UA123699C2 - Пептид та його застосування для лікування раку - Google Patents

Пептид та його застосування для лікування раку Download PDF

Info

Publication number
UA123699C2
UA123699C2 UAA201711177A UAA201711177A UA123699C2 UA 123699 C2 UA123699 C2 UA 123699C2 UA A201711177 A UAA201711177 A UA A201711177A UA A201711177 A UAA201711177 A UA A201711177A UA 123699 C2 UA123699 C2 UA 123699C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
peptide
cells
tissues
glands
Prior art date
Application number
UAA201711177A
Other languages
English (en)
Inventor
Андреа Мар
Тоні Вайншенк
Тони Вайншенк
Хелен Хьорцер
Хелен Хёрцер
Олівер Шор
Оливер Шор
Йенс Фрітше
Йенс Фритше
Харпреет Сінгх
Харпреет Сингх
Original Assignee
Імматікс Біотекнолоджіс Гмбх
Имматикс Биотекнолоджис Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Імматікс Біотекнолоджіс Гмбх, Имматикс Биотекнолоджис Гмбх filed Critical Імматікс Біотекнолоджіс Гмбх
Publication of UA123699C2 publication Critical patent/UA123699C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/46—Cellular immunotherapy
    • A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
    • A61K39/4643—Vertebrate antigens
    • A61K39/4644—Cancer antigens
    • A61K39/46449—Melanoma antigens
    • A61K39/464491—Melan-A/MART
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4738—Cell cycle regulated proteins, e.g. cyclin, CDC, INK-CCR
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3015—Breast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3023—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/303—Liver or Pancreas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56977—HLA or MHC typing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/59—Reproductive system, e.g. uterus, ovaries, cervix or testes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/16—Aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

Винахід стосується пептиду, нуклеїнової кислоти та клітини для їх застосування в імунотерапії раку. Цей винахід також стосується епітопів пухлино-асоційованих пептидів Т-клітин, які самостійно або в комбінації з іншими пухлиноасоційованими пептидами можуть, наприклад, бути активними фармацевтичними інгредієнтами композицій вакцин, які стимулюють протипухлинні імунні відповіді, або стимулювати Т-клітини ex vivo з їх перенесенням в організм пацієнта. Пептиди, зв'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), або пептиди, як такі, можуть також бути мішенями для розчинних Т-клітинних рецепторів та інших зв'язувальних молекул.

