MD3317296T2 - Noi peptide și combinație de peptide pentru utilizare în imunoterapie împotriva cancerului ovarian și a altor cancere - Google Patents

Noi peptide și combinație de peptide pentru utilizare în imunoterapie împotriva cancerului ovarian și a altor cancere Download PDF

Info

Publication number
MD3317296T2
MD3317296T2 MDE20180477T MDE20180477T MD3317296T2 MD 3317296 T2 MD3317296 T2 MD 3317296T2 MD E20180477 T MDE20180477 T MD E20180477T MD E20180477 T MDE20180477 T MD E20180477T MD 3317296 T2 MD3317296 T2 MD 3317296T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
cancer
peptide
cell
melanoma
cells
Prior art date
Application number
MDE20180477T
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Mahr
Toni Weinschenk
Helen Horzer
Oliver Schoor
Jens Fritsche
Harpreet Singh
Original Assignee
Immatics Biotechnologies Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immatics Biotechnologies Gmbh filed Critical Immatics Biotechnologies Gmbh
Publication of MD3317296T2 publication Critical patent/MD3317296T2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/10—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
    • A61K40/11—T-cells, e.g. tumour infiltrating lymphocytes [TIL] or regulatory T [Treg] cells; Lymphokine-activated killer [LAK] cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4271—Melanoma antigens
    • A61K40/4272—Melan-A/MART
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
    • C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4738—Cell cycle regulated proteins, e.g. cyclin, CDC, INK-CCR
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/82—Translation products from oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2833—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3015—Breast
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3023—Lung
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/303—Liver or Pancreas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3038—Kidney, bladder
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3046—Stomach, Intestines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3053—Skin, nerves, brain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/115—Aptamers, i.e. nucleic acids binding a target molecule specifically and with high affinity without hybridising therewith ; Nucleic acids binding to non-nucleic acids, e.g. aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
    • C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56966—Animal cells
    • G01N33/56977—HLA or MHC typing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57545—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the ovaries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/5758—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites
    • G01N33/5759—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumours, cancers or neoplasias, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides or metabolites involving compounds localised on the membrane of tumour or cancer cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00
    • A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K40/00 characterised by the cancer treated
    • A61K2239/59—Reproductive system, e.g. uterus, ovaries, cervix or testes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/16—Aptamers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/998—Proteins not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
    • G01N2333/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la peptide, proteine, acizi nucleici şi celule pentru utilizare în metode imunoterapeutice. În mod special, prezenta invenţie se referă la imunoterapia cancerului. În plus, prezenta invenţie se referă la epitopii peptidici ai celulelor T citotoxice asociate tumorii, singuri sau asociaţi cu alte peptide asociate tumorii, care pot servi, de exemplu, drept componente farmaceutice active ale formulelor de vaccin care stimulează răspunsurile imunitare antitumorale sau pentru stimularea celulelor T ex vivo şi transferarea la paciente. Peptidele legate de molecule ale complexului major de histocompatibilitate (MHC), sau peptidele ca atare, pot fi, de asemenea, ţinte ale anticorpilor, ale receptorilor solubili ai celulelor T şi ale altor molecule de legare

Description

Prezenta invenţie se referă la peptide, proteine, acizi nucleici şi celule pentru utilizare în metode imunoterapeutice. În mod special, prezenta invenţie descrie imunoterapia cancerului. În plus, prezenta invenţie se referă la epitopii peptidici ai celulelor T citotoxice asociate tumorii, singuri sau asociaţi cu alte peptide asociate tumorii, care pot servi, de exemplu, drept componente farmaceutice active ale formulelor de vaccin care stimulează răspunsurile imunitare antitumorale sau pentru stimularea celulelor T ex vivo şi transferarea la paciente. Peptidele legate de molecule ale complexului major de histocompatibilitate (MHC), sau peptidele ca atare, pot fi, de asemenea, ţinte ale anticorpilor, ale receptorilor solubili ai celulelor T şi ale altor molecule de legare.
Prezenta invenţie se referă la o secvenţă de peptide derivată dintr-o moleculă HLA de clasă I a celulelor tumorale umane care se pot folosi în formule de vaccin pentru inducerea de răspunsuri imunitar antitumorale sau drept ţinte pentru dezvoltarea de compuşi sau celule active din punct de vedere farmaceutic/imunologic.
FUNDAMENTELE INVENŢIEI
Cancerul ovarian
Cu aproximativ 239 000 de cazuri noi în 2012, cancerul ovarian este al şaptelea cel mai frecvent cancer la femei, reprezentând 4% din toate cazurile de cancer la femei. Rata de mortalitate a cancerului ovarian tinde să fie destul de ridicată în comparaţie cu alte tipuri de cancer al organelor reproductive feminine, iar mortalitatea cazurilor este mai mare în condiţii de resurse mai reduse. În consecinţă, cancerul ovarian este cea de-a opta cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la femei, cu 152.000 de decese. În 2012, aproape 55% din toate cazurile noi au avut loc în ţări cu niveluri ridicate sau foarte ridicate de dezvoltare umană; 37% din noile cazuri şi 39% din decese au avut loc în Europa şi America de Nord. Ratele de incidenţă sunt cele mai mari în nordul şi estul Europei, America de Nord şi Oceania şi tind să fie relativ scăzute în Africa şi o mare parte din Asia. Ratele de incidenţă au scăzut în anumite ţări cu niveluri foarte ridicate de dezvoltare umană, în special în Europa şi America de Nord.
Cele mai frecvente tipuri de cancer ovarian sunt carcinoamele ovariene, care sunt, de asemenea, cele mai letale malignităţi ginecologice. Pe baza histopatologiei şi geneticii moleculare, carcinoamele ovariene sunt împărţite în cinci tipuri principale: seroase de grad înalt (70%), endometrioide (10%), cu celule clare (10%), mucinoase (3%) şi seroase de grad scăzut (<5%), care împreună reprezintă mai mult de 95% din cazuri. Mult mai puţin frecvente sunt tumorile maligne cu celule germinale (disgerminoamele, tumorile sacului vitelin şi teratoamele imature) (3% din cancerele ovariene) şi tumorile stromale ale cordonului sexual potenţial maligne (1%-2%), dintre care cele mai frecvente sunt tumorile cu celule granuloase.
Antecedentele familiale de cancer ovarian reprezintă 10% din cazuri; riscul este crescut de 3 ori atunci când au fost afectate două sau mai multe rude de gradul I. Femeile cu mutaţii germinale în BRCA1 sau BRCA2 au un risc de 30%-70% de a dezvolta cancer ovarian, în principal carcinoame seroase de grad înalt, până la vârsta de 70 de ani (Risch et al., 2006).
Rezecţia chirurgicală este terapia primară atât în carcinomul ovarian precoce, cât şi în cel în stadiu avansat. Îndepărtarea chirurgicală este urmată de chimioterapie sistemică cu analogi de platină, cu excepţia cancerelor ovariene de grad foarte scăzut (stadiul IA, gradul 1), unde chimioterapia post-operatorie nu este indicată. În cancerul ovarian în stadiu avansat, chimioterapia de primă linie cuprinde o combinaţie de carboplatină cu paclitaxel, care poate fi suplimentată cu bevacizumab. Tratamentul standard pentru cancerele ovariene rezistente la platină constă într-o monoterapie cu una dintre următoarele medicamente chimioterapice: doxorubicină lipozomală pegilată, topotecan, gemcitabină sau paclitaxel (S3-Leitlinie maligne Ovarialtumore, 2013).
Imunoterapia pare a fi o strategie promiţătoare pentru ameliorarea tratamentului pacientelor cu cancer ovarian, deoarece prezenţa limfocitelor infiltrante de tumori pro-inflamatorii, în special celule T CD8 pozitive, se corelează cu prognosticul bun şi celulele T specifice antigenelor asociate tumorii pot fi izolate din ţesutul canceros.
Prin urmare, se depune mult efort ştiinţific în investigarea diferitelor imunoterapii în cancerul ovarian. A fost deja efectuat un număr considerabil de studii pre-clinice şi clinice şi sunt în curs de desfăşurare studii suplimentare. Sunt disponibile date clinice pentru terapia cu citokine, vaccinare, tratament cu anticorpi monoclonali şi transfer de celule adoptive şi imunomodulare.
Terapia cu citokine cu interleukină-2, interferon-alfa, interferon-gamma sau factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage are ca scop creşterea propriului răspuns imun antitumoral al pacientului şi aceste tratamente au arătat deja rezultate promiţătoare în cohorte de studiu mici.
Studiile de vaccinare de fază I şi II, utilizând peptide singulare sau multiple, derivate din mai multe proteine asociate tumorii (Her2/neu, NY-ESO-1, p53, tumoare Wilms-1) sau antigeni tumorali întregi, derivate din celule tumorale autologe, au arătat profiluri bune de siguranţă şi tolerabilitate, însă numai efecte clinice de la scăzute până la moderate.
Se crede că anticorpii monoclonali care recunosc în mod specific proteinele asociate tumorii sporesc distrugerea celulelor tumorale mediată de celule imune. Anticorpii anti-CA-125 oregovomab şi abagovomab, precum şi anticorpul anti-EpCAM catumaxomab au obţinut rezultate promiţătoare în studiile de fază II şi III. În contrast, anticorpul anti-MUC1 HMFG1 nu a reuşit să îmbunătăţească în mod clar supravieţuirea într-un studiu de fază III.
O abordare alternativă utilizează anticorpi monoclonali pentru a ţinti şi a bloca factorii de creştere şi receptorii de supravieţuire pe celulele tumorale. În timp ce administrarea de trastuzumab (anticorp anti-HER2/neu) şi MOv18 şi MORAb-003 (anticorpi alfa anti-receptor de folat) a conferit doar beneficii clinice limitate pacientelor cu cancer ovarian, adăugarea de bevacizumab (anticorp anti-VEGF) la chimioterapia standard în cancerul ovarian avansat pare a fi avantajoasă.
Transferul adoptiv de celule imune a obţinut rezultate eterogene în studiile clinice. Transferul adoptiv de celule T infiltrante de tumori autologe expandate in vitro s-a dovedit a fi o abordare promiţătoare într-un studiu pilot. În schimb, transferul de celule T care conţin un receptor de antigen himeric specific pentru receptorul folat alfa nu a indus un răspuns clinic semnificativ într-un studiu de fază I. Celulele dendritice pulsate cu lizat de celule tumorale sau proteine asociate tumorii in vitro s-au dovedit a spori răspunsul celulelor T antitumorale la transfer, dar amploarea activării celulelor T nu s-a corelat cu efectele clinice. Transferul de celule natural killer a cauzat toxicităţi semnificative într-un studiu de fază II.
Imunitatea intrinsecă antitumorală, precum şi imunoterapia sunt împiedicate de un microambient tumoral imunosupresor. Pentru a depăşi acest obstacol, medicamentele imunomodulatoare, precum ciclofosfamida, anticorpii anti-CD25 şi doxorubicina lipozomală pegilată sunt testate în combinaţie cu imunoterapia. Cele mai fiabile date sunt disponibile în prezent pentru ipilimumab, un anticorp anti-CTLA4, care îmbunătăţeşte activitatea celulelor T. S-a demonstrat că ipilimumabul exercită efecte antitumorale semnificative la pacientele cu cancer ovarian (Mantia-Smaldone et al., 2012).
Având în vedere efectele secundare severe şi cheltuielile asociate cu tratarea cancerului, este necesară identificarea factorilor care pot fi folosiţi în tratamentul cancerului în general şi al cancerului ovarian în special. De asemenea, este necesară identificarea factorilor care reprezintă biomarkeri pentru cancer în general şi pentru cancerul ovarian în special, conducând la îmbunătăţirea diagnosticării cancerului, a evaluării prognosticului şi a prezicerii succesului tratamentului.
Imunoterapia cancerului reprezintă o opţiune de ţintire specifică a celulelor canceroase concomitent cu minimizarea efectelor secundare. Imunoterapia cancerului foloseşte existenţa antigenilor asociaţi tumorii.
Clasificarea curentă a antigenilor asociaţi tumorii (AAT) cuprinde următoarele grupuri principale:
a) Antigenele pentru cancer testicular: primele AAT identificate vreodată care se pot recunoaşte de către celulele T aparţin acestei clase, denumite iniţial antigeni de cancer testicular (CT) deoarece exprimarea membrilor clasei se face în diferite tipuri histologice de tumori umane şi, la nivelul ţesuturilor naturale, are loc numai în spermatocite/spermatogoniile din testicul şi, ocazional, în placentă. Deoarece celulele testiculare nu exprimă molecule HLA de clasă I şi II, aceşti antigeni nu pot fi recunoscuţi de celulele T în ţesuturi normale şi prin urmare pot fi consideraţi specifici tumorii din punct de vedere imunologic specifice tumorii. Exemple bine cunoscute de antigeni CT sunt membrii familiei MAGE şi NY-ESO-1.
b) Antigene de diferenţiere: Aceste TAA sunt comune tumorilor şi ţesutului normal din care provin tumorile. Majoritatea antigenilor de diferenţiere cunoscuţi sunt identificaţi în melanoame şi melanocite normale. Multe dintre aceste proteine corelate cu linia melanocitară sunt implicate în biosinteza melaninei şi prin urmare nu sunt specifice tumorii, dar sunt totuşi folosite pe scală largă pentru imunoterapia cancerului. Exemplele includ, fără a se limita la, tirozinază şi Melan-A/MART-1 pentru melanom sau PSA pentru cancer prostatic.
c) TAA-uri supraexprimate: Genele care codifică TAA-uri larg exprimate au fost depistate în tipuri histologice diferite de tumori precum şi în multe ţesuturi normale, în general cu niveluri reduse de exprimare. Este posibil ca mulţi dintre epitopii procesaţi şi posibil prezentaţi de ţesuturile normale să fie sub nivelul prag pentru recunoaşterea de către celulele T, în timp ce supraexprimarea lor în celulele tumorale poate declanşa un răspuns anticanceros prin încălcarea toleranţei anterior stabilite. Exemplele cunoscute pentru această clasă de TAA-uri sunt Her-2/neu, survivina, telomeraza sau WT1.
d) Antigene specifice tumorilor: aceste TAA unice apar din mutaţii ale genelor normale (cum ar fi β-catenina, CDK4 etc.). Unele dintre aceste modificări moleculare sunt asociate cu transformări neoplazice şi/sau progresie. Antigenii specifici tumorii sunt în general capabile să inducă un răspuns imunitar puternic fără a purta riscul unor reacţii autoimune împotriva ţesuturilor normale. Pe de altă parte aceste TAA sunt în majoritatea cazurilor relevante numai tumorii exacte din care au fost identificate şi de obicei nu sunt comune mai multor tipuri individuale de tumori. Specificitatea (sau asocierea) cu tumoarea a unei peptide poate apărea, de asemenea, dacă peptida provine dintr-un exon din tumoare (asociat tumorii) în cazul izoformelor specifice tumorii (asociate tumorii).
e) TAA care apar prin modificări anormale posttranslaţie: aceste TAA apar din proteine care nu sunt nici specifice, nici supra-exprimate în tumori, dar care devin totuşi asociate tumorii prin procese post-translaţionale active în mod principal în tumori. Exemplele pentru aceste clase apar din tipare de glicozilare alterată, care duc la epitopi noi în tumori cum ar fi pentru MUC1 sau evenimente de tip scindarea proteinei in timpul degradării, care pot sau nu să fie specifice tumorii.
f) Proteine oncovirale: aceste TAA sunt proteine virale care pot juca un rol critic în procesul oncogen şi acestea, deoarece sunt străine (nu au origine umană) pot evoca un răspuns al celulelor T. Exemple de astfel de proteine sunt proteinele papilomavirusului uman de tip 16, E6 si E7, care sunt exprimate in carcinomul cervical.
Imunoterapia bazată pe celule T vizează epitopi peptidici derivaţi din proteine asociate tumorii sau specifice tumori, care sunt prezentate de molecule ale complexului major de histocompatibilitate (MHC). Antigenii care sunt recunoscuţi de limfocitele T specifice tumorii, epitopii acestora, pot fi molecule derivate din toate categoriile de proteine, cum ar fi enzimele, receptorii, factorii de transcriere etc. care sunt exprimate şi care, comparativ cu celulele nemodificate cu aceeaşi origine, sunt, de obicei, suprareglate în celulele respectivei tumori.
Există două clase de molecule MHC, MHC de clasă I şi MHC de clasă II. Moleculele MHC de clasă I sunt compuse dintr-un lanţ greu alfa şi din beta-2-microglobuline, molecule MHC de clasă II ale unui lanţ alfa şi ale unui lanţ beta. Conformaţia lor tridimensională prezintă o incizură de legare care este folosită pentru interacţiuni necovalente cu peptide.
Moleculele MHC de clasă I pot fi găsite pe majoritatea celulelor nucleate. MHC de clasă I prezintă peptide care rezultă din clivajul proteolitic al proteinelor predominant endogene, produse ribozomale defecte (DRIP) şi peptide mai mari. Totuşi, proteinele derivate din compartimentele endozomale sau surse exogene se regăsesc frecvent pe moleculele MHC de clasă I. Această modalitate non-clasică de prezentare a clasei I este cunoscută în literatură ca „prezentare încrucişată» (Brossart and Bevan, 1997; Rock et al., 1990). Moleculele MHC de clasă II se pot găsi numai pe celulele „profesioniste» prezentatoare de antigen (APC) şi prezintă iniţial peptidele unor proteine exogene sau transmembranare captate de APC-uri, de exemplu în timpul endocitozei, şi care sunt procesate ulterior.
Complexele de peptidă şi MHC de clasă I sunt recunoscute de celule T CD8-pozitive purtătoare de receptor de celule T (TCR) adecvat, în timp ce complexele de peptidă şi molecule MCH de clasă II sunt recunoscute de celule T helper CD4-pozitive cu TCR-ul adecvat. Este bine cunoscut faptul că TCR, peptida şi MHC sunt prezente în raport stoechiometric 1:1:1.
Celulele T pozitive pentru CD4 joacă un rol important în inducerea şi susţinerea răspunsurilor efective de către celulele T citotoxice pozitive pentru CD8. Identificarea epitopilor celulelor T CD4-pozitive derivate din antigene asociate tumorilor (TAA) are o mare importanţă pentru dezvoltarea de produse farmaceutice care declanşează răspunsuri imune antitumorale (Gnjatic et al., 2003). La locul tumorii, celulele T helper susţin un mediu citokinic favorabil celulelor T (CTL-favorabil) (Mortara et al., 2006) şi atrag celulele efectoare, de exemplu CTL-uri, celule natural killer (NK), macrofage şi granulocite (Hwang et al., 2007).
În absenţa inflamaţiei, exprimarea moleculelor MHC de clasă II este limitată în principal la celulele sistemului imunitar, în special la celulele profesioniste prezentatoare de antigen (APC) cum ar fi monocitele, celulele derivate din monocite, macrofagele sau celulele dendritice. La pacienţii cu cancer, celulele tumorale au fost identificate surprinzător că exprimă molecule MHC de clasă II (Dengjel et al., 2006).
Peptidele alungite (mai lungi) ale invenţiei pot acţiona ca epitopi activi ai MHC de clasă II. Celulele T helper, activate de epitopii MHC de clasă II, joacă un rol important în modularea rolului efector al CTL în imunitatea antitumorală. Epitopii celulelor T care declanşează un răspuns din partea celulelor T helper de tip TH1 susţin funcţiile efectorii ale celulelor T killer CD8, care includ funcţii citotoxice îndreptate împotriva celulelor tumorale care prezintă pe suprafaţa celulară complexe MHC/peptide asociate tumorii. Astfel epitopii peptidei unei celule T helper asociate tumorii, singur sau asociat cu alte peptide asociate tumorii, poate servi ca ingredient farmaceutic activ al formulelor de vaccin care ar stimula răspunsul imunitar antitumoral.
S-a demonstrat pe modele animale (mamifere), de exemplu şoarece, că chiar şi în absenţa limfocitelor T CD8 pozitive, celulele T CD4-pozitive sunt suficiente pentru inhibarea manifestărilor tumorale prin inhibarea angiogenezei prin sinteza de interferon gamma (IFNγ) (Beatty and Paterson, 2001; Mumberg et al., 1999). Există dovezi pentru celule T CD4 ca efectori antitumorali direcţi (Braumuller et al., 2013; Tran et al., 2014).
Deoarece exprimarea constitutivă a moleculelor HLA de clasă II este, de obicei, limitată la celulele imune, posibilitatea de izolare a peptidelor de clasă II direct din tumori primare nu a fost considerată anterior posibilă. Totuşi, Dengjel et al. au reuşit să identifice un număr de epitopi MHC de clasă II direct din tumori (WO 2007/028574, EP 1 760 088 B1).
Deoarece ambele tipuri de răspuns, CD8 şi CD4 dependente, contribuie împreună şi sinergic la efectul antitumoral, identificarea şi caracterizarea antigenilor asociaţi tumorii recunoscuţi de celule T CD8+ (ligand: moleculă MHC de clasă I + epitop peptidă) sau celule T helper CD4-pozitive (ligand: moleculă MHC de clasă II + epitop peptidă) este important în dezvoltarea de vaccinuri tumorale.
Pentru ca o peptidă MHC de clasă II să declanşeze (inducă) un răspuns imunitar celular, trebuie, de asemenea, să se lege de o moleculă MHC. Acest proces depinde de alelele moleculei MHC şi de polimorfismele specifice ale secvenţei de aminoacizi ai peptidei. Peptidele care leagă MHC de clasă I au de obicei o lungime de 8-12 resturi de aminoacizi şi conţin două resturi conservate („ancore») în secvenţa acestora, care interacţionează cu şanţul de legare corespunzătoare a moleculei MHC. Astfel, fiecare alelă MHC are un „motiv de legare» care determină ce peptide se pot lega specific de incizura de legare.
În cazul reacţiile imunitare dependente de MHC de clasă I, peptidele nu numai că se pot lega de anumite molecule MHC de clasă I exprimate de celulele tumorale, dar trebuie să fie şi recunoscute ulterior de celulele T care prezintă receptori specifici pentru celulele T (TCR).
