誘導することを示した。同様に、高レベルのUBE2V1は、異種移植マウスモデルにおける腫瘍の増殖および転移を促進した。UBE2V1の阻害剤であるNSC697923は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞の増殖および生存を阻害できた(Pulvino et al.,2012;Wu et al.,2014b)。
一部の研究者は、隣接する正常組織と比較して、明細胞腎細胞がん組織におけるUBE3Cの過剰発現を観察している。その他の研究者らもまた、肝細胞がんにおけるUBE3Cレベルの上昇を見いだしている。さらに、UBE3C遺伝子の上方制御が、骨髄腫サイドポピュレーション細胞において報告された(Jiang et al.,2014a;Tagawa,2014;Wen et al.,2015)。さらに、肝細胞がん組織におけるUBE3Cの過剰発現は、手術後の肝細胞がん患者における生存率低下および早期腫瘍再発に関連していた(Jiang et al.,2014a)。
研究者らは、神経芽腫に罹患している患者における、UBE4B遺伝子の変異を同定している。全ゲノム関連研究により、UBE4B遺伝子が、B型肝炎ウイルス関連肝細胞がんに関与しているかもしれないことが明らかにされた。その他の研究者らは、乳がんおよび脳腫瘍における、UBE4Bの過剰発現を報告した(Krona et al.,2003;Zhang et al.,2010b;Wu et al.,2011b;Zhang et al.,2014f)。さらに、UBE4Bの下方制御は、神経芽腫を有する患者における転帰不良と相関していた(Zage et al.,2013)。
UBR4は、乳房の浸潤性微小乳頭がんに関連することが示された(Gruel et al.,2014)。
UNC45Aは、乳がんおよび卵巣がんにおいて上方制御されることが示された(Guo et al.,2011;Bazzaro et al.,2007)。UNC45Aは、乳がんにおける転移に関連している(Guo et al.,2011)。UNC45Aは、神経芽腫における薬剤耐性に関連している(Epping et al.,2009)。
UNGにおける新規生殖系列配列変種が、家族集積性を有する結腸直腸がんに罹患した患者において検出され、これらの変種が疾患感受性に関与し得ることが強調された。さらに、結腸直腸組織におけるUNG活性は、正常な腸と比較して、腫瘍組織においてより高いようであった(Dusseau et al.,2001;Broderick et al.,2006;Marian et al.,2011;Yin et al.,2014)。さらに、UNGのノックダウンは、前立腺がん細胞株におけるアポトーシスを誘導し、細胞増殖を減少させ、遺伝毒性ストレスに対する細胞感受性を増加させた。その他の研究者らは、UNGを欠く結腸がん細胞が、細胞周期停止、DNA二本鎖切断形成、およびアポトーシスをもたらす、ペメトレキセド誘導ウラシル蓄積に対して高感受性であることを観察している(Pulukuri et al.,2009;Weeks et al.,2013)。
UQCR11は、腎細胞がんに関連している(Sarto et al.,1997)。
USP11は、前骨髄球性白血病および膵臓がんにおいて主要な役割を果たす(Burkhart et al.,2013;Wu et al.,2014a)。
USP28は、腸がん、膀胱がん、大腸がん、および乳がんにおいて上方制御されることが示された(Guo et al.,2014;Diefenbacher et al.,2014;Popov et al.,2007)。USP28は、結腸直腸がんおよび乳がんに関連している(Wu et al.,2013b;Diefenbacher et al.,2014)。USP28過剰発現は、非小細胞肺がん患者における低生存率および予後不良に関連している(Zhang et al.,2015i)。USP28は、膀胱がんの潜在的予後マーカーである(Guo et al.,2014)。
いくつかの刊行物は、USP9Xと、乳がん、肺がん、結腸がん、非小細胞肺がん、および低悪性度漿液性卵巣腫瘍をはじめとする様々ながん型との関連を見いだしている(Deng et al.,2007;Peddaboina et al.,2012;Peng et al.,2015b;Hunter et al.,2015)。さらに、USP9Xレベルの上昇は、非小細胞肺がんに罹患した患者のリンパ節転移陽性、臨床病期、および全生存率低下と相関していた(Wang et al.,2015j)。siRNAによるUSP9X発現のサイレンシングは、肝細胞がん細胞株において、細胞アポトーシスをもたらし、細胞増殖および細胞移動を阻害した(Hu et al.,2015)。
USP9Yの過剰発現は、乳がんおよび前立腺がんにおいて観察されている。最近、前立腺がんに罹患している中国人集団において、USP9Y-TTTY15融合体が同定された。しかし、その他の研究者らは、USP9Y-TTTY15融合体が前立腺がんに特異的でないことを実証したが、それは非悪性前立腺組織ならびにその他の臓器由来の非悪性組織においても見いだされた(Deng et al.,2007;Dasari et al.,2001;Ren et al.,2012;Ren et al.,2014)。
VCPIP1は、乳がんに関連することが示された(Kuznetsova et al.,2007)。VCPIP1は、乳がんにおいて下方制御される(Kuznetsova et al.,2007)。VCPIP1は、脱ユビキチン化酵素の1つであり、卵巣腫瘍ファミリー(OTU)の一部である(Enesa and Evans,2014)。
肺腺がん患者では、VPRBPは不良予後と相関していた(Wang et al.,2013a)。その他の研究者らは、ヒストン2A(H2AT120p)のVPRBP媒介リン酸化の下方制御が、がん細胞の増殖および異種移植腫瘍の進行を妨げたことを明らかにしている(Kim et al.,2013b)。
VPS13Dは、PI3K経路阻害薬によって調節され得る、発がん性ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)経路に関連するホスホペプチドであることが示された(Andersen et al.,2010)。
VTCN1は、肺がん、結腸直腸がん、肝細胞がん、骨肉腫、乳がん、子宮頸がん、尿路上皮細胞がん、胃がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、および喉頭がんにおいて上方制御されることが示された(Klatka et al.,2013;Zhu et al.,2013b;Vanderstraeten et al.,2014;Shi et al.,2014b;Fan et al.,2014;Wang et al.,2014g;Leong et al.,2015;Dong and Ma,2015;Zhang et al.,2015a;Peng et al.,2015a;Xu et al.,2015a)。VTCN1は、肝細胞がんにおける芳しくない全生存期間およびより高い再発確率と、骨肉腫、尿路上皮細胞がん、膵臓がん、胃がん、子宮頸がん、黒色腫、および甲状腺がんにおける芳しくない全生存期間とに関連している。(Zhu et al.,2013b;Seliger,2014;Liu et al.,2014f;Chen et al.,2014i;Fan et al.,2014;Dong and Ma,2015;Zhang et al.,2015a).VTCN1は、腎明細胞がんに関連している(Xu et al.,2014c)。VTCN1発現レベルは、卵巣がんにおける患者の生存率と逆相関することが示された(Smith et al.,2014)。VTCN1は、尿路上皮細胞がんおよび胃がんの潜在的予後指標であってもよい(Shi et al.,2014b;Fan et al.,2014)。
VWA1は、明細胞卵巣がんに関連している(Cicek et al.,2013)。
VWA2は、結腸直腸がんに関連することが示された(Hoff et al.,2015)。VWA2はII、III、およびIV期の結腸がん、結腸腺腫、結腸がん細胞株において、高度に誘導されることが示された。したがって、VWA2は、早期結腸がんの診断血清マーカーとしての開発のための新規候補である(Xin et al.,2005)。
VWA3Aは、卵巣がんにおける生存率に連することが示された(Madden et al.,2014)。
VWDEは、乳がん患者において変異し、発がん性特性を示す(Pongor et al.,2015)。
WDFY3は、結腸直腸がんにおいて下方制御されることが示された(Piepoli et al.,2012)。
最近の研究では、胃腸管(食道、胃、結腸、肛門管)のがん、小細胞肺がん、前立腺がん、および膀胱、女性生殖器、および皮膚の腫瘍などの数種類のヒトがんにおける、WHSC1タンパク質のレベルの上昇が観察されている。その他の研究者らは、染色体転座に起因するWHSC1の過剰発現が、異種移植モデルにおける多発性骨髄腫細胞の腫瘍形成能に、有意に影響を及ぼしたことを報告している(Lauring et al.,2008;Hudlebusch et al.,2011;Yang et al.,2012d)。前立腺がん細胞株におけるWHSC1のノックダウンは、細胞増殖の減少、軟寒天中のコロニー形成の減少、ならびに細胞の移動および浸潤の減少をもたらした。同様に、頭頸部扁平上皮がん細胞において、WHSC1のノックダウンは、有意な増殖抑制、アポトーシス誘導、および細胞周期進行遅延をもたらした。さらに、WHSC1発現は、多発性骨髄腫における細胞接着、クローン原性増殖、および腫瘍形成能を誘導することが示されている(Kassambara et al.,2009;Ezponda et al.,2013;Saloura et al.,2015)。
WRN遺伝子の一塩基多型は、ドイツ人およびオーストラリア人双方の集団において、乳がんのリスクに関連付けられている。その他の研究者らは、WRN遺伝子の一塩基多型と、結腸直腸がん、前立腺がん、および食道がんの易罹患性がとの間に、相関関係を見いだしている。さらに、WRNの異常なメチル化が、子宮頸がん検体において観察された(Wirtenberger et al.,2006;Wang et al.,2011;Li et al.,2012d;Masuda et al.,2012;Sun et al.,2015d;Zins et al.,2015)。さらに、WRN遺伝子のsiRNA媒介サイレンシングは、生体外でがん細胞増殖を抑制した(Arai et al.,2011)。
蓄積されつつある証拠により、WT1遺伝子は、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、肝細胞がん、および頭頸部扁平上皮がんをはじめとする様々な腫瘍型において、高度に発現されることが明らかになっている(Miwa et al.,1992;Perugorria et al.,2009;Li et al.,2015d)。さらに、WT1の過剰発現は、原発性高悪性度漿液性卵巣がんにおける全生存期間および無増悪生存期間に関する有意な陽性の予後因子である。同様に、全生存率および無病生存率は、WT1遺伝子変異を有する急性骨髄芽球性白血病患者において、有意により低かった。その他の研究者らもまた、WT1変異体rs2234593と、急性骨髄性白血病における再発ならびに全生存期間との間の相関関係を報告している(Niavarani et al.,2015;Taube et al.,2016;Toogeh et al.,2016)。
一部の研究者は、肝細胞がん、漿液性卵巣がん、および乳がんにおける、低いXDH発現を観察している。しかし、その他の研究者らは、ビルハルツ性膀胱がん、および非ビルハルツ性膀胱がん、脳腫瘍、および小細胞肺がん、および非小細胞肺がんにおける、XDH活性の有意な増加を報告した(Kokoglu et al.,1990;Stirpe et al.,2002;Linder et al.,2005;Kaynar et al.,2005;Metwally et al.,2011;Linder et al.,2012)。さらに、XDHの下方制御は、漿液性卵巣がんおよび乳がん患者のより芳しくない予後に関連することが報告された(Linder et al.,2005;Linder et al.,2012)。
XPO4の発現は、肝細胞がんにおいてプロモーターメチル化によって下方制御され、腫瘍の大きさ、病理組織学的分類、および患者の生存率の有意な予後不良に関連している(Liang et al.,2011;Zhang et al.,2014a)。PI3Kの触媒サブユニットの変異は、高度に活性化されたAkt/mTOR経路および腫瘍抑制遺伝子Pten、Xpo4、およびDlc1の下方制御をもたらす(Kudo et al.,2011)。
YBX1は、結腸直腸がん、胃がん、多発性骨髄がん、および乳がんをはじめとする様々ながん型において上方制御されることが示されている(Bargou et al.,1997;Chatterjee et al.,2008;Wu et al.,2012g;Yan et al.,2014b)。乳がんにおいて、YBX1の過剰発現は、リンパ節の状態や高い組織学的グレードのどちらにも関連していなかったが、ER陰性、HER2陽性には関連し、5年全生存率に悪影響を有した(Wang et al.,2015g)。研究者らは、YBX1が上皮間葉転換を調節することによって、結腸直腸がん細胞の増殖、アポトーシス抵抗性、浸潤、および移動を促進してもよいことを示している(Yan et al.,2014c)。
TUTアーゼZCCHC6は、腫瘍形成関連RNA結合タンパク質Lin28によって動員されて、let-7生合成を妨げることが示された。TUTアーゼ阻害剤を通じた、がんにおけるlet-7発現の回復は、将来の創薬に活用される得る(Lin and Gregory,2015)。
ZNF583は、結腸直腸がんのための潜在的バイオマーカーとして記載された(Mori et al.,2011)。
ZNF700は、結腸直腸がんにおける自己抗体の検出のための捕捉抗原であることが示された。その他のジンクフィンガータンパク質を有するパネルでは、ZNF特異的自己抗体検出により、結腸直腸がんの検出が可能になった(O’Reilly et al.,2015)。
ZNFX1は、新規前立腺がん抗原として機能し得る(Dunphy and McNeel,2005)。
ZRANB2は、グレードIII卵巣漿液性乳頭がんにおいて過剰発現されることが示されている(Schaner et al.,2003;Mangs and Morris,2008)。
ZWINTは、COX-2の阻害時の前立腺がん細胞周期の進行の停止に、関連することが示された(Bieniek et al.,2014)。リンパ節中の慢性リンパ性白血病細胞におけるZWINT発現は、臨床転帰と相関することが示された(Gilling et al.,2012)。ZWINTは、去勢抵抗性前立腺がんにおいて上方制御されることが示された、アンドロゲン受容体標的遺伝子として記載された(Urbanucci et al.,2012)。ZWINTは、肺腺がんの予後モデルにおける特定の予測的価値がある遺伝子として記載された(Endoh et al.,2004)。
ZYG11Aは、非小細胞肺がんにおけるがん遺伝子の役割を果たし、CCNE1発現に影響を及ぼす(Wang et al.,2016b)。
ZZEF1は潜在的にがんに関連すると記載されており、髄芽腫に関連する染色体領域に位置している(Cvekl,Jr. et al.,2004)。
免疫応答の刺激は、宿主免疫系によって外来性として認識された抗原の存在に依存する。腫瘍関連抗原の存在の発見は、宿主の免疫系を用いて腫瘍成長に介入する可能性を高めた。免疫系の体液性および細胞性アームの双方を活用する様々な機構が、がん免疫療法のために目下探求されている。
細胞性免疫応答の特定の要素は、腫瘍細胞を特異的に認識して破壊できる。腫瘍浸潤性細胞集団からの、または末梢血からのT細胞の単離は、がんに対する自然免疫防御において、このような細胞が重要な役割を果たすことを示唆する。特に、細胞質ゾル内に位置するタンパク質または欠陥リボソーム産物(DRIPS)に由来する、通常は8~10アミノ酸残基の主要組織適合性複合体(MHC)保有ペプチドのクラスI分子を認識するCD8陽性T細胞が、この応答において重要な役割を果たす。ヒトのMHC分子はまた、ヒト白血球抗原(HLA)とも称される。
本明細書の用法では、別段の記載がない限り、全ての用語は下述のとおり定義される。
「T細胞応答」という用語は、生体外または生体内でペプチドによって誘導される、エフェクター機能の特異的増殖および活性化を意味する。MHCクラスI拘束性細胞毒性T細胞では、エフェクター機能は、ペプチドパルスされた、ペプチド前駆体パルスされたまたは天然ペプチド提示標的細胞の溶解;好ましくはペプチドによって誘導されるインターフェロン-γ、TNF-α、またはIL-2であるサイトカインの分泌;好ましくはペプチドによって誘導されるグランザイムまたはパーフォリンであるエフェクター分子の分泌;または脱顆粒であってもよい。
「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書で使用される。ペプチドは、好ましくは9アミノ酸長であるが、8アミノ酸長程度に短くあり得て、10、11、12、13、または14以上に長くあり得て、MHCクラスIIペプチド(本発明のペプチドの伸長された変種)の場合、それらは15、16、17、18、19または20アミノ酸長以上に長くあり得る。
さらに「ペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基の塩を含むものとする。好ましくは、塩は、例えば、塩化物塩または酢酸塩(トリフルオロ酢酸塩)などの、ペプチドの薬学的に許容可能な塩である。ペプチドは生体内においては塩ではないので、本発明によるペプチドの塩は、それらの生体内の状態が、ペプチドと実質的に異なることに留意すべきである。
「ペプチド」という用語は、「オリゴペプチド」もまた含むものとする。「オリゴペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を命名するために、本明細書で使用される。オリゴペプチドの長さは、その中で正しいエピトープまたはエピトープが保持されれば、本発明には重要でない。オリゴペプチドは、典型的に、約30アミノ酸残基長未満であり、約15アミノ酸長を超える。
「ポリペプチド」という用語は、典型的に、隣接するアミノ酸のα-アミノ基とカルボニル基との間のペプチド結合によって互いに連結する、一連のアミノ酸残基を指す。正しいエピトープが保持されれば、ポリペプチドの長さは本発明にとって重要でない。ペプチドまたはオリゴペプチドという用語とは対照的に、ポリペプチドという用語は、約30を超えるアミノ酸残基を含有する分子を指すことが意図される。
ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質またはこのような分子をコードするポリヌクレオチドは、免疫応答を誘導できれば「免疫原性」である(したがって本発明における「免疫原」である)。本発明では、免疫原性は、より具体的には、T細胞応答を誘導する能力と定義される。したがって「免疫原」は、免疫応答を誘導できる分子であり、本発明では、T細胞応答を誘導できる分子である。別の態様では、免疫原は、それに対する特異的抗体またはTCRを生じさせるのに使用される、ペプチド、ペプチドとMHCの複合体、オリゴペプチド、および/またはタンパク質であり得る。
クラスI T細胞「エピトープ」は、クラスI MHC受容体に結合している短いペプチドを必要とし、三成分複合体(MHCクラスIα鎖、β-2-ミクログロブリン、およびペプチド)を形成し、それは、適切な親和性でMHC/ペプチド複合体に結合する適合T細胞受容体を保有するT細胞によって、認識され得る。MHCクラスI分子に結合するペプチドは、典型的に8~14アミノ酸長であり、最も典型的には9アミノ酸長である。
ヒトにおいては、MHCクラスI分子(ヒト白血球抗原(HLA)ともまた称されるヒトのMHC分子)をコードする、3つの異なる遺伝子座、HLA-A、HLA-B、およびHLA-Cがある。HLA-A*01、HLA-A*02、およびHLA-B*07は、これらの遺伝子座から発現され得る、異なるMHCクラスI対立遺伝子の例である。
表5:HLA-A*02およびHLA-A*24の発現頻度F、および最も高頻度のHLA-DR血清型。頻度は、ハーディ・ワインベルグ式、F=1-(1-Gf)²を用いて、Moriet al. (Morietal., 1997)から適応された、米国人母集団内のハプロタイプ頻度Gfから推定される。連鎖不均衡のために、A*02またはA*24と特定のHLA-DR対立遺伝子との組み合わせは、それらの単一頻度から予測されるよりも、豊富でありまたは低頻度であるかもしれない。詳細については、Chanocket al. (Chanock et al., 2004)を参照されたい。
本発明のペプチドは、好ましくは、本明細書に記載される本発明のワクチンに包含される場合、A*02に結合する。ワクチンはまた、汎結合MHCクラスIIペプチドを含んでもよい。したがって、本発明のワクチンを使用して、A*02陽性の患者においてがんを治療し得る一方で、これらのペプチドの汎結合特性のために、MHCクラスIIアロタイプを選択する必要はない。
本発明のA*02ペプチドが、例えばA*24などの別の対立遺伝子に結合するペプチドと組み合わされた場合、MHCクラスI対立遺伝子のいずれか単独による対処と比較して、任意の患者集団のより高い割合を治療し得る。大多数の集団では、対立遺伝子のいずれか単独によって、50%未満の患者が対処され得た一方で、HLA-A*24およびHLA-A*02エピトープを含んでなるワクチンは、任意の妥当な集団で、少なくとも60%の患者を治療し得る。具体的には、様々な地域において、以下の百分率の患者が、これらの対立遺伝子の少なくとも1つについて陽性である:米国61%、西欧62%、中国75%、韓国77%、日本86%(www.allelefrequencies.netから計算された)。
好ましい実施形態では、「ヌクレオチド配列」という用語は、デオキシリボヌクレオチドのヘテロ重合体を指す。
特定のペプチド、オリゴペプチド、またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、天然起源であってもよく、またはそれらは合成的に構築されてもよい。一般に、本発明のペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質をエンコードするDNA断片は、cDNAフラグメントと短いオリゴヌクレオチドリンカーから構築され、またはひと続きのオリゴヌクレオチドから構築されて、微生物またはウイルスオペロンに由来する調節因子を含んでなる、組換え転写単位で発現できる合成遺伝子が提供される。
本明細書の用法では「ペプチドをコーディング(またはコード)するヌクレオチド」という用語は、配列が、例えば、TCRの製造に有用な樹状細胞または別の細胞株によって発現される生体系と適合性である、人工(人造)開始および停止コドンを含むペプチドをコードする、ヌクレオチド配列を指す。
本明細書の用法では、核酸配列への言及は、一本鎖および二本鎖の核酸の双方を含む。したがって、例えば、特異的配列は、文脈上明らかに別の意味が示唆されない限り、このような配列の一本鎖DNA、このような配列とその補体との二本鎖(二本鎖DNA)、およびこのような配列の補体を指す。
「コード領域」という用語は、その天然ゲノム環境内で、遺伝子の発現産物を天然にまたは正常にコードする遺伝子の部分、すなわち、遺伝子の天然発現産物を生体内でコードする領域を指す。
コード領域は、非変異(「正常」)、変異または改変遺伝子に由来し得て、またはDNA合成技術の当業者に周知の方法を使用して実験室で完全に合成された、DNA配列または遺伝子にさえ由来し得る。
「発現産物」という用語は、遺伝子の、そして遺伝コード縮重に起因する同等物をコードし、したがって同一アミノ酸をコードする任意の核酸配列の天然翻訳産物である、ポリペプチドまたはタンパク質を意味する。
コード配列に言及する場合、「フラグメント」という用語は、その発現産物が、完全コード領域の発現産物と本質的に同一の生物学的機能または活性を保つ、完全未満のコード領域を含んでなるDNAの部分を意味する。
「DNA断片」という用語は、別々のフラグメントの形態の、またはより大型のDNAコンストラクトの構成要素としての、DNAポリマーを指し、それは、実質的に純粋な、すなわち、混入内因性物質を含まない形態で、例えばクローニングベクターを使用した標準生化学的方法によって、断片およびその構成ヌクレオチド配列が同定、操作、および回収できる量または濃度で、少なくとも1回単離されたDNAに由来する。このような断片は、典型的に真核生物遺伝子内に存在する内部非翻訳配列またはイントロンによって中断されていない、読み取り枠の形態で提供される。非翻訳DNA配列は、それがコード領域の操作または発現を妨げない、読み取り枠下流に存在してもよい。
「プライマー」という用語は、短い核酸配列を意味し、それはDNAの1本鎖と対合し得て、DNAポリメラーゼがそこでデオキシリボヌクレオチド鎖合成を開始する、遊離3’-OH末端を提供する。
「プロモーター」という用語は、転写を開始するためのRNAポリメラーゼ結合に関与する、DNAの領域を意味する。