Description

(57) Реферат:
Винахід стосується пептиду, нуклеїнової кислоти та клітини для їх застосування в імунотерапії раку. Цей винахід також стосується епітопів пухлино-асоційованих пептидів Т-клітин, які самостійно або в комбінації з іншими пухлиноасоційованими пептидами можуть, наприклад, бути активними фармацевтичними інгредієнтами композицій вакцин, які стимулюють протипухлинні імунні відповіді, або стимулювати Т-клітини ех у//о з їх перенесенням в організм пацієнта. Пептиди, зв'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), або пептиди, як такі, можуть також бути мішенями для розчинних Т-клітинних рецепторів та інших зв'язувальних молекул.
Цей винахід стосується пептидів, білків, нуклеїнових кислот та клітин для їх застосування в імунотерапії. Зокрема, цей винахід стосується імунотерапії раку. Цей винахід також стосується епітопів пухлино-асоційованих пептидів Т-клітин, які самостійно або в комбінації з іншими пухлино-асоційованими пептидами можуть, наприклад, служити активними фармацевтичними інгредієнтами композицій вакцин, які стимулюють протипухлинні імунні відповіді, або стимулювати Т-клітини ех мімо з їх перенесенням в організм пацієнта. Пептиди, зв'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС), або пептиди як такі можуть також бути мішенями для антитіл, розчинних Т-клітинних рецепторів та інших зв'язувальних молекул.
Цей винахід стосується декількох нових пептидних послідовностей та їх варіантів, отриманих із молекул НІ А | класу пухлинних клітин людини, які можуть застосовуватися у вакцинних композиціях з метою викликати протипухлинну імунну відповідь або являють собою мішені для розробки фармацевтично або імунологічно активних сполук і клітин.
ПЕРЕДУМОВА СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Рак яєчника
У 2012 році кількість нових випадків раку яєчника оцінювалася у 239 000 випадків. Він є сьомим за поширеністю раком у жінок, становлячи 4 95 від усіх видів раку у жінок. Рівень смертності від раку яєчника зазвичай досить високий відносно інших видів раку органів репродуктивної системи у жінок, і смертність від нього вище в умовах обмежених ресурсів. Як наслідок, рак яєчника є восьмою за частотою причиною смерті жінок від раку, кількість становить 152 000 смертей. У 2012 році майже 55 95 нових випадків було діагностовано у країнах з високим або дуже високим рівнем розвитку. 37 95 нових випадків і 39 95 смертей було зареєстровано у Європі та Північній Америці. Показники захворюваності найвищі у північній та східній Європі, Північній Америці ї Океанії, з тенденцією відносно низької захворюваності у
Африці і на більшій частині Азії. Показники захворюваності знижуються у деяких країнах з дуже високим рівнем розвитку, особливо у Європі і Північній Америці.
Найпоширенішим видом ракових захворювань яєчника є карциноми яєчника, які мають найвищий рівень летальності серед злоякісних гінекологічних пухлин. Виходячи з гістопатологічних ознак і молекулярної генетики, карциноми яєчника поділяють на п'ять основних типів: серозні високого ступеня злоякісності (7095), ендометріоїдні (10 Об),
Зо світлоклітинні (10 95), муцинозні (З 9о) і серозні карциноми низького ступеня злоякісності (« 5 Уо), які разом становлять більш ніж 9595 випадків. Набагато менш поширеними є злоякісні герміногенні пухлини (дисгерміноми, пухлини жовточного мішка і незрілі тератоми (З 95 ракових захворювань яєчника) і потенційно злоякісні пухлини строми статевого тяжу (1-2 об), найпоширенішими з яких є гранульозоклітинні пухлини.
Сімейна історія раку яєчника є причиною 10 95 випадків. Ризик підвищується у З рази, якщо два або більше родичів першої лінії хворіли на це захворювання. Жінки з гермінальними мутаціями у ВЕСАТ або ВКСА2 мають 30-70 95 ризик розвитку раку яєчника, головним чином серозних карцином високого ступеня злоякісності, доживши до віку 70 років (Нізсй еї аї!., 2006).
Хірургічна резекція є первинним методом лікування на ранній, так само як і на пізній стадії карциноми яєчника. Хірургічне видалення супроводжується системою хіміотерапією аналогами платини, за винятком ракових пухлин яєчника дуже низького ступеня злоякісності (стадія ІА, ступінь злоякісності 1), коли післяопераційну хіміотерапію не призначають. На пізній стадії раку яєчника перша лінія хіміотерапії включає комбінацію карбоплатину і паклітакселу, до якої може бути доданий бевацизумаб. Стандартом лікування платинорезистентного раку яєчника є монотерапія одним із наступних хіміотерапевтичних препаратів: пегільований ліпосомальний доксорубіцин, топотекан, гемцитабін або паклітаксел (53-І ейіпіє таїдпе Омапапйитоге, 2013).
Очевидно, що імунотерапія є багатообіцяючою стратегією поліпшення лікування пацієнтів, хворих на рак яєчника, оскільки присутність прозапальних лімфоцитів, які інфільтрують пухлину, особливо СО8-позитивних Т-клітин, корелює зі сприятливим прогнозом і оскільки Т-клітини, специфічні до пухлино-асоційованих антигенів, можливо виділити із ракових клітин.
Таким чином, багато наукових зусиль було спрямовано на дослідження різних видів імунотерапії раку яєчника. Було проведено значну кількість доклінічних і клінічних досліджень, і подальші дослідження проводяться у цей час. Є в наявності клінічні дані для терапії цитокінами, вакцинації, лікування моноклональними антитілами, адоптивного перенесення клітин і імуномодуляції.
Терапія цитокінами з інтерлейкіном-2, інтерфероном-альфа, інтерфероном-гамма або фактором стимулювання формування колоній гранулоцитів-макрофагів має метою стимулювати власну протипухлинну відповідь імунної системи пацієнта, і ці методи лікування вже продемонстрували багатообіцяючі результати на невеликих когортах дослідження.
Вакцинаційні дослідження фаз І і І з використанням одного пептиду або декількох, отриманих із пухлино-асоційованих білків (Негг/пеи, МУ-Е5О-1, р53, білка 1 пухлини Вільмса) або з антигенами на основі цільних пухлинних клітин, отриманими з аутологічних пухлинних клітин, виявили хороші профілі безпеки і переносимості, але лише низькі або помірні клінічні ефекти.
Вважається, що моноклональні антитіла, які специфічно розпізнають пухлино-асоційовані білки, підвищують знищення пухлинних клітин, опосередковане імунними клітинами.
Застосування антитіл проти СА-125 ореговомабу і абаговомабу, а також антитіл проти ЕССАМ катумаксомабу, дало багатообіцяючі результати у дослідженнях фаз ЇЇ і І. Навпаки, антитіла проти МОС1, НМЕСТ, чітко не підвищили виживаність у дослідженні фази ПІ.
У альтернативному підході використовувалися моноклональні антитіла для націлювання на і для блокування фактора росту і рецепторів виживання на клітинах пухлин. Тоді як введення трастузумабу (антитіл проти НЕК2/пей) та МОм18 і МОКАБ-003 (антитіла проти рецептора фолієвої кислоти альфа) надало тільки обмежену клінічну користь пацієнтам, хворим на рак яєчника, додання бевацизумабу (антитіл проти МЕСЕ) до стандартної хіміотерапії пізній стадії раку яєчника справляє враження корисного.
Адоптивне перенесення імунних клітин дало неоднозначні результати у клінічних дослідженнях. У пілотному дослідженні було показано, що застосування культивованих іп міго аутологічних Т-клітин, які інфільтрують пухлину, являє собою багатообіцяючий підхід. Навпаки, перенесення Т-клітин, які несуть химерні антигенні рецептори, специфічні до рецептора фолієвої кислоти альфа, не викликали значущої клінічної відповіді у дослідженні фази І. Було показано, що дендритні клітини, оброблені лізатом пухлинних клітин або пухлино- асоційованими білками іп міго, посилюють протипухлинну відповідь Т-клітин після перенесення, але ступінь активації Т-клітин не корелює з клінічними ефектами. Перенесення природних кілерних клітин викликало значну токсичність у дослідженні фази ІІ.
Внутрішній імунітет проти пухлин, так само як і імунотерапія, зустріли перешкоди з боку імуносупресивного мікросередовища пухлини. Щоб подолати цю перешкоду, у комбінації з імунотерапевтичними препаратами були випробовані імуномодулятори, такі як циклофосфамід, антитіла проти СО25 і пегільований ліпосомальний доксорубіцин. Найнадійніші результати
Зо зараз отримані для іпілімумабу, антитіл проти СТІ А4, які посилюють активність Т-клітин. Було показано, що іпілімумаб має значний протипухлинний ефект при лікуванні пацієнтів з раком яєчника (Мапііа-Зтаїдопе еї а!ї., 2012).
Зважаючи на важкі побічні ефекти і витрати, пов'язані з лікуванням раку, існує потреба ідентифікувати фактори, які можливо буде використовувати для лікування раку взагалі і раку яєчника зокрема. Є також потреба в ідентифікації інших чинників, які виконують роль біомаркерів раку взагалі і раку яєчника зокрема, які забезпечать кращу діагностику раку, оцінку прогнозу і передбачення успіху лікування.
Імунотерапія раку являє собою варіант специфічного націлювання на ракові клітини, у той же час зводячи до мінімуму побічні ефекти. У імунотерапії раку використовується існування пухлино-асоційованих антигенів.
Сучасна класифікація пухлино-асоційованих антигенів (ТАА) охоплює наступні головні групи: а) Раково-тестикулярні антигени: Перші будь-коли ідентифіковані ТАА, які можуть бути розпізнані Т-клітинами, належать до цього класу, які були спочатку названі раково- тестикулярними (СТ) антигенами завдяки експресії його представників у гістологічно різних пухлинах людини і, поряд із нормальними тканинами, тільки в сперматоцитах/сперматогоніальних клітинах яєчок і іноді в плаценті. Оскільки клітини яєчок не експресують молекули НГА І та ІЇ класу, ці антигени не можуть розпізнаватися Т-клітинами у нормальних тканинах і можуть, таким чином, вважатися пухлинно-специфічними, з точки зору імунології. Добре відомими прикладами СТ антигенів є члени сімейства МАСЕ і МУ-ЕБО-1. б) Антигени диференціації: Ці ТАА розподілені між пухлинами та нормальними тканинами, з яких виникла пухлина. Більшість з відомих антигенів диференціації знайдена в меланомах і нормальних меланоцитах. Багато цих білків, пов'язаних із диференціацією у меланоцити, беруть участь у біосинтезі меланіну і тому не є пухлино-специфічними, але, тим не менше, широко застосовуються для імунотерапії раку. Приклади включають, без обмеження, тирозиназу і Меіап-А/МАВТ-1 для меланоми або ПСА для раку передміхурової залози. в) Надмірно експресовані ТАА: Гени, що кодують ТАА, які широко експресуються, були виявлені в гістологічно різних типах пухлин, а також у багатьох нормальних тканинах, загалом з нижчими рівнями експресії. Можливо, що багато епітопів, що були процесовані і, можливо, презентовані нормальними тканинами, присутні у кількості, що нижча за пороговий рівень бо розпізнання Т-клітинами, в той час як їх надекспресія в пухлинних клітинах може запустити антиракову реакцію, порушивши раніш встановлену толерантність. Відомими прикладами для цього класу ТАА є Нег-2/пеи, сурвівін, теломераза або УМТ1. г) Пухлино-специфічні антигени: Ці унікальні ТАА утворюються в результаті мутацій нормальних генів (таких як бета-катенін, СОКА тощо). Деякі з цих молекулярних змін зв'язані з неопластичною трансформацією і (або) прогресуванням пухлини. Пухлино-специфічні антигени загалом можуть викликати сильні імунні відповіді, не спричиняючи ризику аутоїмунних реакцій проти нормальних тканин. З іншого боку, ці ТАА у більшості випадків мають відношення тільки до певної пухлини, на якій вони були ідентифіковані, і зазвичай не є спільними для багатьох окремих пухлин. Специфічність пептиду до пухлини (або асоціація з пухлиною) може також виникати, якщо пептид походить із екзону пухлини (пухлино-асоційованого екзону) у випадку білків з пухлиноспецифічними (-асоційованими) ізоформами. д) ТАА, що виникають в результаті посттрансляційних модифікацій: Такі ТАА можуть виникати з білків, які не є ні специфічними, ні надмірно експресованими у пухлинах, але, незважаючи на це, стають асоційованими з пухлинами в результаті посттрансляційних процесів, первинно активних у пухлинах. Прикладами ТАА цього класу є антигени, що виникають в результаті змін характеру гликозилювання, що приводить до утворення у пухлинах нових епітопів, таких як МОСТІ, або таких подій як білковий сплайсинг під час деградації, які можуть бути пухлино-специфічними, а можуть і не бути. е) Онковірусні білки: Ці ТАА є вірусними білками, які можуть відігравати вирішальну роль в онкогенному процесі і, оскільки вони є чужорідними (не походять від людини), вони можуть викликати відповідь Т-клітин. Прикладами таких білків є білки вірусу папіломи людини типу 16,
Еб і Е7, які експресуються клітинами карциноми шийки матки.
Мішенями імунотерапії з використанням Т-клітин є пептидні епітопи, отримані з пухлино- асоційованих або пухлино-специфічних білків, які презентуються молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС). Антигенами, які розпізнаються пухлино-специфічними Т- лімфоцитами, тобто їхніми епітопами, можуть бути молекули, що отримані з усіх класів білків, таких як ферменти, рецептори, фактори транскрипції тощо, які експресуються і, у порівнянні з незміненими клітинами того ж походження, активність яких підвищена у клітинах відповідної пухлини.
Зо Існує два класи молекул МНС, МНС І класу і МНС ІІ класу. Молекули МНС І класу складаються з альфа-важких ланцюгів і бета-2-мікроглобуліну, молекули МНС | класу складаються з альфа- і бета-ланцюгів. Їхня тримірна конформація приводить до утворення зв'язувальної щілини, що використовується для нековалентної взаємодії з пептидами.
Молекули МН І класу можна виявити в більшості клітин, що мають ядро. Вони презентують пептиди, які утворюються в результаті розщеплення протеолітичними ферментами переважно ендогенних білків, дефектних рибосомальних продуктів (ОКІР) та більш великих пептидів.
Однак пептиди, одержані з ендосомальних компартментів чи екзогенних джерел, також часто зустрічаються на молекулах МНС | класу. Цей некласичний спосіб презентації | класом називається у науковій літературі крос-презентацієй (Вго55ап апа Вемап, 1997; Носк еї аї., 1990). Молекули МНС Ії класу містяться головним чином на професійних антигенпрезентуючих клітинах (АПК) і презентують головним чином пептиди екзогенних або трансмембранних білків, які поглинаються АПК в ході ендоцитозу і згодом процесуються.
Комплекси пептидів і молекул МНС І класу розпізнаються СО8-позитивними Т-клітинами, що несуть відповідний Т-клітинний рецептор (ТКР), в той час як комплекси пептиду і молекул МНС
МП класу розпізнаються СО4-позитивними Т-хеллплерами, що несуть відповідний ТКР.
Загальновідомо, що ТКР, пептид і МНС, таким чином, є присутніми у стехіометричних кількостях у співвідношенні 1:1:1.
Сора-позитивні Т-хелпери відіграють важливу роль, викликаючи та підтримуючи ефективну відповідь СЮО8-позитивних цитотоксичних Т-клітин. Ідентифікація епітопів СО4-позитивних Т- клітин, отриманих із пухлино-асоційованих антигенів (ТАА), може мати велике значення під час розробки фармацевтичних засобів для ініціювання протипухлинних імунних реакцій (Спайс єї а. 2003). У місці локалізації пухлини Т-хелперні клітини підтримують сприятливе для цитотоксичних Т-клітин (ЦТЛ) цитокінове середовище (Мопага єї аї., 2006) і притягують ефекторні клітини, такі як ЦТЛ, природні кілерні (МК) клітини, макрофаги і гранулоцити (Нжапд еїаї.,2007).
За відсутності запалення експресія молекул МНС ІЇ класу обмежується головним чином клітинами імунної системи, особливо професійними антиген-презентуючими клітинами (АПК), наприклад, моноцитами, клітинами, що походять з моноцитів, макрофагами, дендритними клітинами. Було виявлено, що клітини пухлин у хворих на рак пацієнтів експресують молекули (510) МНЄе Ії класу (Оеєпадіеї! єї а!., 2006).
Подовжені (довші) пептиди за винаходом можуть діяти як епітопи, активні по відношенню до молекул МН Ії класу. Т-хелперні клітини, активовані зв'язаними з молекулами МНС ІІ! класу епітопами, відіграють важливу роль в регуляції ефекторної функції ЦТЛ у протипухлинному імунітеті. Епітопи Т-хелперних клітин, які ініціюють реакцію Т-хелперів типу ТНІ, підтримують ефекторні функції СО8-позитивних Т-кілерів, котрі включають цитотоксичні функції, спрямовані проти клітин пухлини, що презентують комплекси пухлино-асоційованого пептиду/ммНС на поверхнях своїх клітин. У такий спосіб епітопи пухлино-асоційованих пептидів Т-хелперів самостійно або в комбінації з іншими пухлино-асоційованих пептидами можуть служити активними фармацевтичними інгредієнтами композицій вакцин, які стимулюють протипухлинні імунні реакції.
На моделях тварин-ссавців, наприклад, на мишах, було показано, що навіть за відсутності
СОрв8-позитивних Т-лімфоцитів, присутності СЮО4-позитивних Т-клітин виявляється достатньо для послаблення клінічних проявів пухлин шляхом інгібування ангіогенезу за рахунок секреції інтерферону-гамма (ІФН-у) (Вєайну апа Раїегзоп, 2001; Митрбего еї а!., 1999). Існують докази, що
Т-клітини є ефекторними клітинами прямої протипухлинної дії (ВгайтиїПег еї а!., 2013; Тгап еї аї., 2014).
Оскільки конститутивна експресія молекул НГА ІЇ класу зазвичай обмежується клітинами імунної системи, раніше вважалося неможливим виділити пептиди ІЇ класу безпосередньо з первинних пухлин. Однак ЮОепадіеІ і співавт. вдалося ідентифікувати декілька зв'язаних з молекулами МН ІІ класу епітопів безпосередньо із пухлин (МО 2007/028574, ЕР 1 760 088 ВІ).
Оскільки обидва типи відповіді, залежні від СО8 та СО4, спільно та синергічно роблять свій внесок у протипухлинну дію, для розробки протипухлинних вакцин важливими є ідентифікація та визначення характеристик пухлино-асоційованих антигенів, які розпізнаються або СОвТ- клітинами (ліганд: молекули МНС | класу ї- пептидний епітоп), або СО4- позитивними Т- хелперними клітинами (ліганд: молекули МНС ІІ класу т пептидний епітоп).
Щоб пептид, зв'язаний з молекулою МНС Іі класу, ініціював (викликав) клітинну імунну відповідь, він також має зв'язатися з молекулою МНС. Цей процес залежить від алеля молекули
МНС ії специфічних поліморфізмів амінокислотної послідовності пептиду. Пептиди, що зв'язуються з молекулами МНС | класу, зазвичай мають 8-12 амінокислотних залишків у
Зо довжину і зазвичай містять два консервативні залишки ("якорі") у своїй послідовності, які взаємодіють з відповідною зв'язувальною щілиною молекули МНС. У такий спосіб кожний алель
МНС має "зв'язувальний мотив", що визначає, які пептиди зможуть специфічно зв'язатися зі зв'язувальною щілиною.
В імунній реакції, залежній від молекул МНС І класу, пептиди не тільки мають бути здатними зв'язатися з певними молекулами МНС І класу, що експресуються клітинами пухлини, але вони також мають розпізнаватися Т-клітинами, що несуть специфічний Т-клітинний рецептор (ТКР).
Для того, щоб білки розпізнавалися Т-лімфоцитами як пухлино-специфічні або пухлино- асоційовані антигени, та щоб їх було можливо застосовувати в терапії, необхідно створити особливі передумови. Антиген має експресуватися, головним чином, пухлинними клітинами і не експресуватися або експресуватися у порівняно невеликих кількостях нормальними здоровими тканинами. В переважному втіленні вищезгаданий пептид має надмірно презентуватися пухлинними клітинами у порівнянні з нормальними здоровими тканинами. До того ж бажано, щоб відповідний антиген не тільки був присутнім у пухлині певного типу, але також був присутнім у високих концентраціях (тобто як декілька копій відповідного пептиду на клітину).
Пухлино-специфічні та пухлино-асоційовані антигени часто отримують із білків, які беруть безпосередню участь у трансформації нормальної клітини в пухлинну клітину, завдяки їх функції, наприклад, в контролі клітинного циклу або пригніченні апоптозу. Крім цього, низхідні мішені білків, що також є безпосередньою причиною трансформації, можуть мати підвищену експресію і, таким чином, можуть бути опосередковано пухлино-асоційованими. Такі опосередковано пухлино-асоційовані антигени також можуть бути мішенями у вакцинаційному підході (біпдп-Уазціа єї а!., 2004). Важливим є те, щоб в амінокислотній послідовності антигену були присутні епітопи, оскільки такий пептид ("їмуногенний пептид"), отриманий із пухлино- асоційованого антигену, має приводити до відповіді Т-клітин іп міїго або іп мімо.
По суті, будь-який пептид, що здатний зв'язуватися з молекулою МНС, може відігравати роль епітопу Т-клітини. Передумовою індукції відповіді Т-клітин іп міго або іп мімо є присутність
Т-клітин із відповідним ТКР ії відсутність імунологічної толерантності до цього конкретного епітопу.
Таким чином, ТАА є стартовою точкою для розробки Т-клітинної терапії, включаючи, але не обмежуючись ними, протипухлинні вакцини. Методи ідентифікації та визначення характеристик бо ТАА зазвичай базуються на використанні Т-клітин, які можна виділити з організму пацієнтів або здорових суб'єктів, або вони грунтуються на генерації різних профілів транскрипції або різному характері експресії пептидів тканинами пухлин і нормальними тканинами. Проте ідентифікація генів, які надмірно експресуються пухлинними тканинами або лініями пухлинних клітин людини, або селективно експресуються в таких тканинах або клітинних лініях, не дає точної інформації щодо використання антигенів, що кодуються цими генами, в імунній терапії. Причиною цього є те, що тільки окрема субпопуляція епітопів цих антигенів придатна для такого застосування, оскільки має бути присутня Т-клітина з відповідним ТКР, і імунологічна толерантність по відношенню до цього епітопу повинна бути відсутньою або мінімальною. Отже, у більш переважному втіленні цього винаходу важливо вибрати тільки ті надмірно або селективно презентовані пептиди, проти яких можна знайти функціонуючу Т-клітину і (або) Т-клітину, здатну до проліферації. Така функціонуюча Т-клітина визначається як Т-клітина, яка за стимуляції специфічним антигеном може бути клонована і здатна виконувати функції ефектору
Сефекторна Т-клітина").
У випадку націлювання специфічних ТКР (наприклад, розчинних ТКР) і антитіл або інших зв'язувальних молекул (каркасів) за цим винаходом імуногенність базових пептидів є вторинною. У цих випадках визначальним фактором є презентація.
КОРОТКЕ ФОРМУЛЮВАННЯ СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Згідно з першим аспектом цього винаходу, пропонується пептид, що містить амінокислотну послідовність, вибрану з групи послідовностей від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або варіант його послідовності, який принаймні на 7795, переважно принаймні на 8895 гомологічний (переважно принаймні на 77 95 або принаймні на 88 95 ідентичний) послідовності від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640, де згаданий варіант зв'язується з МНС і (або) викликає перехресну реакцію Т-клітин із згаданим пептидом або його фармацевтично прийнятною сіллю, де згаданий пептид не є базовим повнорозмірним поліпептидом.
Цей винахід також стосується пептиду, що містить послідовність, вибрану з групи послідовностей від 5ЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або його варіанту, який принаймні на 77 Об, переважно принаймні на 88 95 гомологічний (переважно принаймні на 77 95 або принаймні на 88 95 ідентичний) послідовності від «ЕО ІЮ МО: 1 до ЗЕО ІЮ МО: 640, де згаданий пептид або його варіант має загальну довжину між 8 і 100, переважно між 8 і 30 і найбільш переважно між 8
Зо і 14 амінокислот.
У нижче наведеній таблиці описані пептиди за цим винаходом, їх відповідні зЗЕО ІЮ МО і очікувані вихідні (основні) гени для пептидів. Усі пептиди у Таблиці 1 і Таблиці 2 зв'язуються з
НІ А-А"02. Пептиди Таблиці 2 були розкриті раніше, наприклад, у великих списках як результати високопродуктивного скринінгу з великою частотою помилок або були розраховані з використанням алгоритмів, але їхній зв'язок з раковими захворюваннями взагалі не був встановлений. Пептиди, наведені у Таблиці 3, є додатковими пептидами, які доцільно використовувати у комбінації з іншими пептидами за винаходом. Наведені у Таблиці 4 пептиди також можуть використовуватися в діагностиці і (або) лікуванні різних інших злоякісних пухлин, пов'язаних з надмірною експресією або надмірною презентацією відповідних базових поліпептидів.
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 6 |МУБраунвМ 7777 |777771717171111952. |СБ5В2 СС 8 |єТоМмУМаМУЄ | л100287425,647087 |Стопу3 ::///С( 9 |СААКОІРОМ | 0 100534599,57461 І5ЗУ1-ВАБАЗО ЗМ 101060208,101060210,101060 СтТаБАЗ, СТ45А4, СТАБАБ, 11 |КІРЄЕМ ЕСМ 211,441519,441520,441521,54 СТАБАб СТАБАЇ СТАБА? 1465,541466,728911 ' '
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. У - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів)
ТОВАТВ, ТОВАЗЕ, ТОВАЗО,
І І І ТОВАТА, ТОВАТС 147949,163087,342892,37489| АМЕ583, 2МЕЗ83, 2МЕ850,
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) бо |ЗСТОсСІМУМ 77777771 17777171717171711116569,77777 фрнХВ777/7/7///////СсС
ЕАМ86бА, ГАМ86ВЗР,
ЕАМ86бОР 66 |РШОЕМІШОМАМ | 77777771 200424, (ТЕЗ С 68 |ЗІМЕСРАСР. | 77777771 219527 ДІВВСБ5 (С 69 |РОСОРБЗОМІМТМ | 7777717171717112196,711111 |БАТ2Г/Г/////////:/ З 80 |РМОМСМЕБС 777 |777717171717171123132 |В --::/(/ фФфФ Ф 86 |МШОКІЕММ 77777777 1777717171717111236399, дІВВСоб СС 89 |МІЕРТЕТІММ 77777771 17717171 254956,.7// |МОВМ5 -::( Ж З р ФГ 80 |ТШОПЕТМ 77777771 17711111 256309 7 |ссОсС10 7 96 |МЕТОМРААМ 7777 | 77777777 26301 фот СС 98 |ШОСОАРІМЄ 77777777 27042 |0ЕХЕ///:Н.///: 89 |АГУБКОГАТМ | 77777777 27044 7 |5М С
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів)
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 167 |КМІЕМТЕЕРОМ. С Ї777171717171711155705. ПРОЯЇГГ/Г/:(НБСС
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 227 (ДШММТИМЕ 7 Ї77777171717118и Її
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів)
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 28396,3500,3501,3502,3503,3 ПОенМ4-31, НИ, ана,
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів)
Таблиця 1
Пептиди за цим винаходом. .) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 419 (ЗОУБОКУ55М | 77777777 55705... ПРО //:«(Ф/'/ Ч0Ч0С/С:СЗУ
Таблиця 2
Додаткові пептиди за цим винаходом, щодо яких зв'язок з раковими захворюваннями не був встановлений. /) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 10809,134266,26259,30820,54906,5 КОМІР, е АМООВВ СВО, 435 |МІ МРМІРАЇ. дво, БТяВІ ,57619,9016,91133,9157 ІБУ1, ЗНВООМ3, І. С25АЯ,
І ЗМВтТІ 4, С12онб5
Таблиця 2
Додаткові пептиди за цим винаходом, щодо яких зв'язок з раковими захворюваннями не був встановлений. /) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 464 |АІМОСІМЄ5М 13662. ПРРГ/7/7/://:
Таблиця 2
Додаткові пептиди за цим винаходом, щодо яких зв'язок з раковими захворюваннями не був встановлений. /) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 101060416,101060589,23049,44034
Таблиця 2
Додаткові пептиди за цим винаходом, щодо яких зв'язок з раковими захворюваннями не був встановлений. /) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 600 |АГААРОІМРАЇ 179886. |СААРІ//////////:З(С
Таблиця 2
Додаткові пептиди за цим винаходом, щодо яких зв'язок з раковими захворюваннями не був встановлений. /) - фосфосерин.
Ід. номери) гена(ів) Символи) гена (ів) 606 ФАШУЕТЕММІ 18398777... |1РІА2ОЄССССС 60 ГАШУКОШЕС 85441777 1НЕШ?Г/////////: (
Таблиця З
Пептиди, які доцільно використовувати для терапії раку, наприклад, для персоналізованої терапії раку
Ід. номер(и) гена(в) | Символи) гена (ів)
Таблиця З
Пептиди, які доцільно використовувати для терапії раку, наприклад, для персоналізованої терапії раку
Ід. номер(и) гена(в) | Символи) гена (ів) 651 Мо рВІМоОМ 77777777 19907777 16006 СС 660 ФАШОТІУЕМ 7 847205 |РІЕКНАВ//ГГЗМГО
Цей винахід також загалом стосується застосування пептидів за цим винаходом для застосування при лікуванні проліферативного захворювання, такого як, наприклад, недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак нирки, рак головного мозку, рак товстої або прямої кишки, рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, лейкоз, рак молочної залози, карцинома з клітин Меркеля (ККМ), меланома, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків.
Особливий інтерес і, таким чином, переважним є пептид із послідовністю 5ЕО ІЮ МО. 466 (МІЛАМСЕКІ) і його застосування при імунотерапії раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки, раку головного мозку, раку товстої або прямої кишки, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, лейкозу, раку молочної залози, карциноми з клітин Меркеля (ККМ), меланоми, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку матки, раку жовчного міхура, раку жовчних протоків і переважно раку яєчника.
Особливо переважними є пептиди - для застосування самостійно або в комбінації - за цим винаходом, вибрані з групи послідовностей від 5ЕО ІЮ МО: 1, 11, 427, 408, 198, 512, 5191 587 і їх застосування при імунотерапії раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки, раку головного мозку, раку товстої або прямої кишки, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, лейкозу, раку молочної залози, карциноми з клітин Меркеля (ККМ), меланоми, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку матки, раку жовчного міхура, раку жовчних протоків і переважно раку яєчника.
Особливо переважними є пептиди - для застосування самостійно або в комбінації - за цим винаходом, вибрані з групи послідовностей ЗЕО ІЮ МО: 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 15, 18, 20, 25, 29,
З2, 37, 38, 39, 41, 44, 45, 52, 53, 54, 57, 64, 69, 72, 73, 77, 78, 83, 89, 90, 91, 93, 94, 96, 99, 100, 102, 104, 106, 107, 109, 113, 114, 117, 120, 123, 124, 136, 137, 138, 139, 141, 143, 148, 150, 151, 157, 158, 160, 163, 165, 166, 170, 171, 173, 175, 179, 180, 184, 185, 187, 189, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 200, 202, 204, 206, 209, 211, 215, 216, 217, 218, 219, 221, 224, 225, 226, 230, 291, 232, 233, 234, 235, 238, 239, 243, 244, 245, 247, 248, 250, 253, 258, 266, 267, 269, 301, 306, 347, 348, 350, 365, 367, 369, 378, 380, 426, 430, 432, 433, 438, 441, 442, 444, 449, 451, 455, 460, 461, 462,
Зо 463, 465, 467, 468, 470, 471, 478, 479, А81, 482, 484, 485, 489, 491, 494, 498, 505, 509, 511, 514, 515, 516, 518, 522, 532, 542, 547, 548, 552, 560, 578 і 620 і їх застосування при імунотерапії раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки, раку головного мозку, раку товстої або прямої кишки, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, лейкозу, раку молочної залози, карциноми з клітин
Меркеля (ККМ), меланоми, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку матки, раку жовчного міхура, раку жовчних протоків і переважно раку яєчника.
Особливо переважними є пептиди - для застосування самостійно або в комбінації - за цим винаходом, вибрані з групи послідовностей від 5ЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІО МО: 640. Більш переважними є пептиди - для застосування самостійно або в комбінації - за цим винаходом,
вибрані з групи послідовностей від ЗЕО ІЮ МО: 1 до ЗЕО ІЮ МО: 259 (див. Таблицю 1) і їх застосування при імунотерапії раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки, раку головного мозку, раку товстої або прямої кишки, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, лейкозу, раку молочної залози, карциноми з клітин Меркеля (ККМ), меланоми, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку матки, раку жовчного міхура, раку жовчних протоків і переважно раку яєчника.
Як наведено далі у Таблицях 4А і В, багато пептидів за цим винаходом також виявлені на пухлинах інших видів і можуть, таким чином, також застосовуватися в імунотерапії за іншими показаннями. Див. також Фігури 1 і Приклад 1.
Таблиця 4. Пептиди за цим винаходом та їх конкретне застосування при лікування інших проліферативних захворювань, особливо інших ракових захворювань. Із таблиці видно, на яких додаткових видах пухлин вибрані пептиди були виявлені і демонструють або надмірну презентацію на більш ніж 5 95 досліджених зразків пухлин, або презентацію на більш ніж 5 95 досліджених зразків пухлин зі співвідношенням середніх геометричних показників для пухлин і для нормальних тканин більшим ніж 3. Надмірна презентація визначається як більш висока презентація на зразку пухлини у порівнянні із зразком нормальної тканини з найвищим рівнем презентації. Нормальними тканинами, у порівнянні з якими була досліджена надмірна презентація, були: жирова тканина, надниркова залоза, артерія, кістковий мозок, головний мозок, центральний нерв, товста кишка, дванадцятипала кишка, стравохід, жовчний міхур, серце, нирка, печінка, легені, лімфатичний вузол, мононуклеарні лейкоцити, підшлункова залоза, периферичний нерв, очеревина, гіпофіз, плевра, пряма кишка, слинна залоза, скелетні м'язи, шкіра, тонка кишка, селезінка, шлунок, тимус, щитоподібна залоза, трахея, сечовід, сечовий міхур, вена. У - фосфосерин
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. о. . 6 |МІМ5ООУНВЗМ ДРЛ,ракголовногомозку, РМЗ, ККМ, ракстравоходу. ( 98 |БААКОІРОМ НККОРШ,ГУЦК раксечовогоміхурда.д7//://:/СС:(«3/ССССЕОС сечового міхура
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. г. . стравоходу, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків 60 |БІТОСІУУМ ////// ДРЛ,передміхуровазалоза,лейкоз.7/://::/:/о:ГуУ/( рак жовчних протоків 66 Ц|РОЕМОСМАМ //// ДРЛІЦК 77777771 68 |5ЗІМЕШРВАСІЕ. 0 (Ракголовногомозку.д//:///::/3:/СССС:(/-СУЙЇЯ 69 Ц|РОГОРЗБОМІМТМ | (Ракстравоходу./-/:/ 2: гССС/С:/33/К5Н/СУ(У/Є 80 (РЕЄМОМЕМЕБ 0 Лейкоз: протоків 86 |МШОКІЕММ 0 /Товстакишкапрямакишка.у//////:/:С/С/С:(«/;6.//////:/С: жовчних протоків но зюоют соди Не стравоходу міхура, рак жовчних протоків
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. г. . мати! стравоходу сечового міхура жовчних протоків
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. г. . міхура, рак жовчних протоків сечового міхура жовчних протоків
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. г. . матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків сечового міхура стравоходу, рак сечового міхура протоків
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. г. . жовчного міхура, рак жовчних протоків матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків сечового міхура стравоходу, рак сечового міхура, рак матки
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. г. . лейкоз, меланома, рак стравоходу жовчного міхура, рак жовчних протоків стравоходу меланома, рак стравоходу
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. о. . міхура, рак жовчних протоків міхура, рак матки
ЕС ная 501 ГОРМУКБІЕМ меланома, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків меланома, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки
Таблиця 4А
ЗЕО І . . с. г. . овен оо тю 539 |АЇ ЕРАОДОМ рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків сечового міхура, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків
НАДРЛ, ДРЛ, НКК, рак головного мозку, ГЦК, лейкоз, рак жовчних протоків
Таблиця 4А
ЗЕО І . . . є, й меланома, рак стравоходу 600 ФАСААРОМРА 0 |Лейкоз:,7/:/ ССС 606 ЦАІМ'ЕТЕМУІ 0 |ДРЛ,ракголовногомозку ГДК РОПМЗ3Ї -Х/ ' б 2 2 609 ФАІМКОШЕЇ Р АШЗЇГГ/: ССС
ЕСЕ А и 610 ГАРТРУПИМ лейкоз, РМЗ, ККМ, меланома, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків
НДРЛ, ДРЛ, НКК, РШ, РМ3У, меланома, рак стравоходу, рак рак жовчних протоків
Таблиця 4А
ЗЕО І . . г. о. . сечового міхура, рак матки ою нення досто т кю МЕМ ск 640 |МІ Е5ЕАЇ МАА сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків
НДРЛ - недрібноклітинний рак легенів, ДРЛ - дрібноклітинний рак легенів, НКК -- рак нирки,
КРК - колоректальний рак, РШ - рак шлунка, ГЦК - рак печінки, РПШЗ - рак підшлункової залози, РПМ3З - рак передміхурової залози, РМЗ - рак молочної залози, ККМ - карцинома з клітин Меркеля
Таблиця 4В Пептиди за цим винаходом та їх конкретне застосування при лікування інших проліферативних захворювань, особливо інших ракових захворювань (поправка до Таблиці 4).
Із таблиці видно, як і з Таблиці 4А, на яких додаткових видах пухлин були виявлені вибрані пептиди, що демонструють надмірну презентацію (включаючи специфічну презентацію) на більш ніж 5 95 досліджених зразків пухлин, або презентацію на більш ніж 5 95 досліджених зразків пухлин зі співвідношенням середніх геометричних показників для пухлин і для нормальних тканин більшим ніж 3. Надмірна презентація визначається як більш висока презентація на зразку пухлини у порівнянні із зразком нормальної тканини з найвищим рівнем презентації. Нормальними тканинами, у порівнянні з якими була досліджена надмірна презентація, були: жирова тканина, надниркова залоза, артерія, кістковий мозок, головний мозок, центральний нерв, товста кишка, дванадцятипала кишка, стравохід, око, сечовий міхур, серце, нирка, печінка, легені, лімфатичний вузол, мононуклеарні лейкоцити, підшлункова залоза, паращитоподібна залоза, периферичний нерв, очеревина, гіпофіз, плевра, пряма кишка, слинна залоза, скелетні м'язи, шкіра, тонка кишка, селезінка, шлунок, щитоподібна залоза, трахея, сечовід, сечовий міхур, вена.
Таблиця 48 6 0МІУ5ОбУНБУ |Меланома,раксечового міхура, ракматки, ПККІГШ -: 8 ЕТОМУМОМУ. (Меланома, раксечового міхура, ракмати./:-:/://:/:///С/С/://З у) 11179 БААКОСРОМ |Ракстравоходу./:////:(4СС:(К4ИЇб ////////://И
Зо
Таблиця 48 5ЕО ІО МО. Додаткові органи/ракові захворювання
РМ3, меланома, рак сечового міхура, рак матки, рак 26 лИБІ-АЕНІ- жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
І АОІМІЗА Меланома, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ОП-ОЕТЗАТІ-
КМІ СІРІЄМІЇ МУ Рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ПСОММРМІ Меланома, рак матки, ПККГШ
М АРЕЇЕМММ РМЗ, рак матки 32 КІПРІ ТО ТМ ДРЛ, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
МО -5Ш-ЕКМ
І.МЕАОБІЛУУМ
НАДРЛ, ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак сечового міхура, рак матки, 36 УМ ЕОГЕУТУ рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, НХЛ, ПККГШ
ЕП'ЕОВІНМУ5 ХЛЛ, рак сечового міхура, НХЛ
ТИ УКУЕБМУ
МІГ ОКІМ5А Рак стравоходу, ГМЛ
МІ.55ІЕЇМІ
ЗІМОБІРОМ РМЗ, рак сечового міхура, ПККГШ
І-8МРОММ
ХЕРАМЕЕЕМ
ПРОСЕРММ
З ЕОСКЕРМУММУ |НДРЛ, Хлл
ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і 97 ТІ АЕГОРРМОЇ. рак жовчних протоків, НХЛ, ПККГШ
ЕГОТІ КО Рак сечового міхура, рак матки, ГМЛ, НХЛ 60 Т5ІТІОСІУУМ РМ3, рак матки
Рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і рак 61 пОвУСІНІ. жовчних протоків, НХЛ, ПККГШ
М ГРОСОБМТІ. Рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
НАДРЛ, ДРЛ, ХЛЛ, РМУ, рак жовчного міхура, рак матки, ГМЛ, 64 УААРОСІИИМ НХЛ, ПККГгШ
ІКУМОСІ ЕІ. Меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ,
Меланома, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного вв РІ ОєМІеСУАУ міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
ТИАЕАГУТУ
69 ТЕОГОРЗБОМІ МТМ | ПККГШ
СІСАВІДАЗУ ГМЛ, НХЛ
ЗШ ЕГОСІМІ. РМ3, рак матки
МІРОСОТМУ
СП 'ЕММУМІ. Рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ІТОБІУКУ
І-'МЕАОСАУУМ РМ3, рак матки, ГМЛ, НХЛ
ЗІЕ55ІЕРОІОРМ |ХЛЛ, меланома, рак сечового міхура, ГМЛ, ПККГШ
ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних 73 ЗГРІБЕКАМЦ. протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ 80 ТЕМОМІМЕБІ. Хлл, НХЛ
ЕГЕБОГОМІ. Рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ
РСЗБУТУМІ-
І АРТУММІ
УТЕаЕКЦ ВУ
Ри МарімАУ
ІМООЕРАБЇІНІ. ХЛЛ, РМ3, меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних
Таблиця 48 5ЕО ІО МО. Додаткові органи/ракові захворювання 11111111 протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
МІТРЕТСЇМОІ. ХЛлЛ, ГМЛ, НХЛ, ПККІШ
ПОАКІ М. Рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
МІОІКТІАЇ ДРЛ, меланома, рак сечового міхура сИМееЕ У ХЛЛ, РМЗ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ХЛЛ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних в ПРОДАМ. протоків, ГМЛ, НХЛ
УН-Т МАСІ-
ХРЕЗЕСІ-МІ-
ТІ АЄЕММАЇ. Меланома, ПККГШ
ДРЛ, РМ3У, меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних 104 ЗТМЕОМЕМІ. протоків, ПККГШ
Рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних 105 0 БШ-ЕНЗЕЕ протоків, НХЛ, ПККГШ
ЕГОРМООТОНІ. Рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
АГЕРОМАЦ А
УУММОЕУРАЕМ ХЛЛ, рак матки, НХЛ
ІГРОСЕОРІАМ ХЛЛ, РМ3У, рак матки, НХЛ
РМарімві.
АН-СІРСТІМ
НДРЛ, РМУ, меланома, рак стравоходу, рак матки, рак 123 МІМОІ-ТОАЗУМ жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
АІ МЕТЕГАБА ХЛЛ, рак матки, ГМЛ, НХЛ
ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак 126 |М АХА РЕА жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ 127 КІСОЕРРКУ РМ3З, меланома, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
ХЛЛ, РМУ, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних 128 0 |УЕООРІ ЗАМ протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ спрасмоіц. ПККГШ
ГУРРУТУЕРБІ.
П.МЕОРРІАСУ
МГ ОБЕБМ ХлЛ, ПККГШ
ДРЛ, ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного 137 Тімоті еТУ міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
УОУРВАЇЇ У ПККГШ, ГМЛ
ДРЛ, ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного 139 ЗУМЕММЗОІУНУ міхура і рак жовчних протоків, НХЛ, ПККГШ
УМОАРКААЇ. Меланома, ГМЛ
ХСОЕБММВІ.
МІМЕРЗІЕМТІ. ХЛЛ, РМЗ
ЗІАТАСОСОМНЕЇ-
ЗІ ЕАМОБІ. Рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, ПККГШ
А МРЕЇМ5М ДРЛ, ХЛЛ, меланома, НХЛ, ПККГШ
ВІМ/ЕЕСЕЕТ ЕІ. рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків,
КІСОСІ-МТІ. РМЗ, меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ІСРЕОТЕОМ РМЗ, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ЕПАММІ МІ. ПККГШ
АГ ООСТРАЇ.
ВМАМІ НЕРЗМ ХлЛ, ПККГШ
РМЗ, меланома, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак 157 ЗІМОЕУРЕМ жовчного міхура і рак жовчних протоків, НХЛ, ПККГШ
Таблиця 48
ДРЛ, рак головного мозку, КРК, рак сечового міхура, рак рак жовчних протоків
Таблиця 48
Рак стравоходу, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків,
Рак головного мозку, рак сечового міхура, рак жовчного
ДРЛ, РМ3У, меланома, рак сечового міхура, рак жовчного
ХЛЛ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних
НАДРЛ, ДРЛ, КРК, РМ3, меланома, рак сечового міхура, ГМЛ,
ПККГШ
Таблиця 48 кн ов 304 МТ ам. рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ,
ПККГШ
ДРЛ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних
НАДРЛ, КРК, РМ3З, меланома, рак стравоходу, рак матки, рак
ГЦК, ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак жовчного міхура і рак ооо зчечннн По ни 320 КМЕЕРМЕРІ. міхура, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, ПККГШ
ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, НХЛ
ПККГШ
Таблиця 48 5ЕО ІО МО. Додаткові органи/ракові захворювання
АП ОМУТНОЕСТМ РМЗ, ПККГШ
ЗПРМІВМУ КРК, рак стравоходу
ЗШ ЕСНІММ ХлЛ, ГМЛ
ПЕСМОТМУ РМЗ, рак сечового міхура, рак матки, НХЛ
КІ СКІ РЕЇ. Меланома, рак сечового міхура
АГОЕУТ5ЕЇ.
МИ РЕБМОЇ. ХЛЛ, рак матки, НХЛ, ПККГШ
А ОСА НІ. ПККГШ з61 А УЕГЕСТТУ НАДРЛ, ДРЛ, ХЛ, РМ3, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ т Уві 5УШ.
НДРЛ, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак жовчного 363 КМІ-ОУЗОЕВУ міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
ПОМЕОЕКІ. Рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
УМІРОСЕТОМУМ /|ХЛЛ, рак сечового міхура, НХЛ
ВІТОМОЕТОЇ МІ /|ХЛЛ, рак сечового міхура, ГМЛ, НХЛ
ЗІ ОМНМНОЇ. НДРЛ, КРК, меланома, рак стравоходу, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ «ПО УвУ РМЗ. меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків,
ТМ МІРІ М ХЛЛ, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ
ЕН-ОСНИВА 5ЗІТЕТІЕСМ Рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
АМЕРЕБЗОМУМЦ.
ІМЕСТІ ТМ НКК, ХЛЛ, меланома, рак сечового міхура, НХЛ
ДРЛ, меланома, рак матки, рак жовчного міхура і рак 380 ТОЕОВІАТІ жовчних протоків, ГМЛ, ПККГШ
ЕІЮЕАУМЕМ РШ, ХЛЛ, меланома, НХЛ
АГОМУЇКЕА
ІЛГЕАМРМІЕМ ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, НХЛ
ЗП ЕОСІМЕА РМЗ, ГМЛ, ПККГШ
І-ЕВУРІ ТІ Меланома, рак матки, ГМЛ
ДРЛ, меланома, рак сечового міхура, рак матки, рак 387 АЛІ РОАТАЕУ жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
ЗІТІранвум
ІП АОМТНІ. Меланома, ГМЛ
СІ ОТОТ5ОМІ ТА |КРК, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
ПН АМІССІ УМ.
А АГ аСІАМУ ХЛлЛ, НХЛ, ПККГШ
А РОЇ РАЇ. ДЛ, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ,
М ЕСЕВЦ ЕС ХЛЛ, рак матки
КИЕЕОСТІТІ. РМЗ, рак стравоходу, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
ЗН-ТЕОСІМУТМ 404 ШІ ООТСІ АХ ХЛ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, НХЛ
КУОВІЕВМ
УЕМоИМЕ
МІ ОІМІ М ХЛЛ, рак матки, НХЛ
ІП ОАММУНІ. Хлл, НХЛ
ПАНІ-5ЗРЕЇ-
УСОРЕМЕСУХІ
ТИ -ЕКУЕОС
УМОБІРС-ВМ
Зб
Таблиця 48
Еш аа 415 ГГ ОКМУ5БМУ матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ,
ПККГШ жовчних протоків, ПККГШ
ПККГШ протоків, НХЛ
ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак
НАДРЛ, ДРЛ, ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак сечового міхура, рак
ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак матки, рак жовчного міхура і рак
ДРЛ, РМУ, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних
ДРЛ, рак головного мозку, меланома, рак сечового міхура,
ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного
Таблиця 48
НДРЛ, меланома, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і
ХЛЛ, РМ3У, меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних
НАДРЛ, ДРЛ, РМУ, рак матки, рак жовчного міхура і рак
ДРЛ, КРК, ХЛЛ, РМ3, меланома, рак стравоходу, рак
ХЛЛ, меланома, рак сечового міхура, рак матки, рак матки, НХЛ
Меланома, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних
Таблиця 48 1 фпккшо
НАДРЛ, ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і
ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і
Меланома, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки,
ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак
КРК, ХЛЛ, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки,
ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і
КРК, ХЛЛ, РМ3У, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і
Таблиця 48 5ЕО ІО МО. Додаткові органи/ракові захворювання
Ш-ТТІРОЇ
АГАОШЕКЕЇ ЗУ Хлл, НХЛ
І МАМАЇМОУ ХЛЛ, ДРЛ, рак сечового міхура
МИ БОМЕСНОМ НДРЛ, ДРЛ, РМ3, рак сечового міхура, ПККГШ
ММЕЕРОМІ-МВІ. ДРЛ, ХЛЛ, рак сечового міхура, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
ЕГОРОСРММКІ. ДРЛ, ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, ПККГШ
МІ МЕММАОЇ. ДРЛ, ХЛЛ, меланома, рак сечового міхура, НХЛ
ПИ МЕМАЕВУ хлл, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки, НХЛ,
ВІМ/МЕТМЕЇ. ГМЛ, НХЛ
ТЕСоМЕМУ
ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного 583 І АМОСУП АХ міхура і рак жовчних протоків, НХЛ, ПККГШ
А М/РІААОКОТІ.
КіКРОРІ МОМ
МММОВІХАЇ Хлл, НХЛ
СИ РІЗНУ хлл, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ, НХЛ,
КІ УРОЇ РАЕЇ ХЛЛ, РМ3, рак сечового міхура
ЗПЕКІ ОТ Рак матки, ГМЛ
ОЗМАЕЇ ПІКІ. ГМЛ, ПККГШ
ІМІі КООМІТІ
МИ 9ІУРВУ ХЛЛ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
АП ООТКТІ АЕ5АЇ. |ХЛЛ, НХЛ
КИ ЕСОМІОГ. ХЛ, меланома, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків,
ЕСЕРНБМІМ
ХП -МОАБИБУ 600 ТАГААРОЇМРАЇ. ХЛЛ, рак матки, ГМЛ
ЗАЕРЕРМУТУ ХЛЛ, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ГМЛ
ЕШЕРЕНУМТМУ
ЗІГОВОІЕМ ХЛЛ, меланома, НХЛ
КІ УЕАМРОЇ. Рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, ПККГШ
ВІ МБО ЕЇ. ХЛЛ, меланома, ГМЛ, НХЛ 609 ТАІМКОПЕЇ.
УШ рості мм
М УМЕСІ М РМЗ, рак сечового міхура, ГМЛ, НХЛ, ПККГШ
ХЛЛ, РМУ, рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак 613 ВИ-РРОДУМУАУ жовчних протоків, ПККГШ
ПІ РООРРУНІ.-
МІГ РРОТОРА Меланома, рак стравоходу
КРК, рак матки, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків, 616 МІИЛОЕМЕ5І. ГМЛ, НХЛ, ПККгШ
АГ ООВМРІ А РМЗ, рак жовчного міхура і рак жовчних протоків
КИ МКІМЕА РМЗ, ГМЛ
МІМОВІРБИ.
ВІТСЕЕМУВМІ ОА |Рак сечового міхура, ГМЛ, НХЛ
ХІІ МЕОІОНІ НДРЛ, РПШЗ
ХЛЛ, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура і б24 РОБЕРООМ. рак жовчних протоків, НХЛ
ММІЕСАБІ ЕТУ ХЛЛ, рак сечового міхура
ГП .МАТІСНІ. ХЛЛ, ГМЛ, НХЛ, ПККІШ
КОСЕТЕЦ ОБЄЇ ХЛЛ, рак сечового міхура
КОМЕРРОМОМ
Таблиця 48 і рак жовчних протоків, ГМЛ жовчного міхура і рак жовчних протоків
Рак сечового міхура, рак жовчного міхура і рак жовчних
НДРЛ - недрібноклітинний рак легенів, ДРЛ - дрібноклітинний рак легенів, НКК -- рак нирки,
КРК - рак товстої і прямої кишки, РШ - рак шлунка, ГЦК - рак печінки, РПШЗ -- рак підшлункової залози, РПМ3З - рак передміхурової залози, РМЗ - рак молочної залози, НХЛ - неходжкінська лімфома, ГМЛ - гострий мієлоїдний лейкоз, ХЛЛ - хронічний лімфоцитарний лейкоз, ПККГШ - пласкоклітинна карцинома голови та шиї.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з 5ед ІЮ Мо. 1, 11, 17, 27, 45, 57, 58, 61, 62, 65, 72, 74, 79, 84, 97, 98, 104, 105, 125, 126, 143, 150, 157, 161, 167, 176, 179, 183, 184, 195, 198, 201, 204, 213, 217, 222, 228, 234, 248, 263, 264, 268, 285, 287, 303, 313, 319, 323, 333, 335, 338, 343, 347, 348, 355, 356, 359, 373, 385, 394, 395, 403, 415, 421, 427, 428, 429, АЗО, 431, 434, 441, 443, АдаА, 446, 447, 450, 454, 456, 457, 458, 459, 463, 474, 477, 479, А80, 486, 489, 492, 493, 497, 501, 503, 506, 514, 517, 521, 526, 538, 539, 540, 541, 545, 554, 558, 568, 573, 576, 578, 579, 589, 595, 597, 599, 602, 607, 610, 613, 616, 627, 632, 635 і 637 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування НДРЛ.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з 5ед ІЮ Мо. 1, 6, 17, 19, 20, 27, 28, 31, 34, 36, 38, 45, 47, А8, 51, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 65, 66, 72, 75, 76, 79, 82, 85, 88, 91, 92, 98, 103, 108, 117, 123, 125, 126, 127, 135, 141, 142, 149, 152, 153, 166, 167, 169, 171, 176, 183, 184, 200, 205, 213, 214, 216, 228, 233, 234, 237, 240, 242, 248, 249, 251, 256, 263, 264, 277, 279, 283, 286, 288, 296,
З00, 301, 312, 314, 315, 322, 323, 328, 331, 338, 341, 344, 345, 346, 366, 372, 373, 385, 388, 394, 399, 401, 404, 410, 418, 420, 421, 427, 428, 431, 433, 435, 437, 439, 441, 443, 444, 446, 449, 450, 451, 454, 461, 463, 469, 473, 474, 475, А79, 481, 492, 493, 500, 501, 514, 517, 521, 522, 523, 530, 531, 539, 541, 542, 545, 551, 552, 554, 555, 556, 558, 560, 561, 563, 565, 568, 574, 575, 581, 589, 590, 592, 595, 597, 602, 606, 610, 613, 616, 618, 622, 625, 626, 627, 628, 629, 632, 637, 638 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування ДРЛ.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 1, 2, 6, 19, 26, 27, 57, 58,61, 63, 64, 65, 69, 77, 79, 85, 95, 97, 98, 103, 107, 121, 125, 126, 127, 128, 129, 143, 148, 150, 155, 157, 166, 170, 174, 177, 200, 201, 204, 207, 213, 217, 222, 223, 229, 234, 235, 242, 243, 252, 258, 264, 267, 271, 275, 279, 285, 287, 294, 303, 306, 311, 313, 317, 319, 323, 328, 330, 332, 333, 336, 346, 347, 348, 354, 355, 356, 359, 360, 361, 375, 382, 385, 387, 393, 395, 405, 410, 415, 424, АЗО, 431, 441, 444, 447, 450, 459, 461, 465, 466, 472, А77, 480, 486, 491, 492, 497, 498, 499, 501, 505, 506, 508, 513, 514, 518, 528, 533, 539, 541, 542, 543, 554, 560, 561, 565, 568, 575, 576, 583, 588, 589, 591, 592, 594, 601, 610, 616, 619, 624, 629, 631, 633, 635 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування раку стравоходу.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮО Мо. 6, 48, 68, 106, 118, 127, 135, 143, 157, 174, 209, 247, 279, 292, 300, 313, 28, 332, 333, 340, 357, 358, 385, 389, 410, 425, 431, 450, 456, 464, 473, 474, 492, 501, 506, 514, 523, 528, 538, 539, 541, 558, 586, 589, 590, 592, 593, 606, 610, 619, 620, 628 і 635 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування раку головного мозку.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 6, 7, 17, 27, 56, 59, 61, 65, 76, 93, 103, 110, 131, 141, 143, 149, 169, 204, 212, 216, 226, 228, 229, 230, 242, 255, 264, 266, 268, 271, 273, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 303, 309, 331, 333, 335, 336, 340, 358, 362, 371, 372, 373, 375,
Б 393, 395, 396, 401, 420, 422, 423, 427, 439, 446, 459, 466, 504, 521, 539, 554, 576, 580, 592, 595, 597, 610, 616, 635, 637 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування раку молочної залози (РМ3).
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 6, 20, 139, 283, 373, 396, 418, 430, 441, 446, 472, 473, 474, 479, 501, 575, 578, 589, 627 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування ККМ.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з ЗЕО ІЮ Мо. 7, 9, 97, 98, 183, 217, 218, 222, 234, 235, 237, 240, 241, 242, 263, 268, 271, 275, 285, 303, 311, 313, 360, 364, 394, 403, 410, 424, 431, 450, 455, 497, 502, 514, 558, 564, 595, 608, 610 і 616 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування НКК.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з 5ед ІЮ Мо. 7, 24, 27, 64, 65, 84, 87, 95, 97, 125, 126, 127, 130, 137, 143, 183, 200, 272, 275, 291, 292, 311, 312, 332, 335, 346, 351, 357, 358, 364, 372, 398, 405, 407, 410, 421, 423, 427, 443, 459, 464, 499, 539, 540, 603, 609, 630, 631 і 632 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування раку підшлункової залози (РІПШЗ).
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮО Мо. 9, 31, 58, 183, 275, 335, 410, 421, 499, 514, 564, 616 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування раку шлунка (РШ).
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з 5ед ІЮ Мо. 9, 14, 19, 20, 28, 32, 36, 48, 54, 57, 58, 63, 64, 66, 87, 92, 94, 97, 98, 108, 125, 129, 139, 143, 144, 154, 157, 159, 163, 166, 167, 170, 174, 176, 178, 188, 197, 198, 201, 204, 207, 208, 209, 212, 213, 214, 217, 222, 229, 234, 237, 248, 256, 267,
Зо 269, 271, 273, 275, 286, 290, 294, 301, 306, 309, 313, 327, 328, 332, 338, 339, 340, 341, 346, 347, 349, 355, 359, 360, 367, 369, 370, 371, 372, 378, 383, 385, 387, 393, 394, 395, 396, 401, 406, 409, 410, 411, 415, 419, 420, 423, 427, 428, 429, 430, 432, 441, 443, 447, 450, 451, 452, 457, 463, 464, 465, 472, 473, 474, 476, 477, 479, 480, 484, 486, 489, 492, 498, 501, 513, 514, 517, 521, 523, 526, 528, 531, 538, 539, 540, 541, 546, 551, 554, 558, 560, 564, 573, 575, 576, 579, 583, 586, 589, 597, 599, 603, 606, 610, 611, 613, 617, 627, 628, 632, 635, 637, 638 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК).
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з 5ед ІЮ Мо. 9, 10, 14, 19, 24, 28, 79, 87, 101, 144, 148, 149, 153, 169, 174, 190, 210, 212, 216, 222, 223, 242, 252, 257, 271, 288, 298, 299, 303, 310, 311, 317, 331, 333, 334, 346, 347, 348, 360, 367, 386, 390, 393, 394, 395, 423, 477, 479, 483, 486, 494, 495, 502, 514, 521, 527, 529, 539, 554, 585, 610, 616, 626, 632 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування раку сечового міхура.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 19, 22, 26, 28, 31, 33, 34, 36, 38, 47, 48, 49, 57, 58, 59, 60, 65, 74, 79, 80, 92, 98, 119, 126, 128, 129, 132, 144, 149, 159, 161, 166, 183, 204, 214, 237, 242, 248, 251, 252, 253, 256, 262, 263, 270, 271, 272, 275, 276, 277, 280, 282, 284, 285, 287, 289, 296, 299, 301, 308, 309, 319, 321, 323, 324, 325, 331, 333, 343, 355, 358, 365, 366, 373, 374, 379, 381, 384, 391, 394, 395, 397, 400, 401, 404, 408, 409, 410, 412, 415, 428, 448, 450, 451,452, 457, 459, 468, 475, 480, 486, 488, 489, 490, 496, 503, 504, 506, 507, 508, 510, 520, 523, 529, 533, 536, 542, 544, 550, 552, 556, 558, 559, 561, 566, 567, 571, 572, 573, 576, 577, 579, 580, 587, 589, 591, 595, 596, 600, 601, 603, 604, 610, 624, 630, 631, 632, 634 і 639 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування лейкозу.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 19, 22, 31, 34, 38, 48, 57, 58, 61, 62, 63, 64, 74, 77, 92, 97, 98, 101, 105, 107, 143, 144, 150, 155, 167, 176, 177, 183, 184, 199, 213, 217, 222, 230, 248, 251, 256, 264, 277, 282, 283, 287, 291, 309, 314, 316, 321, 323, 329, 331, 338, 339, 343, 344, 355, 365, 366, 373, 384, 388, 391, 394, 395, 401, 410, 412, 431, 443, 444, 450, 452, 457, 461, 463, 468, 472, 474, 487, 496, 499, 501, 514, 517, 521, 523, 525, 530, 540, 542, 544, 549, 550, 551, 552, 555, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 572, 573, 575, 576, 578, 580, 584, 588, 589, 596, 599,
603, 611, 614, 616, 618, 621, 622, 624, 625, 626, 627, 631, 632 і 633 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування меланоми.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з 5ед ІЮ Мо. 19, 22, 24, 58, 76, 79, 84, 86, 97, 98, 126, 176, 178, 188, 222, 243, 285, 300, 301, 303, 311, 318, 319, 320, 342, 348, 349, 355, 356, 359, 376, 384, 395, 397, 398, 421, 426, 428, 430, 441, 444, 448, 449, 450, 456, 458, 459, 473, 478, 480, 510, 514, 518, 521, 528, 531, 535, 541, 545, 546, 554, 557, 568, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 597, 599, 610, 619, 622, 627, 632, 635 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування колоректального раку (КРК).
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 34, 51, 84, 174, 178, 200, 207, 212, 216, 237, 252, 264, 288, 323, 332, 333, 372, 394, 395, 410, 443, 446, 447, 486, 492, 501, 518, 539, 551, 554, 606, 610, 637 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування раку передміхурової залози (РІПМУ3У).
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 47, 51, 54, 58, 64, 84, 87, 125, 200, 213, 228, 235, 237, 323, 335, 346, 385, 423, 473, 501, 526, 539, 554, 558, 561, 610, 626 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування раку жовчного міхура.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮО Мо. 47, 51, 54, 58, 64, 84, 87, 125, 200, 213, 228, 235, 237, 323, 335, 346, 385, 423, 473, 501, 526, 539, 554, 558, 561, 610, 626 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого -- лікування раку жовчних протоків.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування принаймні одного пептиду за цим винаходом відповідно до будь-якої з Зед ІЮ Мо. 48, 126, 127, 129, 149, 153, 157, 207, 214, 228, 235, 237, 288, 323, 328, 332, 358, 360, 385, 395, 423, 427, 446, 497, 514, 539, 558, 565, 599, 619, 632, 637 і 640 для - у одному переважному втіленні комбінованого - лікування раку головного матки.
Отже, у ще одному аспекті цей винахід стосується застосування пептидів за цим винаходом для - бажано комбінованого - лікування проліферативного захворювання, вибраного з групи
Зо раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки, раку головного мозку, раку товстої або прямої кишки, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, лейкозу, раку молочної залози, карциноми з клітин
Меркеля, меланоми, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку матки, раку жовчного міхура, раку жовчних протоків.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, які здатні зв'язуватись з молекулою головного комплексу гістосумісності (МНС) людини І класу або - у подовженій формі, такій як відмінний за довжиною варіант - МН ІІ класу.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, де згадані пептиди (кожний із них) складаються або по суті складаються з амінокислотної послідовності від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО
ІО МО: 640.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, де згаданий пептид є модифікованим і (або) включає непептидні зв'язки.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, де згаданий пептид є частиною злитого білка, зокрема злитого з М-термінальними амінокислотами НІГА-ОК антиген- асоційованого інваріантного ланцюга (Ії) або злитого з послідовністю (або вбудованого у послідовність) антитіла, наприклад, антитіла, що є специфічним до дендритних клітин.
Цей винахід також стосується нуклеїнової кислоти, що кодує пептиди за цим винаходом.
Цей винахід також стосується нуклеїнової кислоти за цим винаходом, яка являє собою ДНК,
КДНК, ПНК, РНК чи їх комбінацію.
Цей винахід також стосується вектора експресії, що здатний експресувати і (або) експресує нуклеїнову кислоту за цим винаходом.
Цей винахід також стосується пептиду за цим винаходом, нуклеїнової кислоти за цим винаходом або вектора експресії за цим винаходом для застосування для лікування захворювань і в медицині, зокрема в лікуванні раку.
Цей винахід також стосується антитіл, які є специфічними по відношенню до пептидів за цим винаходом або комплексів згаданих пептидів за цим винаходом з МНС та способів їх отримання.
Цей винахід також стосується Т-клітинних рецепторів (ТКР), зокрема розчинних ТКР (ртКР), і клонованих ТКР, вбудованих у аутологічні або алогенні Т-клітини, та способів їх отримання, а також МК-клітин або інших клітин, що несуть згаданий ТКР або вступають у перехресну реакцію із згаданими ТКР.
Антитіла і (або) ТКР є додатковими втіленнями імунотерапевтичного застосування пептидів за винаходом що розглядається.
Цей винахід також стосується клітини-хазяїна за цим винаходом, що містить нуклеїнову кислоту за цим винаходом або вектор експресії, як зазначено вище. Цей винахід також стосується клітини-хазяїна за цим винаходом, де антиген-презентуюча клітина є дендритною клітиною, і переважно дендритною клітиною.
Цей винахід також стосується способу отримання пептиду за цим винаходом, причому спосіб включає культивування клітини-хазяїна за цим винаходом і виділення пептиду зі згаданого клітини-хазяїна або її культурального середовища.
Цей винахід також стосується способу за цим винаходом, де антиген навантажують на молекули МНС І або ІЇ класу, що експресуються на поверхні відповідної антиген-презентуючої клітини або штучної антиген-презентуючої клітини шляхом контакту достатньої кількості антигену з антиген-презентуючою клітиною.
Цей винахід також стосується способу за цим винаходом, де антиген-презентуюча клітина містить вектор експресії, що здатний експресувати або експресує згаданий пептид, що містить послідовність від 5ЕО ІО Мо. 1 до 5БЕО ІЮО Мо. 640, переважно, що містить послідовність від
ЗЕО ІЮ Мо. 1 до ЗЕО ІО Мо. 259 або варіант амінокислотної послідовності.
Цей винахід також стосується активованих Т-клітин, отриманих згідно способу за цим винаходом, де згадана Т-клітина селективно розпізнає клітину, яка експресує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність за цим винаходом.
Цей винахід також стосується способу знищення клітин-мішеней в організмі пацієнта, клітини-мішені якого аберантно експресують поліпептид, що містить будь-яку амінокислотну послідовність за цим винаходом, причому спосіб включає введення в організм пацієнта ефективної кількості Т-клітин за цим винаходом.
Цей винахід також стосується застосування будь-якого пептиду, що описаний тут, нуклеїнової кислоти за цим винаходом, вектора експресії за цим винаходом, клітини за цим винаходом або активованого Т-лімфоцита, Т-клітинного рецептора або антитіла або інших молекул, що зв'язують пептид або комплекс пептид-МНОС, за цим винаходом як лікарського засобу або в процесі виробництва лікарського засобу. Переважно, якщо згаданий лікарський засіб виявляє протиракову активність.
Переважно, якщо згаданий лікарський засіб є засобом клітинної терапії, вакциною або білком на основі розчинного ТКР або антитілом.
Цей винахід також стосується застосування за цим винаходом, де згадані ракові клітини є клітинами раку яєчника, недрібноклітинного раку легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку нирки, раку головного мозку, раку товстої або прямої кишки, раку шлунка, раку печінки, раку підшлункової залози, раку передміхурової залози, лейкозу, раку молочної залози, карциноми з клітин Меркеля, меланоми, раку стравоходу, раку сечового міхура, раку матки, раку жовчного міхура, раку жовчних протоків і переважно раку яєчника.
Цей винахід також стосується біомаркерів на основі пептидів за цим винаходом, які у цьому документі іменуватимуться як "мішені", які можуть використовуватися в діагностиці раку, переважно раку яєчника. Маркером може бути надмірна презентація самого(-их) пептиду(-ів) або надмірна експресія відповідного(-их) гена(-ів). Маркери також можуть використовуватися для передбачення вірогідності успіху лікування, переважно імунотерапії, і найбільш переважно імунотерапії, націленої на ту ж мішень, що ідентифікується біомаркером. Наприклад, антитіло або розчинний ТКР може використовуватися для барвлення зрізів пухлини для виявлення присутності досліджуваного пептиду у комплексі з МНС.
Необов'язково, антитіло містить додаткову функціональну ділянку, таку як імуностимулюючий домен або токсин.
Цей винахід також стосується цих нових мішеней у контексті лікування раку.
Було визначено, що АВСАТєЄ гіперметильованим у клітинних лініях раку яєчника і передміхурової залози. Метилювання АВСАТ було пов'язане з гіршим прогнозом у пацієнтів з раком яєчника (І єє еї аіІ., 201За; Спои єї аї!., 2015). При раку товстої кишки надмірна експресія
АВСА!1 приводила до зменшення рівню клітинного холестерину і інгібування росту пухлини. Це інгібування росту могло бути викликано апоптозом, оскільки надмірна експресія АВСА1 підвищила вивільнення цитохрому С із мітохондрій (5тіїй апа І апа, 2012).
АВСВ8В8 асоціюється з резистентністю до дії ліків при меланомах у людини (Спеп еї аї., 20096).
Експресія АВССІ1 є підвищеною у первинних ракових пухлинах молочної залози, легенів і стравоходу, при лейкозі і дитячій нейробластомі (Соїеє єї аї!., 1992; Вигдег єї а)ї., 1994; Могттізв єї аї., 1996; Мооїег єї а!., 1997). Вчені ідентифікували АВСС1 як безпосередню транскрипційну мішень сигнального шляху МоїсСп1 при етопозид-резистентному варіанті клітинної лінії МСЕ7 раку молочної залози (Спо єї аїЇ., 2011). У декількох публікаціях було показано, що підвищена експресія АВССІ при ракових захворюваннях пов'язана з втратою функціонального роз (Рикивпіта еї аї., 1999; БиїйІмап еї а!., 2000).
Було показано, що АВСС10 асоціюється з резистентністю до паклітакселу і гемцитабіну при раку молочної залози, резистентністю до гемцитабіну клітинної лінії А549 недрібноклітинного раку легенів і резистентністю до вінорельбіну клітинних ліній ЗК-ІСб і МСІ-Н2З недрібноклітинного раку легенів (Ікеда еї а!., 2011; Веззно вї аї., 2009; богтап єї аі!., 2015). Було визначено, що АВСС10 асоціюється з патогенезом раку молочної залози (ЮотапіїбзКауа 6ї аї., 2014). Була показана підвищена експресія АВСС10 у аденокарциномі протоків підшлункової залози, гепатоцелюлярній карциномі, при недрібноклітинному раку легенів, хронічному лімфоцитарному лейкозі і дитячому гострому мієлоїдному лейкозі (МопеІпікома-Биспопома еї аї., 201360; Вогеї! еї а!., 2012; 5івіпрасн еї аї., 2006; Мапод еї а!., 2009с; НоеїІвєїп єї аї!., 2010). Було визначено, що рівень експресії АВСС1О корелює зі ступенем злоякісності пухлин колоректального раку та класами патології і стадіями з використанням системи ТММ при аденокарциномі легенів (Ніамаїа єї а!ї., 2012; Мапа еї а!., 2009с).
Підвищені рівні АВСС4 були виявлені у МК/І-клітинах лімфоми, клітинах раку легенів і клітинах раку шлунка людини. Крім того, варіації кількості копій гена АВССА були асоційовані з ризиком розвитку пласкоклітинної карциноми стравоходу (Зип еї аї!., 2014р; 7Нао еї а!., 20146; «папа ега!., 20154; 7Напо єї а!., 20151). Крім цього, пригнічення експресії АВСС4 у резистентних до лікарських препаратів клітинах раку шлунка призводило до підвищення апоптозу і зупинки клітинного циклу на 1-фазі. Інша група дослідників показала, що нокдаун АВССА інгібує ріст клітин раку шлунка і блокує проходження клітин через клітинний цикл (Спеп вї а!., 20144; 7пнапд ега!., 20159).
Пригнічення експресії АВСЮО1 спостерігалося при пухлиногенезі нирковоклітинної карциноми, колоректального раку і меланоми (Неїтетг! єї аї., 2007; Саіать еї аї!., 2009; Ноиг єї
Коо) а!., 2009).
Активність АВСЕ1 була підвищеною у пухлинах після лікування у порівнянні з непухлинними тканинами (Ніамас еї а!ї., 2013). Крім того, пригнічення експресії АВСЕ1 в результаті підвищеної експресії тік-2За або дії віАВСЕ1 призводило до відновлення чутливості до 5-фторурацилу клітин колоректального раку з мікросателітною нестабільністю (Гі еїаі., 2015с).
У декількох публікаціях були описані підвищені рівні АВІ! у різних видах раку, таких як рак епітелію яєчника, колоректальна карцинома, рак молочної залози і гепатоцелюлярна карцинома (У/апа еї аї!., 2007а; Пи єї аї!., 2009а; 5івїпевівї еї аї!., 2013; 5івїпезівї єї аі!., 2014; 7Напо еї аї., 20151). При раку епітелію яєчника надмірна експресія АВІЇ значуще асоціювалася з пізньою стадією, високим ступенем злоякісності і підвищеним рівнем Са-125 (7Напд єї аї., 20150).
Нокдаун АВІЇ приводив до зменшеної інвазивності і здатності до міграції клітин ліній раку молочної залози. Аналогічно, сайленсинг гена АВІЇ у клітинах лейкозу призводив до перешкоджання міграції клітин і аномального ремоделювання актину (У/апа еї аї., 2007а; Ми єї а!., 2008).
АВІ2 надмірно експресувався при недрібноклітинному раку легенів, анапластичному раку щитоподібної залози, меланомі, колоректальному раку і раку підшлункової залози, гепатоцелюлярних карциномах, серозній цистаденокарциномі яєчника, аденокарциномі легенів і пласкоклітинній карциномі легенів (СіЇІ-Непп еї а!., 2013; Стецбег єї а!., 2013; Хіпа еї а!., 2014). У лініях клітин високоїнвазивного раку молочної залози АВІ 2 регулює проліферацію, виживання і інвазію розташованих нижче дерегульованих ЕСЕЕ, Нег2, ІСЕБК і кіназ сімейства 5гс (5гіпімазап апа Ріайцпег, 2006; 5гіпімазап еї аї., 2008).
Було визначено, що експресія АОСКЗ підвищена при колоректальному раку (Неппід 6ї аї!., 2012).
АрСУ5 кодує аденілатциклазу 5 -- зв'язаний з мембраною фермент аденілциклазу, яка є посередником у сигнальному шляху за участі (с-білок-асоційованих рецепторів за рахунок синтезу вторинного переносника інформації цАМФ (ВеїбЗед, 2002) Гіперметилювання гена
АОСУ5 і знижена експресія ІРНК відбувається при гострому лімфобластному лейкозі, хронічному лімфоцитарному лейкозі і аденокарциномі легенів (Киапод еї аї!., 2008; Топ еї аї., 2010; За еї а!., 2013).
Було показано, що експресія АОСУЄ регулюється по-різному при пласкоклітинній карциномі (510) гортані (Соіїотрбо еї а!., 2009).
Було визначено, що АСІ/. є супресором пухлини раку сечового міхура. Втрата АОЇГ. раковими клітинами спричиняє ріст пухлини як іп міїго, так само як і іп мімо шляхом підвищеного синтезу гліцину через індукцію ферменту серингідроксиметилтрансферази 2, що каталізує синтез гліцину (Спіп єї аї!., 2014; Вінегзоп єї а!., 2015).
Інгібування експресії АНСУ сприяє пухлиногенезу (І єаї! єї аі., 2008). АНСУ може сприяти апоптозу. Він інгібує міграцію і адгезію клітин пласкоклітинної карциноми стравоходу, що наводить на думку про його роль у канцерогенезі стравоходу (Іі єї аї., 2014с). Білок АНСУ експресується у високих кількостях у клітинах раку товстої кишки (Кіт еї а!., 2009а; Маїапабре єї а!., 2008; Рап евї аї., 2011). АНСУ може бути потенційним біомаркером раку яєчника (Ре!їегз в! аї., 2005).
Нещодавно проведені дослідження ідентифікували мутації у гені АКАРб при раку шлунка (І і еїа!., 2016).
Повідомлялося, що АГ ОН5БАЇ1 надмірно експресується у карциномі протоків молочної залози іп 5йи. До того ж, інгібітори АГОН5БАТ, такі як дисульфірам і вальпроєва кислота, здатні інгібувати проліферацію комірчастої мережі у моделях карциноми протоків молочної залози (Кашпг єї а!., 2012).
Спостерігалося, що у пацієнта, що страждає на синдром Алстрема в результаті мутацій у гені АЇМ51, також розвинулася папілярна карцинома щитоподібної залози. У іншому дослідженні АЇМ51 був ідентифікований як пухлинний неоантиген при хронічному лімфолейкозі (На)азаді еї аї!., 2014; Рарадаків еї а!., 2015).
Було показано, що АЇ 52СК12 асоціюється зі схильністю до базальноклітинної карциноми шкіри (біасєеу єї аЇ., 2015). Було визначено, що однонуклеотидний поліморфізм інтронних ділянок гена А. 52СК12 асоціюється з ризиком розвитку раку молочної залози (І іп єї а!., 201565).
При пласкоклітинних карциномах порожнини рота (ПККПР) підвищена експресія іРНК
АГ УКЕБК і рівень білка пов'язані з метастазами у регіонарні лімфатичні вузли, спричинені інвазивністю і міграцією клітин (Зайо еї аЇ., 2013). ІРНК АГУКЕРЕ надмірно експресується у широкому колі пухлинних тканин, тоді як рівень білка погано визначається у ракових пухлинах високого ступеня злоякісності (Потіпде2-Запспез евї а!., 2011). АГУКЕРЕ є мішенню сигнального шляху РІЗК у ядрі, який регулює його локалізацію на суб'ядерному рівні, проліферацію клітин і
Зо функції експорту ІРНК шляхом фосфорилювання АКІ у ядрі і зв'язування з фосфоінозитидом (ОКаада еї а!., 2008).
АМККО26 належить до сімейства генів, які, як було показано, експресуються на високому рівні у хворих на рак пацієнтів із несприятливим клінічним результатом (Запаб еї аі!., 2010) Було показано, що АМККО26 асоціюється з передбачуваним супресором пухлин КАККЕЗ51 (Занаь єї а!., 2010).
Гомозиготна делеція гена АР1В, як виявилося, є неактивною при спорадичній менінгіомі. Ці факти можуть навести на думку, що ген АРІВ може відігравати важливу роль у розвитку менінгіоми (Реугага єї а!., 1994; Зауадиез вї аї., 2007).
АРОВЕСЗО асоціюється з метастазами у печінку колоректального раку, гепатоцелюлярною карциномою і лімфомами (Моучаг!5Кі єї аі., 2012; Спапа еї аї., 20145; МУвідіє єї аї., 2015).
АРОВЕСЗО асоціюється з несприятливим прогнозом при карциномі товстої кишки з метастазами у печінку зі зниженою загальною виживаністю при дифузній В-великоклітинній лімфомі (І ап еї аї., 2014; даї5 еї аї., 2008).
Було показано, що АРОІ2 надмірно експресується клітинами карцином яєчника і очеревини (Оамідзоп еї а!., 2011).
Надмірна експресія АДОР5 пов'язана з багатьма видами раку, такими як колоректальний рак, рак шийки матки, легенів, молочної залози і епітелію яєчника (Зап єї аї., 2014; Мап еї аї., 2014а). При недрібноклітинному раку легенів підвищені рівні експресії ЛОР5 асоціювалися з метастазами у лімфовузли. Крім того, рівні експресії ДЛОР5 у пухлинах стадій ІІ ї ІМ були значно більшими за рівні при стадіях пухлин І і Ії (опа єї а!., 2015а). Проведені раніше дослідження виявили, що АСР5 може активувати шлях КАБ/ЕКК/КВ у клітинах раку прямої кишки і підвищити показники захворювання на рак та його прогресування (УУсо еї аї!., 2008; Капо 6ї аї., 20086).
АК задіяний у розвитку різних видів раку, таких як рак передміхурової залози, кастрат- резистентний рак передміхурової залози, рак молочної залози, мультиформна гліобластома, рак товстої кишки і шлунка (У/апо еї аї!., 20094; Ми еї аІ., 2015Б; Меніа еї а!., 2015; Мапа еї аї., 2015а; ЗБиКкоснема єї аї!., 2015). На додаток до сприяння проліферації клітин раку передміхурової залози, андрогензалежний сигнальний шлях через АК веде до апоптозу, індукуючи експресію р21 (МУАЕТ/СІРІ), інгібітору циклін-залежної кінази (Уенй еї аї!., 2000).
У дослідженні було показана пригнічена активність АКЕСЕНІ1 у лініях клітин раку молочної залози. Інша група дослідників повідомила про те, що АКЕСЕБЕ1 є супресором пухлин у пацієнтів з раком молочної залози (Ропдог єї аї., 2015; Кіт еї аї., 201т1а). Вважається, що мікроРНК2г7р, яка опосередковувала підвищену експресію АКЕСЕРЕ1, сприяє росту пухлин шляхом активації сигнально шляху АКЕСЕНТ/АКІ (Маїзиуата еї аї., 2016).
Було визначено, що активність АКНОАР26 знижена при гострому мієлолейкозі і під час прогресування ХМЛ (Оіап еї аїЇ., 2010; АІМу апа СПагу, 2014). АКНОСАР2б асоціюється з метастатичними пухлинами головного мозку, що виникли внаслідок первинної аденокарциноми легенів (2оПгабіап єї а!., 2007). АКНОАРО26 асоціюється з ризиком і розміром пухлини лейоміоми матки, підвищеним ризиком виникнення ХМЛ і він є сприятливим прогностичним маркером ГМЛ (02іківмліс2-Ктам/сгук еї а!., 2014; Аі55апі єї аі!., 2015).
Було показано, що АКНОЕР19 асоціюється з метастазами гепатоцелюлярної карциноми (/пои сеї аїІ., 2014а). АКНОЕР19 описано як учасника сигнального шляху планарної клітинної полярності/неканонічного сигнального шляху МУпі - шляху, який асоціюється з раковими захворюваннями (МіПег еї а!., 2011).
Було визначено, що АКІО5В є дерегульованим у хворих на рак передміхурової залози (Оамаїїєма єї аї., 2015). Було показано, що АКІО5В асоціюється зі схильністю до дитячого гострого лімфобластного лейкозу, ризиком виникнення його рецидивів і гіршим результатом лікування (Хи еї аї., 2012; Емап5 еї аї., 2014). Було визначено, що АКІО5В є потенційною мішенню, що регулюється ЗАЇЇ4, фактором транскрипції, який асоціюється з гострим мієлоїдним лейкозом (Мііапомісй еї а!., 2015). Було показано, що АКІО5БВ є мішенню онкогенного білка ТЕАВА при раку шлунка (І іт еї аїІ., 2014). Було визначено, що АКІО5В часто є мутованим у пухлинах ендометрію (Капаоїй еї аї., 2013) АКІО5В може відігравати роль у розвитку раку шийки матки через його функцію як інтеграційного модуля вірусу папіломи людини 16 типу (Маюміпа єї а!., 2009). Була показана підвищена активність АКІО5В у лінії клітин аденокістозної карциноми слинних залоз людини АСС-М із високим метастатичним потенціалом. Він може брати участь у метастазуванні аденокістозної карциноми у легені і служити діагностичним маркером і терапевтичною мішенню (5ип еї аї., 2004а).
АКІ 6ІР1 асоціюється з ростом і інвазією клітин раку шийки матки (Со єї а!., 2010).
Зо Було визначено, що експресія АБИМ підвищена у семіномах яєчка і у лінії клітин карциноми яєчника (Вошгаоп еї а!., 2002). У дослідженні було показано, що АТЕЄВ є суттєвим фактором для індукованого лізофосфатидиловою кислотою дефосфорилювання УАР у лініях епітеліальних клітин раку яєчника людини (Саї апа Хи, 2013).
АТМ є супресором пухлин, який часто є мутованим у широкому діапазоні ракових пухлин людини, включаючи рак легенів, колоректальний рак, рак молочної залози і кровотворної системи (М/ерег апа ВНуап, 2014). Втрата АТМ асоціюється з підвищеним ризиком виникнення різних ракових захворювань, включаючи рак молочної залози, колоректальний рак, рак передміхурової залози, легенів і аденокарциному протоків підшлункової залози (Змій еї аї., 1987; СеоПтоу-Реге? вї а!., 2001; Апдеїе єї а!., 2004; Вобетгіз вії а!., 2012; Стапі егаі!., 2013; Виззеї еї а. 2015). Дослідження показали, що ІЛ-8 здатний подолати дефекти у міграції і інвазії клітин у АТМ-виснажених клітинах (СнНеп еї а!., 20154). Низький рівень білка АТМ корелював з низькою безметастазною виживаністю пацієнтів з раком молочної залози. Крім того, надмірна експресія тіВ-203 і тік-421 може відігравати роль у порушенні регуляції АТМ у цих пацієнтів (Виепо 6ї аї., 2014; Нопдеаи єї аї., 2015).
АТРІОА асоціюється з рецидивом і зниженням безподійної виживаності при гострому лімфобластному лейкозі з попередників В-клітин (Оів50п еї а!., 2014).
АТР2А?2 асоціюється з раком шкіри, раком товстої кишки і раком легенів (Кого5ес еї а!., 2006;
Номпапіап, 2007).
Експресія АТР2АЗ значно знижена при раку товстої кишки, шлунка, легенів і молочної залози, і експресія АТР2АЗ індукується, якщо ці клітини піддаються диференціації іп міго (СеІеран еї а!., 2002; Атбабіап еї аї!., 2013; Рарр еї аїІ., 2012). Було визначено, що при раку товстої кишки експресія АТР2АЗ негативно регулюється за онкогенним шляхом АРСс/бета- катенін/тСЕ4 (Вгошціапоа еї аї., 2005). Крім цього, було показано, що експресія АТР2АЗ негативно корелює з інвазією лімфатичних вузлів (С10и єї аї!., 2014).
Дослідники встановили, що у пацієнтів з рядом злоякісних захворювань, таких як меланома, недрібноклітинна карцинома легенів і хронічний мієлогенний лейкоз, розвивається високий титр антитіл (Я проти АТРбАРІ після вакцинації опроміненими аутологічними секретуючими ГМ-
КСФ пухлинними клітинами або алогенним трансплантатом кісткового мозку. У іншому звіті описані підвищені рівні АТРбАРІ у інвазивній протоковій і дольковій карциномі, а також у пухлині раку молочної залози. Більш того, мутації у гені АТРбАРІЇ були знайдені у фолікулярній лімфомі (Наді єї аї!., 2002; Апаегзоп вї а!., 2011; ОКозип евї а!., 2016).
Було визначено, що АТРбБМІН взаємодіє з пухлино-асоційованим геном ТМУ5Е4 у лініях клітин НСТ116 і 5УУ480 раку товстої кишки (І о2!ропе еї аї., 2015) Було показано, що АТРеЕМІН як частина сектора М1 У-АТфФази асоціюється з інвазивною поведінкою клітин раку товстої кишки і градієнтом рН пухлини (І о2пропе еї а!., 2015).
Підвищені рівні внутрішньоклітинного білка АТРВАТ знижують роль тік-140-Зр як інгібітору росту і рухливості клітин недрібноклітинного раку легенів (опо єї а!., 2015).
АТК кодує серин/греонінкіназу АТЕ, яка належить до сімейства РІЗ/РІ4-кіназ. Було показано, що ця кіназа фосфорилює кіназу контрольної точки СНКІ, білки контрольної точки КАО17 і
КАБО, а також білок-супресор пухлинного росту ВЕСАТ (НеїзЗед, 2002). Збільшення кількості копій гена, його ампліфікація або транслокації гена АТЕ спостерігалися у лініях клітин пласкоклітинної карциноми порожнини рота (Рагіки єї аїІ., 2014). Було продемонстровано, що "усічені" мутації АТК при ракових захворюваннях ендометрію асоціюються зі зниженою виживаністю без ознак захворювання і загальною виживаністю (7іднеїроїт еї аї!., 2009). Було визначено, що МЕ-822, інгібітор АТЕ, підвищує чутливість клітин раку підшлункової залози іп міго і ксенотрансплантатів пухлин підшлункової залози іп мімо (РоКаз еї аї., 2012; Вепада апа
Масигек, 2015) до опромінення і дії хіміотерапевтичних препаратів.
АШККА надмірно експресується у багатьох пухлинах, що походять із тканин молочної залози, товстої кишки, яєчника, шкіри та інших тканин. Було показано, що АОККА діє як онкоген, якщо він експресується екзогенно у численних моделях клітинних ліній (Мікопома еї а!., 2013).
Експресія АШККВ підвищена при різних видах ракових захворювань, включаючи рак легенів, колоректальний рак, рак молочної залози, а також лейкоз, і тим самим асоціюється з гіршим прогнозом. Таким чином, розробка інгібіторів АШККВ для застосування у клінічній терапії є цікавим напрямом (Науата еї аї., 2007; Ронні еї аї., 2011; Недуї єї аЇІ., 2012; СоІдепзоп апа
Стівріпо, 2015). Надмірна експресія АШЕКВ веде до фосфорилювання гістону НЗ і до хромосомної нестабільності, критичного фактора для канцерогенезу (Са вї а!., 2002; ТаїзикКа єї аІ,, 1998). Активність АОККВ збільшує онкогенну Каз-опосередковану трансформацію клітин (Капаа еї а!., 2005).
Зо Надмірна експресія і ампліфікація гена АШККС були виявлені у лініях клітин раку передміхурової залози і молочної залози, а також при колоректальному раку, карциномі щитоподібної залози і раку шийки матки. Інші дослідники спостерігали підвищення рівню білка
АШККС у семіномах, наводячи на думку, що він може відігравати роль у прогресуванні раку яєчок. На додаток, було показано, що АОККС є онкогенним, оскільки його надмірна експресія перетворює клітини МІН ЗТ3З на пухлинні (Ваїаіпі єї аї., 2010; Т5ои еї аї., 2011; Крап еї аї., 2011; 72екіі еї аі,, 2012). При колоректальному раку експресія АШККС корелювала зі злоякісністю захворювання і розміром пухлини (Ноззеїпі єї а!., 2015). Крім того, надмірна експресія АОККС викликає підсилення проліферації, трансформації і міграції ракових клітин (Т5о0ий єї а!., 2011).
Гетерозиготні носії гена ВВ51, ймовірно, мають підвищений ризик розвитку світлоклітинної нирково-клітинної карциноми (Веаїез еї аї., 2000). Більш того, ВВ51 розпізнається антитілами сироватки пацієнтів з меланомою, але не здорових добровольців контрольної групи (Наптапп еї а!І., 2005). Повідомлялося, що пацієнти зі злоякісною мезотеліомою плеври і з високим рівнем експресії ВВ51 мають підвищену медіану загальної виживаності, 16,5 місяців, у порівнянні з 8,7 місяців у пацієнтів з низьким рівнем експресії ВВ51 (Мамоидіоз еї аї., 2015).
Було визначено, що експресія ВВХ асоціюється з рівнем експресії у генній мережі МЕ-
КВ/Зпай/УУ1/ККІР, що асоціюється з метастатичним раком передміхурової залози і неходжкінською лімфомою (7агаміпоз еїа!., 2014).
Було показано, що ВСІ2І13 надмірно експресується у солідних ракових пухлинах і при ракових захворюваннях крові, включаючи гліобластому і гострий лімфобластний лейкоз (депзеп еїаї., 2014; Мапа єї аї., 2010). ВСІ 2113 асоціюється з несприятливим клінічним результатом при дитячому гострому лімфобластному лейкозі (НоїІетап еїа!., 2006).
Кількісна ПЛР і імуногістохімічний аналіз виявили підвищену експресію ВОНІ при раку передміхурової залози високого ступеня злоякісності. Більш того, ген ВОНІ часто ампліфікується у метастатичних меланомах кон'юнктиви (І аке еї аї., 2011; Загаоп єї аї., 2013).
ВНЕНЕЯ1 асоціюється з метастазами раку молочної залози, метастазами раку ендометрію, метастазами потрійного негативного раку молочної залози, раком підшлункової залози, пласкоклітинною карциномою і раком легенів людини (зай еї а!., 201г2а; Ріссоїо еї аі., 2013; І іїао еї аІ., 2014а; ТаКеда еєї аї., 2014; Рамейа еї аї!., 2008; Адат еї аї!., 2009). ВНЕНЕЯ41 асоціюється з резистентністю до СООР при раку ротової порожнини людини (Ми сеї а!., 20126).
Як описувалося, ВОГА?2 є новим кандидатом у гени-мішені онкогена с-Мус, який може асоціюватися з злоякісним переродженням гепатоцитів шляхом зміни контролю клітинного циклу (НипескКе єї а)ї., 2012).
ВОР'І асоціюється з раком яєчника і колоректальним раком (МУг2е52с2уп5кКі еї аї., 2011;
Кіїйап еї а!І., 2006). Було визначено, що ВОР1 є геном-мішенню УУпі-катеніну, який викликає
ЕМП, міграцію клітин і експериментальне метастазування клітин колоректального раку у мишей.
Таким чином, ВОРІ може служити терапевтичною мішенню при лікуванні метастазів колоректального раку (ОЇ єї аі., 2015). ВОР1 асоціюється з інвазивністю і метастазуванням гепатоцелюлярної карциноми (Спипа єї аїЇ., 2011). Описувалося, що ВОРІ є елементом молекулярного шляху, асоційованого з зупинкою клітинного циклу у лінії клітин раку шлунка після обробки мікофеноловою кислотою, що свідчить про можливість асоціації ВОРІ1 із протираковою активністю цього лікарського препарату (Оип еї аї., 201За; Юип еї аї., 20136).
ВОРІ може бути потенційним маркером раку прямої кишки (Гір5 еї аЇ., 2008). ВОР1 був описаний як потенційний онкоген раку яєчника (МУг2е52с2уп5кКі еї аї., 2011). Було визначено, що активність ВОРІТ підвищена при гепатоцелюлярній карциномі (Спипуд єї аїЇ., 2011). Було показано, що ВОР'1 асоціюється з мікросудинною інвазією, коротшою виживаністю без ознак захворювання і метастазів при гепатоцелюлярній карциномі (Спипо еї аї!., 2011). Описувалося, що ВОРІ є субодиницею комплексу РеВоМууУ, що є важливим для проліферації клітин і визрівання великої субодиниці рибосоми. Було визначено, що надмірна експресія ВОР'І інгібує проліферацію клітин (Нопптозег еї аї!., 2007). Експресія вкороченої з амінокінця форми ВОР1 призводить до пригнічення експресії («3(1)-специфічних комплексів кіназ із Сак2 ії сСака4, ретинобластоми і цикліну А, тоді як активність інгібіторів Сак раг1 і р27 підвищується. Це веде до зупинки клітинного циклу на (1)-фазі (Ревзіом вї а!., 2001).
ВИВІВ є інгібіторним білком пухлин. ВОВІВ регулює контрольну точку формування веретена. ВОВ1В деактивується або знижує свою активність у пухлинах. Мутації у ВОВ1В також пов'язані з розвитком пухлин (Ауїоп апа Огеп, 2011; Радіп, 2002; МаІштрбгез апа Вагїбасіа, 2007;
Вао еї аї., 2009). ВОВ1В асоціюється з канцерогенезом шлунка за рахунок активації онкогенів (Незепає еї аї., 2010). Мутації у ВОВІВ є однією з причин розвитку колоректального раку (Кагез5 ега!., 2013; Стаду, 2004).
Зо С10богі 37 асоціюється з пласкоклітинним раком легенів і колоректальним раком (Схуїе еї аї., 2010; 7лепа еї аї., 2013).
Надмірна експресія СІК була виявлена у слині пацієнтів із пласкоклітинною карциномою порожнини рота. З іншого боку, інактивація СТЕ. спостерігалася при лікуванні пацієнтів, хворих на рак гортаноглотки, із застосуванням режимів на основі паклітакселу (Хи єї аї., 2013За;
Камапага єї а!., 2016).
Було показано, що С2СОЗ асоціюється з пласкоклітинними карциномами ротоглотки (У/апд еїа!., 20139).
Було визначено, що експресія С401146 знижена при нирково-клітинній карциномі, і що експресія С40гі4б6 негативно корелює з ступенем ядерної градації за Фурманом при світлоклітинній нирково-клітинній карциномі (Ми еї а!., 2014).
Підвищена експресія САВ8 раніше була виявлена у пласкоклітинних карциномах, аденокарциномах, залозисто-пласкоклітинних карциномах і колоректальних карциномах (АКізамжа єї а!., 2003). Як було показано, надмірна експресія СА8 викликає апоптоз у клітин карциноми легенів А549 і у клітин НЕК293 нирок ембріонів людини. Більш того, він інгібує проліферацію клітин меланоми, раку передміхурової залози, печінки і сечового міхура (іш єї аї., 200г2а). міРНК-опосередкований нокдаун гена СА8 виявив значне інгібування проліферації клітин ії формування колоній у лінії клітин НСТ116 раку товстої кишки (МівпіКаїа сеї а!., 2007).
Було визначено, що СААРІ асоціюється з резистентністю до дії ліків при ракових захворюваннях (М/і|демеп еї а!., 2015).
Було показано, що САМ5АРІ асоціюється з клінічним результатом при дитячому гострому лімфобластному лейкозі і прогнозом перебігу пласкоклітинної карциноми гортані (Б!ип еї аї., 2014а; М/апд сеї аї., 2015с). Було визначено, що активність САМ5БАРІ підвищена при пласкоклітинній карциномі гортані (Зип єї аї., 2014а).
САМОЇ асоціюється з раком передміхурової залози і раком легенів (7Наї єї а!., 2014; Заїоп єї а!., 2007).
Нещодавні дослідження показали, що САМХ надмірно експресується у пацієнтів із раком легенів у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи. Ці факти наводять на думку, що САМХ може використовуватися як діагностичний маркер при раку легенів (Корауавні ей а). 20155). Експресія САМХ була зниженою у клітинах НТ-29 і клітинах МСЕ-7 аденокарциноми молочної залози людини, що ростуть як колонії у порівнянні з ростом у вигляді моношару (Уєаїез апа Ром/і5, 1997).
Поліморфізми гена САКЗ пов'язані з розвитком раку молочної залози в китайській популяції.
Більш того, САК5 продемонстрував значно вищу асоціацію з різними молекулярними мережами у мультиформній гліобластомі (Не єї а!., 2014; Кіт єї аї., 2012с).
ССАКІ асоціюється з медулобластомою, дрібноклітисною карциномою передміхурової залози, карциномою товстої кишки і неходжкінською лімфомою (Візп апа Модеї, 2014; І емі еї аї., 2011; 5сой єї а!., 2014; Ои сеї аї., 2009). Було визначено, що ССАКІ має знижену активність при раку молочної залози (7Папа вї а!., 2007).
Було показано, що ССОС110 взаємодіє з онкогеном 18 Еб вірусу людської папіломи високого онкогенного ризику у дріжджовій двогібридній системі і може, таким чином, бути потенційною онкогенною мішенню для біологічної терапії раку (Іі еї аїІ., 20085). ССОС110 описували як раково-тестикулярний антиген, асоційований із множинною мієломою, який потенційно може використовуватися для вакцинації пацієнтів (Сопаотіпев сеї аї!., 2007). Було визначено, що ССОС110 є новим раково-тестикулярним антигеном, який викликає гуморальну імунну відповідь у пацієнтів з різними видами раку. Таким чином, ССОС110 може бути мішенню імунотерапії раку (Мопіі єї а!., 2004).
ССМА1 кодує циклін АТ, який належить до високо консервативного сімейства циклінів, яке бере участь у регуляції кіназ СОК (НеїзЗеад, 2002). Підвищені рівні ССМАТ були виявлені при раку епітелію яєчника, у лініях клітин лімфобластного лейкозу, а також у пацієнтів із дитячим гострим лімфобластним лейкозом. Інші дослідники спостерігали надмірну експресію білка
ССМА1 ії іРНК при раку передміхурової залози і у пухлинних тканинах пацієнтів із анапластичною карциномою щитоподібної залози (Но!т еї а!., 2006; УУедіє! єї а!., 2008; Мапоу»х єї аІ., 2012; Агзепіс еї аі., 2015). Нещодавно проведені дослідження показали, що сайленсинг
ССМАТ1 у клітинах лейкозу МІ з високим рівнем експресії цикліну А1 сповільнював вхід у 5- фазу, знижував проліферацію і інгібував формування колоній (і єї аі!., 2005).
Надекспресія ССМА?2 інгібує проліферацію клітин гепатоцелюлярної карциноми. Надмірна експресія ССМА?2 у клітинах аденокарциноми ендометрію знижує ріст клітин і підвищує апоптоз.
Експресія ССМА2 у клітинах меланоми знижує ріст пухлини і метастазування і одночасно
Зо прискорює апоптоз у пухлинах (Гай, 2011). ССМА2 може сприяти проліферації, інвазії, адгезії, диференціації виживанню ракових клітин і метастазуванню. Він відіграє важливу роль у ангіогенезі і продукції позаклітинного матриксу. ССМА2 сприяє росту пухлини і підвищує васкуляризацію пухлини, якщо він надмірно експресується у клітинах аденокарциноми шлунка.
Пригнічення експресії ССМА2 знижує ріст пухлин у клітинах раку підшлункової залози. ССМА2 може сприяти проліферації клітин раку передміхурової залози (І ай, 2011; Снеп апа би, 2007).
Надмірна експресія ССМА2 викликає епітеліально-мезенхімальний перехід, призводячи до інвазії і метастазування пухлин гортані (іш еї аї.,, 20156). ССМА2 є дерегульованим при колоректальному раку (Снапа еї аїЇ., 2014а). ССМА?2 надмірно експресується при раку передміхурової залози, гліомах, раку підшлункової залози і раку молочної залози. ССМА2 асоціюється з підвищеною агресивністю, васкуляризацією і незалежністю від естрогенів при раку молочної залози, що наводить на думку про головну роль ССМА2 у прогресуванні раку молочної залози (2ц0 еї а!., 2010).
Активність ССМВ2 підвищена при колоректальній карциномі (Рак єї аї., 2007). ССМВ2 надмірно експресується у різних пухлинах людини. Сильна експресія ССМВ2 у пухлинних клітинах асоціюється з несприятливим прогнозом для пацієнтів з аденокарциномою легені і інвазивною карциномою молочної залози (ТаКазпіта еї аї!., 2014; АІршезси, 2013).
Було показано, що злиття генів ССМВ3-ВСОК асоціюється з видом раку з недиференційованими саркомами з дрібних круглих клітин (Наїйдаг єї а!., 2015). Було визначено, що саркоми ССМВ3-ВСОРЕ (подібні до сарком Юінга), які локалізуються в аксіальному скелеті і м'яких тканинах, асоціюються з коротшим виживанням у порівнянні з саркомами Юінга (Риїв єї аІ,, 2014) Було показано, що ССМВЗ взаємодіє з сак2, білком, що бере участь у переходах у клітинному циклі (Модиуеп еї а)ї., 2002).
Надмірна експресія і ампліфікація ССМЕТ1 спостерігалася у різних видах раку, включаючи рак молочної залози, товстої кишки, шлунка, легенів, ендометріальну інтраєпітеліальну карциному, серозну карциному матки і серозний рак яєчника високого ступеня злоякісності (РоппеїПап апа Спейу, 1999; Кинп еї аї., 2014; Мо5кКе евї аї., 2015). Крім того, підвищена експресія
ССМЕ1 є корисним маркером несприятливого прогнозу при раку легенів (Ниапо еї аї., 2012). У одному дослідженні було визначено, що активність ССМЕ1 знижується під дією як ті-497, так і тів-34а, які синергічно сповільнюють ріст клітин раку легенів людини (Нап сеї а!., 20156). 5О0
У дослідженнях було показано, що пацієнти гострим мієлоїдним лейкозом з довгостроковою проліферацією клітин ГМЛ іп міго виявляють змінену експресію ССМЕ (Найієї!й еї аї!., 2014).
Більш того, низький рівень експресії ССМЕ пов'язаний з низькою загальною виживаністю і безрецидивною виживаністю пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою (Ри евї а!., 2013За).
ССР4 був описаний як прогностичний маркер у різних пухлинах, таких як нирковоклітинна карцинома, пласкоклітинна карцинома голови та шиї, рак шлунка, рак молочної залози, рак товстої кишки і лімфома Ходжкіна (Ізпіда єї аІ., 2006; ОіІкнНапис еї аї!., 2009; Мапод еї аї., 2011;
Т8ціКкама еї аї., 2013; АІ-наїдагі єї аї., 2013; Пи еї а!І., 20144). Дослідження виявили той факт, що пацієнти, що страждають на рак шлунка, з ССК4-позитивними пухлинами, мають значно гірший прогноз, ніж пацієнти з ССК4-негативними пухлинами (І ее сеї аї., 2009).
Дерегуляція ССТА4 призводить до пласкоклітинної карциноми стравоходу і аденокарциноми легенів (У/апу еї аї., 2015і; Тапо еї аїІ., 2010). Експресія ССТ4 є підвищеною при ракових захворюваннях шлунка (Маїга-Масаз єї аї., 2009).
ССТ5 асоціюється з раком молочної залози (Сатропе єї аї., 2008). Було визначено, що активність ССТ5 підвищена при аденокарциномі порожнини носа і навколоносових пазух (Тіроаді єї аіІ., 2009). ССТ5 асоціюється з загальною виживаністю при дрібноклітинному раку легенів, резистентністю до дії ліків при карциномі шлунка і раку молочної залози і з метастазами у лімфатичні вузли при пласкоклітинній карциномі стравоходу (Мій еї а!., 2012; Ооє вї а!., 2007;
Оспікадо еї аї., 2006; І исбм/д еї а!., 2002).
Було показано, що активність ССТ8 підвищена при гепатоцелюлярній карциномі (Ниапад єї аІ., 20145). ССТВ8 асоціюється з гістологічним ступенем диференціювання пухлини, розміром пухлини і несприятливим прогнозом при гепатоцелюлярній карциномі (Ниапо еї аї., 201460).
Висока експресія СО68 була виявлена у базальноклітинній карциномі, фіброламелярних карциномах, лімфомі Ходжкіна, гліомі людини, пласкоклітинній карциномі, аденокарциномі, залозисто-пласкоклітинній карциномі, дрібноклітинній карциномі, папілярній аденокарциномі, метастатичній аденокарциномі, бронхоальвеолярній карциномі, а також при індукованих пухлинах у щурів (5ігоі|пік єї а!., 2006; Біго|пік еї аї., 2009; Во55 єї аї., 2011; Спіазег еї аї., 2011;
Усоп еї аї., 2012; Вапаї єї аї., 2015). При раку молочної залози підвищена експресія СОб8 корелювала з більшим розміром пухлини, вищою стадією за системою ТММ і НЕК2-позитивним
Зо статусом. Більш того, кількість клітин СОб8 позитивно корелює з експресією Каз (Іі єї аї., 20155).
Експресія СЮО74 спостерігалася при різних видах раку, включаючи рак органів шлунково- кишкового тракту, нирковоклітинний рак, недрібноклітинний рак, лінії клітин гліобластоми, новоутворення епітелію тимусу і пласкоклітинні карциноми голови та шиї (Ісаспіт еї аї., 1996;
Баца єї а!., 2000; Мошпа еї аї., 2001; Іспідаті еї аї., 2001; Кпапде єї аї., 2010; Ссоїа єї аї., 2010;
Кіпаї еї а!., 2014). Доклінічні дослідження В-клітинної лімфоми і множинної мієломи виявили той факт, що СО74 можливо використовувати як терапевтичну мішень при лікуванні цих захворювань (Випоп еї аї., 2004).
Надекспресія СОС123 спостерігалася у лінії клітин хоріокарциноми. У інших дослідженнях виявили білок СОС123 при базально-клітинному раку молочної залози (Ааеїаїде еї аї., 2007;
Кобауабвні евї а!., 2013).
СОСб є дерегульованим при різних видах раку, включаючи рак жовчного міхура, шийки матки і передміхурової залози (Уми єї а!., 2009; Мапа еї а!., 2009е; Вобієз вї аї., 2002; ЗНи еї аї., 2012). СОСб разом із с-Мус сприяє генетичній нестабільності, трансформації у пухлиноподібні утворення і сповільненню апоптозу (Спеп єї аї., 2014а). Індукований гіпоксією АТК сприяє деградації СОСб. Ініціювання реплікації ДНК регулюється р53 через стабільність білка Сасб (Ойшигета апа Адаті, 2005; Мапіп еї а!., 2012).
У декількох публікаціях повідомлялося про надмірну експресію СОС7 у багатьох видах пухлин людини, включаючи рак яєчника, колоректальний рак, меланому, дифузну В- великоклітинну лімфому, пласкоклітинну карциному порожнини рота і рак молочної залози (Сіаже еї аї., 2009; КиїКаті еї а!., 2009; СповсйліскК еї аї., 2010; Нои еї а!., 2012; Спепо еї аї., 201За; СНеп еї аї., 20135). Підвищені рівні білела СОС7 є провісником виживаності без ознак захворювання у пацієнтів, що страждають на рак яєчника (КиїКатті еї а!., 2009).
Про підвищені рівні СОН2 повідомлялося у випадку пацієнтів, що хворі на пухлини шлунка, молочної залози, передміхурової залози, злоякісних пухлин кісток і м'яких тканин (Вієдег-СнНтгіві еї аі., 2001; Снап єї аї., 2001; дадаї єї аї., 2006; Маді єї аї., 2005; Міті еї а!., 2013). При колоректальному раку надмірний рівень експресії СОН2 корелює з глибиною місцевої інфільтрації, стадією розвитку пухлини, судинною інвазією і рівнем диференціювання пухлини (Уе єї а. 2015).
СОКІ надмірно експресується у різних видах ракових пухлин, включаючи рак молочної залози, шлунка, печінки і колоректальний рак і асоціюється з прогресуванням пухлини і несприятливим прогнозом (Кіт еї а!., 1999; Зипа еї аї., 2014; Мазиаа ев! а!., 2003; Кіт, 2007; По єї аІ.,, 2000; Снає єї аї., 2011). СОКІ регулює шляхом фосфорилювання білків НІЕ-альфа, Всі-2, зр! і р53 і у такий спосіб впливає на ріст пухлин, апоптоз і відповідь на пошкодження ДНК (Мапіаїї єї а!., 2010; 7Напод еї аї., 2011; Спцапо еї а!., 2012; ЗаКипкКаг єї аї., 2012; Мане! еї аї., 2013).
Мутації СОК12 були ідентифіковані у багатьох пухлинах, включаючи пухлини яєчника, молочної залози, передміхурової залози і кишок (Мгареї еї а!., 2014).
СОК'І3 асоціюється з раком підшлункової залози і раком шкіри (Апзаг!і еї аї., 2015; Ме!5оп єї аІ.,, 1999; Спапагатоції єї а!., 2007). СОК1З3 ампліфікується у гепатоцелюлярній карциномі (Кіт ега!., 2012а).
Надмірна експресія СОКА спостерігалася у багатьох видах пухлин, таких як пласкоклітинна карцинома порожнини рота, ендокринні пухлини підшлункової залози, рак легенів і назофарингеальна карцинома (Робабвнпі еї аї., 2004; МїКтап еї аї., 2005; І іпарего еї аї., 2007;
Роотзамаї єї аї., 2010; діапуд еї аї., 2014с) Дослідники звернули увагу на те, що пацієнти з назофарингеальною карциномою з вищими рівнями експресії СОК4, мали гірші показники виживаності у порівнянні з пацієнтами з нижчими рівнями експресії СОКА (іш єї а!., 20141).
СОК5 надмірно експресується у багатьох видах пухлин, включаючи рак передміхурової залози, рак підшлункової залози, рак легенів, гліобластому і рак молочної залози (51госк еї аї., 2006; ім еї аї., 200860; Реідтапп єї аї., 2010; Оетеїаві еї аї., 2012; Папа еї а!., 2013). Інгібування активності кіназ СОК з використанням домінантно-негативної мутації гена СОК5 або лікарського препарату росковітин значно знижувало міграцію і інвазію клітин раку підшлункової залози іп міїго (Еддегз єї а!., 2011; Ро?о єї а!ї., 2013).
СОКб, як було показано, регулює активність білка-супресора пухлинного росту КБ. СОКб може здійснювати свої функції зі сприяння пухлинному росту шляхом прискорення проліферації і стимулювання ангіогенезу (КоПтапп еї аї., 2013). Було визначено, що фармакологічне інгібування СОКб інгібує диференціацію росту аномальних лейкозних клітин (РіаскКе еї аї., 2014).
Надмірна експресія СЕ! 5К2 була виявлена у зразках пласкоклітинної карциноми голови та
Зо шиї, тоді як у пухлинах раку молочної залози експресія СЕЇ 5К2 була зниженою (І іп єї а!., 2004;
Ниапа єї а!., 2005а).
СЕМРМ може бути прогностичним маркером ранніх стадій раку молочної залози (Іі еї аї., 20134).
СЕРБ5 експресується на дуже високому рівні при раку шлунка людини (Тао еї аї., 20145).
Фібулін-5 підвищує активність СЕР55, що веде до сприяння метастазуванню клітин назофарингеальної карциноми (Нмапоа еї аІ., 2013). СЕРБ55 може регулювати назофарингеальну карциному через шлях остеопонтин//СО44 (Снеп евї аІ., 2012а). СЕРБ55 надмірно експресується у пласкоклітинних карциномах ротоглотки (дапиз єї а!., 2011). СЕРБ5 був ідентифікований як нова мішень при раку легенів (Гаї єї аІ., 2010). СЕР55 можна виявити при раку товстої кишки і раку молочної залози (Соіак єї аї!., 2013; Іпода єї а!., 2009; Іпода еї аї., 20116Б; Іпода еї а!., 201та;
Савіе еї аї., 2014). Пригнічення експресії СЕРБ5 інгібує рухливість і інвазію клітин при раку яєчника (2Папа еї аї., 2015т). Активність СЕР55 значно підвищена у лініях клітин і осередках раку яєчника у порівнянні з нормальними клітинами і прилеглими нераковими тканинами яєчника (папа еї аїІ., 2015т). СЕРБ55 класифікується як онкоген, і порушення його регуляції впливає на проходження клітинного циклу. Це може відігравати роль у прогресуванні пласкоклітинної карциноми гортані (Ниї еї аї., 2015). Надекспресія СЕР55 значуще корелює зі стадією розвитку пухлини, її агресивністю, утворенням метастазів і несприятливим прогнозом серед багатьох видів пухлин (ЧемМегу єї а!., 20150; Снеп еї аї., 2009а; дапи5 єї аї., 2011).
Комплекс СЕР5Б5 із Аигога-А може прискорити прогресування і утворення метастазів раку голови та шиї (СНеп еї аї., 2015а; М/азеєт еї аї., 2010). Екстракт Сгаріореїант рагадиауепзе може знизити рівень експресії СЕР55 при гепатоцелюлярній карциномі (Нзи еї аї., 2015). СЕРБ55 надлишково експресується у пухлинах раку сечового міхура і раку передміхурової залози (5іпай еї аІ., 2015; ЗНігаївнНі єї аі., 2011). ІРНК СЕРБ5 експресується на значно вищому рівні у пухлинах раку сечового міхура, що інвазують м'язовий шар, у порівнянні з пухлинами раку сечового міхура, що не інвазують м'язовий шар. Однак відмінності у експресії білка не спостерігаються (5іпой єї а. 2015).
Повідомлялося, що експресія СЕР57 підвищена у підгрупі первинних аденокарцином передміхурової залози, у той час як у карциномі молочної залози була виявлена делеція гена
СЕРБ7 (Сепе еї а!., 2001; біпна еї аї., 2011; Сцемаз евї аї!., 2013). Більш того, порушення СЕР57 60 пов'язувалися з несприятливим прогнозом у пацієнтів, що страждають на рак молочної залози з раннім віком виникнення пухлини. З іншого боку, при раку передміхурової залози підвищені рівні
СЕР57 не корелювали з низькою виживаністю пацієнтів, але замість цього корелювали з доволі значною перевагою у показнику виживаності без біохімічного рецидиву (5іпна еї а!., 2011; Мапд еї аі., 2015). Вважається, що СЕР57 може сприяти апоптозу шляхом модуляції активності або функції ВсІ-2 при раку молочної залози (7Нао єї а!., 2005).
СЕРЗ97 асоціюється з раком молочної залози (Нарра єї а!., 2014).
Активність СЕК5І знижена у клітинах хронічного мієлоїдного лейкозу, резистентних до нілотинібу (Сатодо? єї аї!., 2013). Рівні С(18)-цераміду, який генерується СЕК5БІ1, значно знижені у пухлинах пласкоклітинної карциноми голови та шиї (ПККГШ). Знижені рівні С(18)-цераміду у тканинах пухлин ПККГШ значуще асоціюються з вищою частотою лімфоваскулярної інвазії і патології у формі метастазів у лімфатичні вузли (КагаГаїау єї а!., 2007). С(18)-церамід, який генерується СЕК5ЗІ, є посередником загибелі клітин у ракових клітинах (Задаоцидні апа
Одгеїтеп, 2013)
Було визначено, що СЕК5Б2 має знижену активність у менінгіомі (Ке еї аї., 2014р). Було показано, що експресія СЕК52 підвищена при колоректальному раку, пласкоклітинній карциномі легенів і раку молочної залози (Могіуа єї а!., 2012; СНеп еї а!., 2015с; 5спійтапп еї аї., 2009).
СЕКЗЗ2 асоціюється з утворенням метастазів і лікарською резистентністю раку молочної залози, ростом, інвазією і утворенням метастазів раку передміхурової залози, відмінною проліферацією, утворенням метастазів і інвазією при раку сечового міхура і гепатоцелюлярній карциномі (Тапо еї а!., 2010; 7Нао єї аї., 201За; Реге? еї аї., 2014; Хи єї а!., 2014а; 7 еї аї., 2015).
СЕК5Б2 може бути потенційним біомаркером колоректального раку, менінгіоми і раку сечового міхура (7Нао єї а!., 201За; Ке єї аі., 20140; Снеп еї аї., 2015с).
Дослідження показали, що експресія СЕВ знижена у сироватці пацієнтів із назофарингеальною карциномою. З іншого боку, рівень експресії СЕВ був більш ніж удвічі вищим у зразках плазми від пацієнтів з аденокарциномою протоків підшлункової залози у порівнянні з плазмою від здорових добровольців. Інші дослідники спостерігали асоціацію локусу
СЕВ із меланомою (Видом/е еї а!., 1982; 5егігата|ци еї аі!., 2010; І ве еіа!., 2014а).
СнНеНнО? асоціюється з плеоморфною аденомою (Маїзиуата еї аї., 2011).
СНО асоціюється з Т-клітинною лімфомою шкіри, колоректальною карциномою з
Зо фенотипом 1 метилювання Сро-острівців, раком шлунка з мікросателітною нестабільністю і дрібноклітинним раком легенів (Кіт еї аї., 2011р; Тапага еї аї., 2014; | ІМміпом еї аї., 2014р;
Рієазапсе есеї аї., 2010). Було визначено, що експресія СНО7 підвищена при раку товстої кишки (Зсапіап еї а!., 2002). СНО7 асоціюється з кінцевими результатами щодо виживання при раку підшлункової залози (Соірент еї а!., 2014).
У повідомленні висловлений висновок, що індуковану 5-фторурацилом токсичність у пацієнтів з колоректальним раком можуть пояснити поліморфізми гена СН5ЗТ1. У іншому дослідженні з'ясувалося, що клітини гліобластоми І М229 експресують підвищені рівні СН5ТІ1 (Науаїзи вї а!., 2008; НКитіай еї а!., 2013; Агрітіо еї аї., 2016).
Було показано, що експресія СКІ Е підвищена у гліомі високого ступеня злоякісності (Мапа єї а!., 2013).
Було знайдено, що експресія СІ ОМ16 підвищена в папілярних карциномах щитоподібної залози і раку яєчника (Наподбеї еї аї., 2003; Рішде еї аїІ., 2006). Було визначено, що експресія
СГОМІ16 асоціюється з агресивністю, високою смертністю і несприятливим прогнозом при раку молочної залози (Мапйіп еї аї., 2008; Мапіп апа діапд, 2011). Було показано, що СГОМ16 асоціюється з раком нирки (Меп еї аї!., 2015). СІ ОМ16 був описаний як потенційний біомаркер раку молочної залози (Кио евї а!., 2010).
СІ 5РМ надмірно експресується у недрібноклітинній карциномі легенів (НДРЛ). Надмірна експресія СІ 5РМ асоціюється з поганим прогнозом при НДРЛ (АйПегта-Могеаи вї а!., 2012).
Надмірна експресія СІ 5ТМ3 була виявлена при раку яєчка, а також при ембріональній карциномі людини (ЮОоптеуєг" еї а!., 2008).
Однонуклеотидні поліморфізми (ЗМР) у гені СМОТІ були виявлені у остеосаркомі і при гострому лімфобластному лейкозі (ГЛЛ) (Сіієтте2-Сатіпо еї аї!., 2014; Вірао-АІдайимтіада е! аї., 2015). Виснаження СМОТІ приводить до стабілізації ІРНК і активації стрес-опосередкованого апоптозу в ЕР (ІЮ єї а!., 2011).
Однонуклеотидний поліморфізм гена СМОТА4 корелював із ризиком розвитку остеосаркоми (Вібао-АІдайитіада еї аї., 2015).
Було визначено, що гепатоцелюлярна карцинома зв'язана зі змінами в експресії гена СОРА і редагуванням РНК, а експериментальне дослідження виявило антиапоптотичний ефект СОРА в клітинах мезотеліоми (О) еї а!., 2014; 5цадо єї аї., 2010; М/опао вї а!., 2003).
Скринінг бібліотек коротких РНК, що містять шпильки, дозволив ідентифікувати СОРВІ як фактор чутливості до 2-дезоксиглюкози, інгібітору гліколізу у ракових клітинах. Більш того, пригнічення експресії СОРВІ1 сенсибілізує клітини до токсичної дії 2-дезоксиглюкози (Корауавзні егаї., 2015а).
СОРВ2 експресується у різних видах ракових пухлин, таких як карциноми молочної залози, товстої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, у гліобластомі і аденокарциномі легенів (Егфодап еї аїЇ., 2009). Інші дослідники висловили думку, що СОРВ2 задіяний у антиапоптотичній функції у мезотеліомі (5цао еї а!., 2010).
СОРОС1 корелює з віком пацієнтів, а також з вищим ступенем злоякісності і ступенем гліосарком (Сорроїа єї аЇ., 2014). Було знайдено, що СОРО1 інтенсивно експресується у клітинах раку легенів і пов'язаних з раком клітинах ендотелію (РаїкК еї а!., 2008).
Скринінг геному на предмет функцій дозволив ідентифікувати СОР як ген, суттєвий для різних пухлинних клітин. Було визначено, що нокдаун СОРА1 викликає розпад апарату Гольджі, блокує аутофагію і викликає апоптоз як у клітин, що проліферують, так і у пухлинних клітин, що не діляться. Таким чином, СОР21 може бути новою терапевтичною мішенню, він надає можливість селективного не залежного від проліферації знищення пухлинних клітин (Зпіштап еїа!., 2011).
Надмірна експресія СОКОЗ2А була виявлена при раку молочної залози і карциномі товстої кишки (Вирпом еї аї., 2012; НазіенНег еї аї., 2015). Дослідники виявили, що сигнальні шляхи, як
МАРКТ4, так і РКМТ»5, відіграють вирішальну роль у прогресуванні пухлини (Набвіейег ї аї., 2015). Пригнічення експресії СОКО2А у клітинах колоректального раку корелювало з інгібуванням ранніх стадій апоптозу (Кіт єї аї!., 201За).
Однонуклеотидні поліморфізми, а також мутації у гені Се50ОБА асоціювалися з гепатоцелюлярною карциномою. Інша група дослідників виявила вищі рівні експресії ІРНК С5ОА при гепатоцелюлярній карциномі у порівнянні з відповідними непухлинними тканинами. На додаток, підвищені рівні С5ОА спостерігалися у тканинах і лініях клітин раку шлунка у порівнянні з прилеглими нормальними тканинами (НауабФні еї а!., 2002; Мапа еї а!., 2009а; Мазеп еї аї., 2012). У нещодавно проведеній роботі була показана кореляція підвищених рівнів СЗБА у гепатокарциномах і гірший прогноз (Мазеп еї а!., 2005). При хронічному мієлоїдному лейкозі як
Зо АКІ, так і МЕК/р90 кіназа рибосомального білка 56 можуть фосфорилювати залишок серину 134 у СЗОА (5еаїз еї аі!., 2010).
Було визначено, що С5Е1Ї. експресується на високому рівні у гепатоцелюлярній карциномі, уротеліальній карциномі сечового міхура, при серозному раку яєчника, раку молочної залози і метастатичному раку (ВенНтгепз евї аї., 2001; Тип еї а!., 2009; Біамег»кКі єї аї., 2010; Таї єї аї., 2012; 7апа еї аї., 2012). Дослідники продемонстрували, що СЕТ. регулює транслокацію і секрецію
ММР-2 із клітин колоректального раку (І іао єї а!., 2008; Т5ао вї а!., 2009). Крім цього, інгібування фосфорилювання, опосередкованого МЕКІ!, призвело до посилення індукованого паклітакселом (Тахої) апоптозу у лініях клітин пухлин молочної залози, яєчника і легенів.
Оскільки С5Е1Ї. також активується МЕКТ, зміна активності/ статусу фосфорилювання СЕ. шляхом інгібування МЕКІТ може являти собою потенційну стратегію експериментальної терапії раку (Вепгепз вї аї., 2003).
Було показано, що гени СтТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (Папа еї аї., 20151). Білок СТ45А1, який звичайно експресується лише у статевих клітинах яєчка, як було показано, також експресується при раку легенів, раку молочної залози і раку яєчника (Спеп еї аї., 20094). Було також визначено, що СТтТ45А1 асоціюється з поганим прогнозом і несприятливим клінічним результатом при множинній мієломі (Апагаде еї а!., 2009). Описувалося, що СТ45А1 є геном, який підвищує експресію генів епітеліально-мезенхімального переходу (ЕМП) і метастатичних генів, прискорюючи ЕМП і дисемінацію пухлини. Більш того, описувалося, що СТ45А1 бере участь у ініціації або підтримці стовбуроподібних ракових клітин, чим сприяє пухлиногенезу і злоякісному прогресуванню (Мапа сеї а!., 2015а). На моделі раку молочної залози було показано, що надекспресія СТ45А1 веде до підвищеної експресії різних онкогенних і метастатичних генів, веде до позитивної регуляції конститутивно активованих сигнальних шляхів ЕКК і СКЕВ і до прискорення пухлиногенезу, інвазії і утворення метастазів. Сайленсинг СТ45А1, як було показано, знижує міграцію і інвазію ракових клітин. Таким чином, СТА45А1 може здійснювати функції нового прото-онкогена і може служити мішенню при створенні протиракових лікарських препаратів і при терапії (ЗНапо евї а!., 2014).
Було показано, що СТ45А2 є новим партнером по злиттю сплайс-варіанта МІ у педіатричного пацієнта з біфенотиповим гострим лейкозом де помо і, таким чином, може бути бо прийнятним для лейкозогенезу (Сегувіга єї аї., 2010). Було визначено, що сімейство 45 раково-
тестикулярних антигенів часто експресується як у лініях ракових клітин, так і у зразках пухлин раку легенів (СНеп еї аї!., 2005). Було показано, що гени СТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (7Напа єї аї., 20151).
Було визначено, що сімейство 45 раково-тестикулярних антигенів часто експресується як у лініях ракових клітин, так і у зразках пухлин раку легенів (СНеп еї а!., 2005). Було показано, що гени СТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (Напад єї а!., 20151).
Було визначено, що сімейство 45 раково-тестикулярних антигенів часто експресується як у лініях ракових клітин, так і у зразках пухлин раку легенів (СНеп еї а!., 2005). Було показано, що гени СТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (Напад єї а!., 20151).
Було визначено, що сімейство 45 раково-тестикулярних антигенів часто експресується як у лініях ракових клітин, так і у зразках пухлин раку легенів (СНеп еї а!., 2005). Було показано, що гени СТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (Напад єї а!., 20151).
Було визначено, що сімейство 45 раково-тестикулярних антигенів часто експресується як у лініях ракових клітин, так і у зразках пухлин раку легенів (СНеп еї а!., 2005). Було показано, що гени СТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (Напад єї а!., 20151).
Підвищені рівні СТ5А були виявлені у пласкоклітинній карциномі у порівнянні з нормальною слизовою оболонкою. Інші дослідники виявили вищі рівні активності СТА у лізатах метастатичних уражень злоякісної меланоми, ніж у лізатах, отриманих із первинного осередку.
У іншому звіті продемонстровано, що активність СТ5А удвічі вище у склоподібному тілі пацієнтів, що страждають на абсолютну глаукому, у порівнянні з пацієнтами з внутрішньоочними пухлинами (ОБриспомузкКа еї аї., 1999; Коліомузкі єї а!., 2000; Магднез Ніно еї а!., 2006).
Було визначено, що експресія СУРІР1Т знижена під час інвазії пухлин епітелію (5іМма еї аї., 2009). Інгібування експресії СУРІРІ асоціюється з несприятливим прогнозом при пухлинах епітелію (5іїма еї аї., 2009).
Зо Рівень експресії СУРІР2 підвищується у щойно утворених лімфовузлах при раку молочної залози (Сапібзем єї аіІ., 2013). Експресія СУРІР2 знижена у зразках пухлин шлунка людини у порівнянні з контрольними тканинами (Спепа еї аї., 20135). СУРІР2 є одним із декількох генів, пов'язаних з апоптозом, метильованих при хронічному лімфоцитарному лейкозі (НаПІаогзаоцік єї а!., 2012).
Експресія СУР2Е1 спостерігалася у тканинах первинного раку яєчника і неракових тканинах носоглотки. Однак вона була відсутня у пухлинах молочної залози, а також у контрольних тканинах (Оомлпіє сеї а!., 2005; Івсап еї аї., 2001; Лапо еї аї., 2004). При колоректальному раку експресія СУР2Е1 у метастазах у лімфатичні вузли чітко корелює з його присутністю у відповідних первинних пухлинах (Китагакиїазіпднат еї а!., 2005).
Було визначено, що СУРА х 1 присутній поза рамкою зчитування у хімерному транскрипті з
СУР422Р при раку молочної залози (Кіт еї а!., 2015а). Було показано, що СУРА х 1 асоціюється зі ступенем злоякісності пухлин при раку молочної залози і може бути потенційним біомаркером для сприяння прийняттю рішень відносно оптимальної ад'ювантної гормональної терапії (Миттау еї аІ., 2010). Було визначено, що СУРА х 1 є потенційною первинною мішенню естрогенового рецептора бета (ЕК-бета) у лініях клітин НЕК293, що надмірно експресують ЕК-бета (7Нао сеї а!., 2009).
Однонуклеотидний поліморфізм гена СУР7ВІ асоціювався з ризиком виникнення раку передміхурової залози. Крім того, підвищені рівні СМР7ВІ були знайдені у простатичній інтраєепітеліальній неоплазії високого ступеня злоякісності, аденокарциномах і карциномі молочної залози (ЧаКобззоп еї а!., 2004; ОіІвзоп єї а!., 2007; Ри еї аї., 2015).
Експресія ОСВІ 02 є підвищеною у гліобластомах і у ракових пухлинах голови та шиї (РГШ), і він є необхідним для ЕСЕК-стимульованого пухлиногенезу (Реп єї аї., 2014а). Крім того, експресія ЮСВІ 02 є підвищеною у сублініях і зразках тканин раку легенів із високим метастатичним потенціалом (Коз5пікама еї аї., 2002). Навпаки, експресія ОСВІ 02 пригнічується шляхом гіперметилювання його промотора при раку шлунка (Кіт еї а!., 200865). ренвзгі2 асоціюється з раковими захворюваннями шлунка і колоректальним раком із високою мікросателітною нестабільністю (Ап еї а!., 2015). роОХт11, що належить до сімейства ДНК-геліказ, що містять мотив ОЕАН-бокс, експресується на високому рівні при меланомі на пізніх стадіях і є важливим для виживання клітин меланоми (510) (Внайаснагуа еї а!., 2012).
Було визначено, що активність 0ОХ20 знижена при гепатоцелюлярній карциномі (ТакКаїа єї аІ., 201За). 0ОХ20 асоціюється з підвищеним ризиком виникнення колоректального раку і раку сечового міхура, а також зі зниженою загальною виживаністю при раку молочної залози і підвищеним метастатичним потенціалом (Мапа еї а!., 2008а; 7Нао еї аї., 201565; ЗПіп еї аї., 2014). рохго може бути прогностичним біомаркером раку молочної залози (піп еї а!., 2014). роха1 асоціюється з гострим мієлоїдним лейкозом (Апіопу-Оебгє апа 5івіа|, 2015). рох4і7 може служити потенційним маркером для розрізнення різних фаз захворювання при хронічному мієлоїдному лейкозі (Оепіег єї аї., 2009).
Було показано, що 0ОХб6 надмірно експресується при колоректальних аденокарциномах, раку шлунка, гепатоцелюлярній карциномі, нодальній лімфомі маргінальної зони, нейробластомі, рабдоміосаркомі і у лініях клітин раку легенів (АКао еї а!., 1995; МаКадаума еї аї., 1999; Міуаїї єї а!., 2003; І іп еї а!., 2008а; Зіагу вї а!., 2013; Іо єї аї., 2013). Ймовірно, що при нодальній лімфомі маргінальної зони 0ОХ6 перешкоджає експресії ВСІ 6 і ВСІ 2 незалежно від
МЕ-КВ-сигнального шляху (5їагу евї аї., 2013). Нещодавно проведені дослідження показали, що рОХб на посттранскрипційному рівні знижує експресію тік-143/145 шляхом сприяння деградації продукту хост-гена, РНК МСК143/145 (Іо еї а!., 2013).
Було визначено, що експресія ОЕРОСІ1ІВ підвищена при раку порожнини рота і недрібноклітинному раку легенів (мапу єї а!Ї., 2014е; Би еї аїЇ., 2014). Експресія ОЕРОСІ1В асоціюється з виживанням пацієнтів, міграцією і метастазуванням недрібноклітинного раку легенів і чутливістю лімфобластоїдних ліній пухлинних клітин до дії випромінення (Мій еї аї., 2010; Мапа єї а!., 20146).
Високі рівні гена ОБЕВ були виявлені при резистентності раку сечового міхура до цисплатину, у той час як рівні ОБЕВ виявилися зниженими в олігодедрогліомах із втратою алелю у хромосомі Тр. Інша група дослідників знайшла відсутність мутацій гена ОБЕВ у нейробластомах (иазоп еї а!., 2000; Мебопаїйа еї а!., 2005; Кіт єї а!., 2016). Надмірна експресія
ОЕЕВ призводила до зменшення життєздатності клітин раку молочної залози, інкубованих із ацетазоламідом і сульфабензамідом. Крім цього, у цих групах спостерігався підвищений апоптоз, особливо у групі ацетазоламіду. Аналогічно, було знайдено, що ОЕРЕВ, злитий із ГІМ-
КОСФ, прискорює цілеспрямоване знищення клітин гострого мієлолейкозу, викликаючи апоптоз
Зо (Маїпему вї а!., 2013; Вадпеті єї а!., 2014).
Було виявлено, що експресія ОЕЄЕМА5 є нижчою у клітинах гепатоцелюлярної карциноми, клітинних лініях естроген-рецептор (ЕР)-позитивної карциноми молочної залози і раку шлунка («ТПотрзоп апа М/еєїдеї, 1998; АКіпо еї аї., 2007; Мапа еї аї., 2013с). До того ж, резистентність клітин меланоми до етопозиду була пов'язана зі зниженим рівнем експресії ОЕМАФ (і аде 6ї аї., 2001). Нокдаун ОЕМА5 призводив до підвищення інвазії клітин, збільшення числа колоній, розміру колоній і прискорення росту клітин у лініях клітин колоректальної карциноми (Кіт еї аї., 2008с). рнхао асоціюється з раком епітелію яєчника (7Непяа еї аї., 2004).
База даних Ргодпозсап свідчить, що ОНХВ експресується в тканинах раку сечового міхура, раку крові, раку головного мозку, раку молочної залози, колоректального раку, раку ока, раку голови та шиї, раку легенів, раку яєчника, раку шкіри і раку м'яких тканин (У/апо еї а!., 20148).
Дослідники спостерігали той факт, що ОНХ8В присутній як на нормальній корі надниркових залоз, так і у злоякісних пухлинах раку надниркових залоз (57або еї аї., 2009).
Було показано, що ОЕБЕ є посередником у непротеасомній деградації супресора пухлини роз (Тао єї аії., 2013).
У дослідженнях було відзначено, що активність СІ 5 знижена при раку передміхурової залози, а також раку сечового міхура. З іншого боку, у аденокарциномі протоків підшлункової залози спостерігалася надмірна експресія 0 5. Крім того, однонуклеотидні поліморфізми гена рі. с5 не корелювали з ризиком виникнення колоректального раку (Тапіисні еї а!., 2005; БисНу єї аІ., 2008; Тотіуата еї аї!., 2015; 7Нпои еї аї., 2015р6). Нокдаун ендогенного БІ 5 призводив до підвищення міграції і інвазії клітин раку передміхурової залози, тоді як він пригнічував ріст аденокарциноми протоків підшлункової залози (Тапіистпі еї а!., 2005; Тотіуата еї а!., 2015).
Було визначено, що експресія ОМХІ 2 підвищена при ЕК-альфа-позитивному раку молочної залози (Рагопайо еї а!., 2015). ОМХІ2 є функціональним біомаркером ЕК-альфа-позитивного раку молочної залози (Рагопаїйо вї а!., 2015).
ОМАНЗ асоціюється з раком товстої кишки (Тапака еї а!., 2008а).
Дослідження виявили присутність ОМАБЕТ1Ї1 у пацієнтів із пласкоклітинною карциномою порожнини рота. Крім того, експресія ОМАБЕТІ 1 була пов'язана з гіршою виживаністю без ознак захворювання у цих пацієнтів (Стітт єї аї!., 2013).
Було показано, що експресія ПООСКВ знижена у пласкоклітинній карциномі легенів (Капа єї ам. 2010). Було визначено, що БОСКВ8 асоціюється з нейробластомами, педіатричними пілоїдними астроцитомами, гепатоцелюлярними карциномами, гліомами і раком легенів (Зспгтатт сеї аї., 2015; Завєїеє 6вї аї!., 2009; ТаКанНавні еї аї., 2006; 7Нао єї аї., 2014а; Ідраїн еї аї., 2008). Було показано, що СОСКВ асоціюється з чутливістю до опромінення лінії клітин ТЕ-11 раку стравоходу (Одауча єї аї., 2008).
У звіті була описана надмірна експресія ЮОРРЗ у клітинах гліобластоми, а також при пласкоклітинній карциномі легенів. Аналогічно, підвищена активність ОРРЗ спостерігалася у злоякісних пухлинах ендометрію і яєчника у порівнянні з активністю у нормальних тканинах (бітада еї а!., 1998; бБітада єї аі., 2003; Назві вії а!., 2013; 5іпон єї а!., 2014).
Було визначено, що експресія ОРРА4 підвищена при раку товстої кишки (2Напа еї а!., 20151).
ОРРАЯ асоціюється з раком сечового міхура, раком передміхурової залози, ембріональними карциномами, пухлинами із плюрипотентних герміногенних клітин і саркомою (Типа еї аї., 2013;
Атіпі еї аї., 2014). ЮОРРА4 асоціюється зі стадією пухлини, глибиною інвазії, наявністю віддалених метастазів і диференціацією раку товстої кишки (7Ппапд еї аї., 2015)). ОРРА4 є незалежним прогностичним фактором для виживаності без ознак захворювання і загальної виживаності пацієнтів з раком товстої кишки (Папа еї а!., 2015)).
Було показано, що експресія ОТХЗІ. підвищена у меланомах, пласкоклітинних карциномах шийки матки і дифузних В-великоклітинних лімфомах з великою кількістю запального інфільтрату (Тнапа сеї аї., 2015; УМійіпа еї аї!., 2008; див2с2упв5кКі єї а!., 2006). Було визначено, що
ОТХЗІ є посередником у регуляції інвазії і утворення метастазів при меланомі через сигнальний шлях ЕАК/РІЗК/АКТ. Таким чином, ОТХЗІЇ. може служити потенційною терапевтичною мішенню, а також потенційним біомаркером меланом (ТНапд еї аї., 2015). ОТХЗІ, як описувалося, є фактором резистентності до хіміотерапії, експресія якого підвищена у дифузних В- великоклітинних лімфомах з "мутацією набуття функції" у гені ЕХН2 (доппзоп вї аї!., 2015). Було показано, що ЮОТХЗІ є новим онкогенним фактором у клітинах метастатичного раку передміхурової залози, який опосередковує проліферацію, резистентність до засобів хіміотерапії і виживання при метастатичному раку передміхурової залози у взаємодії з білками- онкогенами АКТОВ8 ії АКТО9У (Васптанптп еї а!., 2014). Було визначено, що ОТХЗГ. асоціюється з
Зо факторами транскрипції ЗТАТІ ії 5ТАТЗ, а також із супресором пухлини ІКЕ1 у клітинах метастатичного раку передміхурової залози (Васптапп еї аїЇ., 2014). 0ОТХЗ| описано як активного учасника сигнального шляху відповіді на пошкодження ДНК, який безпосередньо асоціюється з активацією РАКРІ і залученням супресора пухлини ВКСА! (мап еї а!., 20136).
Дослідження повноекзомного секвенування виявило соматичні мутації в гені ОММС1НІ у пацієнтів з інтрадуктальною папілярно-муцинозною неоплазією підшлункової залози (РигиКажма еїа!., 2011).
Було показано, що експресія ОММС2НІ є підвищеною у мультиформній гліобластомі (МоКоїа еїа!., 2006).
Ступінь метилювання СОіІ-промотора гена ЕСРІГАМ був зменшеним при раку епітелію яєчника у порівнянні з доброякісними захворюваннями яєчника (Си еї а!., 2009). бсІ-промотор гена ЕСЕГАМ може виявитися новим кандидатом у гіпометильовані маркери, специфічні для пухлин раку яєчника (Си єї аї., 2009).
Було визначено, що ЕІБ252 ампліфікується у пацієнтів із люмінальним підтипом пухлин молочної залози з високим проліферативним індексом (Саїла вї аї., 2014).
БІР253 є одним із 5 молекулярних маркерів, які по-різному експресуються у зразках периферичної крові пацієнтів із колоректальним раком і здорових добровольців контрольної групи (Спапа еї аї., 2014с). ЕІР253 взаємодіє з геном 1 із низхідною регуляцією М-тус (МОВИ), який відіграє роль у диференціації клітин і інгібуванні метастазування раку передміхурової залози (Ти єї аї., 2007).
Експресія ЕІЕЗС значно підвищена у хворих на рак товстої кишки (5о0п9 еї аї!., 201Зс). ІРНК
ЕІЕЗС надмірно експресується у семіномах яєчка (Ноїне евї а!., 2000).
Про інгібування експресії ЕІЕЗЕ повідомлялося для раку підшлункової залози і меланоми.
Більш того, втрата БЕїІРЗЕ і статистично значуще зниження кількості копій гена було продемонстровано як для меланоми, так і для пухлин підшлункової залози у порівнянні з нормальними тканинами (5пі єї аї!., 2006; РоЇдап єї а!., 2008а; роїдап єї аї!., 20085). Нещодавно проведена робота показала, що зниження експресії ЕІЕЗЕ може використовуватися як прогностичний маркер несприятливого клінічного результату для пацієнтів, що страждають на рак шлунка (СНепоао еї а!., 2015а). Високі рівні ЕІЕЗЕ інгібують проліферацію клітин і викликають апоптоз клітин меланоми і раку підшлункової залози (ЗПі єї а!., 2006; Роїдап сеї а!., 2008а).
Експресія ЕІР40с3 підвищена при дифузній В-великоклітинній лімфомі. Більш того, пригнічення експресії ЕІБ403 в результаті дії міРНК призводило до зниження трансляції, проліферації клітин і їх здатності утворювати колонії, а також до індукції клітинного старіння (Магап-Матсла!2 еїа!., 2014).
Було показано, що підвищення активності ЕМС10 асоціюється з гліомами високого ступеня злоякісності і з модуляцією сигнальних шляхів, задіяних у пухлиногенезі (Чипев-(іЇ| єї аї., 2011;
Уипев-СЇ! еї аіІ., 2014). Було визначено, що ЕМСТ10О інгібує проходження клітин через клітинний цикл, викликане гліомою, міграцію клітин, інвазію і ангіогенез і, таким чином, може бути потенційним засобом терапії злоякісної гліобластоми (Чипев5-СІЇ єї а!., 2014).
Інгібування експресії ЕМО1 було зареєстровано у лініях клітин гепатоцелюлярної карциноми після обробки платикодином О (І и еї а!., 2015).
ЕРО5 асоціюється з раком молочної залози (Наіата еї а!., 2007).
Було показано, що ЕРРКІ асоціюється з внутрішньопечінковою холангіокарциномою |і пласкоклітинною карциномою шийки матки (70и єї аї., 2014р; Сицо єї а!., 2015).
ЕКСІМа2 асоціюється з раком молочної залози і гепатоцелюлярною карциномою (Уапо 6ї аї., 201г2а).
Було визначено, що ЕКМРІ асоціюється з раком молочної залози (Ми єї а!., 2012с).
Мутації і однонуклеотидні поліморфізми гена ЕБКІ асоціюються з ризиком виникнення різних видів раку, включаючи рак печінки, передміхурової залози, сечового міхура і молочної залози. Підвищена експресія Е5К1І пов'язана з проліферацією клітин і ростом пухлини, але загальна виживаність пацієнтів із Е5К1-позитивними пухлинами є кращою завдяки успішності терапії селективними модуляторами рецепторів естрогенів (бип єї аї., 2015с; Науабвзні еї аї., 2003; Водиви еї а!., 2009; Міуознпі єї аї., 2010; Хи еї аі., 2011; МаКкітспик еї а!., 2013; Еидпа еї аї., 2014). Сигнальний шлях за участі ЕБКІ! заважає різним шляхам, відповідальним за трансформацію, ріст і виживання клітин, таким як ЕСЕК/ЛОЕК, РІЗК/АКИтптТОК, р53, НЕК2,
МЕкаппавВ і ТОЕ-бета (Егазог єї аї!., 2015; Вапа апа ГІ аіпо, 2011; Вегдег еї а!., 2013; ЗКапааї5 єї а!І., 2014; Меніа апа Тііраїну, 2014; Сіпшеїоз (ії, 2014).
Сигнальний шлях через ЕЗБККО корелював із зниженою виживаністю без віддалених метастазів при лікуванні ЕР раку молочної залози тамоксифеном (Маднамап еї аї., 2015).
Зо Нещодавно проведені роботи продемонстрували, що ЕЗККО є посередником дії естрогенів на проліферацію клітин раку ендометрію шляхом активації сигнальних шляхів АКТ і ЕКК1/2 (Бип єї а!., 2014с). Високі рівні ЕЗККО індукують проліферацію клітин ЕР раку молочної залози у присутності або за відсутності естрогену. Навпаки, сайленсинг ЕБККО інгібує ріст клітинних ліній гепатоцелюлярної карциноми і викликає апоптоз клітин (Цісні еї а!., 2011; Моап еїга!., 2015).
Було визначено, що ЕХОС8 взаємодіє з Каз-подібною малою ГТФазою КаїА у головному мозку (баз єї а!., 2014). Як було описано, взаємодія ЕХОС8 з КаїА є необхідною для міграції і інвазії пухлинних клітин раку передміхурової залози (Нагеієй апа УМеатап, 2012). Було показано, що ЕХОС8 є причетним до функції зі сприяння пухлинному росту шкірних фібробластів, яка виконується КаіА. Сигнальний каскад КаїА у шкірних фібробластах включає
ЕХОСЗВ і, як було описано, він є потенційною мішенню протиракової терапії після прогресування пласкоклітинної карциноми шкіри (ЗоуаЇ5Ку єї аї!., 2011). Як було описано, ЕХОС8 є білком, що сприяє онкогенному газ-опосередкованому пухлиногенезу (І55ад еї а!., 2010).
Активність промотора ЕХО5БС4 підвищена при гепатоцелюлярній карциномі завдяки гіпометилюванню ДНК. ЕХОЗСА4 ефективно і специфічно інгібує ріст ракових клітин і інвазивний потенціал клітин (5ієїапзкКа вї аї., 2014; Ога7КомувКа єї а!., 2013).
ЕХОБС?7 асоціюється з раком шийки матки (Спо еї а!., 2007).
У тканинах пухлин шлунка експресія ЕМАТ значно знижена у порівнянні з прилеглими нормальними тканинами. Більш того, ЕМАТ значуще надмірно експресувався у пухлинах
Вільмса (Гі еї аїІ., 2002; Мікрошиг єї аїІ., 2014). Повідомлялося, що генний сайленсинг ЕМА1 у значній мірі сенсибілізує клітини раку молочної залози до фармакологічного інгібування сигнального шляху РІЗК/АКІ. Ці факти наводять на думку, що вони можуть виконувати свої функції разом для регулювання поведінки ракових клітин (5ип єї аі., 20159).
Надмірна експресія ЕМА2 спостерігалася у пухлинах різних видів, таких як пухлина епітелію яєчника, ракові пухлини передміхурової залози, молочної залози, органів сечових шляхів, гліобластома, аденокарцинома легенів, раку шийки матки, раку товстої кишки і кровотворної системи (Віє!кепз евї а!., 2013; 7Напа еї а!., 2005а; Спо еї а!., 2009; РайіскК еї а!., 2013; Конн еї аї., 2014). У дослідження було виявлено, що ЕММА? впливає на транскрипцію компонентів сигнального шляху ТОЕ-бета, а також на фосфорилювання ТОЕВК2, що свідчить про подвійну роль ЕХА2 у підшлунковій залозі (Міпсепі єї аї., 2014).
ЕМАЗ експресується на високому рівні у пухлинних зразках лініях клітин саркоми Юінга у порівнянні з мезенхімальними стовбуровими клітинами. З іншого боку, з делецією гена ЕМАЗ пов'язували певні аденокарциноми протоків підшлункової залози (Сішіє!те еї а!., 2011; Вобіп єї аІ., 2012). У нещодавно проведеній роботі було показано, що надмірна експресія ЕМАЗ веде до підвищеної проліферації, міграції, інвазії і трансформації клітин раку молочної залози (Рапаеєу єї а!., 2010).
Повідомлялося, що ЕМА4 часто і одночасно є овидаленим, гіперметильованим (і експресованим у низьких концентраціях у пухлинах недрібноклітинного підтипу раку легенів, а також при найраніших стадіях раку легенів і при аденокарциномах іп 5йи, колоректальному раку і геепатоцелюлярній карциномі (Зеїатаз єї аї., 2011; УМіїзоп еї а!., 2014; Нои єї аї., 2014; Кіт еї аї., 2015с). При колоректальному раку ЕХА4 є геном-супресором пухлини, який діє шляхом індукції підвищеної експресії ОККІ і інгібування сигнального шляху МУпі (Кіт еї а!., 2015с).
Аналіз експресії показав присутність транскриптів ЕАВР7 у пухлинах і сечі пацієнтів з нирковоклітинною карциномою, а також у тканинах гліобластоми і меланоми (І іапа еї аї., 2005; Звїїдег вії а!., 2005; Сою еї аї!., 2010; ТаКкаока евї а!., 2011). Крім того, надмірна експресія ЕАВР7 у гліобластомі і меланомі корелює з коротшим виживанням (І іапод єї аї., 2006; біірісеміс еї аї., 2008). У лініях клітин гліоми дефосфорилювання МРЇ корелює з експресією ЕАВР7 (Візагоме єї а!., 2000).
ЕАОБЗО2 експресується у високих кількостях у гепатоцелюлярній карциномі (Миїкг еї а!., 2013).
Активність ЕАО5Б2 є підвищеною у тканинах раку молочної залози (Репаег-Сцайїйїр еї а!., 2013).
Експресія РАЮ52 асоціюється з агресивністю раку молочної залози (Гапе єї аї., 2003).
Інгібування ЕАОЗ2 перешкоджає пухлиногенезу у кишках (Напзеп-Реїгік вї а!., 2002).
ЕАМ1358В асоціюється з пласкоклітинною карциномою стравоходу (50па єї аї!., 20146).
Було визначено, що РАМ8бА взаємодіє з пухлино-асоційованим еукаріотним фактором елонгації 2 (Оамудома єї аї., 2014).
Про пригнічення активності або дисфункцію БАМСО2 у результаті генетичних мутацій повідомлялося для різних видів раку, включаючи рак молочної залози, гострий лімфобластний лейкоз і семіноми яєчка, і асоціюється з розвитком раку. В інших відношеннях, було також показано, що повторна експресія і підвищена активність РАМОСО2 асоціюється з прогресуванням
Зо пухлин і розвитком метастазів гліом і колоректального раку (Раїї еї аї!., 2014; Зпеп евї а!., 2015а; зпеп еї аї., 20150; Огама еї аї., 2010; Видіапао еї аї., 2010; папа еї аї., 2010а; Зтеївегв еї аї., 2012). Сигнальний шлях РІЗК/ТТОК/АКІ стимулює БАМСЮО2 на індукцію контрольної точки
АТМ/СпК2 як відповідь на пошкодження ДНК, а моноубіквітинільований БАМСО2 активує транскрипцію супресора пухлин ТАрбЗ (Зпеп еї аї., 2013; Рак єї аї., 2013).
Рівень експресії ІРНК ГАМСО у вперше діагностованих пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом значно нижчий за рівень у контрольній групі і у групі пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом у стані повної ремісії. Більш того, гермінальні мутації у ЕАМСО можуть відігравати роль у прогресуванні раку підшлункової залози. Навпаки, мутації у РАМСО не були виявлені у лініях клітин карциноми сечового міхура (Соишсп еї а!., 2005; Мемеїїпу еї аї., 2007; Юцап еї аї., 2013). Ендогенне руйнування БАМСО у лінії клітин аденокарциноми людини призвело до підвищення рівню кластогенних пошкоджень, зупинки клітинного циклу під час фази С2/М і зниженої проліферації (СаПтвеїег єї аї!., 2006).
Мутації гена БАТ2 були виявлені у пласкоклітинній карциномі стравоходу, а також у пласкоклітинній карциномі голови та шиї. Крім того, ІРНК ЕБАТ2 експресується при раку шлунка, раку підшлункової залози і раку яєчника (Каїої апа Каюн, 2006; І іп еї а!., 2014; Сао єї аі., 2014).
Було визначено, що експресія ЕАТЗ знижена у лініях таксол-резистентних клітин карциноми яєчника після пригнічення андрогенного рецептора, що призводить до підвищеної сенсибілізації до дії таксолу у цих лініях клітин. Таким чином, БАТЗ може бути геном-кандидатом, асоційованим із резистентністю до таксолу (бип єї аі)., 2015е). Було показано, що ЕБАТЗ є мутованим у пласкоклітинній карциномі стравоходу, що призводить до порушення регуляції сигнального шляху Нірро (Сао еї аї., 2014). Було визначено, що у ЕАТЗ спостерігаються рекурентні мутації на ранніх стадіях гострого лімфобластного лейкозу з попередників Т-клітин (Меитапп еї аї., 2013). Як було описано, ЕАТЗ є геном із підписами, специфічними для менінготеліальних менінгіом, отже, у такий спосіб зв'язаним із пухлиногенезом у цьому підвиді доброякісних менінгіом (Ремге-Мопіапде єї а!., 2009). Як було описано, ЕАТЗ є супресором пухлин, який є пригніченим після розвитку раку легенів із диспластичних клітин (НопібескК апа
Вопак, 2009).
Було показано, що активність ЕВХОЯ4 знижена при гепатоцелюлярній карциномі (Спи еї аї., 2014). ЕВХОЯ4 асоціюється з пласкоклітинною карциномою стравоходу, меланомою, лімфомами бо і гістіоцитарними саркомами (Маїїез еї а!., 2011; ее егаї., 2013Б; Пап єї а!., 2015).