Pentru ca proteinele să fie recunoscute de limfocitele T ca antigeni specifici tumorii sau asociaţi tumorii, şi pentru a putea fi utilizate în terapie, trebuie îndeplinite anumite condiţii prealabile. Antigenul trebuie să fie exprimat preponderent în celulele tumorale, şi deloc sau nici măcar în cantităţi mici în ţesuturile sănătoase. Într-o realizare preferată, peptida trebuie să fie supraprezentată de celulele tumorale comparativ cu ţesuturile sănătoase normale. Este, de asemenea, de dorit ca respectivul antigen să nu fie prezent într-un singur tip de tumoare, şi să fie prezent în concentraţii mari (de exemplu, număr de copii per celulă pentru respectiva peptidă). Antigenii specifici tumorii şi asociaţi tumorii sunt adesea derivate din proteine implicate direct în transformarea unei celule normale într-o celulă tumorale datorită funcţiei lor, de exemplu, în controlul ciclului celular sau suprimarea apoptozei. Suplimentar, ţintele din aval pentru proteinele care cauzează direct transformarea pot fi reglate în sens crescător şi prin urmare pot fi asociate indirect tumorii. Aceste antigene asociate indirect tumorii pot fi de asemenea ţinta unei abordări de tip vaccinare (Singh-Jasuja et al., 2004). Este esenţială prezenţa epitopilor în secvenţa de aminoacizi a antigenului pentru a se asigura faptul că o astfel de peptidă („peptidă imunogenă»), fiind derivată dintr-un antigen asociat tumorii, duce la un răspuns in vitro sau in vivo al celulelor T.
În principiu, orice peptidă care se poate lega de o moleculă MHC poate funcţiona ca epitop al celulei T. Cerinţa prealabilă pentru inducerea unui răspuns al celulelor T, in vitro sau in vivo, este prezenţa unei celule având TCR corespunzător şi absenţa toleranţei imunologice pentru acest anumit epitop.
Prin urmare, TAA sunt un punct de plecare pentru dezvoltarea unei terapii bazate pe celule T, incluzând, însă nelimitându-se la vaccinuri tumorale. Metodele pentru identificarea şi caracterizarea TAA sunt bazate, de obicei, pe utilizarea de celule T care se pot izola de la pacienţi sau subiecţi sănătoşi sau sunt bazate pe generarea de profiluri diferenţiate sau tipare de exprimare diferenţiate pentru peptide între tumori şi ţesuturi normale. Cu toate acestea, identificarea genelor supraexprimate în ţesuturi tumorale sau linii celulare tumorale umane sau exprimate selectiv în astfel de ţesuturi sau linii celulare nu asigură informaţii precise asupra utilizării antigenilor care se transcriu din aceste gene într-un tratament imunitar. Aceasta deoarece numai o subpopulaţie individuală de epitopi ai acestor antigeni este adecvată pentru o astfel de aplicaţie deoarece o linie de celule T cu TCR corespunzător trebuie să fie prezentă iar toleranţa imunologică pentru acest anumit epitop trebuie să fie absentă sau minimală. Într-o concretizare foarte preferată a invenţiei este, deci, important să se selecteze numai acele peptide prezentate peste sau selectiv împotriva cărora se poate găsi o celulă T funcţională şi/sau proliferantă. Astfel de celule T funcţionale sunt definite ca celule T care, la stimularea cu un anumit antigen, pot fi extinse clonal şi pot executa funcţii efector („celule T efectoare»).
W02006/029176 descrie o peptidă de 69 aa (SEQ ID NO 6) derivată din proteina CT45 specifică testiculului şi cuprinzând SEQ ID NO 11 (KIFEMLEGV) din prezenta invenţie. W02006/029176 se referă la orice tip de molecule antigenice derivate din CT45 care sunt utilizate în principal pentru a genera anticorpi sau fragmente de legare a antigenului acestora care sunt utilizate în terapie. W02006/029176 menţionează celule T care recunosc epitopii unei polipeptide izolate prezentate de moleculele MHC, dar nu posedă date specifice în acest sens.
În cazul ţintirii peptidei-MHC de către TCR-uri specifice (de exemplu, TCR solubile) şi anticorpi în conformitate cu invenţia, imunogenitatea peptidelor subiacente este secundară. În aceste cazuri, prezentarea este factorul determinant.
REZUMATUL INVENŢIEI
Într-un prim aspect, prezenta invenţie se referă la o peptidă constând dintr-o secvenţă aminoacidică în conformitate cu SEQ ID NO 11 sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia.
Tabelele următoare prezintă peptidele aşa cum sunt ele prezentate, valorile lor SEQ ID NO respective şi genele-sursă (subiacente) prospective pentru aceste peptide. Toate peptidele din Tabelul 1 şi Tabelul 2 se leagă la HLA-A*02. Peptidele din Tabelul 2 au fost descrise anterior, de exemplu în liste mari ca rezultate ale screeningurilor cu debit mare cu rate de eroare mari sau calculate folosindu-se algoritmi, dar nu au fost deloc asociate anterior cu cancerul. Peptidele din Tabelul 3 sunt peptide suplimentare care pot fi utile în combinaţie cu celelalte peptide descrise. Peptidele din Tabelul 4 sunt, de asemenea, utile în diagnosticul şi/sau tratamentul diferitelor alte malignităţi care implică o supraexprimare sau o supraprezentare a polipeptidei respective.
Tabelul 1: Peptidele descrise, SEQ ID NO: 11, în conformitate cu prezenta invenţie. J = fosfoserină.
SEQ ID NO Secvenţă ID-uri gene Simboluri oficiale de gene 1 SLMEPPAVLLL 8900 CCNA1 2 SLLEADPFL 8900 CCNA1 3 SLASKLTTL 94025 MUC16 4 GIMEHITKI 94025 MUC16 5 HLTEVYPEL 94025 MUC16 6 VLVSDGVHSV 1952 CELSR2 7 SLVGLLLYL 100101267,9883 POM121C, POM121 8 FTLGNVVGMYL 100287425,647087 C7orf73 9 GAAKDLPGV 100534599,57461 ISY1-RAB43, ISY1 10 FLATFPLAAV 10076 PTPRU 11 KIFEMLEGV 101060208,101060210,101060211,441519,441520,441521,541465,541466,728911 CT45A3, CT45A4, CT45A5, CT45A6, CT45A1, CT45A2 12 SLWPDPMEV 101060557,146177 VWA3A 13 YLMDESLNL 101060756,115948 CCDC151 14 AAYGGLNEKSFV 10140 TOB1 15 VLLTFKIFL 10149 GPR64 16 VLFQGQASL 10154 PLXNC1 17 GLLPGDRLVSV 10207 INADL 18 YLVAKLVEV 10277 UBE4B 19 FMVDNEAIYDI 10376,112714,113457,51807,7277,7278,7846,84790 TUBA1B, TUBA3E, TUBA3D, TUBA8, TUBA4A, TUBA3C, TUBA1A, TUBA1C 20 RMIEYFIDV 10396,153020 ATP8A1, RASGEF1B 21 VLDELDMEL 10437 IFI30 22 IMEENPGIFAV 10558 SPTLC1 23 VLLDDIFAQL 10565 ARFGEF1 24 SLSDGLEEV 10651 MTX2 25 FLPDEPYIKV 10686 CLDN16 26 ALLELAEEL 10694,644131 CCT8, CCT8P1 27 ILADIVISA 10797 MTHFD2 28 QLLDETSAITL 10915 TCERG1 29 KMLGIPISNILMV 10964 IFI44L 30 LILDWVPYI 10975 UQCR11 31 YLAPELFVNV 11035 RIPK3 32 KLDDLTQDLTV 11116 FGFR1OP 33 VLLSLLEKV 1130 LYST 34 ILVEADSLWVV 11329 STK38 35 KINDTIYEV 113510 HELQ 36 YVLEDLEVTV 114960,22820,26958 TSGA13, COPG1, COPG2 37 LLWDVVTGQSV 114987 WDR31 38 FLLEDDIHVS 116461 TSEN15 39 SVAPNLPAV 120114 FAT3 40 TLLVKVFSV 122402 TDRD9 41 SLMPHIPGL 122402 TDRD9 42 VLLQKIVSA 122402 TDRD9 43 VLSSLEINI 1233 CCR4 44 ILDPISSGFLL 127795 C1orf87 45 SLWQDIPDV 128272 ARHGEF19 46 ILTEENIHL 130540 ALS2CR12 47 ILLSVPLLVV 1314 COPA 48 ALAELYEDEV 137886 UBXN2B 49 YLPAVFEEV 9961 MVP 50 SLSELEALM 143686 SESN3 51 LLPDLEFYV 143888 KDELC2 52 FLLAHGLGFLL 144110 TMEM86A 53 KMIETDILQKV 146562 C16orf71 54 SLLEQGKEPWMV 147949,163087,342892,374899,84503 ZNF583, ZNF383, ZNF850, ZNF829, ZNF527 55 SLLDLETLSL 148137 C19orf55 56 KLYEGIPVLL 152110 NEK10 57 TLAELQPPVQL 157922 CAMSAP1 58 FLDTLKDLI 162 AP1B1 59 IMEDIILTL 1656 DDX6 60 SLTIDGIYYV 1659 DHX8 61 FLQGYQLHL 19 ABCA1 62 VLLDVSAGQLLM 196463 PLBD2 63 YLLPSGGSVTL 196483,286042,348926,55199,692099 FAM86A, FAM86B3P, FAM86EP, FAM86C1, FAM86DP 64 YAAPGGLIGV 1968,255308 EIF2S3 65 LKVNQGLESL 197358 NLRC3 66 FLDENIGGVAV 200424 TET3 67 TLLAEALVTV 200958 MUC20 68 SLMELPRGLFL 219527 LRRC55 69 FQLDPSSGVLVTV 2196 FAT2 70 GLLDYPVGV 219736 STOX1 71 GILARIASV 221322 C6orf170 72 SLLELDGINL 221806 VWDE 73 NIFDLQIYV 222256 CDHR3 74 ALLDPEVLSIFV 22898 DENND3 75 GLLEVMVNL 23001 WDFY3 76 ILIDSIYKV 23007 PLCH1 77 ILVEADGAWVV 23012 STK38L 78 SLFSSLEPQIQPV 23029 RBM34 79 SLFIGEKAVLL 23029 RBM34 80 FLYDNLVESL 23132 RAD54L2 81 FLFSQLQYL 23165 NUP205 82 FLSSVTYNL 23312 DMXL2 83 ILAPTVMMI 23312 DMXL2 84 VTFGEKLLGV 23428 SLC7A8 85 KMSELRVTL 23499 MACF1 86 NLIGKIENV 23639 LRRC6 87 ALPEAPAPLLPHIT 23786 BCL2L13 88 FLLVGDLMAV 23787 MTCH1 89 YILPTETIYV 254956 MORN5 90 TLLQIIETV 256309 CCDC110 91 IMQDFPAEIFL 25914 RTTN 92 YLIPFTGIVGL 26001 RNF167 93 LLQAIKLYL 260293 CYP4X1 94 YLIDIKTIAI 26160 IFT172 95 SVIPQIQKV 26272 FBXO4 96 YIFTDNPAAV 26301 GBGT1 97 SLINGSFLV 27 ABL2 98 LIIDQADIYL 27042 DIEXF 99 ALVSKGLATV 27044 SND1 100 YLLSTNAQL 27285 TEKT2 101 ILVGGGALATV 2820 GPD2 102 YLFESEGLVL 283431 GAS2L3 103 TLAEEVVAL 283755,400322,8924 HERC2P3, HERC2P2, HERC2 104 STMEQNFLL 284110 GSDMA 105 LLLEHSFEI 284361 EMC10 106 LLYDAVHIVSV 2899 GRIK3 107 FLQPVDDTQHL 2906 GRIN2D 108 ALFPGVALLLA 2923 PDIA3 109 IILSILEQA 2953,653689 GSTT2, GSTT2B 110 FLSQVDFEL 2968 GTF2H4 111 YVWGFYPAEV 3109 HLA-DMB 112 FLITSNNQL 353497,79441 POLN, HAUS3 113 GLLPTPLFGV 359710 BPIFB3 114 SLVGEPILQNV 359710 BPIFB3 115 AIAGAGILYGV 362 AQP5 116 YHIDEEVGF 3620 IDO1 117 ILPDGEDFLAV 3636 INPPL1 118 KLIDNNINV 3696 ITGB8 119 FLYIGDIVSL 3709 ITPR2 120 ALLGIPLTLV 3777,60598 KCNK3, KCNK15 121 GVVDPRAISVL 387522,7335 TMEM189-UBE2V1, UBE2V1 122 FLLAEDDIYL 389677 RBM12B 123 NLWDLTDASVV 3959 LGALS3BP 124 ALYETELADA 4001 LMNB1 125 VQIHQVAQV 4053 LTBP2 126 VLAYFLPEA 4171 MCM2 127 KIGDEPPKV 4291 MLF1 128 YLFDDPLSAV 4363 ABCC1 129 GLLDGGVDILL 4548 MTR 130 FLWNGEDSALL 4586,727897 MUC5AC, MUC5B 131 FVPPVTVFPSL 4586,727897 MUC5AC, MUC5B 132 LLVEQPPLAGV 4773 NFATC2 133 KVLSNIHTV 4867 NPHP1 134 YLQELIFSV 51000 SLC35B3 135 ALSEVDFQL 51059 FAM135B 136 YLADPSNLFVV 51072,728556 MEMO1, MEMO1P1 137 TLVLTLPTV 51073 MRPL4 138 YQYPRAILSV 51105 PHF20L1 139 SVMEVNSGIYRV 51182 HSPA14 140 YMDAPKAAL 51246 SHISA5 141 YLDFSNNRL 51284 TLR7 142 FLFATPVFI 51296 SLC15A3 143 LLLDITPEI 51430 SUCO 144 YIMEPSIFNTL 51497 TH1L 145 FLATSGTLAGI 51522 TMEM14C 146 SLATAGDGLIEL 5245 PHB 147 SLLEAVSFL 5261 PHKG2 148 ALNPEIVSV 5277 PIGA 149 NLLELFVQL 5297 PI4KA 150 RLWEEGEELEL 5329 PLAUR 151 KILQQLVTL 541468 LURAP1 152 ILFEDIFDV 5437 POLR2H 153 FLIANVLYL 5476 CTSA 154 ALDDGTPAL 54798 DCHS2 155 RVANLHFPSV 54809 SAMD9 156 AISQGITLPSL 54856 GON4L 157 SLNDEVPEV 54919 HEATR2 158 KLFDVDEDGYI 54947 LPCAT2 159 GLVGNPLPSV 55127 HEATR1 160 FLFDEEIEQI 55132 LARP1B 161 ALLEGVNTV 55211 DPPA4 162 YQQAQVPSV 55217 TMLHE 163 ALDEMGDLLQL 55304 SPTLC3 164 ALLPQPKNLTV 5546 PRCC 165 SLLDEIRAV 55567 DNAH3 166 YLNHLEPPV 55666 NPLOC4 167 KVLEVTEEFGV 55705 IPO9 168 KILDADIQL 55779 WDR52 169 NLPEYLPFV 55832,91689 CAND1, C22orf32 170 RLQETLSAA 5591 PRKDC 171 LLLPLQILL 5650 KLK7 172 VLYSYTIITV 56941 C3orf37 173 LLDSASAGLYL 56992 KIF15 174 ALAQYLITA 57060 PCBP4 175 YLFENISQL 57115 PGLYRP4 176 YLMEGSYNKVFL 5714 PSMD8 177 YLLPEEYTSTL 57143 ADCK1 178 ALTEIAFVV 57148 RALGAPB 179 KVLNELYTV 57522 SRGAP1 180 FQIDPHSGLVTV 57526 PCDH19 181 LLWAGTAFQV 57535 KIAA1324 182 MLLEAPGIFL 57570 TRMT5 183 FGLDLVTEL 57674 RNF213 184 YLMDINGKMWL 57674 RNF213 185 FLIDDKGYTL 57685 CACHD1 186 TLFFQQNAL 5771 PTPN2 187 RQISIRGIVGV 5836 PYGL 188 GLFPVTPEAV 59352 LGR6 189 ALQRKLPYV 60598 KCNK15 190 FLSSLTETI 629 CFB 191 LLQEGQALEYV 629 CFB 192 KMLDGASFTL 63941 NECAB3 193 QLLDADGFLNV 63967 CLSPN 194 ALPLFVITV 64078 SLC28A3 195 GLFADLLPRL 642475 MROH6 196 YLYSVEIKL 642987 TMEM232 197 ALGPEGGRV 64321 SOX17 198 KTINKVPTV 6498 SKIL 199 ALQDVPLSSV 65003 MRPL11 200 LLFGSVQEV 65250 C5orf42 201 RLVDYLEGI 65260 SELRC1 202 ALLDQQGSRWTL 6565 SLC15A2 203 VLLEDAHSHTL 6614 SIGLEC1 204 KIAENVEEV 6804 STX1A 205 SLYPGTETMGL 6840 SVIL 206 VLQEGKLQKLAQL 6891 TAP2 207 GLTSTNAEV 7029 TFDP2 208 KISPVTFSV 728661,9906 SLC35E2B, SLC35E2 209 KLIESKHEV 7328 UBE2H 210 LLLNAVLTV 7374 UNG 211 LLWPGAALL 7462 LAT2 212 ALWDQDNLSV 7464 CORO2A 213 VTAAYMDTVSL 7498 XDH 214 FLLDLDPLLL 7915 ALDH5A1 215 QLINHLHAV 79365 BHLHE41 216 NLWEDPYYL 79659 DYNC2H1 217 ALIHPVSTV 79690 GAL3ST4 218 SALEELVNV 79707 NOL9 219 KLSDIGITV 79725 THAP9 220 LLQKFVPEI 79832 QSER1 221 ALYEEGLLL 80311 KLHL15 222 NLIENVQRL 8195 MKKS 223 ALLENIALYL 833 CARS 224 TLIDAQWVL 84000 TMPRSS13 225 SLLKVLPAL 84125 LRRIQ1 226 MLYVVPIYL 84187 TMEM164 227 ALMNTLLYL 84197 228 AMQEYIAVV 84320 ACBD6 229 RLPGPLGTV 84875 PARP10 230 ILVDWLVEV 85417,890,8900 CCNB3, CCNA2, CCNA1 231 FLSPQQPPLLL 8621 CDK13 232 ALLEAQDVELYL 8701 DNAH11 233 VLSETLYEL 8914 TIMELESS 234 ALMEDTGRQML 89782 LMLN 235 YLNDLHEVLL 898 CCNE1 236 GLLEAKVSL 89845 ABCC10 237 ALLEASGTLLL 90580 C19orf52 238 YLISFQTHI 90592 ZNF700 239 AAFAGKLLSV 91543 RSAD2 240 ILLEQAFYL 92255 LMBRD2 241 SLVEVNPAYSV 92305 TMEM129 242 AIAYILQGV 92335 STRADA 243 LLLNELPSV 92345 NAF1 244 SLFGGTEITI 93035 PKHD1L1 245 SMIDDLLGV 93233 CCDC114 246 LLWEVVSQL 9462 RASAL2 247 VLLPNDLLEKV 9472 AKAP6 248 FLFPNQYVDV 9632 SEC24C 249 LLDGFLVNV 9632 SEC24C 250 ALSEEGLLVYL 9690 UBE3C 251 ALYTGFSILV 972 CD74 252 LLIGTDVSL 9730 VPRBP 253 GLDAATATV 9869 SETDB1 254 TLLAFIMEL 987 LRBA 255 VLASYNLTV 987 LRBA 256 FLPPEHTIVYI 9896 FIG4 257 SIFSAFLSV 9918 NCAPD2 258 ELAERVPAI 9918 NCAPD2 259 TLMRQLQQV 140680 C20orf96 260 TLLEGPDPAELLL 100101267,9883 POM121C, POM121 261 YVLEFLEEI 10026 PIGK 262 LLWGDLIWL 101060729,548593,79008 SLX1A, SLX1B 263 LLVSNLDFGV 10189 ALYREF 264 SLQEQLHSV 133584 EGFLAM 265 LLFGGTKTV 1572 CYP2F1 266 KITDTLIHL 2099 ESR1 267 ALQDFLLSV 2189 FANCG 268 IAGPGLPDL 220074 LRTOMT 269 RVLEVGALQAV 25885 POLR1A 270 LLLDEEGTFSL 27013 CNPPD1 271 