「単離」という用語は、物質が、その元の環境(例えば、それが天然起源であれば天然環境)から取り出されていることを意味する。例えば、生きている動物に存在する天然ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されていないが、天然システムで共存する物質の一部または全部から分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。このようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得て、および/またはこのようなポリヌクレオチドまたはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、このようなベクターまたは組成物がその天然環境の一部でないと言う意味では、なおも単離されている。
本発明によって開示されるポリヌクレオチド、および組換えまたは免疫原性ポリペプチドは、「精製」形態であってもよい。「精製」という用語は、完全に純粋である必要はなく;むしろ、それは相対的定義であることが意図されて、これらの用語が当業者によって理解されるように、高度に精製された調製物、または部分的にのみ精製された調製物を含み得る。例えば、cDNAライブラリーから単離された個々のクローンは、電気泳動的に均一に、従来法で精製されている。少なくとも1桁、好ましくは2または3桁、より好ましくは4または5桁までの、出発原料または天然物質の精製が明示的に検討される。さらに、重量基準で、好ましくは99.999%、または少なくとも99.99%または99.9%;さらに望ましくは99%以上の純度を有する、特許請求されるポリペプチドが明示的に包含される。
本発明によって開示される核酸およびポリペプチド発現産物、ならびにこのような核酸および/またはこのようなポリペプチドを含有する発現ベクターは、「富化形態」であってもよい。本明細書の用法では、「富化」という用語は、物質濃度が、(例えば)その天然濃度の少なくとも約2、5、10、100、または1000倍であることを意味し、有利には重量基準で0.01%、好ましくは重量基準で少なくとも約0.1%である。重量基準で約0.5%、1%、5%、10%、および20%の富化調製物もまた、検討される。本発明を構成する、配列、コンストラクト、ベクター、クローン、およびその他の物質は、有利には、富化または単離形態であり得る。「活性フラグメント」という用語は、通常は、単独で、または任意選択的に適切なアジュバントと共に、またはベクター中で、例えば、ウサギまたはマウスのようなそしてまたヒトをはじめとする哺乳類などの動物に投与すると免疫応答を生じる(すなわち、免疫原性を有する)ペプチド、ポリペプチドまたは核酸配列のフラグメントを意味し、このような免疫応答は、ヒトなどのレシピエント動物内でT細胞応答を刺激する形態を取る。代案としては、「活性フラグメント」はまた、生体外T細胞応答を誘導するのに使用されてもよい。
本明細書の用法では、ポリペプチドとの関連で使用される場合、「部分」、「断片」、および「フラグメント」という用語は、アミノ酸残基などの連続する残基の配列を指し、その配列は、より大型の配列の部分集合を形成する。例えば、ポリペプチドが、トリプシンまたはキモトリプシンなどの一般的エンドペプチダーゼのいずれかによって処理されれば、このような処理から得られるオリゴペプチドは、出発ポリペプチドの部分、断片またはフラグメントに相当するであろう。ポリヌクレオチドに関して使用される場合、これらの用語は、いずれかのエンドヌクレアーゼによる前記ポリヌクレオチドの処理によって生じる生成物を指す。
本発明によると、配列に言及する場合、「同一性百分率」または「パーセント同一」という用語は、比較される配列(「比較配列」)と、記載されまたは特許請求される配列(「参照配列」)とのアライメント後に、配列が、特許請求されまたは記載される配列と比較されることを意味する。次に同一性百分率は、次式に従って判定される:
同一性百分率=100[1-(C/R)]
式中、Cは、参照配列と比較される配列との間のアライメント長にわたる、参照配列と比較配列の間の差異の数であり、
(i)比較配列中に対応する整列塩基またはアミノ酸を有しない、参照配列中の各塩基またはアミノ酸、および
(ii)参照配列中の各ギャップ、および
(iii)比較配列中の整列塩基またはアミノ酸と異なる、参照配列中の各整列塩基またはアミノ酸が差異を構成して、
(iiii)アライメントは、整合配列の1位から開始しなくてはならず;
Rは、比較配列とのアライメント長にわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数であり、参照配列中に生じる任意のギャップもまた、塩基またはアミノ酸として数えられる。
同一性百分率=100[1-(C/R)]
式中、Cは、参照配列と比較される配列との間のアライメント長にわたる、参照配列と比較配列の間の差異の数であり、
(i)比較配列中に対応する整列塩基またはアミノ酸を有しない、参照配列中の各塩基またはアミノ酸、および
(ii)参照配列中の各ギャップ、および
(iii)比較配列中の整列塩基またはアミノ酸と異なる、参照配列中の各整列塩基またはアミノ酸が差異を構成して、
(iiii)アライメントは、整合配列の1位から開始しなくてはならず;
Rは、比較配列とのアライメント長にわたる参照配列中の塩基またはアミノ酸の数であり、参照配列中に生じる任意のギャップもまた、塩基またはアミノ酸として数えられる。
比較配列と、それに対して同一性百分率が上のように計算される参照配列との間に、特定の最小同一性百分率とほぼ同じまたはそれを上回るアライメントが存在すれば、その中に、上記のように計算された同一性百分率が特定の同一性百分率未満であるアライメントが存在したとしても、比較配列は、参照配列との特定の最小同一性百分率を有する。
したがって上述したように、本発明は、配列番号1~配列番号640、または配列番号1~配列番号640と88%相同的であるその変異体、またはT細胞を前記ペプチドと交差反応させるその変異体からなる群から選択される配列を含んでなる、ペプチドを提供する。本発明のペプチドは、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスI分子または前記ペプチドの伸長バージョンをクラスIIに結合する能力を有する。
本発明では、「相同的」という用語は,2つのアミノ酸配列、すなわちペプチドまたはポリペプチド配列の配列間の同一性の程度を指す(上の同一性百分率を参照されたい)。前述の「相同性」は、比較される配列にわたり、最適条件下でアライメントされた2つの配列を比較することで判定される。このような配列相同性は、例えばClustalWアルゴリズムを使用してアライメントを作成することで、計算され得る。一般に利用できる配列解析ソフトウェア、より具体的には、Vector NTI、GENETYXまたはその他のツールが、公共データベースによって提供される。
当業者は、特定のペプチドの変異体によって誘導されるT細胞が、ペプチドそれ自体と交差反応できるかどうかを評価できるであろう(Appay et al.,2006;Colombetti et al.,2006;Fong et al.,2001;Zaremba et al.,1997)。
所与のアミノ酸配列の「変異型」によって、本発明者らは、ペプチドが、配列番号1~配列番号640からなる所与のアミノ酸配列からなるペプチドと実質的に同様に、HLA分子となおも結合できるように、(例えば、それらを別の天然アミノ酸残基の側鎖で、またはその他の側鎖で置換することにより)例えば、アミノ酸の1つまたは2つの残基の側鎖が変化することを意味する。例えば、ペプチドは、それがHLA-A*02または-DRなどの適切なMHC分子の結合溝と相互作用して結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持するように修飾されてもよく、このようにしてそれは、活性化CTLのTCRに結合する能力を改善せずとも、少なくとも維持する。
これらのT細胞は、引き続いて細胞と交差反応して、本発明の態様で定義される同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞を殺滅し得る。学術文献およびデータベース(Rammensee et al.,1999;Godkin et al.,1997)から演繹され得るように、HLA結合ペプチドの特定の位置は、典型的に、アンカー残基であり、結合溝を構成するポリペプチド鎖の極性、電気物理的、疎水性、および空間特性によって画定されるHLA受容体の結合モチーフと適合する、コア配列を形成する。したがって、当業者は、既知のアンカー残基を保つことで、配列番号1~配列番号640に記載されるアミノ酸配列を修飾でき、このような変異型がMHCクラスIまたはII分子に結合する能力を維持するかどうかを判定できるであろう。本発明の変異型は、活性化T細胞のTCRに結合する能力を維持し、それは引き続いて、本発明の態様で定義されるような同族ペプチドの天然アミノ酸配列を含有するポリペプチドを発現する細胞と交差反応して、それを殺滅し得る。
本明細書で開示される元の(未修飾)ペプチドは、特に明記されない場合は、ペプチド鎖内の異なる、おそらくは選択的な部位における、1つまたは複数の残基の置換によって修飾され得る。好ましくはこれらの置換は、アミノ酸鎖の末端に位置する。このような置換は、保存的性質であってもよく、例えば、疎水性アミノ酸が別の疎水性アミノ酸によって置換されるなど、構造および特徴の類似したアミノ酸によってアミノ酸が置換される。さらにより保存的な置換は、ロイシンのイソロイシンによる置換などの、同一または類似サイズおよび化学的性質のアミノ酸の置換である。天然起源相同タンパク質ファミリーの配列多様性の研究では、特定のアミノ酸置換は、他よりも耐容されることが多く、これらは、元のアミノ酸とその置換物との間のサイズ、電荷、極性、および疎水性の類似性との相関を示すことが多く、これが「保存的置換」の定義の基礎である。
保存的置換は、本明細書では、以下の5つのグループの1つの中の交換として定義される:グループ1-小型脂肪族、非極性またはわずかに極性の残基(Ala、Ser、Thr、Pro、Gly);グループ2-極性の負に帯電した残基およびそれらのアミド(Asp、Asn、Glu、Gln);グループ3-極性の正に帯電した残基(His、Arg、Lys);グループ4-大型脂肪族非極性残基(Met、Leu、Ile、Val、Cys);およびグループ5-大型芳香族残基(Phe、Tyr、Trp)。
より保存的でない置換は、アラニンのイソロイシン残基による置換などの、類似した特徴を有するがサイズがいくらか異なる別のアミノ酸による置換を伴うかもしれない。高度に非保存的な置換は、極性アミノ酸の、または塩基性アミノ酸の酸性アミノ酸による置換を伴うかもしれない。しかし化学効果は完全に予測可能でなく、遊離基置換は単純な化学的原理からは予測できない偶然の効果を生じさせる可能性があるので、このような「遊離基」置換は、潜在的に無効であるとして却下され得ない。
もちろんこのような置換には、通常のL-アミノ酸以外の構造体が関与してもよい。したがってD-アミノ酸が、本発明の抗原性ペプチドに通常見いだされるL-アミノ酸を置換するかもしれず、依然として本明細書の開示に包含される。さらに、非標準アミノ酸(すなわち、一般的な天然タンパク質新生アミノ酸以外)もまた置換目的で使用して、本発明による免疫原および免疫原性ポリペプチドが製造されてもよい
2つ以上の位置における置換が、以下に定義されるように実質的に同等のまたはそれを超える抗原活性のあるペプチドをもたらすことが判明した場合、これらの置換の組み合わせを試験して、置換の組み合わせが、ペプチドの抗原性に相加または相乗効果をもたらすかどうかが判定される。最大でも、ペプチド内の4つ以上の位置を超えて同時に置換されることはない。
本明細書で示されるようなアミノ酸配列から本質的になるペプチドは、非修飾ペプチドと比較すると、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはII分子に結合する能力が、実質的に変化したり悪影響を受けたりすることなく交換される、1つまたは2つの非アンカーアミノ酸を有し得る(アンカーモチーフについては下記を参照されたい)。別の実施形態では、本明細書で示されるようなアミノ酸配列から本質的になるペプチドにおいては、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはII分子に結合する能力が非修飾ペプチドと比較して実質的に変化したり悪影響を受けることなく、1つまたは2つのアミノ酸が、それらの保存的交換パートナー(以下を参照されたい)で交換され得る。
T細胞受容体との相互作用に実質的に寄与しないアミノ酸残基は、その組み込みが、T細胞反応性に実質的に影響を及ぼさず、関連MHCとの結合を排除しない、その他のアミノ酸での置換によって修飾され得る。したがって与えられた但し書きを除いて、本発明のペプチドは、与えられたようなアミノ酸配列またはそれらの部分または変異体を含む、任意のペプチド(本発明者らは、その用語にオリゴペプチドまたはポリペプチドを含める)であってもよい。
表6:配列番号20、40、および217に記載のペプチドの変異体およびモチーフ:
より長い(伸長された)ペプチドもまた、適切であってもよい。MHCクラスIエピトープは、通常は8~11アミノ酸長であるが、実際のエピトープを含むより長いペプチドまたはタンパク質から、ペプチドプロセッシングによって作製することが可能である。実際のエピトープ側面に位置する残基は、プロセッシング中に実際のエピトープを曝露させるのに必要なタンパク質分解切断に、実質的に影響を及ぼさない残基であることが好ましい。
本発明のペプチドは、最大4個のアミノ酸によって伸長させ得て、すなわち4:0~0:4の間のあらゆる組み合わせで、どちらかの末端に1,2、3または4個のアミノ酸が付加され得る。本発明による伸長の組み合わせは、表7にある。
表7:本発明のペプチドの伸長の組み合わせ
伸長/延長のためのアミノ酸は、元のタンパク質配列のペプチドまたは任意のその他のアミノ酸であり得る。伸長を利用して、ペプチドの安定性または溶解度を高め得る。
したがって本発明のエピトープは、天然起源腫瘍関連または腫瘍特異的エピトープと同一であってもよく、またはそれらが実質的に同一の抗原活性を有しさえすれば、4つ以下の残基が参照ペプチドと異なるエピトープを含んでもよい。
代案の実施形態では、ペプチドは、4つを超えるアミノ酸で、好ましくは最大30アミノ酸の全長まで、片側または両側で伸長される。これは、MHCクラスII結合ペプチドをもたらしてもよい。MHCクラスIIへの結合は、当該技術分野で公知の方法によって試験される得る。
したがって、本発明は、MHCクラスIエピトープのペプチドおよび変異型を提供し、ペプチドまたは変異型は、8~100、好ましくは8~30、最も好ましくは8~14、すなわち8、9、10、11、12、13、14アミノ酸の全長を有し、伸長されたクラスII結合ペプチドの場合、長さはまた、15、16、17、18、19,20,21または22アミノ酸であり得る。
もちろん、本発明によるペプチドまたは変異型は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIの分子に結合する能力を有する。ペプチドまたは変異体のMHC複合体への結合は、当該技術分野で既知の方法によって試験されてもよい。
好ましくは、本発明によるペプチドに特異的なT細胞を置換ペプチドについて試験する場合、置換ペプチドが背景に対して最大溶解増加の半分を達成するペプチド濃度は、約1mM以下、好ましくは約1μM以下、より好ましくは約1nM以下、さらにより好ましくは約100pM以下、最も好ましくは約10pM以下である。置換ペプチドが,2人以上、少なくとも2人、より好ましくは3人の個人からのT細胞によって認識されることもまた好ましい。
本発明の特に好ましい実施形態では、ペプチドは、配列番号に1~配列番号640に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる。
「から本質的になる」は、本発明によるペプチドが、配列番号1~配列番号640のいずれかに記載の配列またはその変異体に加えて、MHC分子エピトープのエピトープとして機能するペプチドの一部を必ずしも構成しない、追加的なNおよび/またはC末端に位置するアミノ酸の一連の配列を含有することを意味するものとする。
それでもなお、これらの一連の配列は、本発明によるペプチドの細胞への効率的な導入を提供するのに重要であり得る。本発明の一実施形態では、ペプチドは、例えば、NCBI、GenBank受入番号X00497に由来する、HLA-DR抗原関連不変鎖(p33、以下の「Ii」)の80個のN末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質の一部である。その他の融合物においては、本発明のペプチドは、本明細書に記載されるような抗体、またはその機能的部分に、特に抗体の配列に、前記抗体によって特異的に標的化されるように融合し得て、または例えば、本明細書に記載されるような樹状細胞に対して特異的な抗体に、またはその中に融合し得る。
さらにペプチドまたは変異型は、より強力な免疫応答を引き起こすために、安定性および/またはMHC分子への結合を改善するようにさらに修飾されてもよい。ペプチド配列のこのような最適化方法は当該技術分野で周知であり、例えば、逆ペプチド結合または非ペプチド結合の導入が挙げられる。
逆ペプチド結合においては、アミノ酸残基はペプチド(-CO-NH-)結合によって連結せず、ペプチド結合が逆転する。このようなレトロインベルソペプチド模倣剤は、例えば、参照により本明細書に援用される、Meziere et al(1997)(Meziere et al.,1997)に記載されるものなどの当該技術分野で既知の方法を使用して製造されてもよい。このアプローチは、側鎖の方向でなく主鎖に関与する変化を含有する、擬ペプチドの生成を伴う。Meziere et al.(Meziere et al.,1997)は、MHC結合およびTヘルパー細胞応答のために、これらの擬ペプチドが有用であることを示す。CO-NHペプチド結合の代わりにNH-CO結合を含有するレトロインバースペプチドは、タンパク質分解に対してはるかにより高い耐性がある。
非ペプチド結合は、例えば、-CH2-NH、-CH2S-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、および-CH2SO-である。米国特許第4,897,445号明細書は、標準手順によって合成されるポリペプチド、およびNaCNBH3の存在下でアミノアルデヒドとアミノ酸を反応させることで合成される非ペプチド結合が関与する、ポリペプチド鎖中の非ペプチド結合(-CH2-NH)を固相合成する方法を提供する。
上述の配列を含んでなるペプチドは、それらのアミノおよび/またはカルボキシ末端に存在する追加的な化学基と共に合成して、ペプチドの安定性、生物学的利用能、および/または親和性を高めてもよい。例えば、カルボベンゾキシル、ダンシル、またはt-ブチルオキシカルボニル基などの疎水性基が、ペプチドのアミノ末端に付加されてもよい。同様に、アセチル基または9-フルオレニルメトキシ-カルボニル基が、ペプチドのアミノ末端に配置されてもよい。さらに、疎水性基、t-ブチルオキシカルボニル、またはアミド基が、ペプチドのカルボキシ末端に付加されてもよい。
さらに、本発明のペプチドは、それらの立体配置を改変するように合成されてもよい。例えば、通常のL異性体でなく、ペプチドの1つまたは複数のアミノ酸残基のD異性体が使用されてもよい。なおもさらに、本発明のペプチドのアミノ酸残基の少なくとも1つは、周知の非天然起源アミノ酸残基の1つで置換されてもよい。これらのような変化は、本発明のペプチドの安定性、生物学的利用能および/または結合作用の増加に役立ってもよい。
同様に、本発明のペプチドまたは変異体は、ペプチド合成の前または後のどちらかに、特定のアミノ酸を反応させることで化学的に修飾されてもよい。このような修飾の例は、当該技術分野で周知であり、例えば、参照により本明細書に援用される、R.Lundblad,Chemical Reagents for Protein Modification,3rd ed.CRC Press,2004(Lundblad,2004)に要約される。アミノ酸の化学修飾としては、これに限定されるものではないが(although without limitation thereto)、アシル化、アミジン化、リジンのピリドキシル化、還元アルキル化,2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)によるアミノ基のトリニトロベンジル化、システインのシステイン酸への過ギ酸酸化によるカルボキシル基のアミド修飾およびスルフヒドリル修飾、水銀誘導体形成、その他のチオール化合物との混合ジスルフィド形成、マレイミドとの反応、ヨード酢酸またはヨードアセトアミドによるカルボキシメチル化、およびアルカリ性pHでのシアネートによるカルバモイル化による修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない(is not limited to)。この点において、当業者は、タンパク質の化学修飾に関するより詳細な手順について、Chapter 15 of Current Protocols In Protein Science,Eds.Coligan et al.(John Wiley and Sons NY 1995-2000)(Coligan et al.,1995)を参照されたい。
簡単に述べると、例えばタンパク質中のアルギニル残基の修飾は、付加体を形成するためのフェニルグリオキサール,2,3-ブタンジオン、および1,2-シクロヘキサンジオンなどの隣接するジカルボニル化合物の反応に基づくことが多い。別の例は、メチルグリオキサールとアルギニン残基の反応である。システインは、リジンおよびヒスチジンなどのその他の求核性部位の同時の修飾なしに修飾され得る。その結果、システイン修飾のために多数の試薬が利用可能である。Sigma-Aldrichなどの会社のウェブサイト(http://www.sigma-aldrich.com)が、特定の試薬に関する情報を提供する。
タンパク質中のジスルフィド結合の選択的還元もまた、一般的である。ジスルフィド結合は、生物医薬品の加熱処理中に形成されて酸化され得る。ウッドワード試薬Kを使用して、特定のグルタミン酸残基が修飾されてもよい。N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N’-エチルカルボジイミドを利用して、リジン残基とグルタミン酸残基との間に分子内架橋が形成され得る。例えば、ジエチルピロ炭酸は、タンパク質中のヒスチジル残基修飾のための試薬である。ヒスチジンはまた、4-ヒドロキシ-2-ノネナールを使用して修飾され得る。リジン残基およびその他のα-アミノ基の反応物は、例えば、ペプチドの表面への結合またはタンパク質/ペプチド架橋で有用である。リジンはポリ(エチレン)グリコールの付着部位であり、タンパク質のグリコシル化の主要な修飾部位である。タンパク質中のメチオニン残基は、例えば、ヨードアセトアミド、ブロモエチルアミン、およびクロラミンTによって修飾され得る。
テトラニトロメタンおよびN-アセチルイミダゾールを使用して、チロシル残基が修飾され得る。ジチロシンの形成を通じた架橋は、過酸化水素/銅イオンによって達成され得る。
トリプトファンの修飾に関する最近の研究では、N-ブロモサクシニミド、臭化2-ヒドロキシ-5-ニトロベンジルまたは3-ブロモ-3-メチル-2-(2-ニトロフェニルメルカプト)-3H-インドール(BPNS-スカトール)が使用されている。
PEGによる治療用タンパク質およびペプチドの成功裏の修飾が、循環半減期の延長に関連することが多い一方で、タンパク質と、グルタルアルデヒド、ポリエチレングリコールジアクリレート、およびホルムアルデヒドとの架橋は、ハイドロゲル調製のために使用される。免疫療法のためのアレルゲンの化学修飾は、カリウムシアネートでのカルバミル化によって達成されることが多い。
ペプチドが修飾されまたは非ペプチド結合を含む、ペプチドまたは変異体は、本発明の好ましい実施形態である。一般に、ペプチドおよび変異体(少なくともアミノ酸残基間にペプチド結合を含有するもの)は、Lukas et al.(Lukas et al.,1981)によって、そしてその中で引用される参考文献によって開示される、Fmoc-ポリアミド様式の固相ペプチド合成によって合成されてもよい。一時的なN-アミノ基保護は、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基によってもたらされる。この高度に塩基不安定性の保護基の反復性切断は、N,N-ジメチルホルムアミド中の20%ピペリジンを使用して実施される。側鎖官能基は、それらのブチルエーテル(セリン、スレオニン、およびチロシンの場合)、ブチルエステル(グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合)、ブチルオキシカルボニル誘導体(リジンおよびヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(システインの場合)、および4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体(アルギニンの場合)として保護されてもよい。グルタミンまたはアスパラギンがC末端残基である場合、側鎖アミド官能基を保護するために、4,4’-ジメトキシベンズヒドリル基が活用される。固相担体は、ジメチルアクリルアミド(主鎖単量体)、ビスアクリロイルエチレンジアミン(架橋剤)、およびアクリロイルサルコシンメチルエステル(機能化因子)の3つの単量体から構成される、ポリジメチル-アクリルアミドポリマーをベースとする。使用されるペプチド-対-樹脂の切断可能な結合因子は、酸不安定性4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。逆転N,N-ジシクロヘキシル-カルボジイミド/1ヒドロキシベンゾトリアゾール媒介共役手順を使用して付加されるアスパラギンおよびグルタミンを除いて、全てのアミノ酸誘導体は、それらのあらかじめ形成された対称的な無水物誘導体として付加される。全ての共役および脱保護反応は、ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸またはイサチン(isotin)試験手順を使用してモニターされる。合成完了時に、ペプチドは樹脂担体から切断され、同時に、50%スカベンジャー混合物を含有する95%トリフルオロ酢酸での処理によって、側鎖保護基が除去される。一般に使用されるスカベンジャーとしては、エタンジチオール、フェノール、アニソール、および水が挙げられ、正確な選択は、合成されるペプチドの構成アミノ酸に左右される。ペプチドの合成のための固相法と溶液相法の組み合わせもまた、可能である(例えば、(Bruckdorfer et al.,2004)、およびその中で引用される参考文献を参照されたい)。