Було визначено, що активність ЕВХО5 підвищена при раку молочної залози і гепатоцелюлярній карциномі (2Нао єї а!., 2013с; Пи еї аІ., 20141). Було показано, що ЕВХО5 має знижену активність при первинному раку шлунка (2папод еї а!., 20146). ЕВХО5 асоціюється з інвазивним і метастатичним потенціалом при раку молочної залози, з розміром пухлини, інфільтрацією, клінічним ступенем тяжкості і прогнозом при раку шлунка, із гістологічним ступенем злоякісності при раку молочної залози, із гістологічним ступенем злоякісності і низькою загальною виживаністю при світлоклітинній карциномі яєчника, із стадією і прогнозом при гепатоцелюлярній карциномі і з несприятливим прогнозом при пласкоклітинній карциномі стравоходу (Кодо есеї а!., 2011; 7Нао сеї аї., 2013с; Міп єї аї., 2013; іш єї аї., 20134; 7папо еї аї., 2014е; іш еї аї., 20141). ЕВХО5 асоціюється з раком молочної залози, раком яєчника, гепатоцелюлярним раком, раком передміхурової залози і лімфомою з клітин мантійної зони (Чонапзвзоп вї аї!., 2014; 5сНгадегз єї а!., 2008) ЕВХО5 є фактором передбачення прогнозу раку молочної залози і пласкоклітинної карциноми стравоходу (Кодо еї аї., 2011; І іш еї аї., 2014).
Було визначено, що експресія ЕВХУУ8 є підвищеною у хоріокарциномі (Пі еї аї., 2014а).
ЕВХМУМВ8 асоціюється з раком підшлункової залози і хоріокарциномою (Мапа еї аї!., 2014Б; іп єї а!., 2011).
ЕСЕКТОР асоціюється з хронічним мієломоноцитарним лейкозом, гострим мієлоїдним лейкозом і мієлопроліферативними новоутвореннями (Ни еї аї!., 2011; Воб55і єї аї., 2014). Було показано, що експресія ЕСЕКТОР підвищена при раку легенів (Мапо еї аї., 2007). Експресія
ЕСЕКТОР асоціюється з коротшою пухлино-специфічною тривалістю життя (Мапо еї аї., 2007).
ЕСЕКТОР є прогностичним біомаркером при раку легенів (Мапо еї аї!., 2007).
Надекспресія РІсС4 була зареєстрована при потрійного негативному раку молочної залози у порівнянні з непухлиногенними клітинами (ІКопотом єї аї., 2013).
Було визначено, що РАІ асоціюється з недрібноклітинним раком легенів (Міїга еї аї., 2011).
Залежно від субклітинної локалізації, філамін А відіграє подвійну роль у ракових пухлинах: у цитоплазмі філамін А діє у різних сигнальних шляхах факторів росту клітин, на додаток до участі у міграції клітин і каскадах адгезії. Таким чином, надмірна експресія сприяє пухлинному росту. На відміну від повнорозмірного філаміну А, С-кінцевий фрагмент, який вивільняється
Зо після протеолізу білка, локалізується у ядрі, де він взаємодіє з факторами транскрипції і таким чином пригнічує ріст і метастазування пухлини (Замоу апа Спози, 2013).
Надмірна експресія РЕОХМІ була зареєстрована у багатьох агресивних карциномах людини, включаючи рак легенів, гліобластоми, рак передміхурової залози, базальноклітинні карциноми, гепатоцелюлярну карциному, первинний рак молочної залози і рак підшлункової залози (Тепй єї а!., 2002; КаїїпіснепкКо еї аї., 2004; Каїїйп еї а!., 2006; Кіт еї аї., 2006; Пи еї аї!., 2006; У/апо еї аї., 20075). Результати нещодавно проведеного дослідження наводять на думку, що експресія гена
ЕОХМІ1 підвищена при раку підшлункової залози завдяки транскрипційній регуляції шляхом
Зопіс Недденод (Каїопї апа Каїон, 2004).
Кілька ліній доказів свідчать про причетність САВ2 до раку, наприклад, підвищені рівні ЗАВ2 були виявлені при раку молочної залози, раку яєчника, а також при деяких метастатичних меланомах. Інші дослідники виявили, що ЗАВ2 є необхідним для ВСЕ/АВІ -опосередкованої трансформації при хронічному мієлоїдному лейкозі (Зашег єї аї!., 2002; Ба/Му єї а!., 2002; Ногві єї аІ., 2009; Мапод еї аї., 2012с). При раку яєчника надмірна експресія САВ2 призводила до активації фосфатидилінозитол-3-кіназного шляху (Юипп еї аї., 2014).
Було визначено, що САЮЮ45СІРІ взаємодіє з лейкоз-асоційованою Г ск (Мапесді еї а!., 2015).
Було показано, що ЗСАЮЮ4А5СІРІ має знижену активність при гострому мієлоїдному лейкозі (Нап еїаї., 2014). Було визначено, що САЮО45СІРІ1 діє як супресор пухлин у лініях клітин раку шийки матки НеГга і раку яєчника БКОМЗ (МаКауата еї а!., 2007). Було показано, що САОО45СІР1 взаємодіє з супресором пухлин ЗТАТЗ при раку передміхурової залози, а з СОК2 -- як інгібітор циклін-залежної кінази (Рап еї аї., 2014; Тап еї аїІ., 2014). Було визначено, що ЗАООАБаіР1 негативно регулюється за допомогою МАСІ, який, як вважається, негативно впливає на прогноз при карциномах яєчника і шийки матки (Мівпі єї аі!., 2012). Було показано, що САОО45СІР1 асоціюється з резистентністю до паклітакселу при раку яєчника (іпажаїй еї аї., 2009).
САОБО45ОІРІ може відігравати важливу роль у регуляції андроген-рецептор-(АНВ)-позитивного росту раку передміхурової залози шляхом реалізації його функції корепресора АК (ИН еї аї., 2008). Було визначено, що експресія ЗОАЮЮБ45ОІРІ підвищена у карциномах молочної залози із залученням лімфатичних вузлів (Абба еї а!., 2007).
Експресія САКТ значно підвищена у гліомі і гепатоцелюлярній карциномі людини.
Однонуклеотидні поліморфізми гена САКТ значуще асоціюються з ризиком виникнення бо гепатоцелюлярної карциноми в китайській популяції (І іш єї а!., 201449; Сопо єї аї!., 2014; 7Напад єї бо а!., 20156). При гепатоцелюлярній карциномі надмірна експресія САКТ позитивно корелювала з гістологічним ступенем злоякісності, розміром пухлини, кількістю пухлинних вузлів і метастазуванням всередині печінки (Сопа єї аї., 2014). САКТ здатний діяти як регулятор прогресування пухлини і виживаності при нирковоклітинній карциномі шляхом націлювання на пухлино-асоційовані макрофаги (ОНба єї а!., 2005).
Було показано, що СЗАБ2І3 має знижену активність у лінії клітин раку шлунка НЗС45-М2 після інкубації з летальними дозами моноклональних антитіл (213)Ві-49. Отже, СА5Б2І З може служити новою мішенню для вибіркової елімінації пухлинних клітин (5еїаі еї а!., 2010).
СВОТ1 асоціюється з раком яєчника і пласкоклітинсною карциномою порожнини рота (Мізмлапаїнап єї аї., 2003; Уасоб еї аї., 2014).
Було визначено, що 5016 ампліфікується у пацієнта з папіломою хороїдного сплетення (де
Ї еоп еїа!ї., 2015).
Дослідники спостерігали підвищені рівні транскриптів ІРНК ЗМВІ1 у зразках раку молочної залози у порівнянні з нормальною залозистою тканиною. При раку ендометрію експресія ЗМВ1 була значуще зміненою у порівнянні з контрольною групою (Огснеї еї аї., 2012; М/а?ік єї аї., 2013). Крім того, експресія ІРНК СМВІ1 підвищувалася зі стадією за системою ТММ, ступенем злоякісності пухлини і була пов'язана з небажаним клінічним результатом у пацієнтів (Умалгіг єї а!., 2013).
СОМАїЇ асоціюється з гепатоцелюлярною карциномою і раком слинних залоз (бітопв5 6ї аї., 2013; Кіт еїа!., 20095).
Варіабельна кількість поліморфізмів тандемних повторів гена ОР1ВА асоціювався з ризиком виникнення раку ротової порожнини і молочної залози. На відміну від цього, інші дослідники на виявили ніякої асоціації між варіабельною кількістю поліморфізмів тандемних повторів гена
СРІВА і агресивністю раку молочної залози (ОіІеквомі/ісл евї а!., 1998; Ауаїа єї а!., 2003; МаїігакКіагів еї а!І., 2007). При раку молочної залози експресія СР1ВА значуще корелює зі стадією розвитку пухлини, розміром пухлини і негативним статусом рецепторів до естрогенів (Оіекзоуіся еї аї., 1998).
Кількість і активність СРО2 значуще підвищені у клітинах раку передміхурової залози, і він асоціюється з продукцією високоактивних форм кисню (ВФК) у ракових клітинах (Спожанигу єї аї., 2005; Спомжапигу еї а!., 2007).
Нокдаун СРКб4 у лініях клітин раку молочної залози призводив до сильного зменшення адгезії клітин, так само як і їх міграції (Реєїегз еї а!ї., 2015).
Було знайдено, що ОРХ5 г5451774 асоціюється з загальною виживаністю пацієнтів, які страждають на недрібноклітинний рак легенів і отримують терапію препаратами платини плюс гемцитабін (Іі еї а. 20116).
Було визначено, що СОКАМОТ1А експресується у лініях ракових клітин (опа вї аї!., 2014а).
Було показано, що активність ОКНІ 2 підвищена при колоректальному раку і пласкоклітинній карциномі порожнини рота (Оцап єї аї., 20150; Капа єї аїІ., 2009). Експресія ОКНІ 2, як було показано, знижена при раку шийки матки і різних підкласах раку молочної залози (Сієріу евї аї., 2012; Тоіте5-Неуевз єї аіІ., 2014). Було визначено, що ОКНІ2 асоціюється з несприятливим прогнозом при колоректальному раку, з нижчою виживаністю без ознак захворювання при світлоклітинній нирково-клітинній карциномі і поганою безрецидивною виживаністю при раку молочної залози (Виї? єї аі!., 2014; Оцап еї аї., 20150; Хіапо єї аї., 2012). Було показано, що
СКНІЗ2 асоціюється з метастазами при раку молочної залози і гепатоцелюлярній карциномі (Тапака єї аї!., 20080; М/етег еї аЇ., 2013). СВАНІ?2 може бути прогностичним біомаркером колоректального раку, світлоклітинної нирково-клітинної карциноми і гепатоцелюлярної карциноми (Виїх єї а)., 2014; Оцап єї аі., 2015р; ТапакКа еї а!., 20085).
СКІКЗ асоціюється з аденокарциномою легенів (метилювання, функціональні модифікації), пухлинами центральної нервової системи у дітей, лімфоцитарним лейкозом і нейробластомою (Ргаднап єї аї., 2013). ЧВІКЗ диференційно експресується у декількох видах пухлин центральної нервової системи у дітей (ВгоскКе еї а!., 2010).
Надекспресія або соматичні мутації СКІМ2О були виявлені у пухлинах центральної нервової системи дітей, ракових захворювань молочної залози людини, а також у лініях клітин раку передміхурової залози. Крім того, нокдаун гена СКІМ2О не впливав на фенотип раку у лініях ракових клітин ТЕ671 і КРМІ8226 (ВгоскКе евї аї., 2010; Ріввітіввів єї а)І., 2009; ГиК5сй еї аї., 2011;
Лаос еї аї., 2012).
Як було описано, експресія С5ОМА часто є пригніченою у лініях клітин раку шлунка і асоціюється з апоптозом (Гіп еї аіІ., 2015а). Було визначено, що ОБОМА є мутованим у 3-ОТВ- ділянці при різних ракових захворюваннях, що призводить до утворення або до руйнування бо передбачуваних сайтів-мішеней мікроРНК, що може спричинити порушення регуляції експресії гена (Лебвапйт еї аї., 2012). Аналіз експресії ОБОМА при раку стравоходу і шлунка свідчить про те, що ОБОМА є геном-супресором пухлини (зЗаєекі єї аї., 2009).
У пацієнтів із раком молочної залози спостерігається вища частота гомозиготної делеції гена О5ТМІ1 у порівнянні з контрольною групою. Генетичний поліморфізм гена О5БТМІ1 також асоціювався зі схильністю до раку сечового міхура у іранській популяції, з ризиком виникнення раку легенів у китайській популяції, раку передміхурової залози, стравоходу і шийки матки у індійській популяції (Міна! єї а!І., 2004; біпопй еї аї!., 2008; Заїагіпе)зай сеї а!., 2013; ЗНнапта еї аї., 2013; Роззивєїйо єї аї!., 2013; СНеп евї а!., 20144).
У дослідженнях були показані знижена активність С5ТМ5 і гіперметилювання промотора
ДНК О5ТМ5 при аденокарциномі Баррета у порівнянні з нормальними зразками. З іншого боку, транскрипт З5ТМ5 не був виявлений у пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (Кеатгпз5 еї а. 2003; Репа єї аї., 2009). Дослідники спостерігали той факт, що однонуклеотидні поліморфізми гена З5ТМ5 можуть впливати на загальну виживаність пацієнтів на стадіях І та ЇЇ або на ранніх стадіях недрібноклітинного раку легенів (РапкКгаї? єї аї., 2011).
Поліморфізми промотора гена 5172 і їх гаплотипи асоціюються з ризиком виникнення колоректального раку у корейській популяції. Інші дослідники повідомляли, що делеція гена
О5ТТ2 може справляти захисний ефект на ініціацію і розвиток пласкоклітинної карциноми стравоходу у південноафриканської популяції змішаного походження. Крім того, низька частота випадків метилювання ДНК гена 55112 була виявлена при аденокарциномі Баррета (Реп єї а!., 2009; дапа єї а!., 2007; Маїе|сіс еї аї!., 2011).
Було визначено, що З5112В асоціюється з пласкоклітинною карциномою стравоходу, оскільки делеція З51Т128В справляє потенційний захисний ефект відносно ризику виникнення пласкоклітинної карциноми стравоходу у південноафриканської популяції змішаного походження (Маїві|сіс єї а!., 2011).
Повідомлялося, що однонуклеотидні поліморфізми гена СТЕ2НА підвищують ризик розвитку раку легенів, спричиненого палінням, і раку шийки матки, спричиненого вірусом папіломи (Вис еї аї., 2012; МуаїїКома єї а!., 2010; У/апа еї а!., 2010).
Дослідники спостерігали злиття СТЕ2ІКО1-АЇК при раку щитоподібної залози (5ігапеКу єї а!., 2014).
Зо Дослідники ідентифікували СТЕЗ3С2 як нову мутацію АГК з утворенням хімерного гена у когорті з невусом Шпіца (Уей єї а!., 2015).
У декількох публікаціях повідомлялося про інгібування експресії Н2АЕМ у різних ракових пухлинах людини, включаючи колоректальний рак, рак легенів, яєчок, сечового міхура, шийки матки, молочної залози, товстої кишки, яєчника і ендометрію (Моміком єї аї!., 2011; рот апа
Уипду, 2012). Крім того, нокдаун Н2АРУ у клітинах меланоми приводив до значно вищої проліферації і міграції іп міго та росту і утворення метастазів іп мімо (Кароог еї аї., 2010). При раку сечового міхура виснаження експресії Н2АЕУ значуще асоціюється з підвищеними рівнями експресії СІп288 (РаїК єї аї., 2016).
НАШЗЗ асоціюється з раком молочної залози (5пан еї аї., 2009).
Був виявлений зв'язок високих рівнів експресії НОСЕ із несприятливим прогнозом при раку молочної залози і карциномі протоків підшлункової залози (Оуата єї аїЇ., 2006; СНеп еї аї., 20120). У дослідженнях було знайдено, що НОСЕ відіграє важливу роль у індукції проліферації ракових клітин, ангіогенезу, інвазії і міграції у багатьох злоякісних пухлинах, таких як пласкоклітинна карцинома порожнини рота, ракові захворювання шлунка, товстої кишки, легенів і стравоходу (Уататоїйо еї аї., 2007; Мао єї а!., 2008; Пао єї аї., 2010; Мепа еї аї!., 2010; І іп еї аї., 2012; Тао еїга)ї., 2014а).
Було визначено, що експресія НЕАТК є підвищеною у гліобластомі (У/и єї а!., 2014с).
Як було описано, НЕГО взаємодіє з ВСОХ2, комплексом паралогу КАО5БІ1. Різні компоненти цього комплексу асоціюються з підвищеним ризиком виникнення раку яєчника і молочної
БО залози, відповідно (РеїЇНагі еї аІ., 2015). Було показано, що НЕГО) є кандидатом у гени раку яєчника завдяки його асоціації з паралогами КАО5І1 (ТакКаїа єї аї., 2013р0). НЕГО, як учасник полімеразного каскаду, як було показано, асоціюється з раком порожнини рота і глотки в результаті міссено-мутації у другому екзоні (Вабгоп єї аї., 2014) Було показано, що НЕГО відіграє роль у репарації ДНК і пригніченні розвитку пухлин (АдеїЇтап еї аї!., 2013). В результаті дослідження асоціації в усьому геномі китайської етнічної групи ханьців було показано, що
НЕГО асоціюється з пласкоклітинною карциномою стравоходу (І і егаї., 20136).
Було визначено, що НЕЇ72 є одним із біомаркерів групи генів, що дозволяють раніше встановити діагноз раку епітелію яєчника (Ріїв єї а!., 2013).
Ділянка НЕКС2/ОСА2 хромосоми 15413.1 є одним із декількох локусів, що підвищують 60 схильність до меланоми шкіри (Атоз вї аї., 2011; Хіао єї а!І., 2014). НЕКС2 регулює стабільність різних факторів репарації ДНК, включаючи СНК'І1, р53 і ВКСАТ1 (ВекККег!-Уепзеп еї аї., 2010;
СибіПйо5-Воїаз єї а!., 2014; 7пи єї а!., 2014а; Репа єї аї., 2015с).
НІМТІ1 транскрипційно пригнічується або його експресія зменшується при різних видах раку, включаючи гепатоцелюлярну карциному, у деяких лініях недрібноклітинного раку легенів людини і при раку шлунка. Навпаки, НІМТ1 надмірно експресується при раку передміхурової залози (7Нпапод єї а!., 2009; Ниапод еї а!., 2011; бЗутез єї аї., 2013). Спостерігалося, що у лінії клітин гепатоми НІМТІ інгібує активність сигнального шляху М/МТ/бета-катеніну і транскрипцію генів через ТСЕ4 (Мапа евї а!., 20095).
Було показано, що варіанти гена НГА-ОМВ можуть бути асоційовані з ризиком виникнення
ВІЛ-асоційованої саркоми Капоші. Крім того, порушення регуляції гена НІГ А-ОМВ спостерігалося при ЕКО-позитивних і ЕТМ1-позитивних карциномах передміхурової залози (Рашіо еї аї., 2012;
Аїівзапі єї а!., 2014). Більш того, підвищені рівні експресії НІ А-ОМВ у епітелії пухлин корелювали з покращенням виживаності при поширеному серозному раку яєчника (Саїанап єї аї., 2008).
НІТЕ є членом сімейства ЗУМ/5МЕ регуляторів траскрипції, які виявляють геліказну і убіквітин-ЕЗ-лігазну активність і, як виявилося, інактивовані за рахунок гіперметилювання при пухлинах товстої кишки, шлунка, матки, сечового міхура і легенів (Савіго єї аї., 2010; Оерацйме єї а!., 2008; Сагсіа-Вадиего єї аї., 2014).
Експресія НММЕ підвищена у різних видах ракових пухлин, включаючи рак молочної залози, товстої кишки, шлунка, підшлункової залози і передміхурової залози, і корелює з рухливістю клітин, інвазією і утворенням метастазів (Матада есеї а!., 1999; апа еї а!ї., 1998; Ареїатаптп ес! аї., 1996; Сиві єї аї!., 2009; Івнідаті єї а!., 2011; ЗапКагап єї а)., 2012) НММЕ взаємодіє з ВЕСАТ1, що призводить до прогресування пухлини в результаті сприяння нестабільності геному. Крім того,
НММКЕК з'єднується з 5гс, що підвищує рухливість клітин, а взаємодія НММК-СО44 стимулює сигнальний шлях ЕКК, що призводить до прогресування пухлини. Крім того, НММЕК є мішенню декількох пухлино-асоційованих білків, включаючи Е2ЕТ1, р53 і Каз (Віапсо евї а!., 2015; Наї! еї аї., 1995; НаїЇ апа Типеу, 1995; Махмеї! єї а!., 2008; 5опг апа Епдеїапа, 2008; Меїег єї а!., 2014).
Було визначено, що активність НЕРА14 підвищена при гепатоцелюлярній карциномі (Мапа єї а!., 2015с). НЗРАТ14 асоціюється з недрібноклітинним раком легенів (Ми еї аї., 20114а).
Було показано, що Н5РАВ8 надмірно експресується у пласкоклітинній карциномі стравоходу і
Зо що високі рівні експресії Н5РАВ8 у клітинах раку стравоходу іп міго протидіють апоптозу цих клітин, індукованому окислювальним стресом. Крім того, НЗРАВ надмірно експресується у множинній мієломі і карциномі товстої кишки, а індукована ВСК-АВІ 1 експресія Н5РАВ8 сприяє виживанню клітин при хронічному мієлолейкозі (Снпанцегієє еї а!., 2013; ОЮОаакнан еї аї., 2013;
УЧозе-Епеїіг еїа!., 2008; Кибоїа єї аї!., 2010; У/апо еї а!., 201365).
Надмірна експресія НОУМЕЇ була виявлена у різних видах пухлин, таких як карцинома легенів, карцинома молочної залози, карцинома передміхурової залози, гліобластома і карцинома товстої кишки. У іншому звіті доповідалося про те, що НОМУМЕ1 відіграє роль у патогенезі гепатоцелюлярної карциноми (мМооп еї аї., 2005; АапікКагу єї а!., 2005; Пи еї аї., 2012).
До того ж, виснаження НОМУЕ1Т попереджало проліферацію підгрупи пухлинних клітин людини, у той час як підвищені рівні НОМУЕЇ корелювали з виявлюваним р5З3 (АапіКагу еї аї., 2005;
Сопга!опівті еї аї., 2009).
Було знайдено, що ІБО1 експресується у багатьох видах пухлин, таких як колоректальний рак, меланома, серозний рак яєчника і папілярна мікрокарцинома щитоподібної залози (Вгапдаснег єї аї!., 2006; ТаКао єї аї., 2007; Вгоду єї аї., 2009; Вуи еї аї.,, 2014). Надмірна експресія І0О1 у тканинах раку ендометрію, а також при гострому мієлоїдному лейкозі у дітей корелювала з прогресуванням захворювання і погіршенням виживаності пацієнтів (Іпо еї аї., 2008; Роїдієго єї а!., 2014).
Вміст білка ІРІ16 був відносно невеликим або не піддавався визначенню у деяких лініях клітин раку передміхурової залози і молочної залози людини (Хіп єї а!., 2003; Аїтіганй еї аї., 2007). Дослідники звернули увагу на те, що ІРІ1б експресується у пласкоклітинних папіломавірус-позитивних карциномах голови та шиї людини і корелює з кращим прогнозом (Аг7ітопії єї а!., 2004). Більш того, обробка ліній клітин раку молочної залози 5-ага-аС вела до підвищення рівню експресії ІРІ16 (Ецііисні еї аї!., 2004)
Було визначено, що експресія ІРІЗО асоціюється зі зниженою активацією клітин, включаючи зниження рівню фосфорильованого ЕККТ1Т/2, зниження проліферації клітин і виживаності хворих на рак пацієнтів (Найзсп апа Навіїіпо5, 2015). Було показано, що ІРІЗО має знижену активність при первинному і метастатичному раку молочної залози (Хіапд есеї аї!., 2014). Знижений рівень експресії ІРІЗО при раку молочної залози, як було показано, асоціюється з нижчою виживаністю без ознак захворювання, у той час як спостерігалася позитивна кореляція між відсутністю ІРІЗО і 60 негативними характеристиками раку молочної залози, такими як розмір пухлини і стан лімфатичних вузлів (Хіапад еї а!., 2014). Отже, ІРІЗО може діяти як потенційний супресор пухлини і новий незалежний прогностичний фактор при раку молочної залози (Хіапа єї аї., 2014).
Знижений рівень експресії ІРІЗО у дифузній В-великоклітинній лімфомі, як було показано, асоціюється з низькою загальною виживаністю (РПірре-Уопаз еї аї!., 2013). Як було визначено, однонуклеотидний поліморфізм гена ІРІЗО є значущим прогностичним фактором прогресування захворювання у пацієнтів з поширеним раком передміхурової залози, які отримують лікування методом андроген-деприваційної терапії (Вао есеї аї!., 2011). Було показано, що ІРІЗО є одним із декількох генів, експресія яких підвищена у пласкоклітинній карциномі і базальноклітинній карциномі шкіри (У/епгеї єї аї., 2008). Було визначено, що ІРІЗО асоціюється з невідповідністю профілю антигенних епітопів, презентованих меланомами і сторонніми антиген-презентуючими клітинами, і може, таким чином, відігравати роль у виживанні пухлинних клітин у протистоянні з системою імунного захисту (Надине еї аї., 2002).
Було показано, що ІРІ44І! асоціюється з СОКМ2А, геном, пов'язаним із меланомою шкіри і немеланомними видами раку шкіри, і з тік-9У, який асоціюється з назофарингеальною карциномою (Сао єї аі., 2013; Риїд-Вийе еї а!., 2014).
Експресія гена ІБІТЇ знижена у клітинах раку молочної залози МСЕ7. Інші дослідники повідомляли, що ген ІРІТ1 є інактивованим при раку гортаноглотки (Хи єї аї., 201За; Моїадчнеєа єї а!І., 2014). Більш того, тік-9 може модулювати експресію гена ІРІТ1 у клітинах раку людини (Сао еїа!., 2013).
ІЕТ172 асоціюється з хіміорезистентністю при раку шлунка (Ниапа еї а!., 2014а).
ІСНОЇ надмірно експресувався у тканинах раку підшлункової залози людини у порівнянні з прилеглими нераковими тканинами. Навпаки, активність білка ІСНОЇ1 була зниженою у тканинах інфільтративних протокових карцином (Карбаде есеї аї., 2008; 1 ї еї аіІ., 201165). Опосередкований міРНК сайленсинг ІЗНО1 виявився здатним інгібувати життєздатність клітин і сприяти апоптозу (Рап єї аї., 2013).
Дослідники спостерігали експресію ІЗНОЗ у саудівських жінок, які страждають на рак молочної залози. Аналогічно, збільшення кількості копій, а також підвищені рівні ІЗНОЗ були виявлені у афроамериканських чоловіків, що страждають на рак передміхурової залози. У іншому звіті показано, що експресія ІЗНОЗ зареєстрована у пухлинах пласкоклітинного недрібноклітинного раку легенів, злоякісній мезотеліомі, а також на клітинах пухлин, які спорадично спостерігаються у МА Т-лімфомах і які демонструють тенденцію до диференціації у плазматичні клітини (НеттеїкК еї аї., 2005; Віп Атег єї аї!., 2008; І єдеї єї а!., 2013; 7Напо еї аї., 2013Зс; Зидітоїо еї а!., 2014).
У нещодавно проведеній роботі були виявлені перебудови за участі І(ЗНО4 у дифузній В- великоклітинній лімфомі з первинною локалізацією у яєчку (Тума еї а!., 2015).
У дослідженнях спостерігалося пригнічення експресії ЗНМ у китайських пацієнтів з рабдоміосаркомою. Інші автори виявили експресію ІЗНМ у дифузній В-великоклітинній лімфомі.
Інша група дослідників виявила той факт, що у дифузній В-великоклітинній лімфомі ген ІЗНМ є консервативним тільки на продуктивному алелі ІСН у більшості ІДМ-- пухлин. До того ж, зразки ангіоміоліпоми з епітеліоїдних клітин не показали жодної реактивності по відношенню до транскрипційного фактора, що зв'язується із ІСНМ-енхансером 3, або до транскрипційного фактора ЕВ (Каїо єї а!., 2009; Віепк еї а!ї., 2007; Витіпу єї аї., 2011; и еї а!., 2014а).
Надмірна експресія ІМРОНАІ була виявлена у остеосаркомі і у тканинах раку передміхурової залози людини, а також у клітинах лейкозу (Мадаї єї аї., 1991; 7пои еї аї., 20145). Інгібітори
ІМРОНАА, такі як тіазофурин і бензамід-рибозид, проявили гарну клінічну відповідь у пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і хронічним мієлоїдним лейкозом у бластній фазі (МУтідні еї аї., 1996; дауагат еї а!ї., 1999).
Рівень експресії ІМАЮІ. знижується при недрібноклітинному раку легенів у відповідь на комбіновану хіміотерапію цисплатином і гемцитабіном (Ма єї а!., 2015).
Надмірна експресія ІМРРІ 1 спостерігалася при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легенів, гепатоцелюлярній карциномі і пласкоклітинній карциномі гортані (Ргазаєй еї аї., 20086; 2пои еї аї., 2011; Ри єї а)., 20130; Ри єї аї., 2013с). Повідомлялося, що сайленсинг ІМРРІ 1 у клітинах раку молочної залози знижує проліферацію клітин іп міїго і ріст раку іп мімо і інгібує утворення метастазів пухлини (Ргазаодй еї а!., 2008а).
Рівень експресії ІРР був підвищеним у зразках пухлин молочної залози людини у порівнянні з нераковими тканинами (Соміпаага) еї а!., 2012).
Кілька ліній доказів показали, що ІЮСАРІ надмірно експресується у різних видах пухлин, включаючи колоректальну карциному, рак шлунка, гепатоцелюлярну карциному, рак підшлункової залози, рак яєчника і пласкоклітинну карциному стравоходу (ТаКетоїо евї аї., 2001; (510) ропа еї аї!., 2006; Науабвнпі єї аї., 2010; М/ніїе єї аї., 2010; Мапа еї аї., 2013і; УМапо сеї аї., 20141). До того ж, високі рівні ІШОАРІ корелювали з несприятливим прогнозом при карциномах яєчника і колоректальній карциномі (опа еї а!., 2006; Науабвнпі еї а!., 2010).
Результати нещодавно проведеного дослідження свідчать про генетичну асоціацію ІВНАК2 г535060588 з виживаністю при колоректальному раку. З іншого боку, ніяких мутацій не було виявлено у ІКАКІ2 у пацієнтів, що страждають на хронічний лімфоцитарний лейкоз (Мапіпег-
ТийШов еї аї., 2014; Мапд єї аї., 2014с). Дослідники спостерігали кореляцію надмірної експресії
ІКАКЗ2 зі зниженою виживаністю без ознак захворювання у пацієнтів з неаденокарциномними пухлинами (з5ео1 еї а!., 2014).
ІЛ6 викликає підвищує експресію ІКРЕ9 у лініях клітин раку передміхурової залози на рівні
ІРНК ії на білковому рівні (ЕгЬ єї аї., 2013). У іншому дослідженні було показано, що ІКЕ9, що набув підвищену активність, надає клітинам раку молочної залози, резистентним до дії лікарських препаратів, резистентність до дії паклітакселу, препарату, мішенню якого є мікротрубочки (І иКег евї аї., 2001).
У багатьох дослідженнях повідомлялося про надмірну експресію ІЗ015 у декількох видах пухлин, таких як рак сечового міхура, рак молочної залози, пласкоклітинна карцинома порожнини рота, рак шийки матки і рак передміхурової залози (Апаегзеп еї аї!., 2006; Спі еї аї., 2009; Кіеззіїпа еї аї., 2009; Ва)китакгк еї а!., 2011; Мооад еї аї., 2012; Міпсепі-Спопо еї аї., 2012).
При раку молочної залози високий рівень експресії І50515 асоціювався з несприятливим прогнозом (оса еї а!., 2012).
ІЗУМАТ1 асоціюється з відповіддю на хіміотерапію злоякісної меланоми шкіри (А?гіті еї аї., 2014). Було визначено, що активність ІЗУМА!1 підвищена у лінії Нерса2 клітин карциноми печінки людини за різних умов (Сшап єї аїЇ., 2003). Інгібування ІЗММА1 асоціюється зі зниженою проліферацією у лінії клітин нейробластоми ЗК-М-5Н (Уе апа Стеепбего, 2015).
Поліморфізми гена ІТОВ2 асоціювалися з колоректальним новоутворенням і спорадичною інфільтруючою протоковою карциномою молочної залози. Більш того, надмірна експресія ІТОВ2 спостерігалася у нейтрофілів периферичної крові пацієнтів з поширеним раком епітелію яєчника, а також із лейкозом. Навпаки, ІТОВ2 був відсутнім або тільки слабко експресувався при промієлоцитарному лейкозі (Рпопаоргадівї еї аї., 2010; Ри еї аї., 2011; 7пои еї аї., 20126;
Снапа еї аї., 2013; Ведпаг:Ка єї а!., 2016). сІВВ-асоційовані наночастинки полімолочної кислоти, мішенню яких є ІТОВ2, є багатообіцяючими як селективна система доставки лікарських препаратів для лікування лейкозу (Спіназирно вї аї., 2010).
ІТаВаА асоціюється з раком передміхурової залози, раком шлунка, раком молочної залози, пласкоклітинною карциномою порожнини рота і раком яєчника і, як було показано, його активність підвищена при аденокарциномі протоків підшлункової залози (Снеп еї аї., 20146; Хіп еїаї.,2014; прог еї аї!., 2015; Мазиді еї аї., 2015; Сіао єї аї., 2015; КамжакКаті еї а!., 2015). ІТаВА (також відомий під назвою СО104) виявляє тенденцію до асоціації з субодиницею альфа-6 і, ймовірно, відіграє головну роль у біологічних механізмах декількох інвазивних карцином, таких як пласкоклітинна карцинома стравоходу, карциноми сечового міхура і яєчника (Кугоп еї аї., 2013; Регеєїга єї аї., 2014; Снеп еї аїІ., 2014е). Однонуклеотидний поліморфізм гена ІТОВА, очевидно, впливає на агресивність пухлин і виживаність і може мати прогностичне значення для пацієнтів із раком молочної залози (Вгепаїе єї а!., 2008).
Надекспресія ІТОВ8 спостерігалася у декількох видах раку, включаючи гепатоцелюлярну карциному, рак голови та шиї, у деяких лініях клітин раку яєчника і меланоми, а також у зразках первинного недрібноклітинного раку легенів і метастазів декількох видів епітеліального раку у головний мозок (Гім еї аіІ., 2002р; Соодтап еї аї., 2012; Модеїзедег еї аї., 2013). Більш того, пригнічення ІТОВ8Я викликало активацію факторів транскрипції Зпай і МЕ-ЇВ і зміни рівню фосфорилювання МЕК і АКІ у лініях клітин раку легенів (Хи апа Ми, 2012). Нокдаун ІТОВ8 у клітинах раку передміхурової залози РО-3 і 22КМ1 іп міго привів до значного зниження міграції і інвазії клітин (Мепеп5-У/аїКег єї аіІ., 2015). Дослідники знайшли, що надмірна експресія ІТОВ8 може викликати резистентність раку печінки до гефітинібу. ІТОВ8 може взаємодіяти зі шляхом
Тавг-бета з досягненням ефектів протидії гефітинібу (У/апао еї аї!., 20150).
Повідомлялося, що експресія ІТРКІ є зміненою у тамоксифен-резистентних лініях клітин раку молочної залози (ЕЇйав еї аїЇ., 2015). Дослідники дійшли до висновку про роль осі
НІЕєгаІрпалтРК у регуляції виживання клітин світлоклітинних нирково-клітинних карцином. До того ж, ІТРК1 значуще корелював із загальною виживаністю при раку молочної залози (Меззаї ега!., 2014; Си еїаі., 2016).
Однонуклеотидний поліморфізм гена ІТРК2 корелював із ризиком виникнення нирковоклітинної карциноми у китайській популяції. Аналогічно, два типових варіанта неврівноваженого зчеплення у гені ІТРК2, г5718314 ії г51049380,були ідентифіковані як нові бо локуси схильності до нирковоклітинної карциноми. Більш того, надмірна експресія ІТРК2 спостерігалася у пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом при нормальних показниках, у порівнянні зі здоровими індивідами (Уми еї аї., 20124; 5Ні єї а!., 2015; 7Напа єї а!., 2016ба). При гострому мієлоїдному лейкозі при нормальних показниках підвищені рівні експресії ІТРК2 асоціювалися з коротшою загальною виживаністю і безподійною виживаністю (5пПі єї аї!., 2015).
У дослідженнях виявилася експресія УОР при колоректальному раку і аденокарциномі легенів, у той час як високе співвідношення ІТОВ4/)ОР було виявлено при пласкоклітинній карциномі порожнини рота (М/апд апа 7пепо, 2014; Мапа єї а!., 201г2а; 5сп!веї? вї аї., 2012; Зпепд апа 2пи, 2014; Мадаїа єї аї., 2013).
Надмірна експресія КАК5 була показана для карциноми шлунка, а також для пухлино- асоційованих запальних клітин. Більш того, мутації гена КАКЗ були ідентифіковані у пацієнтів, що страждають на колоректальний рак. Інші автори спостерігали, що втрата всього плеча хромосоми 164 при раку молочної залози була пов'язана зі зниженою експресією КАН5 (Меп еї аІ,, 2009; Нипдептапп єї аї., 2011; Кіт еї аЇ., 2014а). Повідомлялося, що КАН5 задіяний у міжклітинній адгезії і адгезії клітин до позаклітинного матриксу під час КАН5-опосередкованого утворення метастазів (Мат еї а!., 2015).
Гіперметилювання гена КОМКІ15 було виявлено у декількох лініях клітин, включаючи рак товстої кишки, лейкоз і рак сечового міхура (пи єї аї., 2006).
КОЕГ-А1 відіграє роль у пухлиногенезі (Уїі еї аї., 2009). Знижені рівні КОЕЇ НІ виявлені у клітинах гепатоми (Нои еї а!., 2015). Інгібування експресії КОЕЇ ВІ спостерігається при гострому мієлоїдному лейкозі (Саїдагеїїї єї а!., 2013).
Надмірна експресія КОМІА сприяє проліферації, міграції і інвазії пухлинних клітин і асоціюється з несприятливим прогнозом у хворих на НДРЛ і ГЦК (Ім еї аї., 2012; 7Нао бї аї., 20134). Підвищена експресія КОМІА корелює з рецидивами раку передміхурової залози і з підвищеною експресією МЕСЕ-А (Казпуар єї аї., 2013). Інгібування КОМА комбінацією трихостатину А (Т5А) і 5-аза-2'-деоксицитидину (децитабіну) пригнічує онкогенність асцитних клітин раку яєчника лінії БКОМУЗ (Меп еї а!., 2013).
Було показано, що КОМ'В інгібує ріст клітин у лінії клітин раку легенів АБ49 завдяки убіквітин-ЕЗ-лігазній активності (мап єї аі!., 201505). Було визначено, що КОМІ1В бере участь у регуляції інгібітору 2 шляху тканинного фактора, якого вважають супресором пухлини (Міпо еї
Зо аІ., 2014). Було показано, що експресія КОМІ1В підвищена при раку молочної залози, і він є ампліфікованим і його активність підвищена в уротеліальних карциномах високого ступеня злоякісності (Неідепріас еї а!., 2008; Каї»? еї аІ., 2014). Було визначено, що КОМ1В відіграє роль у метилюванні ДНК і сайленсингу гена при раку молочної залози. Як було описано, інгібування як КОМІ1В, так і ДНК-метилтрансферази є новими підходами до епігенетичної терапії раку молочної залози (Каї; єї аіЇ., 2014). Було показано, що КОМІВ асоціюється з набуттям властивостей ракових стовбурових клітин, включаючи самооновлення, індукцію клонів і резистентності до хіміотерапії при гіалуронан-СО44уЗ-активованому раку голови та шиї (Воишгдиідноп еї аї., 2012).
Надмірну експресію КІДАО196 спостерігали при карциномах передміхурової залози у клінічних умовах, він був також ампліфікованим у 30-40 95 ксенотрансплантатів і гормон- рефрактерних пухлин (РоїККа еї аї!., 2004). Ампліфікація гена КІАДАО0О196 корелювала з гіршим прогнозом при раку молочної залози високого ступеня злоякісності, негативному за експресією рецепторів до естрогенів (Спіп єї аї., 2007). При раку передміхурової залози КІААО196, очевидно, не відіграє будь-якої значної ролі у рості, без'якірному рості або інвазії іп міго (даіїаха еїа!., 2009).
КІАА1324 надмірно експресується при різних видах раку, включаючи рак молочної залози, легенів, підшлункової залози і яєчника (5спіштрбгесні еї аі!., 2011; ЕвігеїЇа єї а!., 2014; Вацег вї аї., 2004). КІАА1324 виявляє поведінку супресора пухлин при раку шлунка, за якого спостерігається пригнічення КІАА1324, і це асоціюється з поганим прогнозом (Капа еї а!., 20156).
Було визначено, що інгібування КІЕ11 зупиняє ріст більш резистентних до дії ліків пухлино- ініціюючих клітин (ТІС) гліобластоми, а також не-ТІС, і перешкоджає ініціації пухлини і самооновленню популяції ТІС (Мепеге єї аї., 2015). Націлювання на КІЕ11, як також було показано, зменшує інвазію клітин гліоми і подовжує виживання мишей-носіїв ортотопічної гліобластоми (Мепеге еї аїЇ., 2015). Отже, КІЕ11 відіграє роль рушія інвазії, проліферації і самооновлення при гліобластомі (Мепеге еї а!., 2015). Як було показано, вищий рівень експресії асоційованих з мітозом генів, таких як КІБ1ТЇ1ї, має зв'язок з повною відповіддю гепатоцелюлярних карцином на лікування методом трансартеріальної хіміоемболізації (Саба єї аІ,, 2015). Як було описано, перешкоджання здійсненню КІЕ11 його функцій викликає потужне інгібування ангіогенезу пухлин у експериментальних моделях пухлин (Ехепієг єї а!., 2013). Було бо визначено, що має місце інгібування КІР11 у зразках кісткового мозку, отриманих у пацієнтів з множинною мієломою і гострим мієлоїдним лейкозом (Сопеп еї аї., 2014). Як було описано, експресія КІЕ11 у ядрі є потенційним прогностичним біомаркером для відповіді на доцетаксел метастатичного агресивного кастрат-резистентного раку передміхурової залози і прогностичним біомаркером агресивності раку передміхурової залози (М/ізвіпу еї а!., 2014). Було показано, що
КІЕ11 є суттєвим фактором виживання пухлинних клітин при недрібноклітинному раку легенів і пласкоклітинній карциномі голови та шиї і, таким чином, може бути потенційною мішенню для протиракової терапії (Мапеп5з-де Кетр еї аї., 2013). Підвищення активності КІЕ11, як було показано, асоціюється з рецидивами епендимоми у дітей (Реуге евї а!., 2010).
Було визначено, що у пухлинах раку молочної залози КІЕ15 надмірно експресуються і виявляє імуногенні властивості, оскільки з організму пацієнтів, хворих на рак молочної залози, можна виділити антитіла проти КІБ15 (Зсапіап єї аї., 2001). Крім цього, КІЕ15, очевидно, причетний до аденокарциноми легенів (Віакног!і єї а!., 2013).
Відомо, що метилювання КІЕТА спостерігається часто, і вищі рівні виявляються при раку щитоподібної залози, раку молочної залози, пласкоклітинній карциномі голови та шиї (АміІез5 єї аІ.,, 1991; Нодие еї а!., 2008; ОетокКап еї а!., 2010; Сйєтего-Ргезіюп еї аї., 2014). Більш того,
КІЕТА був знайдений у плазмі і слині пацієнтів із раком легенів і пласкоклітинною карциномою голови та шиї у порівнянні з контрольною групою. Ці факти наводять на думку, що він може використовуватися як біомаркер при ранньому виявленні цих розладів (Овігому еї а!., 2010). Було знайдено, що при раку молочної залози надмірна експресія КІЕТА у лініях клітин корелює з резистентністю до хіміотерапії (ЮОеє єї аї., 2009).
Надмірну експресію КІР20ОА спостерігали при аденокарциномі протоків підшлункової залози, меланомі, раку сечового міхура, недрібноклітинному раку легенів і холангіоцелюлярній карциномі (Ітаії єї аїЇ., 2011; Матавзийа єї аїЇ., 2012; еїапоє!ї єї аїЇ., 2015). Нещодавно повідомлялося, що пацієнти з аденокарциномою протоків підшлункової залози, вакциновані отриманим із КІЄ20А пептидом, демонстрували кращий прогноз у порівнянні з контрольною групою (Азапага єї аї., 2013) До того ж, сайленсинг КІБ20А приводив до інгібування проліферації, рухливості і інвазії у лініях клітин раку підшлункової залози (єіапдеї єї аї., 2015).
Злиття гена КІЕ5В і КЕТ-протоонкогена спостерігалося у пацієнтів, що страждають на рак легенів, аденокарциному і недрібноклітинний рак легенів (Конпо еї аї., 2012; Саї єї аї., 20136р;
ОСіап еї а. 2014). Експресія КІР5В-КЕТу клітинах Ва/Р3 призводить до онкогенної трансформації, що визначалося за інтерлейкін-3 (ІЛ-3)-незалежним ростом (І ірзоп еї а!., 2012).
КІЕС1 відіграє вирішальну роль у поділі мейотичних клітин шляхом фокусування центрів організації нецентросомальних мікротрубочок на два полюси веретена. Було визначено, що у ракових клітинах КІЕЄС1 є суттєвим фактором для формування веретена належним чином, стабільного фокусування на полюси і виживання ракових клітин незалежно від числа створених центросом (нормальних або додаткових центросом). Було показано, що конститутивна активація відповіді на пошкодження ДНК частково опосередковує формування веретена поділу із нецентросомальних мікротрубочок. Залежність формування веретена поділу (із нецентросомальних мікротрубочок від КІЕЄС1 зумовлює привабливість КІСТ як мішені для протиракової терапії. Декілька потенційних інгібіторів КІЕС1 зараз проходять дослідження (І і єї а!., 2015е; КіеуІєїп-5ОНп еї аї., 2012; Ми єї аї., 201За; У/анв єї аї!., 2013; 7Напо еї а!., 201660). До того ж, КІЕЄС1 демонструють незалежні від організації центросом пропроліферативні ефекти, які базуються на захисті сурвівіну від протеасома-опосередкованої деградації (Раппи еї а!., 2015).
Було визначено, що експресія КІСТ є підвищеною при раку молочної залози, особливо негативному за експресією рецепторів до естрогенів, негативному за експресією рецепторів до прогестерону, і потрійного негативному раку молочної залози, і у 8 лініях клітин раку молочної залози людини. У клітинах естроген-рецептор-позитивного раку молочної залози КІРС1 є одним із 19 інших кінезинів, експресія яких у значній мірі індукується естрогеном. Було визначено, що надмірна експресія КІСТ і його накопичення у ядрі корелюють при раку молочної залози з гістологічним ступенем злоякісності і є фактором передбачення поганої виживаності без прогресування і загальної виживаності. Було показано, що у лініях клітин раку молочної залози надмірна експресія КІЕЄС1 опосередковує резистентність до доцетакселу. Пригнічення КІРЕС1 негативно впливає на життєздатність клітин раку молочної залози (70ои вї а!., 2014а; Раппи еї аї., 2015; Ое еї аї., 2009; Ії еї аІ., 2015єе). Було визначено, що КІРС1 надмірно експресується при раку яєчника, що асоціюється з агресивністю пухлини, високим ступенем злоякісності і пізньою стадією розвитку пухлини. Отже, КІЕС1 може служити потенційним біомаркером, який дозволяє передбачити гірший прогноз, низьку загальну виживаність і початок метастатичної дисемінації (Рамаг єї аї!., 2014). КІРС1 був ідентифікований як один із трьох генів, підвищена експресія яких у пухлинах первинного НДРЛ означає вищий ризик розвитку метастазів у головний мозок 60 (Стіпрего-Вавні евї а!., 2009).
КІНІ14 асоціюється з первинною лімфомою центральної нервової системи (Маїег еї аї., 2015).
Як було визначено, КІ-НІ 15 взаємодіє як адаптер ЕЗ убіквітин-лігази з протетїнфосфатазою 2А, супресором пухлин, яка, як відомо, є генетично зміненою або функційно інактивованою у багатьох видах солідного раку (Обего еї аі!., 2012; Реїтойі апа Меміапі, 2013).
Було показано, що експресія КІ НІ 7 є підвищеною у пухлинах щитоподібної залози (Часдиев еї а!., 2005). КІСНІ-7 асоціюється з класичною лімфомою Ходжкіна, з високим рівнем лімфоцитів, фолікулярною лімфомою і дифузною В-великоклітинною лімфомою (М/еїденп еї а!., 2012; Титпом еї аі.,, 2013; Мат-Сна еї а!., 2009).
У декількох публікаціях описана надмірна експресія ІРНК КІ К?7 і білка у пухлинах яєчника на ранніх стадіях, раку товстої кишки, раку шийки матки і раку молочної залози. Інші дослідники спостерігали низькі рівні експресії КІК7 при раку передміхурової залози (Таїегі єї аї., 2004; маїКег єї аї!., 2014; 1 еї аї., 2014е; Напад еї а!., 2015с; Татіг єї аїІ., 2014). До того ж, експресія
КІК7 корелювала з несприятливим клінічним результатом у пацієнтів із нерезектабельними аденокарциномами протоків підшлункової залози і раком молочної залози (Таїег"і єї аї., 2004;
Іакомієм еї аїІ., 2012). Вірогідно, що КІК7 викликає міграцію і інвазивність ракових клітин і спричиняє зміни у клітинах пухлин передміхурової залози, подібні до епітеліально- мезенхімального переходу (Мо еї а!., 2010).
КЕТ14 експресується на високому рівні у багатьох видах пласкоклітинних карцином, таких як карциноми стравоходу, легенів, гортані, шийки матки, а також у аденоматоїдній одонтогенній пухлині. Однак він був відсутнім у дрібноклітинній карциномі сечового міхура і експресувався на незначному рівні у аденокарциномі легенів, аденокарциномі шлунка, колоректальній аденокарциномі, гепатоцелюлярній карциномі, аденокарциномі протоків підшлункової залози, інфільтративній аденокарциномі протоків молочної залози, папілярній карциномі щитоподібної залози і ендометріоїдній аденокарциномі матки (Хиє еї а!., 2010; Тегада, 2012; Мазса єї аї., 2014;
Наттат еї аї., 2014; Зниші еї а, 2014). Експресія ККТ14 при раку сечового міхура тісно асоціюється з низькою виживаністю (МоїЇКтег еї а!., 2012).
Надмірну експресію КЕТ16 виявили у лініях клітин базальноподібного раку молочної залози, а також у карциномі іп 5йи. Інші дослідники не знайшли значущої відмінності у експресії ККТ16
Зо за результатами імуногістохімічних методів між нерецидивними амелобластомами і рецидивуючими амелобластомами (доо55е евї аї.,2012; Іда-Мопетості еї аї., 2012; Загаді еї аї., 2016). До того ж, аналіз іп 5ййсо показав кореляцію між експресією ККТ16 і коротшою безрецидивною виживаністю при метастатичному раку молочної залози (доо556 вї а!., 2012).
Надмірна експресія КЕТ17 була виявлена при різних ракових захворюваннях, таких як карцинома іп 5йши, пласкоклітинна карцинома, саркома Юінга і рак епітелію яєчника (Мікаті єї аі., 2011; Мапа єї аї!., 2013); ЗапкКаг єї а!., 2013). Крім того, високі рівні експресії ККТ17 значуще асоціювалися з низькою виживаністю при пласкоклітинній карциномі, раку епітелію яєчника, раку молочної залози і раку підшлункової залози (мап де Ві|п єї аї!., 2002; Затбіа еї а!., 2007;
Мапд еї аї., 2013); Евсора!-Ноуоз еї аї., 2014). Дослідники продемонстрували той факт, що експресія ККТ17 прискорює ріст клітин і збільшує розмір клітин пласкоклітинної карциноми, але не впливає на міграцію клітин (МіКаті еї а!., 2015).
Було визначено, що І ЗМВТІ14 є мішенню делецій, розривів і мутацій при раку молочної залози. Було також показано, що він є інгібованим при раку молочної залози і, таким чином, може бути потенційним геном-супресором пухлини (Аддои-Кіоисне еї аї., 2010). І ЗМВТІ 4 локалізований на ділянці хромосоми, яка, як було показано, часто є видаленою у малопоширеному підтипі, з несприятливим прогнозом при гострому мієлоїдному лейкозі (Уєідаага еї аї., 2011).
Дослідження показали, що рівень ГАМА5 є підвищеним при базальноклітинній карциномі, раку шийки матки і карциномі молочної залози (бітопома єї а!., 2015; 5сойно вї аї!., 2008; Мозіаїта еїаї.,2010; Сеогдіои єї аї., 2013).
Експресія ГАТ2 здатна розділити Т-клітинні лейкози на дві підгрупи, у той час інші дослідники повідомили, що ГАТ2 діє як супресор пухлин, здатний посилити проксимальний сигнальний шлях бластних клітин при лейкозі (Змої|дг еї аї., 2009; 5мо|дг еї а!., 2012). До того ж, втрата ГАТ2 пригнічувала активацію АКТ, знижувала проліферацію клітин і підвищувала чутливість клітин до лікарських препаратів, таких як ООРС, періфозин і триоксид арсену (Тпоте еїа!., 2012).
Генотип С/С(-13910) гена І СТ значуще асоціювався з підвищеним ризиком колоректального раку у фінській популяції, але не у суб'єктів британського або іспанського походження (РЕаїпівїй еї а!., 2004; ВНавзіпрега єї аї., 2005; Тгамів еї аІ., 2013). Прший показник виживаності спостерігався бо у пацієнтів, які страждають на колоректальний рак з генотипом С/С(-13910) (Васзві єї аї., 2008).
У декількох дослідженнях спостерігалися знижені рівні експресії І ОК або його неефективна регуляція у різних видах ракових захворювань, наприклад, про надмірну експресію ГО Кк повідомлялося для лінії клітин аденокарциноми легенів, клітин раку передміхурової залози, а також для біоптатів колоректального раку людини. Навпаки, про регуляцію І і КЕ за негативним зворотним зв'язком повідомлялося для лейкозних клітин, отриманих від пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом (Сипеадаагі єї аї., 1993; Таїйаїів еї аї., 1997; ит еї а!., 1999; Спеп апа
Нидпев5-Риїпога, 2001).
У дослідженнях спостерігалися підвищена експресія ІРНК і рівень білка САЇ 5З3ВР у тканинах колоректальної карциноми, а також раку легенів (О7акі еї а!., 2004; Іасома??і еї аі., 2010; Ми єї а!., 2008). Підвищені рівні ГАЇ 5ЗВР корелювали з несприятливим прогнозом при дифузних В- великоклітинних лімфомах (Кіт еї а!., 20084). Більш того, при раку легенів ІСАЇ 5ЗВР відіграє роль у утворенні метастазів раку в результаті підвищення адгезивності ракових клітин (О7акі еї а!., 2004).
ГО і асоціюється з потрійним негативним раком молочної залози, раком шлунка і раком товстої кишки (Сопау еї аї!., 2012; ВосКеп, 2013; Рипіпдюп еї аї., 2014). Було визначено, що експресія | ОКб підвищена при раку шлунка (5іейНеп евї аї!., 2012). Об асоціюється з місцевим ростом пухлини і виживаністю пацієнтів при раку шлунка (5іейПеп вї аї., 2012).
Експресія І 11 знижена або відсутня при ракових захворювання молочної залози, легенів, передміхурової залози, яєчника, колоректальному раку, меланомах, ракових захворюваннях ендометрію і гепатоцелюлярних карциномах (5спітанзкі єї а!., 2005; Кирнаї еї аї!., 2006; Твигпида еї а!І., 2007; и еї аї., 2009; бопод еї а!., 20135). Ймовірно, І СІ 1 інгібує проліферацію і сприяє апоптозу у лінії клітин карциноми стравоходу через мітохондріальний сигнальний шлях. До того ж, знижена транскрипція ГІ (| 1 пов'язана з метастазами у лімфатичні вузли, тоді як надмірна експресія ГІ | 1 веде до підвищеної адгезії клітин і зниженої міграції клітин (Зспітапзвкі еї аї., 2005; Кирнаї єї а!., 2006; Твигида еї а!., 2007; опа єї аі., 201360).
Експресія І ММВ1 знижена при раку товстої кишки і раку шлунка, тоді як він експресується надмірно при раку передміхурової залози, гепатоцелюлярній карциномі і раку підшлункової залози (Мо55 єї аїЇ., 1999; (іт еї аї., 2002; СогадеонНіпі еї аї!., 2006; Її єї аї!., 201За). При гепатоцелюлярній карциномі спостерігається позитивна кореляція рівню експресії І/ММВ1 та
Зо стадією розвитку пухлини, розмірами пухлин і кількістю пухлинних вузликів. Ці спостереження наводять на думку, що ГММВІ можливо використовувати для виявлення ранніх стадій гепатоцелюлярної карциноми (5ип єї а!., 2010).
Було показано, що раково-тестикулярний антиген сімейства 45 часто експресується як у лініях ракових клітин, так і у зразках пухлин раку легенів (СНеп еї а!., 2005). Було показано, що гени СТ45 є потенційними прогностичними біомаркерами і терапевтичними мішенями при раку епітелію яєчника (Напад єї а!., 20151).
І РСАТ2 асоціюється з раком передміхурової залози (М/Шіатв еї а!., 2014). Було показано, що активність ГРСАТ2 підвищена при раку молочної залози, раку шийки матки і колоректальному раку (Адагма! апа Сага, 2010). Експресія | РСАТ2 асоціюється з клінічним результатом у пацієнтів із раком передміхурової залози (У ПШіатзв еї а!., 2014)
Інгібування експресії І/КВА за допомогою РНК-інтерференції або домінантно-негативним мутантом приводило до інгібування росту ракових клітин. Ці факти наводять на думку, що порушення регуляції експресії | КВА робить свій внесок у зміну властивостей що стосується росту ракової клітини (У/апа еї аї., 2004).
Було визначено, що активність ІГТВР2 підвищена у гепатоцелюлярній карциномі, аденокарциномі протоків підшлункової залози, тоді як у лініях клітин і пухлинних тканинах пласкоклітинної карциноми стравоходу експресія І ТВР2 пригнічена (СНап еї аї., 2011; Типмої єї аІ.,, 2011; Спо єї аї., 2016). Високі рівні (СТВР2 значуще корелювали з коротшим періодом до рецидиву пухлини при гепатоцелюлярній карциномі. Аналогічно, підвищені рівні ГТВР2 асоціювалися з несприятливим клінічним результатом у пацієнтів із ЕК(-)У/РА(-) раком молочної залози (Маба єї аї!., 2014; Сно єї а!., 2016).
Ї ТМ, також відомий як 2МЕ294, кодує лістерин ЕЗ убіквітин-протеїнлігазу 1 і локалізується на хромосомі 21422.11 (Веїбед, 2002). ЇТМ1 асоціюється з високим рівнем мікросателітної нестабільності при колоректальному раку (Кеизспепбрасн єї а!ї., 2010).
Було визначено, що ГШОКАРІ є активатором МЕ-КВ. Він може бути геном-кандидатом регуляції функції дендритних клітин з опору пухлино-асоційованій фактор-опосередкованій дисфункції (діпод еї а!., 2010).
Повідомлялося, що ген І У5Т локалізується усередині ділянок аберації кількості копій при множинній мієломі (мупа Вопа 6ї аї., 2014).
Дослідники повідомляли про експресію МЄбРК у лініях клітин карциноми товстої кишки, а також у клітинах хоріокарциноми (Вгаціке єї аї!., 1992; О"'Согтанп еї а!., 2002). При раку молочної залози низький рівень експресії М6РК асоціювався з поганим прогнозом для пацієнта (Евзеопіг еї а!., 2006). Більш того, надмірна експресія М6РК приводила до зниженої швидкості клітинного росту іп міїго і до зниженого росту пухлин у "голих" мишей (О'"'Согтанп еї аї., 2002).
МАСЕЇ асоціюється з колоректальним раком, нирковоклітинною карциномою (І аденокарциномою легенів (Віакпогі еї а!ї., 2013; Агаї еї аї., 2014; Кіт еї аї., 20155). Було показано, що МАСЕЇ1 асоціюється з нейробластомою у лінії клітин СІ В-Ваг (Зспівіеєпптаснег евї аї., 2005).
Надмірну експресію МАО виявили у багатьох видах пухлин людини, включаючи недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів, пласкоклітинну карциному, рак щитоподібної залози, рак молочної залози і рак яєчника (З!ибгатапіап еї а!., 2009; Ії єї аї., 201т1а; М/вї еї а!., 2012; Ві єї аї., 2013; Титег єї аї., 2013). Дослідники показали, що високі рівні
МАО у клітинах А5б49 інгібують апоптоз і підвищують виживаність, тоді як нокдаун МАЮО сприяє апоптозу і знижує проліферацію клітин (М/еї еї аї., 2012; Ві еї аї., 2013). Крім того, функція
МАО регулюється сигнальним шляхом РТЕМ-РІЗК-АКІ (ауагата еї а!., 2014).
Як було описано, МАСЕА4 є раково-тестикулярним антигеном, який, як було виявлено, експресується у невеликій частці класичних семіном, але не у несеміноматозних герміногенних пухлинах яєчка, карциномах молочної залози, вірус Епштейна-Барра-негативних випадків лімфоми Ходжкіна, карциномі стравоходу, карциномі легенів, карциномі сечового міхура, карциномі голови та шиї і пухлинах колоректального раку, пласкоклітинній карциномі порожнини рота і гепатоцелюлярній карциномі (Віез еї аї., 2005; Воде еї а)ї., 2014; Ії еї аІ., 2005; ОНаміапі єї аім, 2006; Неппага єї аїЇ., 2006; Снеп еї аї., 2003). Було визначено, що МАСЕА4 часто експресується у первинних меланомах слизової оболонки голови та шиї, і тому може бути потенційною мішенню для імунотерапії на основі раково-тестикулярних антигенів (Ргазаод е6ї аї., 2004). Було показано, що МАСЕА4 переважно експресується у стовбуроподібних ракових клітинах, отриманих із клітин аденокарциноми легенів ІНК2, клітин аденокарциноми товстої кишки 5УУ480 і клітин аденокарциноми молочної залози МСЕ7 (Уатада еї а!., 2013). Як було показано, надмірна експресія МАСЕА4 у спонтанно трансформованих нормальних
Зо кератиноцитах ротової порожнини сприяє росту, запобігаючи зупинці клітинного циклу і інгібуючи апоптоз, опосередкований ВАХ і СОКМ1А як транскрипційними мішенями сигнального шляху р5З (Впап єї аї., 2012). Було визначено, що МАСЕАА4 частіше експресується у інфікованих вірусом гепатиту С пацієнтів із цирозом і гепатоцелюлярної карциномою на пізніх стадіях у порівнянні з пацієнтами з гепатоцелюлярної карциномою на ранніх стадіях, у такий спосіб роблячи виявлення транскриптів МАСЕА4 потенційно корисним для передбачення прогнозу (Нив5еїп єї аї., 2012). Було показано, що МАСЕАХ4 є одним із кількох раково-тестикулярних антигенів, які експресуються при раку легенів і які можуть відігравати роль потенційних кандидатів для полівалентної імунотерапії пацієнтів із раком легенів (Кіт еї аї., 20126).
Описувалося, що активність МАСЕА4 є підвищеною у карциномі стравоходу і гепатоцелюлярній карциномі (7Нао еї аї., 2002; Ми еї аїЇ., 2011с). Аналог природного пептиду, отриманий із
МАСЕА4, який назвали р286-1у219|Ї, був охарактеризований як новий епітоп-кандидат, придатний для розробки пептидних вакцин проти раку стравоходу (УУи еї аї., 2011с). Було визначено, що декілька членів сімейства генів МАСЕ, включаючи МАСЕЯ4, часто є мутованими при меланомі (Сабаїего еї а!., 2010).
Експресію МАСЕА8 виявили у різних пухлинах, таких як гепатоцелюлярна карцинома, колоректальна карцинома і рак яєчника (Назедама есеї аї., 1998; Танага еї а!., 1999; Епа еї аї., 2015). До того ж, надмірна експресія МАСЕАВ8 асоціюється з поганою виживаністю без прогресування у пацієнтів із пухлинами з високим статусом СОЗ (Епа еї а!., 2015).
Було описано, що МАСЕСЗ експресується тільки у сім'яниках і у пухлинах різного гістологічного походження. Таким чином, МАСЕСЗ може бути мішенню імунотерапії раку (І иса5 еїа!., 2000).
Флавопіридол викликає інгібування проліферації пухлинних клітин людини і пригнічення експресії МАСЕНТ у різних лініях пухлинних клітин людини (и еї а!., 2004). Експресія МАСЕНЕ1 значуще надлишково підвищена у тканинах колоректальному раку (Спипа еї аї., 2010).
Було показано, що МАСТІ асоціюється зі схильністю до лімфоми (Спаідпе-Оевіаіапає еї аї., 2013).
Поліморфізм гена МАМВА асоціюється з ризиком виникнення колоректального раку у шведській популяції, але не у китайській популяції. Інші дослідники спостерігали підвищені рівні експресії МАМВА при раку стравоходу (5ца єї аї., 2004; Сао єї а!., 2008).
Було визначено, що експресія МСМ10О підвищена у плоскоклітинній карциномі стравоходу і пухлинах раку шийки матки (баз еї аї!., 201За; І и еї аіІ., 2014р). Експресія МСМ10 асоціюється зі ступенем злоякісності гліоми і раку шийки матки (баз еї аї!.,201За; Ниа єї а!., 20143. МСМ1О асоціюється з ранніми стадіями раку шлунка, раком молочної залози і раком легенів (УУи єї аї., 2012а; Капа еї аїЇ., 2013). МСМ1О0 може використовуватися як біомаркер пласкоклітинної карциноми стравоходу (І и єї а!., 20145).
Було показано, що МСМ2 є найчутливішим маркером проліферації і прогнозу на ранніх стадіях раку молочної залози, нирково-клітинних карцином, пласкоклітинних карцином стравоходу і гортані і олігодендрогліоми головного мозку (М/Напоп еї аї!., 2001; Соїпо єї а!., 2002;
Водінз еїа!., 2002; Соплаїе? еї а!., 2003; Саї еї аі., 2012; дові єї аї., 2015).
Дослідники спостерігали низькі рівні експресії МОН2 у парагангліомах. З іншого боку, інші дослідники повідомляли про надмірну експресію МОНІ2 при раку шлунка, а також у лініях клітин раку передміхурової залози і у зразках від пацієнтів із раком передміхурової залози (Гі еї аї., 2013р; Мао еї аїЇ.,, 2015; Сабвсоп єї аї., 2015). При раку шлунка підвищені рівні МОН2 асоціювалися з глибиною інвазії, метастазами у лімфатичні вузли, віддаленими метастазами і стадією за класифікацією ТММ (Мао єї аїЇ., 2015). Було визначено, що МОН2 бере участь у розвитку доксорубіцин-резистентного раку матки, тоді як інші дослідники виявили, що МОН2 викликає резистентність раку передміхурової залози до хіміотерапії доцетакселом через шлях
УМК (Си єї аї., 20130; 10 еїа!., 2015).
МЕМОТ асоціюється з пласкоклітинною карциномою слизової оболонки щоки (рай еї аї., 2013). МЕМОЇ асоціюється з міграцією, інвазією і метастазуванням раку молочної залози у легені (Масропаїйа еї аї., 2014). Було показано, що активність МЕМО! підвищена у лінії клітин
РаСа раку підшлункової залози (Каїїпіпа єї аі., 2010). МЕМО1 є прогностичним фактором розвитку ранніх віддалених метастазів первинного раку молочної залози (Масропаїй еї аї., 2014).
Надмірну експресію МЕСЕ8 знайшли у різних пухлинах, включаючи рак молочної залози, злоякісну меланому, пухлини сечового міхура, рак яєчника і пласкоклітинну карциному (діпивпі еї а!., 2008; Зидапо еї а!., 2011; Сатазсовза еї а!., 2012; Тіраїйаі еї аї., 2013; Мата?лакі еї аї!., 2014).
Вірогідно, що МЕСЕЗ8 здатний посилити пухлиногенність і метастатичний потенціал через АКІ-
Зо залежний і Гм/ізі-залежний шляхи (Ліпивпі еї аї., 2008).
Було визначено, що МОА є мутованим при аденокарциномі легенів (2014). Було показано, що МОА є інактивованим при недрібноклітинному раку легенів, дрібноклітинному раку легенів і хронічному лімфоцитарному лейкозі (Ое сеї а!., 2013; Нотетго еї а!., 2014).
МОМ асоціюється з остеосаркомою (Мап єї а!., 2004).
Було визначено, що транс-активація МКІЄ7ІР забезпечується с-Мус, а пригнічення МКІЄ7ІР веде до інгібування проліферації клітин. Отже, МКІЄ7ІР може відігравати певну роль при ракових захворюваннях (Рап евї а!., 2015).
В одному з досліджень показано, що активність МКК5 є підвищеною у пухлинах із одночасно виявленою аденомою (Кіт еї а!., 2008а).
Метилювання і надмірну експресію МІЕ1 пов'язували з пласкоклітинною карцдиномою легенів, мієлоїдним лейкозом і раком шлунка. Дослідження геномного профілю дозволило ідентифікувати ген МІ Е1 при раку стравоходу людини (5пі еї аї!., 2012; Маїзитоїйо еї аї!., 2000;
Зип еї аї!., 20045; Снеп еї аІ., 2008). При раку шлунка метилювання гена МІ Е1 позитивно асоціювалося з кількістю метастазів у лімфатичні вузли. Проте він не має ніякої прогностичної цінності для пацієнтів із раком шлунка (Ні єї аїЇ., 2012). Повідомлялося, що МІЕ1 сприяє проліферації клітин раку передміхурової залози, формуванню колоній і значно інгібує апоптоз (/папод єї а!., 2015Н).
ММР?7 часто надмірно експресується у тканинах раку людини, включаючи колоректальний рак, метастатичну карциному легенів і рак шлунка, і асоціюється з прогресуванням раку і метастазуванням (Ії еї а!І., 2006; Бип еї аї., 201565; Нап еї аї!., 2015а; І оп еї аї., 2014). Було показано, що ММР7 відіграє важливу роль у сприянні розвитку пухлин, таких процесах як деградація білків позаклітинного матриксу, активація проліферації пухлинних клітин шляхом підвищення біологічної доступності інсуліноподібного фактору росту і гепарин-зв'язувального епідермального фактора росту, і індукція апоптозу у клітинах, прилеглих до пухлини, шляхом відчеплення зв'язаного з мембраною ГРавз-ліганду (Ії еї а!., 2006).
Було визначено, що МКРІ11 по-іншому експресується у пласкоклітинній карциномі, ніж у нормальній тканині (5идітоїо еї аї!., 2009). Експресія МКРІ-11 асоціюється з виживаністю без прогресування і метастатичним фенотипом раку шийки матки (Гупа еї а!., 2006).
У декількох дослідженнях повідомлялося про асоціацію метилювання гена М5нНа2 і різними бо злоякісними новоутвореннями, такими як гепатоцелюлярна карцинома, гострий лімфобластний лейкоз, світлоклітинна нирковоклітинна карцинома і пласкоклітинна карцинома стравоходу. На відміну від цього, гіперметилювання промотора гена М5Н2 при спорадичному колоректальному раку було рідкісною подією (Міаукома вї а!., 2011; І іпа єї аі!., 2012; Ніпгіснзеп єї аі., 2014; Мапа єї а!., 2014а; Моо еї а!., 2014). У нещодавно проведеній роботі було показано, що цисплатин може посилити експресію МЗН2 шляхом пригнічення іпік-21 для інгібування проліферації клітин Аб549 (/папо єї а!., 20136).
М5ІМ при мезотеліомі, як було показано, викликає інвазію пухлинних клітин шляхом підвищення секреції ММР-9 (БЗегмаї5 еї аЇ., 2012). У декількох публікаціях була показана надмірна експресія М5І М при різних видах раку, таких як мезотеліома, потрійні негативні карциноми молочної залози, аденокарциноми підшлункової залози, яєчника і легенів (Снапду апа
Равіап, 1996; Агдапі єї а!., 2001; Но єї а!., 2007; То2брікіап еї а!., 2014).
Втрата активності МТАР спостерігалася у багатьох пухлинах, таких як рак молочної залози, лейкоз, гліобластома, недрібноклітинний рак легенів і рак сечового міхура. До того ж, вважається, що гіперметилювання промотора є переважним інактивуючим механізмом у МТАР- дефіцитних гепатоцелюлярних карциномах (Морбогті єї а!., 1991; Зтааїапа еї а!., 1987; Катаїйапі апа Сагзоп, 1980; 5іадієг еї аї., 1994; Морбоїгі еї аї., 1993; Неїегбгапа еї аї., 2006). Повторна експресія МТАР у МТАР-дефіцитних лініях клітин міксофібросаркоми інгібувала міграцію, інвазію, проліферацію клітин, без'якірне формування колоній і інгібувало циклін О1 (їі єї аї., 2014а).
Було показано, що активність МТВР знижена при гепатоцелюлярній карциномі (Ві еї аї., 2015). Було визначено, що активність МТВР підвищена при раку молочної залози і лімфомах (Стів вї аі!., 2014; Одусау єї аї!., 2010). Було показано, що активність МТВР негативно корелює з капсулярною/судинною інвазією і утворенням метастазів у лімфатичних вузлах при гепатоцелюлярній карциномі (Ві єї аі., 2015). МТВР має зв'язок із виживанням пацієнтів із раком молочної залози і пласкоклітинною карциномою голови та шиї (макита апі Адагмаї, 2012;
Спер єї а. 2014). МТВР може бути потенційним біомаркером прогресування раку при остеосаркомі (Адагмаї єї аї., 2013).
МТСНІ асоціюється з резистентністю до 5-фторурацилу ліній клітин раку товстої кишки
Сопів і СопііпО (Оеє Апдеїїз єї а!., 2006).
Зо Було визначено, що активність МТНЕО2 підвищена при лімфомі Буркіта, дифузній великоклітинній лімфомі, раку молочної залози і у лінії клітин раку передміхурової залози зарРс-
З (Ши еї аї., 2014р; Раїікаіпеп еї а!., 2007; Тедезспі еї аІ., 2015). Експресія МТНЕ02 корелює з розміром пухлини, гістологічним ступенем злоякісності, утворенням метастазів у лімфатичних вузлах і утворенням віддалених метастазів при раку молочної залози (Гіи еї аіІ., 20146). МТНЕО2 має зв'язок із низькою виживаністю при раку молочної залози і більшою схильністю до раку і з виживаністю при раку сечового міхура (Мі55оп еї аї., 2014; Апагем/ єї аї., 2009). МТНЕ02 є прогностичним фактором при раку молочної залози (Гі єї а!., 20145).
Надмірна експресія МТОК, що впливає на його сигнальні шляхи, пов'язана з несприятливим клінічним результатом при багатьох видах раку, таких як карциноми нирки, легенів, молочної залози, пласкоклітинна карцинома гортані, нейроендокринні пухлини, аденокарцинома жовчних протоків, колоректальний рак, рак шийки матки, яєчника, рак стравоходу, злоякісна меланома і пласкоклітинна карцинома голови та шиї (Рагієй еї аї., 2006; Нои еї а!., 2007; Пи еї аї., 2007;
Моїїпо!о еї аї., 2007; Капомпісгек еї аї., 2008; Рагієд еї аї., 2008; 5Нао еї аї., 2014). Дослідники виявили, що нокдаун гена МТОК в результаті дії лентівірус-опосередкованої малої шпилькової
РНК, специфічної до МТОК, призводив до значного зниження життєздатності і росту клітин раку передміхурової залози (би еї аї!., 20146).
Дослідники знайшли значущу асоціацію поліморфізмів гена МТК із раком молочної залози, множинною мієломою і пласкоклітинною карциномою голови та шиї (Папа еї а!., 2005Б; Кіт єї а!., 2007; Сиїі егаі., 2012; І оре7-Сопез еїа!., 2013; Ноззвіпі, 2013; Мапа єї а!., 2014а).
МТХ2 асоціюється з розрізненням прогнозу для підгруп пацієнтів із гострим мієлогенним лейкозом (Меу єї аї., 2004).
Активність МОСТІ є підвищеною для кількох пухлин, таких як колоректальний рак, рак молочної залози, рак легенів і аденокарцинома стравоходу (Кпоадагем евї а!., 2009; Стоппієг евї аї., 2014; Кезаїгі еї аїІ., 2015). При раку підшлункової залози МОС1 впливає на проліферацію, міграцію і інвазію клітин шляхом націлювання на певні сигнальні шляхи, такі як р42-44 МАРК,
АКІ, ВсІ-2 і ММР13. Інші дослідники спостерігали той факт, що підвищені рівні МОС1 у клітинах мишачої меланоми В16 і В168І 6 опосередковують стимуляцію фосфорилювання АКІ (Ттепоих еї аї.,, 2015; Мапд еї аї., 20151). Було визначено, що надмірна експресія МОС1 зменшує транслокацію Іг-катеніну у ядро, знижує активність Т-клітинного фактора і інгібує експресію бо цикліну 01 і с-Мус (У/апод єї а!., 20136).
Щодо МИСІ16, спочатку було показано, що він надмірно експресується при раку яєчника.
Його можна виявити у сироватці пацієнтів із раком яєчника, і він є відомим маркером раку цього виду. До того ж, про надмірну експресію МОС16 повідомлялося для раку підшлункової залози і молочної залози. Пацієнти, хворі на рак, які є носіями підвищених рівнів МОС16, виявляють більшу ймовірність рецидиву пухлини (Нагідаз єї аї., 2014).
МИС20 був описаний як прогностичний молекулярний біомаркер, активність якого підвищена у декількох пухлинах епітелію (У/апод єї аї., 20155). Експресія МОС20 у комбінації з експресією МОСТ13, як було показано, є потенційним прогностичним маркером для пацієнтів із пласкоклітинною карциномою стравоходу, які отримували передопераційну неоад'ювантну хіміотерапію (УМапуд еї аї., 20150). Було показано, що активність МОС20О підвищена при колоректальному раку і раку ендометрію (СНеп 6еї аї., 201За; Хіао еї а!., 2013). Було визначено, що експресія МОС20 асоціюється з рецидивами і несприятливим клінічним результатом при колоректальному раку. Виживаність без ознак захворювання і загальна виживаність були значно гіршими при підвищеній активності МОС20О (Хіао сеї аї!., 2013). Було показано, що МОС2О0 є прогностичним фактором низької виживаності, яка також асоціюється з ростом, міграцією і інвазією клітин при раку ендометрію (Спеп сеї аІ., 2013а). МОС20 може відігравати роль у пухлиногенезі карциносарком (Мекопу евї а!., 2009).
Регуляція МОС5АС порушена при різних видах раку, включаючи колоректальний рак, рак шлунка, легенів і підшлункової залози. Виснаження або низький рівень експресії у колоректальних пухлинах і пухлинах шлунка асоціюється з агресивнішою поведінкою і поганим прогнозом. Надекспресія при раку легенів призводить до підвищеної ймовірності рецидивів і утворення метастазів (Уопегама еї а!., 1999; Косег еї а!., 2002; Кіт еї аї., 2014; Ми єї а!ї., 1996).
Експресія МОС5АС регулюється різними шляхами і факторами транскрипції, включаючи 5р1,
РКС/ЕВК/АР-1, РКС/ІМК/АР-1, СВЕВ, МЕ-каппа-В і Іл-1бета/ЕСЕК/АКУСК-Збета/бета-катенін (Каю єї аї., 2006; Вайда єї а, 2012; Спеп єї аї., 20141).
МИС5В надмірно експресується при багатьох видах ракових пухлин, включаючи колоректальний рак, рак легенів і рак молочної залози, і асоціюється з прогресуванням пухлини (бБопога еї аї., 2006; Маїдце еї аї., 2012; Маїви еї аї., 2013; Мадавніо еї аї., 2015). Активність
МИС5В можливо пригнітити шляхом метилювання і можна підвищити дією АТЕ-1, с-Мус, МЕ-
Коо) каппа-В, 5р1і, СВЕВ, ТТЕ-11 і СК (Ре!таїз евї аї., 2001; Мап, І еї а!., 2000).
МУР характеризується високим рівнем експресії у декількох пухлинах центральної нервової системи (Мапду еї аї.,, 20125). Спостерігається високий рівень експресії ММР при ракових захворюваннях і в декількох лініях клітин хіміорезистентного раку (572айаг»кКі еї аі!., 2011; Мозвіпк еї а!., 2003). Рівень експресії МУР підвищується з віком, і це сприяє резистентності до апоптозу (Ву апа Раїк, 2009)
Алель-специфічна експресія гена МХ2 після стимуляції ліпополісахаридами була показана для клітин гепатоцелюлярної карциноми. До того ж, однонуклеотидний поліморфізм гена МХ2 значуще асоціювався з первинною множинною мієломою (РагкК еї а!., 2014; Сіррз єї аї!., 2015).
Було показано, що активність МУСВР підвищена у клітинах карциноми товстої кишки і лініях клітин раку ротової порожнини Нер-2, 550-9 і Ти-177 (Веу еї аї!., 1999; дипд апа Кіт, 2005).
МУСВР асоціюється з чутливістю олігодендрогліальних пухлин до хіміотерапії (ЗНам/ єї аї., 2011). Було визначено, що МУСВР має зв'язок із виживанням ракових клітин в умовах обмеженої доставки глюкози і кисню у лінії клітин раку молочної залози МСЕ-7 (5едогів еї аї., 2010) Було показано, що МУСВР диференційно експресується при хронічному мієлоїдному лейкозі (Ріг2аці еї а!., 2006).
Було визначено, що МУО1С є важливим для виживання клітин і стабільності лізосом у лінії клітин раку молочної залози МСЕ? (Стоїйп-Редег!зеп єї а!., 2012).
Було показано, що МАР взаємодіє з (КІМ-1, потенційним ко-супресором пухлин у передміхуровій залозі (Маїйаг єї аї!., 2011)
Був встановлений зв'язок поліморфізмів гена МАМРТ із ризиком розвитку пласкоклітинної карциноми стравоходу, а також раку сечового міхура. Більш того, про підвищені рівні МАМРТ повідомлялося при колоректальному раку, раку молочної залози, передміхурової залози, шлунка, щитоподібної залози, яєчника і підшлункової залози (5паскейога еї аї!., 2010; Саіатада, 2012; 2папд єї аї.,, 2014с; 7Напд єї аї., 2015р; Зауіска-Сша)| єї аїЇ., 2015). До того ж, однонуклеотидні поліморфізми гена МАМРТ значуще корелювали з безрецидивною виживаністю пацієнтів із раком сечового міхура (усього органу) і пацієнтів із раком сечового міхура без інвазії у м'язову стінку (7Напо ев! а!., 2014с).
Було показано, що МАРКТІ1 асоціюється з раком. Було також визначено, що мутації, які знижують рівень експресії МАРКТІ, можуть спрогнозувати користь від застосування нікотинової бо кислоти при лікуванні пухлини за допомогою інгібіторів МАМРТ (ЮОпапе-Ретгвїга єї аї!., 2014). Як було показано, експресія МАРЕКТІ втрачається при багатьох видах раку завдяки гіперметилювання промотора, що призводить до інактивації одного з двох шляхів реутилізації
НАД. Одночасне введення інгібітору МАМРТ, який блокує другий шлях реутилізації НАД, призводить до синтетичної летальності. Отже, МАРКТІ забезпечує новий прогностичний біомаркер для інгібіторів МАМРТ (5патез вї аї., 2013). Як описувалося, МАРКТІ втрачається з великою частотою випадків при гліобластомах, нейробластомах і саркомах і може асоціюватися з апоптозом пухлин (Сета еї аї!., 2012). Було визначено, що МАКРТІ має знижену активність у лімфомі Ходжкіна (Оіезеп еї а!., 2011).
Рівень експресії МАТ8ФІ є підвищеним приблизно у 4095 випадків аденокарцином і пласкоклітинних карцином. Надмірна експресія веде до підвищених рівнів М-ацетиласпартату у крові пацієнтів із НДРЛ, що робить його потенційним біомаркером раннього виявлення раку легенів (І ои еїа!., 2016).
Дефіцит МВЕАГ2 асоціюється з захистом від утворення метастазів раку у мишей (Сше!тего єї а!І., 2014). МВЕАЇГ 2 є компонентом набору біомаркерів для стадіювання раку яєчника (Казпиба єї а!., 2012).
Надмірна експресія МСАРЮО2 була виявлена при розвитку раку яєчника разом із його ампліфікацією і мутацією у процесі прогресування пухлини (Еттапивєї! еї аї., 2011).
МСАРОЗ є потенційним біомаркером підтипу 1 раку передміхурової залози і для постопераційного біохімічного рецидиву раку передміхурової залози (дип еї а!., 2014; І ароіпіє еїа!., 2008).
Активність МСАРОС знижена у пацієнтів із множинною мієломою, гострим мієлоїдним лейкозом і у лейкозних клітинах із крові або мієломних клітинах (Сопеп еї аї., 2014). МСАРС може служити геном множинної лікарської резистентності при колоректальному раку (Ії еї аї., 2012а). МСАРО експресується на надзвичайно високому рівні у хромофобному підтипі клітинної карциноми людини, але не у звичайній нирковоклітинній карциномі людини (Кіт еї а!., 2010).
Підвищення експресії МСАРО асоціюється з прогресуванням меланоми (ВНуи еї аї., 2007).
МСАРОС асоціюється з увеальною меланомою (Мап СіпКе! єї аЇ., 1998). МСАРС показує варіабельну експресію у клітинах різних пухлин (аде" єї аї!., 2000).
Надмірна експресія МСКАР'ІІЇ. була пов'язана з несприятливим клінічним результатом при
Зо хронічному лімфоцитарному лейкозі. З іншого боку, інгібування МСКАРІЇ у клітинах пацієнтів з хронічним лімфоцитарним лейкозом привело до значного підвищення їх вразливості до опосередкованого флударабіном знищення (довпі еїа!., 2007).
Як було визначено, несинонімічний однонуклеотидний поліморфізм МЕК10-І| 5135 у локусі
Зр24 асоціюється з ризиком виникнення раку молочної залози (Міпе єї аї., 2014).
Однонуклеотидні поліморфізми ЗІ С4А7/МЕКІТО у носіїв гена ВКСА2, як було показано, асоціюються з ЕК-позитивним раком молочної залози (Миїїдап еї аї., 2011). Як описувалося,
МЕКТО бере участь у відповіді на пошкодження ДНК (Нгу вї а!., 2012). Відзначалося, що МЕКТО є посередником у зупинці клітинного циклу під час фази С2/М, яка асоціюється з такими компонентами сигнального шляху МАРК/ЕКК як ЕККТ1/2, Каї-1 і МЕК1 (Мопі? апа 5іатроїїс, 2011).
Було показано, що МЕАТС2 експресується при ракових захворюваннях людини, таких як рак молочної залози і рак легенів. До того ж, хромосомна транслокація МЕАТСа і злиття з онкогеном
ЕМУІ5К1 зі збереженням рамки зчитування були виявлені у саркомах Юінга. Більш того, ген
МЕАТСІ2 мав високий рівень ампліфікації при раку підшлункової залози (Ної2тапп еї аї., 2004; міш апа ТоКег, 2006; 52!йНаї еї а!., 2009; Пи еї аІ., 201За). При раку молочної залози МЕАТС2 здатний викликати інвазію шляхом індукції СОХ-2. Інші дослідники повідомляли про те, що
МЕАТСЗ підвищує інвазію клітин раку молочної залози за віссю | СМ2/ТМЕАКАК/ГУМЕАК (Уіи апа
ТокКег, 2006; Сацаіпеаи сеї а!., 2012).
Втрата МЕЕ2І!З3 підвищує схильність мишей до розвитку лімфоми. Інші дослідники спостерігали високі рівні МЕЕ2І З у клітинах колоректального раку, тоді як у лімфомі Ходжкіна була виявлена аберантна експресія МЕЕ2І 3. До того ж, МЕЕ2І З показав гіперметилювання у
ЕВ-позитивних пухлинах (Киррегз евї аї., 2003; СпПеміїага еї а!., 2011; Раїта єї аї., 2012; Наивснег еїа!ї., 2015).
Підвищені рівні МНР2ІТ були знайдені у пухлинах легенів, які містять нейроендокринні елементи, а також при дрібноклітинному раку легенів (Чепзеп еї а!., 1994; Наїкеп евї а!., 1999).
Було показано, що МІКСЗ є пригніченим при колоректальному раку, і інгібування корелювало з прогресуванням раку (ій еї аї., 20154). МСКСЗ описували як потенційний негативний регулятор запальної відповіді, який взаємодіє з різними компонентами інфламасоми, такими як каспази 1 і 5 (сз1иПекіп єї аї!., 2015).
Було визначено, що надекспресія МОА1 викликає апоптоз у лінії клітин МСЕ-7 аденокарциноми молочної залози людини шляхом підвищення рівню нітрування тирозину мітохондріальних білків і вивільнення цитохрому С (Рагінаг єї а!., 2008а). Було показано, що
МОА!1 регулює апоптоз у клітинах нейробластоми людини (Рагінаг єї а!., 20085).
МОО2 асоціюється з колоректальним раком, ризиком виникнення раку шлунка, МАГТ- лімфомою, раком молочної залози, раком гортані і раком передміхурової залози (Капд еї аї., 2012; Пи єї аі., 2014с; Сазіапо-Воагідие? єї аї., 2014; Анаподаг!і єї аіІ., 2014). МО0Б2 асоціюється з метастазами у лімфатичні вузли при уротеліальному раку сечового міхура (Спігадо еї аї., 2012).
Поліморфізми гена МОЮБ2 можуть асоціюватися зі зміненим ризиком виникнення раку яєчка, печінки, жовчного міхура, жовчних протоків, підшлункової залози, тонкої кишки, нирки і шкіри, ендокринних пухлин, окрім пухлин щитоподібної залози, лімфоми і лейкозу (КшиїїКНіп, 2011).
Було визначено, що МРІГОС4 утворює з р9У7 і (Ла1 комплекс, який опосередковує альтернативний сигнальний шлях МЕ-КВ, який причетний до виникнення раку (2папд еї аї., 20150).
МК4А2 експресується на високому рівні у декількох видах раку, таких як рак сечового міхура, колоректальний рак і рак шлунка. Навпаки, інгібування експресії МЕ4А2 спостерігалося при раку молочної залози у порівнянні з нормальними тканинами молочної залози (Ноїа єї аї., 2006;
Іпатоїо еї аї., 2008; Порів еї аїІ., 2013; Нап еї аІ., 2013). При назофарингеальній карциномі високий рівень цитоплазматичної експресії МК4А2 значуще корелював із розміром пухлини, метастазами у лімфатичні вузли і клінічною стадією хвороби. До того ж, у пацієнтів 3 ВИЩИМ рівнем цитоплазматичної експресії МК4А2 спостерігався значно нижчий показник виживаності у порівнянні з пацієнтами з нижчим рівнем цитоплазматичної експресії МК4А2 (Уапао єї а!., 20130). міРНК, націлені на МАРК, інгібують ріст лінії клітин раку шийки матки і ведуть до пригнічення
МИРІ188 (Ниапо їі а!., 2008; Уцап евї а!., 2010). Ймовірно, що МОР188 є мішенню гена-супресора пухлин ВКСАТ при раку молочної залози (Веппеїйї єї аі., 2008). МОР188 є необхідним для вирівнювання хромосом під час мітозу шляхом утворення К-волокон і перенесення МОМА до полюсів веретена (ПОП єї а!., 2013).
МИОР2О5 стабілізується під дією ТМЕМ209. Ця взаємодія є критичним активатором проліферації при раку легенів (Еційото еї аї., 2012).
Зо МИОРб2 асоціюється з резистентністю до дії ліків у культурі клітин карциноми яєчника високого ступеня злоякісності (Кіпозпйа єї а!., 2012).
Надмірна експресія ОРА1 була виявлена в онкоцитарних пухлинах щитоподібної залози, а також у аденокарциномі легенів (Рапа еї аї., 2012; Ееітеїга-да-5іїма єї аї!., 2015). Інші дослідники повідомили, що клітини гепатоцелюлярної карциноми можна сенсибілізувати до сорафеніб- індукованого апоптозу шляхом нокдауну міРНК ОРАТ. Більш того, пригнічення експресії ОРА1 приводить до зниженої резистентності до дії цисплатину, підвищеного вивільнення цитохрому С і активації каспаза-залежного апоптозного шляху (Рапа еї а!., 2012; 7пао єї аї., 20136).
Підвищені рівні ОКС2 спостерігалися у зразках світлоклітинної нирково-клітинної карциноми (Тап єї аїІ., 2008). Дослідники продемонстрували, що клітини раку підшлункової залози, які експресують мутантний ОКС2, який не фосфорилюється за РІК!І, чутливіші до обробки гемцитабіном (50п9 єї а!., 2013а).
Було показано, що О5ВРІ 10 є онкогеном, мутованим при раку молочної залози (Ропдог єї ам, 2015). Було показано, що ОЗВРІ1О є мішенню аберантної соматичної гіпермутації, асоційованої з первинною лімфомою центральної нервової системи (Маїег єї а!ї., 2015).
Було визначено, що активність РАКб підвищена у тканинах і лініях клітин раку товстої кишки і при гепатоцелюлярній карциномі (Снеп еї аї., 20145; Тіап еї аїЇ., 2015). Як було показано, спостерігається інгібування РАК у світлоклітинній нирковоклітинній карциномі (І іш єї а!., 20146).
Було показано, що РАКб сприяє хіміорезистентності і прогресуванню раку товстої кишки і рухливості і інвазії клітин раку передміхурової залози у лінії клітин І МСар (ім еї аі., 2013с; Снеп еї аі., 201506). РАКб асоціюється з раком передміхурової залози (7араїего єї аї., 2014). РАКб асоціюється 3 низькою загальною виживаністю і безрецидивною виживаністю при світлоклітинній нирковоклітинній карциномі, поганим прогнозом при гепатоцелюлярній карциномі і резистентністю до дії ліків (гефітинібу) у лініях клітин раку голови та шиї (Спеп еї аї., 2014р; Пи еї а!., 2014е; НісКіпзоп еї а!., 2009). РАКб є прогностичним біомаркером ад'ювантної хіміотерапії 5-ФУ при раку товстої кишки на стадіях ІІ і ЇЇ, загальної виживаності і виживаності без ознак захворювання при раку товстої кишки і загальної виживаності, а також безрецидивної виживаності при світлоклітинній нирковоклітинній карциномі після нефректомії (іш еї а!., 20146;
СнНеп евї аї., 20155). РАКЄ може виявитися корисним маркером для розрізнення аденокарциноми шийки матки і пласкоклітинної карциноми шийки матки (І ее сеї аї., 2010).
Було показано, що РАКОЄВ є новим кандидатом у гени-мішені гена р53 (Сагіапо еї аї., 2013). Було визначено, що активність РАКОбВ підвищена у лініях клітин раку молочної залози (Сипійне єї аІ., 2012). Було показано, що РАКОбВ відіграє роль у морфогенезі лінії Сасо-2 епітеліальних колоректальних клітин аденокарциноми людини (Юигдап еї аї., 2011). Було показано, що РАКОбВ регулюється коактиватором-3 онкогенного стероїдного рецептора у лінії клітин МСЕ-7 раку молочної залози (І абйант еї аї., 2005).
Було визначено, що РАКРІ1О асоціюється з апоптозом, сигнальним шляхом МЕ-КВ і репарацією пошкоджень ДНК і може здійснювати функції у біології раку (Каштанпп єї аї., 2015).
Було показано, що РАКР10О є регулятором сигнального шляху МЕ-кВ (Мепеицда еї аї., 2013).
РАРРІ10, як було показано, взаємодіє з протоонкогеном с-Мус (Ми єї а!., 2005).
РАКРІ14 є одним фактором, що опосередковує проліферацію, хіміорезистентність і виживання клітин метастатичного раку передміхурової залози (Васптапп есеї аї., 2014). РАДР14 високо експресований у плазматичних клітинах мієломи і асоціюється з прогресуванням захворювання і гіршим виживанням. РАКРІ14 відіграє вирішальну роль у ОМК2-залежному виживанні. Було визначено, що РАКР'14 сприяє виживанню клітин мієломи шляхом зв'язування і інгібування УМК'І (Вагбагиійо еї аї., 2013).
Дослідники виявили підвищені рівні ІРНК і білка РАКРЗ у тканинах первинної гліобластоми.
Інша група виявила пригнічення РАКРЗ при раку молочної залози, а також при недрібноклітинному раку легенів (Егіа5 єї аїЇ., 2008; Віеєсне еї аїЇ., 2013; Оцап єї аї!., 2015а).
Сайленсинг гена РАКРЗ приводив до зниження проліферації клітин і інгібування росту пухлини іп мімо у ксенотрансплантатній моделі гліобластоми у мишей. У лініях клітин раку легенів тік- 630 знижував апоптоз шляхом пригнічення декількох модуляторів апоптозу, таких як РАКРЗ (Сас єї аІ., 2014; Оцап єї аї., 2015а).
Було визначено, що експресія РАЕРВР підвищена при раку підшлункової залози (О"Соппог еї аі.,, 2013). Як було показано, можлива асоціація РАКРВР із раком шийки матки у лінії клітин
Нега (мап єї а!., 2012).
Було визначено, що РАМУК є інгібованим при багатьох видах раку, включаючи рак молочної залози, лімфому і нирковоклітинну карциному (Соок еї а!., 1999; Военгег єї а!., 2001; Мадаї еї аї., 2010). До того ж, знижений рівень експресії РАМУК корелює з поганим прогнозом у пацієнтів із
Зо раком молочної залози (Мадаї єї а!., 2010; Аїмаге? вї аіІ., 2013). Фосфорилювання РАМУК шляхом
АКІ призводить до його зв'язування і ізоляції у цитоплазмі, у такий спосіб відвертаючи апоптоз у клітинах раку передміхурової залози (Ссозматі єї а!., 2005).
Було показано, що експресія РВХІР1 підвищена при колоректальному раку, пласкоклітинній карциномі порожнини рота, гліомі високого ступеня злоякісності, епендимомі і раку печінки (Хи еїаї.,2013Б; мап Мишгадеп еї а!., 2014; ОКада евї а!., 2015; Реп єї аї., 20155). РВХІР1 асоціюється з раком молочної залози і гепатоцелюлярною карциномою (ОКада єї аї!., 2015; Видіає еї аї., 2015; Мапа еї аї., 2008). РВХІРІ11 сприяє міграції і інвазії клітин при колоректальному раку (Бепад еї аї., 20156). РВХІР1 асоціюється з несприятливим клінічним результатом при колоректальному раку і загальною виживаністю при лейоміосаркомі (51меїга єї аІ., 2013; Репд єї аі., 201560).
Було визначено, що РСВРА має знижену активність при раку легенів (Ріо евї а!ї., 2004).
РОЇІАЗ може використовуватися як біомаркер і в діагностиці пухлин (ЗПізНКіп еї аї., 2013).
РОІАЗ диференційно експресується у гліомах (Оєвідпіоп еї аї., 2010). РОІАЗ задіяний у патологічних станах людини, включаючи рак і хворобу Альцгеймера (Соє апа МісНаїак, 2010).
РОЇІАЗ є допоміжним фактором ТАР, який навантажує вірусні і аутологічні пептиди на молекули
МНЄе І класу (Соє апа Місна|ак, 2010; Абеїе апа Татре, 2011).
РНВ активує сигнальний шлях КаїМЕК/ЕКК, який відіграє роль у рості і у злоякісному переродженні клітин (Наіайпдат апа Ридеї, 2005) РНВ є потенційним біомаркером при назофарингеальній карциномі, який дозволяє передбачити відповідь на лікування радіотерапією (Спеп еї аї.,, 2015е). РНВ був ідентифікований при протеомному аналізі резистентних до лікарських препаратів ракових клітин, аналізі дії лікарських препаратів і дослідженні клітин у хворому стані (сц0о еї аі., 2013). Експресія РНВ підвищена у багатьох видах ракових пухлин (2йои апа Оіп, 2013). Капсидний білок вірусу гепатиту С, який є головним фактором ризику виникнення гепатоцелюлярної карциноми, викликає надмірну інтенсивність окислювального стресу, пошкоджуючи прогібітин (Тнєїз5 апа Зпйагатап, 2011; 5спгієг апа гаїк, 2011; КоїкКе, 2014). РНВ диференційно експресується у гліомах (Овідпюп еї а!., 2010).
Було визначено, що РНЕ2011 асоціюється з раком молочної залози у лінії клітин 2К-75-30 (спипце еї аї., 2012). РНЕ2011 асоціюється з раком яєчника (М/г2е52с2упБКі єї а!., 2011).
РНКО2 часто є метильованим при папілярному раку щитоподібної залози (КіКисні єї аї., 2013). Регуляція РНКО2 порушена у карциномах ендометрію, і він може виконувати функцію 60 молекулярного біомаркера (Соїаз вї а!., 2011).
РНКЕ1 асоціюється з гострим промієлоцитарним лейкозом (Ргипієї еї аї., 2015). Було визначено, що РНЕЕ1 є видаленим або пригніченим при раку молочної залози (ЕНагаг вї аї., 2013).
Підвищені рівні РІ4АКА спостерігалися при гепатоцелюлярній карциномі у порівнянні з нормальною тканиною печінки. До того ж, ген РІКА був виявлений у лінії клітин раку підшлункової залози (Ізпікама еї аї., 2003; Процао еї аї., 2014). Пацієнти з гепатоцелюлярною карциномою з вищими концентраціями ІРНК РІ4КА мають більший ризик рецидиву пухлини, а також коротшу пов'язану з захворюванням тривалість життя (Процао еї а!., 2014). Нещодавно
РІ4КА ідентифікували як фактор, задіяний у проліферації і резистентністю до обробки цисплатином у лінії клітин медулобластоми. Інші дослідники визначили, що РІ4КА відіграє вирішальну роль у інвазії і утворенні метастазів при раку підшлункової залози (Іспікама еї аї., 2003; Сие!теїго еї а!., 2011).
Дослідники продемонстрували застосування втрати експресії заякореного на ОРІ білка, що виникла в результаті мутації РІСА, як нової методики визначення фенотипів генів-мутаторів (Ми) при ракових захворюваннях (Спеп єї аїЇ., 2001). Нещодавно проведені дослідження показали, що РІСА викликає апоптоз у клітинах Сб гліоми щурів. До того ж, у оброблених РІСА клітинах спостерігалися накопичення у цитозолі цитохрому С, активація каспази-3 і фрагментація ДНК. Інші дослідники повідомили, що лейкозні клітини з мутаціями РІСА були менш сприйнятливими, ніж їх контрольні аналоги, до знищення природними кілерними клітинами іп міїго (Мадакига еї а!., 2002; Спеїі єї а!., 2005).
Однонуклеотидний поліморфізм гена РІСА був виявлений у пацієнтів, що страждають на колоректальний рак. У іншому звіті повідомлялося про інгібування ІРНК РІСК у карциномі сечового міхура, гепатоцелюлярній карциномі і карциномі товстої кишки (Мадраї! еї аї., 2008;
Разадиріа єї а!., 2012).
Було показано, що експресія РОАТ підвищена при раку шлунка (Мівнга еї а!., 2005а).
Надмірну експресію РУА2 визначили у лізатах зразків папілярного раку щитоподібної залози і гліоми у порівнянні з анапластичним раком щитоподібної залози (Сапіага єї аї!., 2012; ГП ідпіно єї ам, 2013). До того ж, було виявлено, що іРНК хімерного гена РУОА2-РЕК тирозинкінази асоціюється з поганим прогнозом після хірургічної операції при недрібноклітинному раку легенів (КажаКкаті єї аІ., 2013). Нещодавно проведене дослідження продемонструвало, що РОА2 є ключовим елементом контролю цАМФ-залежної активності РКА і ендогенного сигнального шляху (НеагіскК еї аї., 2013).
Було показано, що РКНОТЇТЇТ експресується у вигляді химерного транскрипту при Т- клітинному лейкозі із великих гранулярних лімфоцитів (І2уком5Ка еї а!., 2014).
При раку шлунка підвищені рівні РІ А2Об корелюють із розміром пухлини, диференціацією пухлини, стадією за системою ТММ і він є незалежним фактором передбачення виживання у пацієнтів із раком шлунка (У/апад еї аї!., 20131). Надмірну експресію РІГ А2Об виявили у різних видах раку, включаючи холангіокарциноми, рак шлунка, колоректальний рак, рак легенів, рак підшлункової залози, рак сечового міхура і аденокарциному Баррета (У/и еї а!., 2002;
Ї адогсе-Радез еї аї., 2004; Саї єї а!І., 201За; УУапо еї а!., 20131). Бромоеноллактон, інгібітор
РІ А2Об, викликав посилення апоптозу у клітинах раку яєчника, а також викликав зупинки клітинного циклу під час 5-фази і (42/М-фази (50п19 єї а!., 2007).
У декількох публікаціях була показана підвищена активність РІ АШЕ у різних видах пухлин, таких як уротеліальна неоплазія сечового міхура, колоректальний рак і рак молочної залози (Віапснпі єї аї!., 1994; Шетапп еї аї., 2014; Сопп еї аї., 2015). Надмірна експресія Р АОА корелює із загальною виживаністю пацієнтів із колоректальним раком і раком шлунка (Мапа еї аї., 2000; зЗевіоо єї а!., 2003; АІрігаг-АІрігаг єї аї., 2012).
РІ СНІ асоціюється з пласкоклітинною карциномою легенів (Папа еї а!., 20134).
Було визначено, що РІ ЕКНАВ8 асоціюється з колоректальним раком (ЕїЇааї єї а!., 2013). Було визначено, що РІ ЕКНАВ8 асоціюється зі сприйнятливістю до 5-фторурацилу культури клітин первинного раку молочної залози (Т5ао сеї а!., 2010).
У нещодавно проведеній роботі були ідентифіковані соматичні міссенс-мутації РІ ХМСІ і втрата кількості копій у аденокарциномах протоків підшлункової залози і меланомі. Інша група визначила значну втрату РІХМС1 у метастатичній меланомі у порівнянні з первинною меланомою. Інші автори повідомили про пригнічення РГХМС1 при гострому мієлоїдному лейкозі (Біїгтемаї! єї а!., 2008; І агома вї а!., 2009; Ваїактівнпап вії а!., 2009). Ймовірно, що РІ ХМС1 значно інгібує міграцію і проліферацію при меланомі (СНеп єї а!., 2013с).
РОГ показав граничну значущість при раку легенів у аналізі генетичних асоціацій (Ката єї а. 2012). Було показано, що існує асоціація між РОЇМ ії підвищеним ризиком розвитку бо меланоми в сім'ях з меланомою в анамнезі з мутаціями у гені СОКМЗ2А і без них (Гіапо еї аї.,
20120). Було визначено, що РОЇ М відіграє роль у репарації ДНК ї асоціюється з гомологічною рекомбінацією і репарацією міжланцюгових поперечних зшивок (Моїдомап сеї аї., 2010). Було показано, що РОЇМ є пошкодженим в результаті точок розриву для транслокацій при нейробластомі і тому може відігравати роль у розвитку нейробластоми (5співіеєптаснег еї аї., 2005).
Регулювання активності РНК-полімерази І (Ро! |) звичайно порушено при ракових захворюваннях людини. РОЇ КТА виконує функцію білка великої каталітичної субодиниці Рої | і тому може являти собою терапевтичну мішень при ракових захворюваннях (Соїїз єї а!., 2014) До того ж, викликане лікарськими препаратами руйнування РОЇМК1ТА, як було визначено, асоціюється зі знищенням ракових клітин серед ліній ракових клітин набору МСІбО (Репопеп єї аІ., 2014). Було визначено, що перешкоди для РОЇ КА інгібують синтез рРНК і перешкоджають проходженню через клітинний цикл клітин із інактивованим р53. Отже, РОЇ КІА може стати новою селективною мішенню для створення перешкод для проліферації р5о5З-дефіцитних ракових клітин (Ропаї! вї а!., 2011).
РОЇ КІВ, як було показано, регулюється протоонкогеном с-Мус (Роопіпда еї аї., 2011). Було визначено, що РОЇЖКІВ асоціюється з патогенезом пов'язаного з лікуванням гострого мієлоїдного лейкозу (Санап апа Сстацйбені, 2010).
У нещодавно проведеному дослідженні РОМ121 був ідентифікований як злитий із РАХ5 білок при лейкозі і при дитячому гострому лімфобластному лейкозі (Мебга! еї аї., 2009;
Еопзсепеддетг єї аї., 2014).
Низькі рівні РРІРБ5КІ були виявлені у лініях клітин раку молочної залози МСЕ7ОАРЗКАа і
МОА-МВ-231БАРІКа (У/алік єї аїІ., 2015а; Малі єї аі., 2015р0). Як було показано, високі рівні
РРІРБКІ1 сприяють індукції проапоптотичного гена ТКАЇГ/,, тоді як антиапоптотичні гени подібні до ВСІ2, ВІКСЗ ї РЕКСЕ були пригнічені. Більш того, РРІРБ5КІ здатний викликати активацію каспази. У нещодавно проведеному дослідженні виявилось, що РРІРБ5КІ1 викликає міграцію і інвазію ракових клітин і утворення метастазів пухлини шляхом інактивації І. КВ1 (Нао есеї аї!., 2015;
Китаг єї а!., 2015).
Мутації гена РРР2КТА виявилися характерними для різних видів раку, таких як рак молочної залози, рак передміхурової залози і серозні карциноми матки. Інші автори спостерігали той
Зо факт, що мутації РРР2КЛА зустрічаються рідко у карциномі яєчника, при ендометріоїдному раку і відсутні у підтипах світлоклітинних пухлин і карциносарком (Саїнп еї аї., 2000; ЗНІН еї аї., 2011;
Снепа єї аї., 2011; Мадепага єї а!., 2012; Ваптап евї а!., 2013). Дослідники продемонстрували, що
Експресія РКАМЕ, як виявилося, підвищена у клітинних лініях множинної мієломи, світлоклітинної нирково-клітинної карциноми, раку молочної залози, гострого мієлоїдного лейкозу, меланоми, хронічного мієлоїдного лейкозу, пласкоклітинної карциноми голови та шиї і остеосаркоми (Юбаппептапп есеї аї., 2013; Мао еї а!., 2014а; 701 єї аїІ., 2012; 572с7ерапеькКі апа
МУпітезіде, 2013; 7Напо еї а!., 2013р; Веага єї аї!., 2013; Араєї!тайак еї а!., 2014; Оіп єї аї., 2014).
РЕКАМЕ асоціюється з міксоїдною і круглоклітинною ліпосаркомою (Нетітіпдег еї аї., 2014).
РЕАМЕ асоціюється з коротшою виживаністю без прогресування і з відповіддю на хіміотерапію при дифузній В-великоклітинній лімфомі, яку лікують за схемою К-СНОР, із маркерами поганого прогнозу перебігу плоскоклітинної карциноми голови та шиї, з незадовільною відповіддю на хіміотерапію при уротеліальній карциномі і поганим прогнозом і метастазами у легені при остеосаркомі (Тап еї аї!., 2012; ОутеКіої єї а!., 2012; 572с7ерапзвкі єї аї., 2013; Міївинавні еї аї., 2014). РКАМЕ асоціюється з нижчим рівнем рецидивів, нижчою смертністю в загальною виживаністю при гострому лімфобластному лейкозі (Абаеїтаїак еї а!., 2014). РЕРАМЕ може бути прогностичним маркером для дифузної В-великоклітинної лімфоми, яку лікують за схемою К-
СНОР (Міїзинавні еї а!., 2014).
У декількох публікаціях було показано, що транслокація, знайдена у папілярній формі нирково-клітинної карциноми, веде до злиття гена РКСС з фактором транскрипції ТРЕЗ (5іанаг еїаї.,1996; М/еіегтап еї аї., 1996; М/еїегтанп еї аї., 2001).
Деякі дослідники спостерігали значне підвищення експресії РКЕКАКІА «уу недиференційованих карциномах щитоподібної залози у порівнянні з нормальною тканиною щитоподібної залози і диференційованими пухлинами щитоподібної залози. Навпаки, повідомлялося про пригнічення експресії РККАКТА у підгрупі одонтогенних пухлин. Інша група виявила той факт, що РЕКАКТА може брати участь у патогенезі одонтогенних міксом, а також спорадичних аденом надниркових залоз (Вепегаї єї а!., 2003; Регаїдао єї а!., 2005; Реїтего еї аї., 2015; 5ои!йза еї а!., 2015).
РКЕКОС часто є мутованим геном при ендометріоз-асоційованому раку яєчника і раку молочної залози (Ег єї аї!., 2016; М/неїег еї аї., 2015). Активність РКЕКОС підвищена у ракових тканинах у порівнянні з нормальними тканинами при колоректальній карциномі. Пацієнти з високим рівнем експресії РЕКОС демонструють гіршу загальну виживаність (5ип єї а!., 2016)
Надмірна експресія РККХ спостерігалася у кератокістозній одонтогенній пухлині кісток щелепи (Копа еї аї., 2015). Повідомлялося про те, що інгібування РЕКХ сенсибілізує клітинні лінії карциноми нирки і меланоми по відношенню до сутинібу. Аналогічно, знижені рівні РЕКХ були знайдені в усіх трьох видах таксол-резистентних клітин назофарингеальної карциноми, оброблених міРНК РОЇ К1 (Вепаєг апа ШПисн, 2012; 5опа еї а!., 20155).
У дослідженнях виявлена експресія РЕКУ у тканинах раку передміхурової залози, тоді як у гонадобластомі експресію РЕКУ виявити не вдалося (Оазвагі еї аї!., 2001; І аш апа 7Напо, 2000;
Чеїаї., 2006).
РЕКРЕ8 асоціюється з несприятливим прогнозом при гострому мієлоїдному лейкозі і лікарською резистентністю при Мсі1-залежній нейробластомі (І аєївсп єї аї., 2014; Кипоміс-
Колаї!с єї а!., 2015).
Було визначено, що РККСІ злитий із МІ при вторинному гострому лімфобластному лейкозі (Юоцеї-Сіціїрен еї а!., 2014).
Повідомлялося, що РБАР ампліфікується і надмірно експресується у ряді андроген- незалежних ліній клітин раку передміхурової залози, ліній клітин раку молочної залози і при пласкоклітинній карциномі стравоходу людини (КоосПпекроитг евї а!., 2005Бр; Раухаг єї а!ї., 2011; Ми еї а!І., 20121). До того ж, високі рівні ІРНК РБЗАР значуще пов'язані з коротшою виживаністю без прогресування у пацієнтів, що страждають на рак молочної залози з рецидивною хворобою, що отримували терапію першої лінії на основі тамоксифену (Меї|ег еї аї., 2009). Нещодавно проведені дослідження показали, що РБАР викликає проліферацію, міграцію і інвазію клітин у лініях клітин раку передміхурової залози (І еєє єї а!., 2004; Кооспекроитг еї а!., 2005а).
Однонуклеотидні поліморфізми гена РБЗ5МА4 асоціювалися з ризиком виникнення раку легенів у китайській етнічній групі хань. Інші автори повідомляли, що однонуклеотидні поліморфізми у гені РОМА4 не є головною причиною схильності до захворювання недрібноклітинним раком легенів. Більш того, надмірна експресія РОМА4 спостерігалася у пухлинах легенів у порівнянні з нормальними тканинами легенів (Гіи еї аї., 2008а; (іш еї аї., 20096; Мопад|шп 2Напа еї аї., 2013; Мапа єї аї!., 20156).
Зо Про підвищену активність РОМС2 повідомлялося у випадку пухлин у трансгенних мишей, а також гепатоцелюлярної карциноми людини (Сиї єї а!., 2006). Вважається, що РОМС2 може відігравати важливу роль у апоптозі і частковій диференціації клітинної лінії гострого промієлоцитарного лейкозу (У/апа еї а!., 2003).
РБЗМОЗ був ідентифікований як антиген, асоційований із карциномою шлунка людини. До того ж, РОМОЗ може реагувати з сироваткою, отриманою у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (7епа еї аі!., 2007; Оетига єї а!., 2003).
Рівень РЗМСА у значній мірі і чітко підвищений у клітинах карциноми передміхурової залози у порівнянні з відповідною прилеглою нормальною тканиною передміхурової залози (Неїм/пкКеї еїа!., 2011).
Підвищені рівні РАМО4 були знайдені при раку товстої кишки, мієломі і гепатоцелюлярній карциномі (АГ єї а!., 2009; Мідогікамла еї а!., 2002; ЗнацоНпезву, г. єї аї., 2011).
Підвищена експресія РОМО8 на периферії легенів може служити джерелом інформації відносно того, які критичні популяції клітин причетні до розвитку інвазивних форм раку (2пои сеї а!., 1996).
Було визначено, що РТРГ АБЗ є інгібованим при пласкоклітинній карциномі стравоходу, що корелює з несприятливим прогнозом (2пи еї а!., 2014р). Було показано, що РТРІАБ2 взаємодіє з ЗТАТЗ і інгібує проліферацію пухлини при підвищеній активності. Отже, РТРІАЮ2 є потенційним супресором пухлин і прогностичним фактором, а також можливою мішенню при лікуванні пласкоклітинної карциноми стравоходу (2пи евї а!., 20140). Відзначалося, що РТРІ АОС? є новим кандидатом у гени-супресори пухлин, який локалізується у межах гомозиготної делеції локуса при гліобластомі (Мога еї а!., 2009).
Пригнічення активності білка РТРМ2 спостерігалося у підгрупі клітинних ліній раку молочної залози людини. До того ж, РТРМ2 виявився видаленим в усіх Т-клітинних гострих лімфобластних лейкозах людини. Крім того, біалельна інактивація гена РТРМ2 була ідентифікована у лінії клітин лімфоми Ходжкіна ЗОР-НО1 (Кіерре еї аї!., 2010; Кієерре еї аї., 201т1а; Кіерре єї аї., 2011р; ЗпПпівєїЇдз еї аіІ., 2013). У нещодавно проведеному дослідженні було визначено, що втрата гена РТРМ2 і більш низькі рівні ІРНК корелюють з несприятливим прогнозом при раку молочної залози (Каїіз5оп еї а!І., 2015). Ймовірно, що РТРМ2 діє як класичний супресор пухлин шляхом інгібування сигнальних шляхів ЗАК/ЗТАТ (Кіерре еї аї., 60 0201165).
Підвищені рівні експресії РТРЕШ були визначені у тканинах раку шлунка, а також гліоми. Інші автори повідомляли про пухлино-супресорну дію РТРКИ при раку товстої кишки (Мап еї аї., 2006; 7пи єї а!., 2014с; Пи еї аї., 20141). До того ж, нокдаун РТРЕКШ пригнічував ріст і рухливість при раку шлунка, тоді як у гліомі він пригнічує проліферацію, виживання, інвазію, міграцію і адгезію. При раку молочної залози РТРКШ попереджає ріст пухлини і утворення метастазів (2Пи еїа!., 2014с; іш єї аї., 20141; Пи ег а. 20151).
Було визначено, що експресія РМУР1 підвищена при раку підшлункової залози (Нопоге еї аї., 2002).
Надекспресія РУСІ спостерігалася у лінії ракових клітин з множинною лікарською резистентністю. Крім того, поліморфізми гена РУСІ. корелювали з вищим ризиком рецидиву при дитячому гострому лімфобластному лейкозі (Неїт апа І аде, 2005; Мапа єї а!., 2012с).
КАЮ5БА12 асоціюється з коротшою загальною виживаністю при пухлинах строми шлунково- кишкового тракту (хспорртапп єї а!., 2013).
Було показано, що виснаження КАГОАРВ викликає порушення розходження хромосом і зниження концентрацій мітотичного цикліну ВІ, тоді як надмірна експресія перешкоджає поділу клітин. Порушення регуляції КАЇЗАРВ може викликати геномну нестабільність, яка веде до канцерогенезу (Регзоппіс еї а!., 2014). Пригнічення білка, що активує ГГФази Каї, як було показано, викликає тТОкКсС1-залежну інвазію клітин пухлин підшлункової залози, що свідчить про перехресні перешкоди, які чинять одна одній сигнальні мережі КаїЇ і тТОкК. Сигнальний шлях МТОК асоціюється з раковими захворюваннями (Мапін еї а!., 2014).
У декількох публікаціях повідомлялося про знижену експресію КАККЕ5З3 у базальноклітинних карциномах і пласкоклітинних карциномах на пізніх стадіях (Ріберіо еї аї., 1998; Юиміс еї аіІ., 2000; Оиміс еї аї!., 2003). Крім того, було визначено, що КАККЕ5З інгібує сигнальні шляхи КАЗ у клітинах раку шийки матки (Тзаї єї а!., 2006). Було показано, що при раку шкіри КАККЕ5ЗЗ викликає скупчення органел біля центросом, яке у свою чергу знижує рівні цикліну 01, цикліну Е і цикліну А і підвищує рівень р21. Крім того, у клітинах раку яєчка
ЕАККЕЗЗ значно інгібував міграцію і інвазію клітин (сНагадіп єї а!., 2011; Ми єї а, 20126).
КЕАБАЇ2 є КА5Б-ГІФаза-активуючим білком, що виконує функції супресора пухлин при естроген-рецептор-позитивному раку молочної залози, раку яєчників і раку легенів (Ниапо 6ї аї., 20144; її апа (її, 2014). Навпаки, КАБАЇ2 є онкогеном потрійного негативного раку молочної залози і викликає мезенхімальну інвазію і метастазування (Реп єї аі., 20145).
Як описувалося, КАЗОЕР1В є промотором Кавз-активації, яка регулюється асоційованим з клітинним циклом транскрипційним фактором Е2Е1 (Когоїауєм сеї а!., 2008).
КВМ47 асоціюється з прогресуванням і утворенням метастазів раку молочної залози (Мапнагапіа єї а!., 2014).
У нещодавно проведеній роботі виявилося інгібування /КСС1 у лініях слабодиференційованих клітин шлунка і тканинах карциноми шлунка. Інші автори повідомили про підвищення рівнів КССІТ у відповідь на експресію у лінії клітин РТЕМ-пиї! Т-клітинного лейкозу (Ниапо еї аї., 20056; іп еї аї., 2015с). При раку шлунка втрата експресії КСС1 асоціювалася з диференціацією пухлини і глибиною інвазії (І іп еї аі!., 2015с).
КЕС8 кодує КЕС8, білок мейотичної рекомбінації, члена сімейства клейзинів, білків- партнерів структурної підтримки хромосом (НеїзЗед, 2002). Нещодавно проведене дослідження показало гетерогенну експресію гена КЕСЗ8 у пацієнтів із Т-клітинною лімфомою шкіри, а також у лініях клітин, отриманих у пацієнта. Інші автори визначили, що КЕС8 є гіперметильованим при меланомі. До того ж, КЕС8 експресуються конститутивно у ендополіплоїдних клітинах пухлин (І йміпом еї аїІ., 2014а; Ригша єї аї.,, 2006; Егепргеїза єї аЇ., 2009). Гіперметилювання КЕС8 корелювало з несприятливими, виходячи з клініко-патологічних параметрів, клінічними результатами у пацієнтів, що страждають на рак щитоподібної залози, включаючи поширене ураження пухлиною, зі стадіями захворювання і смертністю пацієнтів (І іш єї а!., 2015а).
Перебудова геному або надмірна експресія КЕХЗ була виявлена у папілярних пухлинах пінеальної ділянки головного мозку і дифузній В-великоклітинній лімфомі з первинною локалізацією у яєчку. Інші дослідники спостерігали низькі рівні експресії КЕХЗ у клітинах раку шлунка (Тма єї аї!., 2015; Ремге-Мопіапде евї а!., 2006; 5еїйа! еї а!., 2010).
Мутації гена КЕХ5 були знайдені в ураженнях колоректального раку з мікросателітною нестабільністю. Ці факти наводять на думку, що мутації гена КЕХ5 являють собою новий механізм втрати експресії антигенів НГА ІІ класу у пухлинних клітинах. Нещодавні дослідження продемонстрували зв'язок КЕХ5 і раку органів шлунково-кишкового тракту (заюн еї аї., 2004;
Міснеї! еїгаї., 2010; Зуптапп еї а!., 2015).
Було визначено, що КНРМ2 асоціюється з колоректальним раком (Не еї аї., 2015). бо Поліморфізм гена КНРМ2 може виявитися прогностичним біомаркером у пацієнтів після хірургічної резекції колоректального раку (Не еї аїЇ., 2015). Було визначено, що КНРМ2 асоціюється з кінцевим результатом щодо виживання, гіршим прогнозом відносно виживаності без ознак захворювання і загальної виживаності при колоректальному раку і зниженою виживаністю пацієнтів із глобластомою (Оапивзві єї а!., 2013; Капо еї а!., 2015а). Було показано, що КНРМ2 відіграє роль у утворення функційно-неактивної аденоми гіпофіза (пап апа
Оезідетгіо, 2006).
КІМТ1 описується як онкоген, що сприяє розвитку мультиформної гліобластоми, і як ген схильності до раку, з помірною пенетрантністю, що спостерігається при раку молочної залози, а також при видах раку, пов'язаних із синдромом Лінча (Мдеоу/ апа Епо, 2014; Оцауїе єї аї., 2012).
Було визначено, що активність КІРКЗ знижена при колоректальному раку, раку молочної залози і серозному раку яєчника (МеСабе еї аї., 2014; Коо єї аї., 2015а; Реп еї аї., 2015а).
Експресія КІРКЗ асоціюється з клінічним результатом імунотерапевтичних стратегій на базі
РоОоїуУїС при раку шийки матки і з кращим виживанням клітин лінії остеосаркоми 0205 після фотодинамічної терапії з використанням 5-амінолевулінової кислоти (Соирієппе еї аї., 2011;
Зсптіаї еї а!., 2015). КІРКЗ асоціюється з неходжкінською лімфомою і раком легенів (Мапа еї аї., 2005; РиКазама єї аї., 2006; Септап еї а!., 2007). КІРКЗ є незалежним прогностичним фактором для загальної виживаності і виживаності без ознак захворювання при колоректальному раку (Еепа єї а!., 2015а). ВІРКЗ є потенційним маркером передбачення чутливості до цисплатину при апоптоз-резистентному і поширеному раку стравоходу (Хи єї а!., 20145).
Було показано, що експресія КІРКА знижена у пласкоклітинній карциномі шкіри (Роїїдопе єї аІ., 2015). КІРК4 асоціюється з міграцією і інвазією лінії клітин Тса-8113 пласкоклітинної карциноми язика, виживаністю при дифузній В-великоклітинній лімфомі, і з загальною виживаністю, так само як і з виживаністю без ознак захворювання, прогресуванням і поганим прогнозом при пласкоклітинній карциномі шийки матки (Умапа еї аї., 2014Н; Пи еї аї., 2015р; Кіт еї а!., 2008є). КІРК4 асоціюється з сімейним раком підшлункової залози (І сію еї а!., 2007).
КІРК4 може бути потенційним діагностичним і незалежним прогностичним біомаркером пласкоклітинної карциноми шийки матки і біомаркером прогнозу і результатів лікування раку язика (У/апа єї аі., 2014Н; Пи еї аї., 20155).
У зразках пухлин людини були ідентифіковані точкові мутації у домені КІМО гена ЕМЕ167,
Зо які повністю інгібують активність і функціональну здатність убіквітин-лігази (мап РіЇК єї аї!., 2014).
ЕМЕ167 виконує свої функції у взаємодії з ОБбсНб як убіквітинлігаза для передбачуваного супресора пухлин Т5555, гена, який, як було визначено, є мутованим у певних пухлинах. Разом із Прснб КМЕ167 може визначати новий убіквітин-протеасомний шлях, націлений на Т55(325 (Уатада апа Согпозку, 2006).
Було визначено, що КМЕ20 має знижений рівень при семіномі яєчка і метастатичному раку передміхурової залози (даазкКеїаіпеп єї аі., 2012; Спетікома еї а!., 2012).
КМЕ213 асоціюється з хронічним мієлоїдним лейкозом (2пПои єї аї.,, 20135). АМЕ213 асоціюється з несприятливим прогнозом при (кіназа анапластичної лімфоми)-позитивній анапластичній великоклітинній лімфомі (Моїгйаке еї а!., 2011).
Було визначено, що експресія КМЕЗ1 підвищена при раку молочної залози і у метастазах у легені клітинної лінії остеосаркоми ЇМ8 (Тотопада єї аїЇ., 2012; 2Ни еї аї., 2015). АМЕЗ1 асоціюється з підтипом дифузної В-великоклітинної лімфоми з активованими клітинами, подібними до В-клітин (Мапу єї аї., 20147: Стутаїі апа ОіКіс, 2014). ЕМЕЗ1 асоціюється з резистентністю раку яєчника до цисплатину (Маскау еї а!., 2014).
Зниження експресії КМЕ40 у порівнянні з нормальними яєчками спостерігалося у семіномах із герміногенних клітин яєчка. Інші дослідники спостерігали низькі рівні КМЕ40 при колоректальному раку (Спетікома еї аї!., 2012; Тагсіс єї аї., 2016). Більш того, втрата ЕМЕ40 чітко затримувала ріст клітин раку передміхурової залози (Уааз5кКеїаїпеп еї а!ї., 2012).
Нещодавно у меланомі була ідентифікована мутація гена КОСО1. До того ж, надмірна експресія КОСО1 була визначена у зразках раку молочної залози, а також у лініях клітин раку молочної залози (Аїтго єї а!Ї., 2009; М/опа еї аї., 2015). Було встановлено, що білок КОСО1 у лініях клітин раку молочної залози взаємодіє з білками СІСУРЕ1 і СІСУР2, які беруть участь у регуляції активації АКї. Крім того, нокдаун КОСО1 приводив до зниження рівню фосфорилювання АКІі, яке було спричинено стимуляцією епідермального фактора росту (Аїїго єї аї.,2009; Аїго єї а!., 2010)
У нещодавно проведеному дослідженні було продемонстровано, що надмірна експресія
КТМа2 викликає резистентність до дії естрогенів у лініях раку молочної залози людини (Меаг єї а!І., 2007; МакККіпіє єї аї., 2009).
Надмірна експресія КТМ3 була виявлена у слині пацієнтів що страждають на бо пласкоклітинний рак ротової порожнини. Аналогічно, підвищені рівні КТМЗ спостерігалися у сироватці пацієнтів із карциномою епітелію яєчника на всіх стадіях захворювання, але зокрема він був найвищим на стадії ІП. Інші дослідники спостерігали високі рівні ЕТМЗ при лейкозі і раку органів сечостатевого тракту (Міїснеї! єї а!., 1988; Оипгепаонег еї аї., 1980; СНеп еї аї., 2009с;
Уезвіє єї аІ., 2013). До того ж, було встановлено, що КТМ3 у системі кровообігу значуще асоціюється зі стадією розвитку пухлини і виживаністю пацієнтів із карциномою епітелію яєчника (/Нао єї аї., 2007).
Було визначено, що експресія БЗАМООУ пригнічена при раку молочної залози, раку товстої кишки, недрібноклітинному раку легенів і фіброматозі (Ма еї а!., 2014; Її єї аіІ., 2007). БАМО9 асоціюється з інвазією, міграцією і проліферацією у лінії клітин Н1І299 недрібноклітинного раку легенів, інвазією у лімфатичні вузли і метастазуванням при пласкоклітинній карциномі стравоходу і мієлоїдних лейкозах (Мадатасті еї а!., 2013; Тапод єї аІ., 2014р; Ма єї а!., 2014).
Було показано, що експресія ЗАМ5МІ1 є підвищеною у мультиформній гліобластомі (Мап єї а. 2013с). Було визначено, що експресія ЗАМ5МІ є зниженою при гепатоцелюлярній карциномі, множинній мієломі і у лінії клітин великоклітинної карциноми легенів СаїЇи-6 (МОЇ! єї аІ., 2014; ЗйцєокКа єї аї., 2015; Матада єї аі!., 2008). ЗАМЗМІ асоціюється з раком, асоційованим із виразковим колітом, і гострими мієлоїдними лейкозами (У/аїйапабре еї аї!., 2011; Сіацаїйо еї аї., 2001). БЗАМЗМІ асоціюється з коротшою загальною виживаністю і безрецидивною виживаністю при гепатоцелюлярній карциномі і з низькою загальною виживаністю при мультиформній гліобластомі (мап єї аї., 201Зс; ЗиєоКа еї аї., 2015). БАМ5МІ є незалежним прогностичним фактором прогресування гепатоцелюлярної карциноми і потенційним прогностичним маркером множинної мієломи (Мі єї а!., 2012; Биеока еї аї., 2015).
Було показано, що експресія 5САКАЗ підвищена при карциномі яєчника і первинній карциномі очеревини (ВоскК еї аї., 2012). «ЗСАКАЗ є прогностичним фактором прогресування і терапевтичної відповіді множинної мієломи (Вгоу/лп єї аї., 2013).
Метилювання 5СММТА було виявлено у лініях клітин раку молочної залози, а також при нейробластомі. Результати нещодавно проведеного дослідження свідчать про те, що ЗСММ1А може бути причетним до етіології герміногенних пухлин яєчка, оскільки ретиноєва кислота пригнічує пухлиногенність клітин ембріональної карциноми (Сішапо еї аї., 2005; Воїї! єї а!., 2008;
Сагеп єї а!., 2011). Дослідники використали модель пропорційних ризиків Кокса і показали, що
Зо ЗСММІА може бути корисним для передбачення прогнозу у пацієнтів із аденокарциномою (Епаоп еїа!., 2004).
ЗЕС61А1 асоціюється з раком передміхурової залози (Виї! єї а!., 2001).
Було визначено, що експресія БЗЕС61О підвищена при раку шлунка (Т5иКатоїй еї аї!., 2008).
ЗЕСб610 асоціюється з гліомами (Меїденй єї а!., 2013).
Як описувалося, ЗЕЗМІЗ є унікальним клітинним інгібітором комплексу 1 ттТоК (МакКапа є! аї., 2013). Повідомлялося, що 5ЕСб610 індукується за допомогою супресора пухлин ГОХОЗ у контексті детоксикації активних форм кисню (Надеприсппег апа А!йвзепПесппег, 2013). Було визначено, що пригнічення ЗЕ5МЗ здійснюється через онкогенний Каб у контексті регуляції активних форм кисню після проліферації клітин (7аткКома евї а!., 2013). Як було показано, БЗЕЗМЗ регулюється супресором пухлин ро53 при диференціації лінії клітин РС12, опосередкованої фактором росту нервів (ВгупсагКа еї а!., 2007). Було визначено, що метилювання Сро-острівців
ЗЕБЗМ3З 5" є новим маркером, специфічним щодо раку ендометрію (7ідпеїроїт еї а!., 2007).
Дослідники ідентифікували ЗЕТОВІ1 як новий онкоген на моделі меланоми у риби-зебри, а також для ракових захворювань легенів у людини. До того ж, надмірну експресію ЗЕТОВІ1 виявили при недрібноклітинному раку легенів, раку передміхурової залози і гліомі (Сеої еї аї., 2011; Водіідие:-Рагедез вї аї!., 2014; бБругорошои еї а!., 2014; Зип єї аї., 20144; 5ип єї а. 20155).
Вірогідно, що 5ЕТОВІ здатний позитивно стимулювати активність сигнального шляху
УМУМТ/бета-катенінового сигнального шляху (5ип еї аі., 20151). Крім того, нокдаун ЗЕТОВ під дією міРНК інгібував ріст, інвазію, міграцію клітин раку передміхурової залози, знижував формування колоній і викликав зупинку клітинного циклу (Бип єї аї., 20144).
Було визначено, що активність БОРРА2 знижена при гліобластомах, збагачених сфінгозин-1- фосфатом (Арипизаїп еї а!., 2013). Було показано, що БОРР2 є МЕ-КВ-залежним геном, який у зв'язку з цим може бути новим потенційним елементом прозапального сигнального каскаду (МеспісНегіакома єї а!., 2007).
Було визначено, що експресія 5НЗОЇ В2 підвищена при метастазуванні раку передміхурової залози (Раззо єї а!., 2008).
ЗНІБЗА5 асоціюється з пласкоклітинною карциномою голови та шиї (Стпов5і еї аї!., 2008).
Підвищений рівень експресії 5ІСБІЕС1 спостерігався при лімфомі маргінальної зони селезінки, а також у ВІЛ-асоційованій саркомі Капоші. Інші автори виявили, що мутації гена бо ЗІСГЕС1 пов'язані з розвитком аденокарциноми протоків підшлункової залози (7пои еї аї.,
2012а; Согпеїїззеп еї аї.,, 2003; Маптеу єї аїЇ., 2006). Підвищені рівні експресії ІСІ ЕС1 корелювали з кращим прогнозом у пацієнтів із колоректальною карциномою і злоякісною меланомою (ОнНпівні еї аї!., 2013; Зайо еї а!., 2015).
Було показано, що 5ІМЗА асоціюється з інвазією у лінії клітин А549 аденокарциноми легенів (Оаз єї аї., 20135). 5БІМЗА асоціюється з раком молочної залози (ЕїПвоп-2еї5Кі апа Аїата, 2010).
Було показано, що активність ЗІМЗА знижена при недрібноклітинному раку легенів (5и2икі еї аї., 2008).
Надекспресія ЗКІЇ спостерігалася у лініях клітин раку молочної залози, лініях клітин аденокарциноми легенів, меланоми і остеосаркоми людини. Інші дослідники повідомили, що
ЗКІЇ. ампліфікований у первинних пласкоклітинних карциномах стравоходу (Ітоїо еї аї.,2001; «папд еї аї., 2003; 2пи еї аїІ., 2007). При раку молочної залози знижена експресія ЗКІЇ. асоціювалася з довшою виживаністю без віддаленого метастазування у естроген-рецептор- позитивних пацієнтів (2папа еї а!., 2003).
У одному дослідженні виявилося, що найвищі рівні ІРНК 5І С15А2 спостерігаються у лінії ракових клітин передміхурової залози І МСарР у порівнянні з клітинами РС-3 і 0О145. Інші автори повідомили, що геномні варіанти гена 5І С15А2 можуть асоціюватися з відповіддю на сорафеніб у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою (Таї єї а!., 2013; І ее єї аї., 2015)
ЗІ С15АЗ асоціюється з колоректальним раком (2пои еї а!І., 201За). Було визначено, що
ЗІ С15АЗ асоціюється з раком передміхурової залози у лініях клітин раку передміхурової залози
І МСаР, 000-145, РО-3 і МОА2Ь (Інгадітома єї аї., 2010).
Про пригнічення експресії 5І.С16А2 повідомлялося для медулярних карцином щитоподібної залози у порівнянні з непухлинною тканиною щитоподібної залози (Ниазоп еї а!., 2013).
У Звіті показано, що експресія 51С25А14 значуще і негативно асоціюється з постменопаузальними пухлинами молочної залози людини з низьким співвідношенням
ЕКальфа/ЕкКбета. Інші дослідники спостерігали підвищені рівні ЗІ С25А14 у лініях клітин раку молочної залози з низьким співвідношенням ЕКальфа/ЕКбета. До того ж, високі рівні 5І.С25А14 спостерігалися у клітинах раку товстої кишки, і вони корелювали з мітохондріальною дисфункцією (Запіапагеи еї а!., 2009; Мада!-5еїтапо евї а!., 2012; Зазіге-5е!їта вї а!., 2013).
Було визначено, що активність 5І С28АЗ знижена при аденокарциномі протоків підшлункової
Зо залози (МопеіІпікома-биспопома еї аї., 201За). 5ІС28АЗ асоціюється з кінцевим клінічним результатом при лікуванні метастатичного раку молочної залози хіміотерапією паклітакселом і гемцитабіном, загальною виживаністю при лікуванні недрібноклітинного раку легенів гемцитабіном і загальною виживаністю при лікуванні аденокарциноми підшлункової залози хіміопроменевою терапією на базі гемцитабіну (І і єї а!., 2012с; І еє вї аї!., 2014р; Магеснаї еї аї., 2009). 5ІС28АЗ асоціюється з резистентністю хронічного лімфоцитарного лейкозу до дії флударабіну і з лікарською резистентністю Т-клітинного лейкозу (Кагіт еї аї!., 2011; Регттапаег-
Саїпоці еї аї., 2012).
ЗІ С29АЗ3 асоціюється із загальною виживаністю пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів при їх лікуванні хіміотерапією на базі гемцитабіну і загальною виживаністю пацієнтів із раком підшлункової залози при їх лікуванні аналогами нуклеозидів (МопеіІпікома-бБиспопома єї а!., 201За; Снеп еї аї., 20141). 5І С29А3 є потенційним прогностичним біомаркером для пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легенів, які отримують гемцитабін (Спеп еї аї!., 20141).
Експресія 5ІСЗ4А2 значуще розрізнялася між хірургічними зразками недрібноклітинного раку легенів і нормальними тканинами. До того ж, низькі рівні експресії 5І С34А2 були визначені у лініях клітин аденокарциноми легенів. Інші дослідники продемонстрували, що 5І СЗ34А2 може бути мішенню для МХЗ35 - антитіла, розробленого для лікування раку яєчника (іп еї а!., 2008;
Уапа еї аї., 2014с; Мапа сеї аї!., 2015К). Більш того, підвищена експресія 5І С34А2 у лініях клітин аденокарциноми легенів виявилася здатною значно інгібувати життєздатність і інвазію клітин іп міго (Мапа єї а!., 2015К). З іншого боку, знижена експресія 5І С34А2 сенсибілізувала стовбурові клітини раку молочної залози до дії доксорубіцину через сигнальний шлях 5ІСЗ4А2-Втії1-
АВССО5 (Се єї а!., 2015).
ЗІ С3583 асоціюється з колоректальною карциномою (Катіуата еї аї!., 2011). Було показано, що 5І С3583 асоціюється з резистентністю до хіміотерапії при раку яєчника (Спепоя вї аї., 2010).
Було визначено, що 51ЇС35Е1 асоціюється з відповіддю карциноми прямої кишки на радіохіміотерапію неоад'ювантами (НіткКизг еї а!., 2008).
Повідомлялося про пригнічення 5І СЗ35Е2 у нейробластомі (Тогеї! єї а!., 2009).
Транскрипти 5ЇС35Е2В показали значуще нижчу експресію у несприятливих пухлинах нейробластом (Тотгеї! еї а!., 2009).
Надмірна експресія 5ІС4А2 спостерігалася при раку товстої кишки і гепатоцелюлярній бо карциномі. З іншого боку, експресія ЗІ С4А2 була пригніченою при раку шлунка (У/и єї а!., 2006;
Уапа єї аї., 200860; 5о0п9 вї а!., 2012). При раку товстої кишки підвищені рівні ЗІ С4А2 корелювали з несприятливим прогнозом (5о0пд еї аїЇ., 2012). Більш того, інгібування експресії 5І С4А2 знижувало життєздатність клітин, зупиняло клітинний цикл у фазі 5060-01 і викликало апоптоз у слабодиференційованих клітин гепатоцелюлярної карциноми (Нуапа 6вї аї., 2009).
ЗІ СТАВ асоціюється з лейоміомою (Хіа еї аї., 2010; Іо еї аї., 2009). Було визначено, що
ЗІ СТАВ асоціюється з резистентністю до лікарських препаратів варіантів клітинних ліній раку яєчника М/1 (Шаписпомувкі еї аї., 2013). Було показано, що експресія 5І С7АВ8 підвищена у лінії клітин Т-470 естроген-рецептор-альфа-позитивного раку молочної залози (ТРаккаг єї а!., 2010).
У декількох публікаціях повідомлялося про підвищену експресію іРНК і білла ЗМАКССІ1 при раку передміхурової залози, колоректальному раку і інтраепітеліальній неоплазії шийки матки.
Навпаки, експресію білка ЗМАКССІ1 не виявили у лініях клітин раку яєчника (5Надео еї аї!., 2008;
Неебої! еї аї!., 2008; Апаегзеп еї а!., 2009; ОеєІВоме еї а!., 2011). До того ж, надмірна експресія
ЗМАКССІ асоціювалася з несприятливим прогнозом і рецидивами колоректального раку (Апаегзеп єї аї., 2009). Дослідники показали, що метилювання 5МАКСС1 в аргініновому залишку К1064 впливає на здатність клітин МСЕ7 раку молочної залози утворювати колонії.
Більш того, складається враження, що ця модифікація повністю залежить від САКМІ1 (Мапа єї а!., 20146).
ЗМеСНОТ1 асоціюється з раком кровотворної системи (І еопа єї аї., 2013).
Було визначено, що експресія 5ХМО1 підвищена при раку підшлункової залози (У/апа 6ї аї., 20154). Було визначено, що активність 5МО1 знижена при гепатоцелюлярній карциномі (Нап єї аІ., 2014). Було показано, що 5МО1 асоціюється з чутливістю до таких хіміотерапевтичних препаратів як гемцитабін і цисплатин ліній клітин раку підшлункової залози і лінії клітин НІ299 раку легенів і з резистентністю до сорафенібу ліній клітин гепатоцелюлярної карциноми (Хіа єї а. 2011; Мат еї аї., 2014; М/апд еї аї., 20154). 5МО1 асоціюється з гострим мієлоїдним лейкозом (ЮОи еї аї., 2014а) ЗМО1 асоціюється з низькою загальною виживаністю при гепатоцелюлярній карциномі (Нап єї аї!., 2014).
Було визначено, що ЗМРОЯ4 асоціюється з відповіддю на клітинний стрес, пошкодженням
ДНК ії активацією р53, і регуляція його експресії, як було показано, порушена у декількох видах первинних пухлин (Согсогап еї аї!., 2008).
Зо Було визначено, що експресія 5МО1 підвищена при недрібноклітинному раку легенів, раку молочної залози, раку товстої кишки, гепатоцелюлярній карциномі, гліомі і раку передміхурової залози (Сарреїагі єї аі!., 2014; Етаадй еї аї., 2015; Ми єї аї!., 2015а; 7адгуа?7НзКауа еї аї., 2015).
ЗМО асоціюється з хіміорезистентністю недрібноклітинного раку легенів (7адгуа?н5Кауа 6ї аї., 2015). 5МО1 асоціюється з раком передміхурової залози, первинною злоякісною меланомою шкіри і метастазами злоякісної меланоми шкіри (б5омаї5Ку єї аї!., 2015; Запа еї аї!., 2012). 5МО!1 асоціюється з міграцією і інвазією при гепатоцелюлярній карциномі (ЗапіпеКадиг сеї аї., 2014).
ЗМО1 асоціюється з коротшою загальною виживаністю і поганим прогнозом при раку товстої кишки (У/апао еї аї!., 201256). 5МО1 є багатообіцяючим біомаркером раку передміхурової залози (Кигита еї аї., 2009).
ЗМКРЕ надмірно експресується при гепатоцелюлярній карциномі, а також при раку передміхурової залози високого ступеня злоякісності (Ла еї а!., 2011; Апспі еї а!., 2012; Хи еї аї., 2015с). До того ж, підвищені рівні «МКРЕ корелювали з гіршим прогнозом у пацієнтів із раком легенів (МаїПІез єї аі., 2012). Опосередковане міРНК виснаження 5МКРЕ приводило до зниження життєздатності клітин у лініях клітин раку молочної залози, легенів і меланоми (ОпціаміПНе еї аї., 2013).
У дослідженнях були виявлені високі рівні сироваткового 5ОКІ 1 у пацієнтів із фолікулярною лімфомою, дифузною В-великоклітинною лімфомою і периферичною Т-клітинною лімфомою у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи. У іншому звіті також повідомлялося про підвищені рівні БОКІ1 у пацієнтів із гострим лейкозом, тоді як у пацієнтів із гострим мієлоїдним лейкозом і гострим лімфобластним лейкозом у стадії ремісії спостерігалися значно знижені рівні БОКІ1. Крім того, інгібування ЗОКІ 1 також спостерігалося при астроцитомах високого ступеня злоякісності (Масропаїйа еї а!., 2007; ЗакКаї єї а!., 2012; Вціо, 2012; ЕРціїтига еї а!., 2014).
Надмірна експресія 5051 була виявлена у єгипетських пацієнтів, що страждають на рак сечового міхура, а також у епітеліальних клітинах раку передміхурової залози. У іншому звіті були ідентифіковані міссенс-мутації гена 5051 у одній пухлині підшлункової залози, одній аденокарциномі легенів і у лінії клітин Т-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (7екКігїі єї аІ,, 2015; Змапзоп еї а!., 2008; Тітоїеєма еї аї., 2009). У клітинах раку передміхурової залози виснаження 5051 приводило до зниженої проліферації, міграції і інвазії клітин (Тітоїеєма еї аї., 60 2009).
Було визначено інгібування 5ОХ17 при раку молочної залози, карциномі статевого члена, гепатоцелюлярній карциномі, гострому мієлоїдному лейкозі і пласкоклітинній карциномі стравоходу (Кио еї аї., 2014; Тапод еї аї., 2014а; Мапод еї аї., 2014р; Киазпе еї аї., 2015; Ри єї аї., 2015). 5ОХ17 асоціюється з раком яєчника, олігодендрогліомою, меланомою, папілярною карциномою щитоподібної залози і раком шлунка (Оі5пі еї а!., 2012; 1 еї аі., 20126; 1 и еї аї., 2014а; її еї аї., 20145; би еї аї,, 20156). 5ОХ17 асоціюється з низкою виживаністю без ознак захворювання і загальною виживаністю при раку молочної залози, прогресуванням і несприятливою виживаністю у пацієнтів із меланомою, коротшою загальною виживаністю при гострому мієлоїдному лейкозі і загальною виживаністю при раку шлунка (ВаідКошигапідои еї аї., 2013; Тапд єї аї., 2014а; и єї аї., 2014а; Ри еї аїІ., 2015). 5ОХ17 є корисним прогностичним біомаркером при раку молочної залози, меланомі, герміногенному раку і пласкоклітинній карциномі стравоходу (Кио еї аї!., 2014; мап дег мап еїаї., 2015; І и еї аї., 2014а; Ри еїаї., 2015).
Було показано, що активність 5РІ140 підвищена при пласкоклітинній карциномі гортані (поши еї а. 2007). Показаний зв'язок 5Р140 із хронічним лімфоцитарним лейкозом, множинною мієломою і гострим промієлоцитарним лейкозом (Віоси еї а!ї., 1996; І ап еї аІ., 2010; Копит еї аї., 2015).
Спостерігалося інгібування 5РО11 у лінії клітин раку шлунка НЗС45-М2 у відповідь на лікування антитілами, кон'югованими з (213)Ві, який є альфа-випромінювачем, і він може бути новою потенційною мішенню для вибіркової елімінації пухлинних клітин (5еїаі єї а!., 2010).
Підвищений рівень і активність 5РІ ТС1 були виявлені у злоякісних тканинах і у тканині раку ендометрію (Сапоп еї аї., 2003; Кпарр евї а!., 2010). Крім того, БРТІ С1 може використовуватися як потенційна терапевтична мішень для послаблення резистентності до іматинібу ВСК-АВІ - позитивних клітин лейкозу (Таоціїі єї аї!., 2013).
ЗРТІ СЗ асоціюється з інвазивною мікропапілярною карциномою молочної залози (Стивєї! єї а!., 2014).
Було визначено, що ЗЕСАРІ асоціюється з мультиформною гліобластомою у лініях клітин
И87-ІМЗ ї 0251-ІМ3, сімейними формами немедулярних карцином щитоподібної залози, папілярною карциномою щитоподібної залози і раком епітелію яєчника (Не еї аї., 2013; Спеп єї а!., 2014с; Регеїга еї аі., 2015; Коо єї аї., 201560).
Зо Було визначено, що експресія ЗТАКО10 підвищена при раку молочної залози (Оіауісує єї а!., 2005). 5БТАКО10 асоціюється з несприятливим прогнозом раку молочної залози (Мигтрпу єї а!., 2010).
Дослідники визначили, що однонуклеотидні поліморфізми, а також мутації гена З5ТАТб6 відіграють роль у розвитку раку шийки матки і фолікулярної лімфоми. До того ж, надмірна експресія 5ТАТб була виявлена у одиночній пухлині фіброзної тканини, при раку передміхурової залози і товстої кишки (Мі еї а!., 2002; Іі еї а!І., 2008а; Мозпіда еї а!., 2014; 7/папд еї а!І., 20149; Міді? еї а!І., 2015). Інші автори доповідали про те, що нокдаун 5ТАТб викликає інгібування проліферації клітин, зупинку клітинного циклу на с1/5-фазі і апоптоз клітин раку товстої кишки НТ-29. Навпаки, нефосфорильований 5ТАТб підвищує експресію СОХ-2, таким чином захищаючи недрібноклітинний рак легенів від апоптозу (7Нпапа єї аї., 2006; Сиї єї аї., 2007).
Порушення регуляції експресії З5ТК17А асоціюється з різними видами раку. Знижена експресія при раку шийки матки і колоректальному раку пов'язана з проапоптотичним характером 5ТК17А, зв'язаним з прогресуванням пухлин. 5ТК17А у гліобластомі і при раку голови та шиї експресується надмірно, залежно від ступеня злоякісності, що, ймовірно, пояснюється впливом на інші пухлиноасоційовані шляхи, такі як ТОЕ-бета (Мао еї аї.,2013За;
Тпотазв еї аї., 2013; Рак еї а!., 2015; Вапагез єї аї., 2004). ЗТК17А є безпосередньою мішенню для гена-супресора пухлин р53 і модулятором високоактивних форм кисню (ВФК) (Кепеу-
Натіюнп еїа!., 2005; Мао єї а)ї., 2011).
Гіперметилювання 5ТКЗ було виявлено у саркомі м'яких тканин, тоді як у пласкоклітинних карциномах голови та шиї воно зустрічається рідше. Інші дослідники повідомляли про те, що втрата 5ТКЗ призводить до розвитку гепатоцелюлярної карциноми (5вїаеї! єї аї., 2007; 7пои еї а!., 2009; бівіптапп еї а!., 2009).
Було показано, що 5ТКЗ35 регулює СОКМЗА і інгібує перехід ендотеліальних клітин від фази
С1 до 5-фази, отже, відіграючи роль у сполученні клітинного циклу і міграції клітин ендотелію (Соуаї еї а!., 2011).
ЗІКЗ8 асоціюється з В-клітинною лімфомою (ВівікігєКа єї аІ., 2013). Було показано, що
ЗТКЗ8 асоціюється з чутливістю до опромінення лінії клітин раку шийки матки НеГа (Епотоїо єї а!І., 2013). Було визначено, що експресія 5ТКЗ8 пригнічена при раку шлунка (Сиї єї а!., 2005).
Було визначено, що експресія 5ТКЗ8І. пригнічена при пухлинах шкіри людини (Нититетгісі єї а!., 2006). 5 ТКЗ8І. асоціюється з гліомою (Оепоа еї аї., 2005).
ЗТКАБА є регуляторним партнером супресора пухлини ЇКВІ (Зип єї аї., 2015а). Було визначено, що ЗТІКАЮБА відіграє роль у проліферації і життєздатності клітин лінії раку передміхурової залози |! МСаР і, таким чином, може бути новою мішенню препаратів для лікування раку передміхурової залози (Райітап еї а!., 2012). Було показано, що ЗТКАБА бере участь у проліферації клітин і резистентності до цисплатину ліній клітин медулобластоми (Сие!теїго єї аї., 2011). Було визначено, що експресія ЗТКАБВА є підвищеною у медулобластомі (Сице!теїго еї аі., 2011). Було визначено, що 5ТКАБА є антигеном раку молочної залози (Зсапіап еїаї.,2001).
Надмірна експресія 5ТХ1А була виявлена при раку молочної залози, а також при дрібноклітинній карциномі легенів. У нещодавно проведеній роботі 5ТХ1А був ідентифікований як мішень для лікування метастатичної остеосаркоми (Стай еї аї., 2001; Оіао єї аї., 2014;
Еегпапаеє:-Модивіга єї а!., 2016). У дослідженнях було визначено, що експресія ЗТХ1А значуще асоційована з коротшою загальною виживаністю і виживаністю без віддалених метастазів при різних підтипах раку молочної залози (ЕРетапде-Модиєїга єї аїЇ., 2016). Інгібування ЗТХ1А знижує проліферацію і здатність до міграції клітин гліобластоми (Шіса єї аї!., 2015).
ЗТУХІЛ асоціюється з сімейством пухлин сарком Юінга (5іїїдап еї аї., 2005).
Активність ЗМІЇ. значуще знижена у тканинах раку передміхурової залози, головним чином завдяки метилюванню промотора (Мапайда еї аї!., 2006). МІС регулює виживання клітин шляхом контролю рівнів р53. Експресія ЗМІЇ. є необхідною для перехресної взаємодії сигнальних систем виживання і рухомості клітин (Рапа апа І ипа, 2013).
Дослідники спостерігали ампліфікації, збільшення кількості копій і надмірну експресію ІРНК
ТАРБ2 при серозному раку яєчника високого ступеня злоякісності (Вівеїго еї а!., 2014).
Про ампліфікації, збільшення кількості копій або підвищену експресію іРНК ТАР4В повідомлялося при серозному раку яєчника високого ступеня злоякісності (Ніреїго еї аї., 2014).
До того ж, ТАЕ4В здатний разом із АР-1 регулювати ген-мішень інтегрин альфа-б, який бере участь у епітеліально-мезенхімальному переході, у такий спосіб змінюючи пов'язані з раковим захворюванням міграційні властивості (Каіодегороціои еї аї!., 2010)
Зо Було визначено, що експресія ТАМС2 підвищена при раку молочної залози (Маптоосо еї аї., 2014).
Однонуклеотидні поліморфізми, а також втрата гена ТАРІ, ймовірно, причетні до певних видів раку, таких як меланома, карцинома шийки матки, колоректальний рак і пласкоклітинна карцинома голови та шиї. З іншого боку, при раку легенів і серозній карциномі яєчника спостерігається підвищена активність ТАРІ (Мапа еї аї!., 2003; Меї55пег вї а!., 2005; Меппешеп еї а. 2007; Матаисні еї аїЇ., 2014; 7папд еї аї., 20159; Мутоеп еї аї., 2015). До того ж, експресія ТАРІ значуще асоціюється зі ступенем злоякісності пухлини, стадією хвороби, загальною виживаністю і виживаністю без прогресування пацієнтів, що страждають на рак передміхурової залози (Тапага єї аї,, 2015). При раку легенів втрата ТАРІ інгібувала проліферацію клітин і викликала зупинку клітинного циклу незалежно від сигнального шляху розЗ (/папод єї а!., 20159).
У деяких дослідженнях не було встановлено асоціації між поліморфізмом гена ТАРА? і нирково-клітинною карциномою і раком шийки матки. Навпаки, інші дослідники спостерігали кореляцію між поліморфізмом гена ТАРА ії схильністю до хронічного лімфоїдного лейкозу. До того ж, рівень експресії ТАР2 був зниженим при карциномі молочної залози, раку шлунка, дрібноклітинній карциномі легенів і пласкоклітинній карциномі голови та шиї (Незійо еї а!., 1993;
Міїа!е єї а!., 1998; Капо еї а!., 2000; Нодзоп еї а!., 2003; Когаї Татапаапі еї а!., 2009; Вапоон 6ї аї., 2010; О27баз5-Сегсекег єї аї., 2013).
Було визначено, що ТСЕКО1 виконує функцію корегулятора транскрипції ПОАСНІ, фактора транскрипції, який, як було показано, асоціюється з різними видами раку (7пои єї а!., 2010).
Регуляція ТЕ! 02 порушена у багатьох видах раку, включаючи лейкози, рак молочної залози і назофарингеальну карциному (Не еї аї., 2007; Запд єї аЇ., 2015; Кауадоє еї аї., 2004).
Надекспресія ТЕГ 02 зменшує тривалість клітинного циклу, веде до гіперчутливості клітин до апоптозу і підвищує довжину теломерів. Інгібування експресії ТЕ! 02 веде до оборотної зупинки клітинного циклу (Уапд єї аїЇ., 2003). Активований ТЕГ О2 є суттєвим фактором стабільності білків сімейства РІКК, таких як тТОК, АТМ, АТК і 5МО-1. ТЕГ! 02 відіграє важливу роль у регуляції трансляції, росту клітин і у сигнальних шляхах пошкодження ДНК (Каїгика еї аї., 2010;
Ногеі|в5і єї аї., 2010).
Було показано, що ТЕТЗ пригнічений при гепатоцелюлярній карциномі, колоректальному бо раку і раку шлунка (КНауми52Ко-Уіесгогек еї а!., 2015; Зададіап єї а!., 2015; би еї аї., 2015а). Було визначено, що експресія ТЕТЗ підвищена у дифузній гліомі стовбура головного мозку (Анзап еї аІ., 2014). Було визначено, що ТЕТЗ асоціюється з гіпоксією, злоякісністю пухлини і поганим прогнозом при раку молочної залози (УМи єї а!І., 2015). Було показано, що ТЕТЗ асоціюється з сигнальним шляхом ТМЕальфа-р38-МАРК (УУи єї аї.,, 2015). Як було описано, ТЕТЗ3 є регулятором 5-гідроксиметилювання, епігенетичної модифікації, асоційованої зі злоякісними пухлинами. У лейоміомі епігенетичний дисбаланс у рівні 5-гідроксиметилювання був пояснений як результат підвищеної експресії ТЕТЗ3, що може привести до відкриття нових терапевтичних мішеней при лейоміомі (Мама!то еї а!., 2014). У ТЕТЗ, як було визначено, виникають повторні мутації при раку товстої кишки, і він потенційно може забезпечити можливість терапевтичного втручання (5езавдігі єї а!., 2012). ТЕТЗ, як описувалося, є потенційним регулятором модифікації гістонів і сигнальних шляхів М/МТ при мієлодиспластичному синдромі і гострому мієлоїдному лейкозі (Сіеіві-Воуеєг єї а!., 2009).
Надмірна експресія ТЕАР2С була виявлена при карциномах молочної залози, а також у герміногенних пухлинах (Титтег єї аї., 1998; Нові-Напзеп еї аї., 2004). Повідомлялося, що
ТЕАР2С викликає експресію р21, зупиняє клітинний цикл і пригнічує ріст пухлинних клітин карциноми молочної залози (І їі еї а!., 2006).
Інгібування ТЕОР2 спостерігалося у тканинах папілярної карциноми людини, у той час як інші автори повідомили про надмірну експресію ТЕОР2 у гепатоцелюлярній карциномі у порівнянні з нормальними тканинами печінки. До того ж, був виявлений зв'язок варіантів ТЕОР2 з раком яєчника (ім єї а!., 2003; І ароцде еї аї., 2005; Сиппіпдапат еї а!., 2009).
ТНІ.. може відігравати важливу роль у регуляції проліферації і інвазії раку молочної залози людини і може бути потенційною мішенню при лікуванні раку молочної залози людини (70и єї а!., 2010).
Деякі дослідники повідомляли про надмірну експресію білка і іРНК ТІМЕГ Е55 у гепатоцелюлярній карциномі, а також при колоректальному раку, раку шийки матки, раку легенів і раку передміхурової залози. З іншого боку, у іншому дослідженні повідомляли про інгібування ТІМЕГ Е55 у гепатоцелюлярних карциномах. До того ж, однонуклеотидний поліморфізм гена ТІМЕГЕ55 не асоціювався з ризиком виникнення раку передміхурової залози, але корелював з ризиком виникнення раку молочної залози (і іп еї а!І., 20080; Ри еї аї., 2012;
Коо) Маг2оссоїї єї аї., 2011; Мозпіда єї аї., 2013; Мао еї аї., 20130; Марі еї а!., 2015; Еідопагу еї аї., 2015). При раку легенів підвищені рівні ТІМЕСЕ55 корелювали з низькою загальною виживаністю (Уозпіда еї а!., 2013).
Надмірна експресія і епігенетична інактивація ТЕЇ були виявлені у різних видах раку, включаючи пухлини легенів, синовіальну саркому, злоякісну мезотеліому, лейкоз і лімфому (Аїеп єї а!., 2006; Егада еї а!., 2008; Маїзиуата єї аї!., 2010; 560 евї а!., 2011; Векні евї аї., 2012).
Крім того, ТІ Е1 пригнічує апоптоз, викликаний доксорубіцином у клітин синовіальної саркоми. У лініях клітин раку легенів ТІ Еї1 виявився здатним потенціювати епітеліально-мезенхімальний перехід шляхом пригнічення гена-супресора пухлин Е-кадгерину (560 еї аї., 2011; Мао еї аї., 2014р). До того ж, спостерігалося значне інгібування пухлиногенезу у легенях трансгенних за