LVYPLELYPA 29956 CERS2 272 ALGNTVPAV 352909 DNAAF3 273 NLFQSVREV 367 AR 274 SLLFSLFEA 3938 LCT 275 YLVYILNEL 51202 DDX47 276 ALFTFSPLTV 54665 RSBN1 277 LLPPLESLATV 5518 PPP2R1A 278 QLLDVVLTI 55295 KLHL26 279 ALWGGTQPLL 56063 TMEM234 280 VLPDPEVLEAV 57326 PBXIP1 281 ILRESTEEL 57639 CCDC146 282 LLADVVPTT 57661 PHRF1 283 ALYIGDGYVIHLA 5920 RARRES3 284 ILLSQTTGV 7175 TPR 285 QLLHVGVTV 79598 CEP97 286 YLFPGIPEL 80308 FLAD1 287 FLNEFFLNV 833 CARS 288 NLINEINGV 8672 EIF4G3 289 VLLEIEDLQV 8826 IQGAP1 290 GLLDLNNAILQL 2104 ESRRG 291 GLDSNLKYILV 23269 MGA 292 LLWEAGSEA 26167 PCDHB5 293 GLGELQELYL 2811 GP1BA 294 ILDPFQYQL 9420 CYP7B1 295 VLDRESPNV 1000 CDH2 296 FMEGAIIYV 10006 ABI1 297 VLADIELAQA 10039 PARP3 298 VMITKLVEV 10076 PTPRU 299 YLLETSGNL 10135 NAMPT 300 ALLGQTFSL 10147 SUGP2 301 FLVEDLVDSL 10313,6253 RTN3, RTN2 302 ALLQEGEVYSA 10594 PRPF8 303 AILPQLFMV 10945 KDELR1 304 MTLGQIYYL 10959 TMED2 305 SIANFSEFYV 111,112 ADCY5, ADCY6 306 ALVNVQIPL 11194 ABCB8 307 ALPVSLPQI 11218 DDX20 308 SQYSGQLHEV 114884 OSBPL10 309 GLFDGVPTTA 122618 PLD4 310 FLVDTPLARA 124975 GGT6 311 RLYTGMHTV 130367 SGPP2 312 IISDLTIAL 144110 TMEM86A 313 VLFDDELLMV 1687 DFNA5 314 ALIAEGIALV 1778 DYNC1H1 315 YLQDVVEQA 19 ABCA1 316 ILLERLWYV 215 ABCD1 317 SLAALVVHV 2196 FAT2 318 GLINTGVLSV 221656 KDM1B 319 SLEPQIQPV 23029 RBM34 320 KMFEFVEPLL 23092 ARHGAP26 321 GLFEDVTQPGILL 23140 ZZEF1 322 TLMTSLPAL 23154 NCDN 323 IQIGEETVITV 2316 FLNA 324 FLYDEIEAEV 23191,26999 CYFIP1, CYFIP2 325 FIMPATVADATAV 23352 UBR4 326 FLPEALDFV 23511 NUP188 327 GLAPFTEGISFV 23780 APOL2 328 ALNDQVFEI 2475 MTOR 329 FLVTLNNVEV 25839 COG4 330 QLALKVEGV 25896 INTS7 331 KVDTVWVNV 25917 THUMPD3 332 YLISELEAA 25940 FAM98A 333 FLPDANSSV 25942 SIN3A 334 TLTKVLVAL 26292 MYCBP 335 YSLSSVVTV 28396,3500,3501,3502,3503,3507 IGHV4-31, IGHG1, IGHG2, IGHG3, IGHG4, IGHM 336 ILLTAIVQV 29100 TMEM208 337 HLLSELEAAPYL 2976 GTF3C2 338 SVLEDPVHAV 29927 SEC61A1 339 GLWEIENNPTVKA 3068 HDGF 340 ALLSMTFPL 3094 HINT1 341 SQIALNEKLVNL 339799,8665 EIF3FP3, EIF3F 342 HIYDKVMTV 340706 VWA2 343 SLLEVNEESTV 3428 IFI16 344 YLQDQHLLLTV 3636 INPPL1 345 VIWKALIHL 3689 ITGB2 346 LLDSKVPSV 3691 ITGB4 347 SLFKHDPAAWEA 3728 JUP 348 ILLDVKTRL 3728,3861,3868,3872 JUP, KRT14, KRT16, KRT17 349 SLTEYLQNV 3799 KIF5B 350 ALLDVTHSELTV 3911 LAMA5 351 SLIPNLRNV 3949 LDLR 352 SLLELLHIYV 401494 PTPLAD2 353 YLFEMDSSL 4074 M6PR 354 LILEGVDTV 4126 MANBA 355 SIQQSIERLLV 4809 NHP2L1 356 KLLGKLPEL 4929 NR4A2 357 SMHDLVLQV 51435 SCARA3 358 ALDEYTSEL 51477 ISYNA1 359 YLLPESVDL 51657 STYXL1 360 ALDJGASLLHL 54101 RIPK4 361 ALYELEGTTV 54625 PARP14 362 TLYGLSVLL 54896 PQLC2 363 KVLDVSDLESV 54961 SSH3 364 LLQNEQFEL 55329 MNS1 365 YVIDQGETDVYV 5573 PRKAR1A 366 RLLDMGETDLML 55898 UNC45A 367 SLQNHNHQL 56254,9810 RNF20, RNF40 368 ILLEEVSPEL 5660 PSAP 369 GLFPEHLIDV 56997 ADCK3 370 SLLQDLVSV 57169 ZNFX1 371 FLQAHLHTA 57674 RNF213 372 TMLLNIPLV 57674 RNF213 373 SLLEDKGLAEV 59342 SCPEP1 374 FLLQQHLISA 5993 RFX5 375 SLTETIEGV 629 CFB 376 AMFESSQNVLL 64328 XPO4 377 FLLDSSASV 64856 VWA1 378 ALGYFVPYV 6567 SLC16A2 379 IMEGTLTRV 6654 SOS1 380 TLIEDEIATI 6788 STK3 381 FIDEAYVEV 6873 TAF2 382 ALQNYIKEA 7022 TFAP2C 383 ALLELENSVTL 715,83481 C1R, EPPK1 384 ILFANPNIFV 728689,8663 EIF3CL, EIF3C 385 SLLEQGLVEA 7468 WHSC1 386 ILFRYPLTI 767 CA8 387 ALFQATAEV 7840 ALMS1 388 SLTIDGIRYV 79665 DHX40 389 LLADVTHLL 79699 ZYG11B 390 ALFMKQIYL 79781 IQCA1 391 YVYPQRLNFV 81704 DOCK8 392 ALLHPQGFEV 8269 TMEM187 393 GLLDTQTSQVLTA 83481 EPPK1 394 LLAVIGGLVYL 84061 MAGT1 395 ALALGGIAVV 84159 ARID5B 396 ALLPDLPAL 84273 NOA1 397 YLFGERLLEC 84365 MKI67IP 398 KLLEEDGTIITL 84612 PARD6B 399 YLFEPLYHV 8534 CHST1 400 SLLTEQDLWTV 90806 ANGEL2 401 ILLDDTGLAYI 9125 RQCD1 402 VLFSGALLGL 968 CD68 403 KLYDRILRV 9746 CLSTN3 404 AIDIJGRDPAV 100288805,54768 HYDIN2, HYDIN 405 ALYDVFLEV 1774 DNASE1L1 406 SVQGEDLYLV 2880 GPX5 407 YLMDLINFL 54536 EXOC6 408 VLDDSIYLV 57565 KLHL14 409 LLDAMNYHL 57565 KLHL14 410 VLSDVIPJI 139231 FAM199X 411 LLAHLSPEL 57194 ATP10A 412 YLDDLNEGVYI 9897 KIAA0196 413 TLLEKVEGC 149371 EXOC8 414 YVDDIFLRV 19 ABCA1 415 LLDKVYSSV 221960,51622 CCZ1B, CCZ1 416 VLSDIIQNLSV 3071 NCKAP1L 417 NLQDTEYNL 472 ATM 418 ALAELENIEV 55561 CDC42BPG 419 GQYEGKVSSV 55705 IPO9 420 FMYDTPQEV 629 CFB 421 RLPETLPSL 6337 SCNN1A 422 FLPKLLLLA 6614 SIGLEC1 423 GLDGPPPTV 7127 TNFAIP2 424 TLLDALYEI 8690 JRKL 425 FLYEKSSQV 89876 MAATS1 426 RLADKSVLV 9918 NCAPD2
Tabelul 2: Peptide suplimentare descrise fără asociere cu cancer cunoscută anterior. J = fosfoserină.
SEQ ID NO Secvenţă ID-uri gene Simboluri oficiale de gene 427 ALLPLSPYL 79679 VTCN1 428 KLGHTDILVGV 23016 EXOSC7 429 GLVNDLARV 10075 HUWE1 430 HLYSSIEHLTT 10075 HUWE1 431 SLVNVVPKL 1020 CDK5 432 TLIEESAKV 10257 ABCC4 433 AMLNEPWAV 10379,55072 IRF9, RNF31 434 KVSNSGITRV 10575 CCT4 435 WLMPVIPAL 10809,134266,26259,30820,54906,56260,57461,57619,9016,91133,91574 STARD10, GRPEL2, FBXW8, KCNIP1, FAM208B, C8orf44, ISY1, SHROOM3, SLC25A14, L3MBTL4, C12orf65 436 HLAEVSAEV 11130 ZWINT 437 SMAPGLVIQAV 11160 ERLIN2 438 KLLPLAGLYL 113655 MFSD3 439 YLLQEIYGI 114804,23295 RNF157, MGRN1 440 ALADGVTMQV 114960,26958 TSGA13, COPG2 441 ALLENPKMEL 140901,149420 STK35, PDIK1L 442 GLLGGGGVLGV 149954 BPIFB4 443 GLWEIENNPTV 154150,3068 HDGFL1, HDGF 444 GLLRDEALAEV 1663,440081,642846 DDX11, DDX12P 445 GLYQDPVTL 201292 TRIM65 446 QLIPALAKV 2070,2138,2139 EYA4, EYA1, EYA2 447 QLVPALAKV 2140 EYA3 448 NLLETKLQL 219988 PATL1 449 KLAEGLDIQL 221656 KDM1B 450 FMIDASVHPTL 221960,51622 CCZ1B, CCZ1 451 LLLLDTVTMQV 22820 COPG1 452 ILLEHGADPNL 22852 ANKRD26 453 KLLEATSAV 100129478,201725 C4orf46 454 KLPPPPPQA 23028 KDM1A 455 SLLKEPQKVQL 23154 NCDN 456 LLIGHLERV 23165 NUP205 457 SLLPGNLVEKV 23341 DNAJC16 458 SLIDKLYNI 25885 POLR1A 459 ALITEVVRL 26005 C2CD3 460 AMLEKNYKL 26160 IFT172 461 VMFRTPLASV 26271 FBXO5 462 KLAKQPETV 27085 MTBP 463 SLVESHLSDQLTL 284361 EMC10 464 ALNDCIYSV 3652 IPP 465 QLCDLNAEL 3833 KIFC1 466 VLIANLEKL 440590 ZYG11A 467 FLAKDFNFL 4600 MX2 468 YLRSVGDGETV 4904,8531 YBX1, CSDA 469 YLASDEITTV 4976 OPA1 470 MLQDSIHVV 4999 ORC2 471 YLYNNMIAKI 51284 TLR7 472 KLLEVSDDPQV 51606 ATP6V1H 473 AMATESILHFA 5297 PI4KA 474 YLDPALELGPRNV 537 ATP6AP1 475 LLLNEEALAQI 54497 HEATR5B 476 ALMERTGYSMV 54502 RBM47 477 ALLPASGQIAL 54512 EXOSC4 478 YLLHEKLNL 55010 PARPBP 479 SLFGNSGILENV 55125 CEP192 480 ALLEDSCHYL 55161 TMEM33 481 GLIEDYEALL 55755 CDK5RAP2 482 SLAPAGIADA 55839 CENPN 483 ALTDIVSQV 56924 PAK6 484 SLIEKVTQL 56992 KIF15 485 NVPDSFNEV 57508 INTS2 486 AVMESIQGV 57646 USP28 487 LLINSVFHV 57655 GRAMD1A 488 FLAEDPKVTL 60489 APOBEC3G 489 KMWEELPEVV 622 BDH1 490 FLLQHVQEL 64127 NOD2 491 GLNDRSDAV 64151 NCAPG 492 SLFDGFADGLGV 64219,9867 PJA1, PJA2 493 GLLGEKTQDLIGV 6522 SLC4A2 494 ALQPEPIKV 6653 SORL1 495 FIFSEKPVFV 6653 SORL1 496 FLVEKQPPQV 6778 STAT6 497 GLLEKLTAI 6875 TAF4B 498 KLWTGGLDNTV 7088,7090,7091 TLE1, TLE3, TLE4 499 KIFDIDEAEEGV 728350,8894 EIF2S2P4, EIF2S2 500 SLMEDQVLQL 7486 WRN 501 LLDPNVKSIFV 79033 ERI3 502 RLLAQVPGL 79096 C11orf49 503 SLNHFTHSV 79670 ZCCHC6 504 GLSDGNPSL 79684 MSANTD2 505 SLAPGDVVRQV 79729 SH3D21 506 KLLGKVETA 80185 TTI2 507 KLIDDQDISISL 80208 SPG11 508 ILAQEQLVVGV 80347 COASY 509 FLFDTKPLIV 821 CANX 510 KLYSVVSQL 8239,8287 USP9X, USP9Y 511 FLDPYCSASV 85415 RHPN2 512 SLSEIVPCL 8900 CCNA1 513 SLWPSPEQL 90480 GADD45GIP1 514 ILVDWLVQV 9133 CCNB2 515 LLQELVLFL 93589 CACNA2D4 516 AVGPASILKEV 9406 ZRANB2 517 LLMPIPEGLTL 9540 TP53I3 518 KLNAEVACV 9569 GTF2IRD1 519 GLLHLTLLL 9603 NFE2L3 520 LAVHPSGVAL 9636 ISG15 521 MLLTKLPTI 9804 TOMM20 522 TLWYRSPEV 983 CDK1 523 YQIPRTFTL 9846 GAB2 524 ALIENLTHQI 100508782,9677 PPIP5K1 525 VLLEAGEGLVTI 10072,582 DPP3, BBS1 526 RLAEVGQYEQV 23019 CNOT1 527 FLLEPGNLEV 23218 NBEAL2 528 SVAEGRALMSV 51428 DDX41 529 LLADELITV 56904 SH3GLB2 530 VMYADIGGMDI 5704 PSMC4 531 YTLPIASSIRL 7249 TSC2 532 ALNNLLHSL 101060416,101060589,23049,440345,440354,552900,641298 SMG1, BOLA2, SMG1P1 533 RMVAEIQNV 11262 SP140 534 HLANIVERL 117854,445372,53840 TRIM6, TRIM6-TRIM34, TRIM34 535 KLIAQNLEL 3832 KIF11 536 YLVEGRFSV 55125 CEP192 537 TLAPGEVLRSV 3996 LLGL1 538 LLLAHIIAL 9415 FADS2 539 ALFDAQAQV 7297 TYK2 540 ALIPETTTLTV 100529251,51192 CKLF-CMTM1, CKLF 541 SMLEPVPEL 10277 UBE4B 542 RVWDISTVSSV 11137 PWP1 543 GLLPTPITQQASL 133619 PRRC1 544 LLWDVPAPSL 1388,7148 ATF6B, TNXB 545 LLADLLHNV 1677 DFFB 546 VMIAGKVAVV 191 AHCY 547 TLDITPHTV 2177 FANCD2 548 ALWENPESGEL 22893 BAHD1 549 AMLENASDIKL 23 ABCF1 550 FLYDEIEAEVNL 23191,26999 CYFIP1, CYFIP2 551 KLYESLLPFA 23310 NCAPD3 552 GLLDLPFRVGV 23347 SMCHD1 553 SLLNQDLHWSL 23355 VPS8 554 LLMPSSEDLLL 26046 LTN1 555 YVLEGLKSV 26098 C10orf137 556 FLTDLEDLTL 26151 NAT9 557 KLYDDMIRL 26160 IFT172 558 GLLENIPRV 2618 GART 559 VTVPPGPSL 266971,5710 PIPSL, PSMD4 560 ALWDIETGQQTTT 2782 GNB1 561 YLQLTQSEL 283237 TTC9C 562 YLEELPEKLKL 2944,2949 GSTM1, GSTM5 563 WLLPYNGVTV 2976 GTF3C2 564 TVTNAVVTV 3312 HSPA8 565 ALQETPTSV 3434 IFIT1 566 VIADGGIQNV 3615 IMPDH2 567 SLLPLDDIVRV 3708,3709 ITPR1, ITPR2 568 TLYDIAHTPGV 4191 MDH2 569 KLVDRTWTL 441733,5613,5616 PRKXP1, PRKX, PRKY 570 ALANQIPTV 4436 MSH2 571 LLLTTIPQI 4507 MTAP 572 ALADLIEKELSV 4850 CNOT4 573 ILVANAIVGV 488,489 ATP2A2, ATP2A3 574 YLLQEPPRTV 5074 PAWR 575 YLISQVEGHQV 51002 TPRKB 576 ILLNNSGQIKL 51755 CDK12 577 VMFEDGVLMRL 545 ATR 578 FLDPGGPMMKL 55627 SMPD4 579 NLMEMVAQL 55636 CHD7 580 LLMENAERV 55726 ASUN 581 RLWNETVEL 55789 DEPDC1B 582 TLCDVILMV 55975 KLHL7 583 ILANDGVLLAA 5685 PSMA4 584 ALAEVAAMENV 56987 BBX 585 ALWDLAADKQTL 5701 PSMC2 586 KLKPGDLVGV 5702 PSMC3 587 VMNDRLYAI 57565 KLHL14 588 SLLPLSHLV 57674 RNF213 589 KLYPQLPAEI 57724 EPG5 590 SLIEKLWQT 5991 RFX3 591 SMAELDIKL 60561 RINT1 592 RLLJAAENFL 64092 SAMSN1 593 GLPRFGIEMV 64397 ZFP106 594 IMLKGDNITL 6635 SNRPE 595 VLLSIYPRV 6890 TAP1 596 ALLDQTKTLAESAL 7094 TLN1 597 KLLEGQVIQL 7629 ZNF76 598 FLFPHSVLV 79022 TMEM106C 599 YLLNDASLISV 79145 CHCHD7 600 ALAAPDIVPAL 79886 CAAP1 601 SAFPFPVTV 79939 SLC35E1 602 YLLEQIKLIEV 79956 ERMP1 603 FLIEPEHVNTV 80124 VCPIP1 604 SILDRDDIFV 8237 USP11 605 KLYEAVPQL 8317 CDC7 606 ALWETEVYI 8398 PLA2G6 607 RLYSGISGLEL 84172 POLR1B 608 SLLSVSHAL 84219 WDR24 609 ALWKQLLEL 85441 HELZ2 610 LLAPTPYIIGV 8567 MADD 611 YLLDDGTLVV 8872 CDC123 612 YLYNEGLSV 899 CCNF 613 RLLPPGAVVAV 90353 CTU1 614 LLLPDQPPYHL 9246 UBE2L6 615 VLPPDTDPA 93100 NAPRT1 616 VLIDEVESL 9319 TRIP13 617 ALMYESEKVGV 9342 SNAP29 618 VLFDSESIGIYV 9555 H2AFY 619 ALQDRVPLA 9636 ISG15 620 KLLNKIYEA 9875 URB1 621 VLMDRLPSLL 9875 URB1 622 RLLGEEVVRVLQA 9894 TELO2 623 YLVEDIQHI 9985 REC8 624 FLQEEPGQLL 101060729,548593,79008 SLX1A, SLX1B 625 VVLEGASLETV 10436 EMG1 626 LLMATILHL 1315 COPB1 627 KLLETELLQEI 151636 DTX3L 628 KLWEFFQVDV 178 AGL 629 HLLNESPML 23165 NUP205 630 LLSHVIVAL 545 ATR 631 FLDVFLPRV 5591 PRKDC 632 YLIPDIDLKL 6599 SMARCC1 633 ALSRVSVNV 80746 TSEN2 634 VVAEFVPLI 8295 TRRAP 635 SLDSTLHAV 85444 LRRCC1 636 LLTEIRAVV 9263 STK17A 637 SIYGGFLLGV 9276 COPB2 638 KLIQESPTV 9702 CEP57 639 SLFQNCFEL 9716 AQR 640 YLFSEALNAA 987 LRBA
Tabelul 3: Pepetide utile pentru terapia cancerului, de exemplu terapii anticancer personalizate
SEQ ID NO Secvenţă ID-uri gene Simboluri oficiale de gene 641 VLLPVEVATHYL 10568 SLC34A2 642 FLHDISDVQL 10715 CERS1 643 ALFPHLLQPV 1434 CSE1L 644 LTFGDVVAV 2173 FABP7 645 LLYDAVHIV 2899 GRIK3 646 ILSPTVVSI 3832 KIF11 647 SLGLFLAQV 51435 SCARA3 648 LLWGNAIFL 547 KIF1A 649 ALAFKLDEV 201780 SLC10A4 650 AIMGFIGFFV 23480 SEC61G 651 ILQDRLNQV 990 CDC6 652 TLWYRAPEV 1019,1021 CDK4, CDK6 653 TLISRLPAV 1104 RCC1 654 KILEDVVGV 22974 TPX2 655 ALMDKEGLTAL 26115 TANC2 656 KLLEYIEEI 3161 HMMR 657 SLAERLFFQV 339983 NAT8L 658 LLQDRLVSV 57664 PLEKHA4 659 ILFPDIIARA 64110 MAGEF1 660 AILDTLYEV 84725 PLEKHA8 661 SLIDADPYL 890 CCNA2 662 KIQEILTQV 10643 IGF2BP3 663 KIQEMQHFL 4321 MMP12
Prezenta invenţie se mai referă în mod general la peptida în conformitate cu prezenta invenţie pentru utilizare în tratamentul unor boli proliferative, cum ar fi, de exemplu, cancer pulmonar non-microcelular, cancer pulmonar microcelular, cancer renal, cancer cerebral, cancer de colon sau rect, cancer de stomac, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer de prostată, leucemie, cancer de glandă mamară, carcinom cu celule Merkel, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi cancer de cale biliară.
Sunt descrise peptidele - singure sau în combinaţie - unde SEQ ID NO: 11 este, în conformitate cu prezenta invenţie, selectată din grupul constând din SEQ ID NO: 1, 11, 427, 408, 198, 512, 519 şi 587 şi utilizările acestora în imunoterapia pentru cancer ovarian, cancer pulmonar non-microcelular, cancer pulmonar microcelular, cancer renal, cancer cerebral, cancer de colon sau rect, cancer de stomac, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer de prostată, leucemie, cancer de glandă mamară, carcinom cu celule Merkel, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară şi, preferabil, cancer ovarian.
Aşa cum se arată în Tabelele 4A şi B de mai jos, multe dintre peptidele descrise se găsesc, de asemenea, pe alte tipuri de tumori şi, prin urmare, pot fi utilizate, de asemenea, în imunoterapia altor indicaţii. Consultaţi, de asemenea, Figura 1 şi Exemplul 1.