トリフルオロ酢酸は、真空蒸発によって除去され、引き続くジエチルエーテルを用いた磨砕は、粗製ペプチドをもたらす。存在する任意のスカベンジャーは、単純な抽出手順によって除去され、それは水相の凍結乾燥時に、スカベンジャーを含まない粗製ペプチドを与える。ペプチド合成のための試薬は、通常、例えば、Calbiochem-Novabiochem(Nottingham,UK)から入手できる。
精製は、再結晶化、サイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、および(通常は)例えば、アセトニトリル/水勾配分離を使用した逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術の任意の1つまたは組み合わせによって実施されてもよい。
ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、電気泳動法、特にキャピラリー電気泳動法、固相抽出(CSPE)、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析を使用して、高速原子衝撃(FAB)質量分光分析によって、ならびにMALDIおよびESI-Q-TOF質量分光分析によって、実施されてもよい。
過剰提示ペプチドを選択するために、中央値サンプル提示ならびに反復試験変動を示す、提示プロファイルが計算される。プロファイルは、目的腫瘍実体のサンプルを正常なサンプルのベースラインに並置させる。次に、線形混合効果モデルのp値を計算し(Pinheiro et al.,2015)、偽発見率によって複数試験について補正することで(Benjamini and Hochberg,1995)、これらの各プロファイルが過剰提示スコアに統合され得る。
質量分析によるHLAリガンドの同定と相対的定量化のために、衝撃凍結サンプルからのHLA分子が精製されて、HLA関連ペプチドが単離された。単離ペプチドを分離して、オンラインナノエレクトロスプレーイオン化(nanoESI)液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)実験によって配列を同定した。その結果生じたペプチド配列は、卵巣がんサンプル(N=20A*02陽性サンプル)から記録された天然腫瘍関連ペプチド(TUMAP)の断片化パターンと、同一配列の対応する合成標準ペプチドの断片化パターンとの比較によって、確認された。ペプチドは、原発性腫瘍のHLA分子のリガンドとして直接、同定されたので、これらの結果は,20人の卵巣がん患者から入手された原発性がん組織上における、同定されたペプチドの天然プロセッシングおよび提示の直接的証拠を提供する。
発見パイプラインXPRESIDENT(登録商標)v2.1(例えば、その内容全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第2013-0096016号明細書を参照されたい)は、いくつかの異なる非がん性組織および臓器と比較した、がん組織上のHLA拘束性ペプチドレベルの直接相対定量化に基づく、妥当な過剰提示ペプチドワクチン候補の同定と選択ができるようにする。これは、独自仕様のデータ解析パイプラインで処理された獲得LC-MSデータを使用して、配列同定のためのアルゴリズム、スペクトルクラスタリング、イオン計数、滞留時間アライメント、電荷状態のデコンボリューション、および正規化を組み合わせる、無標識示差定量化の開発によって達成された。
各ペプチドおよびサンプルの誤差推定値を含む、提示レベルが確立された。腫瘍組織上で排他的に提示されるペプチド、および腫瘍において過剰提示されるペプチドが、非がん性の組織および臓器との比較で同定されている。
卵巣がん組織サンプルからのHLAペプチド複合体は精製されてHLA結合ペプチドが単離され、LC-MSによって分析された(実施例を参照されたい)。本出願に含まれる全てのTUMAPは、この原発性卵巣がんサンプルに対するアプローチを用いて同定され、それらの原発性卵巣がん上の提示が確認された。
複数の卵巣がんおよび正常組織上で同定されたTUMAPは、無標識LC-MSデータのイオン計数を使用して定量化された。方法は、ペプチドのLC-MSシグナル面積が、サンプル中のその存在量と相関すると仮定する。様々なLC-MS実験におけるペプチドの全ての定量的シグナルは、中心傾向に基づいて正規化され、サンプル当たりで平均化されて、提示プロファイルと称される棒グラフにマージされた。提示プロファイルは、タンパク質データベース検索、スペクトルクラスタリング、電荷状態デコンボリューション(除電)、および滞留時間アライメントおよび正規化のような、異なる解析法を統合する。
さらに、発見パイプラインXPRESIDENT(登録商標)v2.xは、がんまたはその他の感染組織上で、MHC拘束性、好ましくはHLA拘束性のペプチドレベルの直接絶対定量化ができるようにする。簡単に述べると、分析された組織サンプルの全DNA含有量から、総細胞数が計算された。組織サンプル中のTUMAPの全ペプチド量は、天然TUMAPと、既知量のTUMAPの同位体標識バージョン、いわゆる内標準との比率として、ナノLC-MS/MSによって測定された。TUMAP単離の効率は、TUMAP単離手順の可能な限り早い時点で、全ての選択されたTUMAPのペプチド:MHC複合体を組織溶解産物に添加して、ペプチド単離手順の完了に続く、ナノLC-MS/MSによるそれらの検出によって判定された。総細胞数および全ペプチド量は、組織サンプル当たり三連の測定から計算された。ペプチド単離効率は、それぞれ三連で測定された、10回の添加実験からの平均として計算された(実施例6および表11を参照されたい)。
ペプチドの過剰提示に加えて、基礎となる遺伝子のmRNA発現も分析された。正常組織およびがん組織のRNASeq分析を通じて、mRNAデータが得られた(実施例2を参照されたい)。正常組織データのさらなる出典は、約3000の正常組織サンプルに由来する、公的に利用可能なRNA発現データのデータベースであった(Lonsdale,2013)。がん組織では高度に発現されるmRNAを示すが、vital健常(正常)組織では非常に低くまたは存在しないタンパク質に由来するペプチドは、本発明に好ましいものとして含まれた。
本発明は、本発明のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、好ましくは卵巣がんである、がん/腫瘍を治療するのに有用なペプチドを提供するこれらのペプチドは、原発性ヒト卵巣がんサンプル上で、HLA分子によって天然に提示されることが、質量分析法によって示された。
それにペプチドが由来する起源遺伝子/タンパク質(「完全長タンパク質」または「基礎タンパク質」とも称される)の多くは、正常組織と比較してがんにおいて高度に過剰発現されることが示されて、起源遺伝子の高度な腫瘍関連性が実証され、「正常組織」は、本発明との関連で、健康な卵巣またはその他の正常組織のどちらかを意味するものとする(実施例2を参照されたい)。さらに、ペプチド自体は、腫瘍組織上では強く過剰提示されるが、正常組織上では過剰提示されず、「腫瘍組織」は、本発明との関連で、卵巣がんに罹患している患者に由来するサンプルを意味するものとする(実施例1を参照されたい)。
HLA結合ペプチドは、免疫系、特にTリンパ球によって認識され得る。T細胞は、例えば誘導ペプチドを提示する卵巣がん細胞などの、認識されたHLA/ペプチド複合体を提示する細胞を破壊し得る。
本発明のペプチドは、T細胞応答を刺激でき、および/または過剰提示されることが示されおり、したがって本発明に従って、抗体および/または可溶性TCRなどのTCRの製造のために使用され得る(実施例3、実施例4を参照されたい)。さらに、ペプチドは、それぞれのMHCと複合体化した場合に、本発明による抗体および/またはTCR、特にTCR製造のためにも使用され得る。それぞれの方法は当業者に良く知られており、それぞれの参考文献にもまた見られる。したがって本発明のペプチドは、それによって腫瘍細胞が破壊され得る、患者における免疫応答を生じさせるのに有用である。患者における免疫応答は、理想的には免疫原性を増強する薬剤(すなわちアジュバント)との組み合わせで、記載されるペプチド、または適切な前駆体(例えば伸長ペプチド、タンパク質、またはこれらのペプチドをコードする核酸)を患者に直接投与することで、誘導され得る。本発明の標的ペプチドは、正常組織上では同等のコピー数で提示されないので、このような治療的ワクチン接種から生じる免疫応答は、腫瘍細胞に対して高度に特異的であることが予測され得て、患者の正常細胞に対する望まれない自己免疫反応のリスクを防止する。
本明細書は、鎖およびaβ鎖(「α/βTCR」)を含んでなるT細胞受容体(TCR)にさらに関する。MHC分子によって提示された際に、TCRおよび抗体に結合できるHAVCR1-001ペプチドもまた提供される。本明細書はまた、本明細書のTCRおよびペプチドを発現するための核酸、ベクター、および宿主細胞;そしてそれを使用する方法にも関する。
「T細胞受容体」(TCRと略記される)という用語は、αポリペプチド鎖(α鎖)およびaβポリペプチド鎖(β鎖)を含んでなるヘテロ二量体分子を指し、ヘテロ二量体受容体は、HLA分子によって提示されるペプチド抗原と結合できる。本用語は、いわゆるγ/δTCRもまた含む。
一実施形態では、本明細書は、本明細書に記載されるようなTCRを製造する方法を提供し、方法は、TCRの発現を促進するのに適した条件下でTCRを発現できる、宿主細胞を培養するステップを含んでなる。
別の態様における説明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞または人工抗原提示細胞の表面に発現されるクラスIまたはII MHC分子上に、抗原が負荷され、または抗原/クラスIまたはII MHC複合体モノマーを四量体化することで、クラスIまたはII MHC四量体上に抗原が負荷される、本明細書に記載の方法に関する。
α/βTCRのαおよびβ鎖、そしてγ/δTCRのγおよびδ鎖は、一般にそれぞれ2つの「領域」、すなわち可変および定常領域を有すると見なされる。可変領域は、可変領域(V)の連結と、連結領域(J)とからなる。可変領域はまた、リーダー領域(L)を含んでもよい。βおよびδ鎖はまた、多様性領域(D)を含んでもよい。αおよびβ定常領域はまた、αおよびβ鎖を細胞膜に固着させるC末端膜貫通(TM)領域を含んでもよい。
γ/δTCRに関して、「TCRγ可変領域」という用語は、本明細書の用法ではリーダー領域(L)のないTCRγV(TRGV)領域とTCRγJ(TRGJ)領域との連結を指し、TCRγ定常領域という用語は、細胞外TRGC領域を指し、またはC末端切断型TRGC配列を指す同様に「TCRδ可変領域」という用語は、リーダー領域(L)のないTCRδV(TRDV)領域とTCRδD/J(TRDD/TRDJ)領域との連結を指し、「TCRδ定常領域」という用語は、細胞外TRDC領域を指し、またはC末端切断型TRDC配列を指す。
本明細書のTCRは、好ましくは、約1μM以下、約001μM以下、約25μM以下、または約10μM以下の結合親和性(KD)で、HAVCR1-001ペプチド-HLA分子複合体に結合する。より好ましいのは、約1μM以下、約100nM以下、約50nM以下、約25nM以下の結合親和性を有する、高親和性TCRである。本発明のTCRの好ましい結合親和性範囲の非限定的例としては、約1nM~約10nM;約10nM~約20nM;約20nM~約30nM;約30nM~約40nM;約40nM~約50nM;約50nM~約60nM;約60nM~約70nM;約70nM~約80nM;約80nM~約90nM;および約90nM~約100nMが挙げられる。
本明細書の用法では、本明細書のTCRとの関連で、「特異的結合」およびそれらの文法的変種は、HAVCR1-001ペプチド-HLA分子複合体に対して、1μM以下の結合親和性(KD)を有するTCRを意味するために使用される。
本明細書のα/βヘテロ二量体TCRは、それらの定常領域の間に導入された、ジスルフィド結合を有してもよい。このタイプの好ましいTCRとしては、TRAC定常領域配列とTRBC1またはTRBC2定常領域配列とを有するものが挙げられるが、ただし、TRACのThr48およびTRBC1またはTRBC2のSer57は、システイン残基によって置換されており、前記システインは、TCRのTRAC定常領域配列とTRBC1またはTRBC2定常領域配列との間に、ジスルフィド結合を形成する。
上述の導入された鎖間結合の存在下または不在下で、本明細書のα/βヘテロ二量体TCRは、TRAC定常領域配列とTRBC1またはTRBC2定常領域配列とを有してもよく、TCRのTRAC定常領域配列と、TRBC1またはTRBC2定常領域配列とが、TRACのエクソン2のCys4と、TRBC1またはTRBC2のエクソン2のCys2との間の天然ジスルフィド結合によって連結されてもよい。
本明細書のTCRは、放射性核種、フルオロフォア、およびビオチンからなる群から選択される、検出可能な標識を含んでなってもよい。本明細書のTCRは、放射性核種、化学療法剤、または毒素などの治療的活性薬剤にコンジュゲートされてもよい。
一実施形態では、α鎖に少なくとも1つの変異を有し、および/またはβ鎖に少なくとも1つの変異を有する本明細書のTCRは、非変異TCRと比較して修飾されたグリコシル化を有する。
一実施形態では、TCRα鎖および/またはTCRβ鎖に少なくとも1つの変異を含んでなるTCRは、HAVCR1-001ペプチド-HLA分子複合体に対して、非変異TCRα鎖および/または非変異TCRβ鎖を含んでなるTCRの少なくとも倍の結合親和性および/または結合半減期を有する。腫瘍特異的TCRの親和性増強とその利用は、最適TCR親和性のウィンドウの存在に依存する。このようなウィンドウの存在は、HLA-A2拘束性病原体に対して特異的なTCRが、HLA-A2拘束性腫瘍関連自己抗原に対して特異的なTCRと比較して、一般に約10分の1のKD値を有するという観察に基づく。腫瘍抗原は免疫原性である可能性を有するが、腫瘍は個人自身の細胞から生じるので、改変された翻訳プロセッシングのある変異型タンパク質またはタンパク質のみが、免疫系によって異質と見なされることが今や知られている。上方制御されまたは過剰発現される抗原(いわゆる自己抗原)は、腫瘍に対する機能性免疫応答を必ずしも誘導しない。これらの抗原に対して高度に反応性のTCRを発現するT細胞は、中枢性免疫寛容として知られている過程、すなわち自己抗原に対する低親和性TCRを有するT細胞のみが残留する過程によって、胸腺において負選択される。したがって、HAVCR1-001に対する本明細書のTCRまたは変異体の親和性は、当技術分野で周知の方法によって高め得る。
本明細書は、本明細書に従ってTCRを同定して単離する方法にさらに関し、前記方法は、HLA-A*02陰性健常ドナーからのPBMCをA2/HAVCR1-001A2と共にインキュベートするステップと、PBMCを四量体フィコエリトリン(PE)と共にインキュベートするステップと、高結合活性T細胞を蛍光活性化細胞選別(FACS)Calibur分析によって単離するステップとを含んでなる。
本明細書は、本明細書に従ってTCRを同定して単離する方法にさらに関し、前記方法は、そのT細胞がマウスTCR欠損を補償する多様なヒトTCRレパートリーを発現する、全ヒトTCRαβ遺伝子遺伝子座(1.1および0.7Mb)を有する遺伝子組換えマウスを得るステップと、マウスをHAVCR1-001で免疫化するステップと、四量体フィコエリトリン(PE)を有する遺伝子組換えマウスから得られたPBMCをインキュベートするステップと、高結合活性T細胞を蛍光活性化細胞選別(FACS)Calibur分析によって単離するステップとを含んでなる。
一態様では、本明細書のTCRを発現するT細胞を得るために、本明細書のTCR-αおよび/またはTCR-β鎖をコードする核酸が、γレトロウイルスまたはレンチウイルスなどの発現ベクターにクローン化される。組換えウイルスが生成され、次に、抗原特異性および機能性結合活性などの機能について試験される。次に、最終生成物のアリコートを使用して、標的T細胞集団(一般に患者のPBMCから精製される)が形質導入され、それは患者への輸液前に増殖される。
別の態様では、本明細書のTCRを発現するT細胞を得るために、例えば、生体外転写システム(sys-tems)などの当該技術分野で公知の技術によって、TCR RNAが合成される。次に生体外で合成されたTCR RNAは、健常ドナーから得られた原発性CD8+T細胞内に電気穿孔によって導入され、腫瘍特異的TCR-αおよび/またはTCR-β鎖が再発現される。
発現を増加させるために、本明細書のTCRをコードする核酸は、レトロウイルス長末端反復(LTR)、サイトメガロウイルス(CMV)、マウス幹細胞ウイルス(MSCV)U3、ホスホグリセリン酸キナーゼ(PGK)、β-アクチン、ユビキチン、およびシミアンウイルス40(SV40)/CD43複合プロモーター、伸長因子(EF)-1a、および脾臓フォーカス形成ウイルス(SFFV)プロモーターなどの強力なプロモーターと作動可能に連結されてもよい。好ましい実施形態では、プロモーターは、発現される核酸に対して異種である。
強力なプロモーターに加えて、本明細書のTCR発現カセットは、レンチウイルスコンストラクトの核転座を促進する、中央ポリプリントラクト(cPPT)(Follenzi et al.,2000)、およびRNA安定性を増加させることで導入遺伝子発現のレベルを増加させる、ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節因子(wPRE)(Zufferey et al.,1999)をはじめとする導入遺伝子発現を高め得る追加的な要素を含有してもよい。
本発明のTCRのαおよびβ鎖は、別々のベクターにある核酸によってコードされてもよく、または同一ベクターにあるポリヌクレオチドによってコードされてもよい。
高レベルのTCR表面発現の達成には、導入されたTCRのTCR-αおよびTCR-β鎖の双方が、高レベルで転写される必要がある。これを行うために、本明細書のTCR-αおよびTCR-β鎖は、この障害を克服できることが示されている、単一ベクター内のバイシストロニックコンストラクトにクローン化されてもよい。TCR-αおよびTCR-β鎖は、翻訳中に2つのタンパク質に分かれて等モル比のTCR-αおよびTCR-β鎖の生成を確実にする単一転写物から生成されるので、TCR-α鎖とTCR-β鎖との間のウイルス配列内リボソーム進入部位の使用は、双方の鎖の協調発現をもたらす(Schmitt et al.2009)。
本明細書のTCRをコードする核酸はコドン最適化されて、宿主細胞からの発現が増加されてもよい。遺伝コードの重複は、いくつかのアミノ酸が2つ以上のコドンによってコードされるようにするが、特定のコドンは、適合tRNAの相対可用性ならびにその他の要因のために、他のものよりも「最適」でない(Gustafsson et al.,2004)。各アミノ酸が、哺乳類遺伝子発現のための最適コドンによってコードされるように、TCR-αおよびTCR-β遺伝子配列を修飾すること、ならびにmRNA不安定モチーフまたは潜在的スプライス部位を除去することは、TCR-αおよびTCR-β遺伝子発現を有意に高めることが示されている(Scholten et al.,2006)。
さらに、導入TCR鎖と内因性TCR鎖との間の誤対合は、自己免疫の重大なリスクをもたらす特異性の獲得を引き起こすこともある。例えば、混合TCR二量体の形成は、適切に対合するTCR複合体を形成するために利用できるCD3分子の数を減少させてもよく、ひいては導入TCRを発現する細胞の機能性結合活性を有意に低下させ得る(Kuball et al.,2007)。
誤対合を減少させるために、本明細書の導入TCR鎖のC末端領域は、鎖間親和性を高める一方で、導入鎖が内因性TCRと対形成する能力を低下させるために、修飾されてもよい。これらのストラテジーは、ヒトTCR-αおよびTCR-βのC末端領域をそれらのマウス対応物(マウス化C末端領域)で置換する;導入TCRのTCR-αおよびTCR-β鎖の双方に第2のシステイン残基を導入することで、C末端領域に第2の鎖間ジスルフィド結合を作製する(システイン修飾);TCR-αおよびTCR-β鎖C末端領域内の相互作用残基を交換する(「ノブ・イン・ホール」);そしてTCR-αおよびTCR-β鎖の可変領域をCD3ζに直接融合させる(CD3ζ融合)(Schmitt et al.2009)ことを含んでもよい。
一実施形態では、宿主細胞は、本細書のTCRを発現するように遺伝子操作される。好ましい実施形態では、宿主細胞は、ヒトT細胞またはT細胞前駆細胞である。いくつかの実施形態では、T細胞またはT細胞前駆細胞は、がん患者から得られる。その他の実施形態では、T細胞またはT細胞前駆細胞は、健常ドナーから得られる。本明細書の宿主細胞は、治療される患者に関して、同種異系または自己由来であり得る。一実施形態では、宿主は、α/βTCRを発現するように形質転換されたγ/δT細胞である。
「医薬組成物」は、医学的状況においてヒトへの投与に適する組成物である。好ましくは、医薬組成物は無菌であり、GMPガイドラインに準拠して製造される。
医薬組成物は、遊離形態または薬学的に許容可能な塩の形態のどちらかのペプチドを含んでなる(上記も参照されたい)。本明細書の用法では、「薬学的に許容可能な塩」は、開示されたペプチドの誘導体を指し、ペプチドは、薬剤の酸性または塩基性塩を生成することで修飾される。例えば、酸性塩は、適切な酸との反応を伴って、遊離塩基から調製される(典型的に、薬剤の中性形態が中性NH2基を有する)。酸性塩を調製するための適切な酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸、ならびに例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸リン酸などの無機酸の双方が挙げられる。逆に、ペプチド上に存在してもよい酸部分の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどの薬学的に許容可能な塩基を使用して調製される。
特に好ましい一実施形態では、医薬組成物は、酢酸(酢酸塩)、トリフルオロ酢酸または塩酸(塩化物)の塩としてのペプチドを含んでなる。
好ましくは、本発明の薬剤は、ワクチンなどの免疫療法剤である。それは、患者に直接、罹患臓器に、または全身的に、i.d.、i.m.、s.c.、i.p.、およびi.v.投与され、または生体外で患者またはヒト細胞株に由来する細胞に適用されて、それが引き続いて患者に投与され、または生体外で使用されて患者に由来する免疫細胞の亜集団が選択され、次にそれが患者に再投与されてもよい。核酸が、生体外で細胞に投与される場合、インターロイキン2などの免疫刺激サイトカインを同時発現させるように、細胞を形質移入することが有用であってもよい。ペプチドは、実質的に純粋であり、または免疫刺激アジュバント(下記参照)と組み合わされ、または免疫賦活性サイトカインと組み合わせて使用され、または例えば、リポソームなどの適切な送達系によって投与されてもよい。ペプチドはまた、キーホールリンペットヘモシニアン(KLH)またはマンナンなどの適切な担体に共役されてもよい(国際公開第95/18145号パンフレットおよび(Longenecker et al.,1993)を参照されたい)。ペプチドはまた、標識されてもよく、融合タンパク質であってもよく、またはハイブリッド分子であってもよい。その配列が本発明に記載されるペプチドは、CD4またはCD8 T細胞を刺激することが予測される。しかし、CD8 T細胞の刺激は、CD4 Tヘルパー細胞によって提供される援助の存在下で、より効率的である。したがって、CD8 T細胞を刺激するMHCクラスIエピトープでは、ハイブリッド分子の融合パートナーまたはセクションは、適切にはCD4陽性T細胞を刺激するエピトープを提供する。CD4およびCD8刺激エピトープは、当該技術分野で周知であり、本発明で同定されたものが挙げられる。
一態様では、ワクチンは、配列番号1~配列番号640に記載されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つのペプチドと、少なくとも1つの追加的なペプチド、好ましくは2~50、より好ましくは2~25、なおもより好ましくは2~20、最も好ましくは2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17または18個のペプチドとを含んでなる。ペプチドは、1つまたは複数の特異的TAAから誘導されてもよく、MHCクラスI分子に結合してもよい。