ТГЕ1 мишей трихостатином А (Пи єї аї., 2015с).
Надмірна експресія ТЕЗ спостерігалася у деяких злоякісних менінгіомах у порівнянні з доброякісними і атиповими менінгіомами. Інші дослідники повідомляли про підвищені рівні сплайсованої ізоформи ТІ ЕЗ у пухлинах передміхурової залози, а також у лініях клітин пухлин передміхурової залози (Сипємавз еї а!., 2005; МакКауа евї а!., 2007). Дослідження виявили, що рівні
ІРНК ТЕЗ є прогностичним фактором виживаності без прогресування пацієнтів, що страждають на рак молочної залози, які отримували тамоксифен. Навпаки, інші автори повідомляли, що експресія ТЕЗ не являє собою життєздатний біомаркер користі від застосування таксанів при раку молочної залози. В іншому звіті показано, що експресія ТЕЗ є ознакою сприятливої відповіді на режими хіміотерапії з таксанами при карциномі яєчника (мап еї аї., 2009; Затіті еї аї., 2012; Вапшей еї аї!., 2015).
Нещодавно проведені дослідження ідентифікували міссенс-мутацію в гені ТІ Е4 при гострому мієлоїдному лейкозі. У інших дослідженнях визначена надмірна експресія ТІ Е4 при колоректальному раку, а також в аденомах (атгеїї еї а!І., 2011; Еиебеї! еї а!., 2006; Мапа еї аї., 2016ба). При колоректальному раку підвищені рівні ТІ Е4 корелювали з поширеною стадією за
Дюком, метастазами у лімфатичні вузли і поганим прогнозом при колоректальному раку (У/апа вї а!., 2016а). Ймовірно, що надмірна експресія тів-93 негативно регулює експресію ІРНК і білка
ТІ Е4 (ми еїа!., 2011).
У попередніх дослідженнях виявлена надмірна експресія ТІ М1 у декількох видах пухлин, включаючи рак передміхурової залози, пласкоклітисну карциному порожнини рота, серозну 60 карциному яєчника і назофарингеальну карциному (ЗаКатоїо еї а!., 2010; І аї єї аі., 2011; Тапа єї аІ., 2013; Хи еї аї.,, 20154). Надмірна експресія ТІМ1 асоціювалася зі зниженою загальною виживаністю пацієнтів із пласкоклітинною карциномою порожнини рота (Гаї еї аї., 2011).
Вірогідно, що фосфорилювання 5425 ТІ МІ відіграє вирішальну роль у активації бета1- інтегрину, у адгезії, міграції, інвазії і метастазуванні клітин раку передміхурової залози. До того ж, підвищені рівні ТІМ корелюють зі зниженою інвазією, міграцією, а також зниженою злоякісністю ліній клітин гепатоцелюлярної карциноми (Рапоа евї а!., 2014; дп еїа!., 2015).
Було визначено, що активність ТІК7 підвищена при раку підшлункової залози, пласкоклітинній карциномі порожнини рота і при гепатоцелюлярній карциномі (Мопатео еї аї., 2015; Мі єї аї., 2015; Стіттіяд еї а)І., 2015). ТІ К7 асоціюється з проліферацією пухлинних клітин і хіміорезистентністю при раку підшлункової залози (Стіттід еї а!., 2015). Надмірна експресія
ТІК асоціюється з несприятливим клінічним результатом і резистентністю до хіміотерапевтичних препаратів при раку легенів і з поганим прогнозом при пласкоклітинній карциномі порожнини рота (Мі єї а!., 2015; Оаіоп єї аї., 2015). ТКУ асоціюється з раком сечового міхура (Спепа еї аї., 2014).
ТМЕМ14С асоціюється з виживаністю при раку молочної залози (Вигєїдн еї аї., 2015).
ТМЕМІ14С асоціюється з резистентністю до тамоксифену у лінії клітин раку молочної залози 2К- 75-1 (/агибіп еї а!., 2005).
Було визначено, що ізоформа 2 (Оем1в) ТМЕМ189-ОВЕ2М'1 асоціюється з убіквітином і Нгз: і з надмірною експресією білка, що повністю інгібує здатність Нг5 до сумісної локалізації з раково- асоційованим білком ЕСЕК (Опех еї аї., 2010).
ТМРАБЗ513 кодує члена сімейства трансмембранних серин-протеаз типу Ії, який, як відомо, бере участь у розвитку, гомеостазі, інфекції і онкогенезі (Кеїбед, 2002). Було визначено, що
ТМРАБ5З13 виконує функції протеази, яка пов'язана з трансформацією фактора росту гепатоцитів (НСЕ), перетворюючи про-НОЕ у біологічно активний НОР. Було показано, що НОЕ взаємодіє з онкогеном с-Меї і асоціюється з цілим рядом ракових захворювань (Назхпітоїйо 6ї аї., 2010).
ТМЕА!Р2 кодує ТМЕ-альфа-індукований білок 2, щодо якого було висловлене припущення, що він є геном-мішенню ретиноєвої кислоти при гострому промієлоцитарному лейкозі (Неїзеад, 2002). Поліморфізм ТМЕАЇР2 г58126 значуще асоціювався зі схильністю до пласкоклітинної
Зо карциноми голови та шиї, раку шлунка і пласкоклітинної карциноми стравоходу. Крім того, виявилося, що рівні ІРНК і білка ТМЕА!ІР2 підвищені у пухлинних клітинах назофарингеальної карциноми у порівнянні з прилеглими нормальними тканинами. Інші автори спостерігали надмірну експресію ТМЕАЇР2 у зразках гліоми (Снеп еї а!., 2011; іш єї аіІ., 2011; Хи єї а!., 2013с; 7папяд єї аї!., 2014р; Спепо еї аї., 20155). До того ж, надмірна експресія ТМЕАЇІР2 корелювала з коротшою виживаністю без віддалених метастазів у пацієнтів із назофарингеальною карциномою (Спеп еї а!., 2011).
Підвищену активність ТМХВ спостерігали при раку яєчника і злоякісній мезотеліомі, тоді як
ТМХВ був значуще інгібований у пухлинах оболонок периферичних нервів. Нещодавно проведене дослідження ідентифікувало ТМХВ у клітинних лініях мультиформної гліобластоми (І ему єї аі., 2007; Мцап єї аї., 2009; Роїїзецу єї аї!., 2011; Кгтатег єї аі., 2015). У дослідженнях було визначено, що дефіцит ТМХВ веде до інвазії пухлини і утворення метастазів в результаті активації генів ММР2 ії ММРЗ (Маїзитой 6вї аї., 2001).
Низькі рівні ТОВІ спостерігалися при ракових захворюваннях шлунка, легенів і молочної залози. Інші автори показали, що миші з дефіцитом ТОВІ1 виявляють схильність до спонтанного утворення пухлин у різних тканинах (Уоз5піда єї аї., 2003; Імапада єї а!., 2003; О'"Маїєу еї аї., 2009; 7папа еї а!., 2015К). При раку шлунка рівні цитоплазматичної експресії ТОВІ1 корелювали з глибиною інвазії, ступенем диференціації пухлини і стадією за системою ТММ (7Напяо 6еї аї., 2015К). Інгібування ТОВІ1 підвищує метастазування, інвазію і проліферацію клітин раку шлунка (Пі еїа!ї., 2015а)
У деяких звітах визначено інтенсивне забарвлення ТОММ20 при папілярному раку щитоподібної залози у порівнянні з нераковою тканиною щитоподібної залози. Інші дослідники спостерігали той факт, що клітини раку епітелію виявляють високі рівні маркера мітохондріальних мембран ТОММ20. Навпаки, жодної значущою відмінності у рівнях експресії
ІРНК гена ТОММ20О не виявилося у тканині раку передміхурової залози (М/піаке/-Мепе?ез5 еї аї., 2011; Авзтагіпай еї а!., 2014; Ситу єї аї., 2015). При раку шлунка надмірна експресія ТОММ2О0 корелювала зі зниженою загальною виживаністю і виживаністю без ознак захворювання (7Нпао єї а!., 2014б).
Надмірну експресію ТРБОЗІЗ спостерігали при папілярній карциномі щитоподібної залози, гемцитабін-резистентному недрібноклітинному раку легенів, тоді як він був інгібованим у бо пласкоклітинній карциномі стравоходу і дифузній В-великоклітинній лімфомі. До того ж, варіанти генотипів повторів (ТОУСС)п у промоторі ТР5ЗІЗ корелювали з ризиком розвитку пласкоклітинної карциноми голови та шиї. Інші дослідники повідомили про асоціацію варіабельної кількості тандемних повторів (ММТК) промотора ТР5ЗІЗ з формуванням інвазивного раку сечового міхура (Оаакнанй еї а!., 2013; Мо єї аї., 2006; Сцап еї аї!., 2013; 7Ни єї а!., 201За; папа еї аї., 201За; Хи еї аї., 201560). Дослідники спостерігали, що сайленсинг ТРБЗІЗ у лініях клітин папілярної карциноми щитоподібної залози призводить до зниження активності шляху РІЗК/АКТ/РТЕМ (Хи єї аї., 20156).
Перебудова ТРА-МЕТ була виявлена у декількох лініях клітин, отриманих із пухлин людини негематопоетичного походження, а також із карциноми шлунка. У одному з досліджень спостерігали химерний ген ТРК-МТККІ1 при колоректальному раку, тоді як химерний ген ТРЕ-
АЇ К спостерігався при аденокарциномі легенів. До того ж, про втрату або делецію у гені ТРК повідомлялося для раку шлунка (5отап еї а!., 1991; Ботап еї а!., 1990; Сиппіпднат еї аї!., 1997;
Уи еї аї., 2000; Сної єї аї., 2014; Стєапсієг єї аі., 2015). У нещодавній роботі показано, що виснаження ТРЕК веде до зупинки клітинного циклу на 50/031-фазі, що у свою чергу викликає асоційований зі старінням фенотип ліній пухлинних клітин (ЮОаміа-Уаїїпе, 2011).
Було визначено, що активність ТРХ2 підвищена при гепатоцелюлярній карциномі, раку підшлункової залози, раку шийки матки, медулярному раку щитоподібної залози, раку товстої кишки і раку передміхурової залози (Маїпіо єї а!., 2012; МУевї єї аї., 2013; Мапа еї аї., 20144; діапд еї а!І., 2014р; Міма есеї а!., 2015; Пап єї аї., 20156). ТРХ2 асоціюється з поганим прогнозом при гепатоцелюлярній карциномі, з низькою загальною виживаністю і більш низькою виживаністю без ознак захворювання при серозному раку епітелію яєчника високого ступеня злоякісності, з клінічним результатом у пацієнтів і несприятливим прогнозом при пласкоклітинній карциномі стравоходу, з розвитком і прогресуванням карциноми сечового міхура і низькою 5-річною виживаністю при аденокарциномі легенів (Гі еї аЇ., 2013с; Мап еї аї., 201За; Нзи еї аї., 2014;
Сасегев-Сюо!тіїї еї аІ., 2014; Папу єї аїІ., 20155). ТРХ2 асоціюється з колоректальним раком, недрібноклітинним раком легенів, пласкоклітинною карциномою голови та шиї, метастазами при
ЕВ-позитивному раку молочної залози, метастазами гепатоцелюлярної карциноми, метастазами і стадією захворювання при медулярному раку щитоподібної залози і метастазами раку товстої кишки (Мапепз-де Кетр еї аї., 2013; МУевї еї а!., 2013; Мапа еї аї., 20144; Ниапо еї аї.,
Зо 2014с; Сеїідег еї аї., 2014; ТаКаНабвні єї аїІ., 2015). ТРХ2 є потенційним біомаркером раннього діагнозу і прогнозу при гепатоцелюлярній карциноми і прогнозу при серозному раку епітелію яєчника високого ступеня злоякісності і при раку товстої кишки (МУвї єї аІ., 2013; Сасеге5-Сюоттії еїаї., 2014; Папа єї аї., 2015а).
Було показано, що ТКІМб6 регулює транскрипційну активність протоонкогена Мус (за 6ї аї.,
ЗБ 20125).
Було визначено, що ТКІР13З сприяє локалізації Мад2 до неприєднаних кінетохорів у відповіді у контрольній точці формування веретена (Ме!5оп еї а!., 2015). Про надмірну експресію ТКІР1З3 повідомляли як про ознаку ракових клітин, що демонструють хромосомну нестабільність (М/апд еї аі., 201440). Було зроблено припущення, що передчасний сайленсинг у мітотичній контрольній точці, ініційований надмірною експресією ТКІР1З3, сприяє розвитку раку (У/апа еї аї., 201449).
Було показано, що ТКІРІ13З відіграє роль у модуляції рухливості пухлинних клітин при раку молочної залози (Майгігіо єї аіІ., 2016). Було визначено, що високий рівень експресії ТКІР13З у пласкоклітинній карциномі голови та шиї веде до агресивних, резистентних до дії ліків пухлин і підвищує репарацію пошкоджень у ДНК і сприяє підвладному помилкам негомологічному з'єднанню кінців (Вапегієє єї а!., 2014). Як описувалося, ТКІР1ІЗ є передбачуваним маркером прогресування раку передміхурової залози, який може використовуватися для передбачення рецидиву раку передміхурової залози, якщо його використовувати у комбінації з рівнем ПСА до операції і балом за шкалою Глісона (І агкіп єї аї., 2012). Як описувалося, ТКІР13З є одним із декількох генів, які свідчать про значні зміни у кількості копій гена при недрібноклітинному раку легенів на ранніх стадіях (Капо евї а!., 2008а).
Нещодавні дослідження показали причетність ТКРОІ1 до декількох видів раку людини, таких як рак молочної залози, рак товстої кишки, остеосаркома, лейкоз, рак ендометрію і рак передміхурової залози (Спапа вії а!., 2004; Азоий вї аї., 2007; Спеп еї аї!., 2010; Папо єї а!., 201г2а;
Нопа еї аї., 2013; її еї аїЇ,, 20153). До того ж, експресія ТКР51 значуще корелювала з покращеною виживаністю пацієнтів з раком молочної залози (Спеп еї аї., 2010). Крім того, надмірна експресія ТКРО1 викликає ангіогенез шляхом впливу на експресію ендотеліального фактора росту судин при раку молочної залози (Ни єї а!., 2014).
Мутації гена ТЕКАР були виявлені при колоректальному раку і меланомі, тоді як при раку щитоподібної залози і яєчнику мутації гена ТЕКАР були відсутні (М/вї єї аї., 2011; Мигидап еї аї., 60 2013; Мошмгадом еї а!., 2014; 70и еї аІ., 2015). До того ж, нокдаун ТККАР приводить до зниженого самооновлення культури клітин, ініціюючих утворення пухлин у головному мозку, і сенсибілізує клітини до темозоломід-індукованого апоптозу (У/игаак еї а!., 2010).
Однонуклеотидний поліморфізм гена 1502 значуще асоціювався з раком товстої кишки.
Крім того, інгібування Т5С2 спостерігалося у пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою і гострим мієлоїдним лейкозом. У одному випадку мутація гена Т5С2, вірогідно, була відповідальною за утворення нейроендокринних пухлин підшлункової залози. Інші автори відзначили підвищені рівні фосфорильованого Т5С2 при недрібноклітинній карциномі легенів (Хи евї аї!., 2009; МозНпігама еї а!., 2010; біацегу єї аІ., 2010; ВотбБбагаїе!і єї аІ., 2013; Ниупн еї аї., 2015). У нещодавній роботі показано, що експресія Т5С2 у клітинах ЕКС-18 підвищує схильність до апоптозу, спричиненого ОКА і інгібітором І 294002 фосфатиділінозитол-3'-кінази (Коб еї аї., 2005).
Т5ЕМІ15 є мішенню міРНК-449а, яка здійснює функції супресора пухлин при нейробластомі.
Т5ЕМ15 відіграє важливу роль у опосередкуванні функції індукції диференціації міРНК-449а (2пао еї аї., 2015с). Т5ЕМ15 асоціюється з потенціалом для диференціації клітин у клітинах, отриманих із стегна ембріона людини (Міпптаіек-Запі єї аї!., 2009).
Було показано, що експресія Т2ОА13 пригнічена у тканинах більшості карцином людини у порівнянні з прилеглими нормальними тканинами, за винятком гліобластоми і раку легенів.
Таким чином, асоціація між Т2ОА13 і злоякісністю пухлини є ймовірною (2пНао еї а!., 2015а).
Порушення регуляції експресії ТОВАТА та деяких інших генів, викликані хромосомними перебудовами у трансформованих під дією випромінювання і онкогенних ліній клітин молочної залози, можуть бути віддзеркаленням ранніх молекулярних подій у канцерогенезі молочної залози (пдег еї аї., 2010). За допомогою порівняльного протеомного аналізу поширеної карциноми серозного епітелію яєчника ТОВАТА був ідентифікований як один із потенційних факторів передбачення хіміорезистентності (Кіт єї аї!., 20116с).
Різна експресія ТОВАТВ у комбінації з експресією деяких інших генів асоціювалася з прогнозом при лімфомі з клітин мантійної зони, передбаченням рецидиву у пацієнтів зі стадією ЇЇ колоректального раку і розрізненням увеальної меланоми з метастазами та без них (Вієпк 6ї аї., 2008; Адезеп еї аї., 2012; Ііпде єї аїІ., 2012). Експресія ТОВА1В підвищувалась у тканинах гепатоцелюлярного раку і проліферуючих клітинах гепатоцелюлярного раку. Підвищена
Зо експресія ТОВАТВ була пов'язана з низької загальною виживаністю і резистентністю до паклітакселу у пацієнтів з гепатоцелюлярним раком (и еї аї., 2013). У клітинах раку яєчника знижена експресія ТОВА1В асоціювалася з резистентністю до оксаліплатину (Титтаїйа еї аї., 2009).
Було показано, що експресія ТОВАТС підвищена при остеосаркомі і гепатоцелюлярному раку, пов'язаному з інфікуванням вірусом гепатиту С, і що вона може бути потенційним біомаркером пухлиногенезу при остеосаркомі або високодиференційованому гепатоцелюлярному раку, пов'язаному з інфікуванням вірусом гепатиту С (Ії єї аї., 2010;
Кигатіїви еї аї., 2011).
За допомогою порівняльного протеомного аналізу пласкоклітинної карциноми стравоходу (ПККС) була показана підвищена експресія ТОВА4А (О) єї аї., 2005).
Після лікування фенобарбіталом, негенотоксичним канцерогеном, у печінці мишей індукувалася експресія ТОВА8. Було показано, що у клітинних лініях гепатоцелюлярної карциноми надмірна експресія ТОВАВ8 впливає на ріст, проліферацію і міграцію клітин (Катіпо еїа!., 2011).
У декількох публікаціях описана надмірна експресія ТУК2 у лініях клітин раку молочної залози людини, а також при раку передміхурової залози і пласкоклітинних карциномах шийки матки. На відміну від цього, був встановлений зв'язок між дефіцитом ТУК2 у мишей і розвитком
В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу, індукованого вірусом Абельсона, та лімфоми.
До того ж, однонуклеотидний поліморфізм гена ТУК2 асоціювався з раком товстої кишки (Бюіїбег еї а!., 2004; Іде єї аї., 2008; 50п9 евї аї., 2008; 7пи еї а!., 2009; ЗіаЦегу еїа!., 2013). У лініях клітин раку передміхурової залози пригнічення Тука2 під дією міРНК інгібує здатність цих клітин до міграції (Іде єї аї., 2008).
У нещодавно проведеному дослідженні було виявлено збільшення кількості копій гена
ОВЕ2Н при гепатоцелюлярній карциномі. Інші дослідники спостерігали підвищення рівнів
ОВЕ2Н при раку молочної залози, тоді як цього не відбувалося при раку товстої кишки (Спеп апа Мадитга, 2005; Кепо еї аї., 2009).
Інгібування ШВЕ216 спостерігалося при назофарингеальній карциномі, тоді як при пласкоклітинній карциномі стравоходу ОВЕ2І 6 експресувався надмірно (ЮОаакнанй еї аї., 2013; 2пои еї а!., 2015а). До того ж, спостерігався зв'язок низьких рівнів ОВЕ2І 6 і поганого клінічного бо результату у пацієнтів із назофарингеальною карциномою (7пои еї аї., 2015а). Крім того, було показано, що ОВЕ21/ 6 порушує структуру Е-актину і формування фокальних адгезій у лініях клітин раку молочної залози, а також сприяє міграції клітин. Крім того, відновлення експресії
ОВЕ21 6 пригнічує проліферацію і формування колоній клітин назофарингеальної карциноми, у той же час викликаючи апоптоз (Оезаї еї а!., 2012; 7пои еї а!І., 2015а). Дослідники дійшли до висновку, що ШВЕ21І6 може використовуватися як біомаркер відповіді на лікування бортезомібом пацієнтів із гострим промієлоцитарним лейкозом (ТаКепокКисні єї а!., 2015).
Підвищені рівні експресії ОВЕ2М1 були визначені у зразках раку молочної залози, а також у культурах ліній пухлинних клітин. Більш того, ген ОВЕ2М1, як було визначено, асоціюється з розвитком раку передміхурової залози (51їШБрз еї аї., 1999; Хіао єї аї!., 1998; Таппег єї а!., 1995).
Дослідники показали, що ОВЕ2М1 викликає міграцію і інвазію клітин при раку молочної залози.
Аналогічно, високі рівні ОВЕ2М1 сприяли росту пухлин і утворенню метастазів у мишачій ксенотрансплантатній моделі. М5ЗС697923, інгібітор ОВЕ2М1, виявився здатним |інгібувати проліферацію і виживання клітин дифузної В-великоклітинної лімфоми (Риїміпо еї аї., 2012; Ми еїа!., 20145).
Деякі дослідники спостерігали надмірну експресію ОВЕЗС у тканинах світлоклітинної нирково-клітинної карциноми у порівнянні з прилеглими нормальними тканинами. Інші автори виявили підвищені рівні ОВЕЗС також у гепатоцелюлярній карциномі. До того ж, про підвищену активність гена ОВЕЗС повідомлялося для мієломних клітин побічної популяції (ап еї аї., 2014а; Тадамжа, 2014; Меп еї аї.,, 2015). Крім того, надмірна експресія ОВЕЗС у тканинах гепатоцелюлярної карциноми асоціювалася зі зниженою виживаністю і раннім рецидивом пухлини у постопераційних пацієнтів із гепатоцелюлярною карциномою (Лапа еї аї., 2014а).
Дослідники ідентифікували мутацію гена ОВЕ4В у пацієнта з нейробластомою. Дослідження асоціації в усьому геномі виявило, що ген ОВЕ4В може відігравати роль у гепатоцелюлярній карциномі, зв'язаній із вірусом гепатиту В. Інші автори повідомили про надмірну експресію
ОВЕ48В при раку молочної залози і пухлинах головного мозку (Кгопа еї аї., 2003; папа е6ї аї., 20100; Ми еї аї., 20116; 2папу еї аї., 20141). Більш того, пригнічення експресії ОВЕ4В корелювало з несприятливим клінічним результатом для пацієнтів із нейробластомою (7аде єї а!., 2013).
Було показано, що ВКА асоціюється з інвазивною мікропапілярною карциномою молочної залози (Стивеї! єї аі., 2014).
Було визначено, що активність ОМС45А підвищена при раку молочної залози і карциномі яєчника (Спо еї аї., 2011; Ва?;7аго вї аї., 2007). ОМС45А асоціюється з утворенням метастазів раку молочної залози (С1йо єї аї!., 2011). ОМС45А асоціюється з резистентністю до дії ліків при нейробластомі (Ерріпа еї аї., 2009).
Нові варіації послідовності зародкової лінії ОМО були виявлені у пацієнтів, що страждають на колоректальний рак із сімейним анамнезом, що підкреслює той факт, що ці варіанти можуть відігравати роль у схильності до цього захворювання. До того ж, ймовірно, що активність МО у колоректальних тканинах є вищою у тканині пухлини, ніж у нормальному кишечнику (Юивзеаий єї а!., 2001; ВгодетгіскК еї аї., 2006; Мапіап еї аї., 2011; Міп еї аї., 2014). Крім цього, нокдаун ОМО викликав апоптоз у лініях клітин раку передміхурової залози, знижував проліферацію клітин і підвищував чутливість клітин до генотоксичного стресу. Інші дослідники спостерігали той факт, що клітини раку товстої кишки з дефіцитом ОМО є надчутливими до викликаного пеметрекседом накопичення урацилу, яке веде до зупинки клітинного циклу, утворення дволанцюгових розривів
ДНК і апоптозу (РиїшкКиті єї а!., 2009; М/еекз еї а!., 2013).
ОСКТ1 асоціюється з нирковоклітинною карциномою (5Запо евї аї., 1997).
ОБРІЇ відіграє головну роль у промієлоцитарному лейкозі і раку підшлункової залози (ВиКНаї єї а!., 2013; Ми єї аї., 2014а).
Було визначено, що активність О5Р28 підвищена при раку кишечника, раку сечового міхура, карциномі товстої кишки і при карциномі молочної залози (спо еї аї!., 2014; Оіетепраснег єї аї., 2014; Рором евї аї., 2007). ОБР28 асоціюється з колоректальним раком і раком молочної залози (УУи єї аї., 2013Бр; Оієтепраснег вї аї., 2014). Надмірна експресія ОБР28 асоціюється з низькою виживаністю і поганим прогнозом для пацієнтів із недрібноклітинним раком легенів (7Напо 6ї аї., 20151). О5Р28 є потенційним прогностичним маркером раку сечового міхура (Спо еї аї., 2014).
У декількох публікаціях описана асоціація ОБРОХ з різними видами раку, включаючи рак молочної залози, рак легенів, рак товстої кишки, недрібноклітинний рак легенів і серозні пухлини яєчника низького ступеня злоякісності (Оепа еї а!., 2007; Редадабоїіпа еєї а!., 2012; Репо 6ї аї., 20150; Нипіг єї аїЇ., 2015). До того ж, підвищені рівні ОБРОХ корелювали з метастатичним ураженням лімфовузлів, стадією розвитку захворювання і зниженою загальною виживаністю пацієнтів, які страждають на недрібноклітинний рак легенів (М/апд еї аї., 2015)). Пригнічення експресії ОБРОХ, викликане міРНК, призводить до апоптозу клітин, інгібує ріст клітин і міграцію клітин у клітинних лініях гепатоцелюлярної карциноми (Ни еї а!., 2015).
Надмірна експресія ОБРОУУ спостерігалася при раку молочної залози і раку передміхурової залози. Нещодавно у китайській популяції пацієнтів, що страждають на рак передміхурової залози, було ідентифіковано злиття ШБРОМ-ТТТУ15. Проте інші дослідники продемонстрували, що злиття ОБРОУ-ТТТУ15 не є специфічним для раку передміхурової залози, але також спостерігається у незлоякісних тканинах передміхурової залози а також у незлоякісній тканині інших органів (Оеєпа сеї а!., 2007; Оавагі єї а!., 2001; ВНеп сеї аї., 2012; Веп еї а!., 2014).
Було визначено, що МСРІРІ1 асоціюється з раком молочної залози (Кигпеїзома еї аї., 2007).
Експресія МСРІР1 знижена у хворих на рак молочної залози (Кигпеїзома еї а!., 2007). МСРІР1 є одним із ферментів деубіквітинування, він є членом сімейства білків, що визначають спадкову схильність до пухлинних захворювань яєчників (ОТ) (Епеза апа Емапв, 2014).
У пацієнтів з аденокарциномою легенів наявність МРКВР корелювала з несприятливим прогнозом (Уапад еї аї., 201За). Інші автори виявили, що інгібування опосередкованого МРЕВР фосфорилювання гсгістону 2А (Н2АТ120р) перешкоджає проліферації ракових клітин і прогресуванню пухлинних ксенотрансплантатів (Кіт еї аї!., 201360).
Було визначено, що МР5Б13О є фосфопептидом, який має відношення до онкогенного фосфатидилінозитол-З-кіназного (РІЗК) шляху, який може регулюватися лікарськими препаратами, що інгібують сигнальний шлях РІЗК (Апаегзеп вії а!., 2010).
Було показано, що активність МТСМІ1 підвищена при раку легенів, колоректальному раку, гепатоцелюлярній карциномі, остеосаркомі, раку молочної залози, раку шийки матки, карциномі уротеліальних клітин, раку шлунка, раку ендометрію, раку щитоподібної залози і карциномі гортані (Кіаїка сеї аї., 2013; пи еї аї., 2013р; Мапаегвігаєїеп еї аї., 2014; ЗП еї аї., 2014; Рап єї а!., 2014; Мапа сеї аї., 20149; І еопо еї а!., 2015; бопу апа Ма, 2015; 7Напа еї аї., 2015а; Репа єї аІ., 2015а; Хи єї аї., 2015а). МІСМ1 асоціюється з низькою загальною виживаністю і вищою ймовірністю рецидиву гепатоцелюлярної карциноми і низькою загальною виживаністю при остеосаркомі, карциномі уротеліальних клітин, раку підшлункової залози, раку шлунка, раку шийки матки, меланомі і раку щитоподібної залози (7пи еї аї., 2013; Зеїїдег, 2014; іш еї аї., 20141; Снеп еї аї., 2014їі; Рап еї аіІ., 2014; ропд апа Ма, 2015; 7Напа еї а!., 2015а). МТСМІ1
Зо асоціюється зі світлоклітинною нирковоклітинною карциномою (Хи сеї аї., 2014с). Було визначено, що рівні експресії МІ'СМІ зворотно корелюють із виживаністю пацієнтів при раку яєчника (Зтіїй єї аї., 2014). МТСМІ! може бути потенційним прогностичним індикатором карциноми уротеліальних клітин і раку шлунка (5Пі єї аі., 2014р; Рап евї аї., 2014).
ММА1 асоціюється зі світлоклітинним раком яєчника (Сісек еї а!., 2013).
Було визначено, що МУМА2 асоціюється з колоректальним раком (Ноїї єї аї., 2015). Було показано, що МУУА2 індукується на високому рівні при стадіях Ії, МП ї ІМ ракових захворювань товстої кишки, аденомах товстої кишки в у лініях клітин раку товстої кишки. Отже, МУМА2 є новим кандидатом при розробці діагностичних сироваткових маркерів раку товстої кишки ранніх стадій (Хіп ві а!., 2005).
Було показано, що ММ/АЗА асоціюється з виживаністю при раку яєчника (Мадаєп еї аї., 2014).
МИМОЕ є мутованим і виявляє онкогенний характер у пацієнтів із раком молочної залози (Роподог єї аї., 2015).
Було визначено, що експресія МОРУЗ пригнічена при колоректальному раку (Ріероїї еї аї., 2012).
У нещодавно проведених дослідженнях спостерігалися підвищені рівні білка М/УН5ЗСІ1 у декількох видах раку людини, таких як карциноми шлунково-кишкового тракту (стравоходу, шлунка, товстої кишки, анального каналу), дрібноклітинна карцинома легенів, рак передміхурової залози і пухлини сечового міхура, геніталій жінок і шкіри. Інші автори повідомили, що надмірна експресія УУНЗСІ, викликана хромосомною транслокацією, має значний вплив на пухлиногенність клітин множинної мієломи у ксенотрансплантатній моделі (Гашіпо еї аї!., 2008; НиаІеривсн еї аї., 2011; Мапо еї аї., 20124). Нокдаун МУНЗС1 у лініях клітин раку передміхурової залози призводив до зниження проліферації клітин, формування колоній у м'якому агарі, а також до зниження міграції і інвазії клітин. Аналогічно, у випадку пласкоклітинної карциноми голови та шиї нокдаун М/Н5СІ приводив до значного пригнічення росту, індукції апоптозу і затримки проходження клітин через клітинний цикл. До того ж, як було визначено, експресія М/УНЗСІ індукує клітинну адгезію, клоногенний ріст клітин і пухлиногенність при множинній мієломі (Каззатрвага евї а!., 2009; Е7ропаа вї а!., 2013; Заїошга еї а!., 2015).
Однонуклеотидні поліморфізми гена М/КМ асоціювалися з ризиком розвитку раку молочної бо залози як у німецькій, так і у австралійській популяції. Інші автори виявили кореляцію між однонуклеотидними поліморфізмами гена УМУКМ і схильністю до колоректального раку, раку передміхурової залози і раку стравоходу. До того ж, аберантне метилювання УУКМ спостерігалося у зразках раку шийки матки (М/іпепрегдег єї аї., 2006; УУапод єї аїІ., 2011; 1 еї аї., 201249; Мазиаа еї а!., 2012; Зип еї аї!., 201540; 7іп5 еї а!., 2015). До того ж, опосередкований міРнкК сайленсинг гена УУКМ пригнічував ріст клітин карциноми іп міїго (Акаї еї а!., 2011).
Накопичений масив доказів свідчить про те, що ген М/Т1 експресується на високому рівні у різних видах пухлин, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, гострий лімфоїдний лейкоз, гепатоцелюлярну карциному і пласкоклітинну карциному голови та шиї (Міжа еї аї., 1992;
Регидотіа єї аї., 2009; її еї аїЇ., 20154). Крім того, надмірна експресія М/Т1 є значущим позитивним прогностичним фактором первинної серозної карциноми яєчника високого ступеня злоякісності щодо загальної виживаності і виживаності без прогресування. Аналогічно, загальна виживаність і виживаність без ознак захворювання були значно нижчими у пацієнтів із гострим мієлобластним лейкозом із мутацією гена УМТ1. Інші автори також повідомили про кореляцію між варіантом УМ/11, г52234593, і рецидивом, а також із загальною виживаністю при гострому мієлоїдному лейкозі (Міамагапі єї аі., 2015; Ташйбе еї а!., 2016; Тооденй єї а!., 2016).
Декілька дослідників спостерігали низький рівень експресії ХОН при гепатоцелюлярній карциномі, серозному раку яєчника і раку молочної залози. Однак інші автори повідомляли про значне підвищення активності ХОН при раку сечового міхура, викликаному шистомозом, і при раку сечового міхура, не пов'язаному з шистомозом, при пухлинах головного мозку і при дрібноклітинному і недрібноклітинному раку легенів (КоКодійи еї аї!., 1990; ейігре єї аї!., 2002;
Мпаег еї аї., 2005; Каупаг єї аїІ., 2005; Мегмаїйу еї аї., 2011; І Іпадег єї аї., 2012). Більш того, повідомлялося, що інгібування ХОН асоціюється з гіршим прогнозом у пацієнтів із серозним раком яєчника і раком молочної залози (І іпаег єї а!., 2005; І іпаег еїа!., 2012).
Експресія ХРО4 пригнічується метилюванням промотора при гепатоцелюлярному раку і асоціюється з розміром пухлини, гістопатологічним типом і значно гіршим прогнозом виживання пацієнтів (І іапа єї аї., 2011; 7Напод 6єї аї!., 2014а). Мутація у каталітичній субодиниці гена РІЗК веде до високого рівня активації шляху АКИТТОК і пригнічення генів-супресорів пухлин Ріеп,
Хроа і ріст (Кидо еї а!., 2011).
Було визначено, що активність УВХ1 підвищена при різних видах раку, включаючи
Зо колоректальний рак, рак шлунка, множинну мієлому і рак молочної залози (Вагдои еї аї!., 1997;
СНнанегієє еї аї., 2008; Ми єї а!., 20129; Мап єї аї., 20145). При раку молочної залози надмірна експресія УВХ1 не асоціювалася ні з станом лімфатичних вузлів, ні з високим гістологічним ступенем, але з ЕК-негативністю, НЕК2-позитивністю, і вона має негативний вплив на загальну
Б-річну виживаність (М/апуд єї аїЇ., 20159). Дослідники показали, що УВХ1 може сприяти проліферації, резистентності до апоптозу, інвазії і міграції клітин колоректального раку шляхом регулювання епітеліально-мезенхімального переходу (МУап еї а!., 2014с).
Ген 2ССНСб, продуктом якого є фермент ТОТазе (термінальна уридилтрансфераза), як було визначено, задіяний пов'язаним із пухлиногенезом РНК-зв'язувальним білком Гіп28 у блокуванні біогенезу ІеЇ-7. Відновлення експресії ІеЇ-7 при раку шляхом дії інгібіторів ТОТавзе може використовуватися у майбутній розробці лікарських препаратів (І іп апа Стедогу, 2015). 7МЕ583 був описаний як потенційний біомаркер колоректального раку (Могті евї а!., 2011).
Було визначено, що 24МЕ700 є захоплюваним антигеном для виявлення аутоантитіл при колоректальному раку. У панелі з іншими білками, що містять домен "7іпс їпдег", виявлення специфічного до 2АМЕ аутоантитіла дозволяє виявляти колоректальний рак (О'"РейУ еї а!., 2015). 2МЕХ1 може виконувати функції нового антигену раку передміхурової залози (Юипрпу апа
МеМееї, 2005).
Було визначено, що 2КАМВ2 надмірно експресується у папілярній серозній карциномі яєчника ЇЇ ступеня злоякісності (Зспапег єї а!., 2003; Мапоз апа Моттіз, 2008).
Як показано, АМ/ЛМТ асоціюється з зупинкою клітинного циклу у клітин раку передміхурової залози шляхом інгібування СОХ-2 (ВієпієкК єї аї!., 2014). Було визначено, що експресія 7Л/МІМТ у клітинах хронічного лімфоцитарного лейкозу у лімфатичних вузлах корелює з клінічним результатом (сіїйїпд еї аї., 2012). 2МІМТ був описаний як ген-мішень андрогенного рецептора, активність якого, як показано, підвищена при кастрат-резистентному раку передміхурової залози (Отбаписсі єї аї., 2012). Як було описано, 7/ММТ є геном особливої прогностичної цінності у моделі аденокарциноми легенів (Епаон еї аї!., 2004). 2УО11А служить онкогеном при недрібноклітинному раку легенів і впливає на експресію
ССМЕТ (Уапо єї а!., 20166).
Як описувалося, 22ЕН1 є потенційно зв'язаним з раковим захворюванням і локалізується на ділянці хромосоми, асоційованій із медулобластомами (Смекі, г. єї а!., 2004). 60 ПОВНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Стимуляція імунної відповіді залежить від присутності антигенів, що сприймаються імунною системою хазяїна як чужорідні. Відкриття пухлино-асоційованих антигенів зробило можливим використання імунної системи хазяїна для втручання в ріст пухлини. Зараз вивчається можливість використання для імунотерапії раку різних механізмів задіяння як гуморальної, так і клітинної ланки імунної системи.
Специфічні елементи клітинної імунної відповіді здатні специфічно розпізнавати та знищувати пухлинні клітини. Виділення Т-клітин із популяції пухлино-інфільтруючих клітин або з периферичної крові говорить про те, що такі клітини відіграють важливу роль у природному імунному захисті проти раку. Важливу роль у цій відповіді відіграють, зокрема, СО8-позитивні Т- клітини, які розпізнають пептиди, зв'язані з молекулами головного комплексу гістосумісності І класу (МНС). Ці пептиди зазвичай складаються з 8-10 амінокислотних залишків, що отримані з білків або дефектних рибосомальних продуктів (ОРІР), які містяться у цитозолі. Молекули МНС людини також визначаються як лейкоцитарні антигени людини (НІ А).
Якщо не зазначено інше, під нижче наведеними термінами, що використовуються у цьому описі, розуміються наступні поняття.
Термін "Т-клітинна відповідь" означає специфічну проліферацію та активацію ефекторних функцій, індукованих пептидом іп міїго чи іп мімо. Для цитотоксичних Т-клітин, обмежених МНЕ |І класу, ефекторними функціями можуть бути лізис клітин-мішеней, оброблених пептидом чи пептидним прекурсором чи клітин-мішеней, природно презентуючих пептид, секреція цитокінів, переважно гамма-інтерферону, ТМЕ-альфа або ІЛ-2, індукована пептидом, секреція ефекторних молекул, переважно гранзимів чи перфоринів, індукована пептидом, або дегрануляція.
Термін "пептид" використовується в цьому описі для позначення серії амінокислотних залишків, що з'єднані один 3 одним зазвичай пептидним зв'язком між альфа-аміно та карбонільними групами сусідніх амінокислот. Бажано, щоб пептиди були довжиною у 9 амінокислот, але можуть бути такими короткими, як довжиною у 8 амінокислот, і такими довгими, як довжиною у 10, 11, 12 13 або 14 амінокислот або більшими по довжині, а у випадку пептидів, що зв'язані з молекулами МНС І класу (подовжені варіанти пептидів за цим винаходом), вони можуть досягати такої довжини, як 15, 16, 17, 18, 19 або 20 амінокислот.
Термін "пептид" використовується також для позначення солей серії амінокислотних залишків, що з'єднані один 3 одним зазвичай пептидним зв'язком між альфа-аміно та карбонільними групами сусідніх амінокислот. Переважно, щоб ці солі були фармацевтично прийнятними солями пептидів, наприклад, такими як хлорид або ацетат (трифторацетат). Треба зазначити, що солі пептидів за цим винаходом суттєво відрізняються від пептидів у їхньому стані іп мімо, оскільки пептиди не є солями іп мімо.
Термін "пептид" повинен також включати "олігопептид". Термін "олігопептид" використовується в цьому описі для позначення серії амінокислотних залишків, що з'єднані один з одним зазвичай пептидними зв'язками між альфа-аміно та карбонільними групами сусідніх амінокислот. Довжина олігопептиду не є критичною для цього винаходу за умови, що він містить правильний епітоп чи епітопи. Олігопептиди зазвичай коротші, ніж довжиною близько 30 амінокислотних залишків, і довші, ніж довжиною близько 15 амінокислотних залишків.
Термін "поліпептид" використовується для позначення серії амінокислотних залишків, що з'єднані один з одним зазвичай пептидними зв'язками між альфа-аміно та карбонільними групами сусідніх амінокислот. Довжина поліпептиду не є критичною для цього винаходу за умови, що він містить правильні епітопи. На відміну до термінів "пептид" і "олігопептид", під терміном "поліпептид" маються на увазі молекули, що містять більш ніж 30 амінокислотних залишків.
Пептид, олігопептид, білок або полінуклеотид, що кодує таку молекулу, має назву "Імуногенного" (і, отже, є ""імуногеном" в межах цього винаходу), якщо він здатний індукувати імунну відповідь. У межах цього винаходу імуногенність точніше визначається як здатність викликати відповідь Т-клітин. Отже, "іімуногеном" може бути молекула, яка здатна індукувати імунну відповідь, і що стосується цього винаходу, молекула, що здатна індукувати відповідь Т- клітин. В іншому аспекті імуноген може бути пептидом, комплексом пептиду з МНС, олігопептидом і/або білком, який використовується для продукції специфічних антитіл або ТКР проти нього. "Епітоп" | класу Т-клітини потребує короткого пептиду, який зв'язаний із рецептором молекули МНС І класу, утворюючи потрійний комплекс (альфа-ланцюг молекули МНС І класу, бета-2-мікроглобулін і пептид), який може розпізнаватися Т-клітиною, що несе відповідний Т- клітинний рецептор, який зв'язується із комплексом МНС/пептид із належної афінністю.
Пептиди, які зв'язані з молекулами МНе І класу, зазвичай мають довжину в 8-14 амінокислот, і, 60 найбільш типово, довжину в 9 амінокислот.
У людини є три різні генетичні локуси, які кодують молекули МНС І класу (молекули МНС людини мають також визначаються як лейкоцитарні антигени людини (НГА)): НГА-А, НІ А-В і
НІГА-С. НІ А-А"О1, НІ А-А"О02 і НГ А-В"07 є прикладами різних алелів МНС І класу, які можуть експресуватися з цих локусів.
Таблиця 5. Частоти експресії Е для НІ А"Аб02 ії НІ А-А"24 і найбільш поширених серотипів
НГА-ОН. Частоти, отримані з частот виявлення гаплотипів Сі серед населення США, адаптовано з публікації Могі і співавт. (Моїгїі еї аїІ., 1997), з використанням формули Харді-
Вайнберга: Р-1 - (1-97. Комбінація А"02 або А"24 з певними алелями НІ А-ОВ внаслідок неврівноваженого зчеплення може бути збагаченою або збідненою у порівнянні з передбачуваною на основі індивідуальних частот виявлення. Докладну інформацію див. у
Спапоск і співавт. (Спапоск еї а!ї., 2004).
Таблиця 5 частоти алелів
Вб |Європеоїднараса(ПівнчнаАмерика)їд /-/-:////// | 77771716 рве |Європеоїднараса(ПівнчнаАмерика)їд /-/:// | 77777771 /Орвб фАфроамериканці(ПівнічнаАмерика)їд 71111111 33709611 рн фАфроамериканці(ПівнічнаАмерика)їд 11111111 5806111
Вб |Американцімонголоїдної раси (ПівнічнаАмерика)ї | 2509611 рве |Американцімонголоїдної раси (ПівнічнаАмерика)ї | 186095 і
Вб |Латиноамериканці(ПівнчнаАмерика)їд 77111111 З1МЛОЯ 111
ОВУ |Латиноамериканці(ПівнчнаАмерика)їд 17711111 2111
Таблиця 5 . Фенотип, розрахований із
Алель Популяція " розр й частоти алелів де Японія.д///7777777771111111111111111111111111111111111111111111111159961111с1С
Малайзія
Ад24:02 | Філіппіни
ПРЕ КТ; ПОН НО У
Південна Корея
Шрі-Ланка
Китай де ндіяд ///7777771111111111111111111111111111111111111111111111111299611с1
Західна Австралія
Росія, Самара
Південна Америка
Європа
Пептиди за винаходом, переважно якщо введені до складу вакцини за винаходом, як описано в цьому документі, зв'язуються з А"02. Вакцина може також містити пептиди, що універсально зв'язуються з молекулами МН ІІ класу. Таким чином, вакцина за винаходом може застосовуватися для лікування раку у пацієнтів, що є А"02-позитивними, у той час як немає необхідності вибору алотипів МНС Ії класу завдяки здатності цих пептидів до універсальності зв'язування.
Якщо пептиди, що зв'язуються з НІ А-А"02, поєднати з пептидами, які зв'язуються з іншим алелем, наприклад, А"24, лікуванню можна піддати більший відсоток будь-якої популяції пацієнтів, у порівнянні з охопленням пацієнтів, у яких кожний алель МНС | класу наявний окремо. У той час як у більшості популяцій менше ніж 50 956 пацієнтів може бути охоплено кожним алелем окремо, вакцина, що містить пептиди, які є епітопами НІ А-А"24 ії НІГ А-А"О02, дозволяє вакцинувати принаймні 60 95 пацієнтів у кожній відповідній популяції. Конкретно, наступні відсоткові долі пацієнтів будуть позитивними принаймні до одного з цих алелів у різних регіонах: США - 61 95, Західна Європа - 62 95, Китай - 75 95, Південна Корея - 77 95, Японія - 86 95 (розраховано з даних улмум.аеїІетеднепсіез.пед.
У переважному втіленні термін "нуклеотидна послідовність" стосується гетерополімеру дезоксирибонуклеотида.
Нуклеотидна послідовність, що кодує конкретний пептид, олігопептид або поліпептид, може зустрічатися в природі або може бути сконструйована синтетично. Загалом, сегменти ДНК, які кодують пептиди, поліпептиди та білки за цим винаходом, зібрані з фрагментів кКДНК їі коротких олігонуклеотидних лінкерів або з серії олігонулеотидів з утворенням синтетичного гена, що здатний експресуватися в рекомбінантній транскрипційній одиниці, що містить регуляторні елементи, які отримані з оперона мікроорганізму або вірусу.
Термін "нуклеотидне кодування пептиду" в контексті цього винаходу означає нуклеотидну послідовність, що кодує пептид, включаючи штучні (створені руками людини) старт- і стоп- кодони, сумісні з біологічною системою, якою ця послідовність буде експресуватися, наприклад, з дендритними клітинами або іншою системою клітин, застосовних для отримання ТКР.
Для цілей цього винаходу посилання на послідовність нуклеїнової кислоти означає як
Зо одноланцюгову, так і дволанцюгову нуклеїнову кислоту. Отже, наприклад, для ДНК, конкретна послідовність, якщо контекст на вказує на інше, відноситься до одноланцюгової ДНК такої послідовності, дуплекса такої послідовності з її комплементом (дволанцюгова ДНК), і комплементу такої послідовності.
Термін "кодуюча ділянка" відноситься до тієї частини гена, яка або природно, або нормально кодує продукт експресії цього гена в його природному геномному оточенні, тобто до ділянки, що кодує іп мімо природний продукт експресії гена.
Кодуюча ділянка може бути ділянкою немутованого ("нормального"), мутованого або зміненого гена, або навіть ділянкою послідовності ДНК або гена, повністю синтезованого в лабораторії з використанням методів, добре відомих фахівцям у галузі синтезу ДНК.
Термін "продукт експресії" означає поліпептид або білок, котрий є природним трансляційним продуктом гена та будь-якої нуклеїново-кислотної послідовності, що кодує еквіваленти, які є результатом виродження генетичного коду, і, таким чином, кодує ту ж амінокислоту (ті ж амінокислоти).
Термін "фрагмент", стосовно кодуючої послідовності, означає частину ДНК, яка містить менш ніж повну кодуючу ділянку, і продукт експресії якої зберігає по суті ту ж біологічну функцію чи активність, що й продукт експресії повної кодуючої ділянки.
Термін "сегмент ДНК" відноситься до полімеру ДНК у формі окремого фрагмента чи як компонент більшої конструкції ДНК, що одержаний з ДНК, виділеної принаймні один раз по суті в чистій формі, тобто без забруднюючих ендогенних матеріалів та в кількості чи концентрації, яка дає змогу ідентифікувати, виконувати маніпуляції та відновлювати сегмент і його складові нуклеотидні послідовності за допомогою стандартних біохімічних методів, наприклад, з використанням вектора клонування. Такі сегменти надаються у формі відкритої рамки зчитування, без порушень внутрішніми нетрансльованими послідовностями, чи інтронів, які зазвичай присутні в еукаріотичних генах. Послідовності нетрансльованих ДНК можуть бути присутні за відкритою рамкою зчитування, де вони не заважають маніпуляціям або експресії кодуючих ділянок.
Термін "праймер" означає коротку нуклеїново-кислотну послідовність, котра може бути спарена з одним ланцюгом ДНК та надає вільний З'ОН-кінець, на якому ДНК-полімераза починає синтез дезоксирибонуклеотидного ланцюга.
Термін "промотор" означає ділянку ДНК, яка бере участь у зв'язуванні РНК-полімерази для ініціації транскрипції.
Термін "виділений" означає, що матеріал видаляється зі свого первісного середовища (наприклад, природного середовища, якщо він має природне походження). Наприклад, існуючий у природі полінуклеотид чи поліпептид, присутній у живих тваринах, не є виділеним, але той самий полінуклеотид чи поліпептид, відокремлений від якихось чи всіх співіснуючих матеріалів в природній системі, є виділеним. Такі полінуклеотиди можуть бути часткою вектора, і (або) такі полінуклеотиди чи поліпептиди можуть становити частину композиції і все ж таки бути виділеними, якщо такий вектор чи композиція не є частиною свого природного середовища.
Ці полінуклеотиди та рекомбінантні чи імуногенні поліпептиди, розкриті відповідно до цього винаходу, також можуть бути в "очищеній" формі. Термін "очищений" не вимагає абсолютної чистоти; скоріше він має відносне значення та може включати препарати високого ступеню очищення або препарати, які тільки частково очищені, в тому сенсі, як спеціалісти в цій галузі
Зо розуміють такі терміни. Наприклад, окремі клони, виділені з бібліотеки кКДНК, були стандартним чином очищені до електрофоретичної однорідності. Очищення вихідного матеріалу чи природного матеріалу принаймні на порядок величини, переважно на два-три порядки, та більш переважно, на чотири-п'ять порядків величини, чітко передбачається в цьому винаході. Крім того, заявлений поліпептид, котрий має чистоту переважно в 99,999, або принаймні в 99,99 95 чи 99,9 9б; і навіть бажано 99 95 за масою чи більше, також чітко пропонується у винаході.
Нуклеїнові кислоти та поліпептиди як продукти експресі, що розкриваються відповідно до цього винаходу, а також вектори експресії, які містять такі нуклеїнові кислоти і (або) такі поліпептиди, можуть бути в "збагаченій формі". Термін "збагачений" в тому виді, в якому він використовується тут, означає, що концентрація матеріалу принаймні приблизно в 2, 5, 10, 100 або 1000 разів перевищує його природну концентрацію (наприклад), бажано 0,01 95, за масою, принаймні краще приблизно 0,195 за масою. Також маються на увазі збагачені препарати приблизно в 0,5 9, 1 У, 5 Уо, 10 95 та 20 95 за масою. Послідовності, конструкції, вектори, клони та інші матеріали, які складають цей винахід, можуть, що більш сприятливо, бути у збагаченій чи виділений формі. Термін "активний фрагмент" означає фрагмент, зазвичай пептиду, поліпептиду або нуклеїново-кислотної послідовності, що генерує імунну реакцію (тобто має імуногенну активність) при введенні індивідуально чи, необов'язково, з прийнятним ад'ювантом або у векторі, тварині, наприклад, ссавцю, такому як кролик чи миша, і також включаючи людину, до того ж така імунна реакція має вид стимуляції Т-клітинної відповіді у тварини- реципієнта, такої як людина. Альтернативно, "активний фрагмент" також може використовуватись для індукції Т-клітинної відповіді іп міго.
В цьому винаході терміни "частка", "сегмент" і "фрагмент", якщо вони використовуються по відношенню до поліпептидів, означають безперервну послідовність залишків, таких як амінокислотні залишки, причому ця послідовність утворює підгрупу більшої послідовності.
Наприклад, якщо поліпептид був підданий обробці будь-якою з типових ендопептидаз, таких як трипсин або хімотрипсин, олігопептиди, одержані в результаті такої обробки, будуть представляти частки, сегменти чи фрагменти початкового поліпептиду. Якщо такі терміни використовуються стосовно полінуклеотидів, вони означають продукти, одержані після обробки згаданих полінуклеотидів будь-якою з типових ендонуклеаз.
Відповідно до цього винаходу, термін "відсоткова ідентичність" або "відсоток ідентичності" 60 відносно послідовності означає, що послідовність порівнюється із заявленою або описаною послідовністю після вирівнювання послідовності, яка порівнюється ("Послідовність, що порівнюється"), з описаною або заявленою послідовністю ("Контрольна послідовність").
Відсоткова ідентичність визначається відповідно до наведеної нижче формули:
Відсоткова ідентичність - 100 (1 -(С/А)) де С - кількість відмінностей між Контрольною послідовністю та Послідовністю, що порівнюється, на довжині вирівнювання між Контрольною послідовністю та Послідовністю, що порівнюється, де () кожна основа чи амінокислота в Контрольній послідовності, котра не має відповідної вирівняної основи чи амінокислоти у Послідовності, що порівнюється, і (ії) кожний розрив у Контрольній послідовності та () кожна вирівняна основа чи амінокислота в Контрольній послідовності, котра не має відповідної вирівняної основи чи амінокислоти у Послідовності, що порівнюється, становить відмінність, і (ійї) вирівнювання повинне починатися з позиції 1 вирівняних послідовностей; і К є числом основ або амінокислот у Контрольній послідовності по довжині вирівнювання з
Послідовністю, що порівнюється, причому будь-який розрив, створений у Контрольній послідовності, також вважається основою або амінокислотою.
Якщо існує вирівнювання між Послідовністю, що порівнюється, та Контрольною послідовністю, для якої відсоткова ідентичність, що розрахована вище, є приблизно рівною чи більшою, ніж зазначена мінімальна Відсоткова ідентичність, то Послідовність, що порівнюється, має зазначену мінімальну відсоткову ідентичність до Контрольної послідовності, хоча можуть існувати вирівнювання, в яких розрахована, як описано вище, Відсоткова ідентичність є меншою, ніж зазначена Відсоткова ідентичність.
Як згадано вище, цей винахід також стосується пептиду, що містить послідовність, вибрану з групи послідовностей від ЗЕО ІЮО МО: 1 до 5ЕО ІО МО: 640 або їхній варіант, який на 88 95 є гомологічним послідовностям від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або їхнього варіанту, який викликає перехресну реакцію Т-клітин із зазначеним пептидом. Пептиди за винаходом здатні зв'язуватися з молекулою головного комплексу гістосумісності (МНС) людини | класу, або подовжені версії згаданих пептидів - з молекулою ЇЇ класу.
Зо У цьому винаході термін "гомологічний" означає ступінь ідентичності (див. "Відсоткова ідентичність" вище) послідовностей двох амінокислотних послідовностей, тобто пептидних або поліпептидних послідовностей. Згадана вище "гомологія" визначається порівнянням двох послідовностей, що були вирівняні в оптимальних умовах щодо послідовностей, які порівнюються. Таку гомологічність послідовностей можна розрахувати, створивши вирівнювання за допомогою, наприклад, алгоритму СіивіаіМуУ. Загальнодоступне програмне забезпечення для аналізу послідовностей, більш конкретно, Месіог МТІ, СЕМЕТУХ або інші інструменти можна знайти у базах даних у вільному доступі.
Фахівець у цій галузі в змозі оцінити, чи будуть Т-клітини, індуковані варіантом конкретного пептиду, вступати в перехресну реакцію із самим пептидом (Аррау вї а!., 2006; Соіотрені еї аї., 2006; Бопа еї а!., 2001; 7агетрбва еї а!., 1997).
Під терміном "варіант" даної амінокислотної послідовності автори винаходу мають на увазі, що бокові ланцюги, наприклад, одного чи двох амінокислотних залишків змінюються (зокрема, шляхом заміни їх боковим ланцюгом залишку іншої природно існуючої амінокислоти чи якимось іншим боковим ланцюгом) таким чином, що пептид все ще здатний зв'язуватися з молекулою
НГА, по суті, у такий же спосіб, як і пептид, що складається з даної амінокислотної послідовності від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІО МО: 640. Наприклад, пептид може бути модифікований так, що він буде принаймні зберігати, чи навіть поліпшувати, здатність взаємодіяти та зв'язуватися зі зв'язувальною щілиною прийнятної молекули МНС, такої як НІ А-А"02 або -ОК, і у такий спосіб принаймні зберігати чи навіть поліпшувати здатність зв'язуватися з ТКР активованих Т-клітин.
Ці Т-клітини можуть згодом вступати в перехресну реакцію із клітинами і знищувати клітини, які експресують поліпептид, що містить природну амінокислотну послідовність спорідненого пептиду як визначено в аспектах цього винаходу. Як можна дізнатися з наукових публікацій і баз даних (Наттепзвзеє еї аї., 1999; СоакКіп єї аї., 1997), окремі позиції пептидів, що зв'язують НІ А, є типово якірними залишками, які формують ключову послідовність, що відповідає зв'язувальному мотиву рецептора НІГА, який визначається полярністю, електрофізичними, гідрофобними властивостями і просторовою структурою поліпептидних ланцюгів, що утворюють зв'язувальну щілину. Отже, фахівець у цій галузі зможе модифікувати амінокислотну послідовність від 5ЕО ІЮ МО: 1 до ЗЕО ІЮО МО 640, зберігаючи відомі якірні залишки, і буде здатний визначити, чи зберігають такі варіанти здатність зв'язувати молекули МНС |І або І бо класу. Варіанти за цим винаходом зберігають здатність зв'язуватися з ТКР активованої Т-
клітини, який потім може вступати в перехресну реакцію з- і знищувати клітини, які експресують поліпептид, що містить природну амінокислотну послідовність спорідненого пептиду як визначено в аспектах винаходу.
Первісні (немодифіковані) пептиди, що розкриваються в цьому винаході, можуть модифікуватися заміщенням одного чи кількох залишків на різних, можливо, селективних, ділянках пептидного ланцюга, якщо не зазначено інакше. Переважно, щоб ці заміщення знаходилися на кінці амінокислотного ланцюга. Такі заміщення можуть бути консервативного характеру, наприклад, коли одна амінокислота замінюється амінокислотою подібної структури та характеристик, наприклад, коли гідрофобна амінокислота замінюється іншою гідрофобною амінокислотою. Навіть більш консервативною буде заміна амінокислот такого ж чи подібного розміру та хімічного характеру, наприклад, коли лейцин замінюється на ізолейцин. В дослідженнях варіацій послідовностей в сімействах природних гомологічних білків певні амінокислотні заміщення допускаються частіше, ніж інші, і вони часто демонструють кореляцію зі схожістю за розміром, зарядом, полярністю та гідрофобністю між первісною амінокислотою та її заміною, і це є основою для визначення "консервативних заміщень".
Консервативні заміщення визначаються в цьому документі як обмін в межах однієї з наведених нижче п'яти груп: група 1 - малі аліфатичні, неполярні чи слабо полярні залишки (Аа, зег, Тпг, Рго, Су); група 2 - полярні, негативно заряджені залишки та їх аміди (А5р, Авп,
Сім, СІп); група З - полярні, позитивно заряджені залишки (Ні, Аго, І уз); група 4 - великі аліфатичні неполярні залишки (Меї, І ей, Пе, Маї, Сувз); та група 5 - великі ароматичні залишки (Ре, Тут, Пр).
Менш консервативні заміщення можуть включати заміну однієї амінокислоти іншою, котра має подібні характеристики, але дещо відрізняється за розміром, наприклад, заміна аланіну залишком ізолейцину. Високо-неконсервативні заміни можуть включати заміщення кислої амінокислоти полярною, або навіть такою, що є основною за своїм характером. Такі "радикальні" заміщення не можуть, однак, відхилятись як потенційно неефективні, оскільки їх хімічні наслідки не є повністю прогнозованими, та радикальні заміщення також можуть несподівано призвести до сприятливих ефектів, які неможливо передбачити за простими хімічними принципами.
Зо Звичайно, такі заміщення можуть включати структури, що відрізняються від звичайних І - амінокислот. Отже, Ю-амінокислоти можуть заміщуватися І-амінокислотами, котрі зазвичай виявляються в антигенних пептидах цього винаходу та все ж охоплюються розкриттям в ньому.
Крім того, нестандартні амінокислоти (тобто інші, ніж стандартні амінокислоти природних білків), також можуть використовуватись для заміщення з метою отримання імуногенів та імуногенних поліпептидів відповідно до цього винаходу.
Якщо виявляється, що заміщення в більш ніж одній позиції приводять до утворення пептиду по суті з еквівалентною чи більшою антигенною активністю, як визначено нижче, тоді комбінації цих заміщень будуть досліджуватись з метою визначення, чи мають комбіновані заміщення додатковий чи синергічний вплив на антигенність пептиду. Як правило, в пептиді замінюються одночасно не більш ніж 4 позиції.
Пептид, що по суті складається з амінокислотної послідовності як зазначено у цьому документі, може мати одну або дві неякірні амінокислоти (див. нижче пояснення щодо якірного мотиву), що були замінені без того, щоб здатність пептиду зв'язуватись з молекулою головного комплексу гістосумісності (МНС) людини І або Ії класу суттєво змінилася або піддалася негативному впливу у порівнянні з немодифікованим пептидом. У іншому пептиді, що складається або по суті складається з цієї амінокислотної послідовності як зазначено у цьому документі, одна або дві амінокислоти можуть бути замінені партнерами по консервативній заміні (також див. нижче у цьому документі) без того, щоб здатність пептиду зв'язуватись з молекулою головного комплексу гістосумісності (МНС) людини | або ІІ класу суттєво змінилася або піддалася негативному впливу у порівнянні з немодифікованим пептидом.
Ті амінокислотні залишки, що не є суттєвими для взаємодії з Т-клітинним рецептором, можуть бути модифіковані шляхом заміни іншою амінокислотою, введення якої не має суттєвого впливу на реактивність Т-клітин та не виключає зв'язування із відповідним МНС. Отже, за винятком зазначеної умови, пептид за винаходом може бути будь-яким пептидом (до цього терміну автори винаходу відносять олігопептид чи поліпептид), котрий включає амінокислотні послідовності або їхню частину чи її варіант, як він є.
Таблиця 6
Варіанти і мотив пептидів відповідно до 5ЕО ІО МО: 20, 40 і 217
Позиця | 1 | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 5
ЗЕОЮМО.20 | в | м | ! ( Е | М | є 1 | о | мМ ши о и Я п Я ПО ПО НО ши о и Я п Я ПО ПО ОО ОД ши о и я п Я ПО ПО НИ СЧОЇ ни те Я ПО ПО ПООЯ ПОО ОХ ПО ПАНІ ни те Я ПО ПО ПО ПО ОХ КО ОДНІ ни те Я ПО ПО ПОЛЯ ПОН ОХ КОНЯ ни т Я ПО ПО ПО ПО ОХ КИСТІ ши п тв а Я п ПНЯ ПО ПО ПО НИ ши п тв а Я п ПНЯ ПО ОО ПО ОДНІ ши п тв а Я п ПО ПО НО ОН ши п тв а Я п ПНЯ ПО НО ПОСТІ
Варіанти ши т Я Я По ПО ПО НО ПО ПНІ ши т Я Я По ПО ПО ОХ ПО ОДНІ ши т Я Я По ПО ПО ОХ ПОН ши т я Я По ПО ПО НО ПОСТИ ши п о Я ПО ПО ПОЛЯ ПО ОХ ПО ПАНІ ни п о Я ПНЯ ПО ПОЛЯ ПОН ОХ КО ОДНІ ни п о Я ПНЯ ПО ПОЛЯ ПОН ОХ КОНІ ши т о Я ПО ПО ПОЛЯ ПО ОХ КИСТІ ши с Я Я Я ПО ПО ОХ ПО ПНІ ши с Я Я Я ПО ПО ОХ ПО ОДНІ ши с Я Я Я ПО ПО ОХ ПОЇ ши с Я Я Я ПООЯ ПОО ОХ КИСТІ
Позиця | 1 | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 5 ши т о я Я По ПООЯ ПОО ОХ ПО ОДНІ ши т о я Я По ПО ПО ОХ ПО ПНІ ши т о я Я По ПО ПО ОХ ПОН
ГА ши и т и Я Я ПО ПОН ПОН КОХ КО ОДНІ ши и т и Я Я ПО ПОН ПОН КОХ КО ПАНІ м 11111 ши и т я Я Я ПО ПО ПОН КОХ КИСТІ ши п тв а Я п ПНЯ ПО ОО ПО ОДНІ ши п тв а Я п ПНЯ ПО ПО ПО НІ ши п тв а Я п ПО ПО НО ОН варіанти АТ ШТ ши т Я Я По ПО ПО ОХ ПО ОДНІ ши т Я Я По ПО ПО НО ПО ПНІ ши т Я Я По ПО ПО ОХ ПОН ши т я Я По ПО ПО НО ПО СЧОІ ни п о Я ПНЯ ПО ПОЛЯ ПОН ОХ КО ОДНІ ши п о Я ПНЯ ПО ПОЛЯ ПОН ОХ ПО ПАНІ ни п о Я ПНЯ ПО ПОЛЯ ПОН ОХ КОНІ ши т о Я ПО ПО ПОЛЯ ПО ОХ ПОСТИ ши с Я Я Я ПО ПО ОХ ПО ОДНІ ши с Я Я Я ПО ПО ОХ ПО ПНІ ши с Я Я Я ПО ПО ОХ ПОЇ ши с Я Я Я ПООЯ ПОО ОХ КИСТІ
Позиця | 1 | 2 | з | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 5
ЗЕОІЮМО.217 | А | СГ | 1! | н | Р | м | 5 | т | м
Таблиця 6
Варіанти і мотив пептидів відповідно до 5ЕО ІО МО: 20, 40 і 217 Позиця | 1 | 2 | З | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 5 пи п я ППО НОЯ КОХ КОХ КОНГО ни п я В ПО ПО КОХ КОХ КОХ НЯ ни п я В ПО ПО КОХ КОХ НО ЧО м м м пи п Тв я ППО НОЯ КОН КОХ КОКО ЧОИ
А ГГ
А ГГ
А ГГ пи п я По ПО ПО КОХ КОХ НО ЧО
Варіанти пи пи я В КОХ НОЯ КОХ КОХ КОНГО пи пи я В КОХ НОЯ КОХ КОХ КОХ НЯ пи пи я В КОХ НОЯ КОХ КОХ КОХ пи пи я В ПО НОЯ КОХ КОХ КОНЧИНИ ни п а я ПНЯ КОХ НОЯ КОХ КОХ КОНГО ни п а я ПНЯ КОХ НОЯ КОХ КОХ КОХ НЯ ни п а я ПНЯ КОХ НОЯ КОХ КОХ КОХ пи п а я ПНЯ КОХ НОЯ КОХ КОХ НО ЧОИ пи п с п В ПО НОЯ КОХ КОХ КОНГО пи п с п В ПО НОЯ КОХ КОХ КОХ НЯ пи п с п В ПО НОЯ КОХ КОХ НОЯ
Ге г 111171
Більш довгі (подовжені) пептиди також можуть бути придатними. Можливо, щоб епітопи комплексу МН І класу, хоча вони мають зазвичай довжину 8-11 амінокислот, утворювались шляхом процесингу з більш довгих пептидів чи білків, які включають фактичний епітоп. Бажано, щоби бокові залишки фактичного епітопу не завдавали значного впливу на протеолітичне розщеплення, необхідне для презентації фактичного епітопу під час процесингу.
Пептиди за цим винаходом можуть бути подовжені аж до чотирьох амінокислот, тобто 1, 2, З або 4 амінокислоти можуть біти додані до будь-якого кінця у будь-якій комбінації між 4:0 і 04.
Комбінації подовжень за цим винаходом можуть бути проілюстровані у Таблиці 7.
Таблиця 7
Комбінації подовжень у пептидах за цим винаходом 77714 0 Щщ( 0. |0О,або1, або 2, або 3, або 77714 0 Щщ( 0... 0, або 1, або 2, або 3, або
Амінокислотами для подовжень/елонгацій можуть бути пептиди вихідної послідовності білка або будь-яка інша амінокислота. Подовження може використовуватися для підвищення стабільності або розчинності пептидів.
Отже, епітопи відповідно цього винаходу можуть бути ідентичними природним пухлино- асоційованим та пухлино-специфічним епітопам або можуть включати епітопи, які відрізняються не більше ніж на чотири залишки від контрольного пептиду, за умови, що вони мають по суті ідентичну антигенну активність.
У альтернативному втіленні пептид є подовженим з будь-якого або з обох боків на більш ніж 4 амінокислоти, переважно до загальної довжини аж до 30 амінокислот. Це може привести до утворення пептидів, що зв'язуються з молекулами МНС ІІ класу. Зв'язування з молекулами МНС
ЇЇ класу може бути перевірено методами, відомими в цій галузі.
Відповідно, за цим винаходом також пропонуються пептидні епітопи і епітопи пептидних варіантів, що зв'язуються з молекулами МНС І класу, де згаданий пептид або його варіант має загальну довжину від 8 до 100, переважно від 8 до 30, та найбільш переважно від 8 до 14, а саме 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 амінокислот, а у випадку подовжених пептидів, що зв'язуються з молекулами НГА ЇЇ класу, вони можуть також досягати довжини 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 або 22 амінокислоти.
Зрозуміло, що пептид або його варіант за цим винаходом здатний зв'язуватися з молекулою головного комплексу гістосумісності (МНС) людини І або ІІ класу. Зв'язування пептиду або його варіанту з комплексом МНС може бути досліджено методами, відомими в цій галузі.
Переважно, коли Т-клітини, специфічні по відношенню до пептиду за цим винаходом, досліджують у порівнянні із заміщеними пептидами, причому концентрація пептиду, за якої заміщені пептиди досягають половини максимального росту лізису відносно фонових значень, є не більше ніж 1 мМ, переважно не більше ніж 1 мкМ, ще більш переважно не більше ніж приблизно 1 нМ, і ще більш переважно не більше ніж приблизно 100 пМ, і найбільш переважно не більше ніж приблизно 10 пМ. Переважно також, щоб заміщений пептид розпізнавався Т- клітинами, отриманими від більш ніж однієї особи, принаймні двох, і більш переважно трьох осіб.
У особливо переважному втіленні цього винаходу пептид складається або по суті складається з амінокислотної послідовності від ЗЕО ІЮ МО: 1 до ЗЕО ІЮО МО: 640. "По суті складається 3" означає, що пептид за винаходом, на додаток до послідовності відповідно до будь якої послідовності від 560 ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮО МО 640, чи його варіант,
Зо містить додаткові М- і (або) С-термінальні фрагменти послідовності амінокислот, які не обов'язково формують частину пептиду, що функціонує як епітоп для молекул МНС.
Проте ці фрагменти можуть бути важливими для забезпечення ефективного введення пептиду відповідно до цього винаходу в клітини. В одному з втілень цього винаходу пептид є частиною гібридного білка, який містить, наприклад, 80 М-термінальних амінокислот НІ А-ОВ- антиген-асоційованого інваріантного ланцюга (р33, надалі "Ії"), одержаного з МСВІ, інвентарний номер в генному банку (СепВапк) Х00497. У інших злиттях пептиди за цим винаходом можуть бути злиті з антитілом, як описано в цьому документі, або з його функціональною частиною, зокрема з послідовністю антитіла, щоби бути специфічно націленими згаданими антитілами, або, наприклад, злиті з антитілом або з послідовністю антитіла, що є специфічним до дендритних клітин, як описано в цьому документі.
Крім того, пептид чи його варіант може бути додатково модифікований для поліпшення його стабільності і (або) зв'язку з молекулами МНС, щоб викликати сильнішу імунну відповідь.
Методи такої оптимізації пептидної послідовності добре відомі в цій галузі та включають, наприклад, введення реверсованих пептидних зв'язків чи непептидних зв'язків.
В реверсованому пептидному зв'язку амінокислотні залишки не з'єднуються пептидними зв'язками (-СО-МН-), а пептидний зв'язок реверсується. Такі ретро-інверсивні пептидні міметики можуть бути отримані методами, відомими в даній галузі, наприклад, описаними в роботі
Мелієге і співавт. (1997) (Ме?лієге сеї а!ї., 1997), яка включена в цей документ шляхом посилання.
Такий підхід включає формування псевдо-пептидів, які містять зміни із залученням остова, а не орієнтації бокових ланцюгів. Мелієге і співавт. (Ме?ієге еї аї!., 1997) показують, що для відповіді
МН і Т-клітин-хелперів зазначені псевдо-пептиди є прийнятними. Ретро-інверсивні пептиди, які містять зв'язки МН-СО замість пептидних зв'язків СО-МН, набагато більш стійкі до протеолізу.
Непептидний зв'язок - це, наприклад, -СН2-МН, -СНе5-, -СНаСНе-, -«СН-СН-, -СОСН»-, -
СнН(ОН)СН»- та -СНг5О-. У патенті США 4 897 445 пропонується метод твердофазного синтезу непептидних зв'язків (-СН2-МН) в поліпептидних ланцюгах, що включає поліпептиди, синтезовані за допомогою стандартних методик, та непептидний зв'язок, синтезований шляхом реакції аміноальдегіду та амінокислоти в присутності МасСМВН»з.
Пептиди, що включають послідовності, описані вище, можуть бути синтезовані з додатковими хімічними групами, присутніми на їхніх аміно- і (або) карбоксильних кінцях, для 60 посилення стабільності, біологічної доступності і (або) афінності пептидів. Наприклад,
гідрофобні групи, такі як карбобензоксильні, данзильні чи трет-бутилоксикарбонільні, можуть додаватися до аміно-кінців пептидів. Подібним чином, на аміно-кінцях пептидів може розміщуватись ацетильна група чи 9-флуоренілметоксикарбонільна група. До карбоксильних кінців пептидів може бути додана також гідрофобна група, трет-бутилоксикарбонільна чи амідо- група.
Крім того, пептиди за винаходом можуть бути синтезовані для зміни їхньої просторової конфігурації. Наприклад, може використовуватися О-ізомер одного чи кількох амінокислотних залишків пептиду, а не звичайний І-ізомер. До того ж, принаймні один з амінокислотних залишків пептидів за винаходом може замінюватись одним з добре відомих амінокислотних залишків неприродного походження. Такі заміни можуть служити для підвищення стабільності, біологічної доступності і (або) здатності до зв'язування пептидів за винаходом.
Подібним чином, пептид чи його варіант за винаходом може модифікуватися хімічно, шляхом реакції окремих амінокислот до чи після синтезу пептиду. Приклади таких модифікацій добре відомі в цій галузі та узагальнені, зокрема, в роботі ЕК. І ипабіад, Спетіса! Кеадепів Тог
Ргоївіп Моаіїісайтоп, За еа. СВС Ргев5, 2004 (І ипаріад, 2004), яка включена в цей документ шляхом посилання. Хімічна модифікація амінокислот включає, але не обмежується ними, модифікацію шляхом ацилювання, амідинування, піридоксилювання лізину, відновлювального алкілування, тринітробензилювання аміногруп 2,4,6-тринітробензолсульфоновою кислотою (ТМВ5), амідну модифікацію карбоксильних груп та сульфгідрильну модифікацію шляхом окиснення пермурашиною кислотою цистеїну в цистеїнову кислоту, формування похідних ртуті, утворення змішаних дисульфідів з іншими тіольними сполуками, реакцію з імідом малеїнової кислоти, карбоксиметилювання йодоцтовою кислотою чи йодацетамідом та карбамоїлування ціанатом при лужному рН, хоча способи модифікації не обмежуються наведеними тут. В цьому відношенні досвідчений фахівець може звернутися до Глави 15 публікації Ситепі Ргоїосої5 Іп Ргоївіп бсіепсе, Еав. Соїїдап еї а. (ойп УміІеу апа опо ММ 1995-2000) (Соїїдап еї а!., 1995), де докладно описано методику відносно хімічної модифікації білків.
Стисло, модифікація, наприклад, аргінільних залишків часто базується на реакції віцинальних дикарбонільних сполук, таких як фенілгліоксаль, 2,3-бутандіон і 1,2- циклогександіон, з утворенням адукту. Іншим прикладом є реакція метилгліоксалю з
Зо аргініновими залишками. Цистеїн може бути модифікований без супутньої модифікації інших нуклеофільних сайтів, таких як лізин та гістидин. В результаті велика кількість реагентів є доступною для модифікації цистеїну. Веб-сайти таких компаній, як Зідта-Аїагісн (перулумли.відта-аїІагісп.сот), надають інформацію щодо конкретних реагентів.
Селективне відновлення дисульфідних зв'язків також є поширеним. Дисульфідні зв'язки можуть утворюватися і окислюватися під час теплової обробки біофармацевтичних препаратів.
К-реагент Вудворда може використовуватися для модифікації деяких залишків глутамінової кислоти. М-(З-диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодіїмід може використовуватися для утворення внутрішньомолекулярних зшивок між залишками лізину і глутамінової кислоти. Наприклад, діетилпірокарбонат є реагентом для модифікації гістидильних залишків у білках. Для модифікації гістидину може також використовуватися 4-гідрокси-2ноненаль. Реакція залишків лізину та інших альфа-аміногруп є, наприклад, прийнятною для зв'язування пептидів до поверхонь або поперечного зшивання білків/пептидів. Лізин є сайтом для прикріплення поліетиленглікюлю і головним сайтом модифікації при глікозилюванні білків. Метіонінові залишки у білках можна модифікувати, наприклад, йодацетамідом, брометиламіном і хлораміном Т.
Тетранітрометан і М-ацетилімідазол можуть використовуватися для модифікації тирозильних залишків. Поперечне зшивання шляхом утворення дитирозину може здійснюватися пероксидом водню/іонами міді.
У недавніх дослідженнях модифікації триптофану використовувалися М-бромсукцинімід, 2- гідрокси-о-нітробензилбромід або 3-бром-3-метил-2-(2-нітрофенілмеркапто)-ЗН-індол.: (ВМРЗ- скатол).
Успішна модифікація ПЕГ (поліетиленгліколем) терапевтичних білків та пептидів, що часто асоціюється з подовженням напівперіоду циркуляції при перехресному зшиванні білків із глутаральдегідом, поліетиленглікольдіакрилатом та формальдегідом, використовується для приготування гідрогелів. Хімічна модифікація алергенів для використання в імунотерапії часто досягається шляхом карбамоїлування ціанатом калію.
Пептид чи його варіант, де пептид є модифікованим або включає непептидні зв'язки, є переважним втіленням цього винаходу. Загалом, пептиди і їх варіанти (принаймні такі, що містять пептидні зв'язки між амінокислотними залишками) можуть бути синтезовані Етос- бо поліамідним методом твердофазного синтезу пептидів, як це розкрито у роботі І иКазх і співавт.
(І иКаз еї аї., 1981) і в посиланнях, що є в ній. Тимчасовий захист М-аміногрупи забезпечується 9-флуоренілметилоксикарбонільною (Рітос) групою. Повторювальне розщеплення цієї дуже нестійкої до дії луг захисної групи виконується за допомогою 2095 піперидину у М, М- диметилформаміді. Можна захистити функціональні групи бокових ланцюгів, такі як бутилові етери (у випадку серину, треоніну та тирозину), бутилові естери (у випадку глутамінової кислоти і аспарагінової кислоти), бутилоксикарбонільне похідне (у випадку лізину і гістидину), тритильне похідне (у випадку цистеїну) і 4-метокси-2,3,6-триметилбензосульфонільне похідне (у випадку аргініну). У сполуках, в яких С-термінальними залишками є глутамін або аспарагін, для захисту амідогруп бокових ланцюгів використовують 4,4"-диметоксибензгідрильну групу. Основою твердофазного носія є полідиметилакриламідний полімер, що складається з трьох мономерів: диметилакриламіду (каркасний мономер), біс-акрилоїлетилендіаміну (компонент для перехресного зшивання) і акрилоїлсаркозинметилового естеру (функціоналізуючий агент). Як агент, що утворює зв'язок пептиду і смоли, який піддається розщепленню, використовується нестійке до дії кислот похідне 4-гідроксиметилфеноксиоцтової кислоти. Всі амінокислотні похідні додають у вигляді заздалегідь синтезованих симетричних ангідридних похідних за винятком аспарагіну і глутаміну, які додають з використанням зворотної М, М-дициклогексилкарбодіїмід/1- гідроксибезотриазол-опосередкованої реакції сполучення. Усі реакції сполучення і зняття захисту відслідковували за допомогою методів контролю з використанням нінгідрину, тринітробензолсульфонової кислоти і ізотину. Після завершення синтезу пептиди відщеплюють від смоли-носія з супутнім видаленням захисних груп бокових ланцюгів шляхом обробки 95 95 трифтороцтовою кислотою, що містить 5095 суміші поглиначів. Зазвичай використовувані поглиначі включають етандитіол, фенол, анізол і воду, конкретний вибір залежить від амінокислотних складових пептиду, що синтезується. Для синтезу пептидів можливе також використання комбінації твердофазних і рідкофазних методик (див., наприклад, (ВгисКаопег єї а!., 2004) і посилання, наведені в цій роботі).
Трифтороцтову кислоту видаляють випаровуванням у вакуумі з подальшим подрібнюванням із діетиловим етером, що забезпечує отримання сирого пептиду. Будь-які поглиначі, які присутні в матеріалі, видаляються простою процедурою екстракції, яка після ліофілізації водної фази дозволяє отримати сирий пептид, вільний від поглиначів. Реагенти для синтезу пептидів, як правило, можна придбати, наприклад, у компанії Саіріоспет-Момабріоспет (Нотінггем, Велика
Британія).
Очищення може виконуватися за допомогою одного будь-якого методу або їх комбінації, таких як перекристалізація, ексклюзійна хроматографія, іонообмінна хроматографія, хроматографія гідрофобної взаємодії та (зазвичай) зворотно-фазна високоефективна рідинна хроматографія із градієнтним розділенням, наприклад, з використанням системи ацетонітрил/вода.
Аналіз пептидів може виконуватися за допомогою тонкошарової хроматографії, електрофорезу, зокрема, капілярного електрофорезу, твердофазної екстракції (ТФЕ), зворотно- фазної високоефективної рідинної хроматографії, амінокислотного аналізу після кислотного гідролізу та мас-спектрометрії із бомбардуванням прискореними атомами (ЕАВ), а також мас- спектрометричного аналізу МАО та Е5БІ-О-ТОБЕ.
Щоб вибрати надмірно презентовані пептиди, розраховується профіль презентації, який дозволяє оцінити медіану презентації у зразку, а також варіацію повторних вимірювань.
Профіль зіставляє зразки пухлини, що вивчається, з фоновим рівнем зразків нормальних тканин. Кожний із цих профілів можна потім консолідувати у показник надмірної презентації, підрахувавши р-значення за допомогою лінійної моделі змішаних ефектів (Ріпнеїго еїаї.,2015), з поправкою на багаторазове тестування за методом аналізу долі хибно-позитивних ідентифікацій (Вепіатіпі апа Носпбего, 1995).
З метою ідентифікації і відносного кількісного визначення НІ А-лігандів методом мас- спектрометрії молекули НІГА зразків тканин після шокової заморозки були очищені, і були виділені пептиди, що зв'язуються з молекулами НІ А. Виділені пептиди були розділені, а їх послідовності були ідентифіковані методом рідинної хроматографії і мас-спектрометрії (РХ-МС) у режимі реального часу з іонізацією у наноелектроспреї. Отримані пептидні послідовності були перевірені порівнянням шаблону фрагментації природних пухлино-асоційованих пептидів (ТОМАР), записаного для зразків раку яєчника (М-20 А"02-позитивних зразків), із шаблонами фрагментації відповідних синтетичних контрольних пептидів із ідентичними послідовностями.
Оскільки було безпосередньо виявлено, що пептиди є лігандами молекул НІ А на клітинах первинних пухлин, ці результати надали прямі докази природного процесингу і презентації ідентифікованих пептидів на тканинах первинних ракових пухлин, отриманих від 20 пацієнтів, 60 хворих на рак яєчника.
Патентовані інформаційні канали з наукової розробки ХРЕЕБЗІОЕМТЄФ м2.1 (див., наприклад, заявку США 2013-0096016, яка таким чином включена в цей документ шляхом посилання в усій повноті) дозволяють ідентифікувати і виділяти відповідні кандидати у вакцини на базі надмірно презентованих пептидів, застосовуючи метод прямого відносного кількісного визначення рівнів
НІГА-рестриктованих пептидів на ракових тканинах у порівнянні з декількома різними нераковими тканинами і органами. Цього вдалося досягти за рахунок розробки методу диференційного кількісного визначення на основі даних РХ-МС без використання ізотопної мітки, що були оброблені патентованими інформаційними каналами аналізу даних, в яких об'єднані алгоритми для ідентифікації послідовностей, спектральної кластеризації, підрахунку іонів, вирівнювання часу утримання, деконволюції за зарядовими станами і нормалізації.
Були встановлені рівні презентації, включаючи оцінку похибок для кожного пептиду і зразка.
Були ідентифіковані пептиди, що презентуються виключно на пухлинних тканинах, і пептиди, надмірно презентовані на пухлинних тканинах у порівнянні з нераковими тканинами і органами.
Комплекси НІ А-пептид, отримані із зразків тканин раку яєчника, були очищені, і пептиди, зв'язані з молекулами НГА, були виділені і проаналізовані методом РХ-МС (див. приклади). Усі досліджувані ТОМАР були за допомогою цього підходу ідентифіковані на зразках пухлин первинного раку яєчника, що підтвердило факт їх презентації на клітинах первинного раку яєчника.
Ідентифіковані на тканинах багатьох пухлин раку яєчника і на нормальних тканинах ТОМАР були кількісно визначені методом РХ-МС без застосування ізотопних міток з реєстрацією спектрів у режимі підрахунку іонів. Цей метод базується на припущенні, що площі піків РХ-МС пептиду корелюють з його кількістю у зразку. Усі сигнали, які залежать від кількості пептиду, у різних експериментах за методом РХ-МС, були нормалізовані на основі середніх значень, усереднені по зразках і злиті у гістограму, що має назву профілю презентації. Профіль презентації об'єднує дані різних методів аналізу, таких як пошук по базах даних для білків, спектральної кластеризації, деконволюції за зарядовими станами (розрядження) і вирівнювання часу утримання і нормалізації.
Крім того, патентовані інформаційні канали з наукової розробки ХРКЕБІОЕМТФ м2.х дозволяють провести пряме визначення абсолютних значень рівнів МНО-, переважно НІА-
Зо рестриктованих пептидів на ракових та інших інфікованих тканинах Стисло, загальне число клітин було розраховано з сумарного вмісту ДНК у зразку тканини, яку аналізують. Загальну кількість пептиду для ТОМАР у зразку тканини вимірювали методом наноРх-МС/МС як співвідношення природного ТОМАР і відомої кількості версії ТОМАР із міченням ізотопом, так званим внутрішнім стандартом. Ефективність виділення ТОМАР була визначена методом введення стандартних добавок комплексів пептид-МНО всіх вибраних ТОМАР до тканинного лізату у найранішній можливій точці процедури виділення ТОМАР ї визначенням методом наноРхХ-МС/МС, після чого відбувалося закінчення процедури виділення пептидів. Загальне число клітин їі загальна кількість пептиду були розраховані з результатів трьеох паралельних вимірювань на кожний зразок тканини. Ефективності виділення конкретних пептидів розраховували як середнє 10 дослідів введення стандартних добавок, кожну у трьох паралельних вимірюваннях (див. Приклад 6 і Таблицю 11).
На додаток до надмірної презентації пептиду, була також проаналізована експресія ІРНК вихідного гена. Дані для ІРНК були отримані за методикою секвенування РНК (ЕМАЗед) із нормальних тканин і ракових тканин (див. Приклад 2). Додатковим джерелом даних для нормальних тканин служила база даних експресії РНК, що є у вільному доступу, яка охоплює близько 3000 зразків нормальних тканин (Іопзааіє, 2013). Пептиди, отримані з білків, які виявляють високі рівні експресії ІРНК у раковій тканині, але дуже низькі або нульові рівні експресії у життєздатних здорових (нормальних) тканинах, були включені як переважні у предмет цього винаходу.
Предметом цього винаходу є пептиди для лікування раку та інших пухлин, переважно раку яєчника, які надмірно чи виключно презентують пептиди за цим винаходом. Ці пептиди, за даними мас-спектрометрії, презентуються природно молекулами НІА на зразках тканин первинного раку яєчника людини.
Багато вихідних генів/білків (які також визначаються як "повнорозмірний білок" або "базовий білок"), із яких отримані пептиди, як було показано, відзначаються високою надекспресією у клітинах раку у порівнянні з нормальними тканинами - "нормальні тканини" у контексті даного винаходу означає або клітини здорових яєчників, або клітини інших здорових тканин, що свідчить про високий ступінь зв'язку пухлин із вихідними генами (див. Приклад 2). Більш того, самі пепгиди дуже надмірно презентуються на тканинах пухлини - "пухлинні тканини" у контексті даного винаходу означає зразок від пацієнта, що страждає на рак яєчника, але не на нормальних тканинах (див. Приклад 1).
Зв'язані з НГА пептиди можуть розпізнаватися імунною системою, а саме Т-лімфоцитами. Т- клітини можуть руйнувати клітини, що презентують розпізнаний комплекс НіА/пептид, наприклад, клітини раку яєчника, що презентують отримані пептиди.
Було показано, що пептиди за цим винаходом здатні стимулювати відповідь Т-клітин і (або) надмірно презентуються, і, таким чином, можуть використовуватися для отримання антитіл і (або) ТКР, таких як розчинні ТКР, за цим винаходом (див. Приклад 3, Приклад 4). Більш того, пептиди, якщо вони утворюють комплекси з відповідними молекулами МНС, також можуть використовуватися для продукції антитіл і (або) ТКР, особливо рІКР за цим винаходом.
Відповідні способи добре відомі фахівцю у цій галузі, і їх описи можна знайти також у відповідній літературі. Отже, пептиди за цим винаходом можуть використовуватись для генерації імунної відповіді організму пацієнта, завдяки чому клітини пухлини можуть бути зруйновані. Імунна відповідь організму пацієнта може індукуватися прямим введенням пацієнту описаних пептидів або відповідних прекурсорних речовин (наприклад, подовжених пептидів, білків або нуклеїнових кислот, які кодують ці пептиди), ідеально в комбінації з агентом, що підвищує імунну реакцію (тобто ад'ювантом). Можна очікувати, що імунна відповідь, що виникає в результаті такої терапевтичної вакцинації, є високо специфічною по відношенню до клітин пухлини, оскільки цільові пептиди за цим винаходом не є присутніми на нормальних тканинах у достатній кількості копій, що попереджає ризик небажаних аутоїмунних реакцій проти нормальних клітин в організмі пацієнта.
Цей винахід також стосується Т-клітинних рецепторів (ТКР), що містять альфа- ланцюг і бета-ланцюг ("альфа/бета ТКР")М. Предметом цього винаходу також є пептиди НАМСК1-001, здатні зв'язуватися з ТКР і антитілами, якщо вони презентуються молекулою МНС. Цей опис стосується також нуклеїнових кислот, векторів і клітин-хазяїв для експресії ТКР і пептидів за цим описом і способів їх використання.
Термін "Т-клітинний рецептор" (скорочено ТКР) означає гетеродимерну молекулу, що містить альфа-поліпептидний ланцюг (альфа-ланцюг) і бета-поліпептидний ланцюг (бета- ланцюг), де гетеродимерний рецептор здатний зв'язуватися з пептидним антигеном, що
Зо презентується молекулою НГА. Цей термін також охоплює так звані гамма/дельта ТКР.
В одному з втілень пропонується спосіб отримання ТКР, як описано у цьому документі, де згаданий спосіб включає культивування клітини-хазяїна, здатної експресувати ТКР за умов, прийнятних для сприяння експресії цих ТКР.
Цей винахід в іншому аспекті стосується способів за цим описом, де антиген навантажують на молекули МНС І або І класу, що експресуються на поверхні відповідної антиген- презентуючої клітини або штучної антиген-презентуючої клітини шляхом контакту достатньої кількості антигену з антиген-презентуючою клітиною або антиген навантажують на тетрамери
МНЄ І або ІІ класу шляхом тетрамеризації мономерних комплексів антиген/МнНе І або ЇІ класу.
Альфа- і бета-ланцюги альфа/бета ТКР і гамма- і дельта-ланцюги гамма/дельта ТКР взагалі вважаються як такі, кожний із яких має два "домени", а саме варіабельні і константні домени.
Варіабельний домен складається з послідовно розташованих варіабельного сегменту (М) і з'єднувального сегменту ()). Варіабельний домен може також включати лідерний сегмент (ГІ).
Бета- і дельта-ланцюги можуть також включати ЮО-сегмент. Альфа- і бета- константні домени можуть також містити С-кінцеві трансмембранні (ТМ) домени, які заякорюють альфа- і бета- ланцюги на клітинній мембрані.
Що стосується гамма/дельта ТКР, термін "гамма-варіабельний домен ТКР" у тому вигляді, в якому він використовується тут, означає зчеплення сегменту гамма М ТКР (ТКОМ) без лідерного сегменту (І) і сегменту ТКР гамма .) (ТК), а термін "константний домен ТКР гамма" означає позаклітинний сегмент ТКОС або С-кінцеву усічену послідовність ТКОС. Подібним чином, термін "дельта-варіабельний домен ТКР" означає зчеплення сегменту ТКР дельта М (ТКОМУ) без лідерного сегменту (І) і сегменту ТКР дельта 0Б/) (ТКОБ/ТКОУ)), а термін "константний домен
ТКР дельта" означає позаклітинний сегмент ТКОС або С-кінцеву усічену послідовність ТКОС.
ТКР за цим описом переважно з'єднуються з комплексом пептид НАМСК1-001-молекула
НІА зі спорідненістю (КО) приблизно 100 мкМ або менше, приблизно 50 мкМ або менше, приблизно 25 мкМ або менше, або приблизно 10 мкМ або менше. Більш переважними є високоафінні ТКР, які мають спорідненості приблизно 1 мкМ або менше, приблизно 100 нМ або менше, приблизно 50 нМ або менше, приблизно 25 нМ або менше. Приклади, що не мають обмежувального характеру, переважних діапазонів спорідненості для ТКР за цим винаходом включають від приблизно 1 нМ до приблизно 10 нМ, від приблизно 10 нМ до приблизно 20 нМ, 60 від приблизно 20 нМ до приблизно 30 нМ, від приблизно 30 нМ до приблизно 40 нМ, від приблизно 40 нМ до приблизно 50 нМ, від приблизно 50 нМ до приблизно 60 нМ, від приблизно 60 нМ до приблизно 70 нМ, від приблизно 70 нМ до приблизно 80 нМ, від приблизно 80 нМ до приблизно 90 нМ, від приблизно 90 нМ до приблизно 100 нМ.
В тому виді, в якому він використовується тут, у зв'язку з ТКР за цим винаходом, "специфічне зв'язування" та його граматичні варіанти використовуються для позначення ТКР, що має спорідненість (КО) для комплексу пептид НАМСК1-001-молекула НІГ А 100 мкМ або менше.
Альфа/бета гетеродимерні ТКР за цим винаходом можуть мати введені дисульфідні зв'язки між їх константними доменами. Переважними ТКР цього типу включають такі, що мають послідовність константних доменів ТЕРАС і послідовність константних доменів ТЕВС1І або
ТКВС2, за винятком того, що Тпг 48 послідовності ТЕАС і бег 57 послідовності ТКВСІ1 або
ТКВС2 заміщені залишками цистеїну, причому згадані цистеїни утворюють дисульфідний зв'язок між послідовністю константних доменів ТКАС і послідовністю константних доменів
ТАВСІ1 або ТКВС2 Т-клітинного рецептору.
З введеним згаданим вище міжланцюговим зв'язком або без нього, альфа/бета гетеродимерні ТКР за цим винаходом можуть мати послідовність константних доменів ТКАС і послідовність константних доменів ТЕВСІ1 або ТЕВС2, а послідовність константних доменів
ТКАС і послідовність константних доменів ТЕВСІ або ТКВС2 Т-клітинного рецептору можуть бути з'єднані природним дисульфідним зв'язком між Суб4 екзону 2 у ТЕАС і Суз2 екзону 2 у
ТЕВС1 або ТКВС2.
ТКР за цим описом можуть включати детектовану мітку, вибрану з групи, що складається з радіонукліду, флуорофору і біотину. ТКР за цим описом можуть бути кон'юговані з терапевтично активною речовиною, такою як радіонуклід, хіміотерапевтичний препарат або токсин.
У одному втіленні ТКР за цим винаходом, що має принаймні одну мутацію в альфа-ланцюгу і (або) має принаймні одну мутацію у бета-ланцюгу, має модифіковане глікозилювання у порівнянні з немутованим ТКР.
У одному втіленні ТКР, що містить принаймні одну мутацію в альфа-ланцюгу і (або) у бета- ланцюгу ТКР має спорідненість до і (або) напівперіод зв'язування з комплексом пептид
НАМСН1-001-молекула НІ А, які принаймні вдвічі вище таких для ТКР, що містить немутований
Зо альфа-ланцюг ТКР і (або) немутований бета-ланцюг ТКР. Підсилення афінності пухлино- специфічних ТКР та її застосування грунтується на існуванні "вікна" для оптимальної афінності
ТКР. Існування такого вікна базується на спостереженнях, що ТКР, специфічні до патогенів, рестриктованих за молекулами НІ А-А2, мають значення КО, які, як правило, приблизно у 10 разів нижчі, якщо їх порівняти з ТКР, специфічних до "своїх" власних антигенів (аутоантигенів), рестриктованих за молекулами НІГА-А2. Зараз відомо, що хоча пухлинні антигени мають потенціал ставати імуногенними, оскільки пухлини виникають із власних клітин індивідуума, тільки мутовані білки або білки зі зміненою трансляційною модифікацією будуть сприйматися імунною системою як чужорідні. Антигени, які мають підвищену активність або надмірно експресуються (так звані аутоантигени), зовсім необов'язково викликають функціональну імунну відповідь на пухлину. Т-клітини, що експресують ТКР, які є високореактивними по відношенню до цих антигенів, будуть піддаватися негативному відбору у тимусі у процесі, відомому як центральна толерантність, що означає, що залишаться лише Т-клітини з низькоафінними ТКР до аутоантигенів. Таким чином, афінність ТКР або їх варіантів за цим описом до НАМСМК1-001 можна підвищити методами, добре відомими фахівцям у цій галузі.
Цей винахід також стосується способу ідентифікації і виділення ТКР відповідно до цього опису, причому згаданий спосіб включає інкубування МКПК, отриманих у НІ А-А"02-негативних здорових донорів, із А2/НАМСК1-001 мономерами, інкубування МКПК з тетрамер- фікоеритрином (ФЕ) і виділення високоавідних Т-клітин методом флуоресцентного сортування клітин на аналізаторі ЕАС5 Саїїриг.
Цей винахід також стосується способу ідентифікації і виділення ТКР відповідно до цього опису, де згаданий спосіб включає отримання трансгенної миші з цілими локусами генів людини
ТКРОбВ (1,1 ї 0,7 п. н.), Т-клітини якої експресують широкий спектр ТКР людини, які компенсують дефіцит ТКР у миші, імунізацію миші НАМСК1-001, інкубування МКПК, отриманих від трансгенної миші, з тетрамер-фікоеритрином (ФЕ) і виділення високоавідних Т-клітин методом флуоресцентного сортування клітин на аналізаторі ЕАС5 Саїїриг.
Згідно з одним аспектом винаходу, для отримання Т-клітин, що експресують ТКР за цим винаходом, нуклеїнові кислоти, які кодують ТКР-альфа і (або) ТКР-бета ланцюги за цим винаходом, клонують у вектори експресії, такі як гамма-ретровірус або лентівірус. Рекомбінантні віруси отримують, а потім перевіряють на функціональність, таку як специфічність до антигену і бо функціональну авідність. Аліквоту кінцевого продукту після цього використовують для трансдукції цільової популяції Т-клітин (як правило очищених від МКПК пацієнта), яку культивують перед введенням пацієнту.
У іншому аспекті, з метою отримання Т-клітин, які експресують ТКР за цим описом, синтезують РНК ТКР за методиками, відомими фахівцям у цій галузі, наприклад, використанням систем транскрипції іп міго. Синтезовані іп міго РНК ТКР потім вводять у первинні СОв'ж Т- клітини, отримані від здорових донорів електропорацією для повторної експресії альфа- і (або) бета-ланцюгів ТКР, специфічних для пухлини.
З метою підвищення рівня експресії нуклеїнові кислоти, що кодують ТКР за цим описом, можна функційно зв'язати із сильними промоторами, такими як довгі кінцеві повтори ретровірусу (ТК), цитомегаловірусу (СММ), вірусу стовбурових клітин мишей (М5СМ) |З, фосфогліцераткіназа (РОК), бета-актин, убіквітин і композиційний промотор мавпячого вірусу 40 (5М40)/2043, фактор елонгації (ЕБ)-їа і промотор вірусу некрозу селезінки (ЗЕЕМ). У переважному втілення промотор є гетерологічним по відношенню до нуклеїнової кислоти, що експресується.
На додаток до сильних промоторів, касети експресії ТКР за цим описом можуть містити додаткові елементи, які можуть посилити трансгенну експресію, включаючи центральний поліпуриновий тракт (СРРТ), який сприяє ядерній транслокації лентівірусних конструкцій (Боїеплі і співавт., 2000), посттранскрипційний регуляторний елемент вірусу гепатиту Вучук американських байбаків (мРКЕ), який підвищує рівень трансгенної експресії шляхом підвищення стабільності РНК (7ийегеу і співавт., 1999).
Альфа- і бета-ланцюги ТКР за цим винаходом можуть кодуватися нуклеїновими кислотами, розташованими у різних векторах, або кодуватися полінуклеотидами, розташованими у одному і тому ж векторі.
Щоб досягти високого рівня поверхневої експресії ТКР, необхідно, щоб як альфа-, так і бета- ланцюги ТКР введеного ТКР транскрибувалися на високому рівні. Щоб досягти цього, альфа- і бета-ланцюги ТКР за цим описом можуть бути клоновані у біцистронні конструкції в одному векторі, які, як було показано, здатні подолати цю перешкоду. Використання ділянки внутрішньої посадки рибосоми вірусу (ІКЕ5) між альфа- і бета-ланцюгами ТКР приводить до координованої експресії обох ланцюгів, оскільки альфа- і бета-ланцюги ТКР утворюються з
Зо одного транскрипту, який розділяється на два білки в ході трансляції, забезпечуючи утворення рівних молярних співвідношень альфа- і бета-ланцюгів ТКР (5сптій і співавт. 2009).
Нуклеїнові кислоти, що кодують ТКР за цим описом, можуть бути кодон-оптимізовані для підвищення рівня експресії клітиною-хазяїном. Надмірність генетичного коду дозволяє деяким кислотам кодуватися більш ніж одним кодоном, але певні кодони є менш "оптимальними" ніж інші внаслідок відносній наявності відповідних РНК, а також інших факторів (сСивіаї55оп і співавт., 2004). Як було показано, модифікація послідовностей генів альфа- і бета-ланцюгів ТКР таким чином, щоб кожна амінокислота кодувалася оптимальним кодоном для експресії генів у ссавців, а також видалення мотивів нестабільності ІРНК або прихованих сайтів сплайсингу, значно підвищує експресію генів альфа- і бета-ланцюгів ТКР (ЗспокКеп і співавт., 2006).
Крім того, порушення парування між введеними і ендогенними ланцюгами ТКР може привести до набуття таких видів специфічності, які становлять значний ризик для аутоіїмунності.
Наприклад, утворення суміші димерів ТКР може знизити кількість молекул СОЗ, що доступні для утворення належнім чином спарених комплексів ТКР, і у такий спосіб може значно зменшити функціональну авідність клітин, які експресують введені ТКР (Киваї! і співавт., 2007).
Для зменшення порушень парування, С-кінцевий домен ланцюгів введеного ТКР за цим описом можна модифікувати, щоб підвищити взаємодію між ланцюгами, у той же час зменшити здатність введених ланцюгів утворювати пари з ендогенним ТКР. Ці підходи можуть включати заміну С-кінцевих доменів альфа- і бета-ланцюгів ТКР їх мишачими двійниками (наближений до мишачого С-кінцевий домен), утворюючи другий міжланцюговий дисульфідний зв'язок у С- кінцевому домені шляхом введення другого залишку цистеїну як у альфа-ланцюги ТКР, такі у бета-ланцюги ТКР введеного ТКР (цистеїнова модифікація); перестановка взаємодіючих залишків С-кінцевих доменів альфа- і бета-ланцюгів ТКР ("виступ-у-западину"); і злиття варіабельних доменів альфа- і бета-ланцюгів ТКР безпосередньо з СОЗС (злиття СОЗС). (ФСП і співавт. 2009).
У одному втіленні клітина-хазяїн отримана методами генної інженерії з метою експресувати
ТКР за цим описом. У переважних втіленнях клітина-хазяїн є Т-клітиною людини або попередником Т-клітини людини. У деяких втіленнях Т-клітина або попередник Т-клітини отримані від хворого на рак пацієнта. У інших втіленнях Т-клітина або попередник Т-клітини отримані від здорового донора. Клітини-хазяї за цим описом можуть бути алогенними або аутологічними по відношенню до пацієнта, якого належить лікувати. У одному втіленні клітиною- хазяїном є гамма/дельта Т-клітина, трансформована для експресії альфа/бета ТКР. "Фармацевтична композиція" є переважно композицією, прийнятною для введення людині у медичній установі. Переважно, фармацевтична композиція є стерильною і виробляється відповідно до вимог належної виробничої практики (ЗМР).
Фармацевтичні композиції включають пептиди або у вільній формі, або у формі фармацевтично прийнятної солі (див. також вище). Термін "фармацевтично прийнятна сіль" в контексті цього винаходу означає похідну сполуку розкритих пептидів, в якій пептид модифікується шляхом створення кислої чи основної солі речовини. Наприклад, кислі солі готуються з вільної основи (як правило, де нейтральна форма лікарського засобу має нейтральну -МН2-групу), за участю реакції з прийнятною кислотою. Прийнятні кислоти для приготування кислих солей включають органічні кислоти, такі, наприклад, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфокислота, етансульфокислота, п-толуолсульфокислота, саліцилова кислота і т. ін., а також неорганічні кислоти, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і т. ін. | навпаки, приготування основних солей кислотних компонентів, які можуть бути присутніми на пептиді, здійснюється з використанням фармацевтично прийнятної основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, гідроксид кальцію, триметиламін і тому подібні.
В особливо переважному втіленні фармацевтичні композиції містять пептиди у вигляді солей оцтової кислоти (ацетати), трифторацетатів або солей соляної кислоти (хлориди).
Переважно, лікарський засіб за цим винаходом є імунотерапевтичним засобом, таким як вакцина. Вона може вводитися безпосередньо пацієнту, в уражений орган або системно в/ш, в/м, п/ш, в/ч і в/в, або вноситися ех мімо у клітини, отримані від пацієнта, чи у клітинну лінію людини, котрі згодом вводяться пацієнту, або використовуватись іп мйго для селекції субпопуляції з імунних клітин, які отримані від пацієнта і які потім знов вводяться йому. Якщо нуклеїнова кислота вводиться у клітини іп міго, тоді може бути корисним, щоби клітини були
Зо трансфекованими, щоби спільно експресувати імуностимулюючі цитокіни, наприклад, інтерлейкін-2. Пептид може бути, по суті, чистим, або поєднаним з імуностимулюючим ад'ювантом (див. нижче), чи використовуватись в комбінації з імуностимулюючими цитокінами, або вводитися з належною системою доставки, наприклад, ліпосомами. Пептиди також можуть бути кон'юговані з належним носієм, таким як гемоціанін фісурели (КІН) або маннан (див. патентну заявку УМО 95/18145 та роботу (І опаєпескКег евї аї., 1993)). Пептид також може бути міченим або бути злитим білком чи гібридною молекулою. Очікується, що пептиди, послідовності яких наведені у цьому винаході, стимулюють СО4 або СО8 Т-клітини. Проте стимуляція СО8Т-клітин є більш ефективною за умови сприяння з боку СО4 Т-хелперних клітин.
Таким чином, для епітопів МНС І класу, які ссимулюють СО8 Т-клітини, партнер по злиттю або сегменти гібридної молекули принагідно постачають епітопи, які стимулюють СО4-позитивні Т- клітини. СО4- ії СО8-стимулюючі епітопи добре відомі фахівцям в цій галузі і включають епітопи, ідентифіковані в цьому винаході.
Згідно з одним аспектом винаходу, вакцина містить принаймні один пептид, який має амінокислотну послідовність від ЗЕО ІЮ МО:1 до 5ЗЕО ІЮ МО:640, і принаймні один додатковий пептид, переважно, від двох до 50, більш переважно, від двох до 25, ще більш переважно, від двох до 20, і найбільш переважно, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять, десять, одинадцять, дванадцять, тринадцять, чотирнадцять, п'ятнадцять, шістнадцять, сімнадцять або вісімнадцять пептидів. Пептид(и) може (можуть) бути виділений (виділені) з одного або більшої кількості специфічних ТАА ії може (можуть) зв'язатися з молекулами МНС І класу.
Згідно з ще одним аспектом винаходу пропонується нуклеїнова кислота (наприклад, полінуклеотид), що кодує пептид чи його варіант за винаходом. Полінуклеотид може бути, наприклад, ДНК, кКДНК, ПНК, СНК, РНК чи їх комбінацією, як одноланцюговою, так і (або) дволанцюговою, або природними чи стабілізованими формами полінуклеотидів, такими як, наприклад, полінуклеотиди з фосфоротіоатним скелетом; він може містити або не містити інтрони, за умови, що він кодує пептид. Звичайно, що тільки пептиди, що містять природно існуючі амінокислотні залишки, з'єднані природно існуючими пептидними зв'язками, можуть бути кодовані полінуклеотидом. Згідно з ще одним аспектом цього винаходу, пропонується вектор експресії, здатний експресувати поліпептид відповідно до винаходу.
Було розроблено багато способів зв'язування полінуклеотидів, особливо ДНК, з векторами, 60 наприклад, за допомогою комплементарних липких кінців. Наприклад, можуть бути додані комплементарні гомополімерні хвости до сегменту ДНК, щоб бути вставленими у вектор ДНК.
Цей вектор і сегмент ДНК потім з'єднують водневим зв'язком між комплементарними гомополімерними хвостами з утворенням молекул рекомбінантної ДНК.
Синтетичні лінкери, що містять один або більше сайтів рестрикції, забезпечують альтернативний спосіб об'єднання фрагментів ДНК у вектори. Синтетичні лінкери, що містять різноманітні сайти впізнавання рестрикційних ендонуклеаз, комерційно доступні у декількох джерелах, включаючи компанію Іпіегпайопаї! Віотесппоіодіез Іпс., Нью Хейвен, Конектикут, США.
У бажаному методі модифікації ДНК, що кодує поліпептид за винаходом, використовується полімеразна ланцюгова реакція, як це розкрито у роботі ЗаїКі РЕК і співавт. (ЗаїКі єї аї!., 1988).
Цей метод може використовуватися для введення цієї ДНК у відповідний вектор, наприклад, шляхом створення відповідних сайтів рестрикції, або його можна застосовувати для модифікації
ДНК у інший прийнятний спосіб, відомий фахівцеві у цій галузі. Якщо використовуються вірусні вектори, переважними є вектори на основі поксвірусу або аденовірусу.
Ця ДНК (або, у випадку ретровірусного вектора, РНК) може потім експресуватися у відповідному організмі-хазяїні, утворюючи поліпептид, що містить пептид або чи його варіант за винаходом. Таким чином, ДНК, яка кодує пептид чи його варіант за винаходом, може використовуватися відповідно до відомих методик, належним чином модифікованих виходячи з ідей, розкритих у цьому описі, для конструювання вектора експресії, який після цього використовується для трансформації відповідних клітин-хазяїв таким чином, щоб вони набули здатність експресувати і виробляти пептиди за винаходом. Ці методики включають такі, що розкриті, наприклад, у патентах США 4 440 859, 4 530 901, 4 582 800,4 677 063, 4 678 751, 4 704 362, 4 710 463, 4 757 006, 4 766 075 1 4 810 648.
Ця ДНК (або, у випадку ретровірусного вектора, РНК), яка кодує поліпептид, що є предметом цього винаходу, може бути з'єднана з широким спектром інших послідовностей ДНК для введення у відповідну клітину-хазяїна. Ця супутня ДНК буде залежати від природи хазяїна, способу представлення ДНК хазяїну, і від того, необхідне утримання в епісомальній чи інтегрованій формі.
Зазвичай ДНК вставляється у вектор експресії, такий як плазміда, у належній орієнтації і коректній рамці зчитування для експресії. Якщо необхідно, ДНК може бути зв'язаною з
Зо відповідними нуклеотидними послідовностями, що забезпечують координацію транскрипції і трансляції, що розпізнаються бажаним хазяїном, хоча такі контрольні елементи зазвичай містяться у векторі експресії. Вектор згодом вводиться хазяїну із використанням стандартних методик. Загалом, не всі хазяї трансформуються вектором. Отже, необхідно виділити трансформовані клітини-хазяї. Одна з методик виділення включає введення до складу вектора експресії такої послідовності ДНК із будь-якими необхідними контрольними елементами, яка кодує вибрану ознаку у трансформованій клітині, таку як резистентність до антибіотиків.
Як альтернатива, ген для такої вибраної ознаки може бути вбудованим в інший вектор, який використовується для спільної трансформації бажаної клітини-хазяїна.
Клітини-хазяї, які були трансформовані рекомбінантною РНК за винаходом, потім культивують протягом достатнього періоду часу у відповідних умовах, які відомі фахівцеві в цій галузі з точки зору ідей, розкритих тут, з метою дати можливість експресувати поліпептид, який потім може бути виділений.
Фахівцям відомі багато експресійних систем, включаючи бактерії (наприклад, Е. сої ії Васійи5 5,иБій5), дріжджі (наприклад, Засспаготусе5 сегемізіає), міцеліальні гриби (наприклад,
Азрегдійи5 5рес.), клітини рослин, тварин і комах. Переважно, система може бути клітинами ссавців, таких як клітини СНО, які комерційно доступні від Американської колекції типових культур АТСС.
Типова векторна плазміда клітин ссавців для конститутивної експресії включає вірус СММ або опромотор 5М40 з відповідним поліаденільним хвостом роїу(А)-їай і маркером резистентності, таким є неоміцин. Одним із прикладів є рем, доступний від компанії Ріагтасіа,
Піскатеуей, Нью-Джерсі, США. Прикладом вектора індуцибельної експресії у ссавців є РМ5О, також доступний від компанії Рпагтасіа. Корисними є плазмідні вектори дріжджів рК5403-406 і рАб413-416, які доступні від компанії Зігаїадепе Сіопіпд Зузіет5, Ла Джола, Каліфорнія 92037,
США. Плазміди рКк5403, рК5404, рК5405 і рК5406 є дріжджовими інтегруючими плазмідами (Сир) і включають дріжджові селективні маркери НІЗЗ, ТКРІ1, ГЕЦО2 ї ОКАЗ. Плазміди рК5413- 416 є дріжджовими плазмідами з центромерами (Уср). Вектори на базі промотору СММ (наприклад, від компанії бідта-АїЇдгісй) забезпечують тимчасову або стабільну експресію, цитоплазматичну експресію або секрецію і М-термінальне або С-термінальне мічення для різних комбінацій ЕРГАС, ЗхХРГАС, с-тус або МАТ. Ці злиті білюи можна використовувати для виявлення, очищення і аналізу рекомбінантного білка. Злиття з використанням двох міток забезпечує гнучкість під час виявлення.
Сильна регуляторна область промотора цитомегаловірусу (СММ) людини підвищує рівні конститутивної експресії білка у клітинах лінії СО5 до таких високих значень, як 1 мг/л. У разі не таких активних ліній клітин рівні білка зазвичай становлять «0,1 мл/л. Присутність ділянки початку реплікації у фрагменті 5440 приводить до високих рівнів реплікації ДНК у пермісивних клітинах СО5. Вектори СМУ, наприклад, можуть містити РМВ1 (похідне рРВК322) ділянку початку реплікації у клітинах бактерій, ген бета-лактамази для вибору резистентності бактерій до ампіциліну, роїу(А) гормону росту людини і ділянку початку реплікації 7. Вектори, що містять лідерну послідовність препротрипсину (РРТ), можуть направляти секрецію злитих білків РІ АС в культуральному середовищі на очищення антитіл проти ЕГАсС, смол і планшетів. Інші вектори і експресійні системи також добре відомі у цій галузі для використанні у багатьох клітинах- хазяїнах.
В іншому втіленні два або більше пептидів або варіантів пептидів за винаходом кодуються і, отже, експресуються послідовно (подібно до конструкцій "вузли на мотузці"). При цьому пептиди або варіанти пептидів можуть бути зв'язані або злиті одне з одним фрагментами лінкерних амінокислотних послідовностей, такими, наприклад, які ГГ, або можуть зв'язатися без будь- яких додаткових пептидів між ними. Ці конструкції можуть також застосовуватися для терапії раку і можуть індукувати імунну відповідь за участі як молекул МНС І класу, так і МНС ІІ класу
Цей винахід також стосується клітини-хазяїна, трансформованої полінуклеотидною векторною конструкцією за винаходом. Клітина-хазяїн може бути або прокаріотичною, або еукаріотичною. Бактеріальні клітини можуть бути переважно прокаріотичними клітинами- хазяїнами у деяких обставинах, а зазвичай це штам Е. соїї, такий як, наприклад, штам ОН5 Е. соїї, доступний від компанії Ве(пезаа Кезеагсй І абогацогіез Іпс., Бетесда, Меріленд, США, і КК, доступний від Американської колекції типових культур АТСС, Роквіл, Меріленд, США (Номер
АТСС 31343). Переважні еукаріотичні клітини-хазяї включають клітини дріжджів, комах і ссавців, переважно клітини хребетних, такі як лінії фібробластних клітин і клітин товстої кишки від мишей, пацюків, мавп або людини. Дріжджові клітини-хазяї включають УРІН499, УРН5БОО і
УРН5БОЇ, які зазвичай доступні від компанії Зігаїадепе Сіопіпд Зузіет5, Ла Джола, 92037,
Зо Каліфорнія, США. Переважні клітини-хазяї ссавців включають клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), доступні як штам АТСС ССІ161, клітини ембріонів швейцарської миші штаму
МІН/ЗТЗ, доступні з колекції АТСС СК. 1658, клітини СО5-1 з нирок мавп, доступні з колекції
АТСС СНІ 1650 і клітини 293 нирок ембріонів людини. Переважними клітинами комах є клітини 519, що можуть бути трансфековані векторами експресії бациловірусу. Огляд публікацій щодо вибору відповідних клітин-хазяїв для експресії можна знайти, наприклад, у підручнику: Рашіїпа
Ваїрах апа Агодеїїа І огепсе "Меїподз іп МоїІесшаг Віооду Кесотрбіпапі Сепе Ехргезвіоп, Немієм/5 апа РгоїосоЇ5, " Рай Опе, Зесопа Еайайоп, ІЗ5ВМ 978-1-58829-262-9, і інших літературних джерелах, відомих фахівцю у цій галузі.
Трансформація відповідних клітин-хазяїв за допомогою ДНК-конструкції за цим винаходом здійснюється добре відомими методами, вибір яких, як правило, залежить від типу вектора, що використовується. Щодо трансформації прокаріотичних клітин-хазяїв див., наприклад, Сопеп і співавт. (СоНеп еї аї., 1972) і (Стеєп апа ЗатргоокК, 2012). Трансформація дріжджових клітин описана в роботі Зпегтап і співавт. (5Пептап еї а!., 1986). Метод Ведо5 (Ведов, 1978) також є корисним. Щодо клітин хребетних, реагенти, придатні для трансфекції таких клітин, наприклад, фосфат кальцію і ДЕАЕ-декстран або ліпосомні препарати, доступні від компанії Зігаїадепе
СіІопіпд Зузіетв, або І Те Тесппоїіодієз Іпс., Гейтерсберг, Меріленд 20877, США. Електропорація також придатна для трансформації і (або) трансфекції клітин і відома в цій галузі як метод трансформації клітин дріжджів, клітин бактерій, клітин комах і клітин хребетних.
Успішно трансформовані клітини, наприклад, клітини, що містять ДНК-конструкцію за цим винаходом, можуть бути ідентифіковані добре відомими методами, такими як ПлР.
Альтернативно, присутність білка у супернатанті можна виявити за допомогою антитіл.
Зрозуміло, що певні клітини-хазяї за винаходом здатні синтезувати пептиди за винаходом, наприклад, клітини бактерій, дріжджів і комах. Проте в певних терапевтичних методах можуть використовуватися інші клітини-хазяї. Наприклад, антиген-презентуючі клітини, такі як дендритні клітини, можуть принагідно використовуватися, щоби експресувати пептиди за винаходом, які можуть бути навантажені на відповідні молекули МНС. Отже, цей винахід також стосується клітини-хазяїна, що містить нуклеїнову кислоту або вектор експресії за цим винаходом.
У переважному втіленні клітина-хазяїн є антиген-презентуючою клітиною, зокрема дендритною клітиною або антиген-презентуючою клітиною. Управління з контролю за бо харчовими продуктами та лікарськими засобами (ЕБА) США 29 квітня 2010 року схвалило застосування АПК, навантажених рекомбінантним злитим білком, що містить простатичну кислу фосфатазу (РАР), для лікування метастатичного НКРС (гормон-рефрактерного раку передміхурової залози), що протікає безсимптомно або з мінімально вираженими симптомами (сіпулейцел-Т) (Віпі єї а!., 2006; Зтаї! єї а!., 2006).
Згідно з ще одним аспектом винаходу пропонується спосіб отримання пептиду або його варіанту, причому спосіб включає культивування клітини-хазяїна і виділення пептиду з клітини- хазяїна або її культурального середовища.
В іншому втіленні пептид, нуклеїнова кислота або вектор експресії за винаходом застосовуються у медицині. Наприклад, пептид або його варіант може бути приготований для внутрішньовенного (в/в) введення, підшкірного (п/ш) введення, внутрішньошкірного (в/ш) введення, внутрішньочеревного (в/ч) введення, внутрішньом'язового (в/м) введення. Переважні способи введення пептиду - це п/ш, в/ш, в/ч, в/м і в/в. Переважними способами введення ДНК є в/ш, в/м, п/ш, в /ч і в/в. Можуть вводитись дози від 50 мкг до 1,5 мг, переважно від 125 мкг до 500 мкг пептиду або ДНК залежно від відповідного пептиду чи ДНК. Дози в цьому діапазоні успішно використовувались в попередніх дослідженнях (УМаїег еї аї., 2012).
Полінуклеотид, що застосовується для активної вакцинації, може бути по суті чистим або включеним в належний вектор чи в систему доставки. Нуклеїнова кислота може бути, наприклад, ДНК, кКДНК, ПНК, РНК чи їхньою комбінацією. Методи конструювання і введення такої нуклеїнової кислоти добре відомі фахівцям в цій галузі. Їх огляд наведений, наприклад, у роботі Тешеї! і співавт. (Тешєї єї а), 2005). Полінуклеотидні вакцини легко приготувати, але механізм дії цих векторів у виникненні імунної відповіді повністю не з'ясований. Прийнятні векторні системи і системи доставки включають вірусну ДНК і (або) РНК, такі як системи на базі аденовірусу, вірусу коров'ячої віспи, ретровірусу, вірусу герпесу, аденоасоційованого вірусу або гібридів, що містять елементи більш ніж одного вірусу. Невірусні системи доставки включають катіонні ліпіди та катіонні полімери, добре відомі в галузі засобів доставки ДНК. Також може використовуватись фізична доставка, наприклад, за допомогою "генної гармати". Пептид або пептиди, що кодуються нуклеїновою кислотою, може (можуть) бути злитим білком, наприклад, з епітопом, що стимулює Т-клітини щодо відповідних протилежних СОК, як відзначається вище.
Лікарський засіб за винаходом може також включати один або більше ад'ювантів. Ад'юванти
Зо є речовинами, які у неспецифічний спосіб підвищують або підсилюють імунну відповідь (наприклад, імунну відповідь на антиген, яку опосередкують СОв-позитивні Т-клітини і Т- хелпери (ТН), і, отже, можуть вважатися корисними для використання у лікарському засобі за винаходом. Відповідні адюванти включають, але не обмежуються ними, 1018 І55, солі алюмінію, АМРІ ІМАХФ, А5ЗІ15, ВСО, СР-870,893, СроО7909, СуаА, азі ІМ, флагелін чи ліганди
ТІК5, які походять з флагеліну, ліганд ЕІТ3, ЗМ-С5Е, ІСЗО, ІСЗ1, іміквімод (АГОАКАФ), резиквімод, ІтигРасі ІМР321, інтерлейкіни, такі як ІЛ-2, ІЛ-13, ІЛ-21, інтерферон-альфа чи -бета, або їхні пегільовані похідні, І5 Раїсі, ІЗ5, ІЗСОМАТЕЇХ, імуностимулюючі комплекси ІЗСОМ,
Уиміттипеф, ГіромМас, МАГР2, МЕ59, монофосфориловий ліпід А, монтанід ІМ5 1312, монтанід
ІЗА 206, монтанід ІЗА 50У, монтанід ІЗА-51, емульсії "вода у маслі" та "масло у воді", ОК-432,
ОМ-174, ОМ-197-МР-ЕС, ОМТАК, О5рА, векторну систему Рертеїб, мікрочастинки на основі полілактиду когліколіду ІРІС| та декстрану, талактоферин, З5КІ172, віросоми та інші вірусоподібні частинки, УЕ-17О0, МЕСЕ ігар, К848, бета-глюкан, Ратз3Сув, стимулон 0521 Адпиіїа, який виділяється з сапоніну, мікобактеріальні екстракти та синтетичні імітатори стінок бактеріальних клітин, а також інші патентовані ад'юванти, наприклад, Оейох компанії Кірі, ОціїЇ чи зЗирего5. Переважними є такі ад'юванти, як ад'ювант Фрейнда або ГМ-КОФ. Декілька імунологічних ад'ювантів (наприклад, МЕ59), специфічних до дендритних клітин, та способи їх приготування були описані раніше (АїЇЇїзоп апа Киттвеї!, 1995). Також можуть застосовуватися цитокіни. Окремі цитокіни були прямо співвіднесені з впливом на міграцію дендритних клітин до лімфоїдних тканин (наприклад, ТМЕ-), прискорюючи дозрівання дендритних клітин до ефективних антиген-презентуючих клітин для Т-лімфоцитів (наприклад, ГМ-КСФ, ІЛ-1 та ІЛ-4) (Патент США 5 849 589, конкретно включений в цей документ шляхом посилання в усій повноті) та діючі як імуноад'юванти (наприклад, ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-23, ІЛ-7, ІФН-альфа, ІФН-бета) (Сабпоміснй єї а!., 1996).
Також доповідалося про те, що імуностимулюючі Сро-олігонуклеотиди посилюють ефект ад'ювантів у складі вакцин. Якщо не вдаватися у подробиці теорії, Сро-олігонуклеотиди діють шляхом активації природної (не здобутої) імунної системи за допомогою ТоїІ-подібних рецепторів (ТІК), переважно ТІКУ. Активація ТІКУ, ініційована Сро, посилює антиген- специфічні гуморальні та клітинні реакції на широкий спектр антигенів, включаючи пептидні чи білкові антигени, живі або знищені віруси, вакцини на основі дендритних клітин, аутологічні бо клітинні вакцини та полісахаридні кон'юЮгати як в профілактичних, так і в терапевтичних вакцинах. Важливішим є те, що посилюється визрівання та диференціація дендритних клітин, що в результаті збільшує активацію ТНІ-клітин та інтенсивну генерацію цитотоксичних Т- лімфоцитів (ЦТЛ) навіть за відсутності підтримки з боку СО4 Т-клітин. Активація ТНІ, індукована стимуляцією ТІ КО, зберігається навіть у присутності вакцинних ад'ювантів, таких як галун чи неповний ад'ювант Фрейнда (ІГА), котрі зазвичай сприяють активації ТН2. Сро-олігонуклеотиди демонструють навіть більшу ад'ювантну активність, коли переводяться в лікарську форму або вводяться разом з іншими ад'ювантами чи в таких формах, як мікрочастинки, наночастинки, ліпідні емульсії або подібні композиції, особливо необхідні для індукування сильної відповіді, коли антиген відносно слабкий. Вони також прискорюють імунну відповідь та дозволяють зменшити дози антигену приблизно на два порядки в порівнянні з відповідями антитіл на вакцину в повній дозі без Сро, як спостерігалося в деяких експериментах (Кгієд, 2006). У патенті США б 406 705 В1 описується комбіноване застосування Сро-олігонуклеотидів, ад'ювантів, що не містять нуклеїнові кислоти, та антигену для індукування антиген-специфічної імунної відповіді Сро ТІ КО-антагоністом є абзІІМ (імуномодулятор із структурою типу дволанцюжкове стебло-петля) компанії Моїодеп (Берлін, Німеччина), котрий є переважним компонентом фармацевтичної композиції за цим винаходом. Також можуть використовуватись інші ТІ К-зв'язувальні молекули, наприклад, ТІ К 7, ТІ РЕ. 8 і (або) ТІ К 9, що зв'язуються з РНК.
Інші приклади прийнятних ад'ювантів включають, без обмежень, хімічно модифіковані Сро (наприклад, Срк, Ідега), аналоги длРНК, такі як полі(І:С) та їхні похідні (наприклад, АтріїбЗепФф),
НійопоїФ, полі-ЧІСІ С), полі(ІС-К), полі(І:С12уУ)), бактеріальні ДНК або РНК, відмінні від Сро, а також невеликі імунологічно активні молекули та антитіла, такі як циклофосфамід, сунітиніб, бевацизумаб, целебрекс, МСХ-4016, сілденафіл, тадалафіл, варденафіл, сорафеніб, темозоломід, темзиролімус, ХІ -999, СР-547632, пазопаніб, МЕСЕ Тгар, 202171, А2О2171, анти-
СТІ А4, інші антитіла, націлені на ключові структури імунної системи (наприклад, анти-С040-, анти-ТОЕбета-, анти-ТМЕальфа-рецептори) та 5358175, які можуть діяти терапевтично і (або) як ад'юванти. Кількості та концентрації ад'ювантів та добавок, прийнятних в контексті цього винаходу, можуть бути легко визначені досвідченим фахівцем без зайвого експериментування.
Переважними ад'ювантами є анти-СО40-антитіла, іміквімод, резиквімод, сМ-С5БЕ, циклофосфамід, сунітиніб, бевацизумаб, інтерферон-альфа, Сро олігонуклеотиди та їх похідні,
Зо полі-(І: С) та її похідні, РНК, сілденафіл і композиції з твердих мікрочастинок з РІ С або віросоми.
В переважному втіленні фармацевтичної композиції за винаходом ад'ювант вибирається з групи, що складається з колонієстимулюючих факторів, таких як Фактор стимулювання утворення колоній гранулоцитів-макрофагів (ГМ-КСФ, сарграмостим), циклофосфамід, іміквімод, резиквімод та інтерферон-альфа.
В переважному втіленні фармацевтичної композиції за винаходом ад'ювант вибирається з групи, що складається з колонієстимулюючих факторів, таких як Фактор стимулювання утворення колоній гранулоцитів-макрофагів (ГМ-КСФ, сарграмостим), циклофосфамід, іміквімод і резиквімод. У переважному втіленні фармацевтичної композиції за винаходом ад'ювантом є циклофосфамід, іміквімод чи резиквімод. Навіть більш переважними ад'ювантами є монтанід
ІМ5 1312, монтанід ІЗА 206, монтанід ІЗА 50М, монтанід ІЗА-51, полі-ІСЇ С (НійопоїФ) і моноклональні анти-СО040-антитіла або їх комбінація.
Ця композиція може застосовуватися для парентерального введення, наприклад, підшкірного, внутрішньошкірного, внутрішньом'язового або для перорального застосування Для цього пептиди і необов'язково інші молекули розчиняють або суспендують у фармацевтично прийнятному, переважно водному носієві. Крім того, композиція може містити допоміжні речовини, такі як буфери, зв'язувальні речовини, розпушувачі, розріджувачі, ароматизатори, антифрикційні речовини тощо. Пептиди можна також ввести разом із імуностимуляторами, такими як цитокіни. Великий перелік допоміжних речовин, які можна використовувати у такій композиції, можна знайти, наприклад, у посібнику А. Кірре, Напароок ої РНагтасеціїсаї
Ехсірієпів (Кірбе, 2000). Ця композиція може застосовуватися для попередження, профілактики і (або) лікування аденоматозних або ракових захворювань. Приклади фармацевтичних композицій наведені, наприклад, у ЕР2113253.
Важливо розуміти, що імунна відповідь, ініційована вакциною за винаходом, спрямована проти ракових клітин на різних стадіях клітинного циклу і на різних стадіях розвитку пухлини.
Більш того, атака здійснюється на різні асоційовані з раковими пухлинами сигнальні шляхи. Це є перевагою над вакцинами, які направлені тільки на одну чи малу кількість мішеней, що може привести до легкої адаптації пухлини до атаки (уникання пухлиною). Більш того, не усі індивідуальні пухлини експресують одну й ту саму картину антигенів. Таким чином, комбінація декількох пухлино-асоційованих пептидів гарантує, що кожна окрема пухлина несе принаймні бо деякі з мішеней. Композиція була створена виходячи з того, що, як очікується, кожна пухлина експресує декілька антигенів і охоплює декілька незалежних сигнальних шляхів, необхідних для росту і розвитку пухлини. Таки чином, вакцину може легко використовувати у "готовому для застосування" вигляді для більшої популяції пацієнтів. Це означає, що попередній відбір пацієнтів, що потребують лікування цією вакциною, можна обмежити типуванням за НІ А, не потребує будь-якого додаткового дослідження біомаркерів експресії антигенів, але все ж забезпечується одночасна атака декількох мішеней у вигляді індукованої імунної відповіді, що є важливим для ефективності (Вапспегеаи еї а!., 2001; УУацег еї аї., 2012).
Термін "каркас" в контексті цього винаходу означає молекулу, яка специфічно зв'язується з (наприклад, антигенною) детермінантою. В одному з втілень каркас здатний направляти об'єкт, до якого він приєднаний (наприклад, (другий) антиген-зв'язувальний елемент) до сайта-мішені, наприклад, до клітини конкретного виду пухлини або до строми пухлини, що несе антигенну детермінанту (наприклад, комплекс пептид-МНе відповідно до цього підходу). В іншому втіленні каркас здатний активувати сигнальний шлях через його антиген-мішень, наприклад, антиген комплексу Т-клітинного рецептора. Каркаси включають, але не обмежуються ними, антитіла і їх фрагменти, антиген-зв'язувальні домени антитіл, що містять варіабельну ділянку важкого ланцюга антитіла і варіабельну ділянку легкого ланцюга антитіла, зв'язувальні білки, що містять принаймні один модуль анкіринового повтору і однодоменні антиген-зв'язувальні (З5ОАВ) молекули, аптамери, (розчинні) ТКР і (модифіковані) клітини, такі як алогенні або аутологічні Т- клітини. Щоб оцінити, чи буде молекула каркасом, що зв'язується з мішенню, можна провести аналіз зв'язування. "Специфічне" зв'язування означає, що каркас зв'язує досліджуваний комплекс пептид-МНО краще ніж інші природно існуючі комплекси пептид-МНС до такої міри, що каркас, споряджений активною молекулою, яка здатна знищувати клітину, що несе конкретну мішень, не здатний знищувати іншу клітину без конкретної мішені, але таку, що презентує інший(-ї) комплекс(-и) пептид-МНО. Зв'язування з іншими комплексами пептид-МНС не має значення, якщо пептид, що бере участь у перехресній реакції, не зустрічається в природі, тобто не отриманий із пептидому НІ А. Тести для оцінки знищення клітин-мішеней добре відомі фахівцям в цій галузі.
Їх потрібно виконувати з використанням клітин-мішеней (первинних клітинних культур або клітинних ліній) із незміненою презентацією пептидів молекулами МНС, або клітин,
Зо навантажених пептидами, у такий спосіб, щоб були досягнуті природні рівні комплексів пептид-
МН.
Кожний каркас містить мітку, яка забезпечує можливість виявлення зв'язаного каркаса шляхом визначення присутності або відсутності сигналу, який генерує мітка. Наприклад, каркас може бути міченим флуоресцентним барвником або іншою застосовною маркерною молекулою клітини. Такі маркерні молекули добре відомі в цій галузі. Наприклад, флуоресцентне мічення, наприклад, флуоресцентним барвником, може забезпечити візуалізацію зв'язаного аптамеру за допомогою флуоресценції або лазерної сканувальної мікроскопії або проточної цитометрії.
Кожний каркас може бути кон'югованим із другою активною молекулою, такою як, наприклад, ІЛ-21, антитіло проти СОЗ, антитіло проти СО28.
Додаткову інформацію про поліпептидні каркаси див., наприклад, у розділі "Передумова створення винаходу" у заявці УМО 2014/0719784А1 і у посиланнях, наведених в ній.
Цей винахід також стосується аптамерів. Аптамери (див., наприклад, УМО 2014/191359 і посилання, наведені в цій роботі) є молекулами коротких одноланцюгових нуклеїнових кислот, які можуть складатися у певні тримірні структури і розпізнавати специфічні структури-мішені.
Вони, очевидно, є прийнятними альтернативами для розробки таргетної терапії. Було показано, що аптамери селективно зв'язуються з багатьма складними мішенями з високою афінністю і специфічністю.
Аптамери, що розпізнають розташовані на поверхні молекули, були ідентифіковані у минулому десятиріччі і забезпечують засоби для розробки діагностичних і терапевтичних підходів. Оскільки було показано, що аптамери майже не проявляють жодної токсичності і імуногенності, вони є перспективними кандидатами у речовини для біомедичних застосувань.
Справді, аптамери, наприклад, такі, що розпізнають простат-специфічні мембранні антигени, були успішно застосовані для таргетної терапії, і було показано, що вони виявляють ці функції в трансплантатних моделях іп мімо. Більш того, були ідентифіковані аптамери, які розпізнають конкретні лінії пухлинних клітин.
Можуть бути вибрані аптамери ДНК, що проявляють розпізнавальні властивості широкого спектру по відношенню до різних ракових клітин, особливо до таких, що отримані з солідних пухлин, у той час як непухлиногенні і первинні здорові клітини ними не розпізнаються. Якщо ідентифіковані аптамери розпізнають не тільки підтип конкретної пухлини, але скоріше взаємодіють з рядом пухлин, це надає аптамерам властивість бути застосовними в якості так званих діагностичних і терапевтичних засобів широкого спектру.
Далі, дослідження зв'язувальних властивостей по відношенню до клітин методом проточної цитометрії показало, що аптамери виявляють дуже добру позірну афінність, яка знаходиться у наномолярному діапазоні.
Аптамери можуть використовуватися для діагностичних і терапевтичних цілей. Далі, можна показати, що деякі аптамери поглинаються пухлинними клітинами і таким чином можуть використовуватися як молекулярні носії для цілеспрямованої доставки протиракових препаратів, таких як міРНК, у пухлинні клітини.
Аптамери можуть бути вибрані проти складних мішеней, таких як клітини і тканини і комплекси пептидів, що включають, переважно що складаються з послідовності відповідно до будь якої послідовності від ЗЕО ІЮ МО 1 до ЗЕО ІЮ МО 640 за цим винаходом із молекулою
МНС оз використанням методики ЗБЕЇЕХ (Систематична еволюція лігандів шляхом експоненційного збагачення).
Пептиди за цим винаходом можуть використовуватися для продукції і розробки антитіл, специфічних до комплексів МНС/пептид. Вони можуть застосовуватися для лікування, націлюючи токсини або радіоактивні речовини на хворі тканини. Іншим використанням цих антитіл може бути націлювання радіонуклідів на хворі тканини з метою формування зображень, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ). Таке використання може виявляти невеликі метастази або визначати розмір і точну локалізацію хворих тканин.
Таким чином, в ще одному аспекті цей винахід стосується способу отримання рекомбінантного антитіла, яке специфічно зв'язується з головним комплексом гістосумісності (МНС) людини | або ІІ класу, який входить до складу комплексу з антигенами, обмеженими за
НА, причому спосіб включає: імунізацію клітинами ссавців нелюдського походження, отриманих методами генної інженерії що експресують згаданий головний комплекс гістосумісності (МНС) людини І або ІЇ класу із розчинною формою молекули МН І або ІІ класу, яка входить до складу комплексу зі згаданими антигенами, обмеженими за НІ А; виділення молекул ІРНК із клітин згаданих ссавців нелюдського походження, що продукують антитіла; отримання бібліотеки фагового дисплея, що містить фаги, які експонують молекули білка, який кодується згаданими молекулами іРНК; і виділення принаймні одного фага із згаданої бібліотеки фагового дисплея, причому згаданий принаймні один фаг експонує згадане антитіло, що специфічно зв'язується із згаданим головним комплексом гістосумісності (МНС) людини І або ІЇ класу, який входить до складу комплексу із згаданим антигеном, обмеженим за НІ А.
У ще одному аспекті цей винахід стосується антитіла, яке специфічно зв'язується з головним комплексом гістосумісності (МНС) людини І або І класу, який входить до складу комплексу з антигенами, рестриктованими за НіА, в якому антитіло переважно є поліклональним антитілом, моноклональним антитілом, біспецифічним антитілом і (або) хімерним антитілом.
Відповідні способи отримання таких антитіл і одноланцюгових головних комплексів гістосумісності (МНС) І класу, а також інших інструментів отримання цих антитіл розкриті в заявках УМО 03/068201, УМО 2004/084798, УМО 01/72768, ММО 03/070752 і статтях (Сопнеп еї аї., 200За; Сопеп еї а!., 20036; ЮРепкбего еї аї., 2003), які для цілей цього винаходу всі у прямій формі включені в цей документ шляхом посилання в усій повноті.
Переважно, антитіло зв'язується з спорідненістю на рівні нижче 20 наномолів, переважно нижче 10 наномолів, у комплекс, який також вважається "специфічним" у контексті цього винаходу.
Цей винахід також стосується пептиду, що містить послідовність, вибрану з групи послідовностей від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або їхній варіант, який принаймні на 88 95 є гомологічним (переважно ідентичним) послідовностям від 5ЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІО МО: 640 або їхнього варіанту, що викликає перехресну реакцію Т-клітин із зазначеним пептидом, де зазначений пептид не є базовим повнорозмірним поліпептидом.
Цей винахід також стосується пептиду, що містить послідовність, вибрану з групи послідовностей від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або їхній варіант, який принаймні на 88 95 є гомологічним (переважно ідентичним) послідовностям від ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮО МО: 640, де зазначений пептид або його варіант має загальну довжину між 8 і 100, переважно між 8 і 30 і найбільш переважно між 8 і 14 амінокислот.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, які здатні зв'язуватись з молекулою головного комплексу гістосумісності (МНС) людини І або ЇЇ класу.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, де згадані пептиди складаються 60 або по суті складаються з амінокислотної послідовності від ЗЕО ІЮО МО: 1 до ЗЕО ІЮО МО: 640.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, де згаданий пептид є (хімічно) модифікованим і (або) включає непептидні зв'язки.
Цей винахід також стосується пептидів за цим винаходом, де згаданий пептид є частиною злитого білка, зокрема злитим із М-термінальними амінокислотами НІГА-ОК антиген- асоційованого інваріантного ланцюга (Ії), або де пептид є злитим із антитілом (або вбудованим в антитіло), наприклад, із антитілом, що є специфічним до дендритних клітин.
Цей винахід також стосується нуклеїнової кислоти, що кодує пептиди за цим винаходом за умови, що пептид не є повністю (цілковито) людським білком.
Цей винахід також стосується нуклеїнової кислоти за цим винаходом, яка являє собою ДНК,
КДНК, ПНК, РНК чи їх комбінацію.
Цей винахід також стосується вектора експресії що здатний експресувати нуклеїнову кислоту за цим винаходом.
Цей винахід також стосується пептиду за цим винаходом, нуклеїнової кислоти за цим винаходом або вектора експресії за цим винаходом для застосування в медицині, зокрема в лікуванні раку яєчника.
Цей винахід також стосується клітини-хазяїна, що містить нуклеїнову кислоту за цим винаходом або вектор експресії за цим винаходом.
Цей винахід також стосується клітини-хазяїна за цим винаходом, яка є антиген- презентуючою клітиною, і переважно дендритною клітиною.
Цей винахід також стосується способу отримання пептиду за цим винаходом, причому спосіб включає культивування клітини-хазяїна за цим винаходом і виділення пептиду зі згаданого клітини-хазяїна або її культурального середовища.
Цей винахід також стосується способу за цим винаходом, де антиген навантажують на молекули МНС І або ІЇ класу, що експресуються на поверхні відповідної антиген-презентуючої клітини шляхом контакту достатньої кількості антигену з антиген-презентуючою клітиною.
Цей винахід також стосується способу за цим винаходом, де антиген-презентуюча клітина містить вектор експресії, здатний експресувати згаданий пептид, що містить послідовність від
ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або згаданий варіант амінокислотної послідовності.
Цей винахід також стосується активованих Т-клітин, отриманих згідно способу за цим винаходом, де згадані Т-клітини селективно розпізнають клітину, яка експресує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність за цим винаходом.
Цей винахід також стосується способу знищення клітин-мішеней в організмі пацієнта, клітини-мішені якого аберантно експресують поліпептид, що містить будь-яку амінокислотну послідовність за цим винаходом, причому спосіб включає введення в організм пацієнта ефективної кількості Т-клітин за цим винаходом.
Цей винахід також стосується застосування будь-якого пептиду, що описаний тут, нуклеїнової кислоти за цим винаходом, вектора експресії за цим винаходом, клітини за цим винаходом, або активованого цитотоксичного Т-лімфоцита за цим винаходом, як лікарського засобу або в процесі виробництва лікарського засобу. Цей винахід також стосується застосування за цим винаходом, де лікарський засіб виявляє протиракову активність.
Цей винахід також стосується застосування за цим винаходом, де лікарський засіб являє собою вакцину. Цей винахід також стосується застосування за цим винаходом, де лікарський засіб виявляє протиракову активність.
Цей винахід також стосується застосування за цим винаходом, де згадані ракові клітини є клітинами раку яєчника або клітинами інших солідних або гематологічних пухлин, таких як недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак нирки, рак головного мозку, рак товстої або прямої кишки, рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, лейкоз, рак молочної залози, карцинома з клітин Меркеля, меланома, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків...
Цей винахід також стосується конкретних маркерних білків і біомаркерів на основі пептидів за цим винаходом, які у цьому документі іменуватимуться як "мішені", які можуть використовуватися в діагностиці і (або) визначенні прогнозу перебігу раку яєчника. Цей винахід також стосується застосування цих нових мішеней для лікування раку.
Термін "антитіло" або "антитіла" використовується в тут у широкому сенсі і включає як поліклональні, так і моноклональні антитіла. На додаток до інтактних або "повнорозмірних" молекул імуноглобуліну, до терміну "антитіла" також входять фрагменти (наприклад, фрагменти
СОК, Ем, Раб і Ес) або полімери цих молекул імуноглобуліну і гуманізовані версії молекул імуноглобуліну, за умови, що вони виявляють будь-які з бажаних властивостей (наприклад, специфічне зв'язування (полі)пептидного маркера раку яєчника, доставка токсину до клітини раку яєчника, що експресує ген-маркер раку легенів на підвищеному рівні, і (або) інгібування активності поліпептидного маркера раку яєчника) відповідно до цього винаходу.
За найменшої можливості антитіла за винаходом слід закуповувати у комерційних підприємств. Антитіла за винаходом можуть бути отримані з використанням добре відомих методів. Кваліфікований фахівець зрозуміє, що для отримання антитіл за винаходом можуть бути використані як повнорозмірні поліпептидні маркериг раку яєчника, так і їх фрагменти.
Поліпептид, який буде використовуватися для отримання антитіл за винаходом, може бути повністю чи частково очищеним компонентом природного джерела або може бути отриманий за допомогою технології рекомбінантних ДНК.
Наприклад, кКДНК, що кодує пептид за цим винаходом, такий як пептид з послідовністю від
ЗЕБЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640 або його варіант чи фрагмент, може експресуватися в прокаріотичних клітинах (наприклад, бактерій) або еукаріотичних клітинах (наприклад, клітинах дріжджів, комах або ссавців), після чого рекомбінантний білок можна очистити і використати для отримання препарату моноклональних або поліклональних антитіл, які специфічно зв'язують поліпептидний маркер раку яєчника, що був використаний для отримання антитіл за цим винаходом.
Фахівцю ов цій галузі відомо, що отримання двох або більше різних комплектів моноклональних або поліклональних антитіл максимально збільшує ймовірність отримання антитіла, що буде мати специфічність та афінність, необхідні для використання за призначенням (наприклад, для ЕГІ5А, імуногістохімічних методів, візуалізації іп мімо, лікування імунотоксинами). Антитіла досліджують на бажану активність добре відомими методами, відповідно до цілей, у яких мають використовуватися антитіла (наприклад, ЕГІ5А, імуногістохімічні методи, імунотерапія тощо; додаткові відомості щодо отримання і перевірки антитіл див., наприклад, СгеепіїєЇд, 2014 (Стеепіїєїд, 2014)). Наприклад, антитіла можуть бути досліджені методами ЕГІЗА, Вестерн-блотингу, імуногістохімічним забарвлюванням фіксованих формаліном зрізів ракової тканини або заморожених зрізів тканини. Після попередніх досліджень іп міго антитіла, які мають використовуватися для терапевтичних цілей або для діагностики іп мімо, досліджують з використанням відомих методів клінічного дослідження.
Зо Термін "моноклональне антитіло" в тому виді, в якому він використовується тут, означає антитіло, отримане із по суті гомогенної популяції антитіл, тобто індивідуальні антитіла, що складають популяцію, є ідентичними, за винятком мутантних форм, що спостерігаються в природі, які можуть бути присутніми в незначній кількості. Моноклональні антитіла за цим патентом конкретно включають "химерні" антитіла, у яких частина важкого і (або) легкого ланцюга ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, отриманих із окремого виду, або які належать до окремого класу чи підкласу антитіл, в той час як решта ланцюга (ланцюгів) ідентична або гомологічна відповідним послідовностям в антитілах, отриманих із іншого виду або які належать до іншого класу чи підкласу антитіл, а також фрагментів таких антитіл, за умови, що вони виявляють бажану антагоністичну активність (Пат.