Tabelul 4A: Peptidele descrise, SEQ ID NO: 11, în conformitate cu prezenta invenţie şi utilizările lor specifice în alte boli proliferative, în special în alte boli canceroase. Tabelul arată, pentru peptidele selectate pe care au fost găsite tipuri de tumori suplimentare, prezentând fie supraprezentare pe mai mult de 5% din probele tumorale măsurate, fie prezentare pe mai mult de 5% din probele tumorale măsurate cu un raport de medii geometrice tumoare vs. ţesuturi normale mai mare de trei. Supraprezentarea este definită ca prezentare mai mare pe proba tumorală în comparaţie cu proba normală cu prezentarea cea mai mare. Ţesuturile normale pentru care a fost testată supraprezentarea au fost: ţesut adipos, glandă suprarenală, arteră, măduvă osoasă, creier, nerv central, colon, duoden, esofag, vezică biliară, inimă, rinichi, ficat, plămân, ganglion limfatic, leucocite mononucleare, pancreas, nerv periferic, peritoneu, hipofiză, pleură, rect, glandă salivară, muşchi scheletic, piele, intestin subţire, splină, stomac, timus, glandă tiroidă, trahee, ureter, vezică urinară, venă. J = fosfoserină
SEQ ID NO Secvenţă Alte organe/boli canceroase relevante 1 SLMEPPAVLLL NSCLC, SCLC, cancer esofagian 2 SLLEADPFL Cancer esofagian 6 VLVSDGVHSV SCLC, cancer cerebral, BrCa, MCC, cancer esofagian 7 SLVGLLLYL RCC, PC, BrCa 9 GAAKDLPGV RCC, GC, HCC, cancer de vezică urinară 10 FLATFPLAAV Cancer de vezică urinară 11 KIFEMLEGV NSCLC 14 AAYGGLNEKSFV HCC, cancer de vezică urinară 17 GLLPGDRLVSV NSCLC, SCLC, BrCa 19 FMVDNEAIYDI SCLC, CRC, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 20 RMIEYFIDV SCLC, HCC, MCC 22 IMEENPGIFAV CRC, leucemie, melanom 24 SLSDGLEEV CRC, PC, cancer de vezică urinară 26 ALLELAEEL Leucemie, cancer esofagian 27 ILADIVISA NSCLC , SCLC, PC, BrCa, cancer esofagian 28 QLLDETSAITL SCLC, HCC, leucemie, cancer de vezică urinară 31 YLAPELFVNV SCLC, GC, leucemie, melanom 32 KLDDLTQDLTV HCC, 33 VLLSLLEKV Leucemie 34 ILVEADSLWVV SCLC, PrC, leucemie, melanom 36 YVLEDLEVTV SCLC, HCC, leucemie 38 FLLEDDIHVS SCLC, leucemie, melanom 45 SLWQDIPDV NSCLC, SCLC 47 ILLSVPLLVV SCLC, leucemie, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 48 ALAELYEDEV SCLC, cancer cerebral, HCC, leucemie, melanom, cancer uterin 49 YLPAVFEEV Leucemie 51 LLPDLEFYV SCLC, PrC, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 54 SLLEQGKEPWMV SCLC, HCC, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 55 SLLDLETLSL SCLC 56 KLYEGIPVLL BrCa 57 TLAELQPPVQL NSCLC, SCLC, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian 58 FLDTLKDLI NSCLC, SCLC, GC, CRC, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 59 IMEDIILTL SCLC, leucemie, BrCa 60 SLTIDGIYYV SCLC, prostată, leucemie 61 FLQGYQLHL NSCLC, SCLC, BrCa, melanom, cancer esofagian 62 VLLDVSAGQLLM NSCLC, melanom 63 YLLPSGGSVTL HCC, melanom, cancer esofagian 64 YAAPGGLIGV HCC, PC, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 65 LKVNQGLESL NSCLC, SCLC, PC, leucemie, BrCa, cancer esofagian 66 FLDENIGGVAV SCLC, HCC 68 SLMELPRGLFL Cancer cerebral 69 FQLDPSSGVLVTV Cancer esofagian 72 SLLELDGINL NSCLC, SCLC, prostată 74 ALLDPEVLSIFV NSCLC, leucemie, melanom 75 GLLEVMVNL SCLC 76 ILIDSIYKV SCLC, CRC, BrCa 77 ILVEADGAWVV Melanom, cancer esofagian 79 SLFIGEKAVLL NSCLC, SCLC, CRC, leucemie, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 80 FLYDNLVESL Leucemie 82 FLSSVTYNL SCLC, 84 VTFGEKLLGV NSCLC, CRC, PC, PrC, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 85 KMSELRVTL SCLC, cancer esofagian 86 NLIGKIENV Colon, rect 87 ALPEAPAPLLPHIT HCC, PC, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 88 FLLVGDLMAV SCLC 91 IMQDFPAEIFL SCLC 92 YLIPFTGIVGL SCLC, HCC, leucemie, melanom 93 LLQAIKLYL BrCa 94 YLIDIKTIAI HCC 95 SVIPQIQKV PC, cancer esofagian 97 SLINGSFLV NSCLC, RCC, CRC, HCC, PC, melanom, cancer esofagian 98 LIIDQADIYL NSCLC, SCLC, RCC, CRC, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian 101 ILVGGGALATV Melanom, cancer de vezică urinară 103 TLAEEVVAL SCLC, BrCa, cancer esofagian 104 STMEQNFLL NSCLC, 105 LLLEHSFEI NSCLC, melanom 106 LLYDAVHIVSV Cancer cerebral 107 FLQPVDDTQHL Melanom, cancer esofagian 108 ALFPGVALLLA SCLC, HCC, endometru 110 FLSQVDFEL BrCa 117 ILPDGEDFLAV SCLC 118 KLIDNNINV Cancer cerebral 119 FLYIGDIVSL Leucemie 121 GVVDPRAISVL Cancer esofagian 123 NLWDLTDASVV SCLC, prostată 125 VQIHQVAQV NSCLC, SCLC, HCC, PC, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 126 VLAYFLPEA NSCLC, SCLC, CRC, PC, leucemie, cancer esofagian, cancer uterin 127 KIGDEPPKV NSCLC, SCLC, cancer cerebral, PC, cancer esofagian, cancer uterin 128 YLFDDPLSAV Leucemie, cancer esofagian 129 GLLDGGVDILL HCC, leucemie, cancer esofagian, cancer uterin 130 FLWNGEDSALL PC 131 FVPPVTVFPSL BrCa 132 LLVEQPPLAGV Leucemie 134 YLQELIFSV Endometru 135 ALSEVDFQL SCLC, cancer cerebral 137 TLVLTLPTV PC 139 SVMEVNSGIYRV HCC, MCC 141 YLDFSNNRL SCLC, BrCa 142 FLFATPVFI SCLC 143 LLLDITPEI SCLC, cancer cerebral, HCC, PC, BrCa, melanom, cancer esofagian 144 YIMEPSIFNTL HCC, leucemie, melanom, cancer de vezică urinară 145 FLATSGTLAGI Prostată 146 SLATAGDGLIEL Vezică urinară, endometru 148 ALNPEIVSV Cancer esofagian, cancer de vezică urinară 149 NLLELFVQL SCLC, leucemie, BrCa, cancer de vezică urinară, cancer uterin 150 RLWEEGEELEL NSCLC, melanom, cancer esofagian 151 KILQQLVTL Endometru 152 ILFEDIFDV SCLC, endometru 153 FLIANVLYL SCLC, cancer de vezică urinară, cancer uterin 154 ALDDGTPAL HCC 155 RVANLHFPSV Melanom, cancer esofagian 157 SLNDEVPEV NSCLC, cancer cerebral, HCC, cancer esofagian, cancer uterin 159 GLVGNPLPSV HCC, leucemie 161 ALLEGVNTV NSCLC, leucemie 163 ALDEMGDLLQL HCC 166 YLNHLEPPV SCLC, HCC, leucemie, cancer esofagian 167 KVLEVTEEFGV NSCLC, HCC, melanom 169 NLPEYLPFV SCLC, BrCa, cancer de vezică urinară 170 RLQETLSAA HCC, cancer esofagian 171 LLLPLQILL SCLC 174 ALAQYLITA Cancer cerebral, HCC, PrC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 176 YLMEGSYNKVFL NSCLC, SCLC, CRC, HCC, melanom 177 YLLPEEYTSTL Melanom, cancer esofagian 178 ALTEIAFVV CRC, HCC, PrC 179 KVLNELYTV NSCLC 183 FGLDLVTEL NSCLC, SCLC, RCC, GC, PC, leucemie, BrCa, melanom 184 YLMDINGKMWL NSCLC, SCLC, melanom 186 TLFFQQNAL Prostată, 188 GLFPVTPEAV colon, rect, HCC 190 FLSSLTETI Cancer de vezică urinară 195 GLFADLLPRL NSCLC 197 ALGPEGGRV HCC 198 KTINKVPTV NSCLC, HCC 199 ALQDVPLSSV Melanom 200 LLFGSVQEV SCLC, PC, PrC, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 201 RLVDYLEGI NSCLC, HCC, cancer esofagian 204 KIAENVEEV NSCLC, SCLC, PC, leucemie, BrCa, cancer esofagian 205 SLYPGTETMGL SCLC, vezică biliară, cale biliară 207 GLTSTNAEV HCC, PrC, cancer esofagian, cancer uterin 208 KISPVTFSV HCC 209 KLIESKHEV Cancer cerebral, HCC 210 LLLNAVLTV Cancer de vezică urinară 212 ALWDQDNLSV HCC , PrC, BrCa, cancer de vezică urinară 213 VTAAYMDTVSL NSCLC, SCLC, HCC, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 214 FLLDLDPLLL SCLC, HCC, leucemie, cancer uterin 216 NLWEDPYYL SCLC, PrC, BrCa, cancer de vezică urinară 217 ALIHPVSTV NSCLC, RCC, HCC, melanom, cancer esofagian 218 SALEELVNV RCC 222 NLIENVQRL NSCLC, RCC, CRC, HCC, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 223 ALLENIALYL Cancer esofagian, cancer de vezică urinară 226 MLYVVPIYL BrCa 228 AMQEYIAVV NSCLC, SCLC, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 229 RLPGPLGTV HCC, cancer esofagian, endometru 230 ILVDWLVEV Melanom, endometru 233 VLSETLYEL SCLC, endometru 234 ALMEDTGRQML NSCLC, SCLC, HCC, cancer esofagian 235 YLNDLHEVLL Cancer esofagian, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 237 ALLEASGTLLL SCLC, HCC, PrC, leucemie, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 240 ILLEQAFYL SCLC 241 SLVEVNPAYSV Prostată, vezică biliară, cale biliară 242 AIAYILQGV SCLC, leucemie, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 243 LLLNELPSV Colon, rect, cancer esofagian 247 VLLPNDLLEKV Cancer cerebral 248 FLFPNQYVDV NSCLC, SCLC, HCC, leucemie, melanom 249 LLDGFLVNV SCLC 251 ALYTGFSILV SCLC, leucemie, melanom 252 LLIGTDVSL PrC, leucemie, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 253 GLDAATATV Prostată, leucemie 255 VLASYNLTV BrCa 256 FLPPEHTIVYI SCLC, HCC, leucemie, melanom 257 SIFSAFLSV Stomac, cancer de vezică urinară 258 ELAERVPAI Cancer esofagian 262 LLWGDLIWL Leucemie 263 LLVSNLDFGV NSCLC, SCLC, RCC, leucemie 264 SLQEQLHSV NSCLC, SCLC, PrC, BrCa, melanom, cancer esofagian 266 KITDTLIHL BrCa 267 ALQDFLLSV HCC, cancer esofagian, endometru 268 IAGPGLPDL NSCLC, RCC, BrCa 269 RVLEVGALQAV HCC 270 LLLDEEGTFSL Leucemie 271 LVYPLELYPA RCC, HCC, leucemie, BrCa, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 272 ALGNTVPAV PC, leucemie, endometru 273 NLFQSVREV HCC, BrCa 275 YLVYILNEL RCC, GC, HCC, PC, melanom, cancer esofagian 276 ALFTFSPLTV Leucemie 277 LLPPLESLATV SCLC, leucemie, melanom 279 ALWGGTQPLL SCLC, cancer cerebral, cancer esofagian 280 VLPDPEVLEAV Prostată, leucemie 282 LLADVVPTT Leucemie, melanom 283 ALYIGDGYVIHLA SCLC, BrCa, MCC, melanom 284 ILLSQTTGV Prostată, leucemie 285 QLLHVGVTV NSCLC, RCC, CRC, leucemie, cancer esofagian 286 YLFPGIPEL SCLC, HCC 287 FLNEFFLNV NSCLC, leucemie, melanom, cancer esofagian 288 NLINEINGV SCLC, PrC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin 289 VLLEIEDLQV Leucemie, BrCa 290 GLLDLNNAILQL HCC 291 GLDSNLKYILV PC, melanom 292 LLWEAGSEA Cancer cerebral, PC 294 ILDPFQYQL HCC, cancer esofagian 296 FMEGAIIYV SCLC, leucemie 298 VMITKLVEV Cancer de vezică urinară 299 YLLETSGNL Leucemie, cancer de vezică urinară 300 ALLGQTFSL SCLC, cancer cerebral, CRC 301 FLVEDLVDSL SCLC, HCC, leucemie 303 AILPQLFMV NSCLC, RCC, CRC, BrCa, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 306 ALVNVQIPL HCC, cancer esofagian 308 SQYSGQLHEV Leucemie, vezică biliară, cale biliară 309 GLFDGVPTTA HCC, leucemie, BrCa, melanom 310 FLVDTPLARA Cancer de vezică urinară 311 RLYTGMHTV RCC, CRC, PC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 312 IISDLTIAL SCLC, PC 313 VLFDDELLMV NSCLC, RCC, cancer cerebral, HCC, cancer esofagian 314 ALIAEGIALV SCLC, melanom 315 YLQDVVEQA SCLC, endometru 316 ILLERLWYV Melanom 317 SLAALVVHV Cancer esofagian, cancer de vezică urinară 318 GLINTGVLSV Colon, rect 319 SLEPQIQPV NSCLC, CRC, leucemie, cancer esofagian 320 KMFEFVEPLL Colon, rect 321 GLFEDVTQPGILL Leucemie, melanom 322 TLMTSLPAL SCLC, 323 IQIGEETVITV NSCLC, SCLC, PrC, leucemie, melanom, cancer esofagian, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 324 FLYDEIEAEV Leucemie 325 FIMPATVADATAV Leucemie 327 GLAPFTEGISFV HCC 328 ALNDQVFEI SCLC, cancer cerebral, HCC, cancer esofagian, cancer uterin 329 FLVTLNNVEV Melanom 330 QLALKVEGV Cancer esofagian 331 KVDTVWVNV SCLC, leucemie, BrCa, melanom, cancer de vezică urinară 332 YLISELEAA Cancer cerebral, HCC, PC, PrC, cancer esofagian, cancer uterin 333 FLPDANSSV NSCLC, cancer cerebral, PrC, leucemie, BrCa, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 334 TLTKVLVAL Cancer de vezică urinară 335 YSLSSVVTV NSCLC, GC, PC, BrCa, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 336 ILLTAIVQV BrCa, cancer esofagian 338 SVLEDPVHAV NSCLC, SCLC, HCC, melanom 339 GLWEIENNPTVKA HCC, melanom, endometru 340 ALLSMTFPL Cancer cerebral, HCC, BrCa 341 SQIALNEKLVNL SCLC, HCC 342 HIYDKVMTV Colon, rect 343 SLLEVNEESTV NSCLC, leucemie, melanom 344 YLQDQHLLLTV SCLC, melanom 345 VIWKALIHL SCLC 346 LLDSKVPSV SCLC, HCC, PC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 347 SLFKHDPAAWEA NSCLC, HCC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 348 ILLDVKTRL NSCLC, CRC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 349 SLTEYLQNV Colon, rect, HCC 351 SLIPNLRNV PC 354 LILEGVDTV Cancer esofagian 355 SIQQSIERLLV NSCLC, CRC, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian 356 KLLGKLPEL NSCLC, CRC, cancer esofagian 357 SMHDLVLQV Cancer cerebral, PC, endometru 358 ALDEYTSEL Cancer cerebral, PC, leucemie, BrCa, cancer uterin 359 YLLPESVDL NSCLC, CRC, HCC, cancer esofagian 360 ALDJGASLLHL RCC, HCC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin 361 ALYELEGTTV Cancer esofagian 362 TLYGLSVLL BrCa 363 KVLDVSDLESV Vezică urinară, endometru 364 LLQNEQFEL RCC 365 YVIDQGETDVYV Leucemie, melanom 366 RLLDMGETDLML SCLC, leucemie, melanom 367 SLQNHNHQL HCC, cancer de vezică urinară 369 GLFPEHLIDV HCC 370 SLLQDLVSV HCC 371 FLQAHLHTA BrCa 372 TMLLNIPLV SCLC, HCC, PC, PrC, BrCa 373 SLLEDKGLAEV NSCLC, SCLC, leucemie, BrCa, MCC, melanom 374 FLLQQHLISA Leucemie 375 SLTETIEGV BrCa, cancer esofagian 376 AMFESSQNVLL Colon, rect 378 ALGYFVPYV HCC 379 IMEGTLTRV Leucemie 381 FIDEAYVEV Leucemie 382 ALQNYIKEA Cancer esofagian 383 ALLELENSVTL HCC 384 ILFANPNIFV CRC, leucemie, melanom 385 SLLEQGLVEA NSCLC, SCLC, cancer cerebral, HCC, cancer esofagian, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 386 ILFRYPLTI Cancer de vezică urinară 387 ALFQATAEV HCC, cancer esofagian 388 SLTIDGIRYV SCLC, melanom 389 LLADVTHLL Cancer cerebral, endometru 390 ALFMKQIYL Cancer de vezică urinară 391 YVYPQRLNFV Leucemie, melanom 393 GLLDTQTSQVLTA HCC, BrCa, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 394 LLAVIGGLVYL NSCLC, SCLC, RCC, HCC, PrC, leucemie, melanom, cancer de vezică urinară 395 ALALGGIAVV NSCLC, CRC, HCC, PrC, leucemie, BrCa, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin 396 ALLPDLPAL HCC, BrCa 397 YLFGERLLEC Colon, rect, leucemie 398 KLLEEDGTIITL Colon, rect, PC 399 YLFEPLYHV SCLC 400 SLLTEQDLWTV Leucemie 401 ILLDDTGLAYI SCLC, HCC, leucemie, BrCa, melanom 403 KLYDRILRV NSCLC, RCC 404 AIDIJGRDPAV SCLC, leucemie 405 ALYDVFLEV PC, cancer esofagian 406 SVQGEDLYLV HCC, endometru 407 YLMDLINFL PC, prostată 408 VLDDSIYLV Leucemie 409 LLDAMNYHL HCC, leucemie 410 VLSDVIPJI SCLC, RCC, cancer cerebral, GC, HCC, PC, PrC, leucemie, melanom, cancer esofagian 411 LLAHLSPEL HCC 412 YLDDLNEGVYI Leucemie, melanom 415 LLDKVYSSV NSCLC, HCC, leucemie, cancer esofagian 418 ALAELENIEV SCLC, MCC 419 GQYEGKVSSV HCC 420 FMYDTPQEV SCLC, HCC, BrCa 421 RLPETLPSL NSCLC, SCLC, GC, CRC, PC 422 FLPKLLLLA BrCa 423 GLDGPPPTV HCC, PC, BrCa, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 424 TLLDALYEI RCC, cancer esofagian, endometru 425 FLYEKSSQV Cancer cerebral, endometru 426 RLADKSVLV Colon, rect 427 ALLPLSPYL NSCLC, SCLC, HCC, PC, BrCa, cancer uterin 428 KLGHTDILVGV NSCLC, SCLC, CRC, HCC, leucemie 429 GLVNDLARV NSCLC, HCC 430 HLYSSIEHLTT NSCLC, CRC, HCC, MCC, cancer esofagian 431 SLVNVVPKL NSCLC, SCLC, RCC, cancer cerebral, melanom, cancer esofagian 432 TLIEESAKV Prostată 433 AMLNEPWAV SCLC 434 KVSNSGITRV NSCLC 435 WLMPVIPAL SCLC 437 SMAPGLVIQAV SCLC, prostată 439 YLLQEIYGI SCLC, BrCa 440 ALADGVTMQV Vezică biliară, cale biliară 441 ALLENPKMEL NSCLC, SCLC, CRC, HCC, MCC, cancer esofagian 443 GLWEIENNPTV NSCLC, SCLC, HCC, PC, PrC, melanom 444 GLLRDEALAEV NSCLC, SCLC, CRC, melanom, cancer esofagian 446 QLIPALAKV NSCLC, SCLC, PrC, BrCa, MCC, cancer uterin 447 QLVPALAKV NSCLC, SCLC, HCC, PrC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 448 NLLETKLQL Colon, rect, leucemie 449 KLAEGLDIQL SCLC, colon, rect 450 FMIDASVHPTL NSCLC, SCLC, RCC, cancer cerebral, CRC, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian 451 LLLLDTVTMQV SCLC, HCC 452 ILLEHGADPNL HCC, leucemie, melanom 454 KLPPPPPQA NSCLC, SCLC 455 SLLKEPQKVQL RCC 456 LLIGHLERV NSCLC, cancer cerebral, CRC 457 SLLPGNLVEKV NSCLC, HCC, leucemie, melanom 458 SLIDKLYNI NSCLC, colon, rect, 459 ALITEVVRL NSCLC, CRC, PC, leucemie, BrCa, cancer esofagian 461 VMFRTPLASV SCLC, melanom, cancer esofagian 463 SLVESHLSDQLTL NSCLC, SCLC, HCC, melanom 464 ALNDCIYSV Cancer cerebral, HCC, PC 465 QLCDLNAEL HCC, cancer esofagian 466 VLIANLEKL BrCa, cancer esofagian 468 YLRSVGDGETV Leucemie, melanom 469 YLASDEITTV SCLC, 472 KLLEVSDDPQV HCC , MCC, melanom, cancer esofagian 473 AMATESILHFA SCLC, cancer cerebral, CRC, HCC, MCC, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 474 YLDPALELGPRNV NSCLC, SCLC, cancer cerebral, HCC, MCC, melanom 475 LLLNEEALAQI SCLC, leucemie 476 ALMERTGYSMV HCC 477 ALLPASGQIAL NSCLC, HCC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 478 YLLHEKLNL Colon, rect, 479 SLFGNSGILENV NSCLC, SCLC, HCC, MCC, cancer de vezică urinară 480 ALLEDSCHYL NSCLC, CRC, HCC, Leukemia, cancer esofagian 481 GLIEDYEALL SCLC 483 ALTDIVSQV Cancer de vezică urinară 484 SLIEKVTQL HCC 485 NVPDSFNEV Stomac 486 AVMESIQGV NSCLC, HCC, PrC, leucemie, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin 487 LLINSVFHV Melanom 488 FLAEDPKVTL Leucemie 489 KMWEELPEVV NSCLC, HCC, leucemie 490 FLLQHVQEL Leucemie 491 GLNDRSDAV Cancer esofagian, endometru 492 SLFDGFADGLGV NSCLC, SCLC, cancer cerebral, HCC, PrC, cancer esofagian 493 GLLGEKTQDLIGV NSCLC, SCLC 494 ALQPEPIKV Vezică urinară, vezică biliară, cale biliară 495 FIFSEKPVFV Cancer de vezică urinară 496 FLVEKQPPQV Leucemie, melanom 497 GLLEKLTAI NSCLC, RCC, cancer esofagian, cancer uterin 498 KLWTGGLDNTV HCC, cancer esofagian 499 KIFDIDEAEEGV PC, melanom, cancer esofagian 500 SLMEDQVLQL SCLC, colon, rect 501 LLDPNVKSIFV NSCLC, SCLC, cancer cerebral, HCC, PrC, MCC, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 502 RLLAQVPGL RCC, cancer de vezică urinară 503 SLNHFTHSV NSCLC, leucemie 504 GLSDGNPSL Leucemie, BrCa 505 SLAPGDVVRQV Cancer esofagian 506 KLLGKVETA NSCLC, cancer cerebral, leucemie, cancer esofagian 507 KLIDDQDISISL Leucemie 508 ILAQEQLVVGV Leucemie, cancer esofagian 510 KLYSVVSQL Colon, rect, leucemie 513 SLWPSPEQL HCC, cancer esofagian 514 ILVDWLVQV NSCLC, SCLC, RCC, cancer cerebral, GC, CRC, HCC, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin 517 LLMPIPEGLTL NSCLC, SCLC, HCC, melanom 518 KLNAEVACV CRC, PrC, cancer esofagian 520 LAVHPSGVAL Leucemie 521 MLLTKLPTI NSCLC, SCLC, CRC, HCC, BrCa, melanom, cancer de vezică urinară 522 TLWYRSPEV