本発明のさらなる態様は、本発明のペプチドまたはペプチド変異体をエンコードする核酸(例えばポリヌクレオチド)を提供する。ポリヌクレオチドは、それがペプチドをコードしさえすれば、例えば、単鎖および/または二本鎖のいずれかのDNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせであってもよく、または例えばホスホロチオエート主鎖を有するポリヌクレオチドなどのポリヌクレオチドの未変性または安定化形態であってもよく、それはイントロンを含有してもまたはしなくてもよい。もちろん、天然起源ペプチド結合によって連結する天然アミノ酸残基を含有するペプチドのみが、ポリヌクレオチドによってエンコードされ得る。本発明のなおもさらなる態様は、本発明によるポリペプチドを発現できる発現ベクターを提供する。
例えば相補的付着端を通じて、ポリヌクレオチド、特にDNAをベクターに連結する、多様な方法が開発されている。例えば、ベクターDNAに挿入されるDNA断片に、相補的ホモポリマー配列が付加され得る。次に、相補的ホモポリマー尾部間の水素結合によって、ベクターおよびDNA断片が連結されて組換えDNA分子が形成する。
1つまたは複数の制限酵素認識部位を含有する合成リンカーは、DNA断片をベクターに連結する代替え方法を提供する。多様な制限エンドヌクレアーゼ部位を含有する合成リンカーは、International Biotechnologies Inc.New Haven,CN,USAをはじめとするいくつかの供給元から商業的に入手できる。
本発明のポリペプチドをコードするDNAを修飾する望ましい方法は、Saiki RK,et al.(Saiki et al.,1988)で開示されるようなポリメラーゼ連鎖反応を用いる。この方法は、例えば適切な制限酵素認識部位を改変することで、DNAを適切なベクターに導入するために使用されてもよく、またはそれは、当該技術分野で既知のその他の有用な様式でDNAを修飾するために使用されてもよい。ウイルスベクターを使用するのであれば、ポックスウイルスまたはアデノウイルスベクターが好ましい。
次にDNA(またはレトロウイルスベクターの場合はRNA)を適切な宿主において発現させ、本発明のペプチドまたは変異体を含んでなるポリペプチドが製造されてもよい。このようにして、本明細書に含まれる教示を考慮して適切に修正された既知の技術に従って、本発明のペプチドまたは変異体をコードするDNAを使用して、発現ベクターが構築されてもよく、次にそれを使用して、本発明のポリペプチドの発現および製造のために、適切な宿主細胞が形質転換される。このような技術としては、例えば、米国特許第4,440,859号明細書、米国特許第4,530,901号明細書、米国特許第4,582,800号明細書、米国特許第4,677,063号明細書、米国特許第4,678,751号明細書、米国特許第4,704,362号明細書、米国特許第4,710,463号明細書、米国特許第4,757,006号明細書、米国特許第4,766,075号明細書、および米国特許第4,810,648号明細書で開示されるものが挙げられる。
本発明の化合物を構成するポリペプチドをエンコードするDNA(またはレトロウイルスベクターの場合はRNA)は、適切な宿主への導入のために、多種多様なその他のDNA配列に連結されてもよい。コンパニオンDNAは、宿主の性質、DNAの宿主への導入様式、およびエピソームの維持または組み込みが所望されるかどうかに左右される。
一般に、DNAは、発現のための適切な方向および正しい読み枠で、プラスミドなどの発現ベクターに挿入される。必要ならば、DNAは、所望の宿主によって認識される適切な転写および翻訳調節制御ヌクレオチド配列に連結されてもよいが、このような制御は、一般に発現ベクター中で利用できる。次に、標準的な技術を通じて、ベクターが宿主に導入される。一般に、全ての宿主がベクターによって形質転換されるわけではない。したがって、形質転換された宿主細胞を選択することが必要になる。一選択技術は、抗生物質耐性などの形質転換細胞内で選択可能な形質をコードする、任意の必要な制御因子を有するDNA配列を発現ベクター内に組み込むことを伴う。
代案としては、このような選択可能な形質の遺伝子は、所望の宿主細胞を同時形質転換するのに使用される、別のベクター上にあり得る。
次に、本明細書で開示される教示を考慮して、当業者に知られている適切な条件下で十分な時間にわたり、本発明の組換えDNAによって形質転換された宿主細胞が培養されてポリペプチドが発現され、次にそれが回収れされ得る。
細菌(例えば大腸菌(E.coli)およびバチルス・サブチリス(Bacillus subtilis)、酵母(例えばサッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、糸状菌(例えばアスペルギルス属(Aspergillus))、植物細胞、動物細胞、および昆虫細胞をはじめとする多数の発現系が知られている。好ましくは、発現系は、ATCC Cell Biology Collectionから入手できるCHO細胞などの哺乳類細胞であり得る。
構成的発現のための典型的な哺乳類細胞ベクタープラスミドは、適切なポリA尾部と、ネオマイシンなどの耐性マーカーとを有する、CMVまたはSV40プロモーターを含んでなる。一例は、Pharmacia,Piscataway,NJ,USAから入手できるpSVLである。誘導性哺乳類発現ベクターの一例であるpMSGもまた、Pharmaciaから入手できる。有用な酵母プラスミドベクターは、pRS403-406およびpRS413-416であり、通常、Stratagene Cloning Systems,La Jolla,CA 92037,USAから入手できる。プラスミドpRS403、pRS404、pRS405、およびpRS406は、酵母組み込みプラスミド(YIps)であり、酵母の選択可能なマーカーHIS3、TRP1、LEU2、およびURA3が組み込まれている。プラスミドpRS413-416は、酵母セントロメアプラスミド(Ycps)である。CMVプロモーターベースのベクター(例えばSigma-Aldrich製)は、一過性または安定性発現、細胞質内発現または分泌、およびFRAG、3xFLAG、c-mycまたはMATの様々な組み合わせでのN末端またはC末端標識付けを提供する。これらの融合タンパク質は、組換えタンパク質を検出、精製、および分析できるようにする。二重標識融合物は、検出に融通性を与える。
強力なヒトサイトメガロウイルス(CMV)プロモーター調節領域は、COS細胞において、構成タンパク質発現レベルを1mg/L程度の高さに駆動する。効力がより低い細胞株では、タンパク質レベルは、典型的に約0.1mg/Lである。SV40複製起点の存在は、SV40複製許容COS細胞における高レベルのDNA複製をもたらす。CMVベクターは、例えば、細菌細胞におけるpMB1(pBR322の誘導体)複製起点、細菌におけるアンピシリン耐性選択のためのb-ラクタマーゼ遺伝子、hGHポリA、およびf1起点を含有し得る。プレプロトリプシンリーダー(PPT)配列を含有するベクターは、抗FRAG抗体、樹脂、およびプレートを使用した精製のために、培養液中へのFRAG融合タンパク質分泌を誘導し得る。多様な宿主細胞において使用するためのその他のベクターおよび発現系が、当該技術分野で周知である。
別の実施形態では、本発明の2つ以上のペプチドまたはペプチド変異型がコードされ、したがって順次発現される(「数珠玉構造」コンストラクトに類似する)。その際に、ペプチドまたはペプチド変異型は、例えばLLLLLLなどの一続きのリンカーアミノ酸によって、共に連結または融合されてもよく、またはそれらの間のいかなる追加的なペプチドもなしに連結されてもよい。これらのコンストラクトはまた、がん療法のために使用され得て、MHC IとMHC IIの双方が関与する免疫応答を誘導してもよい。
本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドベクターコンストラクトで形質転換された宿主細胞にも関する。宿主細胞は、原核または真核生物のどちらかであり得る。細菌細胞は、いくつかの状況では、好ましい原核宿主細胞であってもよく、典型的には、例えば、Bethesda Research Laboratories Inc.,Bethesda,MD,USAから入手できる大腸菌(E.coli)DH5株、および米国微生物系統保存機関(ATCC)Rockville,MD,USAから入手できるRR1(ATCC番号31343)などの大腸菌(E.coli)株である。好ましい真核宿主細胞としては、酵母、昆虫、および哺乳類細胞、好ましくはマウス、ラット、サルまたはヒト線維芽および結腸細胞株に由来するものなどの脊椎動物細胞が挙げられる。酵母宿主細胞としては、Stratagene Cloning Systems,La Jolla,CA 92037,USAから一般に入手できる、YPH499、YPH500、およびYPH501が挙げられる。好ましい哺乳類宿主細胞としては、ATCCからCCL61として入手できるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ATCCからCRL1658として入手できるNIH Swissマウス胚細胞NIH/3T3、ATCCからCRL1650として入手できるサル腎臓由来COS-1細胞、およびヒト胎児由来腎細胞である293細胞が挙げられる。好ましい昆虫細胞は、バキュロウイルス発現ベクターで形質移入され得るSf9細胞である。発現のための適切な宿主細胞の選択に関する概説は、例えば、Paulina BalbasおよびArgelia Lorenceの教科書”Methods in Molecular Biology Recombinant Gene Expression,Reviews and Protocols,”Part One,Second Edition,ISBN 978-1-58829-262-9、および当業者に知られているその他の文献にある。
本発明のDNAコンストラクトによる適切な細胞宿主の形質転換は、典型的に使用されるベクターのタイプに左右される周知の方法によって達成される。原核宿主細胞の形質転換に関しては、例えば、Cohen et al.(Cohen et al.,1972)および(Green and Sambrook,2012)を参照されたい。酵母細胞の形質転換は、Sherman et al.(Sherman et al.,1986)に記載される。Beggs(Beggs,1978)の方法もまた有用である。脊椎動物細胞に関しては、このような細胞を形質移入するのに有用な、例えば、リン酸カルシウムおよびDEAE-デキストランまたはリポソーム製剤などの試薬が、Stratagene Cloning Systems,or Life Technologies Inc.,Gaithersburg,MD 20877,USAから入手できる。電気穿孔もまた、細胞を形質転換および/または形質移入するのに有用であり、酵母細胞、細菌細胞、昆虫細胞、および脊椎動物細胞を形質転換する技術分野で周知である。
成功裏に形質転換された細胞、すなわち本発明のDNAコンストラクトを含有する細胞は、PCRなどの周知の技術によって同定され得る。代案としては、抗体を使用して、上清中のタンパク質の存在が検出され得る。
例えば、細菌、酵母、および昆虫細胞などの本発明の特定の宿主細胞は、本発明のペプチドの調製において有用であることが理解されるであろう。しかしその他の宿主細胞が、特定の治療法において有用であってもよい。例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞は、それらが適切なMHC分子中に負荷されてもよいように、本発明のペプチドを発現するために有用に使用されてもよい。したがって、本発明は、本発明による核酸または発現ベクターを含んでなる宿主細胞を提供する。
好ましい実施形態では、宿主細胞は、抗原提示細胞、特に樹状細胞または抗原提示細胞である。前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)を含有する組換え融合タンパク質が負荷されたAPCは、無症候性または微小症候性転移性HRPCを治療するために、米国食品医薬品局(FDA)によって2010年4月20日に認可された(シプロイセルT)(Rini et al.,2006;Small et al.,2006)。
本発明のさらなる態様は、宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる。ペプチドまたはその変異型を製造する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明のペプチド、核酸または発現ベクターは、医療において使用される。例えば、ペプチドまたはその変異体は、静脈内(i.v.)注射、皮下(s.c.)注射、皮内(i.d.)注射、腹腔内(i.p.)注射、筋肉内(i.m.)注射のために調合されてもよい。ペプチド注射の好ましい方法としては、s.c.、i.d.、i.p.、i.m.、およびi.v.が挙げられる。DNA注射の好ましい方法としては、i.d.、i.m.、s.c.、i.p.、およびi.v.が挙げられる。例えば、50μg~1.5mg、好ましくは125μg~500μgのペプチドまたはDNAの用量が投与されてもよく、それぞれのペプチドまたはDNAに左右される。この範囲の用量は、以前の治験で成功裏に使用された(Walter et al.,2012)。
活性ワクチン接種のために使用されるポリヌクレオチドは、実質的に純粋であってもよく、または適切なベクターまたは送達系に含有されてもよい。核酸は、DNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせであってもよい。このような核酸をデザインして導入する方法は、当該技術分野で周知である。概説は、例えば、Teufel et al.(Teufel et al.,2005)によって提供される。ポリヌクレオチドワクチンは調製が容易であるが、免疫応答誘導におけるこれらのベクターの作用機序は、完全には分かっていない。適切なベクターおよび送達系としては、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルス、アデノ随伴ウイルス、または2つ以上のウイルスの構成要素を含有するハイブリッドベースのシステムなどのウイルスDNAおよび/またはRNAが挙げられる。非ウイルス送達系としては、カチオン性脂質およびカチオン性ポリマーが挙げられ、DNA送達技術分野において周知である。「遺伝子銃」などを通じた物理的送達もまた、使用されてもよい。核酸によってコードされるペプチド(単数)またはペプチド(複数)は、例えば、上述のように、それぞれの逆CDRのT細胞を刺激する、エピトープとの融合タンパク質であってもよい。
本発明の薬剤は、1つまたは複数のアジュバントもまた含んでもよい。アジュバントは、免疫応答(例えば、CD8陽性T細胞およびヘルパーT(TH)細胞によって媒介される抗原に対する免疫応答を非特異的に促進または増強する物質であり、したがって本発明の薬剤中で有用であると見なされる。適切なアジュバントとしては、1018 ISS、アルミニウム塩、AMPLIVAX(登録商標)、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、dSLIM、フラジェリンまたはフラジェリン由来TLR5リガンド、FLT3リガンド、GM-CSF、IC30、IC31、イミキモド(ALDARA(登録商標))、レシキモド、ImuFact IMP321、IL-2やL-13やIL-21などのインターロイキン、インターフェロン-αまたは-βまたはそれらのPEG化誘導体、ISパッチ、ISS、ISCOMATRIX、ISCOM、JuvImmune(登録商標)、LipoVac、MALP2、MF59、モノホスホリルリピドA、モンタニドIMS1312、モンタニドISA206、モンタニドISA50V、モンタニドISA-51、油中水型および水中油型エマルション、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ONTAK、OspA、PepTel(登録商標)ベクター系、ポリ(ラクチドコグリコリド)[PLG]ベースおよびデキストラン微粒子、タラクトフェリンSRL172、ビロソームおよびその他のウイルス様粒子、YF-17D、VEGFトラップ、R848、β-グルカン、Pam3Cys、サポニンに由来するAquila’s QS21 stimulon、マイコバクテリア抽出物および合成細菌細胞壁模倣体、およびRibi’s DetoxまたはQuilまたはSuperfosなどのその他の独自仕様の補助剤が挙げられるが、これに限定されるものではない。フロイントまたはGM-CSFなどのアジュバントが好ましい。樹状細胞およびそれらの調製物に対して特異的な、いくつかの免疫学的アジュバント(例えばMF59)が、以前記載されている(Allison and Krummel,1995)。サイトカインもまた使用されてもよい。数種のサイトカインは、樹状細胞のリンパ組織(例えばTNF-)への移動に影響を与えること、Tリンパ球(例えば、GM-CSF、IL-1、およびIL-4)のための効率的な抗原提示細胞への樹状細胞の成熟を加速すること(その内容全体が参照により本明細書に具体的に援用される、米国特許第5,849,589号明細書)、および免疫増強剤(例えば、IL-12、IL-15、IL-23、IL-7、IFN-α、IFN-β)として作用することと、直接関連付けられている(Gabrilovich et al.,1996)。
CpG免疫賦活性オリゴヌクレオチドもまた、ワクチン環境において、アジュバント効果を増強することが報告されている。理論により拘束されることなく、CpGオリゴヌクレオチドは、Toll様受容体(TLR)、主にTLR9を通じた、内在的(非適応性)免疫系の活性化によって作用する。CpG誘導性TLR9活性化は、ペプチドまたはタンパク質抗原、生きたまたは死滅ウイルス、樹状細胞ワクチン、自己細胞ワクチン、そして予防的および治療的ワクチンの双方における多糖コンジュゲートをはじめとする多種多様な抗原に対する、抗原特異的体液性および細胞性応答を増強する。より重要なことには、それは樹状細胞の成熟と分化を増強し、CD4 T細胞援助の不在下であってさえも、TH1細胞の活性化の促進、および強力な細胞傷害性Tリンパ球(CTL)生成をもたらす。TLR9刺激によって誘導されるTH1バイアスは、通常はTH2バイアスを促進するミョウバンまたは不完全フロイントアジュバント(IFA)などのワクチンアジュバント存在下であってさえも、維持される。CpGオリゴヌクレオチドは、その他のアジュバントと調合されまたは同時投与された際に、または微粒子、ナノ粒子、脂質エマルションなどの配合物、または類似配合物中で、なおもより高いアジュバント活性を示し、それは、抗原が比較的弱い場合、強力な応答を誘導するのに特に必要である。それらは免疫応答もまた加速し、いくつかの実験では、CpGなしのワクチン総量と同等の抗体応答で、抗原用量のほぼ2桁分の低減を可能にする(Krieg,2006)。米国特許第6,406,705B1号明細書は、抗原特異的免疫応答を誘導するためのCpGオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバント、および抗原の併用を記載する。CpG TLR9拮抗薬は、本発明の医薬組成物の好ましい構成要素である、Mologen(Berlin,Germany)製のdSLIM(二重ステムループ免疫調節剤)である。RNA結合TLR7、TLR8および/またはTLR9などのその他のTLR結合分子もまた、使用されてもよい。
有用なアジュバントその他の例としては、化学修飾CpG(例えば、CpR、Idera);ポリ(I:C)などのdsRNAアナログおよびそれらの誘導体(例えばAmpliGen(登録商標)、Hiltonol(登録商標)、ポリ(ICLC)、ポリ(IC-R)、ポリ(I:C12U)、非CpG細菌DNAまたはRNA;ならびにシクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ(登録商標)、セレブレックス、NCX-4016、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ソラフェニブ、テモゾロマイド、テムシロリムス、XL-999、CP-547632、パゾパニブ、VEGF Trap、ZD2171、AZD2171、抗CTLA4などの免疫活性小型分子および抗体;免疫系の重要な構造体を標的にするその他の抗体(例えば、抗CD40、抗TGFβ、抗TNFα受容体);SC58175が挙げられるが、これに限定されるものではなく、これらは治療的におよび/またはアジュバントとして作用してもよい。本発明の文脈で有用なアジュバントおよび添加剤の量と濃度は、過度の実験を実施することなく、当業者によって容易に判定され得る。
好ましいアジュバントは、抗CD40、イミキモド、レシキモド、GM-CSF、シクロホスファミド、スニチニブ、ベバシズマブ、インターフェロンα、CpGオリゴヌクレオチドおよび誘導体、ポリ(I:C)および誘導体、RNA、シルデナフィル、およびPLGまたはビロソーム微粒子調合物である。
本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、サルグラモスチム)、シクロホスファミド、イミキモド、レシキモド、およびインターフェロンαなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。
本発明による医薬組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、サルグラモスチム)、シクロホスファミド、イミキモド、およびレシキモドなどのコロニー刺激因子からなる群から選択される。本発明による薬剤組成物の好ましい実施形態では、アジュバントは、シクロホスファミド、イミキモドまたはレシキモドである。なおもより好ましいアジュバントは、Montanide IMS 1312、Montanide ISA 20、Montanide ISA 50V、Montanide ISA-51、ポリICLC(Hiltonol(登録商標))、および抗CD40mABまたはそれらの組み合わせである。
この組成物は、皮下、皮内、筋肉内などの非経口投与、または経口投与のために使用される。このためには、ペプチドおよび任意選択的にその他の分子が、薬学的に許容可能な、好ましくは水性担体に溶解され、または懸濁される。さらに組成物は、緩衝液、結合剤、ブラスチング剤、希釈剤、風味、潤滑剤などの賦形剤を含有し得る。ペプチドはまた、サイトカインなどの免疫刺激物質と共に投与され得る。このような組成物中で使用され得る賦形剤の詳細な一覧は、例えば、A.Kibbe,Handbook of Pharmaceutical Excipients(Kibbe,2000)から採用され得る。組成物は、腺腫様またはがん性疾患の阻止、予防法および/または治療法のために使用され得る。例示的調合物は、例えば、欧州特許第2112253号明細書にある。
本発明によるワクチンによって引き起こされる免疫応答は、異なる細胞分裂期および異なる発生段階のがんを攻撃することを理解することが重要である。さらに、異なるがん関連シグナル伝達経路が攻撃される。これは、1つまたは少数の標的のみに対処して、攻撃に対する腫瘍の容易な適応(腫瘍エスケープ)を引き起こすこともある、ワクチンに優る利点である。さらに個々の腫瘍の全てが、同一パターンの抗原を発現するとは限らない。したがって、いくつかの腫瘍関連ペプチドの組み合わせによって、ありとあらゆる腫瘍が標的の少なくとも一部を有することが確実になる。組成物は、それぞれの腫瘍が抗原のいくつかを発現することを予期して設計され、腫瘍の増殖と維持に必要ないくつかの独立した経路をカバーする。したがって、ワクチンは、より大きな患者集団のために、容易に「出来合」で使用され得る。これは、ワクチンで治療される患者の予備選択が、HLAタイピングに限定され得て、抗原発現に関する任意の追加的なバイオマーカーアセスメントを必要としないことを意味するが、いくつかの標的が誘導免疫応答によって同時に攻撃されることはなおも確実であり、これは有効性にとって重要である(Banchereau et al.,2001;Walter et al.,2012)。
本明細書の用法では、「スキャフォールド」という用語は、(例えば、抗原性)決定因子に特異的に結合する分子を指す。一実施形態では、スキャフォールドはまた、それが付着する実体(例えば、(第2の)抗原結合部分)を例えば、抗原決定基(例えば本出願書に記載のペプチドとMHCの複合体)を有する特異的腫瘍細胞または腫瘍間質などの型標的部位に誘導できる。別の実施形態では、キャフォールドは、例えば、T細胞受容体複合体抗原などのその標的抗原を介して、シグナル伝達を活性化できる。スキャフォールドとしては、抗体およびそれらのフラグメント、抗体重鎖可変領域および抗体軽鎖可変領域を含んでなる抗体の抗原結合ドメイン、少なくとも1つのアンキリンリピートモチーフと単一ドメイン抗原結合(SDAB)分子とを含んでなる結合タンパク質、アプタマー、(可溶性)TCR、および同種または自己由来T細胞などの(改変)細胞が挙げられるが、これに限定されるものではない。分子が標的に結合するスキャフォールドであるかどうかを評価するために、結合アッセイが実施され得る。
「特異的」結合は、特異的標的を保有する細胞を殺滅できる活性分子を装備したスキャフォールドが、特異的標的がないがその他のペプチド-MHC複合体を提示する別の細胞を殺滅できない程度に、スキャフォールドがその他の天然ペプチド-MHC-複合体よりもさらに良好に、目的ペプチド-MHC-複合体に結合することを意味する。交差反応性ペプチド-MHCのペプチドが天然に存在せず、すなわち、ヒトHLA-ペプチドームに由来しない場合、その他のペプチド-MHC複合体への結合は無関係である。標的細胞死滅を評価する試験は、当該技術分野で周知である。それらは、非改変ペプチド-MHC提示を有する標的細胞(初代細胞または細胞株)、または天然に存在するペプチド-MHCレベルに達するようにペプチドを負荷された細胞を使用して、実施されるべきである。