США 4 816 567, включений в цей документ шляхом посилання в усій повноті).
Моноклональні антитіла за винаходом можуть бути отримані гібридомними технологіями. У гібридомних технологіях мишу або іншу прийнятну тварину-хазяїна, як правило, імунізують імунізуючим агентом для створення лімфоцитів, які продукують або здатні продукувати антитіла, які специфічно зв'язуються з імунізуючим агентом. Альтернативно, лімфоцити можуть бути імунізовані іп міїго.
Моноклональні антитіла можуть також бути створені технологіями рекомбінантних ДНК, такими як описані в патенті США 4 816 567. ДНК, що кодує моноклональні антитіла за винаходом, можна легко виділити і секвенувати з використанням традиційних методик (наприклад, використовуючи олігонуклеотидні зонди, здатні специфічно зв'язуватися з генами, що кодують важкі та легкі ланцюги антитіл миші).
Методи Іп міго також придатні для створення одновалентних антитіл. Розщеплення антитіл з метою отримання їх фрагментів, зокрема, Рар-фрагментів, можна провести з використанням стандартних методик, відомих у галузі. Наприклад, розщеплення можна виконати за допомогою папаїну. Приклади розщеплення за допомогою папаїну описані у заявці УМО 94/29348 і в патенті
США 4 342 566. При розщепленні антитіл за допомогою папаїну, як правило, утворюються два ідентичних антиген-зв'язувальних фрагменти, які звуться Еаб-фрагментами, кожний з одним антиген-зв'язувальним сайтом, і залишковим Ес фрагментом. Обробка пепсином дає фрагмент
К(абв)2 і фрагмент рЕс'.
Фрагменти антитіл, чи то з'єднані з іншими послідовностями, чи ні, можуть також включати бо вставки, делеції, заміни або інші вибрані модифікації окремих частин або амінокислотних залишків за умови, що активність фрагмента не є значно зміненою або пошкодженою у порівнянні з немодифікованим антитілом або фрагментом антитіла. Ці модифікації можуть надати деякі додаткові властивості, такі як видалити/додати амінокислоти, що здатні до дисульфідного зв'язування, підвищити біологічну довговічність, змінити секреторні властивості тощо. У будь-якому випадку, фрагмент антитіла має виявляти біологічну активність, таку як зв'язувальна активність, регулювання зв'язування у зв'язувальному домені тощо. Функціональні або активні центри антитіла можуть бути ідентифіковані шляхом мутагенезу конкретної ділянки білка, який супроводжується експресією і перевіркою експресованого поліпептиду. Такі методи є цілююм очевидними для фахівця у цій галузі і можуть включати сайт-специфічний мутагенез нуклеїнової кислоти, що кодує фрагмент антитіла.
Антитіла за винаходом можуть додатково включати гуманізовані антитіла або людські антитіла. Гуманізованими формами антитіл нелюдського походження (наприклад, мишачі) є химерні імуноглобуліни, ланцюги імуноглобулінів або їх фрагменти (такі як Ем, Раб, Раб" та інші антиген-зв'язувальні послідовності антитіл), які містять мінімальну послідовність, отриману з імуноглобуліну нелюдського походження. Гуманізовані антитіла включають імуноглобуліни людини (антитіло-реципієнт), в яких залишки від комплементарної детермінантної групи (СОК) реципієнта заміщені залишками від СОК нелюдського походження (антитіло-донор), такого як від миші, пацюка або кроля, що має бажану специфічність, афінність і зв'язувальну здатність. У деяких випадках Ем каркасні (ЕК) залишки імуноглобуліну людини є заміщеними відповідними залишками нелюдського походження. Гуманізовані антитіла можуть включати залишки, які не були виявлені ні в антитілі-реципієнті, ні в імпортованих СОМК або послідовностях каркаса. Як правило, гуманізоване антитіло буде містити по суті всі з принаймні одного, а зазвичай двох варіабельних доменів, в яких всі або по суті всі із діллнок СОК відповідають ділянкам імуноглобуліну нелюдського походження і всі або по суті всі із ділянок ЕК є ділянками консенсусної послідовності імуноглобуліну людини. Оптимально, якщо гуманізоване антитіло містить також принаймні частину константної ділянки імуноглобуліну (Ес), зазвичай ділянку імуноглобуліну людини.
Методи гуманізації нелюдських антитіл добре відомі фахівцю у цій галузі. Загалом, гуманізоване антитіло має один або більше амінокислотних залишків, введених в нього з джерела, яке є нелюдського походження. Ці амінокислотні залишки нелюдського походження часто називають "імпортними" залишками, які зазвичай беруть із "імпортного" варіабельного домену. Гуманізацію можна по суті провести шляхом заміщення СОК або послідовностей СОМ гризунів відповідними послідовностями людського антитіла. Відповідно, такі "гуманізовані" антитіла є химерними антитілами (патент США 4 816 567), в яких суттєво менша частина ніж інтактний варіабельний домен людини була заміщена відповідною послідовністю біологічних видів, відмінних від людини. На практиці гуманізовані антитіла є зазвичай людськими антитілами, в яких деякі залишки СОК і, можливо, залишки ЕК є заміщеними залишками з аналогічних сайтів антитіл гризунів.
Можуть використовуватися трансгенні тварини (наприклад, миші), які після імунізації набувають здатність продукувати повний спектр людських антитіл в умовах відсутності виробки ендогенного імуноглобуліну. Наприклад, було описано, що гомозиготна делеція гена, що кодує ділянку з'єднання важких ланцюгів антитіла, у химерних клітин і лінії клітин зародків мутантних мишей приводить до повного інгібування виробки ендогенних антитіл. Перенесення генної матриці імуноглобуліну клітин зародків людини у лінію клітин зародків мутантних мишей приводить до виробки людських антитіл після антигенної стимуляції. Людські антитіла можуть також бути виділені методом фагового дисплея з комбінаторної бібліотеки.
Антитіла за винаходом переважно вводять суб'єкту у фармацевтично прийнятному носієві.
Як правило, для надання фармацевтичній композиції ізотонічності використовують відповідну кількість фармацевтично прийнятної солі. Приклади фармацевтично прийнятного носія включають фізіологічний розчин, розчин Рінгера і розчин глюкози. рН розчину переважно має становити приблизно від 5 до 8, і більш переважно приблизно від 7 до 7,5. Додатково пропонуються носії, що включають препарати з тривалим вивільненням, такі як напівпроникні матриці твердих гідрофобних полімерів, які містять антитіла, причому ці матриці мають вигляд сформованих предметів, наприклад, плівок, ліпосом або мікрочастинок. Фахівцю в цій галузі зрозуміло, що певні носії можуть бути більш переважними, залежно від, наприклад, способу введення і концентрації антитіла, що вводиться.
Антитіла можна вводити суб'єкту, пацієнту або в клітину шляхом ін'єкції (наприклад, внутрішньовенної, внутрішньочеревної, підшкірної, внутрішньом'язової) або іншими методами, такими як інфузія, яка гарантує їх доставку у кровотік у ефективній формі. Антитіла можуть 60 також бути введені внутрішньопухлинним або перитуморальним шляхом з метою отримати місцевий, а також системний терапевтичний ефект. Кращими є місцеве або внутрішньовенне введення.
Ефективні дози і режими дозування для введення антитіл можна визначити емпіричним шляхом, такі визначення знайомі фахівцю в цій галузі. Фахівцю в цій галузі зрозуміло, що дози антитіл, які необхідно вводити, залежать, наприклад, від суб'єкта, який отримує антитіла, шляху введення, конкретного типу використовуваних антитіл та інших лікарських препаратів, які вводяться. Типова щоденна доза при застосуванні антитіл як монотерапії може становити від приблизно 1 мкг/кг до 100 мг/кг маси тіла або більше на добу, залежно від вищезгаданих факторів. Після введення антитіл, переважно з метою лікування раку яєчника, ефективність терапевтичної дії антитіл можна оцінити різними способами, відомими фахівцю в цій галузі.
Наприклад, розмір, кількість і (або) розповсюдження раку в організмі суб'єкта, що отримує лікування, можна контролювати за допомогою стандартних методик візуалізації пухлин.
Введене з терапевтичними цілями антитіло, яке затримує ріст пухлини, приводить до скорочення пухлини і (або) запобігає розвитку нових пухлин у порівнянні з перебігом захворювання, який би спостерігався за відсутності введення антитіла, є ефективним антитілом для лікування гліобластоми.
У ще одному аспекті цей винахід стосується способу отримання розчинного Т-клітинного рецептора (рТКР), що розпізнає конкретний комплекс пептиду і МНС. Такі розчинні Т-клітинні рецептори можуть бути отримані зі специфічних клонів Т-клітин, і їх спорідненість можна підвищити мутагенезом, націленим на комплементарні детермінантні групи. З метою вибору Т- клітинних рецепторів може використовуватися метод фагового дисплея (Заявка США 20100113300, (ГПідау еї аї.,, 2012)». З метою стабілізації Т-клітинних рецепторів у процесі фагового дисплея і у разі застосування як лікарського препарату альфа- і бета-ланцюги можуть буди зв'язані, наприклад ненативними дисульфідними зв'язками або іншими ковалентними зв'язками (одноланцюговий Т-клітинний рецептор) або доменами димеризації (ВошНег єї аї., 2003; Сага єї аї., 2004; М/йсох єї аїЇ., 1999). Т-клітинний рецептор може бути зв'язаний з токсинами, лікарськими препаратами, цитокінами (див., наприклад, заявку США 2013/0115191), доменами, що залучають ефекторні клітини, такі як домени антитіл проти СОЗ тощо, щоб виконувати конкретні функції на клітинах-мішенях. Більш того, він може експресуватися у Т-
Зо клітинах, що використовуються для адоптивного переносу. Додаткову інформацію можна знайти у заявках УМО 2004/033685А1 і УМО 2004/074322А1. Комбінація рРТКР описана у заявці УМО 2012/056407А1. Інші способи отримання розкриті у заявці УМО 2013/057586А1.
Крім того, пептиди і (або) ТКР, або антитіла, або інші зв'язувальні молекули за цим винаходом можуть використовуватися для підтвердження діагнозу "рак", поставленому патоморфологом на основі дослідження біоптату.
Ці антитіла або ТКР можуть використовуватися також для діагностики іп мімо. Зазвичай антитіла мітять радіонуклідами (такими як "и, 99Тс, 120, 191|, ЗН, 82 Р або 955), щоб пухлину можна було локалізувати, використовуючи імуносцинтіграфію. В одному з втілень антитіла або їх фрагменти зв'язуються з зовнішньоклітинними доменами двох або більше таких мішеней білка, вибраного з групи, що складається з вищезгаданих білків., із константою зв'язування (Ка) меншою ніж 1 х 10 мкМ.
Антитіла для діагностичного застосування можна мітити зондами, що підходять для виявлення різними методами візуалізації Методи виявлення зондів включають, але не обмежуються ними, флуоресценцію, світлову, конфокальну і електронну мікроскопію, магнітно- резонансну візуалізацію і спектроскопію, флуороскопію, комп'ютерну томографію та позитронну емісійну томографію. Відповідні зонди включають, але не обмежуються ними, флуоресцеїн, родамін, еозин та інші флуорофори, радіоїзотопи, золото, гадоліній та інші лантаноїди, парамагнітне залізо, фтор-18 та інші радіонукліди, що випромінюють позитрони. Крім цього, зонди можуть бути бі- або багатофункціональними і виявлятися більш ніж одним із зазначених методів. Ці антитіла можуть бути безпосередньо або опосередковано мічені вищезгаданими зондами. Прикріплення зондів до антитіл включає ковалентне зв'язування зонда, включення зонда в антитіло і ковалентне прикріплення хелатуючої сполуки для зв'язування зонда, серед інших методів, добре відомих фахівцю у цій галузі. У разі імуногістохімічних методів зразок хворої тканини може бути свіжим чи замороженим або може бути залитим у парафін і фіксованим за допомогою консерванту, такого як формалін. Фіксовані або залиті зразки зрізів тканин приводять у контакт із міченим первинним антитілом і вторинним антитілом, де антитіло використовується для виявлення експресії цих білків іп іш.
Згідно з іншим аспектом цього винаходу пропонується спосіб отримання активованих Т- клітин іп мійго, причому спосіб включає контактування іп мійго Т-клітин із навантаженими бо антигеном молекулами МНС, що експресуються на поверхні відповідної антиген-презентуючої клітини протягом періоду часу, достатнього для активації Т-клітини шляхом набуття нею специфічності до антигену, де згаданий антиген є пептидом за винаходом. Переважно з антиген-презентуючою клітиною використовують достатню кількість антигену.
Переважно клітина ссавців не має пептидного транспортера ТАР чи має його знижений рівень або знижену функціональну активність. Відповідні клітини з дефіцитом пептидного транспортера ТАР включають клітини Т2, КМА-5 і клітини дрозофіли. ТАР є транспортером, асоційованим із процесингом антигену.
Лінія людських клітин з недостатністю Т2, на які завантажуються пептиди, доступна для придбання у Американській колекції типових культур АТСС за адресою 12301 РагКіамлт Огіме,
КоскКміїе, Магуїапа 20852, США, номер за каталогом СК. 1992; лінія клітин дрозофіли Зсппеїдег 2 доступна для придбання в АТСС, номер за каталогом СКІ. 19863; клітинна лінія миші КМА-5 описана у Ципдаогеп і співавт. (І їипддгеп апа Каїте, 1985).
Переважно, клітина-хазяїн до трансфекції не експресує суттєвої кількості молекул МНС І класу. Також переважно клітина-стимулятор експресує молекулу, яка є важливою для забезпечення додаткового стимулюючого сигналу для Т-клітин, таку як будь-яка з молекул В7.1,
В7.2, ІСАМ-1 ії БА 3. Послідовності нуклеїнових кислот багатьох молекул МНС І класу і костимуляторних молекул є у вільному доступі в базах даних сСепВапк і ЕМВІ..
У випадку, коли роль антигенів відіграють епітопи комплексу МНС І класу, Т-клітини є СО8- позитивними Т-клітинами.
Якщо антиген-презентуючи клітину трансфекують для експресії такого епітопу, клітина переважно містить вектор експресії, здатний експресувати пептид, що містить послідовності від
ЗЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО: 640, або варіант його амінокислотної послідовності.
Ряд інших способів може використовуватися для отримання Т-клітин іп міго. Наприклад, для отримання ЦТЛ можуть використовуватися аутологічні лімфоцити, які інфільтрують пухлину.
Ріебапзкі і співавт. (Ріерап:хкі еї а!., 1995) використовували аутологічні лімфоцити периферійної крові (РІВ) для отримання Т-клітин. Більш того, можливе створення аутологічних Т-клітин шляхом обробки дендритних клітин пептидом або поліпептидом або інфікуванням рекомбінантним вірусом. Для отримання аутологічних Т-клітин можуть також використовуватися
В-клітини. Крім того, для отримання аутологічних Т-клітин можуть використовуватися
Зо макрофаги, оброблені пептидом або поліпептидом або інфіковані рекомбінантним вірусом. 5.
Умацег і співавт. (У/аег еї а!., 2003) описують примування Т-клітин іп міго за допомогою штучних антиген-презентуючих клітин (штучні АПК), що також є прийнятним способом отримання Т- клітин проти вибраного пептиду. В цьому винаході штучні АПК отримували шляхом прикріплення заздалегідь сформованих комплексів МНС-пептид до поверхні полістирольних частинок (мікрогранул)у за допомогою системи біотин-стрептавідин. Ця система забезпечує точний контроль щільності МНС на штучних АПК, що дозволяє селективно викликати високо- або низькоавідні специфічні до антигену відповіді Т-клітин з високою ефективністю для зразків крові. Окрім комплексів МНО-пептид, штучні АПК мають нести інші білки з костимулювальною активністю, такі як антитіла проти СО28, прикріплені до їхньої поверхні. До того ж такі системи на базі штучних АПК часто вимагають додавання відповідних розчинних елементів, наприклад, цитокінів, таких як інтерлейкін-12.
Алогенні клітини також можуть використовуватися для отримання Т-клітин, і відповідний спосіб докладно описаний у заявці М/О 97/26328, яка включена в цей документ шляхом посилання. Наприклад, окрім клітин дрозофіли і клітин Т2, інші клітини можуть використовуватися для презентації антигенів, такі як клітини СНО, інфіковані бациловірусом клітини комах, бактеріальні, дріжджові клітини та клітини-мішені, інфіковані коров'ячою віспою.
Крім того, можуть використовуватись віруси рослин (див., наприклад, роботу Ропа і співавт. (Ропа єї аї., 1994), в якій описується розробка мозаїчного вірусу вігни як високопродуктивної системи для презентації чужорідних пептидів.
Активовані Т-лімфоцити, які спрямовані проти пептидів за винаходом, є корисними в терапії.
Отже, згідно з ще одним аспектом винаходу пропонуються активовані Т-клітини, які можна отримати за допомогою вищезгаданих способів за винаходом.
Активовані Т-клітини, які отримані вищезгаданим способом, селективно розпізнають клітину, яка аберантно експресує поліпептид, який містить амінокислотну послідовність від 5ЕО ІЮ МО: 1 до 5ЕО ІЮ МО 640.
Переважно, Т-клітина розпізнає цю клітину шляхом взаємодії свого Т-клітинного рецептора з комплексом НІ А/пептид (наприклад, зв'язуванням). Т-клітини є корисними у способі знищення клітин-мішеней в організмі пацієнта, клітини-мішені якого аберантно експресують поліпептид, що містить амінокислотну послідовність за винаходом, за яким пацієнту вводиться ефективна бо кількість активованих Т-клітин. Ці Т-клітини, що вводяться пацієнту, можуть бути виділені з організму пацієнта і активовані як описано вище (тобто вони є аутологічними Т-клітинами). Як альтернатива, ці Т-клітини одержуються не з організму пацієнта, а від іншої людини. Зрозуміло, що переважно ця людина є здоровою людиною. Під терміном "здорова людина" автори винаходу мають на увазі, що людина має хороший загальний стан здоров'я, переважно має адекватну імунну систему та, ще більш переважно, не страждає від якогось захворювання, на яке її можна легко перевірити і виявити.
Іп мімо, клітини-мішені для СО8-позитивних Т клітин за цим винаходом можуть бути клітинами пухлини (які іноді експресують МНС ІІ класу) і (або) клітинами строми, що оточують пухлину (пухлинні клітини) (які іноді також експресують МН ІІ класу; (Оєпа/є! еї а!., 2006)).
Т-клітини за цим винаходом можуть використовуватися як активні інгредієнти терапевтичної композиції. Отже, предметом цього винаходу також є спосіб знищення клітин-мішеней в організмі пацієнта, клітини-мішені якого аберантно експресують поліпептид, що містить амінокислотну послідовність за винаходом, причому спосіб включає введення пацієнту ефективної кількості Т-клітин згідно визначеному вище.
Під терміном "аберантно експресовані" автори винаходу мають на увазі, що поліпептид є надмірно експресованим у порівнянні з нормальними рівнями експресії або що ген є "мовчазним" у нормальних (здорових) тканинах. Під терміном "надмірно експресований" автори винаходу мають на увазі, що поліпептид присутній на рівні, що принаймні у 1,2 рази вищий за рівень у нормальній тканині, переважно принаймні у 2 рази, та більш переважно принаймні у 5 або 10 разів вищий за рівень у нормальній тканині.
Т-клітини можуть бути отримані способами, що відомі в галузі, наприклад, тими, що описані вище.
Протоколи для цього так званого адоптивного перенесення Т-клітин добре відомі в цій галузі. Огляди можна знайти, наприклад, у роботах Сайціопі і співавт. і Могдап і співавт. (Саціпопі єї аі!., 2006; Могаап еї а!., 2006).
У ще одному аспекті цей винахід стосується застосування пептидів, які входить до складу комплексу з МНС, для отримання Т-клітинного рецептора, нуклеїнова кислота якого клонована і введена у клітину-хазяїн, переважно Т-клітину. Ця отримана методами генної інженерії Т- клітина може потім бути перенесена в організм пацієнта для лікування раку.
Зо Будь-яка молекула за винаходом, тобто пептид, нуклеїнова кислота, антитіло, вектор експресії, клітина, активована Т-клітина, Т-клітинний рецептор або нуклеїнова кислота, яка її кодує, є прийнятною для лікування захворювань, для яких є характерним те, що клітини уникають імунної відповіді. Таким чином, будь-яка молекула за цим винаходом може застосовуватися як лікарський засіб або в процесі виробництва лікарського засобу. Згадана молекула може використовуватися сама по собі або у комбінації з іншою молекулою (іншими молекулами) за винаходом або відомою молекулою (відомими молекулами).
Предметом цього винаходу є лікарський засіб, який може застосовуватися при лікуванні раку, зокрема, раку яєчника та інших злоякісних захворювань.
За цим винаходом також пропонується комплект, що включає: (а) контейнер, який містить фармацевтичну композицію як зазначено вище, у розчині або у ліофілізованій формі; (Б) необов'язково, другий контейнер, що містить розріджувач або розчин для відновлення ліофілізованої композиції, і (с) необов'язково, інструкції із (ї) застосування розчину або (ії) відновлення і (або) застосування ліофілізованої композиції.
Комплект може додатково включати один або більше (ії) буферів, (ім) розріджувачів, (м) фільтрів, (мі) голок або (м) шприців. Контейнер є переважно пляшкою, флаконом, шприцом або пробіркою; і він може бути контейнером багаторазового застосування. Фармацевтична композиція є переважно ліофілізованою.
Комплекти за винаходом, переважно, включають ліофілізовану композицію за цим винаходом в належному контейнері та інструкції з її відновлення і (або) застосування. Належні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони (наприклад, двокамерні флакони), шприци (такі як двокамерні шприци) і пробірки. Контейнер може бути виготовленим із багатьох видів матеріалів, таких як скло або пластмаса. Переважно, комплект і (або) контейнер містить(ять) інструкції із застосування контейнера або пов'язані з контейнером, які містять вказівки щодо відновлення і (або) застосування. Наприклад, на етикетці може вказуватися, що ліофілізована лікарська форма має бути відновлена до таких концентрацій пептидів як зазначено вище. На етикетці, крім того, може бути зазначено, що лікарська форма є прийнятною для або призначена для підшкірного введення.
Контейнер із лікарською формою може бути флаконом багаторазового застосування, котрий дозволяє робити повторні введення (наприклад, від 2 до б введень) відновленої лікарської форми. Комплект додатково може включати другий контейнер, що містить прийнятний розріджувач (наприклад, розчин бікарбонату натрію).
Після змішування розріджувача та ліофілізованої форми остаточна концентрація пептиду у відновленій формі переважно становить принаймні 0,15 мг/мл/пептиду (-75 мкг) та переважно не більше З мг/мл/пептиду (-1500 мкг). Комплект додатково може включати інші матеріали, бажані з комерційної точки зору та з точки зору користувача, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци та вкладиші в упаковку з інструкціями із застосування.
Комплекти за цим винаходом можуть включати один контейнер, який містить лікарську форму фармацевтичних композицій відповідно до цього винаходу з іншими компонентами чи без них (наприклад, інші сполуки або фармацевтичні композиції цих інших сполук) чи включати окремі контейнери для кожного компоненту.
Переважно, комплекти за винаходом включають композицію за винаходом, упаковану для використання, в комбінації з одночасним введенням другої сполуки, такої, як ад'юванти (наприклад, ГМ-КСФ), хіміотерапевтичний агент, природний продукт, гормон чи антагоніст, анти- ангіогенезний агент чи інгібітор, апоптоз-індукуючий агент або хелатор) чи їхню фармацевтичну композицію Компоненти комплекту до введення пацієнту можуть бути завчасно змішані, чи кожний компонент може бути в окремому контейнері. Компоненти комплекту можуть бути надані в одному чи кількох рідких розчинах, переважно, водному розчині, більш переважно, стерильному водному розчині Компоненти комплекту також можуть надаватись як речовини у твердому стані, які можуть бути переведені на рідини шляхом додання прийнятних розчинників, котрі переважно містяться в іншому окремому контейнері.
Контейнер терапевтичного комплекту може являти собою флакон, пробірку, колбу, пляшку, шприц або будь-який інший засіб для вміщення твердої речовини чи рідини. Зазвичай, коли є більш ніж один компонент, комплект включає другий флакон чи другий контейнер, який дозволяє окреме дозування. Комплект може також включати інший контейнер для фармацевтично прийнятної рідини. Переважно, терапевтичний комплект буде включати апарат (наприклад, одну чи кілька голок, шприци, очні піпетки, піпетку та ін), який робить можливим
Зо введення речовин відповідно винаходу, що є компонентами цього комплекту.
Ця лікарська форма є формою, прийнятною для введення пептидів будь-яким зручним способом, наприклад, пероральним (ентеральним), назальним, очним, підшкірним, внутрішньошкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним або трансдермальним. Переважно, введення може здійснюватися підшкірно, та найбільш переважно, внутрішньошкірно інфузійним насосом.
Оскільки пептиди за винаходом були виділені з тканин раку яєчника, лікарський засіб за винаходом переважно застосовується для лікування раку яєчника.
Цей винахід також стосується способу отримання персоналізованого фармацевтичного засобу для застосування для конкретного пацієнта, який включає виготовлення фармацевтичної композиції, яка містить принаймні один пептид, вибраний із "сховища" заздалегідь "просіяних" ТОМАР, в якому щонайменше один пептид, використаний у фармацевтичній композиції, вибраний таким чином, щоб підходити конкретному пацієнту. В одному з втілень фармацевтична композиція є вакциною. Спосіб може також бути пристосованим для отримання клонів Т-клітин для подальшого використання, такого як виділення ТКР, або розчинних антитіл та інших варіантів лікування. "Персоналізований фармацевтичний засіб" означає засоби лікування, спеціально адаптовані для конкретного пацієнта, які будуть застосовані для лікування лише цього конкретного пацієнта, включаючи активно персоналізовані протиракові вакцини і засоби адоптивної клітинної терапії з використанням аутологічних тканин, отриманих від пацієнта.
Термін "сховище" в контексті цього винаходу означає групу пептидів, яка заздалегідь пройшла "просіяння" (скринінг) на імуногенність і (або) надмірну презентацію у конкретному виді пухлин. Термін "сховище" не означає, що конкретні пептиди, що входять до складу вакцини, були заздалегідь виготовлені і зберігалися у фізичному об'єкті, хоча така можливість мається на увазі. Прямо передбачається, що пептиди можуть бути виготовлені де помо для кожної отриманої персоналізованої вакцини або вони можуть бути виготовлені заздалегідь і зберігатися. "Сховище" (наприклад, у формі бази даних) складається з пухлино-асоційованих пептидів, що були високо експресовані тканинами пухлин хворих на рак яєчника пацієнтів із різними алелями НІ А-А, НІ А-В і НГА-С. Воно може містити пептиди, що зв'язані з молекулами
МНС І класу і з молекулами МНС ЇЇ класу або подовжені пептиди, що зв'язані з молекулами 60 МН І класу. На додаток до пухлино-асоційованих пептидів, отриманих із декількох тканин раку яєчника, сховище може містити маркерні пептиди, що зв'язані з НІ А-А"02 і НГ А-А"24. Ці пептиди дозволяють кількісно порівняти інтенсивність Т-клітинної відповіді, індукованої ТОМАР, і таким чином дозволяє зробити важливий висновок відносно здатності вакцини викликати протипухлинну відповідь. По-друге, вони виконують функцію важливих пептидів позитивного контролю, отриманих з "не-свого" антигену, у випадку, якщо у пацієнта не спостерігаються жодні вакцино-індуковані Т-клітинні відповіді на ТОМАР, отримані зі "своїх" власних антигенів пацієнта. І по-третє, воно дозволяє зробити висновки щодо стану імунокомпетентності пацієнта.
ТОМАР для "сховища" ідентифікуються за допомогою підходу інтегрованої функціональної геноміки, що поєднує аналіз генної експресії, мас-спектрометрію і Т-клітинну імунологію (ХРгезідепі Ф). Цей підхід гарантує, що тільки ТОМАР, насправді присутні у великому відсотку пухлин, але не взагалі неекспресовані або лише мінімально експресовані на нормальних тканинах, будуть вибрані для подальшого аналізу. Для первинного вибору пептидів зразки раку яєчника пацієнтів і зразки крові від здорових донорів аналізували з використанням поетапного підходу: 1. НГ А-ліганди зі злоякісного матеріалу ідентифікували методом мас-спектрометрії 2. Аналіз експресії інформаційної рибонуклеїнової кислоти (ІРНК) в усьому геномі використовували для ідентифікації генів, що надмірно експресовані у злоякісній тканині (раку яєчника) у порівнянні з рядом нормальних органів і тканин 3. Ідентифіковані НІ А-ліганди порівнювали з даними генної експресії Пептиди, надмірно або селективно презентовані на пухлінній тканині, переважно такі, що кодуються селективно експресованими або надмірно-експресованими генами, як було визначено на етапі 2, вважали прийнятними ТОМАР-кандидатами для включення до складу мультипептидної вакцини. 4. Пошук літератури був проведений для ідентифікації додаткових свідоцтв, що підтверджують доречність використання ідентифікованих пептидів як ТОМАР 5. Доречність надмірної експресії на рівні ІРНК була підтверджена повторним виявленням вибраних ТОМАР етапу 3 на пухлинній тканині і їх відсутністю (або рідким виявленням) на здорових тканинах. 6. Для оцінки того, чи є здійсненною індукція вибраними пептидами Т-клітинної відповіді іп мімо, був проведений аналіз імуногенності іп міго з використанням Т-клітин людини, отриманих від здорових донорів, а також від пацієнтів, хворих на рак яєчника.
В одному з аспектів пептиди проходять попередній скринінг на імуногенність перед тим, як їх включать до "сховища". Як приклад, що не має обмежувального значення, імуногенність пептидів, доданих до "сховища", визначають методом, що включає примування Т-клітин іп міго шляхом повторних стимуляцій СО8--Т-клітин від здорових донорів клітинами, що презентують штучний антиген, навантаженими комплексами пептид/МНе і антитілами проти СО28.
Цей метод є переважним для видів раку, що рідко спостерігаються, і для пацієнтів з рідкісними профілями експресії. На відміну від мультипептидних коктейлів зі сталим складом, які у даний час вже розроблені, "сховище" дозволяє забезпечити значно кращий збіг з вакциною реальної експресії антигенів у пухлині. Вибрані "готові для застосування" індивідуальні пептиди або комбінації декількох пептидів будуть використані для кожного пацієнта у багатоцільовому підході. Теоретично, підхід, який базується на виборі, наприклад, 5 різних антигенних пептидів із бібліотеки з 50 пептидів, вже мав би привести приблизно до 17 мільйонів можливих складів лікарських препаратів.
В одному варіанті винаходу пептиди вибираються для включення до складу вакцини на основі їхньої прийнятності для конкретного пацієнта на основі способу за цим винаходом як вже описано в цьому документі або як викладено нижче.
З матеріалу пухлини і зразків крові пацієнта будуть зібрані дані щодо фенотипу НГА, транскриптомного і пептидомного аналізу з метою ідентифікувати найбільш прийнятні для кожного пацієнта пептиди "сховища" і унікальні для пацієнта (тобто мутовані) ТОМАР. Будуть вибрані ті пептиди, які селективно або надмірно експресуються в пухлинах пацієнтів і, де можливо, демонструють сильну імуногенність іп міго, якщо вони були досліджені на зразках
МКПК індивідуальних пацієнтів.
Переважно, пептиди, що входять до складу вакцини, ідентифіковані методом, що включає: (а) ідентифікацію пухлино-асоційованих пептидів (ТОМАР), які презентуються зразком пухлини від конкретного пацієнта; (б) порівняння пептидів, ідентифікованих в (а), зі сховищем (базою даних) пептидів як зазначено вище; і (в) вибір принаймні одного пептиду зі сховища (бази даних), який корелює з пухлино-асоційованим пептидом, ідентифікованим у пацієнта.
Наприклад, ТОМАР, які презентуються зразком пухлини, ідентифікуються за допомогою: (а1) порівняння даних експресії зі зразка пухлини з даними експресії зі зразка нормальної тканини, бо що відповідає типу тканини зразка пухлини, для ідентифікації білків, які надмірно експресуються або аберантно експресуються у зразку пухлини; і (а2) проведення кореляції даних експресії з послідовностями лігандів МНС, зв'язаних із молекулою МНС | класу і (або) ІІ класу, в зразку пухлини для ідентифікації лігандів МНС, отриманих із білків, що надмірно експресуються або аберантно експресуються пухлиною. Переважно, послідовності лігандів МНС ідентифікуються елююванням зв'язаних пептидів із їхніх комплексів із молекулами МНС, виділених із зразка пухлини, і секвенуванням елюйованих лігандів. Переважно, зразок пухлини і нормальна тканина отримані від того самого пацієнта.
На додаток до (або як альтернатива йому) вибору пептидів з використанням моделі "сховища", ТОМАР можуть бути ідентифіковані у пацієнта де помо і потім введені до складу вакцини. Як один приклад, ТОМАР-кандидати можуть бути ідентифіковані у пацієнта шляхом (а1) порівняння даних експресії зі зразка пухлини з даними експресії зі зразка нормальної тканини, що відповідає типу тканини зразка пухлини, для ідентифікації білків, які надмірно експресуються або аберантно експресуються у зразку пухлини; і (а2) проведення кореляції даних експресії з послідовностями лігандів МНС, зв'язаних із молекулою МНС І класу і (або) ІІ класу, в зразку пухлини для ідентифікації лігандів МНС, отриманих із білків, що надмірно експресуються або аберантно експресуються пухлиною. Як інший приклад, білки можуть бути ідентифіковані як такі, що містять мутації, які є унікальними для зразка пухлини, по відношенню до відповідної нормальної тканини конкретного пацієнта, а ТОМАР можуть бути ідентифіковані як такі, що специфічно націлені на цю мутацію. Наприклад, геном пухлинної клітини і геном клітин відповідної нормальної тканини можливо секвенувати методом повногеномного секвенування: для викриття несинонімічних мутацій у білок-кодуючій ділянці генів геномні ДНК і
РНК екстрагують із пухлинних тканин, а нормальну немутовану геномну ДНК лінії зародкових клітин екстрагували з мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК). Використаний метод секвенування нового покоління (МО5) зводиться до повторного секвенування білок-кодуючих ділянок (ресеквенування екзому). З цією метою екзонну ДНК із зразків людини уловлюють за допомогою комплектів збагачення цільовими фрагментами, придбаних у постачальника, з наступним секвенуванням, наприклад, за допомогою Нізед2000 (Шиптіпа). Крім цього, ІРНК пухлинних клітин секвенують для прямого кількісного визначення генної експресії і підтвердження того, що мутовані гени експресуються у пухлинах пацієнтів. Отримані мутації
Зо послідовностей зчитування обробляють з використанням програмно-реалізованих алгоритмів.
Таблиця результатів містить мутації і показники генної експресії. Пухлиноспецифічні соматичні мутації визначають шляхом порівняння з варіаціями зародкових ліній, що походять від МКПК, і розміщують у відповідності до пріоритету. Ідентифіковані де помо пептиди можуть згодом бути досліджені на імуногенність як викладено вище для "сховища", а і ТОМАР-кандидати, що мають прийнятну імуногенність, вибирають для включення до складу вакцини.
В одному з прикладів втілень пептиди, що входять до складу вакцини, ідентифікуються таким чином: (а) ідентифікацією пухлино-асоційованих пептидів (ТОМАР), які презентуються зразком пухлини від конкретного пацієнта описаними вище методами; (б) порівнянням пептидів, ідентифікованих в а), зі сховищем пептидів, які пройшли попередній скринінг на імуногенність і на надмірну експресію у пухлинах у порівнянні з відповідною нормальною тканиною; (в) вибором принаймні одного пептиду зі сховища, який корелює з пухлино-асоційованим пептидом, ідентифікованим у пацієнта, і г) необов'язково, вибором принаймні одного пептиду, ідентифікованого де помо в (а) і підтвердженням його імуногенності.
В одному з прикладів втілень пептиди, що входять до складу вакцини, ідентифікуються таким чином: (а) ідентифікацією пухлино-асоційованих пептидів (ТОМАР), які презентуються зразком пухлини від конкретного пацієнта; і (б) вибором принаймні одного пептиду, ідентифікованого де помо в (а) і підтвердженням його імуногенності.
Після вибору пептидів для персоналізованої вакцини на основі пептиді виготовляється вакцина. Ця вакцина переважно є рідкою лікарською формою, що складається з окремих пептидів, розчинених у ДМСО концентрацією від 20 до 40 95, переважно приблизно від 30 до 35 95, такій як приблизно 33 95 ДМСО.
Кожен пептид, який належить включити до композиції, розчиняють у ДМСО. Концентрацію розчинів окремих пептидів необхідно вибирати залежно від кількості пептидів, які належить включити до складу продукту. Розчини окремих пептидів у ДМСО змішують у рівних частинах, щоб отримати розчин, який містить усі пептиди, які належить включити до складу продукту, з концентрацією -2,5 мг/мл для кожного пептиду. Змішаний розчин потім розводять у співвідношенні 1:3 водою для ін'єкцій з метою досягти концентрацію 0,826 мг/мл для кожного пептиду у 33 96 ДМСО. Розведений розчин фільтрують через стерильний фільтр із розміром пор 0,22 мкм. Отримують нерозфасований кінцевий розчин.
Нерозфасований кінцевий розчин розливають по флаконах і зберігають при температурі - 20 7С аж до використання. Один флакон вміщує 700 мкл розчину, що містить 0,578 мг кожного пептиду. 500 мкл цього розчину (приблизно 400 мкг кожного пептиду) будуть використані для внутрішньошкірної ін'єкції.
На додаток до можливості використання для лікування раку, пептиди за цим винаходом можуть також використовуватися як діагностичні реактиви. Оскільки пептиди генерувалися зі зразків раку яєчника і оскільки було визначено, що ці пептиди не є присутніми у нормальних тканинах або присутні у низькій кількості, ці пептиди можуть використовуватися для діагностики наявності раку.
Присутність пептидів за цим винаходом на біоптатах тканин у зразках крові може допомогти патоморфологу в діагностуванні раку. Виявлення певних пептидів за допомогою антитіл, мас- спектрометрії або інших методів, відомих фахівцям у цій галузі, може надати патоморфологу інформацію, чи є тканина злоякісною або запаленою або взагалі ураженою хворобою, або може використовуватися як біомаркер раку яєчника. Наявність груп пептидів може дозволити віднести хворі тканини до певного класу чи підкласу.
Виявлення пептидів на зразках хворої тканини дає можливість прийняти рішення відносно користі від методів лікування за участю імунної системи, особливо якщо відомо або передбачається, що Т-лімфоцити причетні до механізму дії. Втрата експресії МНС є добре відомим механізмом, за яким інфіковані або злоякісні клітини уникають імунного контролю.
Отже, наявність пептидів свідчить про те, що цей механізм не використовується клітинами, що аналізуються.
Пептиди за цим винаходом можливо використовувати для аналізу відповіді лімфоцитів на дію таких пептидів, такої як реакція Т-клітин або відповідь антитіл на пептид або комплекс пептиду і молекул МНС. Ці відповіді лімфоцитів можливо використовувати як прогностичні маркери для прийняття рішень щодо наступних терапевтичних дій. Ці відповіді можна також використовувати як сурогатні маркери в імунотерапевтичних підходах, що мають на меті викликати відповіді лімфоцитів у різний спосіб, наприклад, вакцинацією білками, нуклеїновими кислотами, аутологічними матеріалами, адоптивним перенесенням лімфоцитів. В закладах, де застосовують генну терапію, для оцінки побічних ефектів рекомендується проаналізувати
Зо реакції лімфоцитів на пептиди. Моніторинг реакцій лімфоцитів може також бути цінним інструментом під час обстеження при подальшому спостереженні після трансплантації, наприклад, для виявлення реакцій "трансплантат проти хазяїна" та "хазяїн проти трансплантата".
Цей винахід буде проілюстрований наведеними нижче прикладами, які описують його переважні втілення, з посиланнями на супроводжувальні фігури, але не обмежуються наведеними тут. Для цілей цього винаходу всі цитовані джерела включені в цей документ шляхом посилання в усій повноті.
ФІГУРИ
На Фігурах 1А -АЕ показана надмірна презентація різних пептидів у нормальних тканинах (білі стовпчики) і тканинах раку яєчника (чорні стовпчики). Фігура 1А) Символ гена: СІ 582, пептид: М УВО МУН5М (5ЕО ІО МО.: 6), тканини зліва направо: 1 жирова тканина, З надниркові залози, 6 артерій, 5 кісткових мозків, 7 головних мозків, З молочні залози, 1 центральний нерв, 13 товстих кишок, 1 дванадцятипала кишка, 8 стравоходів, 2 жовчних міхури, 5 сердець, 16 нирок, 2 лімфатичні вузли, 21 печінка, 46 легенів, 1 метастаз у лімфатичний вузол, 4 зразки лейкоцитів, 7 підшлункових залоз, 4 периферичних нерви, 1 очеревина, З гіпофізи, 2 плаценти,
З плеври, З передміхурові залози, 6 прямих кишок, 7 слинних залоз, З скелетні м'язи, 5 зразків шкіри, 2 тонкі кишки, 4 селезінки, 7 шлунків, 4 сім'яники, З тимуси, 4 щитоподібні залози, 7 трахей, З сечоводи, б сечових міхурів, 2 матки, 2 вени, З яєчники, 20 РЯ. Цей пептид був додатково виявлений у 1 із 6 зразків раку молочної залози, 1 із 2 - карциноми з клітин Меркеля,
З із 17 - раку стравоходу З із 91 - раку легенів, 10 із 29 - раку головного мозку, 1 із 22 - раку нирки і 1 із 15 - дрібноклітинного раку легенів (не показані). Фігура 18) Символ гена: ССМАТ, пептид: БІМЕРРАМИ І. (ЗЕО ІО МО.: 1), тканини зліва направо: 1 жирова тканина, З надниркові залози, 6 артерій, 5 кісткових мозків, 7 головних мозків, З молочні залози, 1 центральний нерв, 13 товстих кишок, 1 дванадцятипала кишка, 8 стравоходів, 2 жовчних міхури, 5 сердець, 16 нирок, 2 лімфатичні вузли, 21 печінка, 46 легенів, 1 метастаз у лімфатичний вузол, 4 зразки лейкоцитів, 7 підшлункових залоз, 4 периферичних нерви, 1 очеревина, З гіпофізи, 2 плаценти,
З плеври, З передміхурові залози, 6 прямих кишок, 7 слинних залоз, З скелетні м'язи, 5 зразків шкіри, 2 тонкі кишки, 4 селезінки, 7 шлунків, 4 сім'яники, З тимуси, 4 щитоподібні залози, 7 трахей, З сечоводи, б сечових міхурів, 2 матки, 2 вени, З яєчники, 20 РЯ. Цей пептид був бо додатково виявлений у 1 із 2 зразків ГМЛ, 1 із 28 - колоректального раку, 2 із 17 - раку стравоходу, 7 із 91 - раку легенів, 1 із 29 - раку головного мозку, 1 із 22 - раку нирки і 2 із 15 - дрібноклітинного раку легенів (не показані). Фігура 1С) Символ гена: МТСМІ1, пептид:
АТ РІ БРМУЇ (ЗЕО ІЮ МО.: 427), тканини зліва направо: 1 жирова тканина, З надниркові залози, 6 артерій, 5 кісткових мозків, 7 головних мозків, З молочні залози, 1 центральний нерв, 13 товстих кишок, 1 дванадцятипала кишка, 8 стравоходів, 2 жовчних міхури, 5 сердець, 16 нирок, 2 лімфатичні вузли, 21 печінка, 46 легенів, 1 метастаз у лімфатичний вузол, 4 зразки лейкоцитів, 7 підшлункових залоз, 4 периферичних нерви, 1 очеревина, З гіпофізи, 2 плаценти, З плеври, З передміхурові залози, 6 прямих кишок, 7 слинних залоз, З скелетні м'язи, 5 зразків шкіри, 2 тонкі кишки, 4 селезінки, 7 шлунків, 4 сім'яники, З тимуси, 4 щитоподібні залози, 7 трахей, З сечоводи, 6 сечових міхурів, 2 матки, 2 вени, З яєчники, 20 РЯ. Цей пептид був додатково виявлений у 4 із 43 зразків тканин раку передміхурової залози, З із б - раку молочної залози, 4 із 16 - раку печінки, 1 із 17 - раку стравоходу, 4 із 19 - раку підшлункової залози, 19 із 91 - раку легенів, 1 із - дрібноклітинного раку легенів, 1 із 4 - раку сечового міхура, З із 4 - раку матки (не показані). Фігура 10) Символ гена: АРІ1ВІ1, пептид: РІ ОТІ КОГІ 5ЕО ІО МО.: 514), тканини зліва 15 направо: 6 ліній клітин (1 лімфоцитарна, 1 нирки, 1 підшлункової залози, 2 МКПК, К5Ьба2-Аг), 4 нормальні тканини (2 кісткових мозки, 2 селезінки), 49 ракових тканин (1 рак молочної залози, З раки товстої кишки, 2 раки стравоходу, 1 рак жовчного міхура, 2 лейкози, З раки печінки, 21 рак легенів, 7 раків яєчника, 23 раки прямої кишки, 1 рак шкіри, 4 раки шлунка, 1 рак яєчка, 1 рак сечового міхура). Панель досліджених нормальних тканин і ліній ракових клітин і ксенотрансплантатів були такими самими, як на Фігурах ТА-С, і складалась із 1 жирової тканини, З надниркових залоз, б артерій, 5 кісткових мозків, 7 головних мозків, З молочних залоз, 1 центрального нерву, 13 товстих кишок, 1 дванадцятипалої кишки, 8 стравоходів, 2 жовчних міхурів, 5 сердець, 16 нирок, 2 лімфатичних вузлів, 21 печінки, 46 легенів, 1 метастазу у лімфатичний вузол, 4 зразків лейкоцитів, 7 підшлункових залоз, 4 периферичних нервів, 1 очеревини, З гіпофізів, 2 плацент, З плевр, З передміхурових залоз, б прямих кишок, 7 слинних залоз, З скелетних м'язів, 5 зразків шкіри, 2 тонких кишок 4 селезінок, 7 шлунків, 4 сім'яників, З тимусів, 4 щитоподібних залоз, 7 трахей, З сечоводів, б сечових міхурів, 2 маток, 2 вен, З яєчників, 20 РЯ. Цей пептид був додатково виявлений у 2 із 12 зразків тканин хронічного лімфоцитарного лейкозу, 5 із 28 - колоректального раку, 2 із 16 - раку печінки, 1 із 2 -
Зо меланоми, 2 із 17 - раку стравоходу, 17 із 91 раку легенів, 4 із 46 - раку шлунка, 4 із 15 - дрібноклітинного раку легенів, 1 із 4 - раку сечового міхура. Розбіжність між списками видів пухлин на Фігурі 10 і у таблиці 4 можна пояснити суворішими критеріями вибору, застосованими щодо таблиці 4 (докладну інформацію див. у таблиці 4). На Фігурі 10 показані усі зразки з виявлюваною презентацією пептиду М, незалежно від показників надмірної презентації і технічної перевірки якості зразків. Фігура 1Е) Символ гена (символи генів): СЕЇ 582, пептид:
МІГ М5рамнозму (зЕО ІО МО.: 6). Тканини зліва направо: 6 жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, 9 тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, б маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у 15 із 34 зразків тканин раку головного мозку, З із 18 - раку молочної залози, З із 18 - раку стравоходу, 4 із 12 - раку голови та шиї, 1 із 23 - раку нирки, 6 із 107 - раку легенів, 5 із 18 - раку шкіри, 5 із 15 - раку сечового міхура, З із 16 - раку матки. Фігура 1Е) Символ гена (символи генів): БОСО, пептид: ГІ ОІТРЕЇ (ЗЕО ІО МО.: 143). Тканини зліва направо: 6 жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, У тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, б маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у 2 із 34 зразків тканин раку головного мозку, 4 із 18 - раку молочної залози, 2 із 18 - раку стравоходу, 1 із 12 - раку голови та шиї, 2 із 21 - раку печінки, 6 із 107 - раку легенів, 2 із 18 - раку шкіри, 1 із 45 - раку шлунка, 2 із 15 - раку сечового міхура. Фігура 1С) Символ гена (символи генів): РІ АСВ, пептид: В М/ЕЕЄСЕБЕЇ ЕГ. (5ЕО
ІО МО.: 150). Тканини зліва направо: 6 жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 60 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, У тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, б маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у 4 із 17 зразків тканин раку жовчного міхура або жовчних протоків, 1 із 18 - раку молочної залози, 1 із 29 - раку товстої кишки, 2 із 18 - раку стравоходу, 1 із 12 - раку голови та шиї, 10 із 107 - раку легенів, 2 із 18 - раку шкіри, 1 із 16 - раку матки. Фігура 1Н) Символ гена (символи генів): НЕАТН2, пептид: БІ МОЕМРЕМ (ЗЕО ІЮ
МО.: 157). Тканини зліва направо: 6 жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, У тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, б маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у 1 із 17 зразків тканин раку жовчних протоків, 5 із 34 - раку головного мозку, 1 із 18 - раку молочної залози, 1 із 29 - раку товстої кишки, 2 із 18 - раку стравоходу, 1 із 12 - раку голови та шиї, 2 із 23 - раку нирки, 1 із 21 - раку печінки, 4 із 107 - раку легенів, 2 із 20 - раку лімфатичних вузлів, 1 із 18 - раку шкіри, 1 із 15 - раку сечового міхура, 1 із 16 - раку матки. Фігура 1І) Символ гена (символи генів): МТСМ'І, пептид: АГ РІ РМ (ЗЕО ІО МО.: 427). Тканини зліва направо: 6 жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, 9 тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, 6 маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у 7 із 17 зразків тканин раку жовчного міхура або жовчних протоків, 9 із 18 - раку молочної залози, 2 із 18 - раку стравоходу,
Зо 1 їз 12 - раку голови та шиї, 7 із 21 - раку печінки, 22 із 107 - раку легенів, 4 із 19 - раку підшлункової залози, 4 із 87 - раку передміхурової залози, 2 із 15 - раку сечового міхура, 11 із 16 - раку матки. Фігура 1) Символ гена (символи генів): ООХ11, 0ОХ12Р, 00642846, пептид:
СІ АОЕАГАЄМ (5ЕО ІО МО.: 444). Тканини зліва направо: б жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, 9 тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, б маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у 2 із 18 зразків тканин раку молочної залози, З із 29 - раку товстої або прямої кишки, 1 із 18 - раку стравоходу, 1 із 12 - раку голови та шиї, 1 із 23 - раку нирки, 2 із 17 - раку лейкоцитів, 9 із 107 - раку легенів, 6 із 20 - раку лімфатичних вузлів, 1 із 18 - раку мієлоїдних клітин, 2 із 18 - раку шкіри, 2 із 15 - раку сечового міхура, 1 із 16 - раку матки. Фігура 1К) Символ гена (символи генів): КОМІ1В, пептид:
КІГ АЕС ОІОЇ. (5ЕО ІЮ МО.: 449). Тканини зліва направо: 6 жирових тканин, 8 надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 15 кровоносних судин, 10 кісткових мозків, 13 головних мозків, 7 молочних залоз, 9 стравоходів, 2 ока, З жовчних міхури, 16 сердець, 17 нирок, 25 товстих кишок, 24 печінки, 49 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яєчника, 13 підшлункових залоз, 6 паращитоподібних залоз, 1 очеревина, 6 гіпофізів, 7 плацент, 1 плевра, 4 передміхурові залози, 7 слинних залоз, 9 скелетних м'язів, 11 зразків шкіри, 9 тонких кишок, 12 селезінок, 8 шлунків, 5 сім'яників, З тимуси, 5 щитоподібних залоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових міхурів, б маток, 20 зразків раку яєчника... Цей пептид був додатково виявлений у З із 29 зразків тканин раку товстої або прямої кишки, 6 із 107 - раку легенів, 1 із 20 - раку лімфатичних вузлів. Фігура 11)
Символ гена (символи генів): ССМА!1, пептид: БІМЕРРАМІ ЇЇ (5ЕО ІО МО.: 1). Тканини зліва направо: 1 лінія ракових клітин, 1 нормальна тканина (1 лімфатичний вузол), 45 ракових тканин (З раки кісткового мозку, 1 рак головного мозку, 1 рак молочної залози, 2 раки стравоходу, 1 рак голови та шиї, 1 рак нирки, З раки лейкоцитів, 12 раків легенів, 1 рак мієлоїдних клітин, 11 раків яєчника, 2 раки сечового міхура, 7 раків матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1М) Символ гена (символи генів): СТАБАБ, 60 ГОС101060208, СТ45АЗ, СТ45А1, 10С101060211, СТАБАб, СТ45А4, 1 0С101060210, СТАБА2,
пептид: КІРЕМГЕСМ (5ЕО ІО МО.: 11). Тканини зліва направо: З нормальні тканини (1 головний мозок, 1 легеня, 1 сечовід), 21 ракова тканина (1 рак жовчних протоків, 1 рак стравоходу, 1 рак печінки, 10 раків легенів, 1 рак лімфатичних вузлів, 5 раків яєчника, 2 раки матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1М) Символ гена (символи генів): ЕБЕВТОР, пептид: КІ ООІ ТОБІ ТМ (ЗЕО ІО МО.: 32). Тканини зліва направо: 1 лінія клітин, 1 нормальна тканина (1 печінка), 29 ракових тканин (2 раки жовчних протоків, 1 рак стравоходу, 2 раки голови та шиї, 4 раки печінки, 4 раки легенів, З раки лімфатичних вузлів, 8 раків яєчника, 1 рак передміхурової залози, 1 рак прямої кишки, 2 раки сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1ЄЕ-К. Фігура 10)
Символ гена (символи генів): Т5ЕМ15, пептид: ЕІ 'ЕЄООІНМ5 (ЗЕО ІЮ МО.: 38). Тканини зліва направо: 1 первинна культура, 1 нормальна тканина (1 трахея), 28 ракових тканин (2 раки молочної залози, 1 рак голови та шиї, 4 раки лейкоцитів, 5 раків легенів, 6 раків лімфатичних вузлів, 1 рак мієлоїдних клітин, 2 раки яєчника, 1 рак прямої кишки, З раки шкіри, 2 раки сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на
Фігурах 1Е-К. Фігура 1Р) Символ гена (символи генів): 2МЕ527, 2МЕ829, 2МЕЗ383, 2МЕ850, 7МЕ583, пептид: БІ ЕОСКЕРМУММ (5ЕО ІО МО.: 54). Тканини зліва направо: 1 лінія клітин, 18 ракових тканин (2 раки головного мозку, 1 рак молочної залози, 1 рак жовчного міхура, 1 рак лейкоцитів, 2 раки печінки, 7 раків легенів, 1 рак лімфатичних вузлів, 2 раки яєчника, 1 рак сечового міхура). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К.
Фігура 19), Символ гена (символи генів): САМ5АР'І, пептид: ТІ АЕГОРРМОЇ (5ЕО ІО МО.: 57).
Тканини зліва направо: 4 лінії клітин і первинні культури, 32 ракові тканини (1 рак жовчних протоків, 1 рак головного мозку, 2 раки стравоходу, З раки голови та шиї, 2 раки лейкоцитів, 1 рак печінки, 9 раків легенів, 4 раки лімфатичних вузлів, 5 раків яєчника, 2 раки шкіри, 1 рак сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на
Фігурах 1Е-К. Фігура 18) Символ гена (символи генів): 5ТКЗВІ, пептид: І МЕАОСАМ/МУМ (5ЕО 10
МО.: 77). Тканини зліва направо: 4 лінії клітин, 19 ракових тканин (1 рак головного мозку, 2 раки молочної залози, 1 рак товстої кишки, 1 рак лейкоцитів, 4 раки легенів, З раки лімфатичних вузлів, З раки яєчника, 1 рак передміхурової залози, 1 рак шкіри, 1 рак сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 15)
Зо Символ гена (символи генів): РІША, пептид: АЇГМРЕЇМОМ (5ЕО ІО МО.: 148). Тканини зліва направо: З лінії клітин, 20 ракових тканин (1 рак стравоходу, 2 раки голови та шиї, 1 рак лейкоцитів, 5 раків легенів, З раки лімфатичних вузлів, 2 раки яєчника, 2 раки шкіри, 4 раки сечового міхура). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К.
Фігура 1Т) Символ гена (символи генів): МРІ ОС4, пептид: МІ МН ЕРРМ (ЗЕО ІЮ МО.: 166).
Тканини зліва направо: 2 лінії клітин, 20 ракових тканин (З раки головного мозку, 1 рак молочної залози, 1 рак стравоходу, З раки лейкоцитів, 2 раки печінки, 4 раки легенів, 2 раки лімфатичних вузлів, 1 рак мієлоїдних клітин, З раки яєчника). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1)) Символ гена (символи генів): АМЕ213, пептид:
МУ МОІМаКМУМІ. (5ЕО ІО МО.: 184). Тканини зліва направо: 1 лінія клітин, 19 ракових тканин (1 рак молочної залози, 1 рак жовчного міхура, 1 рак лейкоцитів, б раків легенів, 2 раки лімфатичних вузлів, 5 раків яєчника, 2 раки шкіри, 1 раки матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1ХУ) Символ гена (символи генів):
ЗКІЇ, пептид: КТІМКМРТМ (5ЕО ІО МО.: 198). Тканини зліва направо: 2 лінії клітин і первинні культури, 1 нормальна тканина (1 легеня), 36 ракових тканин (З раки головного мозку, 2 раки молочної залози, 2 раки товстої кишки, 1 рак голови та шиї, 1 рак печінки, 14 раків легенів, 1 рак лімфатичних вузлів, 8 раків яєчника, 1 рак прямої кишки, 2 раки сечового міхура, 1 рак матки).
Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1МУ) Символ гена (символи генів): БЗЕС24С, пептид: ЕЕРМОММОМ (5ЕО ІЮ МО.: 248). Тканини зліва направо:
З лінії клітин і первинні культури, 1 нормальна тканина (1 селезінка), 24 ракові тканини (1 рак жовчних протоків, 2 раки молочної залози, 2 раки лейкоцитів, 1 рак печінки, 9 раків легенів, 2 раки лімфатичних вузлів, З раки яєчника, 1 рак передміхурової залози, 2 раки шкіри, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1Х)
Символ гена (символи генів): РОЇКТІ, 5ТКЗ5, пептид: АГ ЕМРКМЕГ. (5ЕО ІО МО.: 441). Тканини зліва направо: 5 клітинних ліній і первинних культур, 1 нормальна тканина (1 надниркова залоза), 26 ракових тканин (1 рак молочної залози, 1 рак товстої кишки, 1 рак стравоходу, 1 рак голови та шиї, 2 раки печінки, 10 раків легенів, 5 раків яєчника, 1 рак передміхурової залози, 1 рак прямої кишки, 2 раки сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1У) Символ гена (символи генів): ЕМС10, пептид:
ЗІ МЕЗНІ 50БОЇ ТІ (5ЕО ІО МО.: 463). Тканини зліва направо: 1 первинна культура, 32 ракові бо тканини (1 рак жовчних протоків, 2 раки головного мозку, 2 раки молочної залози, 2 раки голови та шиї, З раки лейкоцитів, 1 рак печінки, 8 раків легенів, З раки лімфатичних вузлів, 5 раків яєчника, 2 раки шкіри, 2 раки сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 17) Символ гена (символи генів): 27МС11А, пептид: МІЛАМІЕКІ (5ЕО ІО МО.: 466). Тканини зліва направо: 5 клітинних ліній, 17 ракових тканин (3 раки молочної залози, 2 раки стравоходу, 1 рак печінки, 2 раки легенів, 5 раків лімфатичних вузлів, З раки яєчника, 1 рак сечового міхура). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1АА) Символ гена (символи генів): СЕР192, пептид: 5 РОМНИ ЕММ (ЗЕБЕО ІЮ МО. 479). Тканини зліва направо: 7 клітинних ліній, 1 нормальна тканина (1 селезінка), 33 ракові тканини (1 рак молочної залози, 1 рак товстої кишки, 1 рак стравоходу, 1 рак голови та шиї, 1 рак лейкоцитів, З раки печінки, 10 раків легенів, 1 рак лімфатичних вузлів, 1 рак мієлоїдних клітин, 7 раків яєчника, 2 раки шкіри, З раки сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-
К. Фігура 1АВ) Символ гена (символи генів): ССМА!1, пептид: 5І ЗЕЇМРОЇ (5ЕО ІО МО.: 512).
Тканини зліва направо: 9 ракових тканин (1 рак голови та шиї, 2 раки легенів, 1 рак мієлоїдних клітин, З раки яєчника, 2 рики матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура ТАС) Символ гена (символи генів): СМВ1, пептид: АГ'/МОІЕТОООТТ (ЗЕО ІО МО.: 560) - тканини зліва направо: 5 клітинних ліній і первинних культур, 26 ракових тканин (1 рак головного мозку, 1 рак стравоходу, 1 рак стравоходу і шлунка, 1 рак жовчного міхура, 2 раки голови та шиї, 1 рак лейкоцитів, 1 рак печінки, 5 раків легенів, б раків лімфатичних вузлів, З раки яєчника, 1 рак передміхурової залози, 1 рак шкіри, 1 рак сечового міхура, 1 рак матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-
К. Фігура ТАЮ) Символ гена (символи генів): КІ НІ 14, пептид: МММОВІ МА (5ЕО ІО МО.: 587) - тканини зліва направо: 5 нормальних тканин (1 підшлункова залоза, З селезінки, 1 щитоподібна залоза), 38 ракових тканин (14 раків лейкоцитів, 10 раків лімфатичних вузлів, 9 раків яєчника, 1 рак передміхурової залози, 4 раки матки). Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К. Фігура 1АЕ) Символ гена (символи генів): ШАВІ1, пептид: КО МКІМЕА (ЗЕО ІЮО МО.: 620) - тканини зліва направо: З клітинні лінії і первинні культури, 2 нормальні тканини (1 легеня, 1 матка), 27 ракових тканин (5 раків головного мозку, 2 раки молочної залози, 2 раки стравоходу, 5 раків легенів, 1 рак лімфатичних вузлів, 1 рак мієлоїдних клітин, 5 раків
Зо яєчника, З раки передміхурової залози, 1 рак прямої кишки, 1 рак сечового міхура, 1 рак матки).
Панель досліджених нормальних тканин була така сама, як на Фігурах 1Е-К.
На Фігурах 2А - О показані типові профілі експресії вихідних генів за цим винаходом, які дуже надмірно або виключно експресуються у пухлинах раку яєчника, у панелі нормальних тканин (білі стовпчики) і у 20 зразках раку яєчника (чорні стовпчики). Тканини зліва направо: 7 артерій, 1 головний мозок, 1 серце, 2 печінки, 2 легені, 2 вени, 1 жирова тканина, 1 надниркова залоза, 4 кісткові мозки, 1 товста кишка, 2 стравоходи, 2 жовчних міхури, 1 нирка, 6 лімфатичних вузлів, 1 підшлункова залоза, 1 гіпофіз, 1 пряма кишка, 1 скелетний м'яз, 1 шкіра, 1 тонка кишка, 1 селезінка, 1 шлунок, 1 тимус, 1 щитоподібна залоза, 5 трахей, 1 сечовий міхур, 1 молочна залоза, З яєчники, З плаценти, 1 передміхурова залоза, 1 сім'яник, 1 матка. Фігура 2А) СТ45А1,
СТ45АЗ, СТ45А5, СТАБАб, СТ45А2, ВРІ11-342І 5.1, Фігура 28) СІ ОМ16; Фігура 20) ЕЗА1; Фігура 2О0)11001.
На Фігурах ЗА - Е показані типові дані дослідження імуногенності: результати проточної цитометрії після пептид-специфічного мультимерного забарвлювання. СОВ8-позитивні Т-клітини були примовані з використанням штучних АПК, стимульованих моноклональними антитілами проти СО28 і НІ А-А"02 у комплексі з пептидом з послідовністю 5ед ІО Мо 662 (А, ліва панель), зЗед ІО Мо 663 (В, ліва панель), 5едію Мо 11 (С, ліва панель), 5едіюЮ Мо 198 (0, ліва панель), зЗедію Мо 587 (Е, ліва панель) і ЗедіюЮ Мо 427 (Р, ліва панель), відповідно. Після трьох циклів стимуляції були проведене визначення клітин, що реагують із пептидом, за допомогою забарвлювання димерів з А"02/5едіЮ Мо 662 (А), А"02/564ІО Мо 663 (В), А"О02/5694ІО Мо 11 (С),
А"02/5е910 Мо 198 (0), А"02/56д4ІО Мо 587 (Е) або А"02/564ІО Мо 427 (Е). На правих панелях (А,
В, С, 0, Е ї Р) показане контрольне забарвлення клітин, стимульованих невідповідними комплексами А"02/пептид. Проводили "гейтування" життєздатних поодиноких клітин на належність до СОвж лімфоцитів. Булеві гейтування допомогли виключити хибнопозитивні відповіді, виявлені за допомогою мультимерів, специфічних до різних пептидів. Наведені частоти виявлення специфічних мультимер-позитивних клітин серед СОв8' лімфоцитів.
ПРИКЛАДИ
ПРИКЛАД 1
Ідентифікація і кількісне визначення рівнів пухлино-асоційованих пептидів, презентованих на поверхні клітин бо Зразки тканин
Зразки тканин пухлин пацієнтів були отримані з Авіегапа (Детройт, Мічиган, США і Ройстон,
Хартфордшир, Велика Британія), Університетської клініки Валь де Брона (Барселона),
Ргоївобепех Іпс., (Калвер Сіті, Каліфорнія, США), Стенфордського онкологічного центру (Стенфорд, Каліфорнія, США), Університетської клініки Тюбінгена. Нормальні (здорові) тканини були отримані з Азіегапа, Детройт, США, і Коубіоп, Хартфордшир, Велика Британія; Віо-Оріїопе
Іпс., Каліфорнія, США; Віозегме, Белтсвілл, Меріленд, США; Сарйа! Віозсієепсе Іпс., Роквілл,
Меріленд, США; Сепеїсіві Іпс., Глендейл, Каліфорнія, США; Університетської клініки Женеви;
Університетської клініки Гейдельберга; Університетської клініки Мюнхена; РгоїеоСепех Іпс.,
Калвер Сіті, Каліфорнія, США; Університетської клініки Тюбінгена, Медичного університету префектури Кіото (КРОМ). До хірургічного видалення тканин або аутопсії була одержана письмова інформована згода від усіх пацієнтів. Тканини були заморожені шоковим способом безпосередньо після вирізування та зберігались до виділення ТОМАР при температурі -70 С або нижче.
Виділення пептидів НГА із зразків тканин
Пули пептидів НГА із заморожених шоковим способом зразків тканин були одержані імунним осадженням із твердих тканин відповідно до незначно зміненого протоколу (гаїК еї аї., 1991; зЗеедег єї а!Ї., 1999) з використанням НІ А-А"02-специфічного антитіла ВВ7.2, використанням
НІА-А, -В, С-специфічного антитіла УУб/32, використанням СМВг-активованої сефарози, кислотної обробки та ультрафільтрації.
Аналіз методом мас-спектрометрії
Одержані пули пептидів НІГА розділялися відповідно до їхньої гідрофобності із використанням зворотно-фазної хроматографії (папоАсдийу РІС зувіет, УмМаїегв), та елюйовані пептиди були проаналізовані на гібридному мас-спектрометрі ГТО-уєЇо5 (ТпегптоЕїПІесігоп) з джерелом іонів типу електроспрей (Е5І). Пептидні пули були завантажені безпосередньо на аналітичну мікрокапілярну колонку з плавленого кварцу (75 мкм в. д. х 250 мм), заповнену зворотно-фазним сорбентом С18 розміром 1,7 мкм (УмМаїегв), із застосуванням швидкості потоку 400 нл на хвилину. Згодом пептиди були розділені з використанням двоетапного 180-хвилинного бінарного градієнту з 10 95 до 33 96 розчинника В при швидкості потоку 300 нл на хвилину. Градієнт був забезпечений розчинником А (0,1 95 мурашиної кислоті у
Зо воді) та розчинником В (0,1 96 мурашиної кислоті в ацетонітрилі). Був використаний скляний капіляр із золотим покриттям (РісотТір, Меу/ ОБіесіїме) для введення в джерело іонів нано-ЕбІ.
Мас-спектрометри ГТО-Огріїгар працювали в інформаційно-залежному режимі з використанням стратегії ТОР5. Стисло, цикл сканування був ініційований з повним скануванням при високій точності маси на Огрйгар (К-30 000) з наступними сканами МС/МС також на Огрігар (К-7500) на 5 найбільш поширених прекурсорних іонах з динамічним виключенням раніше вибраних іонів. Тандемні мас-спектри були інтерпретовані програмою БЕОШЕ5Т з додатковим контролем в ручному режимі. Ідентифікована пептидна послідовність була підтверджена порівнянням генерованої моделі фрагментації природного пептиду з моделлю фрагментації синтетичного контрольного пептиду з ідентичною послідовністю.
Відносне кількісне визначення на основі даних РХ-МС без використання ізотопної мітки здійснювалось підрахунком іонів, тобто екстракцією і аналізом компонентів РХ-МС (Миеїег еї аї., 2007). Цей метод базується на припущенні, що площі піків РХ-МС сигналів пептиду корелюють з його кількістю у зразку. Екстраговані компоненти були потім піддані обробці методами деконволюції за зарядовими станами і вирівнювання часу утримання (Миеїег еї аї., 2008; 5їШтт еї а!., 2008). Нарешті, компоненти РХ-МС були піддані обробці методом перехресних посилань з результатами ідентифікації послідовностей з метою об'єднати кількісні дані різних зразків і тканин у профілі презентації пептидів. Кількісні дані пройшли двоярусну нормалізацію відповідно до основної тенденції, з урахуванням варіабельності технічних і біологічних повторних вимірів. Отже, кожний ідентифікований пептид можна зв'язати з кількісними даними, що дозволяє провести відносний кількісний аналіз між зразками і тканинами. Крім того, усі кількісні дані, отримані для пептидів-кандидатів, були перевірені вручну для забезпечення погодженості даних і перевірки точності автоматичного аналізу. Профілі презентації були розраховані для кожного пептиду, які дозволяють оцінити середній рівень презентації у зразку, а також варіацію повторних вимірювань. На профілях зіставляються зразки раку яєчника з фоновим рівнем зразків нормальних тканин. Профілі презентації типових надмірно презентованих пептидів показані на Фігурі 1. Показники презентації типових пептидів наведені у
Таблиці 8.
У таблиці наведений перелік пептидів, які надзвичайно надмірно презентуються на пухлинах у порівнянні з панеллю нормальних тканин (ї--ж), в значній мірі надмірно презентуються на бо пухлинах у порівнянні з панеллю нормальних тканин (їж) або надмірно презентуються на пухлинах у порівнянні з панеллю нормальних тканин (ж). У склад панелі нормальних тканин входили: жирова тканина, надниркова залоза, артерія, вена, кістковий мозок, головний мозок, центральний і периферичний нерв, товста кишка, пряма кишка, тонка кишка, включаючи дванадцятипалу кишку, стравохід, жовчний міхур, серце, нирка, печінка, легеня, лімфатичний вузол, мононуклеарні лейкоцити, підшлункова залоза, очеревина, гіпофіз, плевра, слинна залоза, скелетний м'яз, шкіра, селезінка, шлунок, тимус, щитоподібна залоза, трахея, сечовід, сечовий міхур.
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів 6 | МУ5ОСУНБМ 7/7 8 | ЕТОМУМОМУЄ | 77с--н-ю 9 | СААКОІРОМ | - -о 2
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів 60 | БІТОСІМУМ 7 68 | ЗІМЕРАСІР. | (зн 69 |РОСОРББОМІМТУ | зн 86 | МИПОКЕМУ | зх 89 | МІРТЕТУМ | з 90 | ТШОШЕТМ | 77 96 | МЕТОМРААМ | с л---ю 98 | ШООАРІМ. |77сяю 99 | АГУЗКОГАТМ | вн
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
Таблиця 8
Показники презентації о. пептидів 606 | АІМЕТЕУМ | --н
Таблиця 8
Показники презентації
Мо. пептидів
ПРИКЛАД 2
Профілі експресії генів, що кодують пептиди за винаходом
Надмірна презентація або специфічна презентація пептиду пухлинних клітинах у порівнянні з нормальними клітинами є достатньою для можливості його використання в імунотерапії, а деякі пептиди є пухлино-специфічними незважаючи на те, що їхній вихідний білок зустрічається також у нормальних тканинах. Все ж, отримання профілю експресії ІРНК додає додатковий рівень безпеки у виборі пептидних мішеней для імунотерапії. Це особливо важливо для варіантів терапії з високим ризиком для безпеки, таких як ТКР із дозрілою афінністю, де ідеальний пептид буде отриманий з білка, унікального для пухлини і який не виявлений у нормальних тканинах.
Джерела та приготування РНК
Зразки тканин, видалені хірургічним шляхом, були придбані у зазначених вище джерел (див.
Приклад 1) після одержання письмової інформованої згоди від кожного пацієнта. Зразки пухлинної тканини були миттєво заморожені в рідкому азоті безпосередньо після хірургічної операції та пізніше гомогенізовані з використанням ступки та товкача під рідким азотом.
Тотальна РНК була приготована з цих зразків з використанням реактиву ТКІ (Атріоп,
Дармштадт, Німеччина), з наступним очищенням за допомогою КМеазу (ОІАСЕМ, Хільден,
Німеччина); обидві методики виконувались за протоколом виробника.
Тотальну РНК із здорових тканин людини для експериментів із секвенування Щ РНК отримували із таких джерел: Авієегапа, Детройт, США і Коузіоп, Хартфордшир, Велика Британія;
РгоїеосСепех Іпс. Калвер Сіті, Каліфорнія, США, Сепеїсібї Іпс., Глендейл, Каліфорнія, США,
Відділення молекулярної біології і вірусної онкології Національного онкологічного інституту "Разсаіе" (ІКСС5), Неаполь, Італія, Університетська клініка Гейдельберга, Німеччина, ВіоСаї стрбн, Гейдельберг, Німеччина.
Якість та кількість усіх зразків РНК були оцінені на біоаналізаторі Адіепі 2100 (Адіїепі,
Вальдброн, Німеччина), з використанням комплекту КМА 6000 Рісо І арспір Кії (АдіїепО.
Експерименти з секвенування РНК
Аналіз генної експресії зразків РНК пухлинних і нормальних тканин був виконаний за
Зо методикою секвенування "наступного покоління" (ЕМАвзед) компанією Себатї (Тюбінген,
Німеччина). Стисло, бібліотеки секвенування готують з використанням набору реагентів Шитіпа
Нізед м4 відповідно до протоколу виробника (Шитіпа Іпс., Сан-Дієго, Каліфорнія, США), який включає РНК- фрагментацію, конверсію у кКДНК і додавання адаптерів секвенування. Бібліотеки, отримані із багатьох зразків, змішували у еквімолярних співвідношеннях і секвенували на секвенаторі Шитіпа Нізед 2500 відповідно до інструкцій виробника, виконуючи зчитування 50 п. н. з одного кінця. Оброблені зчитування картували на геном людини (СКСП38) з використанням програми ТАК. Дані з експресії отримані на рівні транскриптів у вигляді КРКМ (кількість зчитувань на кілобазу, у перерахунку на мільйон зчитувань, отримана за допомогою програми
Сийіпкб) ії на рівні екзонів (загальна кількість зчитувань, отримана за допомогою програми
Ведіоо!і5), на основі ідентифікації за базою даних епхетбрі щодо послідовностей (Епзептрбі?77).
Зчитування за екзонами нормалізують за довжиною екзону і розміром вирівнювання для отримання значень КРКМ.
Типові профілі експресії вихідних генів цього винаходу, які в значній мірі надмірно або виключно експресуються при раку яєчника показані на На Фігурах 2А - 0. Показники презентації додаткових типових генів наведені у Таблиці 9.
У таблиці наведений перелік пептидів, які отримані з генів, що надзвичайно надмірно презентуються на пухлинах у порівнянні з панеллю нормальних тканин (ї-я), в значній мірі надмірно презентуються на пухлинах у порівнянні з панеллю нормальних тканин (ї-) або надмірно презентуються на пухлинах у порівнянні з панеллю нормальних тканин (ж). Базовий рівень для цього показника розраховували, виходячи з результатів вимірювань для наступних нормальних тканин: жирова тканина, надниркова залоза, артерія, кістковий мозок, головний мозок, товста кишка, стравохід, жовчні міхури, серце, нирка, печінка, легеня, лімфатичний вузол, підшлункова залоза, гіпофіз, пряма кишка, скелетний м'яз, шкіра, тонка кишка, селезінка, шлунок, тимус, щитоподібна залоза, трахея, сечовий міхур, вена.
Таблиця 9
Показники презентації о" ошж б бен 11 СТа5Аб, СТа5А2г, ВРІ1-Ї КІРЕМІ ЕМ ня 3421 5.1 1.69 |РАТ2 РО ШРЗБОМІМІМЇ | - и
Таблиця 9
Показники презентації 609 |НЕШе 77777777 ФАІМКОШЕСС 7/7 |в
ПРИКЛАД З
Імуногенність іп міго презентованих МН І класу пептидів
Щоб отримати інформацію стосовно імуногенності ТОМАР за цим винаходом, автори винаходу провели дослідження з використанням примування Т-клітин іп мійго на основі повторної стимуляції СО8-Т-клітин штучними антиген-презентуючими клітинами (штучними
АПК), навантаженими комплексами пептид/МНе і антитілами проти СО28. У такий спосіб була показана імуногенність на цей час 22 ТОМАР за цим винаходом, рестриктованих за НІ А-А"0201, що продемонструвало, що ці пептиди є епітопами Т-клітин, проти яких в організмі людини існують попередники СО8 «Т-клітин (Таблиця 10).
Примування СО8 «Т-клітин іп міго
Для проведення стимуляцій іп міго штучними антиген-презентуючими клітинами, завантаженими комплексом пептид-МНС (рмМмнНео) та антитілами проти СО28, спочатку були виділені СО8--Т-клітини зі свіжих продуктів лейкаферезу НІ А-А"02 шляхом позитивного відбору з використанням анти-СО8 мікрогранул (Міпепуї Віоїес, Бергіш-Гладбах, Німеччина) здорових донорів, отриманих із Клініки Університету міста Мангейм, Німеччина, після одержання інформованої згоди.
МКПК і виділені СОв--лімфоцити інкубували аж до використання в Т-клітинному середовищі (ТОМ), що складається з КРМІ-СІшщатах (Іпмігодеп, Карлсрує, Німеччина) з додаванням 10 95 термічно інактивованої АВ-сироватки людини (РАМ-Віоїесі, Ейденбах, Німеччина), 100 Од/мл пеніциліну/100 мкг/мл стрептоміцину (Сатьбгех, Кельн, Німеччина), 1 мМ пірувату натрію (СС
Рго, Обердорла, Німеччина), 20 мкг/мл гентаміцину (Сатбгех). Цитокіни у концентраціях 2,5 нг/мл ІЛ-7 (РготосеїЇ, Гейдельберг, Німеччина) та 10 Од/мл ІЛ-2 (Момапів Рпагта, Нюрнберг,
Німеччина) також додавалися до ТОМ на цьому етапі культивування.
Приготування мікросфер, покритих рМНе і антитілами проти СО28, Т-клітинні стимуляції та зчитування виконувалися у добре вивченій системі іп міго з використанням чотирьох різних молекул рМНеС для кожної стимуляції і 8 різних молекул РМНС для кожної умови зчитування.
Очищені костимулювальні антитіла мишачого І(дДо2а проти СО28 людини АБ 9.3 (Чипа еї аї., 1987) були хімічно біотинільовані за допомогою сульфо-М-гідроксисукцинімідобіотину, як
Зо рекомендовано виробником (Регріо, Бонн, Німеччина). Використовували полістирольні гранули діаметром 5,6 мкм, покриті стрептавідином (Вапоз І арогайогіе5, Іллінойс, США). рМНС, використаними як позитивний і негативний контроль, були А"0201/МІ А-001 (пептид
ЕГАСІСІ ТМ (5БО ІЮ МО. 664) з модифікованого Меїап-А/МАВТ-1) та А"0201/00Х5-001 (У РАЇМНІ з 0ОХ5 (5ЕО ІО МО. 665), відповідно.
В 96-лункові планшети вносили 800 000 мікрогранул/200 мкл у присутності 4 х 12,5 нг різних біотинільованих комплексів РМНС, промивали та додавали 600 нг біотинільованих антитіл проти СО28 в об'ємі 200 мкл. Стимуляція була проведена в планшетах на 96 лунок шляхом спільного інкубування 1 х 105 СОВ8.4Т-клітин із 2 х 105 промитих мікрогранул з покриттям у 200 мкл ТОМ з доданням 5 нг/мл ІЛ-12 (Рготосеї|) протягом З днів за температури 37 "С. Половина середовища була потім замінена свіжим ТОМ з доданням 80 Од/мл ІЛ-2, та інкубування продовжували 4 дні за 37 "С. Цей цикл стимуляцій був виконаний загалом три рази. Для зчитування з РМНО-мультимерів з використанням 8 різних молекул РМНС для кожної умови зчитування застосовувалося двомірне структурне кодування як описано раніше (Апаегзеп еї аї., 2012) з невеликими модифікаціями, які стосуються зв'язування з п'ятьма різними флуорохромами. Нарешті, був проведений аналіз мультимерів за допомогою забарвлювання клітин барвником для визначення їхньої життєздатності І іме/ЯАеай у ближньому ІК-діапазоні (Іпмігодеп, Карлесрує, Німеччина), клону антитіл СО8-РІТС 5КІ1 (ВО, Гейдельберг, Німеччина) і флуоресцентних РМНО-мультимерів. Для аналізу використовували цитометр ВО І ЗК ЗОКР, обладнаний відповідними лазерами і фільтрами. Пептидо-специфічні клітини були розраховані як відсоток від загальної кількості СО8-позитивних клітин. Оцінка результатів мультимерного аналізу була виконана за допомогою комп'ютерної програми Ріомл)о (Тгее Заг, Орегон, США).
Примування іп міго специфічних мультимер-позитивних СО8- лімфоцитів було визначене порівнянням зі стимуляціями негативних контролів. Імуногенність для даного антигену визначалася, якщо було виявлено, що принаймні одна оцінювана іп міго стимульована лунка одного здорового донора містить специфічні СО8--Т-клітини після стимуляції іп міго (тобто коли ця лунка містила хоча б 195 специфічних мультимер-позитивних серед СО8-Т-клітин та відсоток специфічних мультимер-позитивних клітин був принаймні в 10 разів більше медіанного значення стимуляцій відповідних негативних контролів).
Імуногенність іп міго для пептидів раку підшлункової залози
Для перевірених пептидів НГА | класу імуногенність іп міго можна продемонструвати генерацією пептидо-специфічних Т-клітинних ліній. Типові результати цитометрії після ТОМАР- специфічного мультимерного забарвлення для двох пептидів за винаходом показані на Фігурі 3, разом із відповідними негативними контролями. Результати для шести пептидів за винаходом зведені у Таблиці 1б А і Б.
Таблиця 10А
Імуногенність іп міго пептидів НГА І класу за винаходом Типові результати експериментів по визначенню імуногенності іп міго, проведених подавцем заявки, для пептидів за винаходом. «20 95 - -; 20 95 - 49 96 - ---; 50 95 - 69 9/6б- я-----; »- 70 95 - ---
Таблиця 10Б
Імуногенність іп міго додаткових пептидів НГА класу І за винаходом Типові результати експериментів по визначенню імуногенності іп міго, проведених подавцем заявки, для пептидів за винаходом, обмежених за НІ А-А"02. Наведені результати експериментів по визначенню імуногенності іп міго. Відсоткові долі позитивних лунок і донорів (серед оцінюваних) зведені як зазначено «20 95 - 5; 20 95-49 905 -----; 50 95 - 69 Уо- ян »- 70 96 - я пл и ст ТеТ т ПОН ПО во БТОВІМУМ 17111111 яння
Таблиця 10Б
Імуногенність іп міго додаткових пептидів НГА класу І за винаходом Типові результати експериментів по визначенню імуногенності іп міго, проведених подавцем заявки, для пептидів за винаходом, обмежених за НІ А-А"02. Наведені результати експериментів по визначенню імуногенності іп міго. Відсоткові долі позитивних лунок і донорів (серед оцінюваних) зведені як зазначено «20 95 - --; 20 У6- 49 Чо -----; 50 95 - 69 Фо нн; »- 70 96 - ЯН
ПРИКЛАД 4
Синтез пептидів
Усі пептиди були синтезовані стандартним і широко використовуваним методом твердофазного синтезу пептидів за стратегією Етос. Ідентичність і чистоту кожного окремого пептиду визначали методами мас-спектрометрії і аналітичної ЗФ-ВЕРХ. Пептиди одержували у вигляді білих або брудно-білих ліофілізатів (солей фторацетатів) чистотою »50 95. Усі ТОМАР переважно вводять у вигляді трифторацетатних солей або ацетатних солей, використання інших солей також можливе.
ПРИКЛАД 5
Аналіз зв'язування з МНС
Пептиди-кандидати для Т-клітинної терапії за цим винаходом були додатково перевірені на здатність зв'язуватися з МНС (афінність). Окремі комплекси пептид-МНСО були отримані УФф- індукованим обміном лігандів, за якого УФ-чутливі пептиди розщеплюються під дією Уф- випромінювання, і аналізується продукт обміну з пептидом, що вивчається. Тільки пептиди- кандидати, які здатні ефективно зв'язуватися з пептид-сприйнятливими молекулами МНС і стабілізувати їх, попереджають дисоціацію комплексів із МНС. Для визначення виходу реакції обміну проводили аналіз методом ЕЇІ5А на основі виявлення легких ланцюгів (р2т) стабілізованих комплексів із МНС. Аналіз проводили згідно з загальним описом у роботі
Кодепко і співавт. (Коадепко еї аї., 2006). 9б-лункові планшети МАХІЗогр (МОМС) були покриті протягом ночі розчином 2 мкг/мл стрептавідину у РВ5 при кімнатній температурі, 4 рази промиті і блоковані протягом 1 год. при 37"С у 295 розчині БСА, що містить блокувальний буфер. Ренатуровані мономери НІА-
А"02:01/МІ А-001 використовувались як стандарти, охоплюючи діапазон 115-500 нг/мл.
Мономерні комплекси пептид-МНСОС, продукти реакції обміну, що протікає під дією Уф- випромінювання, розводили у 100 разів у блокувальному буфері. Зразки інкубували протягом 1 год. за температури 37 "С, промивали чотири рази, інкубували з 2 мкг/мл кон'югованих із пероксидазою хріну антитіл проти В2т протягом 1 год. за температури 37 "С, знову промивали і визначали з розчином ТМБ, реакцію зупиняли за допомогою МН25О4. Поглинання вимірювали
Зо при 450 нм Пептиди-кандидати, що демонстрували високий вихід реакції обміну (переважно вище 50 95, найбільш переважно вище 75 95) є зазвичай переважними для синтезу і продукції антитіл або їх фрагментів і (або) рецепторів Т-клітин або їх фрагментів, оскільки вони показують достатню авідність до молекул МНС і попереджають дисоціацію комплексів МНС.
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 95 - --; »20 96 - ----; »50 96 - 4; 75 96 - Я 76 11777111 МУБоаУнВМ С Ї777777711111111111 чис 78 1111111 ламУумамму ЇЇ 77777771 ля-някюкс2 79 11111111 ВААКОІРОМЇГГГ//// ЇЇ янссСсСс2
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я 60177711 вштрамум 7 Ї7711111111111111стнюис2 166 | 1111 РШОЕМЕОМАМ ГГ Ї7777777777711111711 чис пи: ли пост ТТел ТЄТИ зле ОК 769 | 1 РОШРОЗОМІМІМЇГ////// ЇЇ чис 80171111 РЕМОМІМЕЗСЇГ// ЇЙ 78617171 МШекіЕММ С Ї777777111111111счяннисСс1С 78917771 МЕРТЕТММ ЇЇ чнн-якиссИс20 90171111 ТШОЛЕТМ ЇЇ чн 796 17111111 МЕТОМРААМГ/Г//// ЇЇ чис 79811111 ШООАВІМУ 7 Ї771111111111111с чис 77991111 АШУВКАСАТМГГ/Г/////// ЇЇ чксссСсСсСсСс20
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 96 - 2095 - нь; 250 96 - НН; 75 6 -
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 95 - -; 20 96 - Я; 250 У - НН; 75 96 - ЯН
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 905 - 4; 220 96 - ня; 250 96 - ян; 75 У - Я 60017711 АСААРОМРАГ/Г//// | 77777771 чис 60617711 АМЕТЕУМЇГ/Г/Г/// Її
Таблиця 11
Показники зв'язування з молекулами МН І класу Зв'язування пептидів, рестриктованих за молекулами НГА І класу, з НІ А-А"02 було класифіковане за виходом реакції обміну пептидів: 210 95 - --; »20 96 - ----; »50 96 - 4; 75 96 - Я 60917777 АІМКОШЕС С Ї7777777711111111с чис
ПРИКЛАД 6
Абсолютне кількісне визначення рівнів пухлино-асоційованих пептидів, презентованих на поверхні клітин
Отримання зв'язувачів, таких як антитіла і (або) ТКР, є трудомістким процесом, який можна провести лише для обмеженої кількості вибраних мішеней. У випадку пухлино-асоційованих і пухлино-специфічних пептидів критерії вибору включають, але не обмежуються ними, винятковість презентації і щільність пептиду, презентованого на поверхні клітини. На додаток до виділення і відносного кількісного визначення пептидів, як описано у ПРИКЛАДІ 1, автори цього винаходу проаналізували абсолютну кількість копій пептиду на одну клітину, як описано у заявці на патент РСТ/ЕР20О15/79873. Підрахунок числа копій пептиду ТОМАР на одну клітину в зразках солідних пухлин потребує абсолютного кількісного визначення пептидів ТОМАР, визначення ефективності виділення ТИОМАР і числа клітин на зразку тканини, що аналізується.
Експериментальні етапи описані нижче.
Кількісне визначення пептидів методом наноРх-МС/МС
Для точного кількісного визначення пептидів методом мас-спектрометрії для кожного пептиду була побудована калібрувальна крива з використанням методу внутрішнього стандарту. Внутрішнім стандартом є подвійно мічений ізотоп версії кожного пептиду, тобто дві мічені ізотопом амінокислоти були введені під час синтезу ТОМАР. Він відрізняється від пухлино-асоційованого пептиду лише своєю масою, але не має відмінностей у інших фізико- хімічних властивостях (Апаегзоп еї аї., 2012). Внутрішній стандарт вводили як стандартну добавку у кожний зразок для МС, і усі МС сигнали були нормалізовані відносно МС сигналу внутрішнього стандарту для згладжування можливих технічних флуктуацій між результатами
МС вимірювань.
Калібрувальні криві були зняті принаймні у трьох різних матрицях, тобто елюатах пептиду
НІА з природних зразків, подібних до звичайних зразків для МС, і кожний препарат пройшов вимірювання у двох прогонах на мас-спектрометрі. Для оцінки МС сигнали були нормалізовані відносно сигналу внутрішнього стандарту, а калібрувальну криву розраховували методом логістичного регресійного аналізу.
Зо Для кількісного визначення пухлино-асоційованих пептидів із зразків тканини у відповідні зразки вводили внутрішній стандарт як стандартну добавку; здійснювали нормалізацію МС сигналів відносно сигналу внутрішнього стандарту і кількісне визначення за допомогою калібрувальної кривої пептиду.
Ефективність виділення комплексів пептид/МНО
Як і для кожного процесу очищення білків, виділення білків із зразків тканини пов'язано з певними втратами білка, що вивчається. Для визначення ефективності виділення ТОМАР були отримані комплекси пептид-МНОС для всіх пептидів ТОМАР, вибраних для абсолютного кількісного визначення. Щоб розрізнити комплекси пептид-МНС, до яких вводили стандартні добавки, і комплекси з природними пептидами, були використані версії ТОМАР із однократним міченням ізотопом, тобто одна мічена ізотопом амінокислота була введена під час синтезу
ТОМАР. Ці комплекси були додані як стандартні добавки до свіжеприготованих лізатів тканин, тобто у найранішій можливій точці процедури виділення ТОМАР, а потім уловлені у вигляді комплексів природний пептид-МНС у подальшому афінному очищенні. Таким чином, вимірювання ступеня вилучення однократно мічених ТОМАР дозволяє зробити висновки щодо ефективності виділення індивідуальних природних ТОМАР.
Ефективність виділення аналізували на низькій кількості зразків, і її значення були зіставні для цих зразків тканин. Навпаки, ефективність виділення індивідуальних пептидів є різною. Це наводить на думку, що ефективність виділення, хоча й визначена лише у невеликій кількості зразків тканин, можна екстраполювати на будь-який інший тканинний препарат. Однак є необхідним аналізувати кожний ТИОМАР індивідуально, оскільки ефективність виділення неможливо екстраполювати з одного зразка на інші.
Визначення числа клітин у твердій замороженій тканині
Щоб визначити число клітин у зразках тканин, для яких проводили підрахунок абсолютної кількості пептиду, автори винаходу застосували аналіз вмісту ДНК. Цей метод є застосовним до широкого діапазону зразків різного походження і, що найбільш важливо, до заморожених зразків (АІсозег еї аї., 2011; ЕРогзеу апа СНацйанигі, 2009; 5іїма еї аІ., 2013). Під час стандартної процедури виділення пептидів із зразка тканини отримували гомогенний лізат, із якого відбирали невелику аліквоту. Аліквоту ділили на три частини, із яких виділяли ДНК (набір
ОіаАтр ОМА Міпі, Оіадеп, Хільден, Німеччина). Сумарний вміст ДНК у кожному зразку виділеної
ДНК кількісно визначали флуоресцентним методом кількісного визначення ДНК (набір для кількісного визначення Оцбрії азхоОМА Н5, І Ме ТесппоЇодіех, Дармштадт, Німеччина) щонайменше у двох повторних вимірюваннях.
Для розрахунку кількості клітин будували стандартну криву для ДНК на основі аліквот індивідуальних здорових клітин крові, з діапазоном визначених кількостей клітин. Стандартну криву використовували для розрахунку загального вмісту клітин із сумарного вмісту ДНК у кожному зразку виділеної ДНК. Середнє значення загального числа клітин у зразку тканини,
Зо який використовували для виділення пептидів, екстраполювали з урахуванням відомого об'єму аліквот лізату і загального об'єму лізату.
Кількість копій пептиду на одну клітину
Використовуючи дані згаданих вище експериментів, автори винаходу розрахували кількість копій ТОМАР на одну клітину, розділивши загальну кількість пептиду на загальне число клітин у зразку, з наступним діленням на ефективність виділення. Кількість копій клітин для вибраних пептидів наведена у Таблиці 12.
Таблиця 12
Абсолютні кількості копій. У таблиці наведені результати абсолютного кількісного визначення у зразках пухлин НДРЛ. Медіанні кількості копій на клітину наведені для кожного пептиду: «100 - к; 2100 - -к; х-1000 ж---; 5-10 000 - ---ж-к. Наводиться кількість зразків, для яких є в наявності оцінювані високоякісні дані МС
Кількість зразків, які зеа Ір Послідовність Категорія кількості копій піддаються кількісному визначенню
Список посилань
Маїшиге 511 (2014): 543-550
Арра, М. б. єеїга!., Мої.Сапсег Нез 5 (2007): 881-890
Араеє!таїак, С. А. еї а!., Сіїп аб 60 (2014): 55-61
Аре!е, В. єї а!., Е5заув Віоспет. 50 (2011): 249-264
Ареїатапп, У. єї а!., Сіп Сапсег Нез 2 (1996): 1607-1618
Арипизаїп, Н. У. єї аї., ) Віої Снет 288 (2013): 37355-37364
Адат, А. Р. ві а)І., Сапсег Вез 69 (2009): 5664-5672
Дадои-Кіоисне, Г. єї а!., Мої.Сапсег 9 (2010): 213
Аде!аїае, 4. єї аі., Сапсег Вез 67 (2007): 11565-11575
Аавє!танп, С. А. еї аї., Майте 502 (2013): 381-384 дапікКагу, 5. еї а!., Сеї! 123 (2005): 409-421
Адагмаї, А. К. еї аї., У ГПіріа Нев 51 (2010): 2143-2152
Адагмаї, М. еї аІ., Опсодепе 32 (2013): 462-470
Адезеп, Т. Н. ві аї!., сш 61 (2012): 1560-1567
Анапоаагі, Е. єї а)І., Мед.Опсої 31 (2014): 173
Анзап, 5. ега!., Асіа МештораїпоЇ.Соттинп. 2 (2014): 59
Аїі5запі, В. єї аІ., Чепе5 Іттип. 15 (2014): 424-429
Аїіз5запі, В. єї аї., Репії.етегії. 103 (2015): 528-534
Айіго, М. еї аї., пт.) Опсої 35 (2009): 673-681
Айіго, М. еї аї., І. Опсої 37 (2010): 1085-1093
АкКао, У. єї аІ., Сапсег Ве 55 (1995): 3444-3449
АКіпо, К. єї а!., Сапсег 5сі. 98 (2007): 88-95
АКізама, У. єї а!., Мігспому5 Агеп. 442 (2003): 66-70
А!І-Наїйдагі, А. А. єї аї., І1ї.у) Соіогесіа! бів. 28 (2013): 1479-1487
АІршезси, В., Віота!к. Мед. 7 (2013): 203
А|ІІтіган, КЕ. еї а!., МоІ.Сапсег Нез 5 (2007): 251-259
Аеп, Т. еі а)І., Сапсег Вез 66 (2006): 1294-1301
АПега-Могеаи, С. єї а!., Опсодепевів. 1 (2012): е30
АЇІзоп, у). Р. егаі., Зсієпсе 270 (1995): 932-933
АІрігаг-АІрігаг, МУ. еї аї., Іі.) Сапсег 131 (2012): ЕЗ29-Е336
АЇмаге?, у. М. єї а|., Сапсег Сеї! 24 (2013): 30-44
Ау, В. М. егаї!., Віоса СеїІ5 Мо!.Орів. 53 (2014): 185-188
Атіпі, 5. єї аї!., Апаї.Сеї! Віо! 47 (2014): 1-11
Атоз, 0. І. єї аі., Нит.Мої.Сепеї. 20 (2011): 5012-5023
Ап, С. Н. єегаі., Раїйої.Опсої Рез 21 (2015): 181-185
Зо Апсені, Т. еї а!., Опсої І ей. З (2012): 264-268
Апаегзеп, С. І. єї аї., Вг.У Сапсег 100 (2009): 511-523
Апаегзеп, .. В. єї а!., Вг.) Сапсег 94 (2006): 1465-1471
Апаегзеп, .). М. єї аї., Зсі. Ттапві.Мед. 2 (2010): 4Згаб5
Апаегзеп, В. 5. еї а!., Маї. Ргоїос. 7 (2012): 891-902
Апаегзоп, К. 5. еї а!., У Рготєоте.Нез 10 (2011): 85-96
Апагаде, М. С. еї аІ., Ехр.Нетай!. 37 (2009): 446-449
Апагему, А. 5. єї аІ., Нит.Сепеї. 125 (2009): 527-539
Апавіе, 5. еї а!., Вг.) Сапсег 91 (2004): 783-787
Апзагїгі, 0. еї а!., / Сапсег Вез Сіїп Опсої 141 (2015): 369-380
Апіопу-Оенге, І. ві а!І., Сапсег Сеї! 27 (2015): 609-611
Аррау, М. еї а!ї., ЄБиг.у Іттипої!. 36 (2006): 1805-1814
Агаї, А. єї а!., Сапсег Вез 71 (2011): 4598-4607
Агаї, Е. єї а). Ії.) Сапсег 135 (2014): 1330-1342
Аграбіап, А. єї аі., РЕВ5 У 280 (2013): 5408-5418
Агріїніо, М. еї аІ., Сапсег СпетоїПег.РІНаптасої. 77 (2016): 205-209
Агаапі, Р. єї аі!., Сіїп Сапсег Вез 7 (2001): 3862-3868
АГ, А. єї а)І., Опсодепе 28 (2009): 3983-3996
Агзепіс, В. єї аІ., ВМО.Сапсег 15 (2015): 784
Азапнага, 5. єї аї., У Тгапві.Меай. 11 (2013): 291
Аз5таг!іпан, А. еї а!., І1ї.у Опсої 45 (2014): 1489-1496
Авои, М. єї а!., Віоса 109 (2007): 4023-4027
Аміїеє5, Меіавтевиі У. еї а!., Міпегма Сніг 46 (1991): 533-537
Ауаїа, Е. єї а!., Вгєаві Сапсег Нез Тгеаї. 80 (2003): 145-154
Ауїоп, У. єї а)., МоІ.Опсої 5 (2011): 315-323
А?іті, А. єї аї., Вг.У Сапсег 110 (2014): 2489-2495
Аг27ітопії, В. еї а!., Нівїораїпоіоду 45 (2004): 560-572
Вабгтоп, М. б. еї а!., Сагсіподепевів 35 (2014): 1523-1527
Васптанпи, 5. В. єї аЇ., Мо!Ї Сапсег 13 (2014): 125
Васзі, К. ві аІ., ВМО.Сапсег 8 (2008): 317 бо Ваднет!і, РЕ. ега!., Мої.Віо! Нер. 41 (2014): 7387-7394
Ваїакгтізппанп, А. єї аї!., Нит.Миїаї. 30 (2009): 1167-1174
Ваїаїпі, Е. єї аї., Апагоіодіа 42 (2010): 260-267
ВаідКошгапідои, І. еї а!., Сіп Спет І ар Меа. 51 (2013): 1505-1510
Ваї, А. В., г. еї а!., Мо!.Сеї! Віо! 22 (2002): 5769-5781
Вапаї, С. А. єї а!., РІ о5.Опе. 10 (2015): е0139073
ВапснНегеаи, 5. єї аї., Сеї! 106 (2001): 271-274
Вапа, А. М. єї аї., / Маттагу.СпПапа.Віо! Меоріавзіа. 16 (2011): 109-115
Вапаон, М. еї а!., Опсої Нер. 23 (2010): 933-939
Вапагез, Е. еї аі!., Опсої Вер. 12 (2004): 287-292
Вапегієє, В. єї аї., Маї Соттип. 5 (2014): 4527
Вас, В. У. єї аі!., Сіїп Сапсег Вев. 17 (2011): 928-936
Ваг-Реїєд, І. егаі., Зсієпсе 340 (2013): 1100-1106
Вагбагиіо, А. єї аіІ., Опсодепе 32 (2013): 4231-4242
Вагаои, В. б. єї аї., Маї Мед. З (1997): 447-450
Вапіеїй, У. М. еї а!., Вг.)/ Сапсег 113 (2015): 722-728
Вацет", М. еїа!., Опсої! Вер. 11 (2004): 677-680
Вага, М. еїаї., Ат.У Раїйої. 171 (2007): 1640-1649
Веа!езв, Р. Ї. єї аї., Мернго!.Оіа!. Тгаперіапі. 15 (2000): 1977-1985
Веага, В. Е. єї аі!., Сіїп Сапсег ВНез 19 (2013): 4941-4950
Веацу, а. єї а!., У Іттипої 166 (2001): 2276-2282
Ведпаг!:зкКа, К. еї а!., Іттипобіоіоду 221 (2016): 323-332
Ведо95, «4. 0., Маште 275 (1978): 104-109
Вепгепв, Р. єї а!., Апіїсапсег Нез 21 (2001): 2413-2417
Вепгепв, Р. єї а!., Ароріовзів. 8 (2003): 39-44
ВекККег-Уепзеп, 5. єї а!., Маї Сеї! Віо! 12 (2010): 80-86
Вепада, .. еї аІ., Віотоїесшціев. 5 (2015): 1912-1937
Вепавег, С. єї аї., Іі.) Сапсег 131 (2012): Е45-Е55
Вепіатіпі, М. єї аї., Чоштаї! ої Ше Воуаї 5іаїівіїса! босієїу.бепез В (Меїподоіодісаї!), Мої.57 (1995): 289-300
Веппеїй,, 0. В. єї а!., РІ о5.Опе. З (2008): е1448
Вегаєг, С. єї аї., Сцт.Мої!.Меа. 13 (2013): 1229-1240
Вепнегаї, 4. еї аІ., Сапсег Нез 63 (2003): 5308-5319
Веззно, У. єї аі!., Опсої! Вер. 21 (2009): 263-268
Внап, 5. єї аї., Опсої! Вер. 28 (2012): 1498-1502
Впацаснагуа, С. еї а!., Мої Сапсег 11 (2012): 82
Ві, О. еї аі!., Сіїп Ехр.Меїавзіавів 32 (2015): 301-311
Ві, МУ. єї аі., Опсої Вер. 29 (2013): 1533-1539
Віапсні, Е. єї а)І., Сапсег Вез 54 (1994): 861-866
Віакної, а. єї а!., РІ о5.Опе. 8 (2013): еб7552
Віеєсне, І. єї аї., І.) Сапсег 133 (2013): 2791-2800
Віепіек, -. єї аї., Рговіаїе 74 (2014): 999-1011
Вієїкепв, М. еїаІ., Сепе5 Спготовотевз.Сапсег 52 (2013): 56-68
Віібао-АІдайитіада, М. еї а!., Редіаї.Віоса Сапсег 62 (2015): 766-769
Віп Атегт", 5. М. єї аЇ., Зацаї.Меа.) 29 (2008): 507-513
Віздгоме, 0. А. евї аї., ) Віої Спет 275 (2000): 30668-30676
Вівп, В. еї аї!., Мої.СеїІв 37 (20143: 357-364
Вівікії5Ка, В. С. єї аІ., Опсодепе 32 (2013): 5283-5291
Віапсо, І. егаі., Рі о5.Опе. 10 (2015): нє06120020
Віепк, 5. еї а!., Сапсег Іптогт. З (2007): 399-420
Віепк, 5. єї аІ., ВМСО.Сапсег 8 (2008): 106
Віосн, 0. В. єї аї., У Віої Снет 271 (1996): 29198-29204
Воск, А. У. еї аІ., Нит.Раїної. 43 (2012): 669-674
Воде, Р. К. еї а!., Мод. Раїної. 27 (2014): 899-905
Воентгег, 5. єї а)І., Нетацйо|.) 2 (2001): 103-107
Воепгіпоег, «. єї аі., Віоспет./) 448 (2012): 55-65
Водиви, Т. А. еї аї!., Апііріої.Кпітіоїег. 54 (2009): 41-49
Воїапоа, А. еї аї., Маї Бігисі.Мої.Віо! 20 (2013): 1289-1297
Вотрврагаіеті, В. єї аї., Епдостг.Ргасі. 19 (2013): е124-е128
Вогеєї, Р. єї аї., Нераюіоду 55 (2012): 821-832 (510) Воззі, 0. єї а!., МоїІ.Опсої 8 (2014): 221-231
Воипег, у. М. еї а!., Реоївїп Епод 16 (2003): 707-711
Вошгаоп, М. еї аІ., Сапсег Нез 62 (2002): 6218-6223
Вошигацідпоп, ГІ. У. еї а!., У Віої Спет 287 (2012): 32800-32824
Вгапааснег, Са. єї аї., Сіїп Сапсег Вез 12 (2006): 1144-1151
Вгапаєпбегоег, В. еї аї., Маї ВіоїесНпої. 22 (2004): 707-716
ВгаціКе, Т. еїаї., Агсп.Віоспет.Віорпуз. 298 (1992): 176-181
Вгаштипет", Н. еї аї., Маїиге (2013)
Вгепаїе, А. еї а!., Сагсіподепевів 29 (2008): 1394-1399
Вгоске, К. 5. єї а!., Сапсег Віо! ТНег. 9 (2010): 455-468
Вгодетгіск, Р. єї аІ., ВМО.Сапсег 6 (2006): 243
Вгоду, .. В. еї а!., Сеї! Сусіє 8 (2009): 1930-1934
Вгоззані, Р. єї а!., Віоса 90 (1997): 1594-1599
Вгошапоа, 4. Р. егаі., Ат.У Раїпої. 167 (2005): 233-242
Вгом/п, С. О. еї аї., Г еиКк.Рез 37 (2013): 963-969
Вгпискаогтетг", Т. егаі!., Сит.РНагт.Віоїеснпої. 5 (2004): 29-43
Вгше, Н. єї а!., Віоспе тівігу 43 (2004): 9243-9255
ВгупсгкКа, С. еї аІ., ВМО.Сепотісзв 8 (2007): 139
Вирпом, М. єї аіІ., Ехр.Опсої 34 (2012): 370-372
Виси, 5. С. еї а)., Мої Сагсіпод. 51 Зиррі 1 (2012): Е11-Е2О
Видоме, В. єї аІ., Сапсег Сепеї.Суїодепеї. 5 (1982): 247-251
Виєпо, В. б. еї а)., Апп.Опсої 25 (2014): 69-75
Видіаеє, 5. егаІ., Опсодепе 34 (2015): 4601-4612
Вціо, Н., Віп5по Вуотгі 60 (2012): 469-476
Ви, 4. Н. єї а)ї., Вг.У Сапсег 84 (2001): 1512-1519
Вигое", Н. еїаї., еникетіа 8 (1994): 990-997
ВиткНан, В. А. єї а!., МоІ.Сапсег Нез 11 (2013): 901-911
Випеїідн, А. еї а!., Вгеазі Сапсег Невз 17 (2015):4
Випоп, -. 0. єї а)ї., Сіїп Сапсег Вез 10 (2004): 6606-6611
Ви, Н. єї а!., Сіїп Спет 60 (2014): 1314-1326
Сабаїет, 0. Ії. єї а!., РІ о5.Опе. 5 (2010)
Сасеге5з-Соттіїї, К. У. єї а!., РІ о5.Опе. 9 (2014): е91000
Сапнап, Р. єгаІ., ВМО.Сепотісв 11 (2010): 638
Саї, Н. ві а!., РІ о5.Опе. 8 (201За): е57081
Саї, Н. еї аї., Сеїї Соттип.5ідпаї!. 11 (2013): 31
Саї, К. егаІ., Сіп.Спипд Ег.Ві Мап.Нои Тоц.Лпду.Маї Ке.7а 2 пі. 26 (2012): 425-428
Саї, МУ. еї аІ., Сапсег 119 (20135): 1486-1494
СаїдагеїЇї, А. ега!., ї ейКетіа 27 (2013): 2301-2310
Саїп, С. А. єї а)., Опсодепе 19 (2000): 1191-1195
Саїїананй, М. .. еї аї., Сіїп Сапсег ВНез 14 (2008): 7667-7673
Сатоо, А. еїа!., Гек. утрпота 54 (2013): 1279-1287
Сатропе, М. еї а!., Вгєазі Сапсег ВНез Тгеаї. 109 (2008): 491-501
Сапіага, 5. єї аї., У Сіїп Епдосііпо!.Меїаь 97 (2012): 4253-4259
Сао, . Х. еїаї., Се!! Овайй.Оів. 5 (2014): е 1426
Сао, І. егаІ., Віоспет.Віорпуз.Кез Соттип. 333 (2005): 1050-1059
Саррег|іаїі, М. еїгаіІ., Опсодепе 33 (2014): 3794-3802
Сага, К. Р. єї а)., Сапсег Іттипої! ІттипоїНег. 53 (2004): 345-357
Сагеп, Н. єгаІ., ВМО.Сапсег 11 (2011): 66
Сагтазсовза, С. єї аі., Опсодепе 31 (2012): 1521-1532
Сапоп, 5. М. еї а!., У Нівїоспет.Суїоспет. 51 (2003): 715-726
Савзсоп, А. вї аї., У Маїй).Сапсег Іпві. 107 (2015)
Савіапо-Кодіідие?, М. єї аї., Екопі Іттипої. 5 (2014): 336
Савіе, у. С. егаі., ВМО.Сепотісв 15 (2014): 190
Савіго, М. еї аї., У Тгапві.Меа. 8 (2010): 86
Сео), б. у. ві аі., Майшге 471 (2011): 513-517
Сетап, -. В. єї а)ї., Віоса 110 (2007): 4455-4463
Сегпа, 0. єї а/!., У Віої Снет 287 (2012): 22408-22417
Сегуеіга, М. єї аі., ВМСО.Сапсег 10 (2010): 518
Снає, 5. МУ. єї а)І., Мопзеї Меа.у 52 (2011): 445-453
СНнаідпе-ОеєїІаіапає, В. єї аі., Зсієпсе 341 (2013): 186-191 бо Снпап, А. О. єї а!., сімї 48 (2001): 808-811
Спап, 5. Н. єї а)., Іі.) Сапсег 129 (2011): 565-573
СНнапагатоції, А. єї а!., Сагсіподепевів 28 (2007): 2028-2035
СНапа, С. б. єї аІ., ММопа у Сазігоепієгої. 20 (2014а): 6826-6831
Спапо, С. М. єї аі., Сагсіподепевів 34 (2013): 2512-2520
Спапо, а. Т. єї а)І., Епдосг.Реїаї Сапсег 11 (2004): 815-822
СнНапа, Н. ега!., Вгєазі Сапсег Нез Тгєаї. 125 (2011): 55-63
СНапа, К. єї а!., Ргос.Маїй.Асайд.5сі.0.5.А 93 (1996): 136-140
СНапа, І. б. єї аї., Апіїсапсег Огидв 25 (20145): 456-461
Снапа, У. С. еї аї., ) Віої Спет 287 (2012): 4376-4385
Снапа, У. Т. єї а)І., Мопа у) Савігоепієгої. 20 (2014с): 14463-14471
СНапоск, 5. У. еї аіІ., Нит.Іттипої. 65 (20043: 1211-1223
Спацег|єе, М. єї аї., Наетайоіодіса 98 (2013): 1132-1141
СНнанегієє, М. еї аї!., Віоса 111 (2008): 3714-3722
Спеїї, В. еї аІ., Спетріоснет. 6 (2005): 1082-1088
Снеп, б. Н. егаі., МоїІ.Сапсег 14 (2015а): 83
Спеп, 0. Н. еїгаі., Опсодепе 28 (2009а): 2723-2737
Снеп, б. Н. єегаі., Опсоїагоеї. 5 (2014а): 6300-6311
Снеп, б. Н. єеїга!., У Тгапз5і.Меад. 10 (2012а): 93
Снеп, б. Н. єегаІ., Супесої.Опсої 128 (201За): 560-567
Снеп, Н. еї аї., У З!иг9.Вез 189 (20145): 81-88
Снеп, Н. у. еї аІ., Мопа У Савзігоепівєгої. 19 (20135): 3130-3133
Снеп, Н. 5. вг аІ., 7попдпца Сап 7апо.Віпд.7а пі. 11 (2003): 145-148
Спеп, «. еї аї., Іпї.У Сапсег 122 (2008): 2249-2254
Снеп, 4). егаі., Опсоїаговєї. 6 (20155): 355-367
Снеп, 4). О. єї а!., Нопт.Сапсег 1 (2010): 21-33
Спеп, К. егаІ., Маї Соттип. 5 (2014с): 4682
Снеп, К. С. егаіІ., Рідтепі СеїЇ МеІапота Рез 22 (20095): 740-749
Снеп, Ї. ега!., Опсої! Вер. 34 (2015с): 447-454
Спеп, Ї.. еїаї., СеїЇ Мо!.Віо! (Моїіву.-Іе-дгапа) 60 (20144): 1-5
Снеп, Ї. ега!., Сапсег Нез 65 (2005): 5599-5606
Спеп, Г.. С. єї а)., Мод. Раїйої. 24 (2011): 175-184
Снеп, О. єї а!., РІ о5.Опе. 9 (2014є): е88386
Снеп, В. єї а)І., Сапсег Вез 61 (2001): 654-658
Спеп, МУ. Т. еї аї., Біне. 4 (201584)
Спеп, Х. еїга!., Раїйої.Вез Ргасі. 208 (20125): 437-443
Снеп, Х. єї аІ., Мед.Опсої 31 (2014): 865
Спеп, Х. Р. еї аї., Авіап Рас.) Сапсег Ргєм. 15 (20149): 7741-7746
Снеп, У. єї аї., ) СеїЇ Віоспет. 100 (2007): 1337-1345
Спеп, У. егаі., Ат.) Рпузіої Гипа СеїЇ Мої.Рпузіо! 306 (20141): І 797-І 807
Снеп, У. єї аї., Іпі.) Сапсег 91 (2001): 41-45
Снеп, У. єї аї., / Нетай!.Опсої! 2 (2009с): 37
Снеп, У. єї аІ., Опсодепе 32 (2013Зс): 4941-4949
Снеп, У. єї а)., Опсо.Тагоеїв. ТНег. 7 (20141): 1465-1472
Спеп, У. Т. еї аї., Іпі.У Сапсег 124 (20094): 2893-2898
Снеп, У. Т. еї аї., Ргос.Маї.Асайд.5сі.0.5.А 102 (2005): 7940-7945
Снеп, 7. Т. єї а!., Іпї.) Мої.5сі. 16 (2015е): 15497-15530
Спепо, А. М. еї а!., Сапсег І еії. 337 (201За): 218-225
Снепа, А. 5. єї аіІ., Савігоєпіегоіоду 144 (20136): 122-133
Спеп)о, Ї. еї аі., супесої!.Опсої 117 (2010): 159-169
Спепо, 5. еї аї., Іі.) Сіїп Ехр.Раїної. 7 (2014): 8118-8126
Снепа, У. егаІ., Сапсег Сепеї. 204 (2011): 375-381
СНепа, У. єї а!., Сіїп Тгапві.5сі. 8 (2015а): 320-325
Спепо, 2. еї аї., У Ехр.Сіїп Сапсег Нез 34 (20155): 27
Спептікома, 5. В. єї а)І., Сапсег Вез 72 (2012): 2111-2119
СНемійага, С. єї а!., Віоса 117 (2011): 2005-2008
Сі, С. М. еїга!., Мої.Сеї! Ргоїєотісв. 8 (2009): 1453-1474
Сніп, 5. Е. егаіІ., сепоте Віо! 8 (2007): Н215
Спіцазирно, С. єї а!., МоІ.Рнатт. 7 (2010): 146-155
Спо, Н. у. еї аі., ОМА Сеї! Віо! 35 (2016): 71-80 бо Спо, 5. еї аї., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 108 (2011): 20778-20783
Сної, МУ. І. егаї., У Тногас.Опсої! 9 (2014): 563-566
Сної, У. МУ. еї аї., Іі.) Супесої.Сапсег 17 (2007): 687-696
Спозен?іск, М. єї а!., Нит.Раїної. 41 (2010): 358-365
Спо, «у. ї. еї аї., Сіїп Ерідепеїїсв. 7 (2015): 1
Спомжанигу, 5. К. єї аІ., Віоспет.Віорпуз.Кез Соттип. 333 (2005): 1139-1145
Спомжанигу, 5. К. єї аї!., Егеє Вадіс.Рез 41 (2007): 1116-1124
Спи, Х. еї аі., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 447 (2014): 158-164
Спиапо, ». У. єї аІ., Опсодепе 31 (2012): 4946-4959
Спипо, КЕ. М. єї аї., У ЗБ!игу.Опсої 102 (2010): 148-153
Спипа, К. У. егаіІ., Нераюіоду 54 (2011): 307-318
Сісек, М. 5. єї аІ., Нит.Мо!.Сепеї. 22 (2013): 3038-3047
Сієріу, В. єї аі., Сапсег Нез 72 (2012): 2440-2453
Сіпоє!оз С, Е. М., Сапсег Ттєаї.Нем 40 (2014): 862-871
Сіаіке, ГІ. Е. еї а, У Сшап.Раїної. 36 (2009): 433-438
Сіацаїйо, у. О. єї аІ., Опсодепе 20 (2001): 5373-5377
Сое, Н. єї а!., Іп.у Віоспет.Сеї! Віо! 42 (2010): 796-799
Сопеп, С. у. еї а!., У Мої Несоодпії. 16 (200За): 324-332
Сопеп, С. У. еї аї., ) Іттипої 170 (200360): 4349-4361
Сопеп, 5. М. єї а!., Ргос.Маїй!.Асайд.5сі.0.5.А 69 (1972): 2110-2114
Сопеп, У. егаі., Нетаюіоду. 19 (2014): 286-292
Соак, 0. еї аі., РГо5.Опе. 8 (2013): еб3204
Соїав, Е. єї аї., Іпїу Сапсег 129 (2011): 2435-2444
Со!реті, Ї.. Е. єї аі., Сапсег Нез 74 (2014): 2677-2687
Соїє, 5. Р. ві а)., 5сіепсе 258 (1992): 1650-1654
Соїїдап, 4. Е. еї аіІ., Ситепі Ргоїосоїв іп Ргоївіп Зсієпсе (1995)
Соїїв, Ї.. еї аї., У Мед.Спет 57 (2014): 4950-4961
СоІотрбенцйі, 5. еї аї., У Іттипої. 176 (2006): 2730-2738
Соіотро, 5. єї аі., Опсої Вер. 21 (2009): 649-663
Сопаотіпев, М. еї аї., У Іттипої. 178 (2007): 3307-3315
Соптаїопієт"і, 5. єї аі., Опсодепе 28 (2009): 2959-2968
Сопо, Х. єї аІ., Нит.Раїної. 45 (2014): 1370-1378
Соок, У. єї аІ., Опсодепе 18 (1999): 1205-1208
Сорроїа, 0. еї аї., ) Сепіай.Опсої 5 (2014): 389-399
Согадеодніпі, В. еї а!., Опсої Вер. 15 (2006): 609-613
Согсогап, С. А. еї а!., МоЇ.Сапсег Нез 6 (2008): 795-807
Согпеїївзеп, М. еї аІ., ВМСО.Сапсег З (2003): 7
Соиси, Е. у. егаІ., Сапсег Вез 65 (2005): 383-386
Соиріеппе, І. єї а!., І азетв Зига.Меа. 43 (2011): 557-564
Стеєапсієг, Ї.. еї а|., Сапсег І еїї. 365 (2015): 107-111
Сибріпов-Воїав, М. евї аї., у Віої Спет 289 (2014): 14782-14795
Сиемаз, 1. С. єї аІ., Сапсег Нез 65 (2005): 5070-5075
Сиємазв, В. єї аі., Сапсег Вез 73 (2013): 1400-1410
Сиї, 0. Х. егаі., УМопа У Сіавігоепівгої. 11 (2005): 1273-1282
Сиі, Е. єї аї., Ргоїєотісв. 6 (2006): 498-504
Сиї, . Н. вії аі., Мед.Опсої 29 (2012): 1837-1842
Сиі, Х. егаі., Опсодепе 26 (2007): 4253-4260
Сипіїне, Н. Е. єег аІ., Ат.) Сапсег Нез 2 (2012): 478-491
Сиппіпдпат, 4. 0. еї аІ., Ат.) Зиг9. 173 (1997): 521-522
Сиппіпданат, .). М. еї аї!., Вг.) Сапсег 101 (2009): 1461-1468
Ситу, у. М. ега!., І агупдозсоре (2015)
Смекі, А., г. еї а!., Єиг.) Сапсег 40 (2004): 2525-2532 раадкнан, Е. єї а!., Агсп.Ігап Меа. 16 (2013): 463-470
Банітанп, К. В. єї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): ез4414
Оайоп, М. егаІ., Опсоіїттипоїіоду 4 (2015): е991615
Раіатада, М., Мед.НуроїНнезез 79 (2012): 617-621 раму, В. 9. егаі., Опсодепе 21 (2002): 5175-5181
Баппептапп, 5. В. єї а)І., Сапсег Іттипої.Резв. 1 (2013): 288-295
Бапизвзі, С. єї а)І., Сапсег Вез 73 (2013): 5140-5150 рав, А. еїа!., У Сеї! Зсі. 127 (2014): 686-699 бо Оав, М. єї а!., РГо5.Опе. 8 (201За): е6б9607
Базв, Т. К. єї а)І., Опсодепе 32 (20135): 3184-3197
Бавгаї!, М. К. еї аї., У Огої. 165 (2001): 1335-1341
Раздиріа, 5. еї а!., ІЛ Опсої 41 (2012): 1405-1410
Баца, М. МУ. еї аі., Аррі./ІттипопПівіоспет.Мо!.Могрнпної. 8 (2000): 210-215
Рамаїієма, К. еї а!., Рговіаїе 75 (2015): 1586-1600
Раміа-Маїіпе, В., РІ о5.Опе. 6 (2011): е22423
Рамідзоп, В. єї аї., У СеїЇ Мої!.Меад. 15 (2011): 535-544
Рамуадома, БЕ. єї аї., У Віої Снет 289 (2014): 30499-30510
Ое Аподвїїв, Р. М. еї а!., Мої.Сапсег 5 (2006): 20 де І еоп, Р. С. еї а)., Спів Мем. уві. 31 (2015): 141-146 ре, Раоїї! Ї.. ега!., Гек. утрпота 54 (2013): 1087-1090 ре, 5. єї а)І., Сапсег Вез 69 (2009): 8035-8042
Рерашцме, а. єї а!., Сеї! Мої Піте бсі. 65 (2008): 591-604
Оеіднюоп, В. Р. єї а!., Вгаіп Раїної. 20 (2010): 691-703
Ое!Воме, 5. єї а!., Ерідепеїсв. 6 (2011): 1444-4453
Ретеїавзи, А. єї а!., Мо!.Віо! Сеї! 23 (2012): 2856-2866
Ретоканп, 5. евї аї!., Іпї.) Сапсег 127 (2010): 2351-2359 репо, 5. еї а!., Вгєазі Сапсег Нез Тгеаї. 104 (2007): 21-30
Оепа, У. С. еї аї., Аі.2пепа. 24 (2005): 680-684
Оепаіеї, «у. єї а!., Сіп Сапсег Нез 12 (2006): 4163-4170
ОепкКбрего, а. єї аї., У Іттипої 171 (2003): 2197-2207 резаї, 5. 0. еї а!., Ехр.Віо! Мед. (Маужоса.) 237 (2012): 38-49 ріас, С. У. еї а|., Азіап Рас.) Сапсег Ргєм. 15 (2014): 1817-1822
Оієтепраснет", М. Е. еї аї., у Сіїп Іпмеві 124 (2014): 3407-3418
Ріддіе, С. Р. еї аІ., Р о5.Сіепеї. 10 (2014): е1004577 різеріо, 0. еї а!., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 95 (1998): 14811-14815
Бобавні, У. єї аї., ІП.) Сапсег 110 (2004): 532-541 ронп, І. Н. єї аі., О"оІ.Опсої 33 (2015): 165-24 роїдап, А. єї аї., Мої.Сагсіпод 47 (2008а): 235-244
Зо роїдап, А. єї аї., Мої.Сагсіпод 47 (20086): 806-813
БотапіїзКауа, М. єї а!., Вг.У Сапсег 111 (2014): 696-707
Ротіпдие2-запспе?, М. 5. егаіІ., ВМО.Сапсетг 11 (2011): 77
Ропаї!, С. єї а!., У Сеї! сі. 124 (2011): 3017-3028 ропо, Р. еї а!., Сапсег І еіїї. 243 (2006): 120-127 ропо, 0. єї аІ., Віотеа. Рез Іпі. 2015 (2015): 156432 опо, МУ. еї аІ., Титоик.Віо! (2015)
Боппеїап, В. еї аІ., РАБЕВ У 13 (1999): 773-780
Богтап, 5. М. єї а!., Мої.Опсої (2015) рогтеуєег", МУ. еї а!., У Ргоїеоте.Нез 7 (2008): 2936-2951
Боцеї-Ссиїйрен, М. єї а!., І еик.Вез 38 (2014): 1316-1319
Боулпіє, 0. єї а!., Сіїп Сапсег Вев. 11 (2005): 7369-7375
Огагкому5Ка, К. еї а!., Мисієїс Асіа5 Нез 41 (2013): 3845-3858 ри, б. егаіІ., Савігіс.Сапсег 18 (2015а): 516-525 ри, М. егаї., Титогі 101 (20155): 384-389 ри, У. еї аі., Ії.) Мої.5сі. 15 (2014а): 17065-17076 ри, М. РЕ. єї аї., Іі.) Сіїп Ехр.Раїної. 7 (20145): 923-931 риап, Х. Її... еї аІ., попддино 5пі Мап.Хие.Уе.Хие.7а пі. 21 (2013): 7-11
Оиапе-Регеїга, 5. еї а!., осі.Вер. 4 (2014): 6311
Оиех, 9. Е. єї а!., Ехр.Сеї! Рез 316 (2010): 2136-2151
Оип, В. єї а!., Ат.У Тгапві.Нез 6 (201За): 28-42
Оип, В. еїа!., Ії. Сіїп Ехр.Раїної. 6 (20135): 2880-2886
Бипп, а. Р. єї аї., Ргос.Маї.Асайд.5сі.0.5.А 111 (2014): 1102-1107
Оипрпу, Е. 4. еїа!., У ІттипоїНег. 28 (2005): 268-275
Юипгепаогег, Ш. еїаї., Єиг.Окої. 6 (1980): 232-236
Ригадап, ». еї а/!., У Віої Спет 286 (2011): 12461-12474 риззеаи, С. єї а!., Ії. Опсої 18 (2001): 393-399
Вишгзта, А. евї а!., Мо!.Сеї! Ві! 25 (2005): 6937-6947
Виміс, М. єї а!., Сіїп Сапсег Нез 6 (2000): 3249-3259 риміс, М. ега/!., ) Іпмеві Оептацо). 121 (2003): 902-909 (510) рутзКіої, Ї.. еї а!., Вг.У Сапсег 107 (2012): 116-122
Ор2ікієміс-Ктам/сгук, А. єї аї., / Нетай!.Опсої 7 (2014): 43
Едае"в, «4. Р. єї а)ї., Сіїп Сапсег Вез 17 (2011): 6140-6150
Евааї, Н. єега)ї., РІ о5.Опе. 8 (2013): е76251
ЕІдонагу, М. еї а!., Іі.) Опсої 46 (2015): 597-606
ЕЙІав, 0. єї аІ., Опсодепе 34 (2015): 1919-1927
ЕПівоп-7 еївКі, 5. у. еїгаі!., Мої.Сапсег 9 (2010): 263
Етаавд, І. егаі., Мешйго.Опсої 17 (2015): 419-429
Еттапивєї, С. еї а!., РІ о5.Опе. 6 (2011): е17617
Епаон, Н. еї а/., У Сіїп Опсої! 22 (2004): 811-819
Епеза, К. єї а!., Адм. Ехр.Меа.Віої. 809 (2014): 33-48
Епа, К. Н. егаІ., Сепез Сапсег 6 (2015): 399-407
Епотою, А. єї аї., Єиг.) Сапсег 49 (2013): 3547-3558
Ерріпо, М. Т. єї аі., МоїЇ.Сапсег Нез 7 (2009): 1861-1870
Ек, Т. К. еї аї., У Мої.Меа (Ве!) (2016)
ЕТ, Н. Н. єї а)., Епдосг.Веїаї Сапсег 20 (2013): 677-689
Егаодап, Е. єї а!., Сіїп Сапсег Вез 15 (2009): 1527-1533
Егепргеї!за, ». еї а!., Ехр.СеїІ Нез 315 (2009): 2593-2603
Евсобваг!-Ноуоз, І. Е. егаіІ., Мод. Раїної. 27 (2014): 621-630
Еззеопіг, 5. єї а!., У Раїйної. 210 (2006): 420-430
ЕзігеїЇа, у. 5. єї а)., Рапстєаз 43 (2014): 996-1002
Енанаг, А. єї а)ї., Сеї! Вер. 4 (2013): 530-541
Емапзв, Т. у. егаіІ., Р о5.Опе. 9 (2014): е110255
Ехепівг, Р. єї а!., Опсоїагдеї. 4 (2013): 2302-2316
Егропаа, Т. єї а)І., Опсодепе 32 (2013): 2882-2890
Раскієг, М. еї аІ., РЕВ5З У 281 (2014): 2123-2135
ЕРадіп, у. А., МоїІ.Епадостіпої. 16 (2002): 903-911
Раїнів!д, К. М. еї а!., Ії. Сапсег 110 (2004): 271-277 еак, К. еї а!ї., Майте 351 (1991): 290-296
Еаїмеїа, Е. 5. єї аІ., Опсодепе 27 (2008): 3761-3764
Еап, ч. еїга!., Сіїп Сапсег Вез 17 (2011): 2908-2918
Еап, М. еї аї., Іл. Сіїп Ехр.Раїної. 7 (2014): 6768-6775
Еапа, Н. У. еї аіІ., Нит.Раїної. 43 (2012): 105-114
Еапа, К. Р. єї аї., Азіап Рас..) Сапсег Ргєм. 15 (2014): 2655-2661
Еапа, 7. єї аї., У Віої Снет 288 (2013): 7918-7929
Еагтієд, І. 5. єї аї., Мої.Сагсіпод 47 (2008): 446-457
ЕРагівд, І. 5. єї а)., Опсої! Вер. 16 (2006): 57-63
Еагопаю, М. єї аї., Опсоїагавєї. (2015)
Еаз5о, М. єї аї., Ргос.Маї!.Асай.5сі.0.5.А 105 (2008): 3509-3514
Еєідтапи, а. еї а!., Сапсег Вез 70 (2010): 4460-4469
Еепа, Н. еї а!., У Сіїп Іпмеві 124 (2014а): 3741-3756
Еепа, М. еї аї., Сіїп Іпмеві 124 (2014Б): 5291-5304
Еепа, Х. єї аІ., Меоріазта 62 (2015а): 592-601
Еепа, У. єї аї., 5сі.Вер. 5 (20155): 9429
Еегппапає?-Саїйоїці, Р. Х. вї аІ., Наетайоіодіса 97 (2012): 943-951
Еегпапае2-Модивіга, Р. єї аї., Опсоїагдеї. 7 (2016): 5313-5326
Ееігтєїга-да-5іма, А. єї аІ., Рі о5.Опе. 10 (2015): е0122308
Еегтего, 5. єї а!., Нізюі.Нівіораїної. 30 (2015): 473-478
Еемге-Мопіапде, М. еї аї., Іпї.У Опсої! 35 (2009): 1395-1407
Еемге-Мопіападе, М. еї а!., У Меигораїної!. Ехр.Меиштгої!. 65 (2006): 675-684
Ейгоегаїйа, у. еїгаї., РЕВ5 І еїї. 517 (2002): 61-66
Ріоде, 9. еїа!., Тпугоїа 16 (2006): 161-175
ЕокКа»;, Е. єї аї., Сеї! Овсайн.Оів. З (2012): е441
Еоїдієго, У. еї а!., Опсоїагавї. 5 (2014): 2052-2064
Еопа, Г. єї аї!., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 98 (2001): 8809-8814
Еопізспеоддет, К. єї а)., МоЇ.Сапсег Нез 12 (2014): 595-606
Егада, М. Е. єї а)І., Сапсег Нез 68 (2008): 4116-4122
Егазог, «. єї аї., Мої.СеїЇ Епдостіпої. 418 РІ З (2015): 235-239
Епавз, С. єї аї., Ії пуд Сапсег 60 (2008): 416-425
Егу, А. М. евї а!., У Сеї! сі. 125 (2012): 4423-4433 (510) Еи, А. евї аї., Мої.Сагсіпод 51 (2012): 923-929
Еи, 0. У. егаі., Титоигк.Віо! (2015)
Еи, 9. ві а)., Сапсег сі. 104 (201За): 508-515
Еи, М. ега!., Іпі.у Сіїп Ехр.Раїної. 6 (20135): 2185-2191
Еи, М. ега!., Іпі.у Сіїп Ехр. Раїної. 6 (201Зс): 2515-2522
Еи, 2. еї а!., Вгеазі Сапсег ВНез Тгеаї. 127 (2011): 265-271
Еціітигка, К. єї аї., Сіїп Спіт.Асіа 430 (2014): 48-54
Еціюто, Т. егаіІ., Сапсег Вез 72 (2012): 4110-4118
Ецііисні, М. еї а!., У Віої Снет 279 (2004): 20339-20344
Еиказауча, М. еї а!., У Нит.Сепеї. 51 (2006): 368-374
ЕиКизвпіта, У. єї аї., Єиг.уУ Сапсег 35 (1999): 935-938
Ецдпа, 5. А. еї а!., Вгєазі Сапсег Нез Тгеаї. 144 (2014): 11-19
ЕшикКаума, Т. еї аі., Зсі.Вер. 1 (2011):161
Ешгша, «у. єї а)І., Сапсег Вез 66 (2006): 6080-6086
СаБва, НВ. С. єї а!., У Мазс.Іпіегу. Вадіо!. 26 (2015): 723-732
Сабтомісн, 0. І. ега!., Маї Мед. 2 (1996): 1096-1103
Саїать, 0. еї аї., Сеї!ї Опсої 31 (2009): 19-29
СаїІтеїег, Е. єї аї!., сазігоепієгоіоду 130 (2006): 2145-2154
Сапівем, 5. К. ві аіІ., Віотед.Ріпаптасоїнег. 67 (2013): 363-366
Сабо, Р. еї а!., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 431 (2013): 610-616
Сао, у. еї а!., Аста Опсої 47 (2008): 372-378
Сао, МУ. єї аі., ВМО.Сапсег 15 (2015): 367
Сао, У. В. еї аї., Маї Сепеї. 46 (2014): 1097-1102
Сао, 2. еї аІ., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 407 (2011): 271-276
Сагсіа-Вадиего, В. єї аі., Титоиг.Віо!. 35 (2014): 5777-5786
Сагіапо, 5. егаі., Опсодепезів. 2 (2013): е54
Саціпопі, І. єї а)., Маї Вем.Іттипої! 6 (2006): 383-393
Сата, М. Ї.. егаі., Маї Сепеї. 46 (2014): 1051-1059
Сацаіпеаи, В. єї а)!., У Сеї сі. 125 (2012): 4475-4486
Се, С. єї а), Титоиг.Віо! (2015)
Зо Сеїідег, Т. В. ві а!., РІ о5.Опе. 9 (2014): е111813
Сеїеван, Р. еї аї., У Віої Снет 277 (2002): 26310-26320
Сеіві-Воуєт, У. евї а!., Ві.) Наетацй). 145 (2009): 788-800
Сепійе, М. еї аЇ., Опсодепе 20 (2001): 7753-7760
Сеопгоу-Регег, В. еї аї., Іпі.У Сапсег 93 (2001): 288-293
Сеогадіои, С. К. еї аїІ., Мопа у З!игу.Опсої 11 (2013): 213 сіпози, 5. єї а!., Ії.) Сапсег 123 (2008): 2594-2604 сіррбз, 0. С. еїаі., Сапсег Ерідетіо!.ВіотагКегв Ргем. 24 (2015): 992-997
Сі-Непи, Н. еі а)., Опсодепе 32 (2013): 2622-2630
Ссіїпо, С. Е. єї аї., Ві.) Наєтай)|. 158 (2012): 216-231
Сішіапо, С. У. єї а!., Віоспіт.Віорпуз.Асіа 1731 (2005): 48-56
Стазет", В. еї а!., РІ о5.Опе. 6 (2011): е25160
Спіаїйс, 5. еї а), Ргос Маїй.Асад.5сі.0.5.А 100 (2003): 8862-8867
СюоакКій, А. єї аї., Ії Іттипої 9 (1997): 905-911
Соіпа, «). 9. еї аї., сш 50 (2002): 373-377
Со, 0. М. еї аї., Іпї.У Сіїп Ехр.Раїної. 4 (2010): 1-12
СюоІдепзоп, В. єї а)., Опсодепе 34 (2015): 537-545
Сопо, Х. еї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е37137
Сюопла!є7, М. А. еї аї., У Сіїп Опсої 21 (2003): 4306-4313
Сюсатап, 5. І. єї а!., Віо! Ореп. 1 (2012): 329-340
Сюзматі, А. єї а!., Мої.Сеї! 20 (2005): 33-44
Сою, У. еї аї., У Іпмеві Оептаїйо)!. 130 (2010): 221-229
Сюои, МУ. Р. єї аі., Опсої Вер. 31 (2014): 232-240
Соміпаага), М. еї аі., Ногт.Мої.Віо! Сіїп Іпмевіїд. 9 (2012): 173-178
Соуаї, Р. егаІ., Р о5.Опе. 6 (2011): е 16249
Стаду, МУ. М., Сапсег Меїазіавзів Нем 23 (2004): 11-27 стан, Ї. єї а)І., Сапсег Нез 61 (2001): 2138-2144
Стапі, В. С. єї а), Нит.сепотісв 7 (2013): 11
Стееп, М. В. еї аї!., МоїІесшіаг Сіопіпу, А ІГарогаїюгу Мапиаї 4 (2012)
Стеепів!а, Е. А., Апіїродієв: А І арогаюгу Мапиаї 2па (2014) (510) Стгеїї, Р. А. єї аї., ейиКетіа 25 (2011): 821-827
Стеибег", Е. К. ега|., Маї Нем Сапсег 13 (2013): 559-571 стер, В. С. еї а!., МоІ.Сапсег Вез 12 (2014): 1216-1224
Стітт, М. егаІ., ВМО.Сапсег 13 (2013): 569
Спттід, Т. еї а!., Іпї.У Опсої! 47 (2015): 857-866
Стіпрего-Вабвні, Н. еї а!., Сіїп Сапсег Нез 15 (2009): 1755-1761
Стгоппіеєг, С. еї а!., Віоспіт.Віорпуз.Асіа 1843 (2014): 2432-2437
Стоїй-Редегзенп, ІЇ. єї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е45381
Стгиеї, М. єї аї., Вгєаві Сапсег Нез 16 (2014): Н46
Спттаїї, Р. єї а)., Сапсег Рівзсом 4 (2014): 394-396
Си, Х. Н. ві аі., 2попдпца Ри Спап Ке.7а пі. 44 (2009): 754-759
Си, У. еї аї., Мої.Сагсіпод 55 (2016): 292-299
Спцап, а. єї аі., Агсп.Віоспет.Віорпув. 417 (2003): 251-259 сиап, Х. еї а!., Сагсіподепевів 34 (2013): 812-817 сиедаагі, М. еї а!., Віоспітіє 75 (1993): 811-819
Сюе!їтеїгко, А. 5. еї а!., МоЇ.Сапсег Вез 9 (2011): 925-935
Скетего, у. А. єї аї., Віоса 124 (2014): 3624-3635
Сиетего-Ргезіоп, В. єї а!., Опсої! Вер. 32 (2014): 505-512
Сип, 5. єї аї., У МайІ.Сапсег Іпві. 106 (2014)
Спікадо, М. еї аі., Нит.Іттипої. 73 (2012): 668-672 сюипекій, У. еї а!., У Іппаіе.Іттип. 7 (2015): 25-36
Спо, КЕ. еї аї., Мої.Віо! Бер. 37 (2010): 3819-3825
Спо, С. еї а)І., Титоиг.Віо! 35 (2014): 4017-4022
Спо, у. Т. егаІ., Апопудпца 2попод.Гіи 7а 2пі. 31 (2009): 528-531
Спо, 5. еїг аі., Огид Ое5 Оємеї. ТНег. 7 (2013): 1259-1271
Спо, МУ. єї а!., У Мої.Віої 412 (2011): 365-378
Спо, Х. еїгаі., Титоиг.Віої! 36 (2015): 1711-1720
Схиві, К. М. еї а!., Меоріавзіа. 11 (2009): 956-963
Сілієтел, М. Ї.. ега!., РІ о5.Опе. 6 (2011): е22315
Сієте2-Сатіпо, А. еї а!., Редіак.Рез 75 (2014): 767-773
Зо Сюуоппеї, Юирегаї, М еї а!., Віоспет..) 305 (РІ 1) (1995): 211-219
Супе, А. Е. єї аї., Іі.) Сапсег 127 (2010): 2974-2980
Надеприснпег, «у. еї аї!., Гкопі Рпузіо! 4 (2013): 147
Наїдаг, А. еї аІ., Ат.) Сазе.Вер. 16 (2015): 87-94
Наїіата, М. єї аї., Іі.) Опсої 31 (2007): 205-210 наї,, с. ї.. єї а!ї., У Мешйигоопсої. 26 (1995): 221-229 наї,, с. ї.. єї а)ї., Сеї! 82 (1995): 19-26
Наїдогзаонціг», А. М. еї а!ї., Ат.) Нетаїйо!. 87 (2012): 361-367
Наттатпт, 0. еї аї., У ЕЄдурі.Зос.Рагавію). 44 (2014): 733-740
Нап, -. С. еї а. Мопа У Зигу.Опсої 13 (2015а): 5
Нап, І... І. егаї., Опсої Нер. 31 (2014): 2569-2578
Нап, У. єї а)., Сапсег 119 (2013): 3436-3445
Нап, 7. ві а|., Опсоїагаєї. 6 (20156): 13149-13163
Напзеп-РейкК, М. В. єї аі!., Сапсег І ей. 175 (2002): 157-163
Нао, у. ега!., Опсо! І ей. 9 (2015): 2525-2533
Насдние, М. А. єї а!., У Ехр.Меа. 195 (2002): 1267-1277
Нагідав, 0. еї аІ., ЕАБЕВ У 28 (2014): 4183-4199
Наїкеп, Уепзеп С. єї аі., Титоиг.Віо! 20 (1999): 256-262
Наптапт, Т. В. єї а)., Ії.) Сапсег 114 (2005): 88-93
Назедама, Н. еї а!., Агосп.Раїпо!.Г ар Меа. 122 (1998): 551-554
Назпітою, Т. еї аІ., РЕВ5З У 277 (2010): 4888-4900
Назі, В. Е. еї а)., Сапсег Вез 73 (2013): 2199-2210
Нанйіє!с, К. у. еї аІ., Ехреп.Оріп.ТНег. Тагдеїв. 18 (2014): 1237-1251
Науата, 5. єї а)І., Сапсег Вез 67 (2007): 4113-4122
Науазвні, Н. ега!., ІП.) Сапсег 126 (2010): 2563-2574
Науазвцні, 5. еї аї., Іпі.У Опсої 21 (2002): 847-850
Науазвні, 5. І. еї а)., Епдосг.Реїаї Сапсег 10 (2003): 193-202
Науаїви, М. єї а!., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 368 (2008): 217-222
Нагеїей, С. С. еїга!., РГо5.Опе. 7 (2012): ез9602
Не, 0. єї а|., Віотейд.РНаптасоїнНег. 74 (2015): 164-168 60 Не, Н. єї а)., У Сіїп Епадостіпо!.Меїаб 98 (2013): Е973-Е980
Не, ». єї аі., Сапсег Віо! ТНег. 6 (2007): 76-82
Не, У. ві аї!., Мої Сагсіпод. (2014)
Неагіск, БЕ. 0. еї аї., У Мої.5ідпа!. 8 (2013): 10
Неебоїї, 5. еї а!., Нівєтої.Нівораїної. 23 (2008): 1069-1076
Нечдуї, К. еїга!., Раїобіоіоду 79 (2012): 314-322
Неїдепбріад, М. єї аІ., ВМО.Мед.Сепотісв 1 (2008): З
Неїт, 5. еї аї., Іп Мімо 19 (2005): 583-590
Неїтеї!, 5. ве а)І., Меіапота Нез 17 (2007): 265-273
Неїегбгапоа, С. єї а!., Сагсіподепевів 27 (2006): 64-72
Неїїм/ІпкКеї, 9. У. єї аї., Ргозіаіе Сапсег Ргозіаїйс.Оів. 14 (2011): 38-45
Неттіпоєег, «). А. єї аї., Мод.Раїної. 27 (2014): 1238-1245
Неппага, С. еїа!., У Раїної. 209 (2006): 430-435
Неппіо, Е. Е. еї а!., У Мої.Меа.(Вет!і) 90 (2012): 447-456
НісКіпзоп, 0. М. єї а!., СіІїп Тгапві.5сі. 2 (2009): 183-192
Нідег, . І. еї аїх., ВМО. Емо1.Віої. 13 (2013): 150
Ніпгіснзеп, І. ега!., РІ о5.Опе. 9 (2014): ев4453
Ніюга, У. єї а!., Мисієїс Асіа5 Нез 28 (2000): 917-924
Ніамас, М. вї а)І., Рпаттасодепотісв. 14 (2013): 515-529
Ніамаїа, І. еї аІ., Митадепевів 27 (2012): 187-196
Но, М. єї а!., Сіїп Сапсег Нез 13 (2007): 1571-1575
Ноді, Р. 5. еї аї., Ргос.Маї.Асад.5сі.0.5.А 99 (2002): 6919-6924
Носдзоп, І. еї аї., Іпї.У Опсої 23 (2003): 991-999
Нові-Напзеп, С. Е. єї а!., Сіїп Сапсег Вез 10 (2004): 8521-8530
Ноеїеіп, А. єї а!., У Сапсег Вез Сіїп Опсої! 136 (2010): 403-410
Нотї, А. М. евї а!., Опсоїагавї. (2015)
Нога, УМ. В. еї аї., У Віої Спет 281 (2006): 2676-2682
НоїІетан, А. еї а!., Віоса 107 (2006): 769-776
Ноїт, С. еїга!., І еик.Рез 30 (2006): 254-261
Ноїі2тапт, К. єї аї!., Сапсег Вез 64 (2004): 4428-4433
Зо Нопа, ». еїгаї., Віотеа. Рез Іпі. 2013 (2013): 454085
Нопоге, В. єї а)І., Опсодепе 21 (2002): 1123-1129
Нодие, М. 0. єї а!., Сапсег Нез 68 (2008): 2661-2670
Ногапі, А. ві аІ., Ат ) Нит.Сіепеї. 91 (2012): 685-693
Нотгеіві, 2. єї аї., Мої.СеїїІ 39 (2010): 839-850
Ногві, В. еї аІ., Ат. Раїної. 174 (2009): 1524-1533
Ноззеїпі, М., Рої.У Раїпої. 64 (2013): 191-195
Ноззеїпі, 5. єї а!., СіІїп Гар 61 (2015): 475-480
Нои, 95. еїа!., Сапсег І еїї. 253 (2007): 236-248
Нои, ». еї аї., МоїІ.Опсої 9 (2015): 1312-1323
Нои, Х. єї аІ., Апп.5йиг9.Опсої 21 (2014): 3891-3899
Нои, У. єї аі., Мед.Опсої 29 (2012): 3498-3503
Ноитг, Т. б. єї а!., Іі. Віої МагкКегз 24 (2009): 171-178
Ноупапіап, А., 5!ЇбсеїІ.Віоспет. 45 (2007): 337-363
Нзи, Р. К. євї аї., У Савігоепієгої. 49 (20143: 1231-1240
Нзи, МУ. Н. еї аї., РІ о5.Опе. 10 (2015): ео121298
Ни, Н. ега!., Опсої! І ей. 10 (2015): 268-272
Ни, ». єї аі., Ехр.Віо! Мед. (Маужооа.) 239 (2014): 423-429
Ни, 5. ві а!., Редіаїк.Нетайі.Опсої! 28 (2011): 140-146
Нпиа, С. егаІ., ВМО.Сапсег 14 (2014): 526
Ниапо, С. єї а!., Сеї! Віо! Іпі. 32 (2008): 1081-1090
Ниапо, Н. єї аї., Сііп Сапсег Нез 11 (2005а): 4357-4364
Ниапо, Н. єї а!., Вейіпду ба.Хиє.Хиеє.Вао. 46 (2014а): 183-189
Ниапоя, Н. єї а/., Іі.) Опсої 38 (2011): 1557-1564
Ниапо, І. М. єї а!., Сіїп Спіт.Асіа 413 (2012): 663-668
Ниапо, Х. єї аі., АРМІ5 122 (201465): 1070-1079
Ниапо, У. еї аї., Іпі.У Мої.бсі. 15 (2014с): 18148-18161
Ниапо, У. еї аІ., Опсодепе 24 (20055): 3819-3829
Ниапо, У. еї а!., Опсоїагодеї. 5 (20144): 6734-6745
Ниаіеризси, Н. В. еї аї!., Сіїп Сапсег Вез 17 (2011): 2919-2933 (510) Ниадвзоп, у. еї аІ., Ехр.Мої. Раїпої. 95 (2013): 62-67
Ниї, С. еї аі., Опсої Вер. 34 (2015): 2627-2635
Ниттетгіси, Г. еї аі., Опсодепе 25 (2006): 111-121
Нипеске, 0. еї а!., У Раїпої. 228 (2012): 520-533
Нипдеттанпт, 0. еї а!., У Раїної. 224 (2011): 517-528
Нипівг, 5. М. евї а!., Опсоїагоеї. 6 (2015): 37663-37677
Низзеїп, У. М. еїа!., Мед.Опсої 29 (2012): 3055-3062
Ниупи, Н. єї а!., Мої.Сапсег Тнег. 14 (2015): 1224-4235
Нулапа, С. КЕ. єега!., РІ о5.Опе. 8 (2013): е84218
Нулапа, .. М. єї а!., Мої.Сеї! Віоснет. 327 (2009): 135-144
Нулапа, М. Г. еї аї., У Іттипої. 179 (2007): 5829-5838
Іасомагі, Р. А. вї аї., Іттипорпаптасої.Іттипоїохісо!. 32 (2010): 160-164
ІаКомієм, М. еї аІ., Сапсег Ерідетіо!.ВіотаКег!5 Ргєм. 21 (2012): 1135-1142
Іогадітома, І. еї а!., Сапсег Ргєм.Вез (Ра) З (2010): 1084-1092
Іда-Мопетостні, Н. єї а!., Мода. Раїної. 25 (2012): 784-794
Іараїн, А. еї аї., У Меигоопсої!. 90 (2008): 133-140
Іде, Н. еї аІ., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 369 (2008): 292-296
Ії, М. еї а!., Ехр.Віоі.Мед.(Маужооса.) 231 (2006): 20-27
Го, А. єї аї., Віоспіт.Віорпуз.Асіа 1829 (2013): 1102-1110
Ціспі, М. еї аї., У 5іегоїд Віоспет.Мої!.Віо! 123 (2011): 1-7
Ікеда, В. еї а!., Іл.) Опсої 38 (2011): 513-519
ІкКопотом, 0. С. еї а)., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 440 (2013): 342-347
Процабо, А. єї аІ., ВМО.Сапсег 14 (2014): 7
Шетапи, М. єї а)., Сапсег Мед. З (2014): 855-864
Ітаї, К. еї а!., Вг.) Сапсег 104 (2011): 300-307
Ітойо, І. егаі., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 286 (2001): 559-565
Іпатою, Т. єї а!., МоІ.Сапсег Тнег. 7 (2008): 3825-3833
Іпо, К. еї а!., Сіїп Сапсег Рез 14 (2008): 2310-2317
Іпода, 5. єї а)І., Ат. Раїної!. 178 (201т1а): 1805-1813
Іпода, 5. єї аї., У ІттипоїНег. 32 (2009): 474-485
Зо Іпода, 5. єї а)., Ехр.Мої.Раїної. 90 (20116): 55-60
Іоаспіт, Н. Ї.. еї аі., Ат. З!игду.Раїної. 20 (1996): 64-71
Івсап, М. єї а!., Вгеазі Сапсег Вез Тгєаї. 70 (2001): 47-54
Ібпіда, Т. еї а!., еикетіа 20 (2006): 2162-2168
Івпідаті, 5. єї а)І., Сапсег І ей. 168 (2001): 87-91
Івпідаті, 5. єї аі., ВМО.Сапсег 11 (2011): 106
Івпікама, 5. єї аї., У Ехр.Сіїп Сапсег Вез 22 (2003): 299-306
Івзад, 5. Н. єї а)., МоІ.Сапсег Нез 8 (2010): 223-231
МО, К. евї а!., Ргоївїп Сеї! 2 (2011): 755-763
МО, М. еї аї., Урп.у Сіїп Опсої! 36 (2006): 116-120
Мо, У. єї аІ., Опсоіоду 59 (2000): 68-74
ПОН, а. єї аї., Сапсег осі. 104 (2013): 871-879
Імупа Вопо, Р. М. єї аі., МоЇ.Суюдепеї. 7 (2014): 24
Імакита, Т. єї а)., Сапсег Меїавіазів Нем 31 (2012): 633-640
Імапада, К. єї а!., Сапсег І ей. 202 (2003): 71-79
ІгукомеКа, К. єї а!., Єшиг./ Наетай!). 93 (2014): 143-149
УаазкКеїаїпеп, Т. ега!., Мо!.СеїЇ Епадостіпої. 350 (2012): 87-98
Уаскзгоп, В. 5. єї аї., СеїЇ Сусіє 6 (2007): 95-103
Уасорб, РЕ. еїгаі., ВМО.МОої.Віо! 15 (2014): 24
Уасацезв, С. єї а!., У Сіїп Епадосгіпої.Меїаь 90 (2005): 2314-2320
Уадетг, 0. еїгаіІ., Сапсег Вез 60 (2000): 3584-3591
ЧУададї, М. еїа!., Рговіаїе 66 (2006): 193-199
Уаїв, «У. Р. ві аї., еикетіа 22 (2008): 1917-1924
Уакорвзоп, у. еї аІ., Рнаппасодепотісв.у 4 (2004): 245-250
Уаїама, 5. Е. еї а).., Іпї.У Сапсег 124 (2009): 95-102
Уапо, 5. В. егаі., ВМО.Сапсег 7 (2007):16
Уаписпомукі, Н. еї а!І., Віотед.РНаптасоїНег. 67 (2013): 240-245
Уапив, У. В. еїа!., І агупдозсоре 121 (2011): 2598-2603
Уауагат, Н. М. єї аі., Сит.Мейа.Спет 6 (1999): 561-574
Уауагата, 5. єї а!., ) СеїЇ Віоспет. 115 (2014): 261-270 бо Уепйегу, 9. еї аІ., РАБЕВ У 29 (2015а): 1999-2009
Уенегу, «. еі аІ., Опсодепе (20156)
Уепзеп, 0. Н. еї аї., Єиг.У Віоспет. 225 (1994): 83-92
Уепзеп, 5. А. єї аї., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 111 (2014): 5682-5687
Уезвіє, К. еї аІ., ЕІесторпогевів 34 (2013): 2495-2502 і, Р. егаї., Опсодепе 24 (2005): 2739-2744
Уа, 0. ега!., Нераюіоду 54 (2011): 1227-1236
Лапа, ». Н. єї а)., Аі.2Непа. 23 (2004): 672-677
Лапа, «4. Н. егаї., Нерашюіоду 59 (2014а): 2216-2227 апа, М. еї а!., У Віої Снет 278 (2003): 21678-21684
Уапо, Р. еї аї., Мої.Меа.Нер. 9 (2014р): 2347-2351
Уапа, 0. еї а!., Нівіораїпоіоду 64 (2014с): 722-730
Лаос, Х. егаІ., депе5 Спготозотевз.Сапсег 51 (2012): 480-489
Зп, «у. К. еї аІ., Опсодепе 34 (2015): 1811-1821
Лпаума!, М. егаіІ., Опсодепе 28 (2009): 1941-1948
Уіпа, 24. еїаї., У Іттипої. 185 (2010): 6719-6727
УЛіпивні, М. еїга!., Сапсег Вез 68 (2008): 8889-8898
УЧонапззоп, Р. еї аї., / Віої Снет 289 (2014): 18514-18525
УЧоппзоп, 0. Р. еї аї., Опсоїагоеї. 6 (2015): 4863-4887 доозз5е, 5. А. єї а!., Сіїп Сапсег Вез 18 (2012): 993-1003 щдозе-Епетгіг, Е. 5. вї а!., Ві.) Наетацй). 142 (2008): 571-582 щЧознпі, А. 0. еї а!., Сіїп Сапсег Вез 13 (2007): 5295-5304 щознпі, 5. вії аіІ., ВМО.Сапсег 15 (2015): 546
Уцазоп, Н. егаіІ., Нит.Сіепеї. 106 (2000): 406-413
Уипев-аіЇЇ, К. 5. еї а!., У Мешгоопсої. 102 (2011): 197-211
Уипезв-СІЇ, К. 5. єї аі., ВМСО.Сапсег 14 (2014): 920
Уипо, С. єї аї., Ргос Маї! Асай 5сі 0 5 А 84 (1987): 4611-4615
У,ппа, Н. С. еїа)ї., І їе осі. 77 (2005): 1249-1262
Уипо, МУ. У. еї аі., АррІ/ттипопівіоспет.Мої.Могрпої. 22 (2014): 652-657
Уив2сгупзвкі, Р. єї аї., Мої.Сеї! Віо! 26 (2006): 5348-5359
Коо) Каббаде, М. еї аї., / Віотеа.Віотеснпої. 2008 (2008): 564127
Каї2гика, Т. еї а!., У Віої Снет 285 (2010): 20109-20116
Каїн, Т. М. єї аІ., Сапсег Вез 66 (2006): 1712-1720
Каїїпіснепко, У. У. еї аІ., сепе5 Юєу. 18 (2004): 830-850
Каїіпіпа, Т. єї аІ., ВМСО.Сапсег 10 (2010): 295
КаІодегороціои, М. еї а!., МоЇ.Сапсег Нез 8 (2010): 554-568
Катаїйапі, М. єї а)І., Сапсег Вез 40 (1980): 4178-4182
Катіпо, Н. еі а)., Сапсег Сепеї. 204 (2011): 382-391
Катіуата, 5. єї а!., Сіусобріоіоду 21 (2011): 235-246
Капада, А. еї а!., Опсодепе 24 (2005): 7266-7272
Капарог, С. еї аї., Магшге 497 (2013): 67-73
Капо, В. МУ. єї аі!., РІ о5.Опе. 10 (2015а): е0119649
Капо, С. вії а!., РІ о5.Опе. 8 (2013): ев2770
Капо, «. К. еї а!., Ійї.у Опсої! 16 (2000): 1159-1163
Капо, «у. М. єї а)., Сапсег Вез 75 (20156): 3087-3097
Капо, «у. У. еї аї., Іпїу Опсої 37 (2010): 327-335
Капо, «у. І. еї а)Ї., Сапсег Сепеї.Суїодепеї. 182 (2008а): 1-11
Капа, М. у. еї а)ї., Рговіаїе 72 (2012): 1351-1358
Капо, 5. К. єї а)., Ат. Раїної. 173 (20085): 518-525
Капо, Х. єї аІ., Опсодепе 28 (2009): 565-574
Кароогтг, А. еї а!., Мате 468 (2010): 1105-1109
Каганагзау, 5. єї аі!., Сапсег І ей. 256 (2007): 101-111
Кабомпісгек, М. еї аї., У Іпмеві Оептацо!. 128 (2008): 980-987
Кагеззв, В. Е. евї аї., Іпї.Вем Сеї! Мої!.Віо! 306 (2013): 223-273
Каїіт, Н. еї аї., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 411 (2011): 156-161
Кагіззоп, Е. еї а!., Вгєазі Сапсег Нез Тгеаї. 153 (2015): 31-40
Кагуїіпозв, А. еї аї., / Віої Спет 284 (2009): 17775-17782
Казпивбва, У. еї аї., пі. Мої.5сі. 13 (2012): 13352-13377
Казпуар, УМ. єї а!., Мої Опсої 7 (2013): 555-566
Каззатрвага, А. евї а!., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 379 (2009): 840-845 60 Кай, І. еї а!., Раїтої|. пі. 59 (2009): 38-43
Кат, 5. єї аї., Іп.) Опсої 29 (2006): 33-40
Каюн, М. еїаї., Іпї.У Опсої 25 (2004): 1495-1500
Каїон, У. еї аї., пі. Мо!.Меа. 18 (2006): 523-528
Каї?, Т. А. ега!., Вгєазі Сапсег Нез Ттгєаї. 146 (2014): 99-108
Кашйтанпп, М. еї аї!., Сит. Тор.Місторіо!Іттипої. 384 (2015): 167-188
Каштг, Н. єї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е50249
Камаосоє, Н. єї а!., Сапсег Нез 64 (2004): 6091-6100
Камжанпнага, Н. еї а!., Ргоїеотісв. 16 (2016): 159-173
КамакКкаті, К. еї аї!., Іпї.У Опсої (2015)
КамакКкаті, М. єї а)., Сапсег сі. 104 (2013): 1447-1454
Каупаг, Н. єї а!., Сапсег І еійї. 227 (2005): 133-139
Ката, В. вії а!., Сагсіподепевів 33 (2012): 1059-1064
Ке, у. М. егаі., У 2Пеійапд.Опім 5сі.В 15 (2014а): 1032-1038
Ке, В. Н. еїа!., У Меитоопсої. 118 (20145): 369-376
Кеа!тп»5, Р. В. еї аї!., Вг.) Наетайт). 120 (2003): 80-88
Кепа, М. МУ. єї а!., Маї Віотесппої. 27 (2009): 264-274
КепПеу-Натійоп, У. 5. єї аІ., Опсодепе 24 (2005): 6090-6100
Кезаїі, М. УМ. єї аї., Іпаїап У Савігоепіегої. 34 (2015): 63-67
Кнап, «). єї аі., Р о5.Опе. 6 (2011): е26512
Кподагеу, М. М. еї а!., Сапсег Вез 69 (2009): 2833-2837
Кірре, А. Н., НапароокК ої Рпаптасецшіїса! Ехсірієпів га (2000)
Кієззіїпо, А. єї а)., Опсодепе 28 (2009): 2606-2620
Кікисні, У. еї аї!., Ггопі Сепеї. 4 (2013): 271
КіПап, А. егаІ., депе5 Спготозотевз.Сапсег 45 (2006): 874-881
Кіт, В. Н. єї аі., Апп.5и!иг9.Опсої 21 (2014а): 2020-2027
Кіт, 0. Н., Мопзві Меа.у 48 (2007): 694-700
Кіт, 0. 5. єї аї., / Ргоїєоте.Нез 9 (2010): 3710-3719
Кіт, Н. Е. єї аї., РІ о5.Опе. 7 (2012а): еє43223
Кіт, Н. 9. евї аї., У Реоїєоте.Нез 8 (2009а): 1368-1379
Зо Кіт, Н. М. еїаії., Ат.) Нетаїййо!. 82 (2007): 798-801
Кіт, І. М. еї а!., Сапсег Рез 66 (2006): 2153-2161
Кіт, «4. єї а)., аепе5 Спготовотевз.Сапсег 54 (2015а): 681-691
Кіт, «. б. єї аї., Іпї.у Вадіаї.Опсої Віо! Рнпуз. 86 (201За): 350-357
Кіт, «4. б. єї а)І., МУопа у) Сазігоепієго!. 14 (2008а): 6662-6672
Кіт, «4. Н. єї а)., Сапсег 85 (1999): 546-553
Кіт, «4. Н. єї аІ., ВМВ.Рер. 44 (2011а): 523-528
Кіт, 4. МУ. еї аї., Ії.) Опсої 35 (20095): 129-137
Кіт, К. еї а!., Мої.Сеї! 52 (20135): 459-467
Кіт, М. еїга)ї., Мої Сапсег Нез 6 (20085): 222-230
Кіт, М. 5. егаіІ., Опсодепе 27 (2008с): 3624-3634
Кіт, М. 5. еїа!., Нізіораїйоіоду 58 (20115): 660-668
Кіт, В. ві а!., РІ о5.Опе. 10 (20155): е0126670
Кіт, 5. Н. єї а!., Іпмевіїд.СіІїп Окої!. 57 (2016): 63-72
Кіт, 5. у. єї а)., Асіа Наєтай). 120 (20084): 211-216
Кіт, 5. У. єї а)., МоІ.Сагсіпод 54 (2015с): 1748-1757
Кіт, 5. М. єї а!., Ії.) Сапсег 134 (20145): 114-124
Кіт, 5. МУ. єї аі., ОМІС5. 15 (2011с): 281-292
Кіт, 5. МУ. єї а!., Віоса 111 (2008є): 1644-1653
Кіт, У. 0. еїаї., Ії.) Мої.Меа. 29 (201265): 656-662
Кіт, У. МУ. єї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012с): е40960
Кіпаї, М. єї а)ї., / Сапсег Вез Сіїп Опсої! 140 (2014): 937-947
Кіпозпіа, У. еїаї., Ат.У Раїпої. 180 (2012): 375-389
Кіїапає, СО. 4). єї аї., У Мепигоопсої. 100 (2010): 177-186
Кіаїка, «4. єї аІ., Єиг.Атсп.Оюгіпоїагупдої. 270 (2013): 2683-2693
Кіерре, М. еї аї., Маї Сепеї. 42 (2010): 550-535
Кіерре, М. еї аї., Віоса 117 (201т1а): 7090-7098
КІерре, М. єї аї., Наєетайоіодіса 96 (20116): 1723-1727
Кієуїєїп-50ОПНП, «5. єї аї., У Сеї! сі. 125 (2012): 5391-5402
Кпарр, Р. евї аї., Ргозіадіапаїнз ОїНег Гіріа Меадіаї. 92 (2010): 62-66 бо Ко, Н. МУ. вії а!., Оєм.Сеї! 18 (2010): 237-247
Кобрауавцні, Н. єї аіІ., Віоспет.Віорпуз.Ке5 Соттип. 467 (2015а): 121-127
Кобауазнії, М. еїа!., Ії ипуд Сапсег 90 (201560): 342-345
Кобауабвні, У. еї а!., Ріасепіа 34 (2013): 110-118
Косетг, В. єї аї., Раїйої пі. 52 (2002): 470-477
Кодо, В. єї а!., Ійї.у Опсої 39 (2011): 155-159
Коппо, Т. еї а!ї., Маї Меа. 18 (2012): 375-377
Конт, 0. еї а!., СеїЇ Сусіє 13 (2014): 62-71
КоїКе, К., Весепі Везиїйїв Сапсег Нез 193 (2014): 97-111
Кокодіи, Е. еїа!., Сапсег І ей. 50 (1990): 179-181
Коб, Т. М. еї аї., Тохісо!.сі. 88 (2005): 331-339
КоПтапт, К. еї а!., Сапсег Сеї! 24 (2013): 167-181
Копо, Г.. ві аІ., знапоНаї Кои Оіапа.мі.Хиє. 24 (2015): 89-93
Коо, а. В. єї а!., СеїЇ Без 25 (2015а): 707-725
Коо, 5. єї а!., Апіїсапсег Нез 35 (20155): 3209-3215
КоосНекКроитг, 5. еї а!., Авіап / Апагої 7 (2005а): 147-158
КоосНекКроитг, 5. вії аІ., депе5 Спготозотев.Сапсег 44 (20055): 351-364
Когаї Татапаапі, 0. М. еї аї., ) Азвіві.Вергод.Сієпеї. 26 (2009): 173-178
Когозес, В. вії аІ., Сапсег Сепеї. Суюдепеї. 171 (2006): 105-111
Когоїауем, К. еї а!., Сеї! Бідпа!. 20 (2008): 1221-1226
Копит, К. М. еїаї!., Апп.Нетаїої. 94 (2015): 1205-1211
Козпікауча, К. єї аіІ., Опсодепе 21 (2002): 2822-2828
Когіому»ькі, Ї.. еї аї., Агсп.Оеєптаїйо!.Нез 292 (2000): 68-71
Ктаєтег, М. еїа!., Сеї! Мої І їе сі. 68 (2011): 1719-1736
Кгатет", М. єї а!., Віотеа.Нез Іпі. 2015 (2015): 208017
Кіїєд, А. М., Маї Нех.Огпа бівсом. 5 (2006): 471-484
Кгопа, С. вії аІ., Опсодепе 22 (2003): 2343-2351
Киапа, 5. О. єї аї., еикетіа 22 (2008): 1529-1538
Киазпе, Н. еїа!., Сіїп Ерідепеїїсв. 7 (2015): 46
Кироїа, Н. евї а!., СеїЇ ігез5.Спарегопев. 15 (2010): 1003-1011
Зо Кидо, У. еї а!., У Нера!. 55 (2011): 1400-1408
Кинп, Е. єї аї., Мод. Раїної. 27 (2014): 1014-1019
КиїКаті, А. А. єї а!., Сіїп Сапсег Вез 15 (2009): 2417-2425
Китаг, 5. еї а!., Сеїї Оєаїйн.Оів. 6 (2015): е1758
Китагакиіазіпуонат, М. еї аї., Сіїп Сапсег Нез 11 (2005): 3758-3765
Кио, І. У. ега!., Ії.) Сапсег 135 (2014): 563-573
Кио, 5. у. еіг аі., Опсої! Вер. 24 (2010): 759-766
Кирпаї, 5. егаІ., Опсодепе 25 (2006): 103-110
Киррег"в, В. еї аї., У Сіїп Іпме5і 111 (2003): 529-537
Кигатіїви, У. єї а!., Апіїсапсег Нез 31 (2011): 3331-3336
Кипоміс-Когагіс, А. еї а!., ГеиКетіа 29 (2015): 126-136
Кипгита, Н. егаї., Ат.У Раїпої. 174 (2009): 2044-2050
Кикпіп, А. Ссх., Нит.Іттипої. 72 (2011): 955-968
Кигпеїзома, Е. В. еї аї., Мої.Віо!.(Мо5кК) 41 (2007): 624-633
Кмоп, «. еї аї., Іпї У Опсої 43 (2013): 1523-1530
Іа, Месеніа С., Єиг.уУ Сапсег Ргєм. 10 (2001): 125-129
І арнан, Р. евї а!., Ргос.Маїй.Асайд.5сі.0.5.А 102 (2005): 1339-1344
І аєївси, Т. МУ. еї аї., Сеїї Овайй.Оів. 5 (2014): е1072
І аде, Н. єї аї., РЕЕВ5 І ей. 494 (2001): 54-59
І адогсе-Радез, С. єї аї., Мікспомув Агсп. 444 (2004): 426-435
І аі, у. М. ег аІ., Метоаз Мої.Віо! 623 (2010): 231-242
Іа, М. Т. еї а!., У Раїної. 224 (2011): 367-376
Іаке, 5. Ї. єї аї., Іпмеві ОрпінаІтої!.Мів.5сі. 52 (2011): 5598-5604
І ап, Н. еї а!., Ії.) Сіїп Ехр.Меа. 7 (2014): 665-672
І ап, О. єї аї., Єиг.У Наєтаїййо!. 85 (2010): 492-495
І апе, «. еї аї., Іі.) Мої.Меа. 12 (2003): 253-257
І апдетвеї||ег, 5. М. єї аї., СеїЇ Сусіє 8 (2009): 4044-4048
І ароїіпіє, у. еі аІ., Ат.) З!ига.Раїної. 32 (2008): 205-209
І ароцде, С. єї а!., Сеїї Мої.Сїе 5сі. 62 (2005): 53-64
І ага, Р. б. єї а)!., Вадіаі.Опсої 6 (2011): 148 60 Іажіп, 5. Е. єї а!., Вг.) Сапсег 106 (2012): 157-165
І азке, К. вї аі., Сапсег Іттипої!.Вез 1 (2013): 190-200
І ам, С. Р., Сеї! Мої.Сте 5сі. 68 (2011): 3149-3163
Іаи, У. Е. еїа)ї., Мої.Сагсіпод 27 (2000): 308-321
Ї айгіпа, «у. еї аї., Віоса 111 (2008): 856-864
Ї а2ома, В. ега)., Ат.) Оєсптайюраїної. 31 (2009): 177-181
І еа), у. Е. егаі., Сагсіподепевів 29 (2008): 2089-2095
Ї едеї, Е. М. єї аї., Рговіаїе 73 (2013): 614-623
І ее, В. Н. ві а)., Сапсег Вез 73 (201За): 1211-1218
Ї ее, Е. у. ві аЇ., Опсої Вез 18 (2010): 401-408
Ї ее, Е. К. єега!., Мої.Сеї! Віо! 33 (20135): 4422-4433
І ее, у. Н. ві аІ., Апп.5!йг9. 249 (2009): 933-941
Ї ее, М. «у. єї аї., У Ргоїтеоте. Нез 13 (2014а): 4878-4888
Ї ее, 5. У. егаіІ., Є.) Сапсег 50 (20145): 698-705
І ее, Т. «у. єї а!., МоїІ.Сапсег З (2004): 31
Ї ее, У. 5. егаі., Опсоїаговєї. 6 (2015): 16449-16460
Ї еопо, Н. 5. єї а)., Сапсег Вез 73 (2013): 1591-1599
Ї еопо, 5. В. єї аї., МоІ.Рпапт. 12 (2015): 1717-1729
І емі, Е. вії а)І., Сапсег СпетоїНег.РНаптасої. 67 (2011): 1401-1413
Ї ему, Р. ві аї., Сіїп Сапсег Вез 13 (2007): 398-407
Її, В. Н. єї аІ., Віоспет.Віорпуз.Ке5 Соттип. 369 (2008а): 554-560
Ії, В. 5. ві а)І., Опсодепе 34 (2015а): 2556-2565
М, б. ЕР. ві а)., Опсоїагаєї. 5 (2014а): 11428-11441
Ії, б. ЕР. егаІ., ВМО.Сепотісз 8 (2007): 92
Ії, б. М. ві а)., Ат.) Раїйої. 160 (2002): 2181-2190
І, Н. егаї., Меоріавзіа. 8 (2006): 568-577
Її, 9. еї а)., Апопаниа Віпд.Г і Хпе.7а пі. 43 (20145): 546-550
Її, у. Е. еї аі., 2попдпиа Меї Спапо УМаї Ке.7а пі. 15 (201г2а): 388-391
Її, у. М. егаі., Спіп Меа.у (Епа1і.) 125 (201265): 3526-3531
ЦІ, С. ега!., Сіїп Сапсег Вез 19 (201За): 4651-4661
Зо Ії, у. егаі., Рнаппасодепеї.Сепотісв 22 (2012с): 105-116
ЦІ, С. б. ега|., Ат.) Орзівї.Супесої. 205 (2011а): 362-25
Ії, М. ега!., Сіїп Сапсег Нез 11 (2005): 1809-1814
Її, М. еї аІ.,, Віоспет.Віорпуз.Нез Соттип. 455 (2014): 358-362
Ії, 9. етаї., Мо!.Віо! Бер. 41 (2014с): 2409-2417
Ії, 5. ві а!., У Ниагпопа.Опім 5сі. ТесппоЇсд.Меад.5сі. 28 (20085): 93-96
Ії, 5. еі а!., Ргос.Маїй.Асайд.5сі.0.5.А 111 (20144): 6970-6975
Ії, Т. егаі., У Тногас.Опсої 7 (20124): 448-452
М, М. еї аЇ., Сапсег Сеї! Іпі. 15 (20156):17
М, МУ. еї а)., Мед.Опсої 31 (2014є): 208
М, М. 9. єї аї., Сагсіподепевів 34 (20130): 1536-1542 її, Х. еі а)., Си. Ргоївіп Рері.5сі. 16 (2015с): 301-309
Її, Х. ві аі., Рапстєаз 40 (20116): 753-761
Її, Х. егаІ., ВМО.Сапсег 15 (20154): 342 її, Х. еі а)., Сапсег Вез (2016)
Ії, М. ес а)І., Сапсег Сепеї. Суюдепеї. 198 (2010): 97-106
Ії, М. ес а)., Сапсег Віо! ТНег. 16 (20156): 1316-1322
Ії, М. ег аі!., Сіїп Сапсег Вез 17 (2011с): 3830-3840
Її, М. ес аЇ., пд Сапсег 80 (2013с): 91-98
Ії, 2. ега!і., Оіадп.Раїної. 10 (20151): 167
Її, 7. егаї., Мап.Рапо хі.Ке.ра.Хие.Хиє.Вао. 33 (20134): 1483-1488
Пап, 7. єї а)., Сапсег Віо! ТНег. 16 (2015): 750-755
Папа, В. вії аІ., попдпиа Уі.Хие.7а пі. 95 (2015а): 408-411
Папа, В. еїаї., Оід.Оів.5сі. 60 (20155): 2360-2372
Папа, Н. вії аІ., сепоте Вез 22 (201г2а): 2120-2129
Папа, 0. еїа!., Зсі.Вер. З (2013): 2932
ШПапо, Х. 5. еї аї., Іпї.У Сапсег 130 (20125): 2062-2066
ШПапо, Х. Т. ега!., У Сазітоепієгої!.Нераїйо!. 26 (2011): 544-549
ШПапо, У. еі а!., ВМО.Сапсег 6 (2006): 97
ШПапо, У. еї а!., Ргос.Маїй.Асайд.5сі.0.5.А 102 (2005): 5814-5819 60 Шабо, С. Е. єега!., У Ехр.Сіїп Сапсег Вез 27 (2008): 15
Мао, Е. єї аї., Мед.Опсої 27 (2010): 1219-1226
ШПао, У. егаІ., ВМО.Сапсег 14 (2014а): 487
Мао, У. еї аї., Р о5.Опе. 9 (20145): е99907
Паау, М. єї аї., Маї Мед. 18 (2012): 980-987
Папіно, Г.. еї аі., Маї Соттип. 4 (2013): 1822
Мт, В. єї а)., Сагсіподепевзів 35 (2014): 1020-1027
Ііт, 5. О. єї аі., Віоспет.Віорпуз.Нез Соттип. 291 (2002): 1031-1037
Мп, О. б. егаі., Маї Сепеї. 46 (2014): 467-473
ЦІ, Е. еї а)., Сапсег Віо! ТНег. 7 (200в8а): 1669-1676
ЦП, Н. 5. єегаі., Агсй.Оюїагупоао!.Неай Меск Зиго. 130 (2004): 311-316
Мп, Р. єї а)ї., Мої.Віс! Вер. 38 (2011): 1741-1747
Мп, Р. Н. ега!., У Віотеєд.5сі. 22 (2015а): 44
Мп, 5. еїгаі., ВМА.Віо! 12 (2015): 792-800
Мп, МУ. У. ега)., Нит.Мої.Сіепеї. 24 (201565): 285-298
Мп, М. С еїаї., Іпі.У Сіїп Ехр.Раїйої. 8 (2015с): 14257-14269
Пп, У. М. ві а!., Мої.Сагсіпод 47 (20086): 925-933