SCLC 523 YQIPRTFTL SCLC, cancer cerebral, HCC, leucemie, melanom 525 VLLEAGEGLVTI Melanom 526 RLAEVGQYEQV NSCLC, HCC, MCC, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 527 FLLEPGNLEV Cancer de vezică urinară 528 SVAEGRALMSV Cancer cerebral, CRC, HCC, cancer esofagian 529 LLADELITV Prostată, leucemie, cancer de vezică urinară 530 VMYADIGGMDI SCLC, melanom 531 YTLPIASSIRL SCLC, CRC, HCC 533 RMVAEIQNV Leucemie, cancer esofagian 535 KLIAQNLEL Colon, rect 536 YLVEGRFSV Leucemie 538 LLLAHIIAL NSCLC, cancer cerebral, HCC 539 ALFDAQAQV NSCLC, SCLC, cancer cerebral, HCC, PC, PrC, BrCa, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 540 ALIPETTTLTV HCC, PC, melanom 541 SMLEPVPEL NSCLC, SCLC, cancer cerebral, CRC, HCC cancer esofagian 542 RVWDISTVSSV SCLC, leucemie, melanom, cancer esofagian 543 GLLPTPITQQASL Cancer esofagian 544 LLWDVPAPSL Leucemie, melanom 545 LLADLLHNV NSCLC, SCLC, colon, rect 546 VMIAGKVAVV Colon, rect, HCC 549 AMLENASDIKL Melanom 550 FLYDEIEAEVNL Leucemie, melanom 551 KLYESLLPFA SCLC, HCC, PrC, melanom 552 GLLDLPFRVGV SCLC, cancer cerebral, leucemie, melanom 554 LLMPSSEDLLL NSCLC, SCLC, CRC, HCC, PrC, BrCa, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 555 YVLEGLKSV SCLC, melanom 556 FLTDLEDLTL SCLC, leucemie 557 KLYDDMIRL Colon, rect, 558 GLLENIPRV NSCLC, SCLC, RCC, cancer cerebral, HCC, cancer esofagian, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 559 VTVPPGPSL Leucemie 560 ALWDIETGQQTTT SCLC, HCC, melanom, cancer esofagian 561 YLQLTQSEL SCLC, leucemie, cancer esofagian, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 563 WLLPYNGVTV SCLC, melanom 564 TVTNAVVTV RCC, GC, HCC, melanom 565 ALQETPTSV SCLC, melanom, cancer esofagian, cancer uterin 566 VIADGGIQNV Leucemie, melanom, endometru 567 SLLPLDDIVRV Leucemie 568 TLYDIAHTPGV NSCLC, SCLC, CRC, melanom, cancer esofagian 571 LLLTTIPQI Prostată, leucemie 572 ALADLIEKELSV Leucemie 573 ILVANAIVGV NSCLC, HCC, leucemie, melanom 574 YLLQEPPRTV SCLC 575 YLISQVEGHQV CRC, HCC, MCC, melanom, cancer esofagian 576 ILLNNSGQIKL NSCLC, CRC, HCC, leucemie, BrCa, melanom, cancer esofagian 577 VMFEDGVLMRL Colon, rect, leucemie 578 FLDPGGPMMKL NSCLC, CRC, MCC, melanom 579 NLMEMVAQL NSCLC, CRC, HCC, leucemie 580 LLMENAERV CRC, leucemie, BrCa, melanom 581 RLWNETVEL SCLC, colon, rect 583 ILANDGVLLAA HCC, cancer esofagian 584 ALAEVAAMENV Melanom 585 ALWDLAADKQTL Cancer de vezică urinară 586 KLKPGDLVGV Cancer cerebral, HCC 587 VMNDRLYAI Leucemie 588 SLLPLSHLV Melanom, cancer esofagian 589 KLYPQLPAEI NSCLC, SCLC, cancer cerebral, HCC, leucemie, melanom, cancer esofagian 590 SLIEKLWQT SCLC, cancer cerebral 591 SMAELDIKL Leucemie, cancer esofagian, endometru 592 RLLJAAENFL SCLC, cancer cerebral, BrCa, cancer esofagian 593 GLPRFGIEMV Cancer cerebral 594 IMLKGDNITL Cancer esofagian 595 VLLSIYPRV NSCLC, SCLC, RCC, leucemie, BrCa 596 ALLDQTKTLAESAL Leucemie, melanom 597 KLLEGQVIQL NSCLC, SCLC, CRC, HCC, BrCa 599 YLLNDASLISV NSCLC, CRC, HCC, melanom, cancer uterin 600 ALAAPDIVPAL Leucemie 601 SAFPFPVTV Stomac, leucemie, cancer esofagian 602 YLLEQIKLIEV NSCLC, SCLC 603 FLIEPEHVNTV HCC, PC, leucemie, melanom 604 SILDRDDIFV Leucemie 606 ALWETEVYI SCLC, cancer cerebral, HCC, PrC 607 RLYSGISGLEL NSCLC 608 SLLSVSHAL RCC 609 ALWKQLLEL PC 610 LLAPTPYIIGV NSCLC, SCLC, RCC, cancer cerebral, CRC, HCC, PrC, leucemie, BrCa, MCC, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 611 YLLDDGTLVV HCC, melanom 613 RLLPPGAVVAV NSCLC, SCLC, HCC 614 LLLPDQPPYHL Melanom 616 VLIDEVESL NSCLC, SCLC, RCC, GC, BrCa, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară 617 ALMYESEKVGV HCC, vezică biliară, cale biliară 618 VLFDSESIGIYV SCLC, melanom 619 ALQDRVPLA Cancer cerebral, CRC, cancer esofagian, cancer uterin 620 KLLNKIYEA Cancer cerebral 621 VLMDRLPSLL Melanom 622 RLLGEEVVRVLQA NSCLC, SCLC, CRC, melanom 624 FLQEEPGQLL Leucemie, melanom, cancer esofagian 625 VVLEGASLETV SCLC, melanom 626 LLMATILHL SCLC, melanom, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară 627 KLLETELLQEI NSCLC, SCLC, CRC, HCC, MCC, melanom 628 KLWEFFQVDV SCLC, cancer cerebral, HCC 629 HLLNESPML SCLC, cancer esofagian 630 LLSHVIVAL PC, leucemie 631 FLDVFLPRV PC, leucemie, melanom, cancer esofagian 632 YLIPDIDLKL NSCLC, SCLC, CRC, HCC, PC, leucemie, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin 633 ALSRVSVNV Melanom, cancer esofagian 634 VVAEFVPLI Cancer cerebral, leucemie 635 SLDSTLHAV NSCLC, cancer cerebral, CRC, HCC, BrCa, cancer esofagian 637 SIYGGFLLGV NSCLC, SCLC, HCC, PrC, BrCa, cancer uterin 638 KLIQESPTV SCLC, HCC, prostată 639 SLFQNCFEL Leucemie 640 YLFSEALNAA SCLC, GC, CRC, HCC, PrC, BrCa, MCC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară
NSCLC = cancer pulmonar non-microcelular, SCLC = cancer pulmonar microcelular, RCC = cancer renal, CRC = cancer colorectal, GC = cancer gastric, HCC = cancer hepatic, PC = cancer pancreatic, PrC = cancer de prostată, BrCa = cancer de glandă mamară, MCC = carcinom cu celule Merkel
Tabelul 4B: Peptidele descrise, SEQ ID NO: 11, în conformitate cu prezenta invenţie şi utilizările lor specifice în alte boli proliferative, în special în alte boli canceroase (modificare a Tabelului 4). Tabelul arată, ca Tabelul 4A, pentru peptidele selectate pe care au fost găsite tipuri de tumori suplimentare, prezentând supraprezentare (inclusiv prezentare specifică) pe mai mult de 5% din probele tumorale măsurate sau prezentare pe mai mult de 5% din probele tumorale măsurate cu un raport de medii geometrice tumoare vs. ţesuturi normale mai mare de 3. Supraprezentarea este definită ca prezentare mai mare pe proba tumorală în comparaţie cu proba normală cu prezentarea cea mai mare. Ţesuturile normale pentru care a fost testată supraprezentarea au fost: ţesut adipos, glandă suprarenală, arteră, măduvă osoasă, creier, nerv central, colon, duoden, esofag, ochi, vezică biliară, inimă, rinichi, ficat, plămân, ganglion limfatic, leucocite mononucleare, pancreas, glandă paratiroidă, nerv periferic, peritoneu, hipofiză, pleură, rect, glandă salivară, muşchi scheletic, piele, intestin subţire, splină, stomac, glandă tiroidă, trahee, ureter, vezică urinară, venă.
SEQ ID NO Secvenţă Organe/boli canceroase suplimentare 1 SLMEPPAVLLL BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, HNSCC 2 SLLEADPFL CLL, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 3 SLASKLTTL Cancer uterin 5 HLTEVYPEL Cancer de vezică urinară, cancer uterin 6 VLVSDGVHSV Melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, HNSCC 7 SLVGLLLYL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 8 FTLGNVVGMYL Melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin 9 GAAKDLPGV Cancer esofagian 11 KIFEMLEGV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 13 YLMDESLNL NSCLC, cancer cerebral, BRCA, melanom 14 AAYGGLNEKSFV CLL, cancer esofagian 15 VLLTFKIFL Cancer uterin, NHL 16 VLFQGQASL Melanom, cancer uterin, AML, NHL 18 YLVAKLVEV NSCLC, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, HNSCC 21 VLDELDMEL Melanom 22 IMEENPGIFAV CLL, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 23 VLLDDIFAQL CLL, cancer uterin, AML 24 SLSDGLEEV NSCLC, BRCA, melanom, OC, cancer uterin, HNSCC 26 ALLELAEEL BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 27 ILADIVISA Melanom, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 28 QLLDETSAITL CLL 29 KMLGIPISNILMV Cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 30 LILDWVPYI Melanom, cancer uterin, HNSCC 31 YLAPELFVNV BRCA, cancer uterin 32 KLDDLTQDLTV SCLC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 33 VLLSLLEKV CLL, melanom 34 ILVEADSLWVV AML 36 YVLEDLEVTV NSCLC, CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 38 FLLEDDIHVS CLL, cancer de vezică urinară, NHL 40 TLLVKVFSV Melanom 42 VLLQKIVSA Cancer esofagian, AML 43 VLSSLEINI NHL 45 SLWQDIPDV BRCA, cancer de vezică urinară, HNSCC 47 ILLSVPLLVV CLL, cancer uterin 49 YLPAVFEEV CLL 51 LLPDLEFYV Melanom, cancer de vezică urinară 54 SLLEQGKEPWMV NSCLC, CLL 57 TLAELQPPVQL CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 58 FLDTLKDLI Cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, NHL 60 SLTIDGIYYV BRCA, cancer uterin 61 FLQGYQLHL Cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 63 YLLPSGGSVTL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 64 YAAPGGLIGV NSCLC, SCLC, CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, NHL, HNSCC 65 LKVNQGLESL Melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 66 FLDENIGGVAV Melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 67 TLLAEALVTV SCLC 69 FQLDPSSGVLVTV HNSCC 71 GILARIASV AML, NHL 72 SLLELDGINL BRCA, cancer uterin 73 NIFDLQIYV BRCA 75 GLLEVMVNL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 76 ILIDSIYKV Cancer uterin 77 ILVEADGAWVV BRCA, cancer uterin, AML, NHL 78 SLFSSLEPQIQPV CLL, melanom, cancer de vezică urinară, AML, HNSCC 79 SLFIGEKAVLL CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 80 FLYDNLVESL CLL, NHL 81 FLFSQLQYL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 82 FLSSVTYNL Melanom 83 ILAPTVMMI Melanom 84 VTFGEKLLGV Melanom 88 FLLVGDLMAV Melanom 91 IMQDFPAEIFL CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 92 YLIPFTGIVGL CLL, AML, NHL, HNSCC 93 LLQAIKLYL Cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 94 YLIDIKTIAI SCLC, melanom, cancer de vezică urinară 97 SLINGSFLV CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 98 LIIDQADIYL CLL, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 100 YLLSTNAQL Cancer de vezică urinară 102 YLFESEGLVL CLL, melanom 103 TLAEEVVAL Melanom, HNSCC 104 STMEQNFLL SCLC, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 105 LLLEHSFEI Cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 107 FLQPVDDTQHL Cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 108 ALFPGVALLLA Melanom 111 YVWGFYPAEV CLL, cancer uterin, NHL 117 ILPDGEDFLAV CLL, BRCA, cancer uterin, NHL 119 FLYIGDIVSL CLL, melanom 120 ALLGIPLTLV Cancer uterin 123 NLWDLTDASVV NSCLC, BRCA, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 124 ALYETELADA CLL, cancer uterin, AML, NHL 126 VLAYFLPEA CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 127 KIGDEPPKV BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 128 YLFDDPLSAV CLL, BRCA, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 129 GLLDGGVDILL HNSCC 131 FVPPVTVFPSL Cancer uterin 132 LLVEQPPLAGV CLL, melanom 134 YLQELIFSV CLL, HNSCC 137 TLVLTLPTV SCLC, CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 138 YQYPRAILSV NSCLC, AML 139 SVMEVNSGIYRV SCLC, CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 140 YMDAPKAAL Melanom, AML 141 YLDFSNNRL CLL 144 YIMEPSIFNTL CLL, BRCA 146 SLATAGDGLIEL BRCA 147 SLLEAVSFL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 148 ALNPEIVSV SCLC, CLL, melanom, NHL, HNSCC 150 RLWEEGEELEL Cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 151 KILQQLVTL BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 152 ILFEDIFDV BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 153 FLIANVLYL HNSCC 154 ALDDGTPAL Cancer uterin 155 RVANLHFPSV CLL, HNSCC 157 SLNDEVPEV BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 159 GLVGNPLPSV BRCA 160 FLFDEEIEQI BRCA 161 ALLEGVNTV AML 163 ALDEMGDLLQL BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 164 ALLPQPKNLTV Melanom 166 YLNHLEPPV Cancer cerebral, CLL, BRCA, AML, NHL 167 KVLEVTEEFGV BRCA, cancer de vezică urinară 170 RLQETLSAA Cancer de vezică urinară, AML 171 LLLPLQILL HNSCC 172 VLYSYTIITV SCLC, CLL, cancer uterin, NHL 173 LLDSASAGLYL SCLC, cancer uterin, AML, NHL 174 ALAQYLITA SCLC, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 175 YLFENISQL Cancer esofagian, cancer de vezică urinară, HNSCC 176 YLMEGSYNKVFL Cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 177 YLLPEEYTSTL NHL, HNSCC 178 ALTEIAFVV SCLC, CLL, BRCA, melanom, cancer uterin 179 KVLNELYTV CRC, BRCA, melanom, cancer uterin 180 FQIDPHSGLVTV SCLC 182 MLLEAPGIFL CLL 183 FGLDLVTEL CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, NHL, HNSCC 184 YLMDINGKMWL CLL, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 185 FLIDDKGYTL HNSCC 186 TLFFQQNAL PC, NHL, HNSCC 187 RQISIRGIVGV NSCLC, cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, HNSCC 188 GLFPVTPEAV Cancer uterin 190 FLSSLTETI BRCA, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 191 LLQEGQALEYV Cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 192 KMLDGASFTL BRCA 193 QLLDADGFLNV SCLC, NHL 194 ALPLFVITV AML, HNSCC 195 GLFADLLPRL PC, cancer uterin, AML, HNSCC 197 ALGPEGGRV Cancer uterin 198 KTINKVPTV SCLC, cancer cerebral, CRC, cancer de vezică urinară, cancer uterin, HNSCC 199 ALQDVPLSSV SCLC, cancer de vezică urinară 201 RLVDYLEGI SCLC, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 205 SLYPGTETMGL AML 206 VLQEGKLQKLAQL NSCLC, SCLC, BRCA, cancer uterin, HNSCC 207 GLTSTNAEV AML 209 KLIESKHEV Melanom, cancer uterin 210 LLLNAVLTV SCLC, AML, NHL 211 LLWPGAALL CLL, AML, NHL 214 FLLDLDPLLL Cancer cerebral, CRC, CLL, cancer de vezică urinară 217 ALIHPVSTV BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 218 SALEELVNV GC 224 TLIDAQWVL HNSCC 226 MLYVVPIYL SCLC, melanom, AML, NHL 227 ALMNTLLYL Cancer uterin, AML, HNSCC 228 AMQEYIAVV PC, melanom, HNSCC 229 RLPGPLGTV BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 230 ILVDWLVEV Cancer esofagian, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 233 VLSETLYEL BRCA, HNSCC 234 ALMEDTGRQML Cancer cerebral, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 235 YLNDLHEVLL NSCLC, cancer de vezică urinară 236 GLLEAKVSL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 237 ALLEASGTLLL BRCA, AML 238 YLISFQTHI CLL 242 AIAYILQGV RCC, CRC, CLL, melanom, cancer uterin, AML, NHL, HNSCC 243 LLLNELPSV SCLC, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 244 SLFGGTEITI Cancer uterin 246 LLWEVVSQL BRCA 247 VLLPNDLLEKV Melanom 248 FLFPNQYVDV CLL, BRCA 249 LLDGFLVNV CLL, melanom, NHL 250 ALSEEGLLVYL BRCA, melanom 252 LLIGTDVSL CLL, NHL 256 FLPPEHTIVYI CLL, cancer uterin 257 SIFSAFLSV Melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 258 ELAERVPAI CLL, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 259 TLMRQLQQV Cancer uterin 260 TLLEGPDPAELLL AML 261 YVLEFLEEI RCC, CLL, BRCA 262 LLWGDLIWL CRC, PrC, CLL, melanom, AML 263 LLVSNLDFGV CRC, CLL, cancer de vezică urinară, AML, NHL 264 SLQEQLHSV Cancer uterin 266 KITDTLIHL Cancer uterin 267 ALQDFLLSV NSCLC, SCLC, CRC, BRCA, cancer de vezică urinară, AML, AML, HNSCC 268 IAGPGLPDL HCC, cancer uterin, NHL 269 RVLEVGALQAV CLL 270 LLLDEEGTFSL CLL, BRCA, melanom, NHL 271 LVYPLELYPA Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 274 SLLFSLFEA Cancer de vezică urinară, AML, NHL 275 YLVYILNEL CLL, melanom, NHL 276 ALFTFSPLTV Cancer uterin 277 LLPPLESLATV CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, HNSCC 278 QLLDVVLTI HNSCC 280 VLPDPEVLEAV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, SCLC 281 ILRESTEEL Melanom 282 LLADVVPTT CLL, cancer uterin, AML, NHL, HNSCC 283 ALYIGDGYVIHLA Cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL 284 ILLSQTTGV CLL, cancer de vezică urinară, AML, HNSCC 285 QLLHVGVTV CLL, melanom, cancer de vezică urinară, AML, NHL 286 YLFPGIPEL NSCLC, CLL, melanom, AML, NHL, HNSCC 289 VLLEIEDLQV CLL, NHL 290 GLLDLNNAILQL Cancer uterin 292 LLWEAGSEA Melanom 293 GLGELQELYL AML, NHL 294 ILDPFQYQL Melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 297 VLADIELAQA CLL 298 VMITKLVEV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 300 ALLGQTFSL AML, HNSCC 301 FLVEDLVDSL CLL, BRCA, melanom, OC, cancer uterin, AML 302 ALLQEGEVYSA Melanom, cancer de vezică urinară 303 AILPQLFMV Melanom 304 MTLGQIYYL NSCLC, SCLC, CRC, HCC, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 306 ALVNVQIPL Melanom, cancer uterin 307 ALPVSLPQI CLL, BRCA, melanom, AML, NHL, HNSCC 308 SQYSGQLHEV CLL 309 GLFDGVPTTA SCLC, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 310 FLVDTPLARA Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 311 RLYTGMHTV SCLC, BRCA, NHL, HNSCC 312 IISDLTIAL NSCLC, CRC, BRCA, melanom, cancer esofagian, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 314 ALIAEGIALV Cancer uterin 317 SLAALVVHV NSCLC, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 318 GLINTGVLSV SCLC, CLL, NHL, HNSCC 319 SLEPQIQPV HCC, CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 320 KMFEFVEPLL SCLC, cancer cerebral, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 321 GLFEDVTQPGILL CLL 322 TLMTSLPAL CLL, BRCA, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 323 IQIGEETVITV CRC, CLL, BRCA 324 FLYDEIEAEV CLL 325 FIMPATVADATAV CLL, BRCA, melanom, OC, cancer uterin, NHL 326 FLPEALDFV CLL, AML, NHL 327 GLAPFTEGISFV NSCLC, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 328 ALNDQVFEI AML 330 QLALKVEGV CLL, cancer de vezică urinară, AML, NHL, HNSCC 331 KVDTVWVNV CLL, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 332 YLISELEAA RCC, GC, BRCA, melanom 333 FLPDANSSV HCC, melanom 334 TLTKVLVAL CLL 335 YSLSSVVTV HNSCC 336 ILLTAIVQV Melanom 337 HLLSELEAAPYL CLL 338 SVLEDPVHAV BRCA, cancer esofagian, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 339 GLWEIENNPTVKA Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 340 ALLSMTFPL SCLC, AML 341 SQIALNEKLVNL Cancer de vezică urinară 342 HIYDKVMTV Cancer esofagian, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 343 SLLEVNEESTV CLL 345 VIWKALIHL NSCLC, melanom, NHL 346 LLDSKVPSV HNSCC 347 SLFKHDPAAWEA Cancer uterin, HNSCC 348 ILLDVKTRL Melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 350 ALLDVTHSELTV BRCA, HNSCC 351 SLIPNLRNV CRC, cancer esofagian 352 SLLELLHIYV CLL, AML 354 LILEGVDTV BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL 356 KLLGKLPEL Melanom, cancer de vezică urinară 358 ALDEYTSEL Cancer de vezică urinară 359 YLLPESVDL CLL, cancer uterin, NHL, HNSCC 360 ALDJGASLLHL HNSCC 361 ALYELEGTTV NSCLC, SCLC, CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 362 TLYGLSVLL AML 363 KVLDVSDLESV NSCLC, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 364 LLQNEQFEL Cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 365 YVIDQGETDVYV CLL, cancer de vezică urinară, NHL 366 RLLDMGETDLML CLL, cancer de vezică urinară, AML, NHL 367 SLQNHNHQL NSCLC, CRC, melanom, cancer esofagian, AML, NHL, HNSCC 370 SLLQDLVSV BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 372 TMLLNIPLV CLL, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 374 FLLQQHLISA CLL 375 SLTETIEGV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 376 AMFESSQNVLL CLL 379 IMEGTLTRV RCC, CLL, melanom, cancer de vezică urinară, NHL 380 TLIEDEIATI SCLC, melanom, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 381 FIDEAYVEV GC, CLL, melanom, NHL 382 ALQNYIKEA BRCA 384 ILFANPNIFV CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL 385 SLLEQGLVEA BRCA, AML, HNSCC 386 ILFRYPLTI Melanom, cancer uterin, AML 387 ALFQATAEV SCLC, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 388 SLTIDGIRYV Cancer cerebral 389 LLADVTHLL Melanom, AML 393 GLLDTQTSQVLTA CRC, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 394 LLAVIGGLVYL BRCA 395 ALALGGIAVV CLL, NHL, HNSCC 396 ALLPDLPAL SCLC, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 397 YLFGERLLEC CLL, cancer uterin 398 KLLEEDGTIITL BRCA, cancer esofagian, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 400 SLLTEQDLWTV CLL 401 ILLDDTGLAYI CLL, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 403 KLYDRILRV BRCA 407 YLMDLINFL AML 408 VLDDSIYLV CLL, cancer uterin, NHL 409 LLDAMNYHL CLL, NHL 411 LLAHLSPEL Melanom 412 YLDDLNEGVYI BRCA 413 TLLEKVEGC Melanom 414 YVDDIFLRV GC, melanom 415 LLDKVYSSV Cancer cerebral, CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 416 VLSDIIQNLSV CLL, NHL 417 NLQDTEYNL CLL, AML, NHL 418 ALAELENIEV CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 419 GQYEGKVSSV BRCA 420 FMYDTPQEV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 422 FLPKLLLLA Melanom 423 GLDGPPPTV NHL 424 TLLDALYEI Melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 425 FLYEKSSQV SCLC 426 RLADKSVLV BRCA, AML 427 ALLPLSPYL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 428 KLGHTDILVGV CLL, cancer uterin, HNSCC 429 GLVNDLARV SCLC, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 430 HLYSSIEHLTT SCLC, BRCA, cancer de vezică urinară, NHL 431 SLVNVVPKL CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 433 AMLNEPWAV BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, HNSCC 434 KVSNSGITRV Cancer esofagian, HNSCC 435 WLMPVIPAL Melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 436 HLAEVSAEV NSCLC, SCLC, CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 438 KLLPLAGLYL CLL, BRCA, melanom, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 439 YLLQEIYGI AML 440 ALADGVTMQV SCLC, BRCA, melanom, cancer uterin 441 ALLENPKMEL Cancer de vezică urinară 443 GLWEIENNPTV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 444 GLLRDEALAEV CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, NHL, HNSCC 445 GLYQDPVTL Cancer uterin, AML 446 QLIPALAKV Cancer cerebral 447 QLVPALAKV BRCA, melanom, HNSCC 448 NLLETKLQL CLL, melanom, NHL, HNSCC 450 FMIDASVHPTL CLL, cancer de vezică urinară, HNSCC 451 LLLLDTVTMQV Melanom, HNSCC 452 ILLEHGADPNL CLL, cancer de vezică urinară, NHL 453 KLLEATSAV SCLC, BRCA, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 454 KLPPPPPQA BRCA, AML, HNSCC 455 SLLKEPQKVQL CLL, melanom, HNSCC 456 LLIGHLERV BRCA, AML, NHL, HNSCC 458 SLIDKLYNI SCLC, cancer cerebral, melanom, cancer de vezică urinară, AML, HNSCC 459 ALITEVVRL SCLC, CLL, AML, NHL 461 VMFRTPLASV BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL 462 KLAKQPETV NHL 463 SLVESHLSDQLTL CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 464 ALNDCIYSV HNSCC 465 QLCDLNAEL SCLC, melanom, AML, HNSCC 466 VLIANLEKL Cancer de vezică urinară, NHL 467 FLAKDFNFL NSCLC, melanom, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 468 YLRSVGDGETV Cancer uterin 469 YLASDEITTV CLL 470 MLQDSIHVV BRCA 472 KLLEVSDDPQV HNSCC 473 AMATESILHFA AML 474 YLDPALELGPRNV BRCA 476 ALMERTGYSMV Cancer uterin 477 ALLPASGQIAL CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 478 YLLHEKLNL NHL 479 SLFGNSGILENV Melanom, cancer uterin, AML, HNSCC 480 ALLEDSCHYL HNSCC 481 GLIEDYEALL Melanom, AML 482 SLAPAGIADA Melanom, cancer uterin, HNSCC 483 ALTDIVSQV NSCLC, SCLC, BRCA, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 484 SLIEKVTQL SCLC, CRC, CLL, BRCA, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, AML, NHL 486 AVMESIQGV CLL 487 LLINSVFHV Cancer de vezică urinară, NHL 488 FLAEDPKVTL CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, NHL 489 KMWEELPEVV CLL, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, AML, NHL, HNSCC 490 FLLQHVQEL CLL, NHL 491 GLNDRSDAV BRCA, AML, HNSCC 492 SLFDGFADGLGV BRCA 493 GLLGEKTQDLIGV CLL, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 495 FIFSEKPVFV Melanom, AML, NHL 496 FLVEKQPPQV CLL, NHL 497 GLLEKLTAI SCLC, CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, AML, NHL 498 KLWTGGLDNTV NSCLC, cancer cerebral, CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL 500 SLMEDQVLQL CLL, AML 501 LLDPNVKSIFV BRCA, cancer de vezică urinară, HNSCC 502 RLLAQVPGL Melanom, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 503 SLNHFTHSV HCC, CLL, cancer de vezică urinară, AML, NHL, HNSCC 504 GLSDGNPSL CLL, cancer uterin 505 SLAPGDVVRQV BRCA, cancer de vezică urinară, HNSCC 506 KLLGKVETA CLL, NHL 507 KLIDDQDISISL CLL, cancer de vezică urinară, NHL 508 ILAQEQLVVGV SCLC, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 509 FLFDTKPLIV CLL 510 KLYSVVSQL NHL 511 FLDPYCSASV SCLC, cancer uterin 512 SLSEIVPCL Cancer uterin, AML, HNSCC 513 SLWPSPEQL Melanom, AML, NHL, HNSCC 514 ILVDWLVQV BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 517 LLMPIPEGLTL Cancer de vezică urinară, cancer uterin, HNSCC 518 KLNAEVACV BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, HNSCC 519 GLLHLTLLL SCLC, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, HNSCC 520 LAVHPSGVAL SCLC, CLL, BRCA, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 521 MLLTKLPTI Cancer cerebral, CLL, cancer uterin, AML, NHL, HNSCC 522 TLWYRSPEV Melanom 523 YQIPRTFTL CLL, AML 524 ALIENLTHQI CLL, melanom, NHL 525 VLLEAGEGLVTI NSCLC, SCLC, CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL, HNSCC 526 RLAEVGQYEQV Cancer uterin, NHL 528 SVAEGRALMSV NSCLC, CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 529 LLADELITV SCLC, CLL, HNSCC 530 VMYADIGGMDI CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 531 YTLPIASSIRL BRCA 532 ALNNLLHSL Melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL 533 RMVAEIQNV CLL, NHL 534 HLANIVERL CLL 535 KLIAQNLEL AML, NHL, HNSCC 536 YLVEGRFSV CLL, cancer de vezică urinară 538 LLLAHIIAL BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin 539 ALFDAQAQV Melanom, AML 540 ALIPETTTLTV NHL 541 SMLEPVPEL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară 542 RVWDISTVSSV NSCLC, CLL, BRCA 543 GLLPTPITQQASL BRCA 544 LLWDVPAPSL CLL, cancer uterin, HNSCC 545 LLADLLHNV BRCA 546 VMIAGKVAVV SCLC, cancer de vezică urinară, HNSCC 547 TLDITPHTV Cancer esofagian 548 ALWENPESGEL BRCA 549 AMLENASDIKL SCLC, CLL, cancer de vezică urinară 550 FLYDEIEAEVNL CLL 551 KLYESLLPFA CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 552 GLLDLPFRVGV CLL, AML, NHL 553 SLLNQDLHWSL CLL 554 LLMPSSEDLLL CLL, melanom, HNSCC 555 YVLEGLKSV CRC, CLL, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL, HNSCC 556 FLTDLEDLTL CLL, cancer uterin, NHL 557 KLYDDMIRL Cancer cerebral, NHL 558 GLLENIPRV CLL, BRCA, melanom, AML, NHL 559 VTVPPGPSL CLL, AML 560 ALWDIETGQQTTT CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 561 YLQLTQSEL CLL, NHL, HNSCC 563 WLLPYNGVTV CLL, cancer uterin, NHL 565 ALQETPTSV BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 566 VIADGGIQNV CRC, CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 567 SLLPLDDIVRV CLL, BRCA 568 TLYDIAHTPGV CLL, cancer de vezică urinară, NHL, HNSCC 570 ALANQIPTV HCC 571 LLLTTIPQI Melanom 572 ALADLIEKELSV CLL, NHL 573 ILVANAIVGV CLL, SCLC, cancer de vezică urinară 575 YLISQVEGHQV NSCLC, SCLC, BRCA, melanom, cancer de vezică urinară, HNSCC 577 VMFEDGVLMRL SCLC, CLL, cancer de vezică urinară, AML, NHL, HNSCC 578 FLDPGGPMMKL SCLC, CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, HNSCC 579 NLMEMVAQL SCLC, CLL, melanom, cancer de vezică urinară, NHL 580 LLMENAERV CLL, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, NHL, HNSCC 581 RLWNETVEL AML, NHL 582 TLCDVILMV Melanom 583 ILANDGVLLAA CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL, HNSCC 585 ALWDLAADKQTL Melanom 586 KLKPGDLVGV Cancer uterin 587 VMNDRLYAI CLL, NHL 588 SLLPLSHLV CLL, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 589 KLYPQLPAEI CLL, BRCA, cancer de vezică urinară 590 SLIEKLWQT Cancer uterin, AML 591 SMAELDIKL AML, HNSCC 594 IMLKGDNITL Cancer uterin 595 VLLSIYPRV CLL, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 596 ALLDQTKTLAESAL CLL, NHL 597 KLLEGQVIQL CLL, melanom, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 598 FLFPHSVLV CRC 599 YLLNDASLISV SCLC 600 ALAAPDIVPAL CLL, cancer uterin, AML 601 SAFPFPVTV CLL, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 603 FLIEPEHVNTV CLL 604 SILDRDDIFV CLL, melanom, NHL 605 KLYEAVPQL Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 607 RLYSGISGLEL CLL, melanom, AML, NHL 609 ALWKQLLEL CRC, cancer esofagian, cancer uterin 611 YLLDDGTLVV Cancer uterin 612 YLYNEGLSV BRCA, cancer de vezică urinară, AML, NHL, HNSCC 613 RLLPPGAVVAV CLL, BRCA, cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 614 LLLPDQPPYHL CLL 615 VLPPDTDPA Melanom, cancer esofagian 616 VLIDEVESL CRC, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 619 ALQDRVPLA BRCA, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 620 KLLNKIYEA BRCA, AML 621 VLMDRLPSLL CLL 622 RLLGEEVVRVLQA Cancer de vezică urinară, AML, NHL 623 YLVEDIQHI NSCLC, PC 624 FLQEEPGQLL CLL, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 625 VVLEGASLETV CLL, cancer de vezică urinară 626 LLMATILHL CLL, AML, NHL, HNSCC 627 KLLETELLQEI CLL, cancer de vezică urinară 628 KLWEFFQVDV Melanom 629 HLLNESPML RCC, PC, BRCA, melanom, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML, NHL, HNSCC 630 LLSHVIVAL CLL, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, NHL 631 FLDVFLPRV SCLC, CLL, NHL 632 YLIPDIDLKL CLL, AML, NHL, HNSCC 633 ALSRVSVNV CLL 634 VVAEFVPLI CLL, AML, NHL 635 SLDSTLHAV SCLC, melanom, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi de cale biliară 636 LLTEIRAVV CLL, NHL 637 SIYGGFLLGV Cancer de vezică urinară, cancer de vezică biliară şi de cale biliară, HNSCC 638 KLIQESPTV Cancer de vezică biliară şi de cale biliară, AML 639 SLFQNCFEL CLL, melanom, cancer uterin, NHL, HNSCC
NSCLC = cancer pulmonar non-microcelular, SCLC = cancer pulmonar microcelular, RCC = cancer renal, CRC = cancer de colon sau rect, GC = cancer stomacal, HCC = cancer hepatic, PC = cancer pancreatic, PrC = cancer de prostată, BRCA = cancer de glandă mamară, NHL = limfom non-Hodgkin, AML = leucemie mieloidă acută, CLL = leucemie limfocitară cronică, HNSCC = carcinom cu celule scuamoase al capului şi gâtului
Astfel, este descrisă utilizarea a cel puţin unei peptide în conformitate cu oricare dintre SEQ ID NO: 1, 11, 17, 27, 45, 57, 58, 61, 62, 65, 72, 74, 79, 84, 97, 98, 104, 105, 125, 126, 143, 150, 157, 161, 167, 176, 179, 183, 184, 195, 198, 201, 204, 213, 217, 222, 228, 234, 248, 263, 264, 268, 285, 287, 303, 313, 319, 323, 333, 335, 338, 343, 347, 348, 355, 356, 359, 373, 385, 394, 395, 403, 415, 421, 427, 428, 429, 430, 431, 434, 441, 443, 444, 446, 447, 450, 454, 456, 457, 458, 459, 463, 474, 477, 479, 480, 486, 489, 492, 493, 497, 501, 503, 506, 514, 517, 521, 526, 538, 539, 540, 541, 545, 554, 558, 568, 573, 576, 578, 579, 589, 595, 597, 599, 602, 607, 610, 613, 616, 627, 632, 635 şi 637 pentru tratamentul - într-o concretizare preferată combinată - al NSCLC.
În continuare, un alt aspect al prezentei invenţii se mai referă la utilizarea peptidei în conformitate cu prezenta invenţie pentru - preferabil într-o concretizare combinată - tratamentul unei boli proliferative selectate din grupul de cancer ovarian, cancer pulmonar non-microcelular, cancer pulmonar microcelular, cancer renal, cancer cerebral, cancer de colon sau rect, cancer de stomac, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer de prostată, leucemie, cancer de glandă mamară, carcinom cu celule Merkel, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară şi cancer de cale biliară.
Prezenta invenţie se referă în continuare la peptida descrisă în prezenta invenţie, în care respectiva peptidă include legături non-peptidice.
De asemenea, prezenta invenţie se referă la peptida în conformitate cu prezenta invenţie, în condiţiile în care peptida este fuzionată cu aminoacizi N-terminali ai lanţului invariabil asociat antigenului HLA-DR (Ii).
Prezenta invenţie se referă în continuare la un acid nucleic care codifică peptida conform prezentei invenţii. Prezenta invenţie se referă în continuare la acidul nucleic conform prezentei invenţii, care este ADN, ADNc, APN, ARN sau combinaţii ale acestora.
Prezenta invenţie se referă în continuare la un vector de exprimare care exprimă un acid nucleic conform prezentei invenţii.
Prezenta invenţie se referă în continuare la o peptidă conform prezentei invenţii, un acid nucleic conform prezentei invenţii sau un vector de exprimare conform prezentei invenţii pentru utilizare în tratarea bolilor şi în medicină, în special în tratarea cancerului.
Prezenta invenţie se mai referă la anticorpi care sunt specifici împotriva complexelor peptidei în conformitate cu prezenta invenţie cu MHC şi metode de realizare a acestora.
Prezenta invenţie se referă în continuare la receptori de celule T (TCR), în special TCR solubil (sTCR) şi TCR clonate transformate în celule T autologe sau alogene şi metode de realizare a acestora, precum şi celule NK sau alte celule care poartă respectivul TCR sau care reacţionează încrucişat cu TCR menţionate.
Anticorpii şi TCR sunt exemple de realizare suplimentare ale utilizării imunoterapeutice a peptidei în conformitate cu invenţia la îndemână.
Prezenta invenţie se referă în continuare la o celulă-gazdă cuprinzând un acid nucleic în conformitate cu prezenta invenţie sau un vector de exprimare aşa cum a fost descris mai înainte. Prezenta invenţie se referă în continuare la celula-gazdă în conformitate cu prezenta invenţie care este o celulă prezentatoare de antigen şi, preferabil, este o celulă dendritică.
Prezenta invenţie se referă în continuare la o metodă de producere a unei peptide în conformitate cu prezenta invenţie, metoda cuprinzând cultivarea celulei-gazdă conform prezentei invenţii şi izolarea peptidei din celula-gazdă sau din mediul său de cultură.
Prezenta invenţie se referă în continuare la metoda menţionată în conformitate cu prezenta invenţie în care antigenul este încărcat pe molecule de MHC de clasă I exprimate pe suprafaţa unei celule prezentatoare de antigen adecvate sau a unei celule prezentatoare de antigen artificiale prin punerea în contact a unei cantităţi suficiente de antigen cu o celulă prezentatoare de antigen.
Prezenta invenţie se referă în continuare la metoda în conformitate cu prezenta invenţie în care celula prezentatoare de antigen cuprinde un vector de exprimare care exprimă respectiva peptidă care conţine SEQ ID NO 11.
Prezenta invenţie se referă în continuare la celulele T activate produse prin metoda în conformitate cu prezenta invenţie, în care celula T menţionată recunoaşte selectiv o celulă care exprimă o polipeptidă cuprinzând o secvenţă de aminoacizi în conformitate cu prezenta invenţie.
Prezenta invenţie descrie şi o metodă de ucidere a celulelor ţintă la un pacient la care celulele ţintă exprimă aberant o polipeptidă cuprinzând orice secvenţă de aminoacizi în conformitate cu prezenta invenţie, metoda cuprinzând administrarea pacientului unui număr eficace de celule T produse în conformitate cu prezenta invenţie.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la urilizarea oricăreia dintre peptidele descrise, la acidul nucleic în conformitate cu prezenta invenţie, la vectorul de exprimare în conformitate cu prezenta invenţie, la celula în conformitate cu prezenta invenţie, la limfocita T citotoxică activată, la receptorul de celule T sau la anticorpul în conformitate cu prezenta invenţie ca medicament sau în fabricarea unui medicament. De preferinţă, respectivul medicament este activ împotriva cancerului.
De preferinţă, respectivul medicament este o terapie celulară, un vaccin sau o proteină bazată pe un TCR sau anticorp solubil.
Prezenta invenţie se mai referă la o utilizare în conformitate cu prezenta invenţie, în care celulele canceroase respective sunt cancer ovarian, cancer pulmonar non-microcelular, cancer pulmonar microcelular, cancer renal, cancer cerebral, cancer de colon sau rect, cancer de stomac, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer de prostată, leucemie, cancer de glandă mamară, carcinom cu celule Merkel, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară şi, preferabil, celule de cancer ovarian.
Opţional, anticorpul poartă o funcţie efectoare suplimentară, cum ar fi un domeniu de stimulare imunitară sau o toxină.