各スキャフォールドは標識を含んでなり得て、それは、標識によって提供されるシグナルの存在または不在を判定することで、結合スキャフォールドが検出され得ることを提供する。例えば、スキャフォールドは、蛍光染料または任意のその他の適用可能な細胞マーカー分子で標識され得る。このようなマーカー分子は、当該技術分野で周知である。例えば、蛍光染料によって提供される蛍光標識は、蛍光またはレーザー走査顕微鏡またはフローサイトメトリーによる、結合アプタマーの視覚化を提供し得る。
各スキャフォールドは、例えば、IL-21、抗-CD3、抗-CD28などの第2の活性分子にコンジュゲートされ得る。
ポリペプチドスキャフォールドに関するさらなる情報については、例えば国際公開第2014/071978A1号パンフレットの背景セクション、およびその中で引用された参考文献を参照されたい。
本発明は、アプタマーにさらに関する。アプタマー(例えば、国際公開第2014/191359号パンフレット、およびその中で引用される文献を参照されたい)は、短い一本鎖核酸分子であり、それは、所定の三次元構造に折り畳まれて、特異的標的構造体を認識し得る。それらは、標的療法を開発するための適切な代案のようであった。アプタマーは、高い親和性および特異性で、多様な複合体標的と選択的に結合することが示されている。
細胞表面に位置する分子を認識するアプタマーは、過去10年内に同定されており、診断および治療的アプローチを開発する手段を提供する。アプタマーは、毒性および免疫原性がほぼ皆無であることが示されているので、それらは生物医学的用途のための有望な候補である。確かに、例えば、前立腺特異的膜抗原認識アプタマーなどのアプタマーは、標的療法のために成功裏に用いられており、異種移植片生体内モデルにおいて機能できることが示されている。さらに、特異的腫瘍細胞株を認識するアプタマーが同定されている。
DNAアプタマーは、様々ながん細胞、特に固形腫瘍に由来するものに対して広域スペクトル認識特性を示す一方で、非腫瘍形成性および主要健常細胞を認識しないように選択され得る。同定されたアプタマーが、特異的腫瘍サブタイプを認識するだけでなく、むしろ一連の腫瘍と相互作用する場合、これは、アプタマーをいわゆる広域スペクトル診断薬および治療薬として応用可能にする。
さらに、フローサイトメトリーによる細胞結合挙動の調査は、アプタマーがナノモル濃度範囲内の非常に良好な見かけの親和性を見せたことを示した。
アプタマーは、診断および治療目的で有用である。さらに、アプタマーの一部は腫瘍細胞に取り込まれ、したがって腫瘍細胞内へのsiRNAなどの抗がん剤の標的化送達のための分子ビヒクルとして、機能し得ることが示され得た。
アプタマーは、細胞SELEX(試験管内進化法)技術を使用して、細胞および組織などの複合体標的に対して、および本発明による配列番号1~配列番号640のいずれかに記載の配列とMHC分子とを含んでなり、好ましくはそれからなるペプチド複合体などに対して、選択され得る。
本発明のペプチドを使用して、MHC/ペプチド複合体に対する特異的抗体が生成され、開発され得る。これらは、毒素または放射性物質を患部組織に標的化する治療法のために、使用され得る。これらの抗体の別の用途は、PETなどのイメージング目的の放射性核種の患部組織への標的化であり得る。この用途は、小規模な転移の検出、または病的組織の大きさと正確な位置確認の判定を助け得る。
したがってHLA拘束性抗原と複合体化した、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIと特異的に結合する、組換え抗体を製造する方法を提供することが、本発明のさらなる態様であり、方法は、前記ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIを発現する細胞を含んでなる、遺伝子操作された非ヒト哺乳類を前記HLA拘束性抗原と複合体化した可溶性形態のMHCクラスIまたはII分子によって免疫化するステップと;mRNA分子を前記非ヒト哺乳類の抗体産生細胞から単離するステップと;前記mRNA分子によってコードされるタンパク質分子を提示する、ファージディスプレイライブラリーを作製するステップと;少なくとも1つのファージを前記ファージディスプレイライブラリーから単離するステップとを含んでなり、前記少なくとも1つのファージは、前記HLA拘束性抗原と複合体化した前記ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIと特異的に結合する、前記抗体を提示する。
HLA拘束性抗原と複合体化したヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIと特異的に結合する抗体を提供することも、本発明のさらなる態様であり、その中で抗体は、好ましくは、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、二重特異性抗体および/またはキメラ抗体である。
このような抗体および一本鎖クラスI主要組織適合性複合体を製造するそれぞれの方法、ならびにこれらの抗体を製造するためのその他のツールは、本発明の目的で、その内容全体が参照により全て明示的に援用される、国際公開第03/068201号パンフレット、国際公開第2004/084798号パンフレット、国際公開第01/72768号パンフレット、国際公開第03/070752号パンフレット、および文献(Cohen et al.,2003a;Cohen et al.,2003b;Denkberg et al.,2003)で開示される。
好ましくは、抗体は,20ナノモル濃度未満、好ましくは10ナノモル濃度未満の結合親和性で複合体に結合し、それは本発明の文脈で「特異的」とも見なされる。
本発明は、配列番号1~配列番号640からなる群から選択される配列、または配列番号1~配列番号640と少なくとも88%相同的な(好ましくは同一の)その変異体を含んでなるペプチド、またはT細胞を前記ペプチドと交差反応させるその変異体に関し、前記ペプチドは、基礎となる完全長ポリペプチドでない。
本発明は、配列番号1~配列番号640からなる群から選択される配列、または、配列番号1~配列番号640と少なくとも88%相同的な(好ましくは同一の)その変異体を含んでなるペプチドにさらに関し、前記ペプチドまたは変異体は、8~100、好ましくは8~30、最も好ましくは8~14アミノ酸の全長を有する。
本発明は、ヒト主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはIIの分子に結合する能力を有する、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、ペプチドが、配列番号1~配列番号640に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、ペプチドが(化学的に)修飾された、および/または非ペプチド結合を含む、本発明によるペプチドにさらに関する。
本発明は、本発明によるペプチドにさらに関し、ペプチドは、融合タンパク質の一部であり、特にHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸を含んでなり、またはペプチドは、例えば樹状細胞特異的抗体などの抗体に(またその中に)融合する。
本発明は、本発明によるペプチドをエンコードする核酸にさらに関するが、ただしペプチドは完全(完全長)ヒトタンパク質でない。
本発明は、DNA、cDNA、PNA、RNAまたはそれらの組み合わせである、本発明による核酸にさらに関する。
本発明は、本発明による核酸を発現できる、発現ベクターにさらに関する。
本発明は、医療、特に卵巣がんの治療で使用するための、本発明によるペプチド、本発明による核酸、または本発明による発現ベクターにさらに関する。
本発明は、本発明による核酸または本発明による発現ベクターを含んでなる、宿主細胞にさらに関する。
本発明は、抗原提示細胞、好ましくは樹状細胞である、本発明による宿主細胞にさらに関する。
本発明は、本発明による宿主細胞を培養するステップと、宿主細胞またはその培養液からペプチドを単離するステップとを含んでなる、本発明によるペプチドを製造する方法にさらに関する。
本発明は、十分な量の抗原を抗原提示細胞に接触させることで、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるクラスIまたはII MHC分子上に、抗原が負荷される、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、抗原提示細胞が、配列番号1~配列番号640または前記異アミノ酸配列を含有する、前記ペプチドを発現できる、発現ベクターを含んでなる、本発明による方法にさらに関する。
本発明は、本発明による方法によって製造される活性化T細胞にさらに関し、前記T細胞は、本発明によるアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。
本発明は、本発明によるT細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、患者において、本発明による任意のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する標的細胞を死滅させる方法にさらに関する。
本発明は、記載される任意のペプチド、本発明による核酸、本発明による発現ベクター、本発明による細胞、または本発明による活性化細胞傷害性Tリンパ球の、薬剤としての、または薬剤の製造における、使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。
本発明は、薬剤がワクチンである、本発明による使用にさらに関する。本発明は、薬剤ががんに対して有効である、本発明による使用にさらに関する。
本発明は、発明による使用にさらに関し、前記がん細胞は、卵巣がん細胞であり、または非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸または直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がんなどのその他の固形または血液学的腫瘍細胞である。
本発明は、卵巣がんの診断および/または予後診断において使用され得る、本明細書で「標的」と称される、本発明によるペプチドベースの特定の標識タンパク質およびバイオマーカーにさらに関する。本発明はまた、がん治療のためのこれらの新規標的の使用に関する。
「抗体(単数)」または「抗体(複数)」という用語は、本明細書では広義に使用され、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体の双方を含む。無処理または「完全」免疫グロブリン分子に加えて、「抗体」という用語には、本発明による所望の特性(例えば、卵巣がんマーカー(ポリ)ペプチドの特異的結合、がんマーカー遺伝子を増大レベルで発現する卵巣がん細胞への毒素の送達、および/または卵巣がんマーカーポリペプチドの活性阻害)のいずれかを示しさえすれば、フラグメント(例えば、CDRs、Fv、Fab、およびFcフラグメント)、またはこれらの免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子ヒト化バージョンのポリマーもまた含まれる。
可能な場合は常に、本発明の抗体は、商業的供給元から購入されてもよい。また本発明の抗体は、周知の方法を使用して生成されてもよい。当業者は、本発明の抗体を生成するために、完全長卵巣がんマーカーポリペプチドまたはそのフラグメントのどちらを使用してもよいことを理解するであろう。本発明の抗体を製造するために使用されるポリペプチドは、天然原料から部分的にまたは完全に精製されてもよく、または組換えDNA技術を使用して製造されてもよい。
例えば、配列番号1~配列番号640ポリペプチドに記載のペプチドなどの本発明によるペプチドをコードするcDNA;またはその変異体またはフラグメントが、原核細胞(例えば、細菌)または真核細胞(例えば、酵母、昆虫、または哺乳類細胞)で発現され得て、その後、組換えタンパク質が精製されて、本発明による抗体を生成するために使用される、卵巣がんマーカーポリペプチドに特異的に結合する、モノクローナルまたはポリクローナル抗体製剤を生成するために使用され得る。
当業者は、モノクローナルまたはポリクローナル抗体の2つ以上の異なるセットの生成が、その目的の用途(例えば、ELISA、免疫組織化学的検査、生体内イメージング、免疫毒素療法)に必要な特異性および親和性を有する抗体を得る可能性を最大化することを理解するであろう。抗体は、それに対して抗体が使用される目的に従って、既知の方法によりそれらの所望の活性について試験された(例えば、ELISA、免疫組織化学的検査、免疫療法など;抗体の生成および試験のさらなるガイダンスについては、例えば、Greenfield,2014(Greenfield,2014)を参照されたい)。例えば、抗体は、ELISAアッセイ、ウエスタンブロット、ホルマリン固定がんまたは冷凍組織切片の免疫組織化学染色で試験されてもよい。それらの最初の生体外特性解析後、治療または生体内診断用途を意図した抗体が、既知の臨床試験法によって試験される。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書の用法では、実質的に均質な抗体集団から入手される抗体を指し;すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量で存在してもよい可能な自然発生的変異以外は同一である。本明細書では、「モノクローナル抗体」は、それらが所望の拮抗活性を示しさえすれば、その中で重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来しまたは特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する、抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方、鎖の残部は、別の種に由来しまたは別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同的である、「キメラ」抗体、ならびにこのような抗体のフラグメントを特に含む(その内容全体が本明細書に援用される、米国特許第4,816,567号明細書)。
本発明のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法を使用して調製されてもよい。ハイブリドーマ法においては、マウスまたはその他の適切な宿主動物が免疫剤によって典型的に免疫化されて、免疫剤と特異的に結合する抗体を産生するまたは産生できるリンパ球を生じさせる。代案としては、リンパ球は、生体外で免疫化されてもよい。
モノクローナル抗体はまた、米国特許第4,816,567号明細書に記載されるものなどの組換えDNA法によって製造されるものであってもよい。本発明のモノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手順を使用して、容易に単離および配列決定され得る(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子と特異的に結合できる、オリゴヌクレオチドプローブの使用によって)。
インビトロ法もまた、一価の抗体を調製するのに適する。抗体フラグメント、特にFabフラグメントを作製するための抗体の消化は、当該技術分野で既知の通例の技術を使用して達成され得る。例えば、消化は、パパインを使用して実施され得る。パパイン消化の例は、国際公開第94/29348号パンフレットおよび米国特許第4,342,566号明細書に記載される。抗体のパパイン消化は、それぞれ単一抗原結合部位を有するFabフラグメントと称される2つの同一の抗原結合フラグメントと、残りのFcフラグメントとを典型的に生じる。ペプシン処理は、F(ab’)2フラグメントおよびpFc’フラグメントをもたらす。
抗体フラグメントは、その他の配列に付着するかどうかに関わりなく、フラグメントの活性が非修飾抗体または抗体フラグメントと比較して顕著に変化せずまたは損なわれないという条件で、特定領域または特定アミノ酸残基の挿入、欠失、置換、またはその他の選択された修飾もまた含み得る。これらの修飾は、ジスルフィド結合できるアミノ酸の除去/付加、そのバイオ寿命増大、その分泌特性改変などのいくつかの追加的な特性を提供し得る。いずれにしても、抗体フラグメントは、結合活性、結合領域における結合調節などの生理活性特性を有しなくてはならない。抗体の機能性または活性領域は、タンパク質の特定領域の変異誘発と、それに続く発現と、発現したポリペプチドの試験によって同定されてもよい。このような方法は、当該技術分野の熟練した実務家には容易に分かり、抗体フラグメントをエンコードする核酸の部位特異的変異誘発を含み得る。
本発明の抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体をさらに含んでなってもよい。非ヒト(例えばマウス)抗体などのヒト化形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント(抗体のFv、Fab、Fab’またはその他の抗原結合部分配列など)である。ヒト化抗体としては、その中でレシピエントの相補性決定領域(CDR)からの残基が、所望の特異性、親和性、および能力を有する、マウス、ラットまたはウサギなどの非ヒト生物種(ドナー抗体)のCDRからの残基によって置換される、ヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が挙げられる。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク(FR)残基は、対応する非ヒト残基によって置換される。ヒト化抗体はまた、レシピエント抗体または移入CDRまたはフレームワーク配列のどちらにも見いだされない、残基を含んでなってもよい。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つおよび典型的に2つの可変領域の実質的に全てを含んでなり、その中では、CDR領域の全てまたは実質的に全てが、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、FR領域の全てまたは実質的に全てが、ヒト免疫グロブリン共通配列のものである。ヒト化抗体は、至適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にヒト免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部もまた含んでなる。
非ヒト抗体をヒト化する方法は、当該技術分野で周知である。通常、ヒト化抗体は、非ヒト起源から導入された、1つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と称され、それは典型的に「移入」可変領域から得られる。ヒト化は、齧歯類CDR(複数)またはCDR(単数)配列を対応するヒト抗体配列によって置換することで、基本的に実施され得る。したがって、このような「ヒト化」抗体は、キメラ抗体(米国特許第4,816,567号明細書)であり、その中では、実質的に非損傷ヒト可変領域未満が、非ヒト生物種からの対応する配列によって置換されている。実際には、ヒト化抗体は典型的にヒト抗体であり、その中ではいくつかのCDR残基と、おそらくはいくつかのFR残基とが、齧歯類抗体中の類似部位からの残基によって置換される。
免疫化に際して、内因性免疫グロブリン生成不在下で、ヒト抗体の完全レパートリーを産生できる遺伝子組換え動物(例えばマウス)を用い得る。例えば、キメラおよび生殖細胞系変異マウスにおける、抗体重鎖連結領域遺伝子のホモ接合型欠失が、内因性抗体生成の完全阻害をもたらすことが記載されている。このような生殖細胞系変異マウスにおけるヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子アレイの転写は、抗原チャレンジに際してヒト抗体の産生をもたらす。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリー中でも産生され得る。
本発明の抗体は、好ましくは薬学的に許容できる担体中で、対象に投与される。典型的に、製剤中で適当量の薬理的に許容可能な塩が使用されて、製剤を等張にする。薬理的に許容可能な担体の例としては、生理食塩水、リンゲル液、およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のpHは、好ましくは約5~約8、より好ましくは約7~約7.5である。さらなる担体としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックス徐放性製剤が挙げられ、そのマトリックスは、例えば、フィルム、リポソームまたは微粒子などの造形品の形態である。当業者には、例えば、投与される抗体の投与経路と濃度次第で、特定の担体がより好ましくあってもよいことが明らかであろう。
抗体は、注射(例えば、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内)によって、またはその有効形態での血流への送達を確実にする輸液などのその他の方法によって、対象、患者、または細胞に投与され得る。抗体はまた、腫瘍内または腫瘍周囲経路によって投与されて、局所性ならびに全身性の治療効果を発揮してもよい。局所注射または静脈注射が好ましい。
抗体を投与するための有効投与量およびスケジュールは、経験的に判定されてもよく、このような測定の実施は、当該技術分野の技術範囲内である。当業者は、投与しなくてはならない抗体用量が、例えば、抗体を投与される対象、投与経路、使用される特定の抗体型、および投与されるその他の薬剤次第で変動することを理解するであろう。単独使用される抗体の典型的な1日量は、上述の要素次第で、1日当たり約1(μg/kg~最大100mg/kg体重またはそれ以上の範囲に及ぶかもしれない。好ましくは卵巣がんを治療するための抗体投与に続いて、治療用抗体の効力が、熟練した実務家に良く知られている様々な方法で評価され得る。例えば、標準腫瘍イメージング技術を使用して、治療を受ける対象におけるがんの大きさ、数、および/または分布がモニターされてもよい。抗体投与不在下で起こるであろう疾患経過と比較して、腫瘍成長を停止させ、腫瘍収縮をもたらし、および/または新規腫瘍の発生を予防する、治療的に投与された抗体は、がん治療のための有効な抗体である。
特異的ペプチド-MHC複合体を認識する可溶性T細胞受容体(sTCR)を製造する方法を提供することもまた、本発明のさらなる態様である。このような可溶性T細胞受容体は、特異的T細胞クローンから生成され得て、それらの親和性は、相補性決定領域を標的とする変異誘発によって増加させ得る。T細胞受容体の選択目的で、ファージディスプレイを利用し得る(米国特許第2010/0113300号明細書、(Liddy et al.,2012))。ファージディスプレイ中に、そして薬剤として実用する際に、T細胞受容体を安定化させる目的で、例えば、非天然ジスルフィド結合、その他の共有結合(一本鎖T細胞受容体)、または二量体化ドメインによって、αおよびβ鎖を連結させ得る(Boulter et al.,2003;Card et al.,2004;Willcox et al.,1999)。T細胞受容体は、標的細胞上で特定機能を発揮させるために、毒素、薬剤、サイトカイン(例えば、米国特許第2013/0115191号明細書を参照されたい)、抗CD3ドメインのようなエフェクター細胞動員ドメインなどに、連結させ得る。さらにそれは、養子免疫伝達のために使用されるT細胞において発現され得た。さらなる情報は、国際公開第2004/033685A1号パンフレットおよび国際公開第2004/074322A1号パンフレットにある。TCRの組み合わせは、国際公開第2012/056407A1号パンフレットに記載される。さらなる製造法は、国際公開第2013/057586A1号パンフレットで開示される。
さらに本発明のペプチドおよび/またはTCRまたは抗体またはその他の結合分子を使用して、病理学者の生検サンプルに基づくがん診断を確認し得る。
抗体またはTCRはまた、生体内診断アッセイのために使用されてもよい。通常、抗体は、免疫シンチグラフィー(immunoscintiography)を使用して腫瘍が位置確認され得るように、放射性ヌクレオチド(111In、99Tc、14C、131I、3H、32Pまたは35Sなど)で標識される。一実施形態では、抗体またはそれらのフラグメントは、上述のタンパク質からなる群から選択されるタンパク質の2つ以上の標的の細胞外ドメインに結合し、親和性(Kd)は1×10μM未満である。
診断用の抗体は、様々なイメージング法による検出に適するプローブで標識されてもよい。プローブの検出方法としては、蛍光、光学、共焦点および電子顕微鏡検査;磁気共鳴画像法および分光法;蛍光透視法、コンピュータ断層撮影および陽電子放射型断層撮影法が挙げられるが、これに限定されるものではない。適切なプローブとしては、フルオレセイン、ローダミン、エオジンおよびその他のフルオロフォア、放射性同位体、金、ガドリニウムおよびその他のランタニド、常磁性鉄、フッ素18およびその他の陽電子放出放射性核種が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、プローブは二官能価または多官能価であってもよく、列挙される方法の2つ以上によって検出可能であってもよい。これらの抗体は、前記プローブで直接または間接的に標識されてもよい。特に十分に技術分野で承認されている、プローブの抗体への付着としては、プローブの共有結合、プローブの抗体への組み込み、およびプローブ結合のためのキレート化合物の共有結合が挙げられる。免疫組織化学的検査では、疾患組織サンプルは、新鮮または冷凍であってもよく、またはパラフィン包埋されてホルマリンなどの保存料で固定されてもよい。サンプルを含有する固定または包埋切片は、標識一次抗体および二次抗体と接触されて、抗体を使用して原位置タンパク質発現が検出される。