Мп, У. МУ. єї аї., Ога! Опсої 48 (2012): 629-635
Іпабего, 0. єї аіІ., Мешгоепадостіпоіоду 86 (2007): 112-118
Іпаєег, М. еїг аІ., Супесої.Опсої 124 (2012): 311-318
Іпаег, М. еїа)ї., Сіїп Сапсег Вез 11 (2005): 4372-4381
Ііпо, 2. ОХ еїгаі., Єиг.) Зигу.Опсої 38 (2012): 326-332
Гіпде, А. єї а)ї., Іпмезі ОрпіНаїІтої.Мів. сі. 53 (2012): 4634-4643
Пр», Е. Н. єї аІ., ВМО.Сапсег 8 (2008): 314
Іірзоп, 0. еїа!., Маї Меа. 18 (2012): 382-384
Піміпом, І. М. єї аї!., Сііп.Сапсег Вев. 20 (2014а): 3799-3808
ШПіміпом, І. М. єеї аІ., Опсоіттипоіоау З (20145): е970025
Пи, В. еїгаі., Віоспет.Віорпуз.Ке5 Соттип. 293 (200га): 1396-1404
Пи, б. еї аї., Ії. Сіїп Ехр.Раїної. 7 (2014а): 690-698
Пи, О. еїг аї., Опсоїагодвєї. 6 (2015а): 39211-39224
Коо) Пи, 0. О. еїа!., зсі.Вер. 5 (20155): 11955
Ши, Е. етаїІ., Титоиг.Віої! 35 (20140): 8685-8690
Пи, у. ега!., РІГ о5.Опе. 9 (2014с): е89340
Пи, 9. егаі., Віоспет.Віорпуз.НРе5 Соттип. 463 (2015с): 1230-1236
Пи, «у. Е. еїаї., Сапсег Сеї! Іпі. 13 (201За): 41
Пи, У. Х. еі а. Мопа у Савзігоеєпівєгої. 8 (20020): 631-637
Пи, М. Х. еїгаї., Опсої Вер. 10 (2003): 1771-1775
Пи, С. 2. егаіІ., Сапсег Вез 67 (2007): 6325-6332
Пи, М. еї а!., Сапсег Нез 66 (2006): 3593-3602
Пи, Р. єї а)ї., У Маїй!.Сапсег Іпві. 100 (2008а): 1326-1330
Пи, О. єї а!., Рговіайе 73 (20130): 1028-1037
Пи, О. єї аІ., Мед.Опсої 31 (20144): 882
Пи, ВА. єї аї., Ргос.Маї.Асайд.5сі.0.5.А 105 (20085): 7570-7575
Пи, А. ег аї., Опсоїагодеєї. 6 (20154): 33456-33469
Пи, 5. У. єї а)., 7попаНца УЛаї Ке.7а Ні. 47 (2009а): 1732-1735
Пи, МУ. єї а)І., Апп.Зигу.Опсої 21 Биррі 4 (2014є): 5575-5583
Пи, М. єї а/!., У Віої.Спет. 279 (2004): 10167-10175
Пи, МУ. єї аї., Мої.Сіїп Опсої! 2 (201483): 219-225
Пи, Х. еїа!., РІ о5.Опе. 8 (2013с): е77367
Пи, Х. еї а!., Раїпо!.Нез Ргасі. 210 (20149): 256-263
Пи, Х. еїаі., 2попдпца мі.Хие.7а 2 пі. 94 (2014Н): 2008-2012
Пи, Х. еїаі., Мед.Опсої 30 (20134): 735
Пи, У. єї а)., Сапсег Без 69 (20095): 7844-7850
Пи, У. єї аї., Авіап Рас.) Сапсег Ргеум. 16 (2015є): 2659-2664
Пи, М. еїа1., Тпї.У Сіїп Ехр.Раїпої. 7 (20141): 5750-5761
Пи, МУ. Х. егаї., Опсої І ей. 4 (2012): 847-851
Пи, 2. еїа|., Опсої Вер. 33 (201553): 1908-1914
Пи, 2. еї а)І., ВМО.Сапсег 14 (2014)): 274
Пи, 2. еїа)., Сагсіподепевів 32 (2011): 1668-1674
Циподгеп, Н. а. єї аї., У Ехр.Меад. 162 (1985): 1745-1759 60 Порів, 5. егаіІ., ВМО.Сапсег 13 (2013): 139
Го, У. МУ. єї аї., У Сеї! Мої.Меа. 19 (2015): 744-759
І оп, 2. МУ. еїаї., Титоиг.Віої. 35 (20143: 11415-11426
Ї опдепескег", В. М. єї аі!., Апп М.У.Асайд.5сі. 690 (1993): 276-291
Ї опзааге, 9., Маї.Сепеї. 45 (2013): 580-585
І оре:2-Сопез, А. ві аіІ., Ат. Меа.5сі. 346 (2013): 447-454
І ои, Т. Е. еї аї., Сапсег Ргем.Нез (РНіа) 9 (2016): 43-52
Го2!йропе, КЕ. егаі., Опсодепе (2015)
Ги, б. егаі., Мої.Сеї! Віоснет. 312 (2008): 71-80
Ги, б. ега!., Оід.Оів.5сі. 58 (2013): 2713-2720
Г и, «. єї аі., Опсої! Вер. 32 (2014а): 2571-2579
Г и, «. 9. еї аї., Спіп У Маї Меа. 13 (2015): 673-679
Ги, Р. егаі., РІ о5.Опе. 9 (2014р): е88918
Ги, Х. єї а)., МоЇ.Сапсег Тнег. З (2004): 861-872
Ги, Х. єї аї., Сіїп Сапсег Вез 15 (2009): 3287-3296
Ї исав, 5. еіга!., Іпї.уУ Сапсег 87 (2000): 55-60
Ї осію, В. еї а)., Сапсег Віо! ТНег. 6 (2007): 1592-1599
Ї пдм/ід, А. єї аї., Апіїсапсег Нез 22 (2002): 3213-3221
І иКав, Т. у. еї аі., Ргос.Маїй.Асайд.5сі.0.5.А 78 (1981): 2791-2795
І иКег, К. Е. вії а)., Сапсег Вез 61 (2001): 6540-6547
Гик5сн, Н. еї а!., Апіїсапсег Нез 31 (2011): 3181-3192 ит, 0. Е. егаі., Іпї.У Сапсег 83 (1999): 162-166
Ї опабіад, В. І, Снетіса! Неадепів юг Ргоїєїп Модіїїсайоп Зга (2004)
Ї о, Х. єв а!., У Сіїпй Епдостіпо!.Меїтаб 94 (2009): 4533-4539
ЇМ, Т. ес аі|., РІ о5.Опе. 7 (2012): е35065
Гупа, Н. еїаІ., ВМО.сепотісв 7 (2006): 268
Ма, а. КЕ. ега!., Єиг.Рему.Мед.РНаптасої!. сі. 19 (2015): 578-585
Ма, 0. еї аї., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 454 (2014): 157-161
Масропаг!йа, а. єї аї!., Зсі.бідпа!. 7 (2014): габб
Масбопагйо, Т. 4. еї а)., Меїйосдз Мо)/.Віої! 377 (2007): 203-222
Ко) Маскау, С. еї аІ., Сапсег ВНевз 74 (2014): 2246-2257
Мадаенп, 5. Р. еї аі., МоїЇ.Сапсег 13 (2014): 241
Мааднамап, 5. евї а!., У Ехр.Сіїп Сапсег Вез 34 (2015): 45
Маодо!а, А. І. ега!., РІ о5.Опе. 4 (2009): еб6952
Маптосос, 5. КЕ. еї а!., Сагсіподепевів 35 (2014): 670-682
МаккКіпіє, А. еї а!., Сеї! Бідпаї!. 21 (2009): 1423-1435
Маїа-Масазв, .. єї а!., Сіпй Спет І ар Мед. 47 (2009): 427-431
МаїЇнтргезв, М. евї а!., Сит.Оріп.С1епеї.Овєм. 17 (2007): 60-65
Мап, Т. К. егаІ., ВМО.Сапсег 4 (2004): 45
Мапа, «. єї аї., ТкапвіІ.Опсої! 8 (2015): 487-496
Мапоз, А. Н. еї аї., Іп.) Віоспет.Сеї! Віо! 40 (2008): 2353-2357
Мапо, У. еї а!., Сапсег 5сі. 98 (2007): 1902-1913
Мапііа-5таїдопе, а. М. єї а!., Нит.Массіп.ІттипоїНег. 8 (2012): 1179-1191
Мао, 9. єї аї., Сапсег осі. 99 (2008): 2120-2127
Мао, Р. егаї!., У Віої Спет 286 (2011): 19381-19391
Мао, Р. егаї!., РІ о5.Опе. 8 (201За): е81803
Мао, У. ега!., ВМО.Сапсег 13 (20130): 498
МагеснаїЇ, В. еї а!., Сіїп Сапсег Вез 15 (2009): 2913-2919
Магїіап, С. еїга!., Єик.у Сіїп Миїг. 65 (2011): 683-689
Маїіпі, РЕ. ега!., ) Віої Спет 277 (2002): 8716-8723
Матжі, 5. б. єї аІ., Сапсег Сайзев Сопігої! 26 (2015): 25-33
Мапом, І. А. єї а!., У Сеї! сі. 125 (2012): 4253-4263
Магтеу, В. еї аІ., Нит.Раїної. 37 (2006): 68-77
Маганез НІНО, М. ЕК. єї аї., Вга7.) Оютіпоїіагупдо!. 72 (2006): 25-30
Мапепз-де Кетр, 5. В. єї а!., Сіїп Сапсег Нез 19 (2013): 1994-2003
Мапіп, Ї.. егаіІ., Опсодепе 31 (2012): 4076-4084
Мапіп, Т. А. еї аї., / СеїІ Віоснет. 105 (2008): 41-52
Мапі, Т. А. єї аІ., Мешоаз Мо/.Віо! 762 (2011): 383-407
Мапіп, Т. 0. єї аї., Мої.Сеї! 53 (2014): 209-220
Мапіпе?г- ГпПов, А. єї а!., Віоса 123 (2014): 3790-3796 60 Мавгзидаа, К. єї аї!., Опсої! Вер. 28 (2012): 1146-1152
Мавгзидаа, Т. А. єї а!., Сііп Сапсег Вез 9 (2003): 5693-5698
Мавцидаі, У. еї аї., І аб Інмеві 95 (2015): 308-319
Маїе!|сіс, М. еїа!., РІ о5.Опе. 6 (2011): е29366
Маїпему, М. єї а!., Ароріовів. 18 (2013): 882-895
Маюміпа, М. еї аІ., супесої.Опсої 113 (2009): 120-127
Маїзитоїо, К. єї а!., сЧепез СеїЇІв 6 (2001): 1101-1111
Маїзитоїйо, М. єї а!., еикетіа 14 (2000): 1757-1765
Маїзцуата, А. еї аї., Мігспому5 Агоп. 459 (2011): 539-545
Маїзцуата, А. еї аї., Мігспому5 Агоп. 457 (2010): 577-583
Маїзцуата, В. єї а)., Сапсег сі. 107 (2016): 28-35
Машгііо, Е. єї аї., Мої.СеїІ Ргоїєотісв. 15 (2016): 109-123
Маху»еї), С. А. еї аї!., ) Сеї! сі. 121 (2008): 925-932
Маупе, М. еї аї., Єиг.У Іттипої. 34 (2004): 1217-1227
Магап-Матслаг", К. єї аї!., РІ о5.Сепеї. 10 (2014): е1004105
Ма?г2оссоїї, сх. еї аі., Спгопобіої и. 28 (2011): 841-851
МесСаре, К. Е. єї а)ї., Сеїї Овайй.Оів. 5 (2014): е1496
Месіспо, «у. К. єї аІ., Ехр.Сегопіо!. 30 (1995): 99-124
Мебопагїа, .). М. єї аї., МоІЇ.Сапсег 4 (2005): 35
МеспісНегіакома, 0. єї аї., СеїІ Бідпа!. 19 (2007): 748-760
Мена, А. еї аї!., Вгєаві 23 (2014): 2-9
Мена, «4. еї аІ., Р о5.Опе. 10 (2015): е0120622
Меїег, С. еї аї., У Раїної. 234 (2014): 351-364
Меїїег, 0. єї аї., Вгєаві Сапсег Нез Ттєаї. 113 (2009): 253-260
Меїівзпег", М. єї а!., Сіїп Сапсег Вез 11 (2005): 2552-2560
Меп, МУ. ег аІ., Сапсег Сепотісв Ргоїєотісв. 12 (2015): 1-8
Меп), ЕК. еї а!., Іл У Опсої 43 (2013): 495-502
Мепо, ». еї аї., Асіа Віоспіт.Віорпуз.5іп.(Зпаподнаї) 42 (2010): 52-57
Мепепз-УаїКег", І. еї аІ., ВМО.Сапсег 15 (2015): 164
Меззаї, У. еї аІ., Сапсег ВНез 74 (2014): 6820-6832
Коо) Мегмаїу, М. 5. еї аІ., Сапсег Сей! Іпї. 11 (2011): 8
Меієге, С. єї а!., У Іттипої 159 (1997): 3230-3237
Міснеї, 5. еїа!., І"ї.у Сапсег 127 (2010): 889-898
МідотпкКауча, У. єї аї., Урп.) Сапсег Вез 93 (2002): 636-643
Мікаті, Т. єї а!., Ога! Опсої 47 (2011): 497-503
Мікаті, Т. єї аї., Мікспомув Агсп. 466 (2015): 559-569
МііІапомісн, 5. єї а)., Ехр.Нетаїйо!|. 43 (2015): 53-64
МіПег, В. К. еї а!., У Ат.бос.Мернгої. 22 (2011): 1654-1664
МіІпе, В. Ї.. ві а)І., Нит.Мої.Сепеї. 23 (2014): 6096-6111
Мій, К. МУ. єї а!., І"ї.у Супесої.Раїно!. 32 (2013): 3-14
Міпо, К. еї аї!., Віозсі.Віотесппо!.Віоспет. 78 (2014): 1010-1017
Мінтаїек-запі, 5. Н. єї аї., У СеїЇ Мо!.Меад. 13 (2009): 3541-3555
Мізнга, І. єї а!., Сапсег Віо! ТНег. 4 (2005а): 694-699
Мівнга, 5. еї а!., РЕВ5 У 277 (2010): 3937-3946
Мізнга, 5. єї а!., Тгепаз Мої.Меа. 11 (20055): 192-197
МіїснеїїЇ, А. 4. еї аІ., Нит.Негеа. 38 (1988): 144-150
Міїга, В. єї а!., Сіїп Сапсег Вез 17 (2011): 2934-2946
Міїзипабвцпі, К. еї аї!., Ії.) Нетай!. 100 (2014): 88-95
Міна, В. 0. еї аї., Іпаїап У Сапсег 41 (2004): 115-119
Міма, Н. еї а!., ейКетіа 6 (1992): 405-409
Міма, Т. еї аІ., Сапсег Мед. 4 (2015): 1091-1100
Міуаї), К. еї аї., У Міга! Нераї. 10 (2003): 241-248
Міуовні, У. єї аї!., Мед.Мої!.Могрпої. 43 (2010): 193-196
МО, І. еї а!., Апіїсапсег Нез 30 (2010): 3413-3420
Мопатеа, Р. Е. еї а/ї., І їмек Іпі. 35 (2015): 1063-1076
Мопе!Іпікома-Виспопома, В. еї аІ., Сапсег СпетоїНег.РНаптасої. 72 (201За): 669-682
Мопе!Іпікома-биспопома, В. евї а!., Рапстєав 42 (20136): 707-716
Моїдомап, С. І... еї аї., Мої.Сеї! Віо! 30 (2010): 1088-1096
Моїїпо!о, А. А. єї аї., Сіп Сапсег Вез 13 (2007): 4964-4973
Мопіг, І. 5. єї аї., Мої.Сеї! Віо! 31 (2011): 30-42 60 Мопії, М. еї а)ї., Сіїп Сапсег Вез 10 (2004): 6047-6057
Могаап, В. А. вії а!., 5сіепсе 314 (2006): 126-129
Моті, М. еї а!., Тгап5ріапіайоп 64 (1997): 1017-1027
Моті, У. ега!., Епдосг.Веїаї Сапсег 18 (2011): 465-478
Могйаке, Н. еїа!., Ат.) Нетаїої. 86 (2011): 75-78
Могіуа, У. еї а!., ) Нит.Сзепеї. 57 (2012): 38-45
Мопага, І. єї аї., Сіїп Сапсег Вев. 12 (2006): 3435-3443
Мозв, 5. Е. єї аІ., сії 45 (1999): 723-729
Моззіпк, М. Н. вії аІ., Опсодепе 22 (2003): 7458-7467
Мозіага, МУ. 7. єї аї., У Сшап.Раїної. 37 (2010): 68-74
Могаднеа, М. еї аї., Іпї.у Мої.Меа. 33 (2014): 8-16
Моигадом, 0. єї аІ., Сапсег Вез 74 (2014): 3238-3247
Миеї!ег, Ї.. М. еї аї., У Реоїєоте.Нез 7 (2008): 51-61
Миеї!ег, Г.. М. єї а!., Ргоїєотісв. 7 (2007): 3470-3480
Миїг, К. еї аІ., Сапсег Нез 73 (2013): 4722-4731
Миїїдап, А. М. еї а!., Вгєазі Сапсег Нез 13 (2011): 110
Митрего, 0. єї аї., Ргос.Маї.Асайд.5сі.0.5.А 96 (1999): 8633-8638
Мипог, І. М. еї аї., Мої.Сеї! 35 (2009): 116-127
Мигрпу, М. С. еї аї., Іпї.У Сапсег 126 (2010): 1445-1453
Митау, а. І. еї аі!., Нізтораїйоіоду 57 (2010): 202-211
Миттіп, І. б. єї аї., У Мешгоїттипе.РНаптасої. 2 (2007): 290-295
Мигиадап, А. К. єї а!., Опсої! І ей. 6 (2013): 437-441
Мо, У. еї а!., СеїЇ Сусіє 7 (2008): 2738-2748
МуаїкКома, 2. еї аІ., Меоріазєта 57 (2010): 287-290
МабБа, А. еїаї., ЕїІїе. З (2014): е01308
Мада!-5етапо, М. еї а!., У Сеї! Віоспет. 113 (2012): 3178-3185
Мадаї, М. єї аї., Сапсег Вез 51 (1991): 3886-3890
Мадаї, М. А. еїаї., пі) Опсої 37 (2010): 41-49
МадакКига, 5. єї а!., Віоса 100 (2002): 1031-1037
Мадатасні, А. єї аі., Сапсег Сеї! 24 (2013): 305-317
Мадавніо, В. єї аї., Зсі.Вер. 5 (2015): 8649
Мадаїа, М. єї аІ., ВМО.Сапсег 13 (2013): 410
Мадепага, 0. б. єї аї., Мої.Сагсіпод 51 (2012): 826-831
Маді, С. єї а!., Вгеазі Сапсег Вез Ттєаї. 94 (2005): 225-235
Мадраї|, ». К. еї аІ., Мод. Раїйої. 21 (2008): 979-991
МакКадама, У. єї а!., Вг.) Сапсег 80 (1999): 914-917
Макауа, Н. І. еї аі., Віоспет.Віорпуз.Нез Соттип. 364 (2007): 918-923
МаКауата, К. єї а)., Сапсег Вез 67 (2007): 8058-8064
Маїіаг, 5. С. ега!., РІ о5.Опе. 6 (2011): е24082
Мат, 5. Н. єв аі., Опсоїагоеї. 6 (2015): 21655-21674
Мат, 5. МУ. єї а!., І1ї.У Опсої 45 (2014): 1450-1456
Мат-Сна, 5. Н. єї аі., Мод. Раїної. 22 (2009): 1006-1015
Мапіа)їїї, 0. еї а!., РІ о5.Опе. 5 (2010): е12341
Мага, Т. ега!., Мої Сеї! Віої!. 23 (2003): 1863-1873
Мамаї!то, А. евї аї., / СіІїп Епдостіпо!.Метарб 99 (2014): Е2437-Е2445
Мауйог, 0. У. єї аї., У Віої Снет 273 (1998): 21169-21177
Меаг, В. І. єї а)ї., У СеїІЇ Рнузіої 212 (2007): 655-665
Мербгаї, К. еї а!., ейКетіа 23 (2009): 134-143
Меїден, М. С. еї аї., ) Метоопсої. 111 (2013): 285-294
Ме!5оп, С. В. еї аї., у) Сеї! Віо! 211 (2015): 503-516
Ме!5оп, М. А. єї а)І., Сапсег Сепеї Суїодепеї. 108 (1999): 91-99
Мешимтанпи, М. еї аї., Віоса 121 (2013): 4749-4752
Мемеїїпо, К. еї аі., Суюдепеї.Ссепоте Нез 118 (2007): 166-176
МО, У. еї аї., У Віої Спет 279 (2004): 34156-34164
Мдеому, у. еї а!., Сапсег Оівсоу. 4 (2014): 762-763
Маовуеп, Т. В. еї а/!., У Віої Снет 277 (2002): 41960-41969
МІ, І. В. егаї., Нетайо!.Нер. 4 (2012): е19
Мі, У. Н. егаї., Нізтораїпо!іоду (2015)
МІ, 2. еї аї., У Окої. 167 (2002): 1859-1862
Міамагапі, А. єї аІ., Апп.Нетайо!. (2015) 60 Міїті, А. еї аІ., ВМО.Сапсег 13 (2013): 309
Мікопома, А. 5. єї а!., Сеї! Мої. Те сі. 70 (2013): 661-687
Мікроитг, Р. еї а!І., Мед.Опсої 31 (2014): 955
Міївзоп, В. єї а)І., Маї Соттип. 5 (2014): 3128
Міні, Т. еї аї., Раїної. пі. 62 (2012): 802-810
Мівпікаїа, М. еї а!ї., Мої.Сагсіпод 46 (2007): 208-214
Міч, М. еї аІ., Фепоте Нез 20 (2010): 1482-1492
Мій, М. єї аІ., ВМСО.Сапсег 12 (2012): 422
Морбогтгі, Т. егаі!., Сапсег Вез 51 (1991): 3193-3197
Морбогтгі, Т. егаіІ., Сапсег Ве 53 (1993): 1098-1101
МОЇ), у). Е. еї аї., Меоріавзіа. 16 (2014): 572-585
Моогїег, К. єї а!., Вг.) Сапсег 76 (1997): 486-493
Мога, Н. еї а!., Мешто.Опсої 11 (2009): 803-818
Моттів, М. 0. еї аї., М.Епа!.) Меа. 334 (1996): 231-238
Мо5кКе, А. еї аї., Ехр.Мої. Раїпо!. 98 (2015): 47-54
Моміком, Г. еї а!., Мої.Сеї! Віо! 31 (2011): 4244-4255
Моммаг»кі, В. єї а!., Віоса 120 (2012): 366-375
Мутоеп, 0. А. єї аі., супесої.Опсої 139 (2015): 30-39
О'Соппог, К. МУ. ег а!., Сапсег Вез 73 (2013): 2529-2539
О'"Согтап, 0. В. егаі., Епдостіпоіоду 143 (2002): 4287-4294
ОС Маїєвеу, 5. еї а!., Іпі.У Сапсег 125 (2009): 1805-1813
О'Вейу, «. А. єї аї., РІ о5.Опе. 10 (2015): ео123469
ОБбего, Е. А. еї аї., ) Віої Спет 287 (2012): 43378-43389
Ориспом»ка, І. єї а!., Кіїп.Оспа 101 (1999): 167-168
Одуоау, 9. еїгаіІ., Опсодепе 29 (2010): 3287-3296
Оеєпіег, МУ. а. еї а!., Віоса 114 (2009): 3292-3298
Одама, С. еї аї., У Віої Снет 278 (2003): 1268-1272
Одама, В. єї а!., Сів. Еворпадив. 21 (2008): 288-297
Одиті, Т. єї а)., МоЇ.Сапсег ТНег. 7 (2008): 1150-1155
Опбва, К. еї аї., У Огої. 174 (2005): 461-465
Ко) ОнНпівні, К. єї а)., Сапсег сі. 104 (2013): 1237-1244
ОпНз5піта, К. еї а!., Мої Віої.Емої. 27 (2010): 2522-2533
Оівні, У. еіг а. Титоиг.Віо! 33 (2012): 383-393
ОкКада, М. еї аї., Ргос.Маїй.Асад.5сі.0.5.А 105 (2008): 8649-8654
ОкКада, 5. єї а!., У Ога! Раїйо!.Меа. 44 (2015): 115-125
ОкКозит, .. еї а!., Маї Сепеї. 48 (2016): 183-188
ОЇауїоує, М. А. еїаї.,.у Віої Спет 280 (2005): 27436-27442
Оіекзоміса, І. вї а!., Сапсег у Зсі.Ат. 4 (1998): 247-253
ОІезеп, |. Н. еї аІ., АРМІБЗ 119 (2011): 296-303
ОіКнапис, Р. В. єї а!., Сапсег Нез 69 (2009): 5996-6004
Оів550пП, Ї.. вії а!., еоКетіа 28 (2014): 302-310
Оів50пП, М. еї аї!., Рговіаіїе 67 (2007): 1439-1446
Оовє, А. єї аї., Вгєазі Сапсег Нез Тгеаї. 101 (2007): 305-315
Огенеїі, у. єї а!., Іпії.У Супесої.Сапсег 22 (2012): 937-944
Ов5ігому, К. І. еї аї., Сіїп Сапсег ВНез 16 (2010): 3463-3472
Ога, Т. єї а)., Сапсег Нез 62 (2002): 5168-5177
ОНаміапі, 5. еї аі., Сапсег Іттипої.ІттипоїНег. 55 (2006): 867-872 би, С. У. ві а!., У Віої Спет 284 (2009): 20629-20637
О7акі, У. еї аі., Опсої! Вер. 12 (2004): 1071-1077
Огауа, Н. еї аІ., Апп.Зига.Опсої! 17 (2010): 2341-2348
О2раз5-Сегсекег, КЕ. еї аї., Авіап Рас.у Сапсег Ргем. 14 (2013): 5213-5217
Огдиг, 5. егаІ., ВМА.Віо! 10 (2013): 528-539
Раїта, М. еїаї., ВМСО.Сіїп Раїної. 12 (2012):2
Рап, В. еїаї., Мої.Віо! Нер. 40 (2013): 27-33
Рап, МУ. А. єї аі., ВМА.Віо! 12 (2015): 255-267
Рапавеу, В. М. егаІ., Опсодепе 29 (2010): 3715-3722
РапкКгаїя, У. 5. єї аї., У Тпогас.Опсої 6 (2011): 1488-1495
Раппи, УМ. еї а!., Опсоїагаєї. 6 (2015): 6076-6091
Рарадаків, М. еї аІ., Рбат.Сапсег 14 (2015): 599-602
Рарр, В. вї а!., Віотоїесшіев. 2 (2012): 165-186 бо Раїінаг, А. еї аї., І їе сі. 82 (2008а): 1077-1082
Рагтінаг, М. 5. еї а!., Віоспіт.Віорпуз.Асіа 1780 (20086): 921-926
Ратіки, В. А. вії аІ., Фепе5 Спготозотевз.Сапсег 53 (2014): 25-37
Ратж, Е. еї аї., Мої.Сеї! 50 (2013): 908-918
Раж, Н. .. єї аї., У Ргоїєоте.Нез 7 (2008): 1138-1150
Раж, 5. Н. еїа!., Сіїп Сапсег Нев. 13 (2007): 858-867
Рак, 5. у. еі аІ., Опсодепе 35 (2016): 1292-1301
Ратк, У. егаІ., Опсодепе 34 (2015): 5037-5045
Рак, У. М. єї аЇ., сепе 551 (2014): 236-242
Раїї, А. А. єї аї!., Опсоїагаєї. 5 (2014): 6414-6424
РайніскК, А. М. еї аї., Маї Бігисі.Мої.Віо! 20 (2013): 447-453
Райнікаіпеп, Ї. єї аї!., Єиг.У Сіїп Іпмеві 37 (2007): 126-133
Рашіс, Р. єї а!., Меоріавзіа. 14 (2012): 600-611
Рамеїес, 0. М. ега!., Сепеїйсз 183 (2009): 1283-1295
Рамаг, Н. вії а!., Сапсег Віо! ТНег. 12 (2011): 510-522
Рамаг, 5. ега!., У Омагіап.Нез 7 (2014): 53
Редаабоіпа, С. єї аі., ВМСО.Сапсег 12 (2012): 541
Ревїегз, М. б. єї аї., СеїЇ Бідпаї!. 27 (2015): 2579-2588
РеІюпетпт, К. єї аї!., Сапсег Сеї! 25 (2014): 77-90
РеїНаї, І. М. єї аІ., РЄат.Сапсег (2015)
Репаег-Спаїр, М. б. єї а)., Сапсег сі. 104 (2013): 760-764
Репа, 0. КЕ. ві аІ., сш 58 (2009): 5-15
Реп, Н. Х. єї а!., Віотеа.Нез Іпі. 2015 (2015а): 326981
Репа, «. єї а!., зіснцап.ра.Хиє.Хие.Вао.мі.Хие.Вап. 46 (20155): 413-416
Репа, У. єї аІ., Сапсег Вез 75 (2015с): 378-386
Регадідаос, Р. Е. єї аі., депе5 Спготовзотев.Сапсег 44 (2005): 204-211
Регеїіга, у. 5. еї аіІ., Епдостіпе. 49 (2015): 204-214
Регеїка, Р. М. єї аї., Ога.Віотої.Спет. 12 (2014): 1804-1811
Реге?, А. ві аІ., Сапсегзв (Вазеї) 6 (2014): 179-192
Реге2-Тотав, В., Сит.Мейа.Спет 13 (2006): 1859-1876
Ко) Ре!їтаї5, М. еї а!., У Віої Спет 276 (2001): 15386-15396
Ре!тоні, 0. єї а!., І апсеї Опсої! 14 (2013): е229-6238
Регзоппіс, М. еї а!., РЕВ5 У 281 (2014): 2977-2989
Регидогтіа, М. .). єї а)І., Сапсег Вез 69 (2009): 1358-1367
Резіом, 0. а. єї аї., Мої.Сеї! Віо! 21 (2001): 4246-4255
Реїегв, 0. а. єї аі., Сапсег Ерідетіо!.ВіотагКегв Ргем. 14 (2005): 1717-1723
Реугага, М. єї а)., Нит.Мої.Сепеї. З (1994): 1393-1399
Реуге, М. еї аї., РІ о5.Опе. 5 (2010): е12932
РПірр5-Хопав, Н. евї аї., Егопі Іттипої. 4 (2013): 425
Рпопоргадіві, В. еї аї!., Сигт.РНапт.Оез 16 (2010): 2321-2330
Ріссоїо, 5. єї аІ., Сапсег Вез 73 (2013): 4978-4981
Ріерої, А. єї аї., Ехр.Віої Мед. (Маужоса.) 237 (2012): 1123-1128
Ріїв, 0. еі аІ., ВМСО.Сапсег 13 (2013): 178
Ріпнеїго, у. єї аїЇ., піте: Гіпєеаг ап Мопіпєаг Міхей ЄЕпПесі5 Модвів (нИр/иИсСвВАМ.В- рго|есі.ога/расКе-піте) (2015)
Ріо, В. єї а)., Сапсег ВНез 64 (2004): 4171-4179
Ріввітіввів, М. єї а!., Апіїсапсег Нез 29 (2009): 371-377
Ріг2ацйі, І. єї а!., Віоспіт.Віорпувз. Аста 1 764 (2006): 929-942
Ріаске, Т. єї аї., Віоса 124 (2014): 13-23
Рієазапсе, Е. 0. єї а!., Маїшге 463 (2010): 184-190
Ріебап:»кі, М. еїа!., Єик.у Іттипої 25 (1995): 1783-1787
РОНІ, А. єї аіІ., Рнаппасодепотісв./) 11 (2011): 93-99
Роїїдопе, В. еї а!., У Іпмеві Оеєсгтаїйо!. 135 (2015): 869-876
Роїїзейцу, В. М. еї а)., / Реоїеотісв. 74 (2011): 1918-1925
Роподог, І. єї аі., фЧепоте Меа. 7 (2015):104
Роотзамаї, 5. єї а!., У Ога! Раїйої.Меа. 39 (2010): 793-799
Роопіпада, а. єї аї., Мисівїс Асіаз Нез 39 (2011): 3267-3281
Рором, М. єї а!., Маї Сеї! Віої! 9 (2007): 765-774
РоїккКа, К. Р. ві аІ., сепе5 Спготозотевз.Сапсег 39 (2004): 1-10
Ропа, С. єї а!., Мігоїоду 202 (1994): 949-955 бо Роззивеї|о, Ї.. сх. єї а!., Вем Вгаз.Сііпесої!.ОбБвіеї. 35 (2013): 569-574
Ро?о, К. єї аіІ., Сапсег Сеї! 24 (2013): 499-511
Ргаднанй, М. Р. еїаї., ВМО. Зузі.Віо! 7 (2013): 141
Ргазад, М. Г. єї аї., Неай Меск 26 (2004): 1053-1057
Ргазад, М. К. єї а)!., Сагсіподепевзів 29 (2008а): 25-34
Ргазад, М. К. еї аІ., Гитоиг.Віо! 29 (20085): 330-341
Ргипіег, С. єї а!., Сеї! Вер. (2015)
Ри, Н. єї аї., ММопа у Б!игу.Опсої 13 (2015): 323
Риїд-Вийіе, «У. А. єї а)., Опсоїагдеї. 5 (2014): 1439-1451
Риїв, Р. ві а)., Ат.) Б!ига.Раїної. 38 (20143: 1307-1318
РиїШКитїі, 5. М. ега!., Мої.Сапсег ВНез 7 (2009): 1285-1293
Риїміпо, М. еї аї., Віоса 120 (2012): 1668-1677
Рипіпаюп, К. 5. єї а)., Сагсіподепевів 35 (2014): 1012-1019
ОЇ, у. егаїІ., сш (2015)
ОЇ, . еїаІ., Сапсег Вез 74 (2014): 1301-1306
ОЇ, У. егаі., Ргоїєотісв. 5 (2005): 2960-2971
Оіап, У. єї а!., МоїЇ.Сапсег 13 (2014): 176
Оіап, 7. єї а!., У Ехр.Сіїп Сапсег Вез 29 (2010): 111
Оп, У. еїг аі., Спіп Меа.у (Епао!.) 127 (2014): 1666-1671
Опап, 5. У. еї а. Титоигк.Віо! 36 (2015а): 8617-8624
Омпап, У. єї а)ї., У Сапсег 6 (20155): 342-350
Омпауїе, 5. М. єї аі., Мешйго Опсої 14 (2012): 1325-1331
Осек, Н. Н. ега!., ОМА Сеї! Віої. 16 (1997): 275-280
ОпідміІе, М. еї аІ., Сапсег Нев 73 (2013): 2247-2258
Ваптанг, М. еї а!., Апіїсапсег Нез 33 (2013): 113-118
Вайда, 5. В. еї аї., у Сеї! Зсі. 125 (2012): 703-713
Ваїіаіпдат, К. еїа!., Сеї! Сусіє 4 (2005): 1503-1505
Ваїіазаді, М. еї а!., Віоса 124 (2014): 453-462
Ва)Китаг, Т. єї аІ., ВМО.Сапсег 11 (2011): 80
Ватаснапагап, С., Сцт.РНагт.Віоїеснпої. 8 (2007): 99-104
Зо Ваттепзев, Н. а. єї аї!., Іттиподепеїїсв 50 (1999): 213-219
Вап, 9. єї а!., РІ о5.Опе. 9 (2014): е85328
Вапаєі, Г.. В. єї аі., Опсодепе 22 (2003): 7225-7232
Вао, С. М. ві а)., Сагсіподепевів 30 (2009): 1469-1474
Вао, Е. єїа)ї., Ргос.Ма!ї.Асайд.5сі.0.5.А 112 (2015): 1773-1778
Варра, а. еї аї., Мої.Сапсег Нез 12 (2014): 1840-1850
Вазіпрега, Н. єї аї., сш 54 (2005): 643-647
Вазіенег", В. Н. єї аІ., ВМСО.Сапсег 15 (2015): 638
Ваийзси, М. Р. еї аї., Мої.Іттипої. 68 (2015): 124-128
Ваийзсенег", а. Н. єї аІ., ВМСО.Сапсег 15 (2015): 816
Ваумивз2Ко-М/іесгогек, А. А. єї аї!., / Сапсег Вез Сіїп Опсої 141 (2015): 1379-1392
Веїзеад, Те МОВІ папароок Пиїетеї), Спаріег 18, (2002), пЕрулимли. порі. піт.піпдом/бооК5/МВК21091/
Векні, В. еї аї., Іпаіап У Мед.Рез 136 (2012): 766-775
Веттвеїік, М. еї аї., І.) Опсої 26 (2005): 247-258
Веп, а. єї аІ., ОМІС5. 18 (2014): 615-624
Веп, 5. еї аї., Сеї!! Нез 22 (2012): 806-821
Везепаве, С. евї а!., Неїїсобасівг. 15 Бгуррі 1 (2010): 34-39
Везвійо, М. Р. єї а!., У Ехр.Меад. 177 (1993): 265-272
Веизсепепьваси, М. єї а!., РЄат.Сапсег 9 (2010): 173-179
Веу, О. ві а)І., Опсодепе 18 (1999): 827-831
Вібеїго, .). В. евї а!., Егопі Опсої 4 (2014): 45
Вієдег-Снтгіві, К. М. єї а!., Нит.Раїної. 32 (2001): 18-23
Вієв5, «у. єї а!., Іпї.у Опсої 26 (2005): 817-824
ВіткКив, С. єї а!., Сіїп Савігоепієго!.Нерацйо!. 6 (2008): 53-61
Віпі, В. І. еї аІ., Сапсег 107 (2006): 67-74
Візси, Н. А. єї а!., У Маїй.Сапсег Іпві. 98 (2006): 1694-1706
Вінегзоп, І ему 0. єї а)., Маї Нем тої. 12 (2015): 383-391
Вобретгів, М. У. єї а!., Сапсег Рівсом 2 (2012): 41-46
Ворбіп, Т. Р. єї аі., МоІ.Сапсег Нез 10 (2012): 1098-1108 бо Вобіез, І. 0. еї а/., У Віої Спет 277 (2002): 25431-25438
Воск, К. Ї. єї а)., 5сіепсе 249 (1990): 918-921
ВоскКеп, С., Раїшоіоде 34 (2013): 403-412
Водіпв5, К. еї а!., Сіїп Сапсег Рез 8 (2002): 1075-1081
Водігідпе:-Рагедевз, М. єї аІ., Опсодепе 33 (2014): 2807-2813
Вопібеск, А. еї аї!.,РІ о5.Опе. 4 (2009): е7315
ВоПптозетг, М. еї аї., Мої!.Сеї! Віо! 27 (2007): 3682-3694
ВОЇЇ, ч. 0. еї а!., МоїІ.Сапсег 7 (2008): 15
Вотего, 0. А. єї а)., Сапсег Оівсом 4 (2014): 292-303
Вопаєаи, 5. еї а!., Ві.) Сапсег 112 (2015): 1059-1066
Возавдо, І. М. єї а!І., ВМА. 10 (2004): 1073-1083
Вов55, Н. М. еіга!., Мод. Раїної. 24 (2011): 390-395
Воте, М. вії а!., Ат. Раїної. 157 (2000): 1597-1604
Видіапа, Р. 5. ві аІ., Ат.) Раїйої. 176 (2010): 2935-2947
Аєтебеї, К. Н. єї а!., Епдостіпе. 29 (2006): 435-444
Витіат, Е. єї аІ., Сапсег СпетоїНпег.РНаптасої. 72 (2013): 483-488
Витіпу, Р. єї аі!., І ейКетіа 25 (2011): 681-688
Виззеї, АВ. егаі., Маї Соттип. 6 (2015): 7677
Вуи, В. єїаї., РІ о5.Опе. 2 (2007): е594
Вуи, Н. 5. еї а!., Тнугоїа 24 (2014): 1232-1240
Ву, 5. 9. егаі., Ехреп.Оріп. Тнег. Тагдеїв. 13 (2009): 479-484
З3-І ейшіпіє таїдпе Омагіайитоге, 032-0350О1, (2013) зЗадаоцоні, 5. А. єї а!., Адм.Сапсег Вев. 117 (2013): 37-58 заєекі, М. єї аі., Фепе5 Спготозотев.Сапсег 48 (2009): 261-271 завє!їеє, Р. єї а)!., Авіап Рас.) Сапсег Ргєм. 10 (2009): 501-506 загїавді, В. А. єї аї., Ога! Зигу.Ога! Меа.Огаї Раїпої.Огаї Вадіо!. 121 (2016): 402-411
Заїгагіпе)ад, М. В. єї аї., ОгоЇ.Опсої 31 (2013): 1193-1203 запаб, 7. у. ві аї., У Сапсег 1 (2010): 14-22 заїкі, В. К. егаІ., Зсієпсе 239 (1988): 487-491 заїю, У. еї а!., / Сапсег Вез Сіїп Опсої 139 (2013): 585-594 заїю, У. еї аІ., Сапсег Іттипої.Вез З (2015): 1356-1363
Заїіаадчіай, 5. О. еї аї., Сіїп Ерідепеїісв. 7 (2015): 98 закаї, 5. єї а!., Сіїп Спіт.Асіа 413 (2012): 1542-1548
Закатою, 5. еї аІ., Сапсег Вез 70 (2010): 1885-1895 закипнкаг", М. еї а!., У Віої Спет 287 (2012): 39193-39204 зЗаїоп, С. єї аї., / Раїйої. 213 (2007): 303-310 зЗаїоишга, М. єї а!., МоІ.Сапсег Вез 13 (2015): 293-304 затіті, Сх. сеї аі., Сапсег Ерідетіо!.ВіотагКегв Ргеєм. 21 (2012): 273-279 запа), М. еї а!., Сеї! Тізвце Вез 350 (2012): 119-126 запо, У. еї а!., Опсоїагаєї. (2015) запкаг, 5. еїа!., Мо!.Сеї! Віо! 33 (2013): 4448-4460 зЗапкКагап, 0. єї аї., У Віої Снет 287 (2012): 5483-5491 зЗапіапагеи, Е. М. єї а!., СеїІ Ріузіо! Віоспет. 24 (2009): 379-390 зЗапіпеКкадитг, Р. К. еї аіІ., РЕВ5 Ореп.Віо 4 (2014): 353-361 загаоп, Р. єї а!., Мої.СеїЇ Ргоїєотісв. 12 (2013): 1589-1601 загбіа, М. єї аі., Ат.У Сіїп Раїйої. 128 (2007): 255-259 запо, б. єї а)., Еіесіторногезів 18 (1997): 599-604
Завіге-5еїта, у. єї а!., Егее Надіс.Віо! Мед. 61 (2013): 11-17 зай, Е. єв а!., Іпї.) Мої.Меа. 30 (201г2а): 495-501 зай, Т. егаіІ., Р о5.Опе. 8 (2013): е59444 зай, Т. ега!., У СеїІ сі. 125 (20120): 1544-1555 зай, А. єї аІ., Опсодепе 23 (2004): 8876-8886 зашет", М. еї а!., Сапсег Сеї! 1 (2002): 479-492
Замоу, В. М. ві а!., Епдостг.Веїаї Сапсег 20 (2013): 8341-8356
ЗамісКка-Сс ша), М. еї а. Титоиг.Віо! 36 (2015): 7859-7863 зауадинезв, у. М. еї аї., Меад.Сіїп (Вагс.) 128 (2007): 226-232 зсадіїоні, сх. М. егаі., Апп.Опсої! 10 Биррі 5 (1999): 583-586 зсапіап, М. У. еї аі., Сапсег Іттип. 1 (2001): 4 зсапіап, М. У. єї аі., Сапсег Нез 62 (2002): 4041-4047
ЗсНапег, М. Е. єї аї., Мо!.Віо! Сеї! 14 (2003): 4376-4386 (510) зепагадіп, Т. М. еї аї., РІ о5.Опе. 6 (2011): е23230
Зспепйетг, а. І. ег а. Сит.Оріп.Опсої! 12 (2000): 550-556
Зспінйтапп, 5. єї а!., Сагсіподепевів 30 (2009): 745-752
Зспітапевкі, С. С. еї аІ., Опсодепе 24 (2005): 3100-3109
Зспієіїеєтпаснег, С. єї аі., Опсодепе 24 (2005): 3377-3384
Зепіштбгесні, М. Р. евї а!., Мод. Раїної. 24 (2011): 453-462
Зсптіаї, 5. М. єї а)І., Опсоїагодвєї. 6 (2015): 8635-8647 зЗеспорртапп, 5. Р. єї аї., Сііп Сапсег Нез 19 (2013): 5329-5339 зЗеПгадегв, М. еї аї., Вг.) Наетай)|. 143 (2008): 210-221 зЗсепгатт, А. евї аї., Маї Сепеї. 47 (2015): 872-877 зЗепгієг, 5. А. єї аі., Сит.Оріп.ОрпіНаїтої. 22 (2011): 325-331
Зеспиеїа, у. М. еїаі., Сапсег Ерідетіо!.ВіотагКегв Ргем. 21 (2012): 2272-2274 зЗепипе, І. еї аІ., ВМСО.Сепотісв 13 (2012): 719
Зсоїї, А. Е. егаІ., Сепез (Вазеї) 5 (2014): 366-384
ЗсОНО, І. вї аІ., сепе5 Спгото5отевз.Сапсег 47 (2008): 755-765
Зеагз, О. єї а!., СеїЇ Оєсайн.Оів. 1 (2010): е93 зЗедотів, К. б. еїгаіІ., ВМСО.Сапсег 10 (2010): 157 зЗеедег, КЕ. Н. евї а!., Іттиподепеїйсзв 49 (1999): 571-576 зееїїпо, у. М. єї а!., 5сієпсе 283 (1999): 2089-2091 зЗееєїоо, 0. 0. єї аї., У Б!ига.Опсої 82 (2003): 184-193 зЗеїаеє!, С. єї аЇ., МоїІ.Сагсіпод 46 (2007): 865-871 зеїа|, С. еї а!., Іпмезі Мем ЮОгидв 28 (2010): 49-60 зекіпе, І. єї аї., Урп.у Сіїп Опсої 37 (2007): 329-336 зЗеіатаї, 5. А. єї аі., РІ о5.Опе. 6 (2011): е21443 зеїїдег, В., Меїпод5 Мої.Віо! 1102 (2014): 367-380 зеїїдег, В. єї аї!., Ргоїеотісв. 5 (2005): 2631-2640 зЗео, 5. МУ. еї а!., У Оппор. Нез 29 (2011): 1131-1136
Зеої, Н. 5. ега)., Сапсег І ей. 353 (2014): 232-241
Зепгата|!и, В. єї аі., ЕІесіторногезів 31 (2010): 2388-2395
Зегмаїв, Е. |. еї а!., Сіїп Сапсег Нез 18 (2012): 2478-2489 зЗезпадіїї, 5. єї а!., Маїшиге 488 (2012): 660-664 зпаскКегога, В. Е. еї аї., Іпі.У Сіїп Ехр.Раїної. З (2010): 522-527
Зпадео, А. єї аІ., ВМО.Сепотісв 9 (2008): 64 зпап, 5. Р. вї а!., Маїиге 461 (2009): 809-813 знай, Т. М. єї а!ї., Ога! Опсої 49 (2013): 604-610 зЗпатевз, 0. 95. вї а!., Сіп Сапсег Нез 19 (2013): 6912-6923
Зпап, Т. єї аІ., Опсої Вер. 32 (2014): 1564-1570
Зпапо, В. єї аї., Сеї!! Овайн.Оів. 5 (2014): е1285
Зпао, ». єї аї., РІ о5.Опе. 9 (2014): е97085 зпапта, А. егаі., Титоиг.Віо! 34 (2013): 3249-3257 зпапйдппезву, у. О., Ук. еї аї., Віоса 118 (2011): 3512-3524
Зпаму, Е. У. еї а!., СеїЇ Опсої (Рогаг.) 34 (2011): 355-367
Зпеп, б. єї а)І., Сапсег Вез 73 (2013): 3393-3401
Зпеп, У. еї а!., Опсоїагаєї. 6 (2015а): 20396-20403
Зпеп, У. вї а)., Сапсег Сеї!Ї Містоепмігоп. 2 (20155)
Зпепо, 5. Н. ве а!., СіІїп Тгап5іІ.Опсої! 16 (2014): 153-157
ЗПпептанп, РЕ. вї а!., арогаюгу Сошгзе Мапиаї ог Меїнод3з іп Меавзі Сепеїйсз (1986)
ЗП, О. ега!., Віоспет.Віорпуз.Нез Соттип. 450 (2014а): 1241-1246
ЗП, Н. ег а. Мопа у З!иг9.Опсої! 12 (20140): 188
ЗП, у. вї аі., Опсодепе 25 (2006): 4923-4936
ЗПЇ, у. еї а)., Ат.) Сапсег Нез 2 (2012): 116-129
ЗП, у. І. єї а)., Опсоїагдеї. 6 (2015): 5299-5309 зпівїав, В. у. еї аї., Мої.Сеї! Віо! 33 (2013): 557-570
ЗзПІВ, ІеМ єї а., Ат.) Раїної. 178 (2011): 1442-1447
ЗПпіп, Е. М. еї аї., у Сіїп Іпмеві 124 (2014): 3807-3824
ЗПігаї5ні, Т. еї аї., / Тгапві.Меа. 9 (2011): 153 зЗпізАКіп, 5. 5. єї а!., Віоспетівігу (Мовс.) 78 (2013): 1415-1430
Зпгиїні, 0. К. еї а!., У Ога! МахіПоїас. Раїної. 18 (20143: 365-371
ЗпПіштап, М. еї а!., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 108 (2011): 12449-12454 зЗпи, а. 5. еї аі., Сапсег ВіотаїкК. 11 (2012): 107-114 60 ЗП, у. еї а)., Сапсег Вез. 66 (2006): 5077-5084 зіанаг, 5. К. еї аІ., Нит.Мої.Сепеї. 5 (1996): 1333-1338 зіїдап, С. еїаіІ., Опсодепе 24 (2005): 2512-2524 зіма, «у. М. єї а!., Се! 137 (2009): 1047-1061
Зімеїга, 5. М. еїга!., РІ о5.Опе. 8 (2013): еб7643
Зітада, 5. єї а)., Єиг.) Сапсег 34 (1998): 399-405
Зітада, 5. єї аІ., супесої.Опсої 91 (2003): 194-200
Зітопома, О. А. еї а!., Мої.Віо! (МовкК) 49 (2015): 667-677
Зітопз5, А. Ї.. єї а!., І аб Іпуиезі 93 (2013): 711-719
Зіпай, а., Рпаптасецшіса!5.(Вазеї) 7 (2014): 192-206 зЗіпай, Н. єї аІ., Ат.) Орвівї.Ссупесої!. 198 (2008): 303-306 зіпан, Р. К. еї а!., Іттипобіоіоду 220 (2015): 103-108 зіпой, В. ві а!., РЕВ5 У 281 (2014): 1629-1641 зЗіпдйп-Уавзціа, Н. еї аї., Сапсег Іттипої.ІттипоїНег. 53 (2004): 187-195 зЗіпНа, 5. еї а)., Мої.Опсої 5 (2011): 454-464 зЗКапааїв, 5. 5. єї а!., Маїгіх Віо! 35 (2014): 182-193
Зіанегу, М. І. ега!., Сагсіподепевів 31 (2010): 1604-1611
Зіацегу, М. Ї. ега!., Мої.Сагсіпод 52 (2013): 155-166
Зіірісеміс, А. єї аі., ВМО.Сапсег 8 (2008): 276
Зтааїапо, В. єї а!., Вгєаві Сапсег Вез Ттєаї. 9 (1987): 53-59 зтаї!, Е. «. єї а!., У Сіїп Опсої. 24 (2006): 3089-3094
Зтеївегв, 5. вії аІ., Рат.Сапсег 11 (2012): 661-665 зт, В. єї аї., Сеї! Вер. 2 (2012): 580-590
ЗтЙ, У. В. єї аІ., супесоїІ.Опсої 134 (2014): 181-189
Зопг, 5. єї а!., СеїЇ Сусіє 7 (2008): 3448-3460
Зотап, М. В. еї а!., Ргос.Маїй|.Асай.5сі.0.5.А 88 (1991): 4892-4896 зЗотап, М. В. еї аї., Ргос.Май.Асайд.5сі.0.5.А 87 (1990): 738-742 опо, В. вї а!., МоЇ.Сапсег Тег. 12 (201За): 58-68 оп, У. єї а)І., ММопа у) Сазігоепіеєгої. 19 (20135): 4127-4136 опа, Ї.. у. еї а!., У Мої!.Меа (Вет!) 90 (2012): 707-718
Зо опо, М. єї аї., У 7пе|йапд.Опім бсі.В 14 (2013Зс): 451-459 опо, Т. єї а!., Опсої! І ей. 9 (2015а): 2799-2804
Зопа, Х. єї аі., Мопосіоп.Апіїр.Іттиподіадп.ІттипоїНег. 33 (2014а): 246-253 опо, Х. б. єї а)., Мої!.Сеї! Ргоїеотісв. 7 (2008): 163-169 опо, У. еї а!., Маште 509 (20145): 91-95 опа, У. єї аї., Іпї.у Сіїп Ехр.Раїної. 8 (20155): 11314-11322 опа, У. єї а!., Віоспет./ 406 (2007): 427-436 зЗопога, С. єї а!., У Нізіоспет.Суїоспет. 54 (2006): 289-299 зЗопйрепе, Е. еї а!., ) Ііріа Без. 49 (2008): 1103-1112 зЗоиза, 5. Е. ві а)., Епдосг.Веїаї Сапсег 22 (2015): 399-408 зомаївКу, А. а. єї аІ., Сапсег Вевз 71 (2011): 758-767 зЗоуаї5Ку, А. С. єї а)І., МоЇ.Сапсег Вев. 13 (2015): 98-106 зро, чу. С. ві аІ., Ат. Раїної!. 180 (2012): 2516-2526
Зругороціои, А. єї аіІ., Меиготоїесшціаг.Меад. 16 (2014): 70-82
Згіпімазап, 0. еї аІ., Сапсег Вез 66 (2006): 5648-5655 згіпімазап, 0. еї аІ., Опсодепе 27 (2008): 1095-1105
ЗІ-Оепів, М. єї аі!., Мо!ї.СеїЇ Ргоїєотісв. 14 (2015): 946-960
Зіасеу, 5. М. єї аі., Мах Соттип. 6 (2015): 6825 зіадіеєг, МУ. М. єї аІ., Сапсег Вез 54 (1994): 2060-2063 зіападеї, 0. єї а!., У Зигу.Вез 197 (2015): 91-100
Зіагу, 5. ві аі., аепе5 Спготозотевз.Сапсег 52 (2013): 33-43 зіаме!зкі, Р. еї а!., РоІ.) Раїнпої. 61 (2010): 219-223
ЗіетапзкКа, В. еї а!., Сііп Сапсег Нез 20 (2014): 3118-3132
Зіенеп, 4). 5. ві аї., Міспомув Агсп. 461 (2012): 355-365
Зівіпраси, 0. еї а!., Сіїп Сапсег Нез 12 (2006): 4357-4363
Зівіпезіві, К. ві аі)., МоІЇ.Сапсег 13 (2014): 145
Зівіпезіві, К. єї аі., РаїоЇоде 34 Зиррі 2 (2013): 189-194 зЗієіптапп, К. єї аї., Опсої Вер. 22 (2009): 1519-1526 зігемаї!, 0. |. єї аІ., депе5 Спготозотевз.Сапсег 47 (2008): 8-20 зігре, Е. ві а)І., Ат.) Сазігоепівєгої. 97 (2002): 2079-2085 60 еіоібег, 0. еї а!., У Сіїп Іпмеві 114 (2004): 1650-1658 зЗіопе, В. ві аіІ., сепе 267 (2001): 173-182 зігапекКу, М. егаі!., Маї Соттип. 5 (2014): 4846
ЗігосК, б. у). ега!., Сапсег Вез 66 (2006): 7509-7515 зіго|пік, Т. еї а)., Апіісапсег Рез 26 (2006): 2887-2900 зіго|піК, Т. еї а!., Апіісапсег Вез 29 (2009): 3269-3279
ЗІШббрз5, А. Р. єї а)., Ат.) Раїйої!. 154 (1999): 1335-1343
ЗіШпт, М. еї а!., ВМСО.Віоіптоптаїісв. 9 (2008): 163 зи, М. Т. ві а)І., супесої.Опсої 103 (2006): 357-360
ЗИ, У. Е. ві аі., У Віотед.5сі. 21 (2014): 67 зЗибгатапіап, М. еї аї., У Сіїп Епдосііпої!.Меїаь 94 (2009): 1467-1471 зЗиспу, у. ега|І., ВМО.Сапсег 8 (2008): 112 ий, М. еї аї., Ії.) Сапсег 112 (2004): 905-907
ЗМО, Н. єї а)І., аЧепотісв 95 (2010): 210-216 зЗиМйеокКа, 5. єї аІ., Апп.5йиг9.Опсої (2015) зидапо, а. еї аІ., Опсодепе 30 (2011): 642-653 зЗидітою, К. у. єї аї., Іпі.у Сіїп Ехр.Раїної. 7 (2014): 8980-8987 зЗидітою, Т. еї аі., фФепе5 Спготозотев.Сапсег 48 (2009): 132-142
ЗИ, у. Н. єї аї., МоІ.Епаостіпої. 22 (2008): 33-46 зЗиКкоспема, О. А. єї аї., Мопа у Савігоепівгої. 21 (2015): 6146-6156 зЗиїймап, а. Р. єї аї., У Сіїп Іпме5і 105 (2000): 1261-1267
Зип, А. егаі!., Рговіайе (2015а)
Зип, О. МУ. ві а)І., Сапсег Ерідетіо!. (20155)
Зип, Н. еї аї., / ВООМ. 20 (2015с): 296-308
ЗП, «у. У. еї а|., гпопдпца Кои Оіапа.мі.Хие.7а пі. 39 (2004а): 114-117 зЗип, К. егаї., Титоиг.Віо! 36 (20154): 1549-1559
Зип, М. К. єї а!., Опсоїагдеї. 6 (2015є): 27065-27082
Зип, 0). У. еї аї., У Раїпої. 235 (20151): 559-570 зЗип, 5. егаіІ., Сепе 584 (2016): 90-96 зЗип, 9. еї аї., У Ргоїєоте. Нез 9 (2010): 70-78
Зип, МУ. ега!., Сапсег І ейї. 212 (20040): 83-93 зЗип, Х. єї а!., Іпт.У Опсої! 44 (2014а): 1678-1684 зЗип, У. егаІ., Опсодепе 34 (20159): 2527-2537
Зип, У. ега|., Сагсіподепевів 35 (20140): 1941-1950
Зип, У. егаі., Еиг.) Сапсег Ргєм. 23 (2014с): 418-424 зЗип, У. еїаї., Авіап / Апагої 16 (20144): 319-324
Зипа, М. МУ. еї аі., ВМО.Сапсег 14 (2014): 951 зЗиптапп, Е. М. еї аІ., Сапсег Іттипої.ІттипоїНег. 64 (2015): 357-366
ЗИи2ИКІі, Н. еї аї!., пд Сапсег 59 (2008): 24-31 зЗуепазеп, у). М. еї аї., СеїІ 138 (2009): 63-77 змо|чг, К. єї а!., Іттипо/.Гей. 122 (2009): 185-192 змо|чг, К. еї а!., Ехр.Нетагйо!. 40 (2012): 379-385
Змапзоп, К. 0. егаіІ., депе5 Спготозотевз.Сапсег 47 (2008): 253-259
ЗМ, М. еї аї., М.Еподі.У Мед. 316 (1987): 1289-1294
Зутевзв, А. .). єї аї., РІ о5.Опе. 8 (2013): е84295 з2гаро, Р. М. еї аї., Мігспомув Агеп. 455 (2009): 133-142 з2апйПагзкі, МУ. єї а!., Розієеру Віоспет. 57 (2011): 266-273
З7с7ерапзвкі, М. .). єї а!., Ога! Опсої 49 (2013): 144-151
З72с7ерапзвкі, М. .). ві а!., Віота!к.Меа. 7 (2013): 575-578 з2ипПаї, К. еї а!., Сіїп Сапсег Нез 15 (2009): 2259-2268
Тадаула, Н., Міпоп Віпоно 72 (2014): 1052-1057
Танага, Н. еї аї., Рговіаге Сапсег Ргозіаїйс.Оів. 18 (2015): 56-62
Тапнага, К. єї а)., Сапсег 85 (1999): 1234-1240
Тапнага, Т. єї аІ., сазітоепіегоЇоду 146 (2014): 530-538
Таї, С. У. єї аї., Ії. Віо! Макегз 27 (2012): е280-6284
Таї, МУ. еї аІ., МоїІ.Рпапт. 10 (2013): 477-487
ТакКапнавні, К. еї аї., Іі. Опсої 28 (2006): 321-328
ТакКапавні, У. еї а)., Апп.Опсої 26 (2015): 935-942
ТакКао, М. єї аї., Опсої Вер. 17 (2007): 1333-1339
ТакКкаока, М. єї а!., ВМО.МОої.Віо! 12 (2011): 31 60 ТаКазніта, 5. єї а), Титоиг.Віо!. 35 (2014): 4257-4265
ТакКага, А. єї аі., Нераюіоду 57 (201За): 162-170
ТакКага, К. еї аіІ., Маї Соттип. 4 (20135): 2338
ТаКауапавді, 5. еї а!., У Ехр. Тнег.Опсої 4 (2004): 239-246
ТакКеда, 5. еї а!., ) Тохісої. осі. 39 (20143: 711-716
Такетоїйо, Н. еї а!., ІП.) Сапсег 91 (2001): 783-788
ТаКепокКисні, М. еї а!., Апіісапсег Нез 35 (2015): 3307-3316
ТаКкеуата, К. еї аї!., У Віої Спет 278 (2003): 21930-21937
Таїеїі, М. еї аЇІ., ГТпготр.Наєтозві. 91 (2004): 180-186
Татіг, А. ев а!., У Омагіап.Нез 7 (2014):109
Тап, «4. А. вегаі., Мої.СеїЇ Епдосііпої. 382 (20143: 302-313
Тап, Р. єї аі., Віоспет.Віорпуз.Нез Соттип. 419 (2012): 801-808
Тап, Х. еї а!., ІП.) Сапсег 123 (2008): 1080-1088
Тапанавні, М. еї а!., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 243 (1998): 229-232
ТапакКа, М. еїа)ї., Сапсег 5сі. 99 (2008а): 979-985
Тапака, У. єї а!., У Нераїйо!. 49 (20085): 746-757
Тапо, С. У. єї а!., Сій Спет І аб Меа. 52 (2014а): 1843-1850
Тапа, Н. еї а!., Ії. Мої.Меа. 32 (2013): 381-388
Тапо, М. еї а)І., Зпепод Гі Хие.Вао. 62 (2010): 196-202
Тапо, 5. еїга!., Хі.Вао.Ми Реп.2і.Міап.мі.Хие.7а 2 пі. 30 (20145): 411-413
Тапійсні, К. еїаі!., Сапсег Нез 65 (2005): 105-112
Таппет", М. М. еїа!., Сіїп Сапсег Вез 1 (1995): 1455-1461
Тапо, К. еїа)ї., РЕВЗ5 І еїї. 584 (2010): 4575-4580
Тао, Е. еі аЇ., МУопа У Сазітоеєпієгої. 20 (2014а): 9564-9569
Тао, 9. еї аі., Титоигк.Віо! 35 (20145): 4389-4399
Тао, Т. єї аї., Се! Ве5 23 (2013): 620-634
Таоції, 5. еї аї., У Віої Спет 288 (2013): 17190-17201
Тагсіс, О. еї а!., СеїІ Вер. 14 (2016): 1462-1476
Таїіаів, С. еї а!., У Гіріа Не 38 (1997): 2436-2445
Таївика, М. єї аІ., Сапсег Нез 58 (1998): 4811-4816
Таибе, Е. Т. єгаІ., Супесої.Опсої 140 (2016): 494-502
Тедезсні, Р. М. єї аї., МоІ.Сапсег Нез (2015)
Тен, М. Т. егаІ., Сапсег Вез 62 (2002): 4773-4780
Тегада, Т., Іпї.У Сіїп Ехр.Раїної. 5 (2012): 596-600
Тешеї, В. еї аї., СеїЇ Мої те 5сі. 62 (2005): 1755-1762
ТНнакКкКаг, А. 0. єї аІ., Віотамж.Сапсег 2 (2010): 1-15
ТНапа, М. 0. єї аї., Опсоїагаєї. 6 (2015): 14290-14299
ТНеїв5, А. Г.. вії а!., Віоспіт.Віорпуз.Асіа 1813 (2011): 1137-1143
Тнотаз, А. еї а)., Сапсег Меа. 2 (2013): 836-848
Тноте, б. Н. єї аї., Мо!.Сеї! Ргоїєотісв. 11 (2012): 1898-1912
Тпотрзоп, 0. А. еї аї., Еиг.у Віоспет. 252 (1998): 169-177
ТногеїЇ, К. єї аі., ВМО.Мейд.Сепотісзв 2 (2009): 53
Тіап, Х. еї а!., Опсої Вер. 34 (2015): 707-714
Тіваїаі, Ї.. еї а!., РІ о5.Опе. 8 (2013): е72708
Тітоїеєма, 0. А. еї аї!., Іпї.) Опсої 35 (2009): 751-760
Тотіуата, І. еї аІ., Опсодепе 34 (2015): 1141-1149
Тотопада, М. єї аї., Іпї.у Опсої 40 (2012): 409-417
Топ, М. а. еї а!., Ерідепеїісв. 5 (2010): 499-508
Тооденй, а. еї а), Сіп Гутрпота Муєіота.Г еик. 16 (2016): е21-е26
Тоітез5-Неуєв, І. А. єї аї., Іпі.У Сіїп Ехр.Раїпої. 7 (2014): 7409-7418
Тогрікіап, С. єї а!., РІ о5.Опе. 9 (2014): е114900
Тгап, Е. єег аіІ., Зсієпсе 344 (2014): 641-645
Тгамів, В. б. еї аї., Іпї.У Сапсег 132 (2013): 1901-1910
Тгепоих, 5. еї аІ., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 456 (2015): 757-762
Тийопом, У. еї а!., ВМО.5узві.Віо! 7 (2013): 25
Тиірсоаді, 0. еї аІ., ВМО.Мей.Сепотісз 2 (2009): 65
Теона, С. В. єї аї., Майте 441 (2006): 375-377
Тваї, РЕ. М. еї аї., СеїІ Бідпа!. 18 (2006): 349-358
Твао, 0. А. єї аї., ОМА Сеї! Віої! 29 (2010): 285-293
Твао, Т. У. єї а!., Мо!.СеїІ Віоспет. 327 (2009): 163-170 (510) Твои, У. Н. еї аї., У Раїної. 225 (2011): 243-254
Тзу|Кама, Т. єї а!., Іпї.) Сапсег 132 (2013): 2755-2766
Твикатоїо, У. еї а!., У Раїнпої. 216 (2008): 471-482
Тзигида, Т. єї а!., Опсої Вез 16 (2007): 431-435
Ти, М. б. егаі., Мо!.Сеї! Ргоїєотісв. 6 (2007): 575-588
Тиссі, М. еї аї., Сит.Тор.Мед.Спет 9 (2009): 218-224
Титтаїа, В. єї аІ., Сапсег СнпетоїНег.РНаптасої. 64 (2009): 1187-1194
Типо, М. С. еїаї., Сапсег Ерідетіо!.ВіотаКегв Ргеєм. 18 (2009): 1570-1577
Типо, Р. У. егаі., 5ієт СеїїІв 31 (2013): 2330-2342
Титег, А. єї аї., РІ о5.Опе. 8 (2013): е56817
Титег, В. б. єї аІ., Сапсег Без 58 (1998): 5466-5472
Типої, А. єї а!., У Ргоїеоте.Нез 10 (2011): 4302-4313
Тма, 0. 0. еї аї., У Раїйої. 236 (2015): 136-141
Оспікаєдо, У. єї аї., Іп.) Опсої 29 (2006): 1337-1347
Оспіуата, К. еї аї!., У Сеї! Віо!. 159 (2002): 855-866
Оетига, М. евї аї!., Сапсег 97 (2003): 2474-2479
Шіса, Е. єї аї., Рі о5.Опе. 10 (2015): е0119707
Опаєег, К. єї а)., Епдосг.Реїаї Сапсег 17 (2010): 87-98
ОгБаписсі, А. єї аі!., Опсодепе 31 (2012): 2153-2163
Оуата, Н. єї а)ї., Сіїп Сапсег Вез 12 (2006): 6043-6048
Манеаді, 5. еї а!., Опсої Вер. 34 (2015): 43-50
Маїпіо, Р. ега!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е39801
МаїгаКіагів, Е. еї а!., Апіїсапсег Нез 27 (2007): 4121-4125
Майез, І. Р. єї аї., Мої.Сеї! Віо! 31 (2011): 4513-4523
МакКапа, Е. ев! а!., РІ о5.Опе. 8 (2013): е78780
Ммаїез, І. еї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е42086
Маїдше, Н. єї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е46699 мап де Ні)п, М. єї аї., Ат.У Раїйпої. 161 (2002): 1991-1996 мап деп Нешме!-ЕЇргіпкК ММ е6ї аї., Іл.) Сіїп Рнаптасої. Тег. 38 (2000): 94-110 мап дег 7мап, У. С. єеї аї., ЕЄиг.Огкої. 67 (2015): 692-701
Зо мап РІЇК, у. В. еїга!., Віоспет./) 459 (2014): 27-36
Мап сСзііпкКеї, Р. В. єї а)ї., Віоспіт.Віорнувз.Асіа 1448 (1998): 290-297 мап Мишгаєп, 0. а. єї аі., Мейиго.Опсої 16 (2014): 946-959 мап, Адіпомеп Т. єї а!., У Сіїп Опсої 27 (2009): 542-549 мап, Оат 5. єї аі., ВМСО.Сепотісв 13 (2012): 535
Мап, Зешпіпдеп, І ега!., Віоснет.у 348 РІ З (2000): 675-686
Мапаїа, 0. К. єї аї., Сіїп Сапсег Вез 12 (2006): 1128-1136
Мапаегвзігаєїеп, А. єї а!., Сапсег Іттипої.ІттипоїНег. 63 (2014): 545-557
МапнНагапіа, 5. єї аї., ЕІїе. З (2014)
Маппезіє, 0. еї а!., Сит.Віо!. 19 (2009): 1712-1717
Мазса, М. ега!., Опсо! І ейї. 8 (20143: 2501-2504
Магег, І. еї аї., ГейКетіа 29 (2015): 677-685
Мамоицдіов, С. 0. еїаі!., Ат.) Рпузіо! І пу Сеїї Мої.РНузіої! 309 (2015): І 677-І 686
Меїдаага, С. еї аІ., Сапсег Сепеї. 204 (2011): 516-521
Мекопу, Н. єї а!., Ога! Опсої 45 (2009): 259-265
Мепеге, М. еї аї., осі. Тгапві.Меа. 7 (2015): З04га143
Метецад, Р. еї а!І., Маї Соттип. 4 (2013): 1683
Меттеціеп, С. Е. єї аІ., схупесої.Опсої 105 (2007): 533-599
Меу, М. еїаї., Опсодепе 23 (2004): 9381-9391
Міпсепі, А. еї а!., Опсоїагоеї. 5 (2014): 2575-2587
Міпсепі-Спопо, УМ. К. еї а!., Огаї Орів. 18 (2012): 469-476
Мізулапаїнап, М. єї аї., Сіїп Сапсег Вез 9 (2003): 1057-1062
Міаїсе, М. єї а!., Сапсег Нез 58 (1998): 737-742
МіаукКома, Т. єї аі., У ВООМ. 16 (2011): 265-273
Модеїведетг, А. еї аї., Іпі.) Сапсег 133 (2013): 2362-2371
МоїЇКтег, ». Р. єї а!., Ргос.Маїй.Асайд.5сі.0.5.А 109 (2012): 2078-2083
Мгаьеї, 0. єї аї., Кіїп.Опкої. 27 (20143: 340-346 мУуаїКег, Е. еїга!., Віої Снет 395 (2014): 1075-1086 маївни, М. 0. єї аї., Мод. Раїної. 26 (2013): 1642-1656
Муапнетг, 5. еї аї., У Іттипої 171 (2003): 4974-4978 бо Муапнег, 5. еї а!., Маї Мед. 18 (2012): 1254-1261
Мапа, В. 5. еї а!., СіІїп осі опа) 124 (201За): 203-214
Мапа, В. 5. еї а!., СеїЇ бігез5.СНарегопев. 18 (20135): 359-366
Мапа, С. еї а)., МоїІ.Сапсег Вез 5 (2007а): 1031-1039
Мапа, С. еї аі!., Мисієїс Асіаз Нез 43 (2015а): 4893-4908
Мапа, С. еї аі!., Сііп Сапсег Вез 4 (1998): 567-576
Мапа, С. у. єї аї., Мо!.Віо! Вер. 40 (2013Зс): 6525-6531
Мапа, С. Х. еї а!., Авіап Рас.) Сапсег Ргеу. 15 (2014а): 355-362
Мапа, 0. еї а!., У ВіоЇ.Спет. 277 (2002): 36216-36222
Мапа, Е. еї а!., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 110 (20134): 3901-3906
Мапа, Е. егаі., Опсої! Вер. 30 (201Зеє): 260-268
Мапа, В. єї аї., Віоспет./) 446 (2012а): 415-425
Мапа, а. В. вгаі., Аста Рнаптасої!.біп. 30 (2009а): 1436-1442
М/апо, Н. е! а/!., У Віої.Снет 289 (20145): 4009-4017
М/апо, Н. еї а/!., У Віої Снет 289 (2014с): 23123-23131
М/апо, Н. єї а!., Спіп Меа.у (Епаді.) 116 (2003): 1074-1077
Мапа, Н. еї а!., ) Сапсег Вез Тег. 11 Биуррі 1 (20155): С74-С79
Мапа, 4. еї а!., Опсоїагаєї. 6 (2015с): 16527-16542
Мапа, ». єї аї!., Авіап Рас.) Сапсег Ргеум. 14 (201353): 2805-2809
Мапа, у. МУ. єї аІ., Опсодепе 23 (2004): 4089-4097
Мапа, К. еї а!., ) Віої Спет 289 (20144): 23928-23937
Мапа, Г. єї а)І., Аста Мед.ОКауата 65 (2011): 315-323
Мапа, Г. єї аї., Ії.) Сапсег 124 (20095): 1526-1534
Мапа, Г. єї а)І., Сапсег Сеї! 25 (2014еє): 21-36
М/апод, М. еї аї., Іл.) Мої.Меа. 33 (20140): 1019-1026
М/апо, М. еї а!., Мо!.Віо! Нер. 39 (20125): 10497-10504
Мапа, Р. еї аІ., попддио Ееї.Аї.7а пі. 12 (2009с): 875-878
Мапа, 9. єї аї., Сеї! 138 (20094): 245-256
Мапа, 9. єї аї., МоІ.Меа.Рер. 12 (20154): 475-481
М/апо, 5. 5. еї аІ., РІ о5.Опе. 5 (2010): е8667
Мапа, 5. У. ві а)., Опсоїагоеї. 7 (2016ба): 2878-2888
Мапа, Т. єї а!., Сіїп Тгап5іІ.Опсої 17 (2015е): 564-569
Мапод, М. МУ. еї а!., Неай Меск 35 (20139): 831-835
Мапа, МУ. МУ. еї аї., Іл. Сіїп Ехр.Меа. 8 (20151): 3063-3071
Мапа, МУ. Х. еї а!., зіснцап.ОСа.Хиеє.Хиє.Вао.хі.Хие.Вап. 40 (2009є): 857-860
М/апо, Х. еї аї., Іпі.у Сіїп Ехр.Меа. 8 (20159): 1780-1791
Мапа, Х. єї аіІ., Нит.Раїтої. 44 (20131): 2020-2027
Мапа, Х. єї аІ., Ат.) Сапсег Вез 5 (20151): 2590-2604
М/апо, Х. еї аї., У Віої Снет 290 (20151): 3925-3935
Мапа, Х. єї а!., Опсоїагоеї. 7 (20165): 8029-8042
Мапа, Х. єї аІ., Нит.Іттипої. 75 (20149): 1203-1209
Мапа, Х. еї а!., Віоспіт.Віорпувз.Асіа 1783 (2008): 1220-1228
Мапа, хХ. еї аї., Іл. Віої Макегз 29 (2014Нп): е150-е159
Мапа, Х. Х. еї а|., Нераюбіїагу.Рапсгеаї.Оів.Іпі. 12 (20131): 540-545
Мапа, Х. Х. вії а!., РІ о5.Опе. 9 (20141): е96501
Мапа, У. еї а!., У Трогас.Оів. 7 (2015)): 672-679
М/апо, У. еї аІ., Опсодепе 31 (2012с): 2512-2520
М/апо, У. еї а)ї., У Віотеа.Зсі. 22 (2015К): 52
Мапа, У. еї а!., Раїпої.Опсої! Нез. 20 (2014): 611-618
Мапа, У. Е. ет аї., Титоиг.Віо! 34 (2013)): 1685-1689
Мапа, 7. егаіІ., Сапсег Вез 67 (20075): 8293-8300
Магеї, М. А. єї аї., СеїЇ Сусіє 12 (2013): 3689-3701
М/азеет, А. єї аї., Ога! Опсої 46 (2010): 536-542
Муазапабре, М. єї аї., Ргоїєотісв.Сіїп Аррі. 2 (2008): 925-935
МУазапабе, Т. еїа!., Сіїп Соіогесіа! Сапсег 10 (2011): 134-141
Муаїег5, М. а. єї аї., Майте 349 (1991): 248-251
Маївзоп, Р. 4). еї аї., Гкайіс. 5 (2004): 79-88
Майв, С. А. вії аі., Спет Віої! 20 (2013): 1399-1410
Ма?іг, У. еі аІ., Сапсег Сепотісв Ргоїєотісв. 10 (2013): 69-73
Ма?іг, У. еї а!., Опсої Вер. 33 (2015а): 1450-1458 60 Ма?іг, ). еї а!., Опсої Вер. 33 (201560): 2575-2582
Мебетг, А. М. еї аІ., Рнаптасої. Пнег (2014)
Муеекзв, І. 0. єї аї., МоІ.Сапсег ТНег. 12 (2013): 2248-2260
Муецвдієвї, В. еї а!., У Маї.Сапсег Іпві. 100 (2008): 1022-1036
Меї, Р. еї аї., У Ткапві.Меа. 11 (2013): 313
МУеї, Х. еї аї., Маї Сепеї. 43 (2011): 442-446
Ме, У. Р. еіга)ї., Хі.Вао.Ми Реп.2.Міап.мі.Хие.7а пі. 28 (2012): 354-357
МУеіае, І. Н. єї аї., Сіїп Ехр.Меїавзіавзів 32 (2015): 623-635
МУвіден, 0. єї а!., Сапсег Оівсом 2 (2012): 47-55
Меп, чу. Г. єегаї., РІ о5.Опе. 10 (2015): ео115622
Меп?еї, У. єї аї., ІП.) Сапсег 123 (2008): 2605-2615
Метег", 5. еї аї., / Віої Спет 288 (2013): 22993-23008
Меїеттап, М. А. еї а!., Суїодепеї.Сеї! Сепеї. 92 (2001): 326-332
МУеїептап, М. А. еї а!., Ргос.Маїй.Асай.5сі.0.5.А 93 (1996): 15294-15298
МУпапоп, 5. В. єї аіІ., Меигораїйпо!ї.Аррі.Мешгобіо!. 27 (2001): 305-313
Мупеїег, «. 9. єї аі., ВМО.Сапсег 15 (2015): 442
МУпіакег!-Мепе?ез, 0. єї а!., СеїЇ Сусіє 10 (2011): 4047-4064
МУпіїе, С. р. еї аІ., ВМСО.Савзігоепіеєгої. 10 (2010): 125
Муідемеп, В. Н. єї аі., Сапсег Нез 75 (2015): 4176-4187
Міктанп, Н. еї а)., Фепе5 Спготозотевз.Сапсег 42 (2005): 193-199
Мїсох, В. Е. еї а)ї., Ргоївїп 5сі. 8 (1999): 2418-2423
У іатв, К. А. єї а)ї., РІ о5.Сепеї. 10 (2014): е1004809
М/о, І. М. єї аі., Опсодепе 33 (2014): 4464-4473
УМійіпо, 5. М. єї аІ., Фдепе5 Спготозотевз.Сапсег 47 (2008): 890-905
Муіпепрегоег", М. єї а!., Сагсіподепевів 27 (2006): 1655-1660
Муіввіпо, М. 0. єї аї., Опсоїагодеї. 5 (2014): 7357-7367
Му/опа, М. еї а!., У Нерайо!. 38 (2003): 298-306
Муопа, 5. О. єї а)., Опсоїагодеєї. 6 (2015): 1115-1127
М/оо, «у. еї аі., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 367 (2008): 291-298
Моса), ГЇ.. М. єї аЇ., Сапсег Іттипої.ІттипоїНег. 61 (2012): 689-700
Зо МУтідні, 0. а. єї а!., Апіісапсег Нез 16 (1996): 3349-3351
МУг2е572с7упвКі, К. О. еї а!., РІ о5.Опе. 6 (2011): е28503
Ми, б. єї аІ., ВМО.Віоіпгогтаїйсв. 13 (201г2а): 182
Ми, б. б. егаі., Реоїєотісв.Сіїп Аррі. 2 (2008): 1586-1595
Ми, С. б. еї аї., Віоспіт.Віорпуз.Асіа 1823 (20120): 2227-2236
Ми, С. У. еї а!., / Віотеа.5сі. 18 (2011а): 1
МИ, Н. єї а!., Маї Мед. 17 (20116): 347-355
Ми, Н. б. егаіІ., Маї Соттип. 5 (2014а): 3214
МИ, у. еї аі., Опсодепе 31 (2012с): 333-341
МИ, 9. егаі., АС5 Спет Віо! 8 (201За): 2201-2208
Ми, М. 72. егаі., Сапсег Вез 75 (2015): 3912-3924
Ми, Т. еїгаї., Нерашюіоду 36 (2002): 363-373
Ми, Т. Т. єї а), Спіп У Ріузіої! 49 (2006): 192-198
Ми, М. єї аІ., Сапсег Вез 67 (2007): 951-958
Ми, Х. еї а)., Нит.Мої.Сіепеї. 21 (20124): 456-462
Ми, У. еї а!., Віотед.Нез 33 (2012е6): 75-82
Ми, У. еїаі., Сапсег сі. 103 (2012): 1820-1825
Ми, У. еї а!., Сеї! Вер. 5 (20135): 224-236
Ми, У. еї а!., У Зиг9.Опсої! 105 (201249): 724-730
МИ, 2. еї аї., Меоріавзіа. 11 (2009): 66-76
МИ, 2. еі а!., Вгєазі Сапсег Нез 16 (20145): В75
Ми, 2. В. еї а.., У Іттипої!.Нев 2014 (2014с): 131494
МИ, 2. М. еї аІ., Зсапа.) Іттипої. 74 (2011с): 561-567
Муигаак, Н. еї а!., Сеїї (ет Сеї| 6 (2010): 37-47
Хіа, Іо єї аі., Вергод. сі. 17 (2010): 791-797
Хіа, О. 5. ві аі., 7попднца мі.Хиє.7а пі. 91 (2011): 554-559
Хіапо, Х. еї аї., РІ о5.Опе. 7 (2012): е50781
Хіапа, У. у. еї а!., РІ о5.Опе. 9 (2014): е109449
Хіаос, Е. еї аІ., Нит.Сепеї. 133 (2014): 559-574
Хіао, «. еї аї., У Віої.Спет. 276 (2001): 6105-6111 60 Хіао, МУ. еї а!., Мисієїс Асіа5 Нез 26 (1998): 3908-3914
Хіао, Х. еї аї., У Ткап5і.Меад. 11 (2013): 151
Хіп, В. еї а)І., Опсодепе 24 (2005): 724-731
Хіп, Н. єї а)., Опсодепе 22 (2003): 4831-4840
Хіп, 27. еїгаї., Міспому5 Агеп. 465 (2014): 35-47
Хіпо, О. Т. егаіІ., Опсо. Тагаєї5. Тег. 7 (2014): 881-885
Хи, б. еїаі., ВіотагКетгв 20 (2015а): 271-274
Хи, б. 7. еї аї., Іі.) Сіїп Ехр.Раїйної!. 6 (201За): 2745-2756
ХИ, Н. еїа!., У Сіїп Опсої 30 (2012): 751-757
ХИ, «9. еї аі., Опсої Вер. 34 (201565): 1424-1430
Хи, Ї. егаі., попддио Ееі.Аї.7а пі. 14 (2011): 727-732
Хи, М. єї а)., Мед.Опсої! 32 (2015с): 96
ХИ, Х. еї аї., ІОВМВ.іте 65 (201365): 873-882
Хи, Х. вії аї., 2попдпиа Віпа.Гі Хие.7а пі. 43 (2014а): 177-183
ХИи, У. єї а!., РІ о5.Опе. 9 (20145): е100127
ХИи, У. єї а!., РІ о5.Опе. 8 (2013с): еб4973
ХИ, У. еї аї., Опсої Гей. 7 (2014с): 1474-1478
Хи, У. Е. ві аІ., ВМО.Сапсег 15 (20154): 332
Хи, 2. егаї., І еиК.Нез 33 (2009): 891-897
Хи, 2. ві аі., Апаї.Нес.(НорокКеп.) 295 (2012): 1446-1454
Хие, Г.. У. ві аІ., попудпиа 2попо.и 7а пі. 32 (2010): 838-844
Уакітснпик, К. єї аї!., Мої.СеїЇ Епдостіпої. 375 (2013): 121-129
Уатада, Н. егаІ., депе5 Спготозотевз.Сапсег 47 (2008): 810-818
Уатада, Н. У. егаіІ., Опсодепе 25 (2006): 1330-1339
Уатада, В. еїа!., Тізвиє Апіїдеп5 81 (2013): 428-434
Уатада, У. єї аї., Урп.) Сапсег Вез 90 (1999): 987-992
Уататої!о, 5. еї а)І., Апп.5иг9у.Опсої! 14 (2007): 2141-2149
Уатазніа, ». єї аі!., Аста Оегт.Мепетгео). 92 (2012): 593-597
Уаташцсні, Т. еі аї., Епмігоп.Неанй Ргем.Меа. 19 (2014): 265-270
Уатал?акі, М. еї а!., аб Іпмевзі 94 (2014): 1260-1272
Уата?ое, 5. єї аї., У Ехр.Сіїп Сапсег Вез 29 (2010): 53
Уап, б. еїга!., У Омагіап.Нез 7 (2014а): 78
Уап, Н. Х. еї аї., У Віої Снет 281 (2006): 15423-15433
Уап, С. егаї., Титоигк.Віо! 34 (201За): 4089-4100
Уап, 0. еї а!., Мої.Сеї! Віо! 33 (20135): 845-857
Уап, Х. еї а!., Ії. Сіїп Ехр.Раїної. 7 (20145): 8715-8723
Уап, Х. В. еїа)ї., МоІ.Меа.Рер. 10 (2014с): 2720-2728
Уап, У. еїа)ї., РІ о5.Опе. 8 (2013с): е81905
Уапа, Н. ві аІ., Сапсег Вез 68 (2008а): 2530-2537
Уапо, Н. У. еї а!., У Ргоїеотісв. 75 (201г2а): 3639-3653
Уапд, «. еї аі., Мейгозиго.Сіїп М.Ат. 23 (20125): 451-458
Уапа, ». еї а!., Сеїї Віоспет.Віорнув. 70 (2014а): 1943-1949
Уапод, «. «. еї аї., Віоса 120 (2012с): 4197-4204
Уапа, 9. . ега!і., Ії.) Сапсег 89 (2000): 431-439
Мапа, Р. еї аї., Мої.Сеї! Віої! 32 (20124): 3121-3131
Мапа, Р. єї аі., Сит.РНагт.Оез 21 (2015а): 1292-1300
Уапа, Р. вї аіІ., попдпиа Уі.Хие.7а 2пі. 93 (2013): 5-7
Мапа, Т. еї а. Титоиг.Віо! 35 (201465): 11199-11207
Уапа, Т. єї аї., У Віої Снет 278 (2003): 15291-15296
Уапа, МУ. еїга!., Мої.Меда.Рер. 10 (2014с): 1205-1214
Уапо, Х. еї аї., РаїпоІ.Опсої! ВНез 20 (20144): 641-648
Уапод, У. еї аі., Віоспет.Віорпуз.Ве5 Соттип. 332 (2005): 181-187
Мапа, У. еї аІ., Віоспет.Віорпуз.Не5 Соттип. 450 (2014є): 899-905
Уапа, У. єї а!., Сапсег Оівсом 4 (20141): 480-493
Мапа, У. єї аІ., Ехр.Опсої 30 (20085): 81-87
Уапа, У. єї а!., Мої.Сеї! 58 (20155): 47-59
Уапао, У. . ега!., ГеиКк.Рез 34 (2010): 18-23
Уапа, У. М. еїаї., Сапсег бсі. 102 (2011): 1264-1271
Уапа, 7. ега)ї., Іпї.у Мед.5сі. 12 (2015с): 256-263
Уао, чу). єї аІ., Сапсег Іттипої.Вев. 2 (2014а): 371-379 (510) Уао, Х. єї а!., Віоспет.Віорпуз.НКез Соттип. 455 (20145): 277-284
Уао, У. 5. еїа)ї., Сіїп Тгапві.5сі. 8 (2015): 137-142
Уазеп, М. єї а)ї., Сіїп Сапсег Вез 11 (2005): 7354-7361
Уазеп, М. еї аї., Ії.) Опсої 40 (2012): 789-797
Уе, б. єї аї., У Мепгоспет. 133 (2015): 273-283
Ме, 2. еї аї., Іпі.У Сіїп Ехр.Меа. 8 (2015): 3707-3715
Уеаїевз, І. С. єї а!., Віоспет.Віорпуз.Вез Соттип. 238 (1997): 66-70
Уенй, І. еі аі., Ат.) З!ига.Раїної. 39 (2015): 581-591
Уен, 5. егаі|., Ргос.Маї.Асайд.5сі.0.5.А 97 (2000): 11256-11261
Меп, Г.. б. єї аї., Сіїп Сапсег Нез 15 (2009): 4508-4513
У, б. Н. еїаї., Сапсег І ей. 284 (2009): 149-156
Чаї, М. еї аї., Віоса 125 (2015): 668-679
Уіп, В. МУ. еї а)., Сапсег Іттип. 8 (2008): З
Уіп, 9. егаіІ., Мед.Опсої 31 (2014): 272
Мін, а. К. еї аї., У Віої Спет 281 (2006): 12210-12217
Уокоїа, г. єї а!., Асіа Меигораїйої. 111 (2006): 29-38
Уопегама, 5. єї аї!., Раїйої.Іпі. 49 (1999): 45-54
Мопа|шп 2Напо, М. М. еїаї., / Сапсег Нез Тег. 9 (2013): 660-663
Уоо, К. Н. ега!., Опсо! І ей. 8 (2014): 2135-2139
Уооп, 0. Н. вега!., Єиг.уУ Наетаїої. 88 (2012): 292-305
Мооп, 5. У. єї аі., Віоспет.Віорпуз.Ке5 Соттип. 326 (2005): 7-17
Уозпіаа, А. еї а!., Ат.) Б!йга.Раїної. 38 (2014): 552-559
Уозпіаа, К. еї а!., Сапсег сі. 104 (2013): 171-177
Уозпіада, У. еї аІ., сепез Ювєу. 17 (2003): 1201-1206
Уозпігама, А. еї а!., Сіп Сапсег Вез 16 (2010): 240-248
Уоипа, А. М. єї а)., Ат.) Раїної. 158 (2001): 1639-1651
Ми, б. чу). єї а!., Іпї.) Сапсег 69 (1996): 457-465
ХУИ, у. еїаї., Сапсег 88 (2000): 1801-1806
Уи, М. егаіІ., Сапсег Вез 75 (2015а): 1275-1286
ХИи, М. еї аіІ., Опсодепе 24 (2005): 1982-1993
Коо) Хи, МУ. еї а!., Сагсіподепевів 29 (2008): 1717-1724
Ми, Х. еї аі., Титоиг.Віої! 36 (20156): 967-972
Уи, Х. Е. ві аЇ., ММопа У Сазітоепієгої. 17 (2011): 4711-4717
Ми, 2. егаі., Мої!.Меай.Нер. 10 (2014): 1583-1589
Уцчап, В. єї аі., Сапсег осі. 106 (2015): 819-824
Учап, . М. єї а!., Опсої І ей. 1 (2010): 649-655
Учап, У. єї аі., Ат.) З!йга.Раїної. 33 (2009): 1673-1682 7аде, Р. Е. є а)І., Сапсег 119 (2013): 915-923 7адгуа?н5Кауа, А. єї а!., Опсоїагдеї. 6 (2015): 12156-12173 7аткома, М. еї а!., Сеї! Сусіє 12 (2013): 826-836 2апд, Н. еї а)., попоапица 5Ппі Мап.Не.Гіп.Спиапо.Віпд.би Хие.7а 2пі. 26 (2012): 285-287 7арагїего, А. єї аі., ОгоІ.Опсої 32 (20143: 1327-1332 7агаміпов, А. еї аІ., Гитоиг.Віо! 35 (2014): 4987-5005 7агетрва, 5. єї аіІ., Сапсег Нев. 57 (1997): 4570-4577 7агибіп, Т. еїг а!., Сеї! Ве 15 (2005): 439-446 7еКії, А. еїа!., Опсої Нез 20 (2012): 241-250 7екКгії, А. В. ві а!., Авіап Рас.) Сапсег Ргєм. 16 (2015): 3543-3549 -епа, Х. еїа)., Аі.2Непа. 26 (2007): 1080-1084 7Наї, МУ. еї а)І., Єпг.Вем Мед. Ріатптасої.5сі. 18 (2014): 1354-1360 «пап, Х. еї а!., Апа!.Віоспет. 354 (2006): 279-289 папа, В. єї аї., У Ниа?2попд.Опім сі. ТесппоЇод.Меа. сі. 30 (2010а): 322-325 7папо, С. єї а!., ) З!йга.Вез 197 (2015а): 301-306 7папо, С. єї аІ., ВМСО.Савзігоепієгої. 15 (201560): 49 7папо, С. У. єї аі!., Авіап ) Апагої 17 (2015с): 106-110 «пап, Е. еїа!., У Міга! Нераї. 21 (2014а): 241-250 7папо, Е. егаІ., Сапсег Вез 63 (2003): 5005-5010 "пап, С. єї аІ., Опсої! Вер. 33 (20154): 1147-1154 «папа, Н. егаІ., Титоиг.Віо! 36 (2015є): 997-1002 7папо, Н. єї аі!., Маї Сепеї. 42 (20105): 755-758 папа, Н. Н. еї аї., Іп.У Сіїп Ехр.Раїйної. 6 (201За): 1734-1746 бо папа, 9. еї аі., Нит.Раїної. 46 (20155): 1331-1340
2 папо, «9. еї аІ., Титоигк.Віо! 36 (201549): 2163-2168 папа, 9. егаі., РГо5.Опе. 9 (20145): е109318 «папа, К. еї аї., Титоитг.Віо! 35 (2014с): 4031-4040 "пап, Ї.. єї а)І., Мед.Опсої 32 (2015Н): 454 7папо, І. єї а)., МоІ.Сапсег ТНег. 6 (2007): 1661-1672 пап, І. єї аї., У СеїЇ Мої.Меа. 19 (20151): 799-805 7папо, І. єї а)І., Сапсег Вез 65 (2005а): 925-932 7папо, М. єї а)ї., У Ехр.Сіїп Сапсег Вез 34 (20151): 60 7папо, М. єї а)ї., Сапсег І ей. 243 (2006): 38-46 7папо, М. єї а!., Опсоїагаєї. (2016ба) 7папо, Р. ві аі., Сепоте 57 (20144): 253-257 пап, 5. 0) еї аі., МоЇ.Мед. Вер. 12 (2015К): 1177-1182 «пап, МУ. еї а!., Ерідепеїїсв. 10 (20151): 736-748 «папо, МУ. єї а!., Асїа Наєтаїцої. 130 (20136): 297-304 «папо, МУ. еї аІ., Титоик.Віо! (20151) папа, МУ. єї а/!., У Віої Спет 286 (2011): 35899-35905 «пап, МУ. еї а!., Віоспет./) (20166) 7Папо, Х. вї а!., Опсоїаговї. 5 (2014є): 6178-6190 7Папо, Х. еї а!., РІГ о5.Опе. 8 (2013с): е72458 «папа, Х. еї аї., І еик.Нез 39 (2015п): 1448-1454 «папа, У. еї аї., Сіїп Гипуд Сапсег 14 (20134): 45-49 7папо, У. еї а!., РІ о5.Опе. 9 (20141): е90154 7папо, У. у. еї аІ., Сапсег І ей. 275 (2009): 277-284 «папа, У. Х. веї аІ., Віотед.Рпаптасоїнег. 67 (2013еє): 97-102 7папо, 2. егаі., Супесої.Опсої! 135 (20149): 69-73 2 папо, 2. вії аІ., Сапсег Ерідетіо!.Віотатегв Ргєм. 14 (20055): 1188-1193 папа, 2. еї а!., У Віої Снет 290 (20150): 19558-19568 7Нао, С. єї а!., Меоріазіа. 9 (2007): 1-7 «пао, С. еї а)., Епдостіпе. 36 (2009): 224-232
Зо 7пао, Н. ві аІ., Сапсег Сепе ТНег. 21 (2014а): 448-455 7пао, Н. єї а!., Сеї! Тізвце Вез (2015а) паб, Н. еї а)., Апопдапца Сап 7апо.Віпд.7а 2 пі. 10 (2002): 100-102 7пао, 9. еї а!., Ехр. ТНег.Меад. 5 (201За): 942-946 7Нпао, Х. ві аІ., Сапсег Ве 65 (2005): 2125-2129 7Нпао, Х. ві аі., Опсо.Тагаєїв5. ТНег. 7 (2014Б): 343-351 7пао, Х. еї а!., ар Іпмевзі 93 (20135): 8-19 7пао, У. еігаї., Опсо.Тагаєїв5. ТНег. 8 (20155): 421-425 «паб, У. еї а, Нит.Раїної. 44 (2013Зс): 365-373 7Нао, 7. еі а, Єиг.) Зйигу.Опсої 40 (2014с): 1361-1368 паб, 7. егаі., ВМА.Віо! 12 (2015с): 538-554 паб, 2. К. ега|., Титоигк.Віо!. 34 (20134): 173-180 7пепо, С. Х. єї аї., Іпі.У Опсої 43 (2013): 755-764 «пепо, М. еїа)., Аі.7Непа. 23 (2004): 771-776 7пои, В. єеїаі!., Сапсег Віо!. Тнег 13 (201г2а): 871-879 7пои, 0. єї аІ., Сапсег Сеї! 16 (2009): 425-438 7пои, 0. єї а!., Р о5.Опе. 8 (201За): е53310 7пои, у. ес а!., па Сапсег 14 (1996): 85-97 7 по, у. еї а)ї., у Віої Спет 285 (2010): 40342-40350 7пои, у. еї а!., У З,йиг9.Вез 188 (2014а): 129-136 по, у. В. ега|., МоІ.Меа.Рер. 7 (20135): 591-597 «по, у. В. еї аІ., попдпиа Ег.Ві Мап.Нои Тои.Ліпд.УМаї Ке.7а пі. 42 (2007): 934-938 7пои, М. єї аї!., Сіїп Тгапві.Опсої 16 (20145): 906-913 7пои, Т. В. єї аї., У Весері.5ідпаї. Ттапзаисі.Вез 33 (2013): 28-36 по, Х. еї а!., Атоп.Меад. Рез 42 (2011): 589-595 7пои, Х. ві аІ., Опсоїагодвєї. 6 (2015а): 41077-41091 по, У. еї аІ., Ат.) Сіїп Раїної. 138 (20125): 744-750 7пои, 2. еїа)., Ехр.СеїІ Без 331 (2015р6): 399-407 2 пи, ЕК. ві а, Апопддно Пі Мап.Хие.Уе.Хие.7а 2 пі. 21 (201За): 396-398 7Ппи, у. ега!., Авіап Рас.) Сапсег Ргєм. 14 (201360): 3011-3015 60 7пи, у. егаі., Опсодепе (2015)
пли, М. еїга)ї., Мисівїс Асіаз5 Нез 42 (2014а): 13074-13081 7пи, 9. ега!., Мої.Сеї Віої! 27 (2007): 324-339 пи, 5. егаі., РЕВ5 І ей. 588 (2014Б): 981-989 7 пи, Х. єї а)І., аупесої.Опсої 112 (2009): 248-256 7пи, 2. ега)., Сагсіподепевів 35 (2014с): 1901-1910 7і, М. ега!., Ійї.у Сіїп Ехр.Раїної. 8 (2015): 1312-1320 7іврапнн, 4. 0. еї а!., РІ о5.Опе. 7 (2012): е47137 7іднеІБоїт, І. еї а!., Сіїп Сапсег Нез 13 (2007): 2882-2889 7іднеїІБоїт, І. еї а!., У Сіїпй Опсої 27 (2009): 3091-3096 7іпв, К. еї а!., Іпі.У Мої.бсі. 16 (2015): 29643-29653 72оПгабіап, М. М. єї аї., Опсої Вер. 18 (2007): 321-328 70и, б. еїаі|., Сапсег 118 (2012): 1845-1855 70и, у. Х. ег аіІ., Мої.Сапсег Нез 12 (2014а): 539-549 70и, 5. ві а)І., Маї Соттип. 5 (20140): 5696 70и, Т. Т. егаі., Опсодепе 21 (2002): 4855-4862 70и, МУ. ві а)І., Сапсег сі. 101 (2010): 2156-2162 20и, У. еї аі., Віотеа.Нер. З (2015): 33-37 г либрог, Р. ега!., Мо!.Віо!.Нер. 42 (2015): 977-988 7цо, с. МУ. ега!., Нізю!.Нівіораїної. 25 (2010): 795-806
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 ішюшштавісв Біогбесппо1одіев «1205 Нові пептиди та комбінації пептидів для застосування для імунотерапії раку яєчника та інших видів раку «130» ІЗ2868М0 «1505 08 1511546.2 «1515 2015-07-01 «1505 0562/187,507
Зо «1515 2015-07-01 «1605» 665 «1705 РабепсІп уесквіоп 3.5 «2105 1 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 1 зек Гец Месє біц Рго Рго Аїа Уаї Іецй Гей Іецй 1 5 10 «2105 2 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 2 зек Геч Ге біц Аза Авр Рго РПе Іец 1 5 «2105 З «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 З зек Гец Аїа бек пуб Тецйп ТПг ТПг Іей 1 5 «2105 4 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 4 с1у І1е Меє сій Нів Іїе ТПг Гпув Ше 60 1 5 «2105 Мм5
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 5
Нів Геп ТПК сій УМаї Тук Рго сій Гей 1 5 «2105 6 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 6
Уаї Гей Уаії Бек Авр сіу Уаї Нів бек Уаї 1 5 10 «2105 7 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 7 зек Гец Уаї сі1у Іец Іецй ІГецп Тукг Іей 1 5 «2105 8 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 8
Рпе ТПг Гпец б1у Авп Уаї Уа1і сСі1у Меє Тукг Гей 1 5 10 «2105 19
Зо «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 9 сб1у Аї1а Аї1а пув Авр Гей Рго сіу Уаї
З5 1 5 «2105 10 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 10
Рпе Гей Аза ТПг Рре Рго Гей Аза Аїа Уаї1! 1 5 10 «2105 11 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 11 пуб І1е Рпе сі Меє Геш сій сіу Уаї 1 5 «2105 12 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 12 зек пес Тер Рго Авр Рго Меє сі Уаї1ї 1 5 «2105 13 «2115 9 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 13
Тук Гей Меє Авр сій бек Гец Авп Гей 1 5 «2105 14 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 14
Аза Аза Тук сіу б1у Тецй АвБп бій Ппув Бек Ріе Уаї 1 5 10 «2105 15 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 15
Уаї Гей Ггеш ТПг Рпе Туз І1е Рібе Іецй 1 5 «2105 16 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 16
Уаї гей Рпе сіп сіу сіп Аїа бек Іецй 1 5 «2105 17 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 17
Зо с1у Гей Гей Рго с1у Авр Агуд Іїей Уаї бек Уаї 1 5 10 «2105 18 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 18
Тук Ггеш Уа1 Аїа пуб Гец Уаії сіц Уаї 1 5 «2105 19 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 19
Рпе Меє Уаї АвБр АБп бій Азїа І1е Туг АБр Ше 1 в) 10 «2105 20 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 20
Акуд Меє Ії1е сіц Тук Рпе І1їе Авр Уаї 1 5 «2105 21 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 21
Уаї гей Авр бій Гей Авр Меє сі Гей 1 5 60 «2105 122 «2115 11
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 щД 22
І1е Меє біц біц АвБп Рго б1у І1е Рбе А1а Уаї 1 в) 10 «2105 23 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 23
Уаї Гей гей Авр Авр Іїе Робе Аїа сіп Іей 1 5 10 «2105 24 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 24 зек Гец бБег Авр б1у Те сій сбіц Уаї 1 5 «2105 25 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 25
Рпе Гей Рго Авр бій Рго Туг І1е Гу Уаї 1 5 10 «2105 26 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 26
А1ї1а Геп Гей біц тей Аї1а сбіц сіц Гей 1 5 «2105 27 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 Д 27
І1їе Гей Аза Авр І1е Уаії І1е бек Аїа 1 5 «2105 28 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 28 біп Гей Гей Авр бій ТпПг бек Аза Іїе ТПг Ієц 1 5 10 «2105 29 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 29 їпув Меє Гей сі1у Іїе Рго Іїе бек Авп Іїе Гей Меє Уаї 1 в) 10 «2105 30 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 30
Тец І1ї1е Гей Авр Тгр Уа1і Рго Ту Ше
1 5 «2105 31 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 31
Тук Ггешц Аза Рго сбіц Гец Робе Уа1 Авп Уаї 1 5 10 «2105 32 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 32
Тув Теп Авр Авр Гей ТпПг сбіп Авр Гец ТПг Уаї 1 в) 10 «2105 33 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 33
Уаї Гей Гей бек Гей Гей сій Гпув Уаї1ї 1 5 «2105 34 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 34
І1е Ггец Уаї біц Аза Авр бек Гец Тгр Уа1ї! Уаї 1 5 10
Зо «2105 35 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 35 ув І1їе АБп Авр ТПг І1ї1е Туг сій Уаї 1 5 «2105 36 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 36
Тук Уаі1 гей сій Авр Гец біц Уа1 ТПг Уаї 1 5 10 «2105 37 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 37
Тецп Гей Тгр Авр Уаі1і Уа1 ТбПг с1у біп бек Уаї 1 в) 10 «2105 38 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 38
Рпе Гей Ггец біц АвБр АвБр І1е Нів Уа1ї! 5ег 1 5 10 «2105 39 «2115 9 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 39 зек Уаі Аїа Рго АвБп Гей Рго Аїа Уаї1! 1 5 «2105 40 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 40
ТПЕ Ггец Гей Уаї пув Уаї РПе бек Уаї 1 5 «2105 41 «2115 19 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 41 зек Гей Меєсє Рго Ні І1е Рго с1Уу Іецй 1 5 «2105 42 «2115 19 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 42
Уаї Гей гей біп пув І1е Уаї бек Аї1а 1 5 «2105 43 «2115 19 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 43
Зо Уаї Гей Бек бек Гей бій І1е АБп Пе 1 5 «2105 44 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 44
І1е Гец Авр Рго І1е бек бек біу РпПе Іецй Іецй 1 5 10 «2105 45 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 45 зек Геп Тер б1п Авр І1їе Рго Авр Уаї1! 1 5 «2105 46 «2115 19 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 46
І1їе Гей ТБг бій бі АвБп ІТїе Нів Іец 1 5 «2105 47 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 47
Іїе Гей Гей бек Уаії Рго Гей Гецп Уаії Уаї1ї (516) 1 в) 10 «2105 48
«2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 48
А1ї1а геї Аїа бій Гей Тук бій Авр сі Уаї1ї 1 5 10 «2105 149 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 49
Тук Гей Рго Аїа Уаії Рое сіц сіц Уаї 1 5 «2105 50 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 50 зек Гей бек біц Гей сій Аїа Геч Меє 1 5 «2105 51 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 ч406м51
Тецшп Гей Рго Авр Гей бій Робе Туг Уаї 1 5 «2105 52 «2115 11
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 Д 52
Рпе Гец Гец Аза Ні с1у Гей біу РпПе Іецй Іецй 1 5 10 «2105 53 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 53 пув Меє І1е бій ТПг Авр І1е Іїей сіп Ппув Уаї 1 5 10 «2105 ч54 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 54 зек Гец Гец біц біп сб1у Ппув сбіц Рго Тгр Меє Уаї 1 5 10 «2105 щМО55 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 5:55 зек Гей Ггец Авр Тец біц ТПг Гец бек Іей 1 в) 10 «2105 56 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 56
Тпув Гей Тук бі с1у Іїе Рго Уаі1ї Іец Іец
1 5 10 «2105 557 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 57
ТПЕ Ггеп Аїа сій Гей біп Рго Рго Уаї сіп Геч 1 5 10 «2105 58 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 58
Рпе Гей Авр ТПг Іец Гув Авр Іец І1е 1 5 «2105 59 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 59
І1е Меєсє біц АвБр І1е І1е ей ТПг Іей 1 5 «2105 60 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 60 зек Гей ТПг І1е Авр б1у І1е Туг Тук Уаї 1 5 10
Зо «2105 61 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 61
Рпе Гей біп сі1у Тук біп Гей Нів Іецй 1 5 «2105 562 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 62
Уаї Гей гей Авр Уа1і бек Аза сіу сбіп Гей Гей Меє 1 5 10 «2105 563 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 63
Тук Гей Гей Рго бек біу біу бек Уаї Тік Іей 1 в) 10 «2105 64 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 64
Туг Аїа Аза Рго сіу сі1у їец Іїе сіу Уаї 1 5 10 «2105 65 60 «2115 10 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 65
Тец гув Уаі Авп біп сіу Гей бій Бек Іец 1 5 10 «2105 66 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 66
Рпе Гей Авр біц АвБп І1е с1у сіу Уаії А1їа Уаї 1 5 10 «2105 67 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 67
ТПЕ Гецш Гей Аїа сбіц Аза Гей Уаї ТрПг Уаї 1 5 10 «2105 68 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 68 зек Геч Меє бій Гей Рго Акуд с1іу Гей РБре Гей 1 5 10 «2105 659
Зо «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 69
Рпе сіп Гец Авр Рго бек бек біу Уаі Іецп Уа1ї ТПг Уаї
З5 1 в) 10 «2105 70 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 70 с1у Геп Гей Авр Тук Рго Уа1 сіу Уаї 1 5 «2105 71 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 71 сб1у І1е теп Аза Агу Іїе Аїа бек Уаї 1 5 «2105 172 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 72 зек Геч Гей бій Гец Авр с1іу І1їе Авп ГІец 1 5 10 «2105 73 «2115 9 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 73
Ап оІ1е Рібе АвБр Іїец біп І1е Туг Уаї 1 5 «2105 174 «2115 12 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 74
А1їа гей гей Авр Рго біц Уаії Гец бег І1е РПе Уаї 1 5 10 «2105 175 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 75 с1у Гей Геп біц Уаї Меє Уаї Ап Гей 1 5 «2105 76 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 76
І1е Ггец І1їе Авр бек І1е Туг туз Уаї 1 5 «2105 177 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 77
І1е Ггец Уаї біц Аза Авр сб1у Аї1а Тгр Уа1ї Уаї
Зо 1 в) 10 «2105 78 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 78 зек Гей Ріе бек бек Гей сій Рго сіп І1е сіп Рго Уаї 1 5 10 «2105 79 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 79 зек Гецп Роре І1е сб1у бій Ппув Аїа Уаї Іец Іецй 1 5 10 «2105 80 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 80
Рпе Гей Туг Авр АБп Ге Уаії бій бек ГІеч 1 5 10 «2105 81 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 81
Рпе Гей Рібе бек біп Тецй біп Тук Іей 1 5 «2105 82 60 «2115 9 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 82
Рпе Гей бек бек Уаі! ТПг Тук Авп Іецй 1 5 «2105 83 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 83
І1їе Гей Аза Рго ТПг Уаї Меє Меє Те 1 5 «2105 84 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 84
Уаї ТпПгЕ Рпе сі1у бій Ппув Гец Гец сС1іу Уаї 1 5 10 «2105 85 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 85
Тпув Меє бек бій Гей Агуд Уа1 ТПг Іецй 1 5 «2105 86 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 86
Ап о гей І1їе сі1у Ггув І1е бій Авп Уаї 1 5 «2105 87 «2115 14 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 87
А1їа Гей Рго бій Азїа Рго Аїа Рго Гей Іецй Рго Нів І1е ТПбг 1 в) 10 «2105 88 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 88
Рпе Гей Гец Уаї б1у Авр Іеип Месє А1а Уаї 1 5 10 «2105 89 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 89
Тук Іїе Гей Рго ТПг біц ТПг І1їе Тук Уаї 1 5 10 «2105 90 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 90 (516) ТПЕ Гецп Гей сіп І1е І1е сій ТПг Уаї 1 5
«2105 91 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 131
І1е Месє біп Авр Рпе Рго Аза біцш І1е РіПе Ієц 1 5 10 «2105 92 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 192
Тук Гей Іїе Рго Робе ТПг сС1у Іїе Уаї СсС1Уу Іей 1 5 10 «2105 93 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 193
Тем Гей сбіп Аїа І1їе ПУув ІГецй Тук Іецй 1 5 «2105 194 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 94
Тук гей Іїе Авр І1е їув5 ТПг І1ї1е Аза І1е 1 5 10 «2105 195
Зо «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 95 зек Уаі І1їе Рго біп І1е сіп Гуз Уаї
З5 1 5 «2105 196 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 96
Тук Іїе Рпе ТПг Авр Ап Рго Аза Аїа Уаї 1 5 10 «2105 137 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 97 зек Гец І1е АвБп біу бек РПпе Іец Уаї 1 5 «2105 198 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 98
Тем І1їе І1е Авр сіп Аза АБр І1е Тукг Гейцй 1 5 10 «2105 199 «2115 10 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 99
А1ї1а Гей Уаї бек туз б1у Те Аїа ТПг Уаї 1 5 10 «2105 100 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 100
Тук Гей Гей бек ТПг АвБп Аза сіп Гей 1 5 «2105 101 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 101
І1е Гец Уаї сіу сб1у б1у А1ї1а Гец Аза ТПг Уаї 1 5 10 «2105 102 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 102
Тук Гей Рпе сіц бек біц б1у Гец Уаї Іей 1 5 10 «2105 103 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 103
Зо ТПЕ Ггеп Аїа сій бій Уаї Уаї А1а Гей 1 5 «2105 104 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 104 зек ТПг Меє бій біп Авп Рпбе Гей Іец 1 5 «2105 105 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 105
Пес Гей Геп сій Нів бек Рпе сій І1е 1 5 «2105» 106 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 106
Тецшп Гей Туг Авр Аїа Уа1 Нів Іїе Уаі1і бек Уаї 1 5 10 «2105 107 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 107
Рпе Ггец біп Ркго Уаі Авр Авр ТПг біп Нів Іецй 60 1 в) 10 «2105 108
«2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 108
А1їа Гей Рпе Рго сбі1у Уаії Аїа Гей Гей Іец А1а 1 5 10 «2105 109 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 109
І1їе І1їе Гей бек І1е Гей сій сбіп А1а 1 5 «2105 110 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 110
Рпе Гей бек біп Уаі Авр Рпе сі Гей 1 5 «2105 111 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 111
Тук Уаі1 Тер с1іу Робе Туг Рго Аїа сіц Уаї 1 5 10 «2105 112
Зо «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 112
Рпе Гей І1е ТПг Бек Авп Авп біп ТГеч
З5 1 5 «2105 113 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 113 сб1у Гецшп Гей Рго ТПг Рго Гей Рпе сіу Уаї 1 5 10 «2105 114 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 114 зек Гей Уаї сіу біц Рго І1е Гец сбіп Авп Уаї 1 5 10 «2105» 115 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 115
А1ї1а чІ1е Аїа сС1іу Аїа с1у ІчІ1їе Гей Тук с1у Уаї 1 5 10 «210» 116 «2115 9 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «400» 116
Тук Нів Іїе Авр сбіц біц Уаї с1у Ре 1 5 «2105 117 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 117
І1е Гей Рго Авр біу бі1цп АвБр Рібе Іец А1їа Уаї 1 5 10 «210» 118 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 118
Пув Гей І1е Авр Ап Авп І1е Авп Уаї 1 5 «2105 119 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 119
Рпе Гей Туг І1е б1у Авр І1е Уаї 5ек Ієй 1 5 10 «2105 120 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 120
Зо А1їа Гечп Гей біу І1е Рго Гей ТПг Геч Уаї 1 5 10 «2105 121 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 121 сбі1у Маї Уаї Авр Рго Агуд Аза Іїе Бек Уаі1ї Іец 1 5 10 «2105 122 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 122
Рпе Гей Ггец Аза біцш АвБр АБр І1е Тукг Іей 1 5 10 «2105 123 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 123
Авп о Гей Тер Авр Тец ТПг Авр Аза бек Уа1ї! Уаї 1 5 10 «2105 124 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 124
А1їа гей Тук біц ТПг б1іцш Тейп Аза АБр А1а 60 1 в) 10 «2105 125
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 125
Уаї б1іп І1е Нів сіп Уа1і! А1ї1а сіп Уаї 1 5 «2105» 126 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 126
Уаї гейш Аїа Тук Робе Гей Рго бій Аї1а 1 5 «2105 127 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 127 пуб І1е б1у Авр бій Рго Рго Ппув Уаї 1 5 «2105 128 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 128
Тук Гей Рпе Авр Авр Рго Іец бек Аїа Уаї 1 5 10 «2105 129 «2115 11
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 129 сб1у Геп Гей Авр сіу сіу Уа1 Авр Іїе Гей Іецй 1 5 10
З5 «2105 130 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 130
Рпе Гей Тер АБп о с1у бій Авр бек Аїа Іец Іецй 1 5 10 «2105 131 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 131
Рпе Уаї Ркго Рго Уа! ТПг Уаї Рре Рго бек Іецй 1 5 10 «2105 132 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 132
Тецп Геп Уаії бі біп Рго Рго Гец Аїа сіу Уаї 1 в) 10 «2105 133 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 133 пув Маї Гей бек Авп Іїе Нів ТПг Уаї
1 5 «2105 134 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 134
Тук гейш біп сій Гец І1е Робе бек Уаї 1 5 «2105 135 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 135
А1ї1а гей бек біц Уаії Авр Рпе сіп Іей 1 5 «2105» 136 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 136
Тук Ггец Аза Авр Рго бек АвБп Гей РіПе Уа1! Уаї 1 5 10 «2105 137 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 137
ТПЕ Ггецп Уаї Гей ТПг Гей Рго ТПг Уаї 1 5
Зо «210» 138 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 138
Тук біп Тук Рго Агуд Аїа І1е Гей бек Уаї 1 5 10 «2105 139 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 139 зек Уаії Месє біц УМаї Авп бек б1і1у І1е Туг Агд Уаї 1 5 10 «210» 140 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 140
Тук Меє Авр Аїа Рго Ппувз Аїа А1а Гецй 1 5 «210» 141 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 141
Тук Гей Авр Ріпе бБег Авп Авп Агуд Іецй 1 5 «2105 142 60 «2115 9 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 142
Рпе Гей Рбе Аїа ТПг Рго Уаі Рпе І1е 1 5 «2105» 143 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 143
Тец ІГецп Гей Авр І1е ТПг Рго сій Ше 1 5 «2105» 144 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 144
Тук Іїе Меє сій Рго бек І1е Робе Авп ТіПг Іей 1 в) 10 «210» 145 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 145
Рпе Ггец Аза ТПг бек б1у ТПг Іешп Аї1а с1у Ше 1 5 10 «210» 146 «2115 12
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 146 зек Ггец Аїа ТПг Аза сб1у Авр с1у Іецшп І1е сі Гей 1 5 10
З5 «2105 147 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 147 зек Гечп Ге біц А1їа Уаї бек РПе Гей 1 5 «210» 148 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 148
А1а Ггецп Ап Ркго бій І1е Уаї бек Уаї1ї 1 5 «210» 149 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 149
АБп оГечп Гей бій Гей Рпре Уаї сіп Гей 1 5 «2105 150 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 150
Агд гей Тер біц біц б1у бі бій Гец сіц Іей
1 5 10 «2105» 151 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 151
Тпув І1е Те сіп сбіп Геш Уа1 ТПг Іеєцй 1 5 «2105 152 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 152
І1е Ггец Рре біц Авр І1е Рпе Авр Уаї 1 5 «2105 153 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 153
Рпе Гец І1ї1е Аїа АвБп Уаї Іеци Тукг Іей 1 5 «2105 154 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 154
Аза гей Авр Авр б1іу ТПг Рго Аїа Іей 1 5
Зо «2105 155 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 155
Агуд Уаі Аза АвБп о Тецй Нів Рпе Рго бек Уаї1! 1 5 10 «2105» 156 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 156
А1ї1а І1їе бек біп сіу І1е ТПг Гец Рго бек Іей 1 5 10 «2105 157 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 157 зек Геп Авп Авр біц Уаії Рго сій Уаї 1 5 «2105 158 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 158
Тув Гей Рпе Авр Уаі Ар сій Авр с1у Тук Те 1 5 10 «2105 159 60 «2115 10 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 159 сб1у Гей УМаї с1у Авп Рго Гей Рго бек Уаї 1 5 10 «210» 160 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 160
Рпе Гей Рбе АвБр бі сбіц Іїе сій сіп І1е 1 5 10 «210» 161 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 161
А1їа гей Ггец біц бі1у Маі Авп ТПг Уаї 1 5 «2105 162 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 162
Тук біп біп Аїа біп Уаї Ркго бек Уаї 1 5 «210» 163 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «400» 163
А1їа гей Авр біц Месє с1у Авр Гей Гей сіп Іей 1 5 10 «210» 164 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 164
А1їа гей Гей Рго біп Ркго Гув Авп Тец ТПг Уаї 1 5 10 «210» 165 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 165 зек Гечп Те Авр біц Іїе Агкуд Аїа Уаї1ї 1 5 «210» 166 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 166
Тук Гей Авп о Нів Гей біц Рго Рго Уаї 1 5 «2105 167 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 167 пув Маї Гей бі Уаі ТПгЕ сій бі Рпе сіу Уаї 60 1 в) 10 «210» 168
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 168 пув І1їе еп Авр Аза Авр І1е сіп Іецй 1 5 «210» 169 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 169
Авп оГецй Рго біц Тук Гей Рго РоПе Уаї 1 5 «2105 170 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 170
Акд Гей біп біц Тс Іецй бек Аза А1а 1 5 «2105 171 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 171
Пес Гей Гей Рго Гей Сіп І1е Іец Іецй 1 5 «2105 172 «2115 10
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 172
Уаї Гей Тук Бек Тук ТПг І1ї1е І1їе ТПг Уаї 1 5 10
З5 «2105 173 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 173
Тем тей Авр бек Аїа бек Аїа с1у Гей Тук ГІеи 1 5 10 «2105 174 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 174
А1їа тей Аїа сСіп Туг Іейп І1е ТБбг А1а 1 5 «2105 175 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 175
Тук Гей Рпе сіц АвБп І1е бек біп Гей 1 5 «2105 176 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 176
Тук Ге Меє сій сіу бек Туг Авп пув Уаї РіПе Іей
1 5 10 «2105 177 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 177
Тук Гей Гей Рго біц біц Туг ТПг бек ТіПг Іей 1 5 10 «2105 178 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 178
А1ї1а Гечп ТПг біц І1е Аза Ррпе Уа1ї Уаї 1 5 «2105 179 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 179 пув Маї Гей Авп бій Гей Тук ТПг Уаї 1 5 «210» 180 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 180
Рпе сіп І1е Авр Рго Нів бек біу Іецй Уа1і ТПг Уаї 1 5 10
Зо «2105» 181 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 181
Тем Гей Тгр Аїа с1у ТБг Аза Рібе сіп Уаї 1 5 10 «2105 182 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 182
Меє Гей гейш бі Аза Рго сіу І1ї1е РіПе Іей 1 5 10 «210» 183 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 183
Рпе с1у Гец Авр ІТец Уаї ТПг сій Іей 1 5 «210» 184 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 184
Тук Ге Меє Авр І1е АвБп біу Ппув Меєс Тгр Іей 1 5 10 «210» 185 «2115 10 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«400» 185
Рпе Гей І1їе АвБр Авр Гув бі1у Тук Тік Іей 1 5 10 «210» 186 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 186
ТПЕ Гецп Рпе Робе сіп сіп Авп А1їа Гей 1 5 «2105 187 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 187
Акуд біп І1е бег І1е Агкуд б1у І1е Уаї сС1у Уаї 1 5 10 «210» 188 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 188 сб1у Гей Рпе Рго Уаі ТПг Рго сій Аїа Уаї 1 5 10 «210» 189 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 189
Зо А1а Ггечп сіп Акуд Гув Гей Рго Тук Уаї1ї 1 5 «2105 190 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 190
Рпе Гей бек бек Гей ТПг сій ТП І1е 1 5 «2105 191 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 191
Те гей сбіп бі с1іу біп Аїа Гец сіц Тук Уаї 1 в) 10 «2105 192 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 192
Тпув Меє Гей Авр с1у Аїа бек Рпе ТПг Ієц 1 5 10 «2105 193 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 193 біп Гей Гей Авр Аїа Авр сіу Рпе Гей Авп Уаї 1 5 10 60 «2105 194 «2115 9
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 194
А1ї1а Гей Рго Те Робе Уа! І1їе ТПг Уаї 1 5 «2105» 195 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 195 сб1у Гей Рпе Аїа Авр Гей Гей Рго Агд Іей 1 5 10 «2105» 196 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 196
Тук Гей Тук бек Уаї сіц І1е Гпув Іец 1 5 «2105 197 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 197
А1ї1а гей с1у Рго біц б1у с1у Агд Уаї 1 5 «2105» 198 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 198
Тпув ТПг І1їе Авп Гпув Уа1 Рго ТПг Уаї 1 5
З5 «2105 199 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 199
А1а Ггечп сіп Авр Уаї Рго Гей бек бек Уаї1ї 1 5 10 «2105 200 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 200
Тецшп Гей Рпе сіу Бек Уаі1і сіп сіц Уаї 1 5 «2105 201 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 201
Акд Гей Уаї Авр Туг Іецп бій с1у І1е 1 5 «2105 202 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 202
А1їа гей Ггец Авр біп біп сі1у бБег Агд Тер ТПг Гей
1 5 10 «2105 203 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 203
Уаї Гей гей бій Авр Аїа Нів Бек Нів ТПг Іец 1 5 10 «2105 204 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 204 пуб І1е Аї1а сій Авп Уаі1і сій сі Уаї 1 5 «2105 205 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 205 зек Гец Туг Рго бі1у ТПпг сій Тс Меє сС1Уу Гей 1 5 10 «210» 206 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 206
Уаї гей біп біш с1іу Ппув Гец біп пув Гей Аїа Ссіп Іей 1 5 10
Зо «2105 207 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 207 с1у Гей ТПг бек ТПг Авп Аїа сій Уаї 1 5 «2105 208 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 208
Тпув І1е Бек Рго Уа1і ТПг Ріе бек Уаї 1 5 «2105 209 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 209 пув Гей І1е бій бек їув Нів бій Уаї 1 5 «2105 210 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 210
Тем Гей Гецш Авп Аїа Уа! Гей ТіПг Уаї 1 5 «2105 211 60 «2115 9 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 211
Тец Гей Тер Рго с1у Аїа Аїа Іец Іецй 1 5 «2105 212 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 212
А1їа Геї Тер Авр б1іп Авр Авп Гей бек Уаї1! 1 5 10 «2105» 213 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 213
Уаї ТпПг Аза Аїа Тук Меє Авр ТПг Уа1ї! бек ГІец 1 5 10 «2105 214 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 214
Рпе Гец Ггец Авр Тецй Авр Рго Іецй Іец Іей 1 в) 10 «2105 215 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 215 сіп Гей І1е Авп Нів Іей Нів Аїа Уаї 1 5 «2105» 216 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 216
Ап о Гей Тер біц Авр Рго Тукг Тукг Іей 1 5 «2105 217 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 217
А1ї1а Ггечп І1їе Нів Ркго Уаі! бек ТПг Уаї 1 5 «2105 218 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 218 зек Аїа Іїеш біц біц Гей Уа1ї Авп Уаї1ї 1 5 «2105 219 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 219
Тпув ТГецп бек Авр І1їе с1у І1їе ТПг Уаї 60 1 5 «2105 220
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 220
Пес Гей сбіп Гуз Рпе Уа! Рго сій І1е 1 5 «2105 221 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 221
А1їа гей Тук біц біц сб1у Іецп Гец Іей 1 5 «2105 222 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 щЩ 222
АБп оГеп І1їе бій Авп Уаії сбіп Агд Гей 1 5 «2105 223 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 223
А1їа гей Ггец біц АБп І1е Аза Гец Тукг Іей 1 5 10 «2105 224
Зо «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 224
ТПгЕ гейш Іїе Авр Аза біп Тгр Уаі1ї Іец
З5 1 5 «2105 225 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 225 зек Гей Гец пуб Уаї Іецй Рго Аїа Іей 1 5 «2105 226 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 226
Меє Гей Тук Уа1 Уа1 Рго І1е Тукг Ієц 1 5 «2105 227 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 щЩ 227
А1їа Ггеп Меєсє Авп ТПг Гей Гецп Тукг Гей 1 5 «2105 228 «2115 9 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 228
А1їа Меє сіп сіц Туг І1ї1е Аїа Уа1ї Уаї 1 5 «2105 229 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 229
Акуд Гей Рго біу Рго Іец с1у ТПг Уаї 1 5 «2105 230 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 230
І1їе Гей Уаі! Авр Тер Гей Уа1ї сіи Уаї 1 5 «2105 231 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 231
Рпе Гей бек Рго біп біп Рго Рго Гечц Іец Іецй 1 5 10 «2105 232 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 232
А1їа гей гец біц Аза біп Авр Уаї біцп Іецй Тукг Іец
Зо 1 в) 10 «2105 233 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 233
Уаї Гей Бек бі ТПг Гей Тук сій ГІец 1 5 «2105 234 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 234
А1їа гей Меє біц Авр ТПг б1у Акуд біп Меє Іей 1 5 10 «2105 235 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 235
Тук Гецп Ап Авр Гей Нів сій Уаї Геч Геч 1 5 10 «2105 236 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 236 с1у Гей Гей сі Аїа Ппув Уа1 бек ГІец 1 5 60 «2105 237 «2115 11
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 237
А1їа гей гей біц Аза бек біу ТБПг Гец Іец Іей 1 в) 10 «2105 238 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 238
Тук Гей Іїе бек Робе біп ТПг Нів І1е 1 5 «2105 239 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 239
Аза Аза Ріе Аїа с1іу Гпув ІТецп Гец бек Уаї 1 5 10 «2105» 240 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 240
Іїе Ге Ге біц сбіп Аїа Рпе Тук Іец 1 5 «2105» 241 «2115 11 «212» РЕТ
Зо «213» Ното варієпз «4005 241 зек Гей Уаї біц Уаії Авп Рго Аїа Тук бек Уаї 1 5 10 «2105 242 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 242
Аза І1е Аїа Туг І1е Іецп сіп с1у Уаї 1 5 «2105» 243 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 243
Пес Гей Ге Авп сій Тей Рго бек Уаї 1 5 «2105» 244 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 244 зек Гей Робе сіу біу ТПг бій І1е ТПгЕ І1е 1 5 10 «2105 245 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 245 (516) зек Меє Іїе Авр Авр Гей Геци с1у Уаї 1 5
«210» 246 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 246
Тецп Гей Тер сій Уаії Уа1 Бек сіп Іецй 1 5 «2105 247 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 247
Уаї Гей Гей Рго Авп Авр Гей Гец біц Гпув Уаї 1 5 10 «2105» 248 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 248
Рпе Гей Рібе Рго АБп о біп Тук Уаї Авр Уаї1! 1 5 10 «2105» 249 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 249
Тец Гей Авр сіу Рпе Гей Уа1 Авп Уаї 1 5 «2105 250
Зо «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 250
А1їа Гей бек бій біц с1у Гей Гецп Уаї Тук Ієц 1 5 10 «2105 251 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 251
А1їа Гей Тук ТіПг біу Ррпе бек І1е Іец Уаї 1 5 10 «2105 252 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 Щ 252
Тецшп Гей І1ї1е с1у ТПг Авр Уа1ї! бек Іецй 1 5 «2105 253 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 253 сб1у тей Авр Аїа Аза ТПг Аїа ТПг Уаї 1 5 «2105 254 «2115 9 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 254
ТПЕ Гецп Гей Аїа Рібе І1е Меє сій Гей 1 5 «2105 255 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 255
Уаї Гей Аїа бек Тук Авп Гей ТПг Уаї 1 5 «2105 256 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 256
Рпе Гей Рго Рго біц Нів ТПг Іїе Уа1і Тук Те 1 5 10 «2105 257 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 257 зек Іїе Рбе бек Аза Рпе Гей бек Уаї1! 1 5 «2105 258 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 258
Зо січ Гей А1ї1а бій Акуд Уа! Рго Аза І1е 1 5 «2105 259 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 259
ТЕ Ге Меє Агуд біп Гец біп сіп Уаї 1 5 «2105 260 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 260
ТПЕ Гей Гей сіц б1у Рго Авр Рго Аїа біцй Іецй Іец Іецй 1 в) 10 «210» 261 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 261
Тук Уаі1 гей сій Робе Гец сіц сій І1е 1 5 «2105 262 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 262
Тец Гей Тер с1у Авр Гей Іїе Тгр Іецй 1 5 60 «2105» 263 «2115 10
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 263
Тецп Гецп Уаї Бек Авп Гей Авр Рпе сіу Уаї 1 в) 10 «2105 264 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 264 зек Гей біп біц сбіп Гей Нів бек Уаї1ї 1 5 «2105 265 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 265
Тецп Гей Рпе сіу с1у ТПкг Ппув ТПг Уаї 1 5 «210» 266 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 266 пуб І1е ТПг Авр ТПг Гей Іїе Нів Іеєец 1 5 «2105 267 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 267
А1їа гей біп Авр Рбе Іецйп Іеций бек Уаї 1 5
З5 «210» 268 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 268
І1їе Аїа с1у Рго с1у Гей Рго Авр Іец 1 5 «210» 269 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 269
Акуд Уаі1! Гецп біц Уаї с1у А1ї1а Гец сСіп А1їа Уаї 1 5 10 «2105 270 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 270
Тецп Гей Гей Авр бі біц с1іу ТПг Рре бек Іец 1 в) 10 «2105 271 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 271
Тецп Маї Тук Рго Гей бій Гей Туг Рго Аїа
1 5 10 «2105 272 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 ЩД 272
Аза гей с1у АБп ТПг Уаї Рго А1їа Уаї 1 5 «2105 273 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 273
Авп о Гей Рре бСіп бек Уаі Агуд сіц Уаї 1 5 «2105 274 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 274 зек пес Гемй Рібе бек Гей Рпе сій А1а 1 5 «2105 275 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 275
Тук Ггеш Уа1 Туг Іїе Ггец АвБп сій ГІец 1 5
Зо «2105 276 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 276
А1їа Геї Рпе ТПг РірПе бек Рго Гей ТПг Уаї 1 5 10 «2105 277 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 ЩД 277
Пес Гей Рго Рго Гей бій бек ІТеш Аїа ТПг Уаї 1 5 10 «2105 278 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 278 сіп Гей Гецп Авр Уаї Уа1ї Іецй ТіПг І1е 1 5 «2105 279 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 279
А1ї1а гей Тер сіу біу ТПг біп Рго Іец Іей 1 5 10 «2105» 280 бо «2115 11 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005» 280
Уаї Гей Рго Авр Рго сій Уаї гей сій Аїа Уаї 1 5 10 «210» 281 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 281
І1їе Гей Акуд бій бек ТПкг сій сі ТГеч 1 5 «2105 282 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 282
Тецп Гей А1ї1а Авр Уа1і Уаі1і Рго ТПг ТПг 1 5 «2105» 283 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 283
А1їа Гей Туг І1ї1е с1у Авр б1у Тук Уаі Іїе Нів Іецй Аї1а 1 в) 10 «2105 284 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 284
І1е Гец Гец бек біп ТПг ТПг с1у Уаї 1 5 «2105 285 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 285 біп Геп Гей Нів Уа1і сіу Уа1 ТПг Уаї 1 5 «210» 286 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 286
Тук Гецп Рпе Рго сіу І1е Рго сій Гей 1 5 «2105 287 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 287
Рпе Гей Авп о біц Рре Рпе Гей Авп Уаї 1 5 «210» 288 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 288
Ап оГецй І1е АБп біц І1е АвБп с1іу Уаї 60 1 5 «210» 289
«2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 289
Уаї теп Ггеп сій І1е бій Авр Тецй сіп Уаї 1 5 10 «2105 290 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 290 сб1у Гешп Гей Авр Гей Ап Ап Аза Іїе Гей сіп Гей 1 5 10 «2105 291 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 291 сб1у Гей Авр Бек Авп Гей пуб Туг Іїе Іец Уаї 1 в) 10 105 292 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 292
Тецп Іей Тгр с1іш Аза с1у Бек сій Аїа 1 5 «2105 293
Зо «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 293 сб1у Гей с1у бі Гей біп сій Гей Тук Ієц
З5 1 в) 10 «2105 294 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 294
І1е Ггец Авр Рго Ропе біп Туг сіп Іей 1 5 «2105 295 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 295
Уаї гей Авр Агуд бій бек Рго Авп Уаї 1 5 «210» 296 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 296
Рпе Меє сіц сб1у Аза І1їе І1е Тук Уаї1ї 1 5 «2105 297 «2115 10 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 297
Уаї гейш Аза Ар Іїе сій Ггец Аза сіп Аї1а 1 5 10 «2105 298 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 298
Ууаї Мем Іїе ТПг Ппув Гей Уа1 сі Уаї 1 5 «2105 299 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 299
ТУук Гецп Гей бій ТіПг бек со1у Ап Гей 1 5 «2105 300 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 300
А1ї1а гей Ггец сіу біп ТПг Рпе бекг Іей 1 5 «2105 301 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 301
Рпе Гей Уаї біц Авр Іїец Уаї Авр бек Іей
Зо 1 в) 10 «2105 302 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 302
А1їа гей гей біп сбіц сб1у б1іцп Уаї Туг бек А1а 1 5 10 «2105 303 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 303
А1а чІ1е Гей Ркго біп Гей Рпе Меє Уаї 1 5 «2105 304 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 304
Меє Тпг Ггецп с1іу сіп І1е Тук Тук Ієц 1 5 «2105 305 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 305 зек І1їе Аїа АвБп Рпе бек бій Рое Тукг Уаї 1 5 10 «2105» 306 60 «2115 9 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 306
А1а Ггеп Уаі Авп Уаї сіп І1е Рго Гей 1 5 «2105 307 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 307
А1їа Гей Рго Уа1ї! бек Гей Рго сбіп Те 1 5 «2105 308 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 308 зек біп Туг бек біу біп Іїеип Нів сій Уаї 1 5 10 «2105 309 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 309 сб1у Гей Рпе Авр сіу Уа1і Рго ТПг ТПг Аїа 1 в) 10 «2105» 310 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 310
Рпе Гец Уаї Авр ТПг Рго Іецй Аза Агд А1а 1 5 10 «2105 311 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 311
Акуд Гей Тук ТПг біу Меє Нів ТіПг Уаї 1 5 «2105 312 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 312
І1е І1їе бек Авр Гей ТПг Іїе Аїа Гей 1 5 «2105» 313 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 313
Уаї Гей Рпе Авр Авр сій Гец Гей Меє Уаї 1 5 10 «2105» 314 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 314
А1ї1а тей І1е Аїа сіц с1у І1ї1е Аїа Іец Уаї 60 1 в) 10 «2105» 315
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 315
ТУук Геп біп Авр Уаї Уаі бій сіп Аїа 1 5 «210» 316 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 316
І1е Ггец Гец біц Агд ІТеп Тгр Туг Уаї 1 5 «2105 317 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 317 зек Гей Аїа Аза Гей Уа1ї Уа1ї Нів Уаї 1 5 «210» 318 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 318 сб1у Гей І1їе Авп ТПг сіу Уа1 Гей бек Уаї 1 5 10 «2105 319 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 319 зек Гей бій Рго сбіп І1їе сіп Рго Уаї1! 1 5
З5 «2105 320 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 320 пув Меє Рпе бій Рпе Уа! сій Рго Іецй Гей 1 5 10 «2105 321 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 321 сб1у Гей Рпе бій Авр Уа1! ТПг сбіп Рго сіу І1е Іец Іецй 1 5 10 «2105 322 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 322
ТП Гецп Меє ТПг бек Гей Рго А1Та Гей 1 5 «2105 323 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 323
І1е сбіп І1е с1у біцш б1іцп ТПпг Уаї І1е ТПг Уаї
1 5 10 «2105 324 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 324
Рпе Гей Тут Авр біц І1е сій Аза сСіц Уаї 1 5 10 «2105 325 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 325
Рпе Іїе Месє Рго Аї1а ТПпг Уаі Аї1а АБр Аї1а ТПг Аза Уаї 1 в) 10 «2105 326 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 326
Рпе Гей Рго біц Аза ІТецп Авр РоПе Уаї 1 5 «2105 327 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 327 сб1у Геп Аза Рго Рпе ТПг сій с1у Іїе Бек Ріе Уаї 1 5 10
Зо «2105 328 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 328
А1а Ггеп Авп Авр біп Уаі Рпе сіц Пе 1 5 «2105 329 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 329
Рпе Гей Уаї ТБПг Гец Авп Авп Уаї сі Уаї1ї 1 5 10 «2105 330 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 330 біп Гей Аї1а Гей пув Уаі1 сій сіу Уаї 1 5 «2105 331 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 331 пув Маї Авр ТПг Уа1і Тер Уа1 Авп Уаї 1 5 «2105 332 «2115 9 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 332
Тук Гей Іїе бек сбіц Гец сі1ц Аза Аї1а 1 5 «2105 333 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 333
Рпе Ггец Рго Авр Аза АвБп бек бек Уаї 1 5 «2105 334 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 334
ТПЕ Гей ТПг Ппув Уаї Гец Уаї Аїа Гей 1 5 «2105 335 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 335
Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі1і ТПг Уаї 1 5 «2105» 336 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 336
Зо І1їе Гей Іїеп ТПг Азїа І1їе Уа1ї сіп Уаї1ї 1 5 «2105 337 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 337
Нів Гей Гей бек біц Ге сбіц Аза Аза Рго Тукг Іеєец 1 5 10 «2105 338 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 338 зек Уаі Ггец біц Авр Рго Уа! Нів А1а Уаї 1 в) 10 «2105 339 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 339 с1у Гей ТгЕр сій І1їе бій Авп Авп Рго ТПг Уа1 Гуз А1а 1 5 10 «2105» 340 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 340
А1їа Гецп Гей бек Меєс ТПг Роре Рго Гей 60 1 5 «2105» 341
«2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 341 зек біп І1їе Аїа Гей Авп сій пув Гей Уа1ї! Ап Гей 1 5 10 «2105 342 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 342
Нів Іїе Тукг Авр Пув Уаї! Меє ТПг Уаї 1 5 «2105 343 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 343 зек Геч Ге біц Уаі Авп сій бій бек ТіПг Уаї 1 в) 10 «2105» 344 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 344
Тук гейш біп Авр біп Ніб Іец Іец Гец ТПг Уаї 1 5 10 «2105» 345 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 345
Ууаї Іїе Тер пув Аза Гей І1е Нів Іец 1 5
З5 «210» 346 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 346
Тем Гей Авр бек Ппув Уа1! Рго бек Уаї 1 5 «2105 347 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 347 зек Гец Робе Гу Ні Авр Рго Аїа Азї1а Тгр сій Аїа 1 5 10 «2105» 348 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 348
І1е Ггец Гец Авр Уаї Гув ТПг Агд Іей 1 5 «2105» 349 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 349 зек Гецп ТПг біц Тук Те сбіп Авп Уаї
1 5 «2105 350 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 350
А1ї1а гей гей Авр Уа! ТПг Нів бек біц Іец ТПг Уаї 1 5 10 «2105» 351 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 351 зек Гец І1е Рго АБп Тецп Агуд Авп Уаї 1 5 «2105 352 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 352 зек Гей Ггец біц Іец ІТецй Нів І1е Тук Уаї 1 5 10 «2105 353 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 353
Тук Гей Рпе сій Меєсє Авр бек бек Іец
Зо 1 5 «2105 354 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 354
Тецп І1ї1е Гей сі с1і1у Уа1 Авр ТПг Уаї 1 5 «2105 355 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 355 зек І1їе біп біп бек І1е б1п1 Агд Іецй Іец Уаї 1 5 10 «2105 356 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 356
Пув Гей Гецп с1у Ппув їемй Рго січ Іецй 1 5 «2105 357 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 357 зек Меєсє Нібв Авр ІТецй Уаї Іеи сСіп Уаї 1 5 «2105 358 60 «2115 9 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 358
Аза гей Авр біц Туг ТПг бек біц Іей 1 5 «2105 359 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 359
ТУук Гецп Гей Рго бій бек Уаї Авр Гей 1 5 «2105» 360 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 360
Аза гей Авр бек біу А1їа бек Іецй Іецй Нів Іецй 1 5 10 «2105» 361 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 361
А1їа гей Тук біц Іецп б1іц с1у Тс ТіПг Уаї 1 в) 10 «2105 362 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 362
ТПЕ Гей Тук сіу Гей бек Уаї Іец Іец 1 5 «2105 363 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 363 пув Маї Гей Авр Уа1і Бек Авр Гей бій бек Уаї 1 5 10 «2105» 364 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 364
Тем Гей біп АвБп бій біп Рбе сі Іецй 1 5 «2105» 365 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 365
Тук Уаі1 Іїе Авр біп сіу біцш ТБг Авр Уаї! Тук Уаї 1 5 10 «210» 366 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 366
Акуд Гей Ггец Авр Меє б1у бій ТБг Авр Іецп Меє Іецй 60 1 в) 10 «2105 367
«2115 19 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 367 зек Гей біп АвБп о Нів АвБп о Нів сіп Іецй 1 5 «2105 368 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 368
І1е Гей Ггец біц біц Уаї бек Рго сій Іей 1 5 10 «2105» 369 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 369 с1у Гей Рпе Рго сій Нів ІТецй І1е Авр Уаї 1 5 10 «2105 370 «2115 19 «2125 РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 370 зек Гец Гец біп Авр ІТецп Уаії бек Уаї 1 5 «2105 371
Зо «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 371
Рпе Гей біп Аза Нів Іецп Нів ТПг А1а 1 5 «2105 372 «2115 19 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 372
ТПЕ Меє гей гей Авп І1е Рго Гей Уаї 1 5 «2105 373 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 373 зек Гей Ггец біц Авр Гув б1у Гец Аїа сіц Уаї 1 5 10 «2105 374 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 374
Рпе Гей Гей біп сбіп Ні Гей Іїе бек Аїа 1 5 10 «2105 375 «2115 19 «2125 РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 375 зек Гецп ТПг біц Тс І1е сі с1у Уаї 1 5 «2105 376 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 376
А1їа Меє Рпе бій бек бек біп Авп Уаї Іецй Гей 1 5 10 «2105 377 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 377
Рпе Гей Іей Авр бек бек Аїа бек Уаї1ї 1 5 «2105 378 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 378
А1ї1а гей сіу Тук Рре Уаї Рго Туг Уаї 1 5 «2105 379 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 379
І1е Меє біц с1у ТПг Іеп ТПг Агд Уаї
Зо 1 5 «2105» 380 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 380
ТПгЕ гей Іїе сбіц АвБр біц І1е Аїа ТПг І1е 1 5 10 «2105» 381 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 381
Рпе І1їе АвБр біц Аза Тук Уа1і сіц Уаї 1 5 «2105 382 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 382
А1їа гей біп АвБп Туг І1е Гув біц А1а 1 5 «2105 383 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 383
А1їа Геї Гей бій Гец бій Авп бек Уа1ї Тібг Іецй 1 5 10 60 «2105» 384 «2115 10
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 384
І1їе Гей Рбе Аза АБп о Рго А5п І1е РПе Уаї1! 1 в) 10 «2105» 385 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 385 зек Гей Ггец біц біп с1у Іецп Уаі сій Аїа 1 5 10 «210» 386 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 386
І1е Гецп Ррбе Агд Тук Рго Гей ТПг І1е 1 5 «2105 387 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 387
А1а Геї Рпе сбіп Аїа ТПг Аза сіц Уаї 1 5 «2105» 388 «2115 10 «212» РЕТ
Зо «213» Ното варієпз «4005 388 зек Гей ТПг І1е АБр б1у І1е Агкд Тук Уаї 1 5 10 «2105» 389 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 389
Тецп Гей А1ї1а Авр Уаї ТПг Нів Іец Іецй 1 5 «2105 390 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 390
А1їа гей Рбе Месє Тув біп І1е Тукг Іей 1 5 «2105 391 «2115 10 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 391
Тук Уа1 Тук Рго біп Агд Гец Авп Ріе Уаї 1 5 10 «2105 392 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 392 (516) А1їа Ггечп Гей Нів Рго сбіп сіу Рпе сі Уаї1! 1 5 10
«2105 393 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 393 сб1у Гешп Гей Авр ТПг біп ТПг бек біп Уаі Гей ТПг А1а 1 5 10 «2105 394 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 394
Тецп теп Аза Уаі Іїе сіу сіу Гец Уаї Тук Ієец 1 5 10 «2105 395 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 395
А1ї1а гей Аїа Гец сіу б1у І1ї1е Аїа Уа1ї Уаї 1 5 10 «2105» 396 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 396
А1їа Гей Гей Рго АвБр Іецй Рго Аїа Іей 1 5
Зо «2105 397 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 397
Тук Геп Рпе с1у бій Агд Гец Іец сбіц Сув 1 5 10 «2105 398 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 398 ув ІТеп Теп сій бій Авр сіу ТПг І1їе Іїе ТПг Ієц 1 5 10 «2105 399 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 399
Тук гейш Рпе сій Рго Гец Тук Нів Уаї 1 5 «2105» 400 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 400 зек Гей Гец ТПг біц біп Авр Гей Тгр ТПг Уаї 1 5 10 «210» 401 «2115 11 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005» 401
І1е Ггец Гец АвБр АвБр ТПг сіу Гей Аї1а Ту Ше 1 5 10 «2105 402 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 402
Уаї Гей Рпе бек сіу Аїа Гецй Гей с1Уу ГІец 1 в) 10 «2105» 403 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 403
Тпув Гей Тук Авр Агуд Іїе Гей Агуд Уаї 1 5 «2105» 404 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 404
Аїа І1ї1е Авр І1е бек б1у Агуд Авр Рго А1а Уаї 1 5 10 «2105» 405 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 405
Зо А1ї1а Гечп Туг Авр Уаї Рпе Ге сіц Уаї 1 5 «210» 406 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 406 зек Уаі біп сб1у б1цп Авр Іеип Тукг Іец Уаї 1 5 10 «2105 407 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 407
Тук Ге Меє Авр Гей І1е Ап РіПе Іец 1 5 «2105» 408 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 408
Уаї гей Авр Авр бек І1ї1е Тукг Іец Уаї 1 5 «2105» 409 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 409
Тецп Гей Авр Аза Меє Авп Тук Нів Іецй 60 1 5 «210» 410
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 410
Уаї Гей Бек Авр Уаі І1їе Рго бек Пе 1 5 «2105 411 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 411
Тем Гей Аїа Нів Гей бек Рго січ Іецй 1 5 «2105» 412 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 412
Тук гей Авр Авр Гец АвБп о біц сіу Уаї Тук І1е 1 в) 10 «2105» 413 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 413
ТПЕ Гей гей сій пув Уаії біц с1у Сув 1 5 «210» 414 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 414
Тук Уаі1 Авр Авр І1е Рібе Іецй Аг9д Уаї 1 5
З5 «210» 415 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 415
Тем Гей Авр Гуз Уа1ї Тукг бек бек Уаї 1 5 «210» 416 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 416
Уаї Гей Бек Авр Іїе Іїе сіп Авп Гей бек Уаї 1 5 10 «2105 417 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 417
Ап оГецй біп Авр ТПг бій Тук Авп Іей 1 5 «210» 418 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «400» 418
А1ї1а геї Аїа бій Тецп бій Ап І1їе сі Уаї1ї
1 5 10 «210» 419 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 419 сбі1у бі1іп Тук бій с1у Ппув Уа1 Бек бек Уаї 1 5 10 «2105» 420 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 420
Рпе Меє Туг Авр ТПг Рго сбіп сбіц Уаї 1 5 «2105» 421 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 421
Акуд Гей Рго біц ТПг Тецй Рго бек Іей 1 5 «2105 422 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 422
Рпе Гей Рго пуб Іецй Іецй Іец Іецй А1а 1 5
Зо «2105» 423 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 423 сб1у Гей Авр с1у Рго Рго Рго ТПг Уаї 1 5 «2105» 424 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 424
ТПгЕ Гей гей Авр Аза Гец Туг сій І1е 1 5 «2105 425 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 425
Рпе Гей Туг бій пуб бек бек біп Уаї1ї 1 5 «210» 426 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005» 426
Акуд гей Аза АвБр їТув5 бек Уаії Іец Уаї 1 5 «2105 427 60 «2115 9 «212» РЕТ 2А1
«213» Ношто варієпь «4005 427
А1їа Гей Гей Рго Іецй бек Рго Тукг Іей 1 5 «2105» 428 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 428 пув Гей сб1у Нів ТПг Авр І1е Іей Уаї с1у Уаї 1 5 10 «2105» 429 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 429 сб1у Гей Уаії Авп Авр Гей Аза Агуд Уаї 1 5 «2105» 430 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 430
Нів Гей Тук бек бек І1е біц Нів Гей ТіПг ТПг 1 в) 10 «210» 431 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005» 431 зек Гей Уаії Авп Уаії Уаї Ркго Гпув Іей 1 5 «2105» 432 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 432
ТПгЕ гей Іїе сій біц бек Аїа Гув Уаї 1 5 «2105» 433 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 433
А1їа Меє Гей Авп бій Рго Тгр Аїа Уаї 1 5 «2105» 434 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005» 434
Ппув Маї Бек Авп бек с1у Іїе ТПг Агуд Уаї 1 5 10 «2105» 435 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 435
ТЕр Ге Меє Рго Уаї І1ї1е Рго Аїа Іец 60 1 5 «210» 436
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 436
Нів ге Аїа сі Уаї бек Аїа сіи Уаї 1 5 «2105» 437 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 437 зек Меєсє Аза Ркго сіу Іец Уаі І1е сіп А1їа Уаї 1 5 10 «210» 438 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 438
Пув Гей Гей Рго Гей Аїа с1у Гей Тукг Гей 1 5 10 «2105» 439 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 439
Тук Гей Гей сіп сіц І1е Тує с1у І1е 1 5 «2105» 440
Зо «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 440
Аза гей Аза Авр сбіу Уа1і ТПг Меє сіп Уаї
З5 1 5 10 «210» 441 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 441
А1їа гей гей біц АвБп Рго Гув Меє сі Гей 1 5 10 «2105» 442 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 442 сб1у Гешп Гей сі1у сіу сіу сіу Уаі Ге сіу Уаї 1 5 10 «2105» 443 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 443 с1у Гей Тер біц Іїе бій Авп Авп Рго ТПг Уаї 1 5 10 «2105» 444 «2115 11 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005» 444 сб1у Гей Гей Агуд Ар бій Аїа Гей Аїа сій Уаї 1 5 10 «2105» 445 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 445 сб1у Гей Тук біп Авр Рго Уа1 ТПг Іецй 1 5 «210» 446 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 446 сіп Гей І1е Рго Аїа Іей А1їа Гуз Уаї 1 5 «2105» 447 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 447 біп Гей Уаї Рго Аїа Гей Аїа пув Уаї 1 5 «2105» 448 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 448
Ап о Гей Гей біц ТПг Гув Тецй біп Гей
Зо 1 5 «2105» 449 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005» 449
Тпув Теп Аза сі с1у Гей Авр Іїе сіп Іец 1 5 10 «2105» 450 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 450
Рпе Месє І1е АвБр Аза бек Уаі Нібв Рго ТПг Іецй 1 5 10 «2105» 451 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 451 ем Гей Ге Гецп Авр ТПг Уаї ТПг Меєс сіп Уаї 1 5 10 «2105 452 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 452
І1е гец Ггец біц Нів с1у Аза АвБр Рго Ап Гей 1 5 10 «2105» 453 60 «2115 9 «212» РЕТ 2АА
«213» Ношто варієпь «4005 453
Тпув Теп Гей сі Аза ТПг бек Аїа Уаї 1 5 «2105 454 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 454
Пув Гей Рго Рго Рго Рго Рго Сбіп А1а 1 5 «2105» 455 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 455 зек Гец Гец Гув біц Рго сбіп Гуз Уаї сіп Гец 1 5 10 «210» 456 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 456
Тецп Теп І1ї1е сі1у Нів Гей бій Агуд Уаї 1 5 «2105 457 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 457 зек Гец Гец Рго біу АвБп Іїецп Уаї сі Гуз Уаї 1 5 10 «210» 458 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 458 зек Гец Ії1е Авр Гув Іецй Туг АвБп І1е 1 5 «2105» 459 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 459
А1ї1а Ггеп І1їе ТБг біц Уаї Уаї Агд ГІецй 1 5 «2105» 460 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005» 460
А1їа Меє Ггец біц Гув Авп о Тук Гпув Іей 1 5 «210» 461 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 461
Уаї Меє Рпе Агуд ТПг Рго Гец Аїа бек Уаї 60 1 в) 10 «2105» 462
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 462
Пув Гей Аїа Ппув сбіп Рго бій ТБПг Уаї 1 5 «2105» 463 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 463 зек Гей Уаї біц бек Нів Гей бБег Авр біп Те ТПг Іецй 1 5 10 «2105» 464 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 464
А1їа гей Авп Авр о Сув І1е Тук Бек Уаї 1 5 «210» 465 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 465 біп Гей Сув Авр Гей Абп Аїа сі Іецй 1 5 «210» 466 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 466
Уаї гей Іїе Аїа Авп Гей біц Ппув Іецй 1 5
З5 «2105» 467 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 467
Рпе Гей Аїа Гуз Авр Рпе Азп РіПе Іец 1 5 «210» 468 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 468
Тук Гей Акуд бек Уаії сб1у Авр сі1у біц ТПг Уаї 1 5 10 «210» 469 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 469
Тук Ггец Аза бБег Авр біц І1е ТПг ТПг Уаї 1 в) 10 «2105 470 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 470
Меє Гей сбіп Авр Бек Іїе Нів Уа1ї Уаї1ї
1 5 «2105 471 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 471
Тук Гей Туг Авп Авп Меє І1їе Аїа Гув5 І1е 1 5 10 «2105 472 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 472
Тпув ТГеп Гей бі Уа1і Бек Авр Авр Рго Ссіп Уаї 1 в) 10 «2105 473 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 473
А1ї1а Меє Аїа ТБПг сі бек Іїе Гей Нів Ррбе Аїа 1 5 10 «2105 474 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 474
Тук Гей Авр Рго Аїа Гец біц Гей сіу Рго Агд Авп Уаї 1 5 10
Зо «2105 475 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 475 їемч Гей Ге АБп сій бі Азїа Те Аїа сіп Те 1 5 10 «2105 476 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 476
А1їа гей Меє біц Агуд ТПг о б1і1у Тук бек Меє Уаї 1 5 10 «2105 477 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 477
А1ї1а гей гей Рго Аїа бек бі1у сіп І1е Аїа Іей 1 в) 10 «2105 478 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 478
Тук Гей Гей Нів біц Гув Іецй Авп Іецй 1 5 «2105 479 «2115 12 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 479 зек Гец Рбе б1іу АвБп бек сіу І1е Іецй бій Авп Уаї 1 5 10 «2105» 480 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 480
А1їа гей гей біц Авр бек Сув Нів ТУукг Іей 1 в) 10 «210» 481 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 481 с1у Ттейп Іїе сій Авр Туг сіц Аїа Гей Іецй 1 5 10 «2105» 482 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 482 зек Гец Аїа Рго Аїа Сс1у Ії1е Аїа АБр А1а 1 5 10 «2105» 483 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 483
Зо А1ї1а Геї ТПг Авр І1е Уаії бек сіп Уаї 1 5 «210» 484 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 484 зек Ггец Ії1е сбіц Гуз УМаї ТПг сіп Іей 1 5 «210» 485 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 485
Авп оУаії Рго Авр бек Рре Авп сій Уаї1! 1 5 «210» 486 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 486
Аза Уа1і Месє сіц бек І1е сіп сС1у Уаї 1 5 «210» 487 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 487 їПем Гей І1е Авп бек Уа! РпПе Нів Уаї 60 1 5 «210» 488
«2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 488
Рпе Гей Аїа бій Авр Рго Ппув Уаї! ТПкг Іец 1 5 10 «210» 489 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «400» 489 пув Меє Тгр бій бі Гей Рго сій Уаї Уаї 1 5 10 «2105» 490 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 490
Рпе Гей Гей біп Ні Уаї сіп сі Геч 1 5 «210» 491 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 491 сб1у Гей Авп Авр Агуд бБег Авр Аїа Уаї 1 5 «2105 492 «2115 12
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 492 зек Гец Робе Авр б1у Рпе Аза Авр б1у Іеип сіу Уаї 1 5 10
З5 «2105» 493 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 493 с1у Гей Гецп с1іу бій Ппув ТПг біп Авр Ге Іїе с1іу Уаї1ї 1 5 10 «2105 494 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 494
А1їа гей біп Рго біц Ркго І1їе Ппув Уаї 1 5 «2105» 495 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 495
Рпе Іїе Рбе бек біцп Гув Рго Уаі! РПе Уаї 1 в) 10 «210» 496 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «400» 496
Рпе Гей Уаї біц Гуз біп Рго Рго Сбіп Уаї
1 5 10 «2105 497 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 497 с1у Гей Гей сій пув Гей ТПг Аза Пе 1 5 «2105» 498 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 498
Тпув Гей Тер ТП с1у с1у Гей Авр Ап ТПг Уаї 1 в) 10 «2105» 499 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 499
Тпув І1е Рпе АвБр Ії1е Ар сій Аза бій сбіц сіу Уаї 1 5 10 «2105 500 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 500 зек Гей Месє біц Авр біп Уаї Ггец сіп Іей 1 5 10
Зо «2105 501 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 501
Тем тей Авр Рго Ап Уа! Гув бек І1їе РоПе Уаї 1 5 10 «2105 :02 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 Щ 502
Агд Гей гец Аза біп Уаї Рго с1Уу Іей 1 5 «2105 503 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 503 зек Геп Авп Нів Рре ТПг Нів бек Уаї 1 5 «2105 504 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 504 сб1у Гей бек Авр с1у Авп Рго бек Іецй 1 5 «2105 505 «2115 11 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 505 зек Ггец Аза Рго біу Авр Уаі Уаії Агд сСіп Уаї 1 5 10 «2105 506 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 506 ув Теп Ге сіу Ппув Уаі1і сій ТПг Аїа 1 5 «2105 507 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 507
Тпув Тешп І1їе Авр Авр біп Авр Іїе Бек Іїе бек ГІец 1 5 10 «2105 508 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 508
І1е гец Аїа біп бій бі1іп Гей Уаі1і Уаі1і сі1у Уаї 1 в) 10 «2105 509 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 509
Рпе Гей Рбе Авр ТПг Гув Рго Іїец І1е Уаї 1 5 10 «2105 510 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 510
Тпув Гей Тук Бек Уаі Уа1і Бек сіп Іецй 1 5 «2105 511 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 511
Рпе Гей Авр Рго Туг Сув Бек Аїа бек Уаї1! 1 5 10 «2105 512 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 512 зек Гей бек біц І1е УМаї Рго Сув5 Іей 1 5 «2105» 513 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 513 (516) зек Гемп Тер Рго бек Рго сій сіп Геч 1 5
«2105 514 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 514
І1е Гец Уаї Авр Тгр Іецп Уаїі сСіп Уаї 1 5 «2105 515 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 515 їПемч Гей біп бій Гей Уаї Гей Рібе Іецй 1 5 «2105» 516 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 516
А1їа Уаї с1іу Рко Аїа бек Іїе Ге Ппув сі Уаї 1 5 10 «2105 517 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 517
Тецп Гей Меє Рго Іїе Рго бій сіу Гец ТіПг Іей 1 5 10 «2105 518
Зо «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 518 пуб Те АБп Аза бі Уаі1 Аїа Сув Уаї
З5 1 5 «2105 519 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 519 с1у Гешп Гей Нів Гей ТПг Гей Іец Ієцй 1 5 «2105 520 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 520
Тец А1ї1а Уаї Нів Рго бек сіу Уаі Аїа Гей 1 5 10 «2105 521 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 1:21
Меє Гей Гей ТПг о Гпув Тей Рго ТПг І1е 1 5 «2105 3:22 «2115 9 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 щД 522
ТПгЕ гей Тер Туг Агд бек Рго сіц Уаї 1 5 «2105 523 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 щЩ 523
Тук біп І1їе Рго Агкд ТПг Роре ТПг Ієец 1 5 «2105 524 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 524
А1ї1а Геї Іїе бій АБп Гей ТПг Нів сіп І1е 1 5 10 «2105 525 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 щД 525
Уаї Гей гейш біш Аїа сіу сіц с1у Ге Уаі1і ТПкг І1е 1 5 10 «2105 526 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 526
Акуд тей Аїа сіц Уаї с1у бі1іп Тук бій сіп Уаї
Зо 1 в) 10 «2105 527 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 щЩД 527
Рпе Гей Гец біц Рго б1у АвБп їец бій Уаї 1 5 10 «2105 528 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 528 зек Уаі Аїа сіц сб1у Агд А1ї1а Гец Меєсє бек Уаї 1 5 10 «2105 529 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 529
Тем Гей А1ї1а Авр сій Іей І1е ТПг Уаї 1 5 «2105 530 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 530
Уаї Мем Ту Аза Авр Ії1е сіу с1у Меє Авр Те 1 5 10 «2105 531 60 «2115 11 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 531
Тук ТпПкг Гей Рго І1е Аїа бек бек І1е Агд Іей 1 5 10 «2105 532 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 532
А1їа Ггецп Ап Авп Гей Гей Нів бек Ге 1 5 «2105 533 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 533
Акуд Меє Уаії Аза біцш І1е сбі1іп Авп Уаї 1 5 «2105 534 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 534
Нів гейш Аза Авп І1е Уаї сСіц Агд Іец 1 5 «2105 535 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 535 пуб Теп Іїе Аза сіп Авп Гец сі Іецй 1 5 «2105 536 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 536
Тук Ге Уа1 сій с1у Акд РоПе бек Уаї 1 5 «2105 537 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 537
ТПЕ Ггецп Аїа Ркго сіу сбіц Маї Гей Агуд бек Уаї1ї 1 5 10 «2105 538 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 538
Тем Гей Геш Аїа Нів Іїе І1їе Аїа Гей 1 5 «2105 539 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 539
А1ї1а гей Робе АБр Аї1а біп Аза сіп Уаї 60 1 5 «2105 540
«2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 540
А1ї1а Ггечп І1їе Ркго бій ТП ТПг ТК Гей ТпПг Уаї 1 5 10 «2105 541 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 541 зек Меє Гей бій Рго Уаї Рго сі Іец 1 5 «2105 542 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 542
Акуд Уа1 Тер Авр І1е бек ТПг Уаї бек бек Уаї 1 в) 10 «2105 543 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 543 сб1у Гецшп Гей Рго ТПг Рго Іїе ТПг сіп сбіп Аїа бек Іец 1 5 10 «2105 544 «2115 10
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 544
Тецшп Гей Тер Авр Уаі Рго Аза Рго бек Іец 1 5 10
З5 «2105 545 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 545
Тем Гей А1їа Авр Гей Іецй Нів Авп Уаї 1 5 «210» 546 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 546
Ууаї Меє Іїе Аїа сіу пув Уаії Аїа Уа1 Уаї 1 5 10 «2105 547 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 547
ТПгЕ гей Авр І1е ТПг Рго Нів ТПг Уаї 1 5 «2105» 548 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 548
А1їа гей Тер біц АвБп о Рго бій бек сіу сіц Іей
1 5 10 «2105 549 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 549
А1їа Меє Ггец біц АвБп Азїа бек Авр І1їе Пув Іецй 1 5 10 «2105 550 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 550
Рпе Гей Тут Авр біц І1е сій Аїа біц Уаї Авп Гей 1 в) 10 «2105 551 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 юч5ю51
Туз ТГецп Тук бій Бек Гей Гей Рго Рпе Аїа 1 5 10 «2105 5:52 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 щД 552 сб1у Гешп Гей Авр Гей Рго Робе Агуд Уа1і сі1у Уаї 1 5 10
Зо «2105 553 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 553 зек Гей їемй АвБп осбіп Авр Гей Нів Ткгр бек Ієцй 1 5 10 «2105 554 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 554
Тецп Гей Ме Рго Бек Бек бій Авр Гец Іецй Іей 1 5 10 «2105 щ555 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 555
Тук Уаі гей сіц с1і1у Пец Гув бек Уаї 1 5 «2105 556 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 556
Рпе Гей ТПг АвБр Тец б1цп АвБр Гецй ТіПг Іей 1 5 10 «2105 557 «2115 9 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 557
Туз Гей Туг Авр Авр Меє Іїе Агд Іецй 1 5 «2105 558 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 558 сб1у Геп Гей сій Авп І1їе Рго Агуд Уаї 1 5 «2105 Д559 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 559
Уаї ТпПг Уаї Рго Рго сіу Рго Бек Іец 1 5 «2105 560 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 560
А1їа гей Тгр АвБр І1е б1іцш ТПг сб1іу біп біп ТП ТПгс Тпс 1 в) 10 «2105 561 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005 561
Тук Гей біп Гей ТПг біп бек сій ГІец 1 5 «2105 562 «2115 11 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 562
Тук гейш бій сій Гец Ркго біцш Ппув Гец пуб Іей 1 5 10 «2105 563 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 563
Тер Геш Гей Рго Туг АвБп сіу Уа1ї ТПк Уаї 1 5 10 «2105 564 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 564
ТП Маї ТПг Авп Азїа Уаії Уаї ТрПг Уаї 1 5 «2105 565 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 565 (516) А1а Гечп сіп бій Тк Рго ТПг бек Уаї 1 5
«210» 566 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 566
Ууаї Іїе Аїа Авр сіу сіу І1е біп Авп Уаї 1 5 10 «2105 567 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 567 зек Гец Гец Рго Іец Авр Авр І1е Уаії Агд Уаї 1 5 10 «2105 568 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 568
ТПЕ Ггеш Туг Авр І1е Аза Нів ТПг Ркго Ссі1у Уаї 1 5 10 «2105 569 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 569
Тпув ІГецп Уаії Авр Агуд ТПг Тер ТпПг Гей 1 5
Зо «2105 570 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 570
А1а геї Аза АвБп о біп І1е Рго ТПг Уаї1ї 1 5 «2105 571 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 571
Пес Гей Гей ТПг ТПг І1е Рго сіп І1е 1 5 «2105 Л572 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 ЩД 572
А1їа тей Аза Авр їец І1е б1цп Гув бій Іец бек Уаї 1 в) 10 «2105 573 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 573
І1е Ггец Уаії Аїа АБп А1ї1а І1е Уа1ї сС1у Уаї 1 5 10 «2105 574 «2115 10 60 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь
«4005 574
Тук Гей гей сбіп бій Рго Рго Агд ТПг Уаї 1 5 10 «2105 575 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 575
Тук Гей Іїе бек біп Уаі біц сіу Нів сіп Уаї 1 в) 10 «2105 576 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 576
І1е Гец Гец АвБп АБп бек сіу біп І1е Гув Іецй 1 5 10 «2105 577 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 577
Уаї Меє Рпе бій Авр сіу Уаі1! Гец Меєс Агд Іей 1 5 10 «2105 578 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 578
Зо Рпе Гей Авр Рго сіу с1іу Ркго Меє Меє ГТуУув Іецй 1 5 10 «2105 579 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 579
АвБп о Геп Меє бі Мес Уаії Аза сіп Гей 1 5 «2105 580 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 580
Тецп Гей Меє сій Авп Аїа бій Агуд Уаї 1 5 «2105 581 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 581
Акуд Гей Тер АБп о біц Тс Уаї сіц Іей 1 5 «2105 582 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 582
ТПЕ Ггеш Сув Авр Уаї І1ї1е Іец Меє Уаї 1 5 60 «2105 583 «2115 11
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 583
І1е гец Аза АБп Авр с1у Уаі Іец Іешп Аза Аїа 1 в) 10 «2105 584 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 584
А1а гей Аїа сбіц Уаії Аза Аза Месє бій Авп Уаї 1 5 10 «2105 585 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 585
А1їа гей Тгр Авр Тец Азї1а Азїа АвБр Гув біп ТПг Гей 1 5 10 «210» 586 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 586 пув Гей Ппув Рго с1у Авр ІТецй Уа1 сіу Уаї 1 5 10 «2105 587 «2115 9 «212» РЕТ
Зо «213» Ното варієпз «4005 587
Уаї Меє Авп Авр Агд Гей Туг Аїа Те 1 5 «2105 588 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 588 зек Гпечп Тем Рго Гей бек Нів Геч Уаї 1 5 «2105 589 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 589
Туз Гей Тук Рго сбіп Гей Рго Аїа сій Ше 1 5 10 «2105 590 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 590 зек Ггец Ії1е сіцш Гув ІТецй Тер сіп Тс 1 5 «2105 591 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 591 (516) зек Меє Аїа бій Гей Авр І1їе Ппув Іеч 1 5
«2105 592 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 592
Агд Гей Гей бег Аїа Аїа б1цп Авп Рібе Іей 1 5 10 «2105 593 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 593 сб1у Гей Рго Агуд Рпе с1іу Іїе сій Меє Уаї 1 5 10 «2105 594 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 594
Іїе Меє Гей пув б1у Авр Ап І1їе ТПкг Іец 1 5 10 «2105 595 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 595
Уаї Гей Гей бек Іїе Тук Рго Агуд Уаї1ї 1 5 «2105 596
Зо «2115 14 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 596
А1їа гей Ггец Авр о біп ТПг Гув ТБг Гец Азїа біц бек Аїа Гей
З5 1 в) 10 «2105 597 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 597
Тпув Теп Гей сі с1у біп Уаі Іїе сіп Іец 1 5 10 «2105 598 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 598
Рпе пей Рібе Рго Нів бек Уаі1ї! Геч Уаї 1 5 «2105 599 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 599
Тук Гецп Гей Авп Авр Аїа бек Гей Іїе бек Уаї1ї 1 5 10 «2105» 600 «2115 11 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005 600
Аза тей Аїа Аза Рго АвБр І1е Уаі Рго Аїа Гей 1 5 10 «210» 601 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 601 зек Аїа РібПе Рго Рре Рго Уа1і ТПк Уаї1ї 1 5 «2105 602 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 602
Тук Гей гей сіц біп І1е Гу5 Гец І1е сіц Уаї 1 5 10 «2105» 603 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 603
Рпе Гей Іїе бій Рго сій Нів Уаі Авп ТПг Уаї 1 5 10 «2105» 604 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 604
Зо зек Іїе Гей Авр Агуд Авр Ар І1е РіПе Уаї1 1 5 10 «2105» 605 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 605
Туз ІГеп Тук бі Аза Уа1 Рго сіп Іецй 1 5 «210» 606 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 606
А1їа гей Тер біц Тс бій Уаї Тук І1е 1 5 «2105 607 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 607
Акуд Гей Тук бек біу І1е бек сб1у Гей сій Гей 1 5 10 «2105» 608 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 608 зек Гечп Гей бек Уаі! бек Нів Аїа Геч 1 5 60 «2105» 609 «2115 9
«212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 609
А1їа гей Тер пув біп Іецй Іецп сіц Іей 1 5 «210» 610 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 610
Тецп гей Аза Рго ТПг Рго Туг Іїе Ії1е сіу Уаї 1 5 10 «210» 611 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 611
Тук Гей гей Авр Авр біу ТПг Гей Уа1 Уаї 1 5 10 «2105» 612 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 612
Тук Гецп Тук Авп бій с1у Гей бек Уаї 1 5 «2105» 613 «2115 11 «212» РЕТ
Зо «213» Ното варієпз «4005» 613
Акгд Гей Гей Рго Рго біу А1ї1а Уаї Уаї А1а Уаї 1 5 10 «2105» 614 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 614
Тецп Гецп Гей Рго Авр біп Рго Рго Туг Нів Гей 1 в) 10 «210» 615 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 615
Уаї Гей Рго Рго Авр ТПг АвБр Рго Аїа 1 5 «210» 616 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 616
Уаї гей І1їе Авр сій Уаї сіц бек ГІец 1 5 «210» 617 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 617
А1їа тей Меє Туг біц бек біцп Ппув Уаї с1у Уаї
1 5 10 «210» 618 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «400» 618
Уаї Гей Рпе Авр бек сій бек Іїе с1у І1їе Тук Уаї 1 5 10 «210» 619 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 619
А1їа гей біп АвБр Агд Уаї Рго Іецй А1а 1 5 «2105 620 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 620
Тув ТГецп Гей Авп Гув Іїе Туг сій Аїа 1 5 «2105» 621 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 621
Уаї Гей Меє Авр Агуд Гей Рго Бек Гецй Іей 1 5 10
Зо «2105 622 «2115 13 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 щ 622
Агд Геч Ге бі1у біц біц Уаі Уаії Агуд Уаі1ї Іецй сіп Аїа 1 5 10 «2105 623 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 623
Тук Ге Уа1 сій Авр І1е сСіп Нів І1е 1 5 «2105 624 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 624
Рпе гей біп біц біц Ркго бі1у біп Іецй Іей 1 в) 10 «2105 625 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 625
Уаї Уаії гейш біш сі1у Аза бек Гей бій ТПг Уаї 1 5 10 «210» 626 60 «2115 9 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005» 626 їПемч Гей Мес Аїа ТПг І1їе Іецй Нів Іецй 1 5 «2105 627 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 627
Тув ТГеп Гей бі ТПг бій Гей Гей сбіп сбіц І1е 1 5 10 «2105» 628 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 628
Тпув Гей Тер сій Рпе Рпе сіп Уаі Авр Уаї 1 в) 10 «2105 629 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 629
Нів Ггецп Гей Авп бій бек Рго Меє Гейц 1 5 «2105» 630 «2115 9
Зо «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 630
Пес Гей бек Нів Уаії І1їе Уаї А1а Гецй 1 5
З5 «2105» 631 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 631
Рпе Гей Авр Уаї Рре Гей Рго Ага Уаї1ї 1 5 «2105 632 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 632
Тук Гей Іїе Рго Авр І1е АБр Гей Гпув5 Іей 1 5 10 «2105 633 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 633
А1ї1а гей бек Агуд Уаі бек Уаі Авп Уаї 1 5 «2105 634 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь 60 «4005 634
Уаї Уаі Аза бій Рбе Уа1ї! Рго Іецй І1е
1 5 «2105» 635 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 635 зек Гец Авр бек ТПг Іецп Нів А1Тїа Уаї 1 5 «210» 636 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 636
Тецп Гей ТПг сі І1їе Агу Аза Уа1ї Уаї 1 5 «2105 637 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 637 зек І1їе Тук біу бі1у Рпе Іецп Іец Сіу Уаї 1 5 10 «2105» 638 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 638
Тпув Те І1е сіп бій Бек Рго ТПг Уаї
Зо 1 5 «2105» 639 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
З5 «4005 639 зек Гей Робе біп Авп Сув Рпе сій Іей 1 5 «2105» 640 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 640
Тук Гей Рбе бек біц Аза Іїецй АвБп Аїа А1а 1 5 10 «210» 641 «2115 12 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 641
Уаї Гей гейш Рго Уаі біц Уаі Аза ТПкг Нів Тук Ієцй 1 5 10 «2105» 642 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 642
Рпе Гей Нів Авр І1е бек Авр Уаї сіп Іей 1 5 10 «2105» 643 60 «2115 10 «212» РЕТ
«213» Ношто варієпь «4005 643
А1їа Геї Рпе Рго Нів Гей Гей біп Рго Уаї1! 1 5 10 «2105» 644 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 644
Тем ТПг Рпе с1у Авр Уа! Уаї Аїа Уаї 1 5 «2105» 645 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005» 645
Тецшп Гей Туг Авр Аїа Уаі1 Нів Іїе Уаї 1 5 «210» 646 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 646
І1їе Гей бек Рго ТПг Уа1ї Уаі1ї бек І1е 1 5 «2105» 647 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь
Зо «4005» 647 зек Гец сіу Іец Рпе Іїеп Аза сСіп Уаї 1 5 «2105» 648 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 648
Тец Гей Тер с1у АвБп Аїа Іїе РПпе Іецй 1 5 «2105» 649 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 649
А1а Ггечп Аза Рібе Гуз Гей Авр сій Уаї 1 5 «2105» 650 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005 650
А1ї1а Іїе Меє сі1у Рре І1е с1у Рібе Ріе Уаї 1 5 10 «2105» 651 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 651
І1е Гец біп Авр Агд Тецп Авп біп Уаї 60 1 5 «2105 652
«2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 652
ТПгЕ гей Тер Туг Агуд Аїа Рго бій Уаї 1 5 «2105 653 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 653
ТПг гей Іїе бБег Агд Гец Рго Аїа Уаї 1 5 «2105 654 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 654 ув І1їе Геш бій Авр Уа1! Уаї сіу Уаї 1 5 «2105 655 «2115 11 «212» РЕТ «213» Ношто зарієпв «4005 655
А1їа гей Меє Авр Гув біц б1у Гей ТіПг Аїа Іей 1 5 10 «2105» 656
Зо «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 656 ув Іеп Іїеп сі Ту Іїе сій с1й Ше
З5 1 5 «2105 657 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 657 зек Ггец Аїа біц Агд Тецй Рпе Рое сСіп Уаї 1 5 10 «2105» 658 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 658
Тец Гей біп Авр Агуд Гей Уаі1 бек Уаї 1 5 «2105 659 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 659
І1їе Гей Рібе Рго АБр Іїе Іїе Аза Аг9д Аїа 1 5 10 «2105» 660 «2115 9 «212» РЕТ (516) «213» Ното варієпз «4005» 660
А1ї1а І1їе Гец Авр ТПг Іецп Тук біц Уаї 1 5 «210» 661 «2115 9 «2125 РЕТ «213» Ношто варієпь «400» 661 зек Гец І1їе АвБр Аза АБр Рго Туг Іецй 1 5 «2105» 662 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005 662 пуб І1е біп сій І1їе Гей ТПг сіп Уаї 1 5 «2105» 663 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 663 пуб І1е бі1іп сій Меє сіп Нів РіПе Іец 1 5 «2105» 664 «2115 10 «212» РЕТ «213» Ношто варієпь «4005» 664
Зо січ Гей Аїа с1у І1їе с1у І1е Гей ТіПг Уаї 1 5 10 «210» 665 «2115 9 «212» РЕТ «213» Ното варієпз «4005» 665
Тук Гей Гей Рго Аїа І1е Уаії Нів Те 1 5