Genele CT45 s-au dovedit a fi potenţiali biomarkeri prognostici şi ţinte terapeutice în cancerul ovarian epitelial (Zhang et al., 2015l). Proteina CT45A1, care este de obicei exprimată numai în celulele germinale testiculare, s-a dovedit a fi exprimată şi în cancerul pulmonar, cancerul de glandă mamară şi cancerul ovarian (Chen et al., 2009d). CT45A1 s-a dovedit a fi asociat cu prognostic slab şi rezultate slabe în mielomul multiplu (Andrade et al., 2009). CT45A1 a fost descris ca genă care reglează în sens crescător tranziţia epitelial-mezenchimală (EMT) şi a genelor metastatice, promovând EMT şi diseminarea tumorii. Mai mult, CT45A1 a fost descris ca fiind implicat în iniţierea sau menţinerea celulelor canceroase de tip stem, promovând tumorigeneză şi progresie malignă (Yang et al., 2015a). S-a demonstrat că supraexprimarea CT45A1 într-un model de cancer al glandelor mamare are drept rezultat reglarea în sens crescător a diverselor gene oncogene şi metastatice, căilor de semnalizare ERK şi CREB activate constitutiv şi creşterea tumorigenezei, invaziei şi metastazei. Atenuarea CT45A1 s-a dovedit că reduce migrarea şi invazia celulelor canceroase. Astfel, CT45A1 poate funcţiona ca un nou proto-oncogen şi poate fi o ţintă pentru descoperirea de medicamente şi terapii împotriva cancerului. (Shang et al., 2014).
CT45A2 s-a dovedit a fi un nou partener de fuziune MLL scindată la un pacient pediatric cu leucemie acută bi-fenotipică de novo şi, prin urmare, ar putea fi relevant pentru leucemogeneză (Cerveira et al., 2010). Familia de antigene cancer/testicul 45 s-a dovedit a fi frecvent exprimată atât în liniile celulare canceroase, cât şi în probele de cancer pulmonar (Chen et al., 2005). Genele CT45 s-au dovedit a fi potenţiali biomarkeri prognostici şi ţinte terapeutice în cancerul ovarian epitelial (Zhang et al., 2015l).
Familia de antigene cancer/testicul 45 s-a dovedit a fi frecvent exprimată atât în liniile celulare canceroase, cât şi în probele de cancer pulmonar (Chen et al., 2005). Genele CT45 s-au dovedit a fi potenţiali biomarkeri prognostici şi ţinte terapeutice în cancerul ovarian epitelial (Zhang et al., 2015l).
Familia de antigene cancer/testicul 45 s-a dovedit a fi frecvent exprimată atât în liniile celulare canceroase, cât şi în probele de cancer pulmonar (Chen et al., 2005). Genele CT45 s-au dovedit a fi potenţiali biomarkeri prognostici şi ţinte terapeutice în cancerul ovarian epitelial (Zhang et al., 2015l).
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢEI
Stimularea unui răspuns imunitar depinde de prezenţa unor antigeni recunoscuţi ca străini de către sistemul imunitar al gazdei. Descoperirea antigenilor asociaţi tumorilor a creat posibilitatea de a folosi sistemul imunitar al gazdei pentru a interveni asupra creşterii tumorale. În prezent, imunoterapia cancerului explorează diferite mecanisme de valorificare a ambelor componente, umorală şi celulară, ale sistemului imunitar.
Elemente specifice ale răspunsului imunitar celular sunt capabile de a recunoaşte şi distruge în mod specific celulele tumorale. Izolarea celulelor T din populaţiile celulare care infiltrează tumorile sau din sângele periferic sugerează că aceste celule au un rol important în reacţia imunitară naturală împotriva cancerului. În special celulele T CD8-pozitive capabile să recunoască moleculele de clasă I ale peptidelor purtătoare ale complexului major de histocompatibilitate (MHC), care includ, de obicei, 8 până la 10 resturi de aminoacizi derivate din proteine sau produse ribozomale defectuoase (DRIP) localizaţi în citozol, joacă un rol important în acest răspuns. Moleculele MHC umane sunt desemnate şi ca antigeni leucocitari umani (HLA).
După cum sunt folosiţi aici, şi cu excepţia cazurilor în care este altfel specificat, toţi termenii sunt definiţi după cum urmează:
Termenul „răspuns celular T» se referă la proliferarea şi activarea specifică a funcţiilor efectoare induse de o peptidă, in vitro sau in vivo. Pentru celule T citotoxice restricţionate la MHC de clasă I, funcţiile efectoare pot fi de liză a celulelor ţintă cu peptide pulsate, precursori de peptide pulsate sau care prezintă peptide naturale, de secreţie de citokine, preferabil interferon gamma, TNF-alfa sau IL-2 indusă de peptide, secreţie de molecule efectoare, preferabil granzime sau perforine induse de peptidă, sau degranulare.
Termenul „peptidă» este folosit în prezentul document pentru a desemna o serie de resturi aminoacid conectate între ele de obicei prin punţi peptidice între grupările alfa-amino şi carbonil ale aminoacizilor adiacenţi. Peptidele au, preferabil, o lungime de 9 aminoacizi, dar pot avea lungimea de 8 aminoacizi şi până la 10, 11, 12, 13 sau 14 aminoacizi sau mai mult şi, în cazul peptidelor MHC de clasă II (variante alungite ale peptidelor din invenţie), pot avea o lungime de 15, 16, 17, 18, 19 sau 20 de aminoacizi sau mai mult.
Mai mult, termenul „peptidă» va include săruri ale unei serii de resturi aminoacid conectate între ele, de obicei, prin punţi peptidice între grupările alfa-amino şi carbonil ale aminoacizilor adiacenţi. De preferinţă, sărurile sunt săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale peptidelor, cum ar fi, de exemplu, sărurile de clorură sau acetat (trifluoroacetat). Trebuie menţionat că sărurile peptidelor în conformitate cu prezenta invenţie diferă în mod substanţial de peptidele în starea lor in vivo, întrucât peptidele nu sunt săruri in vivo.
Termenul „peptidă» include, de asemenea, „oligopeptidă». Termenul „oligopeptidă» este folosit în prezentul document pentru a desemna o serie de resturi aminoacid conectate între ele de obicei prin punţi peptidice între grupările alfa-amino şi carbonil ale aminoacizilor adiacenţi. Lungimea oligopeptidei nu este critică pentru invenţie atât timp cât epitopul corect (sau epitopii corecţi) se includ în aceasta. Oligopeptidele au, de obicei, o lungime mai mică de 30 de aminoacizi, dar mai mare de 15 aminoacizi.
Termenul „polipeptidă» desemnează o serie de resturi aminoacid conectate între ele de obicei prin punţi peptidice între grupările alfa-amino şi -carbonil ale aminoacizilor adiacenţi. Lungimea polipeptidei nu este critică pentru invenţie atâta timp cât sau epitopii corecţi se păstrează. Spre deosebire de termenii „peptidă» sau „oligopeptidă», termenul „polipeptidă» se referă la molecule care conţin mai mult de circa 30 de resturi de aminoacid.
O peptidă, oligopeptidă, proteină sau polinucleotidă care codifică o astfel de moleculă este „imunogenă» (desemnată prin termenul „imunogen» în prezenta invenţie) dacă este capabilă să inducă un răspuns imunitar. În cazul prezentei invenţii, imunogenitatea este definită mai specific ca fiind abilitatea de a induce un răspuns mediat de celulele T. Astfel, o „imunogenă» este o moleculă capabilă să inducă un răspuns imunitar şi, în cazul prezentei invenţii, o moleculă capabilă să inducă un răspuns al celulelor T. Într-un alt aspect, imunogenul poate fi peptida, complexul peptidei cu MHC, oligopeptida şi/sau proteina care este utilizată pentru a ridica anticorpi sau TCR-uri specifice împotriva acesteia.
Un „epitop» al celulei T de clasă I necesită o peptidă scurtă care se leagă de receptorul MHC de clasă I formând un complex ternar (catenă alfa MCH de clasă I, beta-2-microglobulină şi peptidă) care poate fi recunoscut de o celulă T care poartă un receptor de celulă T corespunzător care se leagă de complexul MHC/peptidă cu afinitatea adecvată. Peptidele care se leagă de molecule MHC de clasă I au de obicei o lungime de 8-14 aminoacizi, cel mai frecvent având lungimea de 9 aminoacizi.
La oameni există trei loci genetici diferiţi care codifică moleculele MHC de clasă I (moleculele MHC ale omului sunt şi antigeni leucocitari umani desemnaţi (HLA)): HLA-A, HLA-B, and HLA-C. HLA-A*01, HLA-A*02, and HLA-B*07 sunt exemple de diferite alele MHC de clasă I care pot fi exprimate din aceşti loci.
Tabelul 5: Frecvenţele de exprimare F pentru HLA*A02 şi HLA-A*24 şi cele mai frecvente serotipuri HLA-DR. Frecvenţele sunt deduse din frecvenţele haplotipurilor Gf din populaţia americană adaptate din Mori et al. (Mori et al., 1997) folosind formula Hardy-Weinberg: F = 1 - (1-Gf)І. Combinaţiile de A*02 sau A*24 cu anumite alele HLA-DR pot fi îmbogăţite sau mai puţin frecvente decât s-a estimat pe baza frecvenţelor singulare datorită unor dezechilibre de legare. Pentru detalii, vezi Chanock et al. (Chanock et al., 2004).
Alelă Populaţie Fenotip calculat din frecvenţa alelei A*02 Caucaziană (America de Nord) 49,1% A*02 Afro-americană (America de Nord) 34,1% A*02 Asiatic-americană (America de Nord) 43,2% A*02 Latino-americană (America de Nord) 48,3% DR1 Caucaziană (America de Nord) 19,4% DR2 Caucaziană (America de Nord) 28,2% DR3 Caucaziană (America de Nord) 20,6% DR4 Caucaziană (America de Nord) 30,7% DR5 Caucaziană (America de Nord) 23,3% DR6 Caucaziană (America de Nord) 26,7% DR7 Caucaziană (America de Nord) 24,8% DR8 Caucaziană (America de Nord) 5,7% DR9 Caucaziană (America de Nord) 2,1% DR1 Afro-(nord)-americană 13,20% DR2 Afro-(nord)-americană 29,80% DR3 Afro-(nord)-americană 24,80% DR4 Afro-(nord)-americană 11,10% DR5 Afro-(nord)-americană 31,10% DR6 Afro-(nord)-americană 33,70% DR7 Afro-(nord)-americană 19,20% DR8 Afro-(nord)-americană 12,10% DR9 Afro-(nord)-americană 5,80% DR1 Afro-(nord)-americană 6,80% DR2 Afro-(nord)-americană 33,80% DR3 Afro-(nord)-americană 9,20% DR4 Afro-(nord)-americană 28,60% DR5 Afro-(nord)-americană 30,00% DR6 Afro-(nord)-americană 25,10% DR7 Afro-(nord)-americană 13,40% DR8 Afro-(nord)-americană 12,70% DR9 Afro-(nord)-americană 18,60% DR1 Latino-(nord)-americană 15,30% DR2 Latino-(nord)-americană 21,20% DR3 Latino-(nord)-americană 15,20% DR4 Latino-(nord)-americană 36,80% DR5 Latino-(nord)-americană 20,00% DR6 Latino-(nord)-americană 31,10% DR7 Latino-(nord)-americană 20,20% DR8 Latino-(nord)-americană 18,60% DR9 Latino-(nord)-americană 2,10% A*24 Filipine 65% A*24 Neneţia, Rusia 61% A*24:02 Japonia 59% A*24 Malaysia 58% A*24:02 Filipine 54% A*24 India 47% A*24 Coreea de Sud 40% A*24 Sri Lanka 37% A*24 China 32% A*24:02 India 29% A*24 Australia de Vest 22% A*24 SUA 22% A*24 Samara, Rusia 20% A*24 America de Sud 20% A*24 Europa 18%
Peptidele descrise, de preferinţă atunci când sunt incluse într-un vaccin al invenţiei, aşa cum este descris aici, se leagă de A*02. Un vaccin poate include, de asemenea, peptide MHC de clasă II. Prin urmare, vaccinul din invenţie poate fi utilizat pentru tratarea cancerului la pacienţi care sunt A*02 pozitivi, întrucât nu este necesară nicio selecţie pentru alotipurile MHC de clasă II din cauza pan-legării acestor peptide.
Dacă peptidele A*02 descrise sunt combinate cu peptide care se leagă la o altă alelă, de exemplu A*24, un procentaj mai mare din orice populaţie de pacienţi poate fi tratat comparativ cu abordarea oricărei alele de MHC de clasă I singulare. În timp ce în majoritatea populaţiilor, mai puţin de 50% dintre pacienţi pot fi abordaţi printr-o alelă singulară, un vaccin care conţine epitopi de HLA-A*24 şi HLA-A*02 poate trata cel puţin 60% dintre pacienţi din orice populaţie relevantă. În mod specific, următoarele procentaje de pacienţi vor fi pozitive pentru cel puţin una dintre aceste alele în diferite regiuni: SUA 61%, Europa de Vest 62%, China 75%, Coreea de Sud 77%, Japonia 86% (calcule de pe www.allelefrequencies.net).
Într-o concretizare preferată, termenul „secvenţă nucleotidică» se referă la un heteropolimer al dezoxiribonucleotidelor.
Secvenţa nucleotidică ce codifică o anumită peptidă, oligopeptidă sau polipeptidă poate fi întâlnită în mod natural sau poate fi construită artificial. În general, segmentele ADN care codifică peptidele, polipeptidele şi proteinele care fac subiectul acestei invenţii sunt asamblate pornind de la fragmente ADNc şi liganzi scurţi oligonucleotidici sau de la serii de oligonucleotide, care asigură o genă sintetică capabilă de a fi exprimată într-o unitate de transcriere recombinantă care conţine elemente regulatoare derivate dintr-un operon microbian sau viral.
Aşa cum se utilizează aici, termenul „o codificare (sau codare) cu nucleotide pentru o peptidă» se referă la o codificare cu o secvenţă de nucleotide pentru peptidă care include coduri de start şi stop artificiale (făcute de om) compatibile pentru sistemul biologic pentru care secvenţa urmează să fie exprimată, de exemplu, o celulă dendritică sau un alt sistem celular util pentru producerea de TCR.
Aşa cum este utilizată aici, referirea la o secvenţă de acid nucleic include atât acid nucleic monocatenar, cât şi acid nucleic dublu-catenar. Astfel, de exemplu pentru ADN, secvenţa specifică, dacă contextul nu indică altminteri, se referă la ADN-ul monocatenar al secvenţei respective, la duplexul respectivei secvenţe cu complementul acesteia (ADN dublu catenar) şi la complementul secvenţei respective.
Termenul „regiune de codare» se referă la acea porţiune a genei care codifică, fie în mod natural, fie în mod normal, produsul de exprimare al acelei gene în mediul său genomic natural, adică regiunea care codifică in vivo produsul de expresie nativ al genei respective.
Regiunea de codificare poate fi derivată dintr-o genă non-mutantă („normală»), mutantă sau alterată ori poate fi derivată chiar dintr-o secvenţă ADN sau o genă sintetizată în întregime în laborator folosindu-se metode bine cunoscute profesioniştilor din domeniul sintezelor ADN.
Termenul „produs de exprimare» se referă la polipeptida sau proteina care reprezintă produsul natural de translaţie al genei şi orice echivalenţi de codificare a secvenţei de acid nucleic rezultaţi din degenerarea codului genetic care, astfel, codifică aceiaşi aminoacizi.
Termenul „fragment», atunci când se referă la o secvenţă de codificare, înseamnă o porţiune de ADN care conţine mai puţin decât regiunea completă de codificare, al cărei produs complet de exprimare reţine, în principal, aceeaşi funcţie sau activitate biologică ca şi produsul de exprimare al întregii regiuni de codificare.
Termenul „segment ADN» se referă la un polimer ADN, sub forma unui fragment separat sau ca o componentă a unei construcţii ADN mai mari, care a fost obţinută din ADN izolat cel puţin o dată în formă substanţială pură, adică fără contaminanţi endogeni şi în cantităţi sau concentraţii care permit identificarea, manipularea şi recuperarea segmentului şi a secvenţelor nucleotidice componente prin metode biochimice standard, de exemplu prin utilizarea unui vector de clonare. Aceste segmente sunt furnizate sub forma unui cadru deschis de citire, neîntrerupt de secvenţe interne netraduse (sau introni) care sunt de obicei prezente în genele eucariote. Secvenţele de ADN netradus pot fi prezente în aval de cadrul de citire deschis, unde acestea nu interferă cu manipularea sau exprimarea regiunilor de codificare.
Termenul „amorsă» se referă la o secvenţă de acid nucleic scurtă care se poate împerechea cu o monocatenă ADN şi care asigură un capăt 3'-OH liber la nivelul căruia ADN polimeraza începe sinteza unei catene de dezoxiribonucleotide.
Termenul „promotor» se referă la o regiune ADN implicată în legarea ARN-polimerazei pentru a iniţia transcrierea.
Termenul „izolat» se referă la faptul că materialul este îndepărtat din mediul său original (de exemplu, mediul natural, dacă apare în mod natural). De exemplu, o polinucleotidă sau polipeptidă care apare natural într-un animal viu nu este izolată; dar aceeaşi polinucleotidă sau polipeptidă separată de una sau toate materialele coexistente din sistemul natural reprezintă un izolat. Aceste polinucleotide pot face parte dintr-un vector şi/sau aceste polinucleotide sau polipeptide pot face parte dintr-un compus, dar rămânând izolate deoarece vectorul sau compusul nu face parte din mediul natural.
Polinucleotidele şi polipeptidele recombinate sau imunogene, dezvăluite în conformitate cu prezenta invenţie, pot să fie în formă „purificată». Termenul „purificat» nu se referă la puritate absolută; mai degrabă este intenţionat ca definiţie relativă, şi poate include produse care sunt înalt purificate sau produse care sunt numai parţial purificate, deoarece aceşti termeni sunt înţeleşi de cei instruiţi în domeniul relevant. Pentru exemplificare, clonele individuale izolate dintr-o bibliotecă de ADNc au fost purificate în mod convenţional până la omogenitate electroforetică. Purificarea materialelor de început sau naturale până la cel puţin un ordin de mărime, preferabil la două sau trei ordine de mărime, şi ideal la patru sau cinci ordine de mărime este de dorit în special. Mai mult, este avută în vedere în mod special o polipeptidă revendicată care are o puritate de, preferabil, 99,999%, sau cel puţin 99,99% sau 99,9%; sau chiar şi 99% ca greutate sau mai mare.
Produsele de exprimare a acizilor nucleici şi polipeptidelor descrise conform prezentei invenţii, precum şi vectorii de exprimare care conţin aceşti acizi nucleici şi/sau aceste polipeptide pot fi în „formă îmbogăţită». În accepţiunea documentului, termenul „îmbogăţit» se referă la faptul că materialul respectiv este în concentraţie de cel puţin 2, 5, 10, 100 sau 1000 de ori mai mare decât concentraţia sa naturală (de exemplu), mai avantajos 0,01% masic, preferabil cel puţin 0,1% masic. Produsele îmbogăţite cu 0,5%, 1%, 5%, 10% şi 20% masic sunt de asemenea de interes. Secvenţele, compuşii, vectorii, clonele şi celelalte materiale care sunt cuprinse în prezentul brevet pot fi, în funcţie de interes, în formă îmbogăţită sau izolată. Termenul „fragment activ» se referă la un fragment, de obicei o peptidă, o polipeptidă sau o secvenţă de acid nucleic, care generează un răspuns imunitar (adică, are activitate imunogenă) la administrare, singur sau, opţional, alături de un adjuvant adecvat, unui animal, cum ar fi de exemplu un mamifer, ca de exemplu un iepure sau cobai, dar care include si un om, răspunsul imunitar putând lua forma unui răspuns de stimulare a celulelor T în cadrul animalului primitor, cum ar fi omul. Alternativ, termenul „fragment activ» se poate utiliza pentru inducerea unui răspuns celular T in vitro.
În accepţiunea prezentului document, termenii „porţiune», „segment» şi „fragment», atunci când sunt folosiţi în raport cu polipeptidele, se referă la o secvenţă continuă de resturi, cum ar fi resturi de aminoacid, care secvenţă formează un subset al unei secvenţe mai mari. De exemplu, dacă o polipeptidă este supusă unui tratament cu oricare dintre endopeptidazele uzuale, cum ar fi tripsina sau chimotripsina, oligopeptidele care rezultă din acest tratament reprezintă porţiuni, segmente sau fragmente ale polipeptidei iniţiale. Atunci când sunt folosiţi în raport cu polinucleotidele, aceşti termeni se referă la produse obţinute prin tratarea polinucleotidelor respective cu oricare dintre endonucleazele uzuale.
În accepţiunea prezentului brevet, termenul de „identitate procentuală» sau „procentaj identic», cu referire la o secvenţă, presupune că o secvenţă este comparată cu o secvenţă patentată sau descrisă după alinierea secvenţei care se compară („secvenţa comparată») cu secvenţa descrisă sau patentată („secvenţă de referinţă»). Identitatea procentuală se determină conform următoarei formule:
identitate procentuală = 100 [1-(C/R)]
unde C este numărul de diferenţe dintre secvenţa de referinţă şi secvenţa comparată pe lungimea aliniamentului dintre secvenţa de referinţă şi cea comparată, în care
(i) fiecare bază sau aminoacid din secvenţa de referinţă care nu are un corespondent aliniat, bază sau aminoacid, în secvenţa comparată şi
(ii) fiecare lipsă din secvenţa de referinţă şi
(iii) fiecare bază sau aminoacid aliniat(ă) din secvenţa de referinţă care diferă de baza sau aminoacidul aliniat din secvenţa comparată, reprezintă diferenţe;
(iiii) alinierea trebuie să înceapă la poziţia 1 a secvenţelor aliniate;
şi R este numărul de baze sau aminoacizi din secvenţa de referinţă pe lungimea alinierii cu secvenţa comparată, orice lipsă apărută în secvenţa de referinţă fiind de asemenea numărată ca bază sau aminoacid.
Dacă există un aliniament între secvenţa comparată şi secvenţa de referinţă pentru care identitatea procentuală calculată anterior este aproximativ egală cu, sau mai mare decât o identitate procentuală minimă specificată, atunci secvenţa comparată are o identitate procentuală minimă specificată cu secvenţa de referinţă, deşi pot exista aliniamente pentru care anterior-menţionata identitate procentuală să fie mai mică decât identitatea procentuală specificată.