本発明の別の態様は、活性化T細胞を製造するインビトロ法を含み、方法は、生体外T細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に発現される抗原負荷ヒトMHC分子に、T細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり接触させるステップを含んでなり、抗原は本発明によるペプチドである。好ましくは、抗原提示細胞と共に、十分な量の抗原が使用される。
好ましくは、哺乳類細胞は、TAPペプチド輸送体のレベルまたは機能が皆無でありまたは低下している。TAPペプチド輸送体が欠如している適切な細胞としては、T2、RMA-S、およびショウジョウバエ細胞が挙げられる。TAPは、抗原プロセシングに関連している輸送体である。
ヒトペプチド負荷欠乏細胞系T2は、カタログ番号CRL1992の下に、米国微生物系統保存機関、12301 Parklawn Drive,Rockville,Maryland 20852,USAから入手でき;ショウジョウバエ細胞系Schneider系統2は、カタログ番号CRL19863の下にATCCから入手でき;マウスRMA-S細胞系はLjunggren et al.(Ljunggren and Karre,1985)に記載される。
好ましくは、移入前に、宿主細胞は、MHCクラスI分子を実質的に発現しない。刺激因子細胞が、B7.1、B7.2、ICAM-1、およびLFA3のいずれかなどのT細胞のための共刺激シグナルを提供するのに重要な分子を発現することもまた好ましい。多数のMHCクラスI分子および共刺激因子分子の核酸配列は、GenBankおよびEMBLデータベースから公的に入手可能である。
MHCクラスIエピトープが抗原として使用される場合、T細胞はCD8陽性T細胞である。
抗原提示細胞が、このようなエピトープを発現するために形質移入される場合、好ましくは、細胞は、配列番号1~配列番号640、またはその変異アミノ酸配列を含有するペプチドを発現する能力がある発現ベクターを含んでなる。
生体外でT細胞を製造するために、その他のいくつかの方法が使用されてもよい。例えば、自己由来腫瘍浸潤性リンパ球が、CTLを生成するために使用され得る。Plebanski et al.(Plebanski et al.,1995)は、T細胞の調製において、自己由来末梢血リンパ球(PLB)を利用した。さらに、樹状細胞をペプチドまたはポリペプチドでパルス処理する、または組換えウイルスで感染させることによる、自己由来T細胞の製造も可能である。B細胞もまた、自己由来T細胞の製造において使用され得る。さらに、ペプチドまたはポリペプチドでパルス処理された、または組換えウイルスで感染されたマクロファージが、自己CTLの調製において使用されてもよい。S.Walter et al.(Walter et al.,2003)は、人工抗原提示細胞(aAPC)を使用したT細胞の生体外プライミングを記載し、それはまた、選択されたペプチドに対するT細胞を製造するための適切な方法でもある。本発明では、ビオチン:ストレプトアビジン生化学によって、あらかじめ形成されたMHC:ペプチド複合体を表面ポリスチレン粒子(ミクロビーズ)に共役することで、aAPCが生成された。このシステムは、aAPC上のMHC密度の正確な調節を可能にし、それは、血液サンプルから高効率で、高または低結合活性の抗原特異的T細胞応答を選択的に引き起こすことを可能にする。MHC:ペプチド複合体の他に、aAPCは、それらの表面に共役する、抗CD28抗体のような共刺激活性を有するその他のタンパク質を保有すべきである。さらに、このようなaAPCベースのシステムは、例えばサイトカイン様インターロイキン12などの適切な可溶性因子の付加を要することが多い。
同種異系細胞はまた、T細胞の調製において使用されてもよく、方法は、参照により本明細書に援用される、国際公開第97/26328号パンフレットで詳述される。例えば、ショウジョウバエ細胞およびT2細胞に加えて、その他の細胞を使用して、CHO細胞、バキュロウイルス感染昆虫細胞、細菌、酵母、ワクシニア感染標的細胞などの抗原を提示してもよい。さらに植物ウイルスが使用されてもよい(例えば、外来性ペプチド提示のための高収率システムとしてのササゲモザイクウイルス開発を記載するPorta et al.(Porta et al.,1994を参照されたい)。
本発明のペプチドに向けられた活性化T細胞は、治療法において有用である。したがって、本発明のさらなる態様は、前述の本発明の方法によって入手可能な活性化T細胞を提供する。
上記方法によって製造される活性化T細胞は、配列番号1~配列番号640のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する細胞を選択的に認識する。
好ましくは、T細胞は、そのTCRを通じた、HLA/ペプチド複合体(例えば結合)との相互作用によって、細胞を認識する。T細胞は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法で有用であり、患者には有効数の活性化T細胞が投与される。患者に投与されるT細胞は、患者に由来して、上述のように活性化されてもよい(すなわち、それらは自己T細胞である)。代案としては、T細胞は、患者でなく別の個人に由来する。もちろん、個人が健常人であれば、それが好ましい。「健常人」によって、本発明者らは、個人が概して健康良好であり、好ましくは有能な免疫系を有して、より好ましくは容易に検査され検出され得るいかなる疾患にも罹患していないことを意味する。
生体内で、本発明によるCD8陽性T細胞の標的細胞は、(時にMHCクラスIIを発現する)腫瘍細胞であり得て、および/または(時にMHCクラスIIもまた発現する;(Dengjel et al.,2006))腫瘍(腫瘍細胞)周囲の間質細胞であり得る。
本発明のT細胞は、治療用組成物の活性成分として使用されてもよい。したがって、本発明は、その標的細胞が、本発明のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを異常に発現する患者において、標的細胞を死滅させる方法もまた提供し、方法は、上で定義されるようなT細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる。
「異常に発現される」によって、本発明者らはまた、ポリペプチドが正常発現レベルと比較して過剰発現されるか、または正常(健常)組織において遺伝子がサイレントであることも意味する。「過剰発現」によって、本発明者らは、ポリペプチドが、正常組織に存在するレベルの少なくとも1.2倍のレベルで;好ましくは正常組織に存在するレベルの少なくとも2倍、より好ましくは少なくとも5倍または10倍のレベルで存在することを意味する。
T細胞は、例えば上で記載されるものなどの当該技術分野で公知の方法によって得られてもよい。
T細胞のこのいわゆる養子免疫伝達のためのプロトコルは、当該技術分野で周知である。概説は、Gattioni et al.およびMorgan et al.(Gattinoni et al.,2006;Morgan et al.,2006)にある。
本発明の別の態様は、その核酸がクローン化されて、好ましくはT細胞である宿主細胞に導入されるT細胞受容体を生成するための、MHCと複合体形成するペプチドの使用を含む。次に、この遺伝子操作T細胞は、がん治療のために患者に移入され得る。
本発明の任意の分子、すなわちペプチド、核酸、抗体、発現ベクター、細胞、活性化T細胞、T細胞受容体またはそれをエンコードする核酸は、免疫応答を逃れた細胞によって特徴付けられる障害の治療に有用である。したがって本発明の任意の分子は、薬剤として、または薬剤の製造において使用されてもよい。分子は、単独で、または本発明のその他の分子または既知の分子との組み合わせで、使用されてもよい。
本発明は、がん、特に卵巣がんおよびその他の悪性腫瘍を治療するのに有用な薬剤をさらに提供する。
本発明は、
(a)溶液中のまたは凍結乾燥形態の上述の医薬組成物を含有する容器;
(b)任意選択的に、凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;および
(c)任意選択的に、(i)溶液の使用、または(ii)凍結乾燥製剤の再構成および/または使用のための取扱説明書
を含んでなるキットをさらに目的とする。
(a)溶液中のまたは凍結乾燥形態の上述の医薬組成物を含有する容器;
(b)任意選択的に、凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;および
(c)任意選択的に、(i)溶液の使用、または(ii)凍結乾燥製剤の再構成および/または使用のための取扱説明書
を含んでなるキットをさらに目的とする。
キットは、(iii)緩衝液、(iv)希釈剤、(V)濾過、(vi)針、または(V)シリンジの1つまたは複数をさらに含んでなってもよい。容器は、好ましくは、ボトル、バイアル、シリンジまたは試験管であり;それは、多回使用容器であってもよい。医薬組成物は、好ましくは凍結乾燥される。
本発明のキットは、好ましくは、適切な容器内の本発明の凍結乾燥製剤と、その再構成および/または使用のための取扱説明書とを含んでなる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル(例えば二重チャンバーバイアル)、シリンジ(二重チャンバーシリンジなど)、および試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されてもよい。好ましくは、キットおよび/または容器は、容器上の、または容器に付随する、取扱説明を含み、それは再構成および/または使用上の指示を示す。例えば、ラベルは、凍結乾燥製剤が、上述されるようなペプチド濃度に再構成されることを表示してもよい。ラベルは、製剤が皮下投与に有用であり、または皮下投与用であることをさらに表示してもよい。
製剤を収容する容器は、多回使用バイアルであってもよく、それは再構成製剤の反復投与(例えば2~6回の投与)を可能にする。キットは、適切な希釈剤(例えば、炭酸水素ナトリウム溶液)を含んでなる、第2の容器をさらに含んでなってもよい。
希釈剤と凍結乾燥製剤の混合時に、再構成製剤中の最終ペプチド濃度は、好ましくは少なくとも0.15mg/mL/ペプチド(=75μg)であり、好ましくは3mg/mL/ペプチド(=1500μg)以下である。キットは、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および取扱説明が掲載されるパッケージインサートをはじめとする商業的および使用者観点から望ましい、その他の物品をさらに含んでもよい。
本発明のキットは、その他の構成要素(例えば、その他の化合物またはこれらのその他の化合物の医薬組成物)が添加されたまたは添加されない、本発明による医薬組成物製剤を含有する単回容器を有してもよく、または各構成要素のための別個の容器を有してもよい。
好ましくは、本発明のキットは、第2の化合物(アジュバント(例えばGM-CSF)、化学療法剤、天然物、ホルモンまたは拮抗薬、抗血管新生因子または阻害剤、アポトーシス誘導剤またはキレート剤など)またはその医薬組成物の同時投与と合わせて使用するためにパッケージされた、本発明の製剤を含む。キットの構成要素は、あらかじめ混合されてもよく、または各構成要素は、患者への投与前に別個の異なる容器内にあってもよい。キットの構成要素は、1つまたは複数の液体溶液、好ましくは水溶液、より好ましくは無菌水溶液中で、提供されてもよい。またキットの構成要素は、固体として提供されてもよく、それは、好ましくは別の異なる容器内に提供される、適切な溶媒の添加によって液体に変換されてもよい。
治療用キットの容器は、バイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジ、または固体または液体を封入するその他のあらゆる手段であってもよい。通常,2つ以上の構成要素がある場合、キットは、第2のバイアルまたはその他の容器を含有して、別々の投薬を可能にする。キットは、薬学的に許容可能な液体のための別の容器もまた、含有してもよい。好ましくは、治療用キットは、装置(例えば、1本または複数本の針、シリンジ、点眼器、ピペットなど)を含有して、本キットの構成要素である本発明の作用物質の投与を可能にする。
本製剤は、経口(腸内)、経鼻、眼、皮下、皮内、筋肉内、静脈内または経皮などの任意の許容できる手段によるペプチド投与に適するものである。好ましくは、投与はs.c.であり、最も好ましくはi.d.投与であり、輸液ポンプによってもよい。
本発明のペプチドは卵巣がんから単離されるので、本発明の薬剤は、好ましくは卵巣がんを治療するために使用される。
本発明は、予備スクリーニングTUMAPの貯蔵庫から選択される少なくとも1つのペプチドを含んでなる、医薬組成物を製造するステップを含んでなる、個々の患者のための個別化医薬品を製造する方法にさらに関し、医薬組成物中で使用される少なくとも1つのペプチドは、個々の患者における適切さについて選択される。一実施形態では、医薬組成物はワクチンである。方法はまた、TCR単離などの下流用途、または可溶性抗体、およびその他の治療選択肢のためのT細胞クローンを製造するためにも適応され得る。
「個別化医薬品」は、積極的個別化がんワクチンおよび自己由来患者組織を使用した養子細胞療法をはじめとするこのような個々の患者の治療のためにのみ使用される、一個人の患者のために特に調整された治療法を意味するものとする。
本明細書の用法では、「貯蔵庫」という用語は、特定の腫瘍型における免疫原性および/または過剰提示について予備スクリーニングされている、一群のまたは一組のペプチドを指すものとする。「貯蔵庫」という用語は、ワクチンに含まれる特定のペプチドが、予備製造されて物理的設備内で貯蔵されることを暗示することは意図されないが、その可能性も検討される。ペプチドは、製造される各個別化ワクチンのために新規に製造されてもよく、または予備製造されて貯蔵されてもよいことが、明示的に検討される。貯蔵庫(例えば、データベースの形態)は、多様なHLA-AHLA-BおよびHLA-C対立遺伝子を有する卵巣がん患者の腫瘍組織において高度に過剰発現される、腫瘍関連ペプチドから構成される。それは、MHCクラスIおよびMHCクラスIIペプチドまたは伸長MHCクラスIペプチドを含有してもよい。いくつかの卵巣がん組織から採取された腫瘍関連ペプチドに加えて、貯蔵庫は、HLA-A*02およびHLA-A*24標識ペプチドを含有してもよい。これらのペプチドは、TUMAPによって誘導されるT細胞免疫の規模を定量的に比較できるようにし、したがって抗腫瘍応答を引き起こすワクチンの能力について、重要な結論が導かれるようにする。第2に、それらは、患者において、「自己」抗原に由来するTUMAPに対するいかなるワクチン誘導T細胞応答も観察されない症例において、「非自己」抗原に由来する重要な陽性対照ペプチドとして機能する。第3に、それは、患者の免疫能力状態に関する結論が導かれるようにしてもよい。
貯蔵庫のためのTUMAPは、遺伝子発現解析、質量分析、およびT細胞免疫学を組み合わせた、統合ゲノム機能解析アプローチ(XPresident(登録商標))を使用して同定される。アプローチは、高い割合の腫瘍上に真に存在するが、正常組織上では発現されず、または最小限にのみ発現されるTUMAPだけが、さらなる分析のために選択されることを保証する。最初のペプチド選択のために、患者に由来する卵巣がんサンプルおよび健常ドナーに由来する血液を段階的アプローチで分析した:
1.悪性物質からのHLAリガンドを質量分析法によって同定した
2.ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現解析を使用して、一連の正常器官および組織と比較して悪性組織(卵巣がん)中の遺伝子過剰発現を同定した
3.同定されたHLAリガンドを遺伝子発現データと比較した。好ましくは、ステップ2で検出されたような選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、腫瘍組織上で過剰提示されまたは選択的に提示されるペプチドが、多重ペプチドワクチンのための適切なTUMAP候補と見なされた。
1.悪性物質からのHLAリガンドを質量分析法によって同定した
2.ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸(mRNA)発現解析を使用して、一連の正常器官および組織と比較して悪性組織(卵巣がん)中の遺伝子過剰発現を同定した
3.同定されたHLAリガンドを遺伝子発現データと比較した。好ましくは、ステップ2で検出されたような選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、腫瘍組織上で過剰提示されまたは選択的に提示されるペプチドが、多重ペプチドワクチンのための適切なTUMAP候補と見なされた。
4.同定されたペプチドのTUMAPとしての妥当性を支持する追加的な証拠を同定するために、文献調査を実施した
5.mRNAレベルでの過剰発現の関連性をステップ3からの選択されたTUMAPの腫瘍組織上における再検出と、健常組織における検出の欠如(またはまれな)検出によって確認した。
5.mRNAレベルでの過剰発現の関連性をステップ3からの選択されたTUMAPの腫瘍組織上における再検出と、健常組織における検出の欠如(またはまれな)検出によって確認した。
6.選択されたペプチドによる生体内T細胞応答の誘導が可能かどうかを評価するために、健常ドナーならびに卵巣がん患者からのヒトT細胞を使用して、生体外免疫原性アッセイを実施した。
一態様では、貯蔵庫に含める前に、ペプチドが免疫原性について予備スクリーニングされる。制限を意図しない一例として、貯蔵庫に包含されるペプチドの免疫原性は、ペプチド/MHC複合体および抗CD28抗体が負荷された人工抗原提示細胞による、健常ドナーからのCD8+T細胞の反復刺激を通じた、生体外T細胞プライミングを含んでなる方法によって判定される。
この方法は、稀ながんに、そして稀な発現プロファイルを有する患者にとって、好ましい。一定組成を有する多重ペプチド混合物とは対照的に、現在開発されている貯蔵庫は、腫瘍における抗原の実際の発現とワクチンとの顕著により高いマッチングを可能にする。多標的アプローチでは、各患者のために、選択された単一のまたは組み合わされた数種の「既製」ペプチドが利用される。理論上は、例えば50個の抗原性ペプチドのライブラリーからの5個の異なる抗原性ペプチドの選択に基づくアプローチは、それだけでおよそ1700万個の可能な医薬品(DP)組成物をもたらす。
一態様では、ペプチドは、本明細書に記載される、または以下のような本発明による方法に基づく、個々の患者に対するそれらの適切さに基づいて、ワクチンへの包含のために選択される。
HLA表現型、トランスクリプトミクスおよびペプチドミクスデータが、患者の腫瘍材料および血液サンプルから収集されて、「貯蔵庫」および患者に特有の(すなわち変異)TUMAPを含有する、各患者に対して最も適切なペプチドが同定される。患者の腫瘍において選択的にまたは過剰発現されて、可能であれば、患者の個々のPBMCと共に試験すると、強力な生体外免疫原性を示すペプチドが選択される。
好ましくは、ワクチンに含まれるペプチドは、(a)個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を同定するステップと;(b)(a)で同定されたペプチドを上述のペプチド貯蔵庫と比較するステップと;(c)少なくとも1つのペプチドを患者において同定された腫瘍関連ペプチドに関連がある貯蔵庫(データベース)から選択するステップとを含んでなる方法によって同定される。例えば、腫瘍サンプルによって提示されるTUMAPは、(a1)前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと;(a2)発現データを腫瘍サンプル中のMHCクラスIおよび/またはクラスII分子と結合しているMHCリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するMHCリガンドを同定するステップとによって同定される。好ましくは、MHCリガンドの配列は、腫瘍サンプルから単離されたMHC分子から結合ペプチドを溶出させて、溶出したリガンドを配列決定することで同定される。好ましくは、腫瘍サンプルおよび正常組織は、同一患者から入手される。
貯蔵庫(データベース)モデルを使用してペプチドを選択するのに加えて、またはその代案として、TUMAPを患者において新規に同定し、次に、ワクチンに含めてもよい。一実施例として、(a1)前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと;(a2)発現データを腫瘍サンプル中のMHCクラスIおよび/またはクラスII分子と結合しているMHCリガンドの配列と相関させて、腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するMHCリガンドを同定するステップとによって、候補TUMAPが患者において同定されてもよい。別の実施例として、個々の患者からの正常な対応組織と比較して、腫瘍サンプルに特有の変異を含有するタンパク質が同定されてもよく、特異的に変異を標的とするTUMAPが同定され得る。例えば、腫瘍のゲノム、および対応する正常組織のゲノムは、全ゲノム配列決定によって配列決定され得る。遺伝子のタンパク質コード領域における非同義の変異を発見するために、ゲノムDNAおよびRNAが腫瘍組織から抽出され、正常な非変異ゲノム生殖細胞系DNAが末梢血単核細胞(PBMC)から抽出される。適用されたNGSアプローチは、タンパク質コード領域の再配列決定(エクソーム再配列決定)に限定される。この目的で、供給業者が提供する標的富化キットを使用して、ヒトサンプルからのエクソンDNAが捕捉され、例えばHiSeq2000(Illumina)による配列決定がそれに続く。それに加えて、遺伝子発現の直接定量化と、変異遺伝子が患者の腫瘍において発現されることの妥当性評価とのために、腫瘍mRNAが配列決定される。結果として得られる数百万の配列読み取りは、ソフトウェアアルゴリズムを通じて処理される。出力一覧は、変異および遺伝子発現を含有する。PBMC由来生殖細胞系の多様性と比較することで腫瘍特異的体細胞変異が判定され、優先順位がつけられる。次に、新規に同定されたペプチドは、貯蔵庫について上述した免疫原性について試験され得て、適切な免疫原性を保持する候補TUMAPが、ワクチンへの包含のために選択される。
例示的一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、(a)個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を上述の方法(方法)によって同定するステップと;(b)a)で同定されたペプチドを対応する正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および過剰提示について予備選別されたペプチドの貯蔵庫と比較するステップと;(c)少なくとも1つのペプチドを患者において同定された腫瘍関連ペプチドに関連がある貯蔵庫から選択するステップと;(d)任意選択的に、(a)で新規に同定された少なくとも1つのペプチドを選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。
例示的一実施形態では、ワクチンに包含されるペプチドは、(a)個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を同定するステップと;(b)(a)で新規に同定された少なくとも1つのペプチドを選択して、その免疫原性を確認するステップとによって同定される。
ひとたび個別化ペプチドベースのワクチンのためのペプチドを選択したら、ワクチンを製造する。ワクチンは、好ましくは、約33%DMSOなどの20~40%DMSO、好ましくは約30~35%DMSOに溶解された、個々のペプチドからなる液体製剤である。
製品に包含される各ペプチドをDMSOに溶解する。単一ペプチド溶液の濃度は、製品に包含されるペプチド数に応じて選択しなくてはならない。単一ペプチドDMSO溶液を等量で混合し、ペプチド当たり約2.5mg/mlの濃度で、製品に包含される全てのペプチドを含有する溶液を得る。次に、混合溶液を注射用水で1:3に希釈して、33%DMSO中でペプチド当たり0.826mg/mlの濃度を得る。希釈溶液を0.22μmの無菌フィルターを通して濾過する。最終バルク溶液を得る。
最終バルク溶液をバイアルに充填して、使用時まで-20℃で保存する。1本のバイアルは、0.578mgの各ペプチドを含有する700μLの溶液を含有する。この内、500μL(ペプチド当たりおよそ400μg)を皮内注射のために適用する。
がんを治療するために有用であるのに加えて、本発明のペプチドは、診断法としてもまた有用である。ペプチドは卵巣がんサンプルから生成されたので、そしてこれらのペプチドは正常組織には存在せずまたはより低レベルで存在すると判定されたので、これらのペプチドを利用してがんの存在を診断し得る。
特許請求されるペプチドの血液サンプル中の組織生検上の存在は、がん診断において病理学者を補佐し得る。抗体、質量分析法またはその他の当該技術分野で公知の方法の手段による特定のペプチドの検出は、組織サンプルが悪性または炎症性または概して病的であることを病理学者に告げ得て、または卵巣がんのためのバイオマーカーとして利用され得る。ペプチド基の存在は、病的組織の分類または下位分類を可能にし得る。