Claims (16)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Пептид для лікування та/або діагностики раку, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІО МО: 11, де згаданий пептид має загальну довжину до 16 амінокислот.
2. Пептид за п. 1, де згаданий пептид складається з амінокислотної послідовності відповідно до ЗЕО ІЮО МО: 11.
3. Пептид за п. 2, де згаданий пептид зв'язаний з НІ А або молекулою МНС.
4. Пептид за будь-яким із пп. 1-3, де згаданий пептид є модифікованим та/або містить непептидні зв'язки.
5. Пептид за будь-яким із пп. 1-4, де згаданий пептид є частиною злитого білка, який містить М- термінальні амінокислоти антигенасоційованого інваріантного ланцюга (Ії) НЕ А-ОВ.
6. Т-клітинний рецептор (ТКР) для лікування та/або діагностики раку, розчинний або зв'язаний з мембраною, що реагує з лігандом НІ А, де згаданий ліганд являє собою пептид, що складається з амінокислотної послідовності зЗЕО ІЮ МО: 11, який зв'язаний з НІ А або молекулою МНС.
7. ТКР за п. 6, де згаданий Т-клітинний рецептор несе додаткову ефекторну функцію імуностимулюючого домену або токсину.
8. Нуклеїнова кислота, що кодує згаданий пептид за будь-яким із пп. 1-5.
9. Клітина-хазяїн, що містить пептид за будь-яким з пп. 1-5 або нуклеїнову кислоту за п. 8.
10. Клітина-хазяїн за п. 9, де згадана клітина-хазяїн є антигенпрезентуючою клітиною або дендритною клітиною.
11. Спосіб отримання пептиду за будь-яким із пп. 1-5, де спосіб включає культивування клітини- хазяїна за п. 9 або 10, яка презентує згаданий пептид за будь-яким з пп. 1-5 або яка експресує нуклеїнову кислоту за п. 8, і виділення згаданого пептиду з клітини-хазяїна або її культурального середовища.
12. Активована Т-клітина, одержана способом, що включає контактування Т-клітин /л УЛйгО з навантаженими антигенами молекулами МНС людини І або ІЇ класу, що експресуються на поверхні відповідної антигенпрезентуючої клітини, протягом періоду часу, достатнього для Зо активації згаданих Т-клітин шляхом набуття ними специфічності до антигену, в якому згаданий антиген являє собою пептид відповідно до п. 1 або 2, який селективно розпізнає клітину, яка презентує поліпептид, що містить амінокислотну послідовність, як викладено в п. 1 або 5.
13. Застосування пептиду за будь-яким із пп. 1-5, ТКР за п. 6 або 7, нуклеїнової кислоти за п. 8, клітини за п. 9 або 10 або активованого Т-лімфоцита за п. 12 в діагностиці та/або лікуванні раку або для виробництва лікарського засобу проти раку.
14. Застосування за п. 13, де згадана хвороба на рак вибрана з групи, що включає рак яєчника, недрібноклітинний рак легенів, дрібноклітинний рак легенів, рак нирки, рак головного мозку, рак товстої або прямої кишки, рак шлунка, рак печінки, рак підшлункової залози, рак передміхурової залози, лейкоз, рак молочної залози, карциному з клітин Меркеля, меланому, рак стравоходу, рак сечового міхура, рак матки, рак жовчного міхура, рак жовчних протоків і інші пухлини, які виявляють надмірну експресію білка, з якого отриманий пептид, що містить послідовність ХЕО ІО МО: 11.
15. Комплект для лікування та/або діагностики раку, що містить: а) контейнер, що містить фармацевтичну композицію, яка містить пептид за будь-яким з пп. 1-5, ТКР за п. 6 або 7, нуклеїнову кислоту за п. 8, клітину за п. 9 або 10 або активований Т-лімфоцит за п. 12, у розчині або у ліофілізованій формі; та б) другий контейнер, що містить розріджувач або розчин для відновлення ліофілізованої лікарської форми.
16. Фармацевтична композиція для лікування та/або діагностики раку, що містить принаймні один активний інгредієнт, вибраний з групи, що складається з: а) пептиду за будь-яким з пп. 1-4; б) Т-клітинного рецептора, що реагує з пептидом та/або комплексом пептид-МНЄС за а); в) злитого білка, що містить пептид за а) і від 1 до 80 М-термінальних амінокислот НІ А-ОВ антигенасоційованого інваріантного ланцюга (Ії); г) нуклеїнової кислоти, що кодує будь-який із інгредієнтів а) або в), д) клітини-хазяїна, що містить нуклеїнову кислоту за г), е) активованого Т-лімфоцита, отриманого згідно зі способом, що включає контактування Т- клітин /л м/го з пептидом за а), що експресується на поверхні відповідної антигенпрезентуючої клітини, протягом періоду часу, достатнього для активації згаданої Т-клітини шляхом набуття нею специфічності до антигену, а також спосіб перенесення цих активованих Т-клітин в організми аутологічних або інших пацієнтів; є) кон'юЮюгованого або міченого пептиду або каркаса за будь-яким із пунктів від а) до д) і фармацевтично прийнятного носія. Пептид: МУ5ОБУНОМ (АгО2) зе Мо: 6 лу Кк х .
в. жо З : о: ЕЕ о Ж: гу : ЖЕО | : І Бо: і я : (Я : ШО доми пини им их пе пи М КНЕУ КН Ми ВНТ КЕ ни поки ее о и і киев в І х ОО БИЛОПИТЛУЦУНУМТИІУЙУНІМІУХІМІМТИТМПТМІТТИІТИТНІМНІТНТИУНІНТИОПУПТУЗІІМТІМ МН ЛИТІЗУ МИТИ ТИТМУМ. ТИМ ИЛТИТИТИПУПУПУ ТОПОК ВЖК 8 2365 нармальних тканин Й ЗВ тканин У Я жирова тканина, З надниркові здлозам, б арте, В Кістиових моаків, 7 головних моз, З молочні тя щ запози, і центральний нерв, 13 товстих кишок, Її днанадцятивала ямка, В стравоході, Я жовчних міхури, 5 сердець, 16 нирок, 2 лімфатичні вузли, 21 печінка, 46 легенів, ї метастаз у лімфатичний вузол, «5 зразки лейкоцитів? підшлункових залоз, 5 периферичних нерви, ? омеревнна, З гілсофізи, 2 плаценти, З ппеври, З пареджіхураові залози, б прямих яикнок, У спинних залоз, Я скепатні м'язи, 5 зрааків шкіри, 2 тонкіжинки, й селезінки, 7 шлуюків, 4 сім'яники, З тимуси, З щитополібні зано. 7 трахей, З сечоводи, 8 сечових зіхурів, 2 матки, 2 вени, З яєчники
Фіг. 1А Пептид: ЗМЕВРАУЦЦ АЧОІ за 0 Ме: 1 ФО : о: н В: йо: ро: ЕЕ Ен а о В о в Я З 238 нормальних тканин ЗО тканин А і Жирова ухканнна, З надниркові запозм, б аркерія, 5 кістка вих коків, 7 гапавнвх мазків, ї молочні БИ и залози, і центоопьнияЯ черв, 35 зоБСТИХ виток, і дненадцятилала кишка, З стравохалів, З жовчних мікури, Е кврдаць, З нирок, ? пікфатичні вузли, 21 печінка, Зб легенів, і метастаз х лімфатичний вухо З зразки пектоцитів,? пнисзлунксвих запах й перяцеричних нерви, ії очеревина, З тннфізя, Х плаценти, З плЕВри, Зпередуі«курові запози, В прпаких кишок, У слинних залоз, Б свепетні м'яам, 5 зрази вн, 2 тонхікишки, ії селедлінки, 7 шлунків, З сіяних, З тимути, З ши токгодіюні звпозн, 7 трахей, З свмоводи, б сечавиях міхурів, ) мити, 2 вени, З пЕКНЯКИ
Фіг. 1
- ї з 7/ ЖЕ Пептид: АІЕРІЗРИ (АТО епі Мо: 427 -- ї ї що Б : еї КН Во г г ш- ВоКВе КК В КВН КЕ Вон В Я РУШ упав в в о Й Х ій а а п КК і КЗ 230 нармальних тканин Зо тканин я 4 жирова тканина, З надниркові запо, артерій, 5 кісткових мозків, 7 головних мозків, З молозні Бя що закюози, ї центральний нерв, 13 каовстих янжнок, З дванадцяти кУшка, 8 странскодів; 2 жовчних міхури, 5 сврдець, 16 нирок,» ліміатичні вузли, 23 печінка, 35 пегенів, Її метаств у піжфакичник вузов, 4 зразки пейкоцитнв,: підпшплтнкових залоз, З периферичних нерни., ї очеревина, З гіпофіза, 2 плаценти, З плеври, 5 паередніхурові запози, 8 прямих ких, спинних запоз, Х скелетні м'язи, 5 зразків шкіри, Ж танкіжиюки, бсепевіння, 7 шклуннів, З сім'яники, З тимуси, З щитподібні залози, Х тракем, З сеченоди, сечових мікурів,? матки, 2 вени, З яеЕчнНиКи
Фіг. 1С - «ЕЕ дж Пептид: ЕЦЕКОЦ ТАТО ва Ма: 58 я ВЕ їх Ех С ! о й : ох Й Е зе В і шт ! КУ: : | - - М В ; ще о г З - з - о: ЕІ щ Н в т
5. шо - 2. що. : ск . . З ох зн ен ОО НК се ча я ЧК й --ї Н і і ій мчч и и п та піш Е Вінй Вармальна Ракова 8 клітин ткавини тезнина я Я їй Папхтид, виявленим на: б пінідх ктітинії жирова, нирки, ї підшлункової залози, 2 МКК, КББ?-А2І, Я нормальних тканинах гг кістковня «азии, селязінки) 49 рзконих тканинах: рак молочної залози, З раки товстої кишки, 2 раки страваходу, З рак жовчного міхура,? пейкози, З раки печінки, 2! рак олетенів, У раків нечника, 23 раки примі мипки, рак азяіри, З раки шлунка, З рак яєчка, З рак сечового міхура! ізліва направо
Фіг. 10 гіди: Й код ж Пептяд: МБО УНОМ ГАМИ зецір ее - В : х КЕ ни Е ; : ЕЕ Кс:
С. З К СН: Я. е К жо ; і; ком КВ КОВІ КВ КЕ КЕ хз є ЕМ М ТЛ Лл л М М В Ме Я З нормальні тканини о тканин р я е - г г ВІ в 5 жирових панин, 5 надниркових залоз, 23 зразхи клітин крові, 35 кровонасних судин, ТО кісткових я моилків, іа говповних мазків, 7 мопочних зало, З стравокодів, 2 ка, З жевчвих міхури, 1о сердець, 47 нирок, 25 товстих кишак, 24 пачінки, З пегенів, Її лімфатичних вузлів, г наедвів, З дечНника, 15 підшлункових залоз, З паращшитоподійних залоз, ї очеревина, бзіпофізів, 7 плацент, ї плевра, 4 передміхурові залози, ? слинних зано, З скелетних м'язів, 33 зразків кір, З конких кишак, 42 севезінек, 8 шлунків, 5 сім'янивів, З зимтси, З щктоподібних залоз, 16 кразхей, 7 сечоводів, б сечових міхурів, в маток
Фіг. 1Е пептид ЦО Е ТАМ з. т Я як ву еВ Ме: 143 те - ЖЕ ї й в ж ш : ш Я з х році їх рої ї 7 х 8 КЕ Ге ж: р х х ш С: В х їх че ОКО ОО о о о ОО о о о Е їх 4 новркальні тианини б тканки її «жирсвих зканин, З нодниркави» зала, 23 зразки кпітин крові, 1 кровоносних судин, 10 кіркових кя мохів, З головних мозКів, ї молочних апа, В стравохадів, 2 ока, Я мовчних міхути, 16 сврдець; ТЯ нирак 25 товстих квшюок, жа пецінки, 23 легенів, 7 лімфатичних вузлін, 12 мервів, З яечника, 3 лідівпучионих залік, В плращитопадійних запи, ачеревиня, В им йів. плацент, і плевра, З передмікупсвізалоїи, З спинніх запоз я скелетних вбясв, їі зразків кіри, У танки кивок, Я оєлпжайнок. В жлунків, Б сім внихів, а тимусм. б опитапслійних х5по2, 35 хпажеМ, г сичовадів, З сечових «іхурів. 5 маток
Фіг. 1Е щ - з : ж Аептид: КІДАКЕОЕЕСЕ АТО 5ед і Ме: 150 - ча : щ- : ї : Ж : я Е
- . З Е У ! КЗ Е - Е
Е . їх се чн ччж чн ч чо ншщшщяяннчшяяяяня яцпфшффовш тн тн я ЗВ: «5 зо в п в Кв в в в В в в КИ В В Кн Я х я 354 надмальні тканини 20 тканин В б жирових тканин, В наднаркових запаз, 28 зразки клітин крові, 35 кровоноєних судин, 10 пстковях маків, ря із головних шозків, 7 молочних залоз, З стравоходів, 2 охка, З жовчних міхжри, 18 сердець, 7 нирок, 25 тавстих вишок, 24 печінки, 29 пагенів, 7 піморатичних вузлів, 12 нервів, З яечника, ТУ підшкункавих запоз, й парзшщитоподібних запо, 7 очеревина, б гіпо(вВізів, 7 плацент, і плевра, З пагредмікуровізалози, 7 слинних запо, З Скепетних м'язів, і зрааків шкіри, 5 зонних кишок, 12 сепезінох, З шпуннів, 5 спа яни ків, З яньсуси, 5 щитоподізних залоз, й трахей, 7 сечоводів, В сечових міхурів, б яатох
Фіг. 15 Пептид: ЗММОЕМРЕМ ГА" О2І 5зед б Ме: 157 - : ЕК : і : г ГІ В І
С. - І! : - (| :
ка. КД: -Е | Н шо | В реж г ЕЗ ЕВ ся | В 5 ОО В ВВЕ ВОНО В ВО о ОВ ВО Во го ВО О ОВО о Око ов в аву Е ЗА норманьні тканини 20 тканин щ 8 жирових тканин, В надниркових залоз, 24 зразки клітин крові, 35 кровоносних судив, ТО кісткових Ря яазнів, 43 гоповнУх возкіВ,; молочних запоз, З хтравнохадів, 2 пка, З жовчних міхури, 1 сердець, 37 нирок, 25 товстих квішок, Я печінки, 49 легенів, 7 пімнфатичних вузлів, 12 нервів, З яечника, 13 підшпункових залоз, 5 паращитоподібних з3лоз, її очеревина, б гіпофізів, 7 плацент, і превря, 8 передміхурові залози, Х спинних залоз, Я спеветнних мязів, 11 зразків шкіри, З тонких кишок, 12 сепезінок, В шлунків. 5 сім'янмків, З тикуси, 5 щитсоподійних запоз, 16 грахей, 7 сечоводів, В сачових мІіжУурів, б маток
Фіг. ІН тет я вра дер Пептид, ДІДІВ АТОМ дом ВВ фе дер ва Мо: 427 і - і ЕЕ Ш т: З ЗНИК Ж і 1 - ЕЕ і: ж 1 Ж і шо | г.
З і : Н Е шо | а й ЕІ ХВ ія НІ ВООЗ; і ЕД 2 Я А й ШУМИ ММ ММ М МВ ФЕМ МІВ ММ М ВМІВ КВК МЕ МТМ КВ Я гу : ІЗ І З : . - Ж 394 нормальні ткання 20 тканик й 5 жирових кання, б нздниркахвях залоз, ге зразки клітнн крові, та кровоносних суда, 10 вісткових я мозків, чі гоповних мазків, Т млопочних зло, З стравокодів, й спиа, З жовчних міхури, 1 сярдянь. чу чарок, аб тавстих вишня, З печінки, З лекенів. 7 япікофрятичних вуллів, 12 нервів, З яЕчнНика, 33 піпезпунковБих звлпоз, б пяращитоподібних залоз, зчеревине, б гівозрізія, 7 пнацеЕнту, ї плевра, 4 пеареджікуровізаилозю, У слинних заноо, З сязлатних м'язів, 33 зразка кри.
В зонких хищох, 32 селевінок, Є шлунків, » сім'яників, Зимує, 5 щитоподійних залоз, ТЯ кракай, 7 сечоводів, й сечавих аіхуда,» маток Фіг Пептяд.
ВЦВК АКАЕМ ТАТО Федів Мо: 444 х : Х : Я : ск Н і-й : - Н Ж Н 5 Н о : Е Н амя, росі - у : - : 8 г 5 ООН В Я В Уа норкольні тканини 70 тканин я бжирових ткзнив, Я нодниркавнх запо, 23 зразки кнпітин крові, о крововосних судин, їі кісткових я меознів, ззголовних маю, 7 мопочних залоз, У стравоходів, 2 сова, З жавних міхури, 16 серпень, Тї нирок, га товстих ких, 24 пецчінкм, 83 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 32 нервів, З пеЕчника, ТЗ підшлункових знлаз, В паращитоподіони» залоз, счеренина, б піпохрізів, 7 плоцент, її плевра, й переджівурсві зялози, ї спинеки з5лоз, й скелетних м'яоів, 11 храаків вичри, З тонких ямок, 42 сепазінок, З шлунків, Б сім'яників, З тиаує я, 5 щитападіних залоз, їб5 тдакей, т сечоводів, В сечових міхтнів. 5 маток
Пептид: КАЕСЦНО ТАКО 5еа 1 Мо: 449 щи й ї Я В о г Ж І ш Кк г Е І: Е Ж і х Е еЕ -В Ж Я В Ї З І: ен НК Е Км ЕЕ ЕХ ; і - З В о і о і в о а В А с Я о фа а В р о о в а рн в у У КУ г вЕчтТЕчтьєчтьєчтьєчтьєчьчвнтввтнвНТНТ'ТннннлнлЛлЛии шим ШИ й КУ НМ НМ НМ НМ НМ ММ ТМЛМЙТМЛМТМЛЙТВМЙЩГОМВМЙТОМОКНВЙЩТОМЦТМВТНВМНВВШВТ НВВВТВМВВВВВВВВВВВМВВВВВВВВВВВВ МВВ В ОВ ВМВВХВМВВВВМВВВМВВВМВВВВВМВВВМВВВМВВВМВМВВМВМВМВМВВМВВМВВМВВВВВВВВМВВМВВМВОВМВВВВВВВВВВВВВВВОВВОВВОВОВ В В З94 нормальні тканини 20 скани и те :. : й т г ш В жирових тканин, З надниркових зло, 25 зразки клітин крові, 15 кровонасних судин, 10 кісткових я мозків, гі гоповних мозвів, 7 молочних запоз, З стравоходів, 2 ока, З жавчних зліхурди, 15 сврдець, 17 нирок, 5 товстих кишок, 24 печінки, 43 легенів, 7 лімфатичних вузлів, 12 нервів, З яечника, підшнункових залоз, 6 паращитолодісних залоз, З оцеревина, Б гизоафів, 7 плаценті плеврв, й передмуіяхураві залози, їх спинних аапоз, В скелетних к'ядів, їі зрааков кри, В тонни кишок, 12 сепезінок, б взпунків, 5 сікгяників, З тимуси, 5 щитоподівних запоз, 16 трахей, 7 сечоводів, 8 сечових вмхурів, б маток
Фіг. 1К ї - Й зах у; Пептнд: ЗЦМЕРРЯУМ ЦІ ТАТО зеБ нині ше п У Е ! Ж | . о жі Е | ! г о ! ке ! Б "в І і е І У й х | і ; | ! ще Гея І ; ! Е Ї і І У ї І я Н Ї ця 1 и й - г 1 Шо х ! ! т ! С Є | ! їх ! й 5 ! У з ! й ока ВЙ схов ВВ Я ве вчи НК На в в їі жк ЩІ сіжооЙ ТЗнів Норхальна Ракові тивнини хлітиМ ткднеУя Пептид, внявленив на: Я яні ракавах влітин, З нормальній ткяниніїї лімобхтичний вузол, 35 ряхових тканинах З рани кісткового мозку, Є рактоловного мозку, рах молочної занози, раки стравоходу, паягопови та сви, З рак ниркм, їх раки пейкецитів, 2 раків легенів, рок мієноідних клин, 1Ї раків яєчника, Х раки сечового міхура, 7 дахів маткиї зліва напраної
Фіг. 1.
Грет - тА ї Пептид: КІРЕМІКОУ АТО зе б Ме: 11 щш .Шш ко Ех : ї 1 Ж : - пт : - : й : у : м ше ек ще Ж Е ВЕ е « за 8 нк - КФК ня рогеееестгогсго ВТК огегогоккккккх. соооооо ооо НИЙ, оо. ння пежжтея еечеечея, Норкальні Ракові ткянини тканини Пептид, вмявлений на! З нармальніах твеанинзя 4 головний мозок, х пегеня, Її сезевіль 21 дакавій тканимі ії рак жовчних претоків, З рак стузазжиоду, фрак кемінеи, 33 раків легенів, т рак лікофратиченх Бузнів, 5 раків аехнивх, й раки матки пзпіва чаправої
Фіг. 1М Пелтид: ЮК ОВІТООТУ ГАМ Є ді. тя зво 3 Ма: 533 х гЯ Ес ЕЗ : : чу ач І 1 І «а : : : Я - " : : е КК : Я и їх ШИ со : - Я В Я х 0 0 : Я М СЯ вк и Я зни зва чу ха КК нин я - |: Щ в ОБ и й | нк як т ПИШИ м ї В Кез ЗОЗ нон і у союссос ЖК: Ше Ї І зви. ВО ХА М нний Яаніх Норияльня Ракові тканини жоктєя о тжхнНИНна Пелтид, вмявлений на; Ї піну клітжн. З нармапьній тканині ЇЇ печіняз), 23 ракових познинах 2 раки жовчних протоків. З рах страваходу. д ака стопови тази, З рани печінки, З раки легенів, З раки лімфатичних вухлів, З рактв пЕчника, ї рак передмиіхурави лапозм, рах прамжої кишкмМ, еряки сечовсго міхура. ї рах матимііїзліва направо
Фіг. 1М па ее ІА А Пептид: ЕД ЕСОННУВ ТАТО хе Мі: 38 й ЕЗ : Ух : х Я З : х : ре : З : х й -х Ж и " х У - гЯ Я гкя не : ш : : - щи - уе : - як - о х СНИ 7 Я : С зай тп си І нНайй М Шишй Й І Я : ся ще Й ще 1 щ ння Е шої «М.А. Х заааї х «2. Х, ко Перензно Норихльна рекові ткзники кмудьтчра тиднина Пептид, вкявлених не: З первинній культурь і нормальній ткаминіїі крахеях 25 ракових тканинах 12 раки молачної залози, рак колови та ші 4 раки певкоцитів. 5 раків легенів. 5 раків лімфатичних вузлів, рак олієлоїдних кпітмн. 2 раків вечника, її рак прямої кишкя, о акеінкір, 2 раки сечсдого міхура, рак яаткмізпіво нара
Фіг. 10 витлкдо і ї М х Пептид: ЗІПЕОСКЕРУЛМУ ГА"О2І зеа 0 Мо: 54 аж ! м Я! : : | : -е І : : : о і : :
лав. Й 1 І К- І. : : ш і А завми І ІЗ Й К уся і Е - є Й Е З : с й КО І 5 | | : 5 а К | : : ли І КІ : ч й Ух р Ж сою ххх : я --- КІ - КІ З Ч : й | ! ш - К й Е в Е я К я К. Е К Кк. і. с К ФВ. клав А -. Бінія Ракові тканини «пітен Пептид, внавлений на: З діні клітин, 18 ракових тканинах 12 рахи гоповного возку, З рзк молочної аапози, Її вик жовоного зікура: її рак пейкоцитів, 7 раки печінки, 7 раків легенів. і дак пімфатичних вузлів, 2 раки ягчника, З рак сачового міхура) інпіва чаправсї
Фіг. 1Р
Пептюпо ст: й Іжа КА КЕ пептид: ПАБОРВУЄІ АЧОІ Зецій жк 7 Емі ве ї Е щ 8 "а їх г -Е І: 7 - Е «м ш е т- - - Ме - се -х й ; - - И з ПЕК ВЖЕ : : що ши НИ пи пиши її ПИШИ 00 ПИМЕОШНШЕ со ще Я но : Дн клітині ЕвизнІі тканин первинні культури Нептид, виявлений на: 2 діцдівх килпиніпервннних культурах, З? ракових тканинах і рак жовчних протомів, З рек толовного мозку, х раки стравоходу, З ри гопова та шиї, 2 поки лейхоцитів, рах печінки, З раків легенів, 4 даки лімфатичних вузлів, 5 раків Начнихз, раки шкіри, х рак сячовога міхура, і пак маткмі хліва аа вої
Фіг. 10 Пептвд: ІУКАВОАЧУМУУ (АТО ке Вт и ЗЕД МО: 77 ЖЕ Я ШИ ЕЗ БО т Я х Я ЩІ з ШЕ се : Ей СЗЗ -к ХХККИКИХ МИНЕ ж 5 се КОНИК МНН :
ЕЕ. ле т Дос МЕНЕ МОМ я : Е ПШКИННН: ШИШННШИ ПЕНІ Я : Ж КК КК: окон МАВ ї : ПИШИ: ХИЖЖИИИИ ЛИМИЖИМ ЖІ Я І ї ПММ МЕ ПО МНК З : Ко КК КН: ДАН ША ї : п -ояух ТЯ КН МНН МІНІ МИНА ї нак : т : й - он ША ; ї : ш КЕН ККНи КК МеВ і но ще ННІ В НЕ ЕН і | ш пе ШИКИНННИ ШИН ПЕНІ ПЕН 4 г п шт І 8 ПИ нео . ; і звовбово 4 і - ий ВМІВ воввовох х ш-ї . її Іцна кпітин Раков) тканини Пеаптид, вмявлений нах 4 лініях клітин, 1 ракових тканинах Я пак головного щозку, рак товстої вишки, ї рак ланюзхцитів, З пажн леганів, З Баки лімціотихнмя вуллів, З раки яєчня, ії прик передміктурової халози, Її рак шкіри. її пак сечового міхура, рак матиніізпіва каправиі
Фіг. 1Е
Певтид АГ МРЕУВУ ТАРОХІ т гла ЗЕД МО: 148 І І І т- Ї кої ЕН Ж 1 х І Ж І се Е І КЕ І к дя а МЕЕЕНЕ в КЕБЕШИИ -- МКК, Ж МЕШЕЕ к МЕШШННКИ -О00ОНЕ - І КК 00 ну п НЕШИНННХ : я-- Е МНЕ, : МЕНШЕ де- тек : БУ КЕКЕН: " 7 че - КЕШЕШКИ шк Й ; р Я Е я ваше Е ІМИШННЕ сп з г "т -- Ме КЕН сен ВВЕ х Е . дея Х К Х . ккюсьоск» ВВІВЙВИ, Я Лінн клітин Раковітканини Пеаптид, вилеленмй ми: З лінія» киїкин, 20 ракових тканинах ії рах суравохоаду, ? паки полови те шим, і рак лейкоцитя, 5 ракнв легенів, З раже ліжфатичних нуанів, раки яезника,? ракмоцкіри, З раки сечового мідура ізпіва направо
Фіг. 15 підптих ї ІЗ і З з й Пептид: ЧУМНЕРРУ ТАМОХ) За о МО: 158 и о Е ре і : і ЕЕ Е ус Е МИ МНЕ с ЖЕ ЖЕ Е Я ЕЯ ВЕЖ ОБ не Еш ш ВЕЖ -- "Же Я БЕК ня Що о ху Ж 005 ВО не сх || н, ; КО БНО | й Що ш сс | ш ех Лінк яптин Бахові тканини Паптид, виявланимй на: ЇХ піціях клітин, ей роковБих тканинах (З раки соповного мозиу, г рак мопочноїаялозв, рек стравоходу, З пекм пейкоцитів. 7 раки печінки. 4 раки летеків, й ряхи пилфкатичних етзия, її ря мієподних клітин, х ряки яєчниках іхліва ваправої
Фіг. 1Т пептид У МЕН КМА ГА - ш їЕ Е З вах З Я -ще Я а Ж і - і і 5 Е і Кз і 53 й - Я й і КУ - Я лях ке Я КЕінія клітин Раксві тканини Пелтвнд, виявЛеНИЙ НА: і нінпклімн, З рекових тканинах ії рак молочнаїаалози, ї пз жовчного міхура, і рак лейкоми тів, Б раків легенів, 2 папи лімфетизних вузпів, 5 пажів яєчника, У раки нки, раки метки) ліва направої
Фіг. 1 Пелтид КИМКУРТУ АТО КОЮ М 158 щ-8г Ж шк Я зх оті Ж с ре. х - ка п - т КЗ 5 Е Е: щ с с в Ж М сісн: як що Кк т ННН Лінн клтню: Нормальні Ракові тканини педвхнн тканини кан кульхувує Пептид. виявлений на: й Її піншх клітин первинних кепль»турах, ї вормальній тканині 15 легеня), Зб раклвиях тканимах їх пики калових мозку, І ракм мапочної халази. 2 ракв товстої квитки. ї рах голови та ши, ЮР пах печінкм, 3 раків легенів. ї рах пімаатичних кузлів, З раків дачника, З рак пінмю: кишки, 2 пахи сенсвого міхура, ї рак матем) зліва направи
Фіг. 1М
Пептил КЕРМОХУВУ ГА ОЗІ ОО МО: 248 Ж Е Еш Е се жо ОЇ О Е " Еш у я Й - ШЕ Я й й КЗ 1 ІНН не - ТО: Он т 1 ши ш | с ДЕННЕ ПИШНЕ ШИНИ ддиіння ч Й З шк вк Я шо що В пана Норканьні Ракові тканини культури тканини Пелтид, виявлений на: З пінівх хпітиніпервинних культурах, і нормальній тканині і сапезінка), 24 раканих тканинах Гі рах жовоних трехтоків, 2 ря молочної залози, 2 раки левкоцитів. З як печінки, З дяків пегеннн, 2 раки лімучетичних вузлів. З ха нЕЧНЕИКа, ! Вак парадміхурової залози, й раки шкіри, У рах жаткУу: ізліна направо)
Фіг. 1 Лептил АП ЕМРЮМЕСА?ОЗІ З МС Я - В їх
5 .
Е . хай ш о хх Е : . не їх х : . й З -
в . не - р Й Я і папи Нормальні Бакові тевниния под жканиНи яепльтурмх Пептид, виявлення на: к півівх клітині перинвних культуюих, З нормальній тянині її надниркова залозві, га ранових тканинах 1 рах модочної залози. З рак товстої кишки, і реак стравоходу, і рак гапови та ціні, й дзки печінки, ТО раків легенів, 5 раків: зеЕчника, і рак переджіхуравої запо, ії дек прямої кишки, 2 раки сечового міхура, ї рак матки; ізпівз направо
Фіг. 1Х
Пептид. ЗУБНІ ВОМ ГАМОЗІ зе МО: 453 о ще т «її Е : : г ! З ж -е Її Май... «Ши вд ії пеотнл, вкдпленнв ний, равоних тезах (ї лак новчних протоків, й раки пеповного мазку, 2 раюи молячної запози, 2 раки топови та вян, З раю лямклцитів, ї рах печінки, З раків легенів, З раки пімфатачних вузлів, 5 маків яєчника, 2 рани шкіри, й раки сечового міхура, рей златкиі ізлівн напраяо)
Фіг. Ту Пептид: МЦАМЦЕК АТО) ЗО ЩО: 456
1. -Е й й
В я. і Що с Шан « зни НИ Пептид, вичавлений на: півіях хкунтнн. Її? Бекових тканинах С раки молочної залоз, й раки стравоходу, З рак печінки, 2 раки пеганів. 5 рак пікніатичних вужа З рек нечника, 7 рак сечового міхура ізліва направої
Фіг. 12
Пептид: БЦРОМЗСЦЕМУ (А? 02) ЕС ОО МО: 475 В КЗ « а : х : ї ї | Й
В . - с е КО х . м - ху й : Б ЩІ и я | сли ий Ши: АЙ шк я ши ши НИ КТ що Лінії ятітян о Нормальна Бакові ткани тканини Пептид, виявлений на: 7 півн клйзнн, Її нормальне тканин ії сепезінках 3 дакових тканинах Її дви молочної хапуют, ї рай товстої кишки, З дак стравлюовда, З рак коловн ка шк, Її рак пейноцитів, З рими печінки, 30 раків пегенів, ? ди пімоатичнних нухзнях З рзкх мієлсіднх куїтнмн, 7 раків пеЕзчНника, 2 ряки шжірн, З раки сазового мікура, ії рак ятки) ізліва направо)
Фіг. ЛА Пептер ЯБЕУВИ АК що МО 51 Е ! 2 г: Е с х їх "У ШЛл Я х й є й х Я Й -ш ; Я - М пк хх : п ш х ЖЕ Я в Разхухві тюднУни Пеаптид, виявлання ва бракових тоанинах І) рах попови та сшмо, й рави легенів, З рах мішлсдних клітин, Х рим яєчника, У рима затим ілі направаї
Фіг. АВ
Пептиж: АІМСЧЕТОЛОТТТ САТОЗІ ЗЕС ПО АХ 550 - - Е т ; М обсай. «ШШан Й Й. паснийни я я жа Й я ЕК | --5 ШЕ. МИЛИЙ... ОР я їй лів явітині Ракові тканини лерншаня кульчуня Пептид, виявлений на: п лінівк клітині первинних культурах, 25 рехавих тканинах 3 рак топовного маку, ї рак стравоходу, З рак стравоходу і шлунка, ї ран жовчного міхура, 7 раки голови ка нвиї, Її рак лейкоцитів, й рак печінки, 5 паків леганів, равів лівуфатичних вузлів, З ряки ясчника, і прак передміхурової залозу, ї вах жкіри, ? ва сечового нхура, ї рак змзтюи: зліва направої
Фіг. ЛАС Пептах УМІМОВЕТА НАТО ЗЕД МО: 587 Е ! 5 | Е в ; я ї |: У хі Нармальні Ракові тканини тканини Пептид, виявлений на: В норюальних тканинах Гі пірелувкова запоза, Я селезіння, Її іитоподона залоза), ЗО дахових тканинах (14 раків пейкоцитів, 1) раків пидфатичних вузпів, З раків яєчника, ї рах передміхурової запози, З раки маткні (Злівв направо)
Фіг. ЛО
Пептяд; КЕУКМЕА ГА чЧ ЗЕМ МО: 62 х : ж : Е Н і їх т Б Я Н : Ж й : і: ! « я іх 3 т хх ЕЕ се : С х ві й сх зак х : З ле Пак ннбайн с -снайи. Яна ЙЙ. п. ся Е 5 ПИНИИШИМнйИмм ники: МЕМ ЯК Ле ткн г, . : : , перекнні Норвальні Ракові ткжнмни культури тканини Пептид, виявлений на: З пініях клітині переннних культуюах, 2 нормальних тканинах ії плетення, і маткаї, 27 пикових тканинах (5 дкаків топовнога мозку, 2 рахи молочної запози, в аки стивиажеду, 5 рехів легенів, З рак лимаатичних вузлів, ри кієпоїЇднНиХх клітини, Б раків нечника, З пани передміхурової запозм, З важ прякаї шинки, і дви сечового міхура, рак маткні (зна напраної
Фіг. ЛАЕ Ген: СТЯА5А1-А6 Пептид КРЕМНЕСМ 5ец ІІ МО: 11 хх во ща ї їй ЖЕ ж т Е і
Е
В. їв в ЩЕ НЕ ЕБ Я ЖЕ п І ЩЕ: Во ж в. ! ж: ще Я ї 5 нормальних танин 42 зразків РЯ ГУ 7 вртерій, ї головний мозок, ї серце, 2 печінки, 2 легені, 2 вени, 7 жирова тканина, й я 1 нарниркова залоза, Я кісткрві вози, ї товста кишка, 2 стравоходи, 2 жовчних міхури, З нирка, й лімфатичних вузлів, Її піпішпункова залоза, ї гілобвіз, Її пряма кУжнка, і скелетний вгяз, З шкіра, З танка куща, їх селезінка, 7 нЕВаОоК, Ї тимус, Я шратеполієна яжпеха, 5 крахен, і сечовий міхулі волочна запоза, ї ясних, З плаценти, передміхурова залоза, і см'яник, її тимус, ма
Фіг. 2А
Ген С МІ16 Н тил КІН х Пеятид: ЕІ РОЄРЯКУ зед Ю Мо: 25 КІ м Е ж щ- З в БЕ - ах ви в ія к Щ 5 З Щі сю дхнтнттнту дтп тик нти ситет нт ти тт денти ГУ пуття пт КАТ тонн - шк Гая Е І с в В норюапьних тканин 32 зразків РЯ ї вртерій, їх головний мозок, ї серце, 7 печінки, 7 петені, 2 вени, і жирова тканина, надниркова запоза, Я кішткюве коки, товста меж, й стан кхвдь, - жовчних міхури, Є нирка, о піфратичнних вузлів, ї підніилункова залоза, 4 піпозвіз, і прамакука, і скелетний зяз, ? шкіра, і тонка киця, селезінка, Яівлунок, і педус, ї щитополійна звюлаза, з трахей, З сечовий міхур, молочна закоза, З нЕЧНИМИи, З пиаценти, і передкмікурова занлезя, ї ска нник, їх тимус, 4 щата
Фіг. 28 Ген: ЕБКІ Пептид, КОТИ НЕ зе Ме: 86 Ж - г в хх. я , КЗ і СН яв РЕЯ Е Ж т 5 ї Е я пе - В д Те А к а т - НЕЖКК хх НЕ і ї «і. Ж окдннждюі КВ Кохана Он дюн КОЖ в фо З сн по ЛВ КЛИН ЯН. З нн в п у я ж 5 норжальних тканин 12 зразків Я І 7 артерій, З гопонний мазок, З серце, У печінки, 2 легені, й вени, і жирони Е тЕзнина, 7 надниркова залоза, З кісткові мозки, ії ковста кміннв, й стравоходи, у 7 жовчних міхури, ї нама, в півифрвум них ягня, З пед нкова зала» 4 гіпо, ї праве камня, Є скелатнийм вед, ї шкіра, тонка кришка; ї сепезінка, Я лунок, Її тимує, З івитоподівна залоза, я трахек, і кечовим хахуриї молюачна звпаза, з нечшники, З піяценти, ії передьнхурова запоза, і сім'яних, З тимус, і матка
Фіг. 2С
Гендрої Пептид: УНІОЄЕМОЕ зецію Мо: 116 ще Е й г. т щі й Ех В ві 8 м порннннаденї Кон ість» ко СО Шк КН СЕ А : ЕЗ Е а аа г В нодматьних тканин 42 зразків РЯ 7 артерій, і головний зисаок, ї серце, 2 печінки, 7 плетені, 2 вени, ї жирова тканьна, З недняркова залоза, З кісткові мозки, ї товста кинжа, 2 стравокоди, 2 жовчних міхури, ї нирка, б півнфатичних вузлів, ? підшлункова залоза, Я гітеосфна, З прязая кмішко, З скелетннй в'яз, шейра, її тонка кипвя, і селезінка, Я нитунок, і тимус, ї щитоподібна залоза, Б храхей, Є сечаний міхур,! молочна залоза, З яєчники, З пухацентм, 1 передмікурона залоза, сйьяник, і тимус, Я матка
Фіг. 20 в Стимуляція Стимупяців о НІА-АОМЗЕСІО: ВО НІ А-АТОДІ негатив. контроль а гї18і : | І ОО ті Я : і і й Е Н щк ОО: Й х Е ШЕ щи? Що і ї и ї і ш :- ЕЕ й ЕЕ п . ї чіЕФ 0 ше 00С0СЯ - 5 8: СОМ і як й . ща | - же чу зх Я і ВУ АЧИБЕО Ю Ме бо В - Стлимупяція Стимуляція Фо НЕА-АТЛУВЗЕС ІС: 663 НІ А-АОд, негатив, контроль и ши шк б ол ві. мен ше і
З. у ра | ше | шт ші. др нини ш ни Ж ше чке й : ро ше 0 !
СЕ . М. ї І о. ЗО і мн ШЕ 0 СЕ ЩЕ і і і АРСАЧМОНВЕО Ю Ме: ба
Фіг. З
- т-- : й неав ві сах ї: Стимунтація Слимуляція З З киев ЯКЕ вич 5 Бе щи сети ще НАМ МОа НА АД негатив. контроль дек ї маш - Я пн Я нн и ї 0 З ах - щкЯ ГКУ с ї їх. в км х - : а я й ї ШУ й ї І - : Е : ї З І . й Н ї -3 ї їй 3 х - і ї о А ня 4 : Н я: їу м шия де ї нШН: щи ооу Ех ДОЛЕ де З : - х Ї дей : " ї ТО МК од І х ше ТЕ дим ї ЕКЗ :ї Два 3 ІЗ КЛ пи ледь Е - Н Я Н КО. Н з ЕОстде КОН ке Н ІЗ Ве С ї А її ІОН: ї ІЗ ЕК с В ї Б КО но Й 3 ІЗ я сш ї ко ї ЛКК: ї У ла КМ м Я ї ж ї ХА ї х хо КВ ї ше | ш ех КООМОООКТ Н КОЛЕ Н в ї НИ Н В СТИ ї ї- : І я : | пк : й : ї ІЗ І - ї Ї І ї чех ї у Х ї Кк УА я ПРУТКА дао до кр І І-І с Кк АС АТОМ цею Мо т Фтетенсуєоря ку М Усне сіл стимУупляНця стимуляція о іс іх до ду Ку ж Я х КУ ни ТУ - тет що Алла Ма 1 Ь «Ве негатив. контроль й - днк о М Ко З г х «Ок є КК У У им ЕЕ З Я ЗБК: : ЕІ ше і Тон ї ОО БАМИ Ж 3 ї ї ІЗ ож Я ! : : В Е
ГИ. сз 1 ї - ї ї ї ї -шх КО | і І : : і і КЕ і Бод : : : : й Ж З щЕ ї ї Ох ІЗ Б ШЕ З дення ПК дення МЕЕ | Ви : : о боденя ї Х Н п Її : г сив. Її - Е і НЕК СЯ ї : 0 З ї чі Ж 1 «ХНИ БЖ ї ї ПУЕ у я ї і п КОКОН ще й : ; Кх Б й ї К 3 ПОПАВ х ї ТІК ї ночи ж НИШАО З-ННИ ї Роже ї кш ЯЕ СОСОК, х : ни ше З БЕ | І х : я З те Ж і х : х ж Ж 3 Ш ї х ЩО г ги дир З вів З у ВУЗ АТещецію Мо ав
Фіг. З (продовж. )
Е Стимуляція Стимупяці ТИМ УлЛяЯНя СТиИМуУпЯціІВН ге НААУ ВЗецію Мо 587 НЕА-А г негатив. контроль м нини: п зе и: з 3025 | Ва Х ре. ОЙ ШЕ Оса Н ке ех. і Ше ВШ Е с . Не ї х . У, ї СЕ ВДЕ МН Ко щ Гой вУазіАтаиЗенімо ау КО Стимуляція - 0 НААОЗаЧО МО 27 с ее фреон оо огоосоосоооосоогювсої пн пи ни 8 ! 1515 і Оошще Р р і шенні ї КК улнньии Н - Й МН жиє? о он спо ня : НН і ЗИ. НИ ШЕ ! їщ " АРС АТ ВаецЯН Мо 427
Фіг. З (продовж.
UAA201711177A 2015-07-01 2016-06-29 Пептид та його застосування для лікування раку UA123699C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562187507P 2015-07-01 2015-07-01
GBGB1511546.2A GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-07-01 Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
PCT/EP2016/065166 WO2017001491A2 (en) 2015-07-01 2016-06-29 Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123699C2 true UA123699C2 (uk) 2021-05-19

Family

ID=53872514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201711177A UA123699C2 (uk) 2015-07-01 2016-06-29 Пептид та його застосування для лікування раку

Country Status (24)

Country Link
US (19) US20170002055A1 (uk)
EP (2) EP3712165A3 (uk)
JP (2) JP2018521641A (uk)
KR (1) KR20180022968A (uk)
CN (1) CN113480604A (uk)
AU (2) AU2016286274B2 (uk)
BR (1) BR112017027459A2 (uk)
CA (1) CA2990989A1 (uk)
CR (1) CR20180001A (uk)
DK (1) DK3317296T3 (uk)
EA (2) EA201792632A1 (uk)
ES (1) ES2839223T3 (uk)
GB (1) GB201511546D0 (uk)
HU (1) HUE052820T2 (uk)
LT (1) LT3317296T (uk)
MA (2) MA50925A (uk)
MD (1) MD3317296T2 (uk)
MX (1) MX2017017145A (uk)
PT (1) PT3317296T (uk)
RS (1) RS61190B1 (uk)
SG (1) SG10202001665QA (uk)
SI (1) SI3317296T1 (uk)
UA (1) UA123699C2 (uk)
WO (1) WO2017001491A2 (uk)

Families Citing this family (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2464461T3 (es) 2008-09-22 2014-06-02 Array Biopharma, Inc. Compuestos de imidazo[1,2B]piridazina sustituidos como inhibidores de la TRK cinasa
TWI577680B (zh) 2008-10-22 2017-04-11 亞雷生物製藥股份有限公司 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
NZ604708A (en) 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
IL290905B2 (en) 2014-11-16 2023-09-01 Array Biopharma Inc Crystal form of (s)–n-(5–)–2–(r))5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-a]pyrimidine-3-yl)-3 -Hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
PE20230321A1 (es) 2015-07-01 2023-02-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Nuevos peptidos y nuevas combinaciones de peptidos para el uso en la inmunoterapia contra el cancer de ovario y otros tipos de cancer
US10716544B2 (en) 2015-10-08 2020-07-21 Zmk Medical Technologies Inc. System for 3D multi-parametric ultrasound imaging
RU2744852C2 (ru) 2015-10-26 2021-03-16 Локсо Онколоджи, Инк. Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы
GB201520563D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd Peptides
GB201521746D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against CLL and other cancers
WO2017106638A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Gritstone Oncology, Inc. Neoantigen identification, manufacture, and use
GB201602918D0 (en) * 2016-02-19 2016-04-06 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against NHL and other cancers
CR20180501A (es) 2016-04-04 2019-04-05 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US11261223B2 (en) 2016-05-11 2022-03-01 The University Of Chicago Methods of treating cancers with CT45 targeted therapies
SI3458456T1 (sl) 2016-05-18 2021-04-30 Loxo Oncology, Inc. Priprava (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil) pirolidin-1-il) pirazolo (1,5-A) pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
JP7075125B2 (ja) 2016-05-25 2022-05-25 イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー 標的としてのおよび胆嚢がんおよび胆管がんおよびその他のがんに対する免疫療法で使用するための新規ペプチド、ペプチド組み合わせ
GB201609193D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides, combination of peptides as targets for use in immunotherapy against gallbladder cancer and cholangiocarcinoma and other cancers
WO2018009916A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN110167956B (zh) * 2016-11-30 2023-04-07 深圳华大生命科学研究院 多肽及其应用
DE102016123893A1 (de) 2016-12-08 2018-06-14 Immatics Biotechnologies Gmbh T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung
KR102379955B1 (ko) 2016-12-08 2022-03-29 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 짝짓기가 향상된 t 세포 수용체
CN106636107B (zh) * 2017-01-20 2018-07-31 江苏集萃药康生物科技有限公司 一种喉癌细胞的核酸适配体及试剂盒
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN111533797A (zh) * 2017-04-10 2020-08-14 伊玛提克斯生物技术有限公司 用于癌症免疫治疗的肽及其肽组合物
KR101970709B1 (ko) 2017-06-13 2019-04-22 가톨릭대학교 산학협력단 ＰＬＫ１ 단백질에 대한 항원―특이 Ｔ 세포 면역반응을 유도하는 ＨＬＡ―Ａ２ 아형―특이 ＰＬＫｌ―유래 항원결정기
DE102017115966A1 (de) 2017-07-14 2019-01-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Polypeptidmolekül mit verbesserter zweifacher Spezifität
MD3652215T2 (ro) 2017-07-14 2021-06-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Moleculă polipeptidică îmbunătăţită cu specificitate duală
US20200239547A1 (en) * 2017-08-02 2020-07-30 Idp Discovery Pharma, S.L. Anticancer peptides
US20200362418A1 (en) * 2017-10-02 2020-11-19 Curematch, Inc. Method of prediction of tumor-derived neo-peptide antigenicity and/or immunogenicity using mutational signature patterns
EP3694532A4 (en) 2017-10-10 2021-07-14 Gritstone Oncology, Inc. IDENTIFICATION OF NEOANTIGENS BY MEANS OF HOT SPOTS
CA3083097A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Gritstone Oncology, Inc. Reducing junction epitope presentation for neoantigens
DE102017127984B4 (de) 2017-11-27 2019-12-05 Immatics US, Inc. Verfahren für die Vermehrung und Aktivierung von γδ-T-Zellen
WO2019112489A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Limited Liability Company "Gero" Methods and agents for treatment of aging and aging related conditions and diseases
SG11202007319SA (en) * 2018-01-31 2020-08-28 Nx Prenatal Inc Methods of early prediction and prevention of preeclampsia utilizing circulating microparticle-associated biomarkers
JP7470640B2 (ja) 2018-02-09 2024-04-18 イマティクス ユーエス，アイエヌシー． Ｔ細胞を製造する方法
TW202016131A (zh) * 2018-05-16 2020-05-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 用於抗癌免疫治療的肽
CN108939090B (zh) * 2018-07-13 2021-01-01 厦门大学 一种脂质体、制备方法及用途
TW202019955A (zh) * 2018-07-31 2020-06-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 B*07 限制肽和肽組合的抗癌免疫治療和相關方法
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
WO2020191172A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Immatics US, Inc. Cd28 t cell cultures, compositions, and methods of using thereof
EP3976805A1 (en) 2019-05-27 2022-04-06 Immatics US, Inc. Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy
CA3142386A1 (en) 2019-06-06 2020-12-10 Immatics Biotechnologies Gmbh Sorting with counter selection using sequence similar peptides
EP3983008A4 (en) * 2019-06-11 2023-07-12 Iogenetics, LLC. IMMUNOTHERAPIES BASED ON NEO-ANTIGENS
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
CN112409449B (zh) * 2019-08-19 2023-12-15 辽宁中健医药科技有限公司 Hla-a0201限定性kif15特异性抗肿瘤ctl优势表位肽及应用
WO2021043804A1 (en) * 2019-09-02 2021-03-11 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides
CN110596386B (zh) * 2019-09-20 2020-06-02 四川大学华西医院 Egflam自身抗体检测试剂在制备肺癌筛查试剂盒中的用途
EP4110901A1 (en) 2020-02-24 2023-01-04 immatics US, Inc. Methods for expanding t cells for the treatment of cancer and related malignancies
DE102020106710A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
JP2023521219A (ja) * 2020-04-14 2023-05-23 ウニヴェルシテ ド モントリオール 急性骨髄性白血病（ａｍｌ）に対する新規の腫瘍特異的抗原及びそれらの使用
WO2022011197A1 (en) * 2020-07-08 2022-01-13 Mercy Bioanalytics, Inc. Compositions and methods for detection of lung cancer
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
CN112691192B (zh) * 2020-12-01 2022-09-20 上海交通大学医学院附属新华医院 GOLM1在制备负性调控cell-in-cell结构的形成的药物中的应用
US20240016887A1 (en) * 2020-12-07 2024-01-18 Iogenetics, Llc Bystander protein vaccines
JP2024502034A (ja) 2020-12-31 2024-01-17 イマティクス ユーエス，アイエヌシー． Ｃｄ８ポリペプチド、組成物、及びそれらの使用方法
AU2022269828A1 (en) 2021-05-05 2023-11-23 Immatics Biotechnologies Gmbh Bma031 antigen binding polypeptides
CN113350507B (zh) * 2021-07-19 2022-04-15 南通大学 Cep55作为靶点在制备诊断、预防或治疗结肠炎的药物中的应用
WO2023025851A1 (en) 2021-08-24 2023-03-02 Immatics US, Inc. Selection of immune cells using peptide mhc complexes generated by conditional ligand exchange
WO2023044488A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Immatics US, Inc. Monocyte depletion of t cells populations for t-cell therapy
US20230192886A1 (en) 2021-11-08 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Adoptive cell therapy combination treatment and compositions thereof
CN114395625B (zh) * 2021-12-29 2023-08-04 广东省人民医院 Copa在制备子宫颈癌诊断生物标记物和/或子宫颈癌药物开发中的应用
WO2023212697A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Immatics US, Inc. Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
US20240066127A1 (en) 2022-04-28 2024-02-29 Immatics US, Inc. Il-12 polypeptides, il-15 polypeptides, il-18 polypeptides, cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof
US20230348561A1 (en) 2022-04-28 2023-11-02 Immatics US, Inc. Dominant negative tgfbeta receptor polypeptides, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
CN114592006A (zh) * 2022-04-29 2022-06-07 昆明理工大学 Memo1基因的新用途
WO2023215825A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy
CN114751961B (zh) * 2022-06-14 2022-09-20 中山大学孙逸仙纪念医院 circ0005199-173aa蛋白及其在制备食管癌诊断产品中的应用
KR20240041396A (ko) * 2022-09-22 2024-04-01 차의과학대학교 산학협력단 파클리탁셀에 대하여 내성을 갖는 난소암의 진단을 위한 분석방법
CN116064806B (zh) * 2022-10-19 2023-09-22 常州国药医学检验实验室有限公司 一种评估早期胃癌淋巴结转移风险的组合物及其用途

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440859A (en) 1977-05-27 1984-04-03 The Regents Of The University Of California Method for producing recombinant bacterial plasmids containing the coding sequences of higher organisms
US4704362A (en) 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
JP2530801B2 (ja) 1978-12-22 1996-09-04 バイオゲン インコーポレイテッド 組換えｄｎａ分子
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4342566A (en) 1980-02-22 1982-08-03 Scripps Clinic & Research Foundation Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes
US4678751A (en) 1981-09-25 1987-07-07 Genentech, Inc. Hybrid human leukocyte interferons
US4766075A (en) 1982-07-14 1988-08-23 Genentech, Inc. Human tissue plasminogen activator
US4582800A (en) 1982-07-12 1986-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Novel vectors and method for controlling interferon expression
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4677063A (en) 1985-05-02 1987-06-30 Cetus Corporation Human tumor necrosis factor
US4810648A (en) 1986-01-08 1989-03-07 Rhone Poulenc Agrochimie Haloarylnitrile degrading gene, its use, and cells containing the gene
US4897445A (en) 1986-06-27 1990-01-30 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide bond
RU2139092C1 (ru) 1993-06-03 1999-10-10 Терапьютик Антибодиз Инк. Фрагменты антител в терапии
AUPM322393A0 (en) 1993-12-24 1994-01-27 Austin Research Institute, The Mucin carbohydrate compounds and their use in immunotherapy
EP0879282B1 (en) 1996-01-17 2003-07-02 Imperial College Innovations Limited Immunotherapy using cytotoxic t lymphocytes (ctl)
US5849589A (en) 1996-03-11 1998-12-15 Duke University Culturing monocytes with IL-4, TNF-α and GM-CSF TO induce differentiation to dendric cells
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
TW452771B (en) * 1998-09-18 2001-09-01 Sony Corp Reproduction apparatus and reproduction method
US6858710B2 (en) * 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
WO2001047944A2 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Curagen Corporation Nucleic acids containing single nucleotide polymorphisms and methods of use thereof
EP2316950A1 (en) 2000-03-27 2011-05-04 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Single chain class I major histo-compatibility complexes, constructs encoding same and methods of generating same
US20040191260A1 (en) 2003-03-26 2004-09-30 Technion Research & Development Foundation Ltd. Compositions capable of specifically binding particular human antigen presenting molecule/pathogen-derived antigen complexes and uses thereof
US6436703B1 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
CN1464790A (zh) 2000-06-05 2003-12-31 苏诺尔分子公司 T细胞受体融合物及共轭物以及其使用方法
US7354909B2 (en) * 2001-08-14 2008-04-08 The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for rapid generation of mature dendritic cells
US20040142325A1 (en) * 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
US6992176B2 (en) 2002-02-13 2006-01-31 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibody having a T-cell receptor-like specificity, yet higher affinity, and the use of same in the detection and treatment of cancer, viral infection and autoimmune disease
WO2003070752A2 (en) 2002-02-20 2003-08-28 Dyax Corporation Mhc-peptide complex binding ligands
DE10225144A1 (de) 2002-05-29 2003-12-18 Immatics Biotechnologies Gmbh An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide
US20070073047A1 (en) 2002-06-10 2007-03-29 Biogen Idec Ma Inc. Genes overexpressed by ovarian cancer and their use in developing novel therapeutics
US7202346B2 (en) 2002-07-03 2007-04-10 Immunogen Inc. Antibodies to non-shed Muc1 and Muc16, and uses thereof
EP1549748B1 (en) 2002-10-09 2014-10-01 Immunocore Ltd. Single chain recombinant t cell receptors
PT1558643E (pt) 2002-11-09 2009-08-24 Immunocore Ltd Apresentação de um receptor das células t
GB0304068D0 (en) 2003-02-22 2003-03-26 Avidex Ltd Substances
US7348007B2 (en) * 2004-02-09 2008-03-25 Ludwig Institute For Cancer Research Mage C2 antigenic peptides and uses thereof
DE102004026135A1 (de) 2004-05-25 2006-01-05 Immatics Biotechnologies Gmbh An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide
AU2005282489A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cornell Research Foundation, Inc. Cancer-testis antigens
US8404803B2 (en) 2005-03-31 2013-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cancer-associated antigen analogue peptides and uses thereof
JP4962687B2 (ja) 2005-08-30 2012-06-27 Ｎｏｋ株式会社 密封構造
DE602005005196T2 (de) 2005-09-05 2008-06-26 Immatics Biotechnologies Gmbh Tumor-assoziierte Peptide, welche an unterschiedliche menschliche Leukozytenantigene der Klasse II binden
ES2330013T3 (es) 2005-09-05 2009-12-03 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptidos asociados a tumores unidos a moleculas del antigeno de leucocito humano (hla) de clase i o ii y vacunas contra el cancer relacionadas.
CA2655933C (en) 2006-06-23 2014-09-09 Alethia Biotherapeutics Inc. Polynucleotides and polypeptide sequences involved in cancer
US8097242B2 (en) * 2006-10-05 2012-01-17 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Target CA125 peptides for cancer immunotherapy
CA2682827A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Source Precision Medicine, Inc., D/B/A Source Mdx Gene expression profiling for identification, monitoring and treatment of ovarian cancer
CN103360466B (zh) * 2007-07-27 2016-08-03 伊玛提克斯生物技术有限公司 抗肿瘤相关肽及相关抗癌疫苗组合物
NZ592261A (en) 2007-07-27 2012-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel immunotherapy against neuronal and brain tumors
PL2562183T3 (pl) 2007-07-27 2016-03-31 Immatics Biotechnologies Gmbh Nowe epitopy immunogenne do immunoterapii
EP2728017B1 (en) 2007-11-19 2016-08-24 Celera Corporation Lung cancer markers and uses thereof
US20090263574A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Quinn Daniel E Method of restoring an article
US20100029748A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Metastasis Promoting Genes and Proteins
EP2172211B1 (en) 2008-10-01 2014-12-03 Immatics Biotechnologies GmbH Composition of tumor-associated peptides and related anti-cancer vaccine for the treatment of glioblastoma (GBM) and other cancers
WO2010088688A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Biotheranostics, Inc. Diagnosis of in situ and invasive breast cancer
US20120053080A1 (en) 2009-03-09 2012-03-01 Juan Cui Protein markers identification for gastric cancer diagnosis
GB201004551D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer
CA3188287A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antibodies to muc16 and methods of use thereof
GB201006360D0 (en) 2010-04-16 2010-06-02 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for differentially quantifying naturally processed HLA-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development
CN103038635B (zh) 2010-05-11 2016-12-28 威拉赛特公司 用于诊断病状的方法和组合物
GB201009222D0 (en) 2010-06-02 2010-07-21 Immatics Biotechnologies Gmbh Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1
CN102372773B (zh) 2010-08-11 2013-06-05 中国科学院生物物理研究所 人膀胱癌肿瘤标志物及其抗体和应用
US20140170168A1 (en) 2010-10-26 2014-06-19 Yoram Reiter Antibodies which bind soluble t-cell receptor ligands
SG10201604497UA (en) 2011-06-02 2016-07-28 Almac Diagnostics Ltd Molecular Diagnostic Test For Cancer
CN103782174A (zh) 2011-06-07 2014-05-07 卡里斯生命科学卢森堡控股有限责任公司 用于癌症的循环生物标志物
EP2771349B1 (en) * 2011-09-16 2020-02-26 Iogenetics, LLC. Bioinformatic processes for determination of peptide binding
WO2013057586A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Oslo Universitetssykehus Hf Compositions and methods for producing soluble t - cell receptors
CA2855358C (en) 2011-11-11 2021-03-16 Fred Hutchinson Cancer Research Center Cyclin a1-targeted t-cell immunotherapy for cancer
GB201201511D0 (en) 2012-01-30 2012-03-14 Univ Leuven Kath Modified epitopes for boosting CD4+ T-cell responses
WO2014011465A2 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Aptamer-targeted antigen delivery
US20150226744A1 (en) 2012-09-17 2015-08-13 Ait Austrian Institute Of Technology Gmbh Colon Cancer Diagnostic Method and Means
US20190292535A1 (en) 2012-11-08 2019-09-26 Roche Diagnostics Operations, Inc. Nucleic acids encoding chimeric polypeptides for library screening
EP2808392A1 (en) 2013-05-28 2014-12-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Aptamers and use of the aptamers in the diagnosis and treatment of cancer
TWI777195B (zh) 2013-08-05 2022-09-11 德商伊瑪提克斯生物科技有限公司 新穎肽類，細胞及其用於治療多種腫瘤的用途，其製造方法及包含其等之醫藥組成物（三）
SG11201609911YA (en) * 2014-05-28 2016-12-29 Nono Inc Chloride salt of tat-nr2b9c
CA3116369A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Verik Bio, Inc. Identification, selection and use of high curative potential t cell epitopes
GB201507030D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Immatics Biotechnologies Gmbh Immunotherapy against lung cancers, in particular NSCLC
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers

Also Published As

Publication number Publication date
US20170037093A1 (en) 2017-02-09
US20170002055A1 (en) 2017-01-05
US10472401B2 (en) 2019-11-12
US10227388B2 (en) 2019-03-12
WO2017001491A3 (en) 2017-03-30
US20170037096A1 (en) 2017-02-09
EP3317296A2 (en) 2018-05-09
US10280205B2 (en) 2019-05-07
US20180066032A1 (en) 2018-03-08
ES2839223T3 (es) 2021-07-05
JP2021168653A (ja) 2021-10-28
US10047131B2 (en) 2018-08-14
MX2017017145A (es) 2018-02-23
MA41520B2 (fr) 2021-02-26
RS61190B1 (sr) 2021-01-29
US10533041B2 (en) 2020-01-14
US11912748B2 (en) 2024-02-27
US20180346538A1 (en) 2018-12-06
KR20180022968A (ko) 2018-03-06
EP3712165A2 (en) 2020-09-23
US20200102359A1 (en) 2020-04-02
US20170037094A1 (en) 2017-02-09
US20210277081A1 (en) 2021-09-09
US20180251506A1 (en) 2018-09-06
GB201511546D0 (en) 2015-08-12
LT3317296T (lt) 2021-01-11
JP7404306B2 (ja) 2023-12-25
AU2016286274B2 (en) 2021-01-28
US20170037111A1 (en) 2017-02-09
EA201992664A2 (ru) 2020-03-31
US10000539B2 (en) 2018-06-19
DK3317296T3 (da) 2021-01-04
US20170037110A1 (en) 2017-02-09
US10174089B2 (en) 2019-01-08
AU2021200599B2 (en) 2022-09-08
CA2990989A1 (en) 2017-01-05
CR20180001A (es) 2018-05-25
US20190177383A1 (en) 2019-06-13
US10464978B2 (en) 2019-11-05
US10239925B2 (en) 2019-03-26
EP3317296B1 (en) 2020-09-30
SI3317296T1 (sl) 2021-01-29
US20170037092A1 (en) 2017-02-09
JP2018521641A (ja) 2018-08-09
US20170037107A1 (en) 2017-02-09
US9908922B2 (en) 2018-03-06
MD3317296T2 (ro) 2021-01-31
US20190092824A1 (en) 2019-03-28
EP3712165A3 (en) 2020-12-02
US20170037098A1 (en) 2017-02-09
CN113480604A (zh) 2021-10-08
US10934333B2 (en) 2021-03-02
US20200325194A1 (en) 2020-10-15
US10253076B2 (en) 2019-04-09
WO2017001491A2 (en) 2017-01-05
AU2021200599A1 (en) 2021-03-04
EA201992664A3 (ru) 2020-07-31
EA201792632A1 (ru) 2018-06-29
AU2016286274A1 (en) 2017-12-14
PT3317296T (pt) 2020-12-24
MA50925A (fr) 2020-09-23
US20170037095A1 (en) 2017-02-09
HUE052820T2 (hu) 2021-05-28
US11485765B2 (en) 2022-11-01
US10738094B2 (en) 2020-08-11
US20170037097A1 (en) 2017-02-09
SG10202001665QA (en) 2020-04-29
US10494413B2 (en) 2019-12-03
BR112017027459A2 (pt) 2018-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123699C2 (uk) Пептид та його застосування для лікування раку
US11912749B2 (en) Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
UA124577C2 (uk) Пептид для лікування раку
UA125817C2 (uk) Пептид, придатний для лікування та/або діагностики раку