患部組織検体上のペプチドの検出は、特にTリンパ球が作用機序に関与することが知られておりまたは予測される場合に、免疫系が関与する治療法の利点を判定できるようにする。MHC発現の喪失は、それによって感染悪性細胞が免疫監視を逃れる、十分に説明された機序である。したがってペプチドの存在は、この機序が、分析した細胞によって活用されていないことを示す。
本発明のペプチドは、ペプチドまたはMHC分子と複合体化したペプチドに対するT細胞応答または抗体応答などの、これらのペプチドに対するリンパ球応答を分析するのに使用されるかもしれない。これらのリンパ球応答は、さらなる治療段階を決定するための予後マーカーとして使用され得る。これらの応答はまた、例えば、タンパク質、核酸、自己材料のワクチン接種や、リンパ球の養子免疫伝達などの異なる手段によるリンパ球応答の誘導を目指す、免疫療法アプローチにおける代理応答マーカーとして使用され得る。遺伝子治療の設定では、副作用の評価において、ペプチドに対するリンパ球応答が考慮され得る。リンパ球応答のモニタリングはまた、例えば移植片対宿主病および宿主対移植片病の検出など、移植治療の経過観察検査のための有益な手段かもしれない。
本発明をここで、その好ましい実施形態を描写する以下の実施例において、添付図面を参照して説明するが、それでもなお、それらには限定されないものとする。本発明の目的で、本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体が参照により援用される。
図1A~AE:
正常組織(白色バー)および卵巣がん(黒色バー)における様々なペプチドの過剰提示を示す。
正常組織(白色バー)および卵巣がん(黒色バー)における様々なペプチドの過剰提示を示す。
実施例1
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの同定および定量化
組織サンプル
患者の腫瘍組織は、Asterand(Detroit,USA and Royston,Herts,UK);Val d’Hebron University Hospital(Barcelona);ProteoGenex Inc.,(Culver City,CA,USA);Stanford Cancer Center(Stanford,CA,USA);University Hospital of Tubingenから入手された。正常(健常)組織は、Asterand(Detroit,USA and Royston,Herts,UK);Bio-Options Inc.,CA,USA;BioServe,Beltsville,MD,USA;Capital BioScience Inc.,Rockville,MD,USA;Geneticist Inc.,Glendale,CA,USA;University Hospital of Geneva;University Hospital of Heidelberg;University Hospital Munich;ProteoGenex Inc.,Culver City,CA,USA;University Hospital of Tubingen,Kyoto Precatural University if Medicine(KPUM)から入手された。全ての患者の告知に基づく同意書は、外科手術または検死解剖前に得られた。組織は切除の直後に衝撃凍結されて、TUMAPの単離まで-70℃未満で保存された。
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの同定および定量化
組織サンプル
患者の腫瘍組織は、Asterand(Detroit,USA and Royston,Herts,UK);Val d’Hebron University Hospital(Barcelona);ProteoGenex Inc.,(Culver City,CA,USA);Stanford Cancer Center(Stanford,CA,USA);University Hospital of Tubingenから入手された。正常(健常)組織は、Asterand(Detroit,USA and Royston,Herts,UK);Bio-Options Inc.,CA,USA;BioServe,Beltsville,MD,USA;Capital BioScience Inc.,Rockville,MD,USA;Geneticist Inc.,Glendale,CA,USA;University Hospital of Geneva;University Hospital of Heidelberg;University Hospital Munich;ProteoGenex Inc.,Culver City,CA,USA;University Hospital of Tubingen,Kyoto Precatural University if Medicine(KPUM)から入手された。全ての患者の告知に基づく同意書は、外科手術または検死解剖前に得られた。組織は切除の直後に衝撃凍結されて、TUMAPの単離まで-70℃未満で保存された。
組織サンプルからのHLAペプチドの単離
衝撃凍結組織サンプルからのHLAペプチド貯留は、わずかに修正されたプロトコル(Falk et al.,1991;Seeger et al.,1999)に従って、HLA-A*02-特異的抗体BB7.2、HLA-A、-B、-C特異的抗体W6/32、CNBr活性化セファロース、酸処理、および限外濾過を使用して、免疫沈殿によって固形組織から得られた。
衝撃凍結組織サンプルからのHLAペプチド貯留は、わずかに修正されたプロトコル(Falk et al.,1991;Seeger et al.,1999)に従って、HLA-A*02-特異的抗体BB7.2、HLA-A、-B、-C特異的抗体W6/32、CNBr活性化セファロース、酸処理、および限外濾過を使用して、免疫沈殿によって固形組織から得られた。
質量分析
得られたHLAペプチド貯留は、逆相クロマトグラフィー(nanoAcquity UPL C system、Waters)によってそれらの疎水性に従って分離し、ESI源を装着したLTQ-velosおよびfusion hybrid質量分光計(ThermoElectron)内で溶出ペプチドを分析した。ペプチド貯留は、毎分400nLの流速を適用して、1.7μm C18逆相材料(Waters)で充填された分析用融合シリカマイクロキャピラリーカラム(75μm内径×250mm)上に直接挿入した。引き続いて、毎分300nLの流速で10%から33%へのBの二段階180分間二成分勾配を用いて、ペプチドを分離した。勾配は、溶媒A(水中の0.1%ギ酸)および溶媒B(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)から構成された。nanoESI源への導入には、金被覆ガラス毛管(PicoTip、New Objective)を使用した。LTQ-Orbitrap質量分光計は、TOP5ストラテジーを使用してデータ依存モードで操作した。手短に述べると、Orbitrap(R=30000)内の高質量精度の完全スキャンでスキャンサイクルを開始し、これもまたOrbitrap(R=7500)内の5種の最も豊富な前駆イオンのMS/MSスキャンがそれに続き、以前選択されたイオンは動的に排除された。タンデム質量スペクトルは、SEQUESTおよび追加的な手動調節によって解釈した。同定されたペプチド配列は、生成された天然ペプチド断片化パターンと、配列が同一の合成参照ペプチドの断片化パターンとの比較によって確認した。
得られたHLAペプチド貯留は、逆相クロマトグラフィー(nanoAcquity UPL C system、Waters)によってそれらの疎水性に従って分離し、ESI源を装着したLTQ-velosおよびfusion hybrid質量分光計(ThermoElectron)内で溶出ペプチドを分析した。ペプチド貯留は、毎分400nLの流速を適用して、1.7μm C18逆相材料(Waters)で充填された分析用融合シリカマイクロキャピラリーカラム(75μm内径×250mm)上に直接挿入した。引き続いて、毎分300nLの流速で10%から33%へのBの二段階180分間二成分勾配を用いて、ペプチドを分離した。勾配は、溶媒A(水中の0.1%ギ酸)および溶媒B(アセトニトリル中の0.1%ギ酸)から構成された。nanoESI源への導入には、金被覆ガラス毛管(PicoTip、New Objective)を使用した。LTQ-Orbitrap質量分光計は、TOP5ストラテジーを使用してデータ依存モードで操作した。手短に述べると、Orbitrap(R=30000)内の高質量精度の完全スキャンでスキャンサイクルを開始し、これもまたOrbitrap(R=7500)内の5種の最も豊富な前駆イオンのMS/MSスキャンがそれに続き、以前選択されたイオンは動的に排除された。タンデム質量スペクトルは、SEQUESTおよび追加的な手動調節によって解釈した。同定されたペプチド配列は、生成された天然ペプチド断片化パターンと、配列が同一の合成参照ペプチドの断片化パターンとの比較によって確認した。
イオン計数によって、すなわちLC-MS特性の抽出と解析(Mueller et al.,2007)によって、無標識相対LC-MS定量化を実施した。方法は、ペプチドのLC-MSシグナル面積が、サンプル中のその存在量と相関すると仮定する。抽出された特性は、電荷状態デコンボリューションと滞留時間アライメント(Mueller et al.,2008;Sturm et al.,2008)によってさらに処理した。最終的に、全てのLC-MS特性を配列同定結果と相互参照して、異なるサンプルの定量的データと、組織からペプチドへの提示プロファイルとを組み合わせた。定量的データは、技術的および生物学的反復試験内の変動を考慮した中心傾向に従って、二段法で正規化された。このようにして、それぞれの同定されたペプチドが定量的データに関連付けられ得て、サンプルと組織との間の相対定量化ができるようになる。さらに、ペプチド候補について得られた全ての定量的データを手動で検査し、データ整合性を保証して自動解析の確度を確認した。各ペプチドについて提示プロファイルを計算し、平均サンプル提示ならびに反復試験変動を示した。プロファイルは、卵巣がんサンプルを正常組織サンプルのベースラインに並置する。例示的過剰提示ペプチドの提示プロファイルは、図1に示される。代表的ペプチドの提示スコアは、表8に示される。
表8:提示スコア。表は、正常組織パネルと比較して腫瘍上で非常に高度に過剰提示され(+++)、正常組織パネルと比較して腫瘍上で高度に過剰提示され(++)、正常組織パネルと比較して腫瘍上で過剰提示される(+)、ペプチドを列挙する。正常組織のパネルは、脂肪組織、副腎、動脈、静脈、骨髄、脳、中枢および末梢神経、結腸、直腸、十二指腸を含めた小腸、食道、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、単核白血球細胞、膵臓、腹膜、下垂体、胸膜、唾液腺、骨格筋、皮膚、脾臓、胃、胸腺、甲状腺、気管、尿管、膀胱からなった。
実施例2
本発明のペプチドをコードする遺伝子発現プロファイリング
正常細胞と比較した腫瘍細胞上のペプチドの過剰提示または特異的提示は、免疫療法におけるその有用性にとって十分であり、いくつかのペプチドは、それらの起源タンパク質が正常組織にもまた存在するにもかかわらず、腫瘍特異的である。それでもなお、mRNA発現プロファイリングは、免疫療法のためのペプチド標的の選択において、安全性のレベルを高めることができる。特に、アフィニティ成熟TCRなどの安全性リスクが高い治療の選択肢では、理想的な標的ペプチドは、腫瘍に特有で正常組織上には見いだされないタンパク質に由来する。
本発明のペプチドをコードする遺伝子発現プロファイリング
正常細胞と比較した腫瘍細胞上のペプチドの過剰提示または特異的提示は、免疫療法におけるその有用性にとって十分であり、いくつかのペプチドは、それらの起源タンパク質が正常組織にもまた存在するにもかかわらず、腫瘍特異的である。それでもなお、mRNA発現プロファイリングは、免疫療法のためのペプチド標的の選択において、安全性のレベルを高めることができる。特に、アフィニティ成熟TCRなどの安全性リスクが高い治療の選択肢では、理想的な標的ペプチドは、腫瘍に特有で正常組織上には見いだされないタンパク質に由来する。
RNA起源および調製
外科的に除去された組織標本は、告知に基づく同意書が各患者から入手された後に、上述の通り提供された(実施例1を参照されたい)。腫瘍組織標本を手術直後にスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を用いて均質化した。TRI試薬(Ambion,Darmstadt,Germany)を使用して、これらのサンプルから全RNAを調製し、RNeasy(QIAGEN,Hilden,Germany)による精製がそれに続き;どちらの方法も製造業者のプロトコルに従って実施した。
外科的に除去された組織標本は、告知に基づく同意書が各患者から入手された後に、上述の通り提供された(実施例1を参照されたい)。腫瘍組織標本を手術直後にスナップ凍結し、その後、液体窒素下で乳鉢と乳棒を用いて均質化した。TRI試薬(Ambion,Darmstadt,Germany)を使用して、これらのサンプルから全RNAを調製し、RNeasy(QIAGEN,Hilden,Germany)による精製がそれに続き;どちらの方法も製造業者のプロトコルに従って実施した。
RNASeq実験のための健常ヒト組織からの全RNAは、Asterand,Detroit,USA and Royston,Herts,UK;ProteoGenex Inc.Culver City,CA,USA,Geneticist Inc.,Glendale,CA,USA,Istituto Nazionale Tumori”Pascale”,Molecular Biology and Viral Oncology Unit(IRCCS),Naples,Italy,University Hospital of Heidelberg,Germany,BioCat GmbH,Heidelberg,Germanyから入手された。
全てのRNAサンプルの品質および量は、RNA 6000 Pico LabChipキット(Agilent)を使用して、Agilent 2100 Bioanalyzer(Agilent,Waldbronn,Germany)上で評価した。
RNAseq実験
腫瘍および正常組織RNAサンプルの遺伝子発現解析は、CeGaT(Tubingen,Germany)によって、次世代配列決定(RNAseq)によって実施された。簡単に述べると、配列決定ライブラリーは、RNA断片化、cDNA転換、および配列決定アダプターの付加を含む、Illumina HiSeq v4試薬キットを使用して、販売業者(Illumina Inc.,San Diego,CA,USA)のプロトコルに従って作製される。複数のサンプルに由来するライブラリーは等モル混合され、Illumina HiSeq 2500配列決定装置上で、製造会社の使用説明書に従って配列決定され、50bpのシングルエンドリードが生成された。処理された読み取りは、STARソフトウェアを使用して、ヒトゲノム(GRCh38)にマッピングされる。発現データは、ensembl配列データベース(Ensembl77)の注釈に基づいて、RPKM(100万個のマッピングされた読み取り当たりキロベース当たり読み取り、ソフトウェアCufflinksによって生成される)として転写物レベルで、そしてエクソンレベルで(全読み取り、ソフトウェアBedtoolsによって生成される)提供される。エクソン読み取りは、エクソン長さおよびアライメントサイズについて正規化されて、RPKM値が得られる。
腫瘍および正常組織RNAサンプルの遺伝子発現解析は、CeGaT(Tubingen,Germany)によって、次世代配列決定(RNAseq)によって実施された。簡単に述べると、配列決定ライブラリーは、RNA断片化、cDNA転換、および配列決定アダプターの付加を含む、Illumina HiSeq v4試薬キットを使用して、販売業者(Illumina Inc.,San Diego,CA,USA)のプロトコルに従って作製される。複数のサンプルに由来するライブラリーは等モル混合され、Illumina HiSeq 2500配列決定装置上で、製造会社の使用説明書に従って配列決定され、50bpのシングルエンドリードが生成された。処理された読み取りは、STARソフトウェアを使用して、ヒトゲノム(GRCh38)にマッピングされる。発現データは、ensembl配列データベース(Ensembl77)の注釈に基づいて、RPKM(100万個のマッピングされた読み取り当たりキロベース当たり読み取り、ソフトウェアCufflinksによって生成される)として転写物レベルで、そしてエクソンレベルで(全読み取り、ソフトウェアBedtoolsによって生成される)提供される。エクソン読み取りは、エクソン長さおよびアライメントサイズについて正規化されて、RPKM値が得られる。
卵巣がんにおいて高度に過剰発現され、または排他的に発現される、本発明の起源遺伝子の例示的発現プロファイルが、図2A~2Dに示される。さらなる例示的遺伝子の発現スコアは、表9に示される。
表9:発現スコア。表は、正常組織パネルと比較して腫瘍において非常に高度に過剰発現され(+++)、正常組織パネルと比較して腫瘍において高度に過剰発現され(++)、正常組織パネルと比較して腫瘍において過剰発現される(+)、遺伝子に由来するペプチドを列挙する。スコアのベースラインは、以下の正常組織の測定値から計算された:脂肪組織、副腎、動脈、骨髄、脳、結腸、食道、胆嚢、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、膵臓、下垂体、直腸、骨格筋、皮膚、小腸、脾臓、胃、胸腺、甲状腺、気管、膀胱、静脈。
実施例3
MHCクラスI提示ペプチドの生体外免疫原性
本発明のTUMAPの免疫原性に関する情報を得るために、本発明者らは、ペプチド/MHC複合体および抗CD28抗体を負荷した人工抗原提示細胞(aAPC)によるCD8+T細胞の反復刺激に基づく、生体外T細胞プライミングアッセイを用いて研究を実施した。このようにして、本発明者らは、これまでに本発明の22個のHLA-A*0201拘束性TUMAPの免疫原性を示し得て、これらのペプチドが、それに対するCD8+前駆T細胞がヒトに存在する、T細胞エピトープであることを実証した(表10)。
MHCクラスI提示ペプチドの生体外免疫原性
本発明のTUMAPの免疫原性に関する情報を得るために、本発明者らは、ペプチド/MHC複合体および抗CD28抗体を負荷した人工抗原提示細胞(aAPC)によるCD8+T細胞の反復刺激に基づく、生体外T細胞プライミングアッセイを用いて研究を実施した。このようにして、本発明者らは、これまでに本発明の22個のHLA-A*0201拘束性TUMAPの免疫原性を示し得て、これらのペプチドが、それに対するCD8+前駆T細胞がヒトに存在する、T細胞エピトープであることを実証した(表10)。
CD8+T細胞の生体外プライミング
ペプチドMHC複合体(pMHC)および抗CD28抗体を負荷した、人工抗原提示細胞による生体外刺激を実施するために、本発明者らは、最初に、告知に基づく同意後に、University clinics Mannheim,Germanyから得られた健常ドナーのCD8ミクロビーズ(Miltenyi Biotec,Bergisch-Gladbach,Germany)を使用した正の選択を通じて、新鮮HLA-A*02白血球除去生成物からCD8+T細胞を単離した。
ペプチドMHC複合体(pMHC)および抗CD28抗体を負荷した、人工抗原提示細胞による生体外刺激を実施するために、本発明者らは、最初に、告知に基づく同意後に、University clinics Mannheim,Germanyから得られた健常ドナーのCD8ミクロビーズ(Miltenyi Biotec,Bergisch-Gladbach,Germany)を使用した正の選択を通じて、新鮮HLA-A*02白血球除去生成物からCD8+T細胞を単離した。
PBMCおよび単離CD8+リンパ球またはPBMCは、10%熱不活性化ヒトAB血清(PAN-Biotech,Aidenbach,Germany)、100U/mlペニシリン/100μg/mlストレプトマイシン(Cambrex,Cologne,Germany)、1mMピルビン酸ナトリウム(CC Pro,Oberdorla,Germany),20μg/mlゲンタマイシン(Cambrex)を添加した、RPMI-Glutamax(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)からなるT細胞培地(TCM)中で、使用時まで培養した。2.5ng/mlのIL-7(PromoCell,Heidelberg,Germany)および10U/mlのIL-2(Novartis Pharma,Nurnberg,Germany)もまた、この段階でTCMに添加した。
pMHC/抗CD28被覆ビーズの生成、T細胞刺激、および読み取りは、高度に定義された生体外システム内で、刺激条件当たり4種の異なるpMHC分子と、読み取り条件当たり8種の異なるpMHC分子を使用して実施した。
製造会社(Perbio,Bonn,Germany)が推奨する通りにスルホ-N-ヒドロキシスクシンイミドビオチンを使用して、精製共刺激マウスIgG2a抗ヒトCD28 Ab9.3(Jung et al.,1987)を化学的にビオチン化した。使用されたビーズは、直径5.6μmのストレプトアビジン被覆ポリスチレン粒子(Bangs Laboratories,Illinois,USA)であった。
陽性および陰性対照刺激のために使用されたpMHCは、それぞれ、A*0201/MLA-001(修飾Melan-A/MART-1に由来するペプチドELAGIGILTV(配列番号664))およびA*0201/DDX5-001(DDX5に由来するYLLPAIVHI、配列番号665)であった。
4×12.5ngの異なるビオチンpMHCの存在下で、800,000個のビーズ/200μlを96ウェルプレート内で被覆し、洗浄して、引き続いて200μlの容量中で600ngのビオチン抗CD28を添加した。5ng/mlのIL-12(PromoCell)を添加した200μlのTCM中で、1×106のCD8+T細胞を2×85個の洗浄被覆ビーズと、37℃で3日間にわたり同時インキュベートすることで、96ウェルプレート内で刺激を開始した。次に80U/mlのIL-2を添加した新鮮TCMで培地の半分を交換し、37℃で4日間にわたり培養を継続した。この刺激サイクルを合計3回実施した。条件当たり8種の異なるpMHC分子を使用したpMHC多量体読み取りでは、5種の異なる蛍光色素への共役を包含するわずかな修正を加えて、以前記載されたような(Andersen et al.,2012)二次元コンビナトリアルコーディングアプローチを使用した。最後に、Live/dead近赤外染料(Invitrogen,Karlsruhe,Germany)、CD8-FITC抗体クローンSK1(BD,Heidelberg,Germany)、および蛍光性pMHC多量体による細胞の染色によって多量体解析を実施した。解析では、適切なレーザーおよびフィルターを装着したBD LSRII SORP血球計数器を使用した。ペプチド特異的細胞を全CD8+細胞の百分率として計算した。FlowJoソフトウェア(Tree Star,Oregon,USA)を使用して、多量体解析の評価を実施した。特異的多量体+CD8+リンパ球の生体外初回刺激は、陰性対照刺激と比較することで検出された。1人の健常ドナーの少なくとも1つの評価可能生体外刺激ウェルが、生体外刺激後に、特異的CD8+T細胞株を含有することが判明したら、所与の抗原の免疫原性が検出された(すなわちこのウェルは、CD8+T細胞内に少なくとも1%の特異的多量体+を含有し、特異的多量体+細胞の百分率は、陰性対照刺激の中央値の少なくとも10倍であった)。
卵巣がんペプチドの生体外免疫原性
HLAクラスIペプチドを試験するために、ペプチド特異的T細胞株の生成によって生体外免疫原性が実証され得た。本発明の2種のペプチドの、TUMAP特異的多量体染色後の例示的フローサイトメトリー結果は、対応する陰性対照と共に図3に示される。本発明からの6個のペプチドの結果が、表10AおよびBに要約される。
HLAクラスIペプチドを試験するために、ペプチド特異的T細胞株の生成によって生体外免疫原性が実証され得た。本発明の2種のペプチドの、TUMAP特異的多量体染色後の例示的フローサイトメトリー結果は、対応する陰性対照と共に図3に示される。本発明からの6個のペプチドの結果が、表10AおよびBに要約される。
表10A:本発明のHLAクラスIペプチドの生体外免疫原性出願人によって実施された本発明のペプチドの生体外免疫原性実験の例示的結果。<20 % = +; 20 % - 49 % = ++; 50 % - 69 %= +++; >= 70 % = ++++
表10B:本発明の追加的なHLAクラスIペプチドの生体外免疫原性出願人によって実施された、本発明のHLA-A*02拘束性ペプチドについての生体外免疫原性実験の代表的結果である。生体外免疫原性実験の結果が示される。陽性ウェルおよびドナーの百分率(評価可能内の)は、示されるように要約される<20 % = +; 20 % - 49 % = ++; 50 % - 69 %= +++; >= 70 %= ++++
実施例4
ペプチドの合成
Fmocストラテジーを使用した標準的な十分に確立された固相ペプチド合成を使用して、全てのペプチドを合成した。個々のペプチドのアイデンティティーおよび純度は、質量分析および分析用RP-HPLCによって判定された。ペプチドは、純度>50%の白色から灰白色の凍結乾燥物(トリフルオロ酢酸塩)として得られた。全てのTUMAPは、好ましくはトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として投与され、その他の塩形態もまた可能である。
ペプチドの合成
Fmocストラテジーを使用した標準的な十分に確立された固相ペプチド合成を使用して、全てのペプチドを合成した。個々のペプチドのアイデンティティーおよび純度は、質量分析および分析用RP-HPLCによって判定された。ペプチドは、純度>50%の白色から灰白色の凍結乾燥物(トリフルオロ酢酸塩)として得られた。全てのTUMAPは、好ましくはトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として投与され、その他の塩形態もまた可能である。
実施例5
MHC結合アッセイ
本発明によるT細胞ベースの治療法のための候補ペプチドを、それらのMHC結合能力(親和性)についてさらに試験した。個々のペプチド-MHC複合体は、UVリガンド交換によって生成され、UV感受性ペプチドはUV照射に際して切断されて、分析される目的ペプチドで交換された。ペプチド受容性MHC分子と効果的に結合して安定化し得るペプチド候補のみが、MHC複合体の分離を防止する。交換反応の収率を判定するために、安定化MHC複合体の軽鎖(β2m)の検出に基づくELISAを実施した。アッセイは、Rodenko et al.(Rodenko et al.,2006)に一般的に記載されるようにして実施した。
MHC結合アッセイ
本発明によるT細胞ベースの治療法のための候補ペプチドを、それらのMHC結合能力(親和性)についてさらに試験した。個々のペプチド-MHC複合体は、UVリガンド交換によって生成され、UV感受性ペプチドはUV照射に際して切断されて、分析される目的ペプチドで交換された。ペプチド受容性MHC分子と効果的に結合して安定化し得るペプチド候補のみが、MHC複合体の分離を防止する。交換反応の収率を判定するために、安定化MHC複合体の軽鎖(β2m)の検出に基づくELISAを実施した。アッセイは、Rodenko et al.(Rodenko et al.,2006)に一般的に記載されるようにして実施した。
96ウェルMAXISorpプレート(NUNC)をPBS中の2μg/mlストレプトアビジンにより室温で一晩被覆して4回洗浄し、ブロック緩衝液を含有する2%BSA中で37℃で1時間ブロックした。再折りたたみされたHLA-A*020102:01/MLA-001単量体が、15~500ng/mlの範囲をカバーする標準物質の役割を果たした。UV交換反応のペプチド-MHC単量体をブロック緩衝液で100倍に希釈した。サンプルを37℃で1時間インキュベートし、4回洗浄して,2μg/mlのHRP結合抗β2mと共に37℃で1時間インキュベートし、再度洗浄して、NH2SO4で停止させたTMB溶液で検出した。吸収は、450nmで測定された。抗体またはそれらのフラグメント、および/またはT細胞受容体またはそれらのフラグメントの生成および製造のためには、高い交換収率(好ましくは50%より高い、最も好ましくは75%より高い)を示す候補ペプチドが、MHC分子に対する十分な結合活性を示してMHC複合体の分離を防止することから、一般に好ましい。
表11:MHCクラスI結合スコア。HLAクラスI拘束性ペプチドとHLA-A*02:01との結合は、ペプチド交換収率によって変動した:>10% = +; >20% = ++; >50 = +++; > 75% =++++
実施例6
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの絶対定量化
抗体および/またはTCRなどのバインダーの生成は、骨の折れる工程であり、いくつかの選択された標的に対してのみ実施されてもよい。腫瘍関連および特異的ペプチドの場合、選択基準としては、提示の排他性および細胞表面に提示されるペプチドの密度が挙げられるが、これに限定されない。実施例1に記載されるペプチドの単離および相対定量化に加えて、本発明者らは、特許出願第PCT/EP2015/79873号明細書に記載されるように、細胞当たり絶対ペプチドコピー数を分析した。固形腫瘍サンプル中の細胞当たりのTUMAPコピーの定量化は、単離されたTUMAPの絶対定量化、TUMAP単離の効率、および分析される組織サンプルの細胞計数を必要とする。実験手順が以下に記載される。
細胞表面に提示される腫瘍関連ペプチドの絶対定量化
抗体および/またはTCRなどのバインダーの生成は、骨の折れる工程であり、いくつかの選択された標的に対してのみ実施されてもよい。腫瘍関連および特異的ペプチドの場合、選択基準としては、提示の排他性および細胞表面に提示されるペプチドの密度が挙げられるが、これに限定されない。実施例1に記載されるペプチドの単離および相対定量化に加えて、本発明者らは、特許出願第PCT/EP2015/79873号明細書に記載されるように、細胞当たり絶対ペプチドコピー数を分析した。固形腫瘍サンプル中の細胞当たりのTUMAPコピーの定量化は、単離されたTUMAPの絶対定量化、TUMAP単離の効率、および分析される組織サンプルの細胞計数を必要とする。実験手順が以下に記載される。
ナノLC-MS/MSによるペプチド定量化
質量分析によるペプチドの正確な定量化のために、内標準法を使用して各ペプチドの検量線を作成した。内標準は各ペプチドの二重同位体標識変異体であり、すなわち、2つの同位体標識アミノ酸がTUMAP合成に含まれた。それは、腫瘍関連ペプチドとはその質量異なるのみであるが、他の物理化学的性質に差異を示さない(Anderson et al.,2012)。内標準を各MSサンプルに添加して、全てのMSシグナルを内標準のMSシグナルに対して正規化し、MS実験間の潜在的な技術的変動を平準化した。
質量分析によるペプチドの正確な定量化のために、内標準法を使用して各ペプチドの検量線を作成した。内標準は各ペプチドの二重同位体標識変異体であり、すなわち、2つの同位体標識アミノ酸がTUMAP合成に含まれた。それは、腫瘍関連ペプチドとはその質量異なるのみであるが、他の物理化学的性質に差異を示さない(Anderson et al.,2012)。内標準を各MSサンプルに添加して、全てのMSシグナルを内標準のMSシグナルに対して正規化し、MS実験間の潜在的な技術的変動を平準化した。
少なくとも3つの異なるマトリックス中、すなわち、ルーチンのMSサンプルと同様の天然サンプルからのHLAペプチド溶出液中で検量線を作成し、各調製物を二連のMS試験で測定した。評価のために、MSシグナルを内標準のシグナルに対して正規化し、検量線をロジスティック回帰によって算出した。
組織サンプルからの腫瘍関連ペプチドの定量化のためには、それぞれのサンプルにも内標準が添加され、MSシグナルが、内標準に対して正規化され、ペプチド検量線を使用して定量化された。
ペプチド/MHC単離の効率
あらゆるタンパク質精製処理と同様に、組織サンプルからのタンパク質の単離には、目的タンパク質のいくらかの損失が伴う。TUMAP単離の効率を判定するために、絶対定量化のために選択された全てのTUMAPについて、ペプチド/MHC複合体が生成された。添加されたものを天然ペプチド/MHC複合体から識別できるように、TUMAPの単一同位体標識バージョンが使用され、すなわち、1つの同位体標識アミノ酸がTUMAP合成に含まれた。これらの複合体は、新鮮に調製された組織溶解産物に、すなわち、TUMAP単離手順の可能な限り早い時点で添加され、次に、以下の親和性精製において、天然ペプチド/MHC複合体のように捕捉された。したがって単一標識TUMAPの回収率を測定することで、個々の天然TUMAPの単離効率に関する結論が可能になる。
あらゆるタンパク質精製処理と同様に、組織サンプルからのタンパク質の単離には、目的タンパク質のいくらかの損失が伴う。TUMAP単離の効率を判定するために、絶対定量化のために選択された全てのTUMAPについて、ペプチド/MHC複合体が生成された。添加されたものを天然ペプチド/MHC複合体から識別できるように、TUMAPの単一同位体標識バージョンが使用され、すなわち、1つの同位体標識アミノ酸がTUMAP合成に含まれた。これらの複合体は、新鮮に調製された組織溶解産物に、すなわち、TUMAP単離手順の可能な限り早い時点で添加され、次に、以下の親和性精製において、天然ペプチド/MHC複合体のように捕捉された。したがって単一標識TUMAPの回収率を測定することで、個々の天然TUMAPの単離効率に関する結論が可能になる。
少数のサンプルで単離効率が分析され、これらの組織サンプル間で同等であった。対照的に、単離効率は個々のペプチド間で異なる。これは、単離効率が、限定数の組織サンプルにおいてのみ判定されるが、任意のその他の組織標本に外挿されてもよいことを提案する。しかしながら、単離効率がペプチドからその他のペプチドに外挿されないこともあるので、各TUMAPは個別に分析する必要がある。
固体冷凍組織中の細胞数測定
絶対ペプチド定量化に供した組織サンプルの細胞数を測定するために、本発明者らは、DNA含量分析を適用した。この方法は、異なる起点の幅広いサンプルに、最も重要なことには、冷凍サンプルに適用できる(Alcoser et al.,2011;Forsey and Chaudhuri,2009;Silva et al.,2013)。ペプチド単離プロトコル中に、組織サンプルを均質溶解産物に処理して、それから小さな溶解産物アリコートを取り出す。アリコートを3つに分割し、それからDNAを単離する(QiaAmp DNA Mini Kit,Qiagen,Hilden,Germany)。蛍光ベースのDNA定量化アッセイ(Qubit dsDNA HS Assay Kit,Life Technologies,Darmstadt,Germany)を使用して、少なくとも2つの反復試験において、各DNA単離からの全DNA含有量を定量化する。
絶対ペプチド定量化に供した組織サンプルの細胞数を測定するために、本発明者らは、DNA含量分析を適用した。この方法は、異なる起点の幅広いサンプルに、最も重要なことには、冷凍サンプルに適用できる(Alcoser et al.,2011;Forsey and Chaudhuri,2009;Silva et al.,2013)。ペプチド単離プロトコル中に、組織サンプルを均質溶解産物に処理して、それから小さな溶解産物アリコートを取り出す。アリコートを3つに分割し、それからDNAを単離する(QiaAmp DNA Mini Kit,Qiagen,Hilden,Germany)。蛍光ベースのDNA定量化アッセイ(Qubit dsDNA HS Assay Kit,Life Technologies,Darmstadt,Germany)を使用して、少なくとも2つの反復試験において、各DNA単離からの全DNA含有量を定量化する。
細胞数を計算するために、一連の定義された細胞数がある、単一健常血液細胞のアリコートから、DNA標準曲線を作成した。標準曲線を使用して、各DNA単離物からの全DNA含有量から、全細胞含有量を計算する。既知の溶解産物アリコートの容量および全溶解産物容量を考慮して、ペプチド単離のために使用された組織サンプルの平均総細胞数を外挿する。
細胞当たりペプチドコピー数
前述の実験のデータを用いて、本発明者らは、サンプルの全ペプチド量を総細胞数で除算して、それに続いて単離効率により除算することで、細胞当たりのTUMAPコピー数を算出した。選択されたペプチドの細胞コピー数は、表12に示される。
前述の実験のデータを用いて、本発明者らは、サンプルの全ペプチド量を総細胞数で除算して、それに続いて単離効率により除算することで、細胞当たりのTUMAPコピー数を算出した。選択されたペプチドの細胞コピー数は、表12に示される。
表12:絶対コピー数。表は、NSCLC腫瘍サンプルにおける絶対ペプチド定量化の結果を列挙する。細胞当たりコピー数の中央値が、各ペプチドについて示される:<100 = +; >=100 =++; >=1,000 +++; >=10,000 = ++++. 評価可能な高品質MSデータが利用できるサンプル数が示される。
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Claims (21)
- 配列番号11、配列番号1~配列番号10及び配列番号12~配列番号640の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが16アミノ酸までの全長を有する、または
配列番号11、配列番号1~配列番号10及び配列番号12~配列番号640の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチド、またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記ペプチドが16アミノ酸までの全長を有し、主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはII分子に結合する能力を有し、前記MHCに結合すると、CD4および/またはCD8T細胞によって認識されることができるようになる、
ペプチド。 - 前記ペプチドが、配列番号11、配列番号1~配列番号10及び配列番号12~配列番号640のいずれか1つに記載のアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチドまたはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1または2に記載のペプチドが、修飾され、および/または非ペプチド結合を含むペプチド。
- 請求項1または2に記載のペプチドとHLA-DR抗原関連不変鎖(Ii)のN末端アミノ酸を含んでなる融合タンパク質。
- MHC分子と結合すると、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩を特異的に認識する、または請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩を特異的に認識する、可溶性抗体、膜結合抗体、または抗体フラグメント。
- 前記抗体が、
(i)モノクローナル抗体及び/もしくはヒト化抗体及び/もしくはキメラ抗体、またはモノクローナル抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体からなる群から選択される抗体フラグメント、または
(ii)MHC分子に結合すると請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドを認識し、二重特異性抗体または該抗体フラグメント
である、
請求項5に記載の抗体。 - 請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドであるHLAリガンドと反応性である、もしくはMHC分子に結合した際に請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドであるHLAリガンドと反応性である、可溶性T細胞受容体(TCR)、膜結合T細胞受容体、またはT細胞受容体フラグメント、または
請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドであるHLAリガンドと反応性である、もしくはMHC分子に結合した際に請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドであるHLAリガンドと反応性である、可溶性T細胞受容体(TCR)、膜結合T細胞受容体、またはT細胞受容体フラグメントであって、前記T細胞受容体またはT細胞受容体フラグメントが可溶性分子として提供され、さらに免疫刺激ドメインもしくは毒素を含むエフェクター機能を保有する、可溶性T細胞受容体(TCR)、膜結合T細胞受容体、またはT細胞受容体フラグメント。 - 請求項1または2に記載のペプチド、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、または請求項7に記載のTCRもしくはTCRフラグメントをエンコードする核酸、または
請求項1または2に記載のペプチド、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、または請求項7に記載のTCRもしくはTCRフラグメントをエンコードする核酸であって、異種プロモーター配列と結合する、核酸。 - 請求項8に記載の核酸を含んでなる、発現ベクター。
- 請求項1または2に記載のペプチド、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸または請求項9に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞、または
請求項1または2に記載のペプチド、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体のフラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体のフラグメント、請求項8に記載の核酸または請求項9に記載の発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞であって、前記宿主細胞が樹状細胞、T細胞もしくはNK細胞を含む抗原提示細胞である、組換え宿主細胞。 - 請求項10に記載の組換え宿主細胞を培養するステップと、前記ペプチド、前記抗体もしくは抗体フラグメント、または前記T細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメントを前記宿主細胞および/またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項1または2に記載のペプチド、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、または請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメントを製造する方法。
- T細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に、または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトクラスIまたはII MHC分子に、前記T細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項1または2に記載のペプチドである、活性化Tリンパ球を製造するインビトロ法。
- 請求項1または2に記載のペプチドを提示する細胞を選択的に認識する、請求項12に記載の方法によって製造される活性化Tリンパ球。
- 請求項13に記載の活性化Tリンパ球を含んでなる標的死滅剤であって、該標的細胞が、請求項1または2に記載のペプチドを提示する患者のものである、剤。
- 請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、または請求項13に記載の活性化Tリンパ球から選択される少なくとも1つの活性成分、または
請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、または請求項13に記載の活性化Tリンパ球から選択される少なくとも1つの活性成分及び賦形剤、
を含んでなる、医薬組成物。 - がんの診断および/または治療の使用のため、または医療で使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、請求項13に記載の活性化Tリンパ球または請求項15に記載の医薬組成物を含む医薬、または
がんの診断および/または治療の使用のため、または医療で使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体またはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、請求項13に記載の活性化Tリンパ球または請求項15に記載の医薬組成物を含む医薬であって、前記がんが請求項1または2に記載のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸もしくは直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、およびその他の腫瘍の群から選択される、医薬。 - がんに対する薬剤の製造における、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、請求項13に記載の活性化Tリンパ球または請求項15に記載の医薬組成物の使用、または
がんに対する薬剤の製造における、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、請求項13に記載の活性化Tリンパ球または請求項15に記載の医薬組成物の使用であって、前記がんが、請求項1または2に記載のペプチドを過剰にまたは排他的に提示する、卵巣がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腎臓がん、脳がん、結腸もしくは直腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、白血病、乳がん、メルケル細胞がん、黒色腫、食道がん、膀胱がん、子宮がん、胆嚢がん、胆管がん、およびその他の腫瘍の群から選択される、使用。 - (a)請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体もしくはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、または請求項13に記載の活性化Tリンパ球を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器;及び
(b)前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;
を含んでなるキット、または
(a)請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容可能な塩、請求項4に記載の融合タンパク質、請求項5もしくは6に記載の抗体または抗体フラグメント、請求項7に記載のT細胞受容体またはT細胞受容体フラグメント、請求項8に記載の核酸、請求項9に記載の発現ベクター、請求項10に記載の組換え宿主細胞、または請求項13に記載の活性化Tリンパ球を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器;及び
(b)前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第2の容器;
を含んでなるキットであって、さらに(i)緩衝液、(ii)希釈剤、(iii)フィルター、(iv)針、または(V)シリンジから選択される1つまたは複数を含んでなる、キット。 - a)個々の患者の腫瘍サンプルによって提示される、腫瘍関連ペプチド(TUMAP)を同定するステップと;
b)a)で同定された前記ペプチドを、正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および/または過剰提示について予備選別されたペプチド貯蔵庫と比較するステップと;
c)少なくとも1つのペプチドを、前記個々の患者において同定されたTUMAPと一致する前記貯蔵庫から選択するステップと;
d)ステップc)に基づいて、前記個別化ワクチンを製造および/または処方するステップであって、前記貯蔵庫が配列番号11、配列番号1~配列番号10及び配列番号12~配列番号640からなる群から選択される配列を有するペプチドを含む、ステップと
を含んでなる、前記個々の患者のための化合物ベースのおよび/または細胞療法のための個別化抗がんワクチンを製造する方法。 - 以下の(1)~(4)からなる群から選択される1つまたは複数の手段を含む、請求項19に記載の方法、
(1)前記TUMAPが、
a1)前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと;
a2)前記発現データを、前記腫瘍サンプル中のMHCクラスI/またはクラスII分子と結合しているMHCリガンドの配列と相関させて、前記腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するMHCリガンドを同定するステップと
を含んでなる方法によって同定される、
(2)結合ペプチドを前記腫瘍サンプルから単離されたMHC分子から溶出させて、前記溶出したリガンドを配列決定することで、MHCリガンドの配列が同定される、
(3)前記腫瘍サンプルの組織型に対応する前記正常組織が、同一の前記個々の患者から得られる、
(4)前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドの免疫原性が、生体外免疫原性アッセイ、MHC多量体染色、ELISPOTアッセイおよび/または細胞内サイトカイン染色を含んでなる方法によって判定される。 - 前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも1つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなる、または
前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも1つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなり、前記少なくとも1つの変異が、全ゲノム配列決定によって同定される、
請求項19または20に記載の方法。
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