După cum s-a menţionat mai sus, prezenta invenţie se referă, prin urmare, la o peptidă constând din SEQ ID NO NO 11. Peptida din invenţie are capacitatea de a se lega de o moleculă a complexului major de histocompatibilitate umană (MHC) de clasă I.
În prezenta invenţie, termenul „omolog» se referă la gradul de identitate (consultaţi secţiunea „Identitate procentuală» de mai sus) dintre secvenţele a două secvenţe de aminoacizi, adică secvenţe peptidice sau polipeptidice. Anterior menţionata „omologie» se stabileşte prin compararea a două secvenţe aliniate in condiţii optime cu secvenţele care vor trebui comparate. O astfel de omologie a secvenţei se poate calcula prin crearea unei alinieri folosind, de exemplu, algoritmul ClustalW. Programe de analiză a secvenţei disponibile în mod obişnuit, mai specific Vector NTI, GENETYX sau alte instrumente sunt furnizate de baze de date publice.
Specialiştii în domeniu vor putea analiza dacă celulele T induse de o variantă a unei peptide specifice vor putea reacţiona încrucişat la peptida în sine (Appay et al., 2006; Colombetti et al., 2006; Fong et al., 2001; Zaremba et al., 1997).
Celulele T pot apoi reacţiona încrucişat cu celulele şi pot ucide celulele care exprimă o polipeptidă care conţine secvenţa naturală de aminoacizi a peptidei înrudite definite în descrierea invenţiei. După cum se poate deriva din literatura de specialitate şi baze de date (Rammensee et al., 1999; Godkin et al., 1997), anumite poziţii ale peptidelor care leagă HLA sunt de obicei reziduuri ancoră care constituie o secvenţă centrală care corespunde tiparului de cuplare al incizurii de cuplare a receptorului HLA, care este definit de proprietăţile polare, electrofizice, hidrofobe şi spaţiale ale lanţului polipeptidei care constituie incizura de cuplare.
Desigur, peptida conformă cu prezenta invenţie va avea capacitatea de a se lega de o moleculă a complexului major de histocompatibilitate (MHC) uman de clasă I. Legarea unei peptide sau a unei variante a complexului MHC se poate testa prin metode cunoscute în domeniu.
De preferat, atunci când celulele T specifice pentru o peptidă în conformitate cu prezenta invenţie faţă de peptide substitute, concentraţia de peptide la care peptidele substituite ating jumătate din creşterea maximă a lizei comparativ cu fundalul este mai mică de 1mM, preferabil nu depăşeşte 1 μM, şi mai preferabil nu depăşeşte 1nM, cel mai preferabil nu depăşeşte 100 pM şi în mod ideal nu depăşeşte 10 pM. Este de asemenea de preferat ca peptida substituită să fie recunoscută de celule T provenind de la mai mulţi indivizi, preferabil doi, dar, şi mai preferabil, trei indivizi.
Într-o realizare preferată în mod special a prezentei invenţii, peptida constă dintr-o secvenţă de aminoacizi conformă cu SEQ ID NO 11.
prezenta invenţie, peptida este fuzionată cu cei 80 de aminoacizii N-terminali ai catenei invariante asociate antigenului HLA-DR (p33, în cele ce urmează - „Ii») derivat din NCBI, numărul de acces GenBank X00497.
În plus, peptida se poate ulterior modifica pentru a îmbunătăţi stabilitatea şi/sau legarea de molecule MHC pentru a exercita un răspuns imun mai puternic.
O legătură non-peptidică este, de exemplu, -CH2-NH, -CH2S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH(OH)CH2-, şi -CH2SO-. US 4,897,445 furnizează o metodă pentru sinteza în fază solidă a unor legături non-peptidice (-CH2-NH) în lanţuri de polipeptide care implică polipeptide sintetizate de procedurile standard şi legături non-peptidice sintetizate prin reacţia dintre o amino-aldehidă şi un aminoacid în prezenţa NaCNBH3.
Peptidele care conţin secvenţele descrise mai sus pot fi sintetizate cu ajutorul unor grupări chimice suplimentare prezente la capetele amino- sau carboxi-terminale, pentru a îmbunătăţi stabilitatea, biodisponibilitatea şi/sau afinitatea peptidelor. De exemplu, grupările hidrofobe, cum ar fi carbo-benzoxil, dansil sau T-butil-oxi-carbonil pot fi adăugate capătului peptidic amino-terminal. Similar, o grupare acetil sau o grupare 9-fluorenil-metoxi-carbonil se poate plasa la capătul amino-terminal al peptidei. În plus, grupările hidrofobe, cum ar T-butil-oxi-carbonil, sau o grupare amido- pot fi adăugate capătului peptidic amino-terminal.
O peptidă sau o variantă, în care peptida include legături non-peptidice este o concretizare preferată a invenţiei. În general, peptidele (cel puţin cele care conţin legături peptidice între resturile aminoacidice) pot fi sintetizate prin modul Fmoc-poliamidă al sintezei peptidelor în stare solidă, după cum se arată în Lu et al. (Lukas et al., 1981) şi referinţele citate în prezentul document. Protecţia temporară a grupării N-amino este asigurată de gruparea 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc). Clivajul repetitiv al acestei grupări de protecţie cu intensă labilitate de bază este realizat folosind 20% piperidină în N,N-dimetilformamidă. Funcţionalităţile lanţurilor secundare se pot proteja sub forma butil-eterilor (în cazul serinei, treoninei şi tirozinei), a butil-esterilor (în cazul acizilor glutamic şi aspartic), a derivaţilor butiloxicarbonil (în cazul lizinei şi histidinei), a derivaţilor tritil (în cazul cisteinei) şi a derivaţilor de 4-metoxi-2,3,6-trimetilbenzensulfonil (în cazul argininei). Dacă resturile C-terminale sunt glutamina sau asparagina, pentru protejarea funcţiei amido a lanţului secundar se va folosi gruparea 4,4'-dimetoxibenzhidril. Suportul în faza solidă este furnizat de un polimer polidimetil-acrilamidă format din cei trei monomeri dimetilacrilamidă (schelet-monomer), bisacriloetilen diamină (agent de legătură) şi acriloilsarcozin-metil-ester (agent de funcţionalizare). Agentul de legătură peptidă-răşină scindabil folosit este derivatul labil în mediu acid al acidului 4-hidroximetil-fenoxiacetic. Toţi derivaţii aminoacid sunt adăugaţi sub formă de derivaţi simetrici anhidri preformaţi cu excepţia asparaginei şi glutaminei, care sunt adăugate folosind o procedură de cuplare inversă mediată de N,N-diciclohexil-carbodiimidă/1-hidroxibenzotriazol. Toate reacţiile de cuplare şi deprotejare sunt monitorizate folosind proceduri care folosesc ninhidrină, trinitrobenzen, acid sulfonic şi izotin-test. După finalizarea sintezei, peptidele sunt scindate din suportul rezinic cu îndepărtarea concomitentă a grupărilor protectoare ale lanţurilor secundare prin tratarea cu acid trifluoroacetic 95% care conţine un amestec curăţător 50%. Substanţele de curăţare folosite cel mai frecvent includ etan-ditiol, fenol, anisol şi apă, alegerea exactă fiind dependentă de aminoacizii constituenţi ai peptidei sintetizate. De asemenea, pentru sintetizarea peptidelor, se poate utiliza o combinaţie de metode în stare solidă şi în stare de soluţie (vezi, de exemplu, (Bruckdorfer et al., 2004) şi referinţele citate în prezentul document).
Acidul trifluoroacetic este îndepărtat prin evaporare in vacuo, cu triturarea ulterioară cu dietileter, care duce la formarea peptidului brut. Toate substanţele de curăţare prezente sunt eliminate printr-o procedură simplă de extragere, care, după liofilizare în fază apoasă, conduce la peptida brută fără substanţe de curăţare. Reactivii pentru sinteza peptidelor sunt în general disponibili, de exemplu, de la Calbiochem-Novabiochem (Nottingham, Regatul Unit).
Purificarea poate fi realizată prin una sau mai multe tehnici, precum recristalizarea, cromatografia cu excludere dimensională, cromatografia cu schimb de ioni, cromatografia cu interacţiune hidrofobă şi (de regulă) cromatografia lichidă de înaltă performanţă în fază inversă, folosind, de exemplu, separare în gradient de acetonitril/apă.
Analiza peptidelor poate fi efectuată folosind cromatografie în strat subţire, electroforeză, în particular electroforeză capilară, extragere în fază solidă (CSPE), cromatografie lichidă de înaltă performanţă în fază inversă, analiză a aminoacizilor după hidroliza acidă şi prin analiză spectrometrică în masă la bombardarea rapidă cu atomi (FAB), dar şi analiză spectrometrică în masă de tip MALDI şi ESI-Q-TOF.
Pentru a selecta peptide supraprezentate, se calculează un profil de prezentare arătând prezentarea mediană a probei, precum şi variaţia replicării. Profilul juxtapune probe ale entităţii tumorale de interes pentru o linie de bază a probelor de ţesut normal. Fiecare dintre aceste profiluri poate fi apoi consolidat într-un scor de supraprezentare, calculându-se valoarea p a unui model liniar cu efecte combinate (Pinheiro et al., 2015), care se ajustează pentru testarea multiplă prin rata de descoperire falsă (Benjamini and Hochberg, 1995).
Pentru identificarea şi cuantificarea relativă a liganzilor HLA prin spectrometrie de masă, moleculele HLA din probele de ţesut îngheţat prin şoc au fost purificate şi peptidele asociate cu HLA au fost izolate. Peptidele izolate au fost separate şi secvenţele au fost identificate prin experimente online de nano-electropulverizare-ionizare (nanoESI) prin cromatografie de lichid-spectrometrie de masă (LC-MS). Secvenţele peptidice rezultate au fost verificate prin compararea modelului de fragmentare a peptidelor asociate tumorii (TUMAP) naturale înregistrate din probe de cancer ovarian (N = 20 probe A*02-pozitive) cu modele de fragmentare ale peptidelor de referinţă sintetice corespunzătoare ale secvenţelor identice. Deoarece peptidele au fost identificate direct ca liganzi ai moleculelor HLA ale tumorilor primare, aceste rezultate furnizează dovezi directe pentru procesarea şi prezentarea naturale ale peptidelor identificate pe ţesutul canceros primar obţinut de la 20 de paciente cu cancer ovarian.
Pipeline-ul descoperirii XPRESIDENT® v2.1 (vezi, de exemplu, US 2013-0096016) permite identificarea şi selectarea candidaţilor relevanţi pentru vaccinare cu peptide supraprezentate pe baza cuantificării relative directe a nivelurilor de peptide HLA-restricţionate pe ţesuturile canceroase comparativ cu mai multe ţesuturi şi organe necanceroase diferite. Acest lucru a fost realizat prin dezvoltarea unei cuantificări diferenţiale fără etichete utilizându-se datele LC-MS obţinute, procesate de un pipeline patentat de analiză a datelor, combinându-se algoritmi pentru identificarea secvenţelor, gruparea spectrală, numărarea ionilor, alinierea timpului de retenţie, deconvoluţia de stare a încărcării şi normalizarea.
Au fost stabilite nivelurile de prezentare, inclusiv estimările de eroare pentru fiecare peptidă şi probă. Au fost identificate peptide prezentate exclusiv pe ţesuturi tumorale şi peptide supraprezentate în tumoră faţă de ţesuturi şi organe necanceroase.
Complexele HLA-peptidă din probe de ţesut de cancer ovarian au fost purificate şi peptidele HLA-asociate au fost izolate şi analizate prin LC-MS (vezi exemplele). Toate peptidele TUMAP conţinute în prezenta aplicaţie au fost identificate cu această abordare pe probe de cancer ovarian primar, confirmându-se prezentarea acestora pe cancer ovarian primar.
Peptidele TUMAP identificate pe mai multe ţesuturi de cancer ovarian şi ţesuturi normale au fost cuantificate utilizându-se numărarea de ioni la datelor LC-MS fără etichete. Metoda presupune că zonele de semnal LC-MS ale unei peptide se corelează cu abundenţa sa în probă. Toate semnalele cantitative ale unei peptide în diferite experimente LC-MS au fost normalizate pe baza tendinţei centrale, mediate per probă şi fuzionate într-o diagramă de bare, denumită profil de prezentare. Profilul de prezentare consolidează diferite metode de analiză, cum ar fi căutarea în baza de date cu proteine, gruparea spectrală, deconvoluţia de stare de încărcare (decompresie) şi alinierea şi normalizarea timpului de retenţie.
Mai mult, pipeline-ul descoperirii XPRESIDENT® v2.x permite cuantificarea absolută directă a nivelurilor de peptide MHC-restricţionate, de preferinţă HLA-restricţionate, pe ţesuturi de cancer sau alte ţesuturi infectate. Pe scurt, numărul total de celule a fost calculat din conţinutul total de ADN al probei de ţesut analizate. Cantitatea totală de peptidă pentru un TUMAP într-o probă de ţesut a fost măsurată prin nanoLC-MS/MS ca raport între TUMAP-ul natural şi o cantitate cunoscută dintr-o versiune marcată cu izotop de TUMAP, aşa-numitul standard intern. Eficacitatea izolării TUMAP-urilor a fost determinată prin îmbogăţirea complexelor peptidă:MHC ale tuturor TUMAP-urilor selectate în lizatul de ţesut în cel mai timpuriu punct posibil al procedurii de izolare a TUMAP-urilor şi detectarea lor prin nanoLC-MS/MS după finalizarea procedurii de izolare a peptidei. Numărul total de celule şi cantitatea de peptidă totală au fost calculate din măsurători triplicate pentru fiecare probă de ţesut. Eficienţele izolării specifice peptidei au fost calculate ca medie din 10 experimente cu îmbogăţire, măsurate fiecare ca triplicat (vezi Exemplul 6 şi Tabelul 11).
În afară de o supraprezentare a peptidei, a fost analizată şi exprimarea ARNm-ului genei de bază. Datele despre ARNm au fost obţinute prin analize RNASeq ale ţesuturilor normale şi ale ţesuturilor canceroase (vezi Exemplul 2). O sursă suplimentară de date privind ţesuturile normale a fost o bază de date cu date de exprimare a ARN-ului disponibilă public din aproximativ 3000 de probe de ţesut normal (Lonsdale, 2013). Peptide care sunt derivate din proteine al căror ARNm de codificare este foarte exprimat în ţesutul canceros, dar foarte scăzut sau absent în ţesuturi vitale sănătoase (normale), au fost incluse de preferinţă în prezenta invenţie.
Prezenta invenţie furnizează o peptidă care este utilă în tratarea cancerelor/tumorilor, de preferinţă cancer ovarian care supraprezintă sau prezintă exclusiv peptida invenţiei. Spectrometria de masă a arătat că peptida este prezentată în mod natural de moleculele HLA pe probe de cancer ovarian uman primar.
S-a constatat că genele-/proteinele-sursă (denumite şi „proteine de lungime completă» sau „proteine subiacente») din care se derivă peptidele sunt foarte supraexprimate în cancer comparativ cu ţesuturile normale - „ţesuturi normale», în raport cu această invenţie, înseamnă fie ovare sănătoase, fie alte ţesuturi sănătoase, care demonstrează un grad ridicat de asociere tumorală a genelor-sursă (vezi Exemplul 2). Mai mult, peptidele în sine sunt puternic supraprezentate pe ţesutul tumoral - „ţesut tumoral», în raport cu această invenţie, înseamnă o probă de la un pacient care suferă de cancer ovarian, însă nu şi pe ţesuturi normale (vezi Exemplul 1).
Peptidele legate de HLA se pot recunoaşte de către sistemul imunitar, în special de limfocite T. Celulele T pot distruge celulele care prezintă complexul HLA-peptidă recunoscut, de exemplu celulele de cancer ovarian care prezintă peptidele derivate.
Peptida din prezenta invenţie s-a dovedit a fi capabilă să stimuleze răspunsurile celulelor T şi/sau este supraprezentată şi astfel poate fi utilizată pentru producerea de anticorpi şi/sau TCR-uri, cum ar fi sTCR-uri solubile, conform prezentei invenţii (vezi Exemplul 3 şi Exemplul 4). Mai mult, complexul format de peptidă cu MHC-ul respectiv poate fi folosit şi pentru producţia de anticorpi specifici şi/sau TCR-uri, în particular sTCR-uri, în conformitate cu prezenta invenţie. Metodele respective sunt bine cunoscute de experţii în domeniu şi pot fi găsite şi în literatura de specialitate respectivă. Astfel, peptida din prezenta invenţie este utilă pentru generarea unui răspuns imunitar la un pacient, prin care celulele tumorale pot fi distruse. Răspunsul imun la pacient poate fi indus prin administrarea directă a peptidelor descrise sau a substanţelor precursoare adecvate (de exemplu peptide elongate, proteine sau acizi nucleici care codifică aceste peptide) la pacient, în mod ideal combinate cu un agent care creşte imunogenitatea (de exemplu un adjuvant). Răspunsul imunitar care are originea în astfel de vaccinare terapeutică se poate aştepta să fie foarte specific împotriva celulelor tumorale deoarece peptida-ţintă din prezenta invenţie nu este prezentată pe ţesuturi normale în numere de copii comparabile, fapt care previne riscul unor reacţii autoimune nedorite îndreptat împotriva celulelor normale ale pacientului.
Prezenta descriere se referă şi la receptori de celule T (TCR-uri) care cuprind un lanţ alfa şi un lanţ beta („TCR-uri alfa/beta»). Prezenta descriere se referă, de asemenea, la acizi nucleici, vectori şi celule-gazdă pentru exprimarea TCR-urilor şi peptidei din prezenta descriere, precum şi la metodele de utilizare ale acestora.
Termenul „receptor de celule T» (prescurtat TCR) se referă la o moleculă heterodimerică cuprinzând un lanţ polipeptidic alfa (lanţ alfa) şi un lanţ polipeptidic beta (lanţ beta), în care receptorul heterodimeric este capabil să se lege cu un antigen peptidic prezentat de o moleculă HLA. Termenul include, de asemenea, aşa-numitele TCR-uri gamma/delta.
Într-una dintre concretizări, descrierea oferă o metodă de producere a unui TCR aşa cum este descris aici, metoda cuprinzând cultivarea unei celule-gazdă capabile să exprime TCR-ul în condiţii adecvate pentru promovarea exprimării TCR.
Descrierea într-un alt aspect se referă la metode în conformitate cu descrierea în care antigenul este încărcat pe molecule de MHC de clasă I exprimate pe suprafaţa unei celule prezentatoare de antigen adecvate sau a unei celule prezentatoare de antigen artificiale prin punerea în contact a unei cantităţi suficiente de antigen cu o celulă prezentatoare de antigen sau antigenul este încărcat pe terameri MHC de clasă I prin tetramerizarea monomerilor complexului antigen/MHC de clasă I.
Lanţurile alfa şi beta ale TCR-urilor alfa/beta şi lanţurile gamma şi delta ale TCR-urilor gamma/delta sunt considerate, în general, ca având fiecare două „domenii», respectiv domenii variabile şi constante. Domeniul variabil constă într-o concatenare a regiunii variabile (V) şi a regiunii de unire (J). Domeniul variabil poate include, de asemenea, o regiune lider (L). Lanţurile beta şi delta pot include, de asemenea, o regiune de diversitate (D). Domeniile constante alfa şi beta pot include, de asemenea, domenii transmembranare C-terminale (TM) care ancorează lanţurile alfa şi beta la membrana celulară.
În ceea ce priveşte TCR-urile gamma/delta, termenul „domeniu variabil TCR gamma», aşa cum este utilizat aici, se referă la concatenarea regiunii TCR gamma V (TRGV) fără regiunea lider (L) şi a regiunii TCR gamma J (TRGJ), iar termenul „domeniu constant TCR gamma» se referă la regiunea TRGC extracelulară sau la o secvenţă TRGC trunchiată C-terminal. În mod similar, termenul „domeniu variabil TCR delta» se referă la concatenarea regiunii TCR delta V (TRDV) fără regiunea lider (L) şi a regiunii TCR delta D/J (TRDD/TRDJ), iar termenul „domeniu constant TCR delta» se referă la regiunea TRDC extracelulară sau la o secvenţă TRDC trunchiată C-terminal.
TCR-urile din prezenta descriere se leagă de preferinţă la un complex de molecule peptidice-HLA cu o afinitate de legare (KD) de aproximativ 100 µM sau mai puţin, de aproximativ 50 µM sau mai puţin, de aproximativ 25 µM sau mai puţin ori de aproximativ 10 µM sau mai puţin. Mai preferate sunt TCR-urile cu afinitate ridicată care au afinităţi de legare de aproximativ 1 µM sau mai puţin, de aproximativ 100 nM sau mai puţin, de aproximativ 50 nM sau mai puţin, de aproximativ 25 nM sau mai puţin. Exemple nelimitatoare de afinitate de legare preferate pentru TCR-urile prezentei invenţii includ: de la aproximativ 1 nM până la aproximativ 10 nM; de la aproximativ 10 nM până la aproximativ 20 nM; de la aproximativ 20 nM până la aproximativ 30 nM; de la aproximativ 30 nM până la aproximativ 40 nM; de la aproximativ 40 nM până la aproximativ 50 nM; de la aproximativ 50 nM până la aproximativ 60 nM; de la aproximativ 60 nM până la aproximativ 70 nM; de la aproximativ 70 nM până la aproximativ 80 nM; de la aproximativ 80 nM până la aproximativ 90 nM; şi de la aproximativ 90 nM până la aproximativ 100 nM.
Aşa cum este utilizat aici în legătură cu TCR-urile din prezenta descriere, „legare specifică» şi variante gramaticale ale acestei sintagme sunt utilizate pentru a desemna un TCR care are o afinitate de legare (KD) pentru un complex molecular peptidă-HLA de 100 µM sau mai puţin.
TCR-uri alfa/beta heterodimerice din prezenta descriere pot avea o legătură disulfurică introdusă între domeniile lor constante. TCR-urile preferate de acest tip le includ pe cele care au o secvenţă de domeniu constant TRAC şi o secvenţă de domeniu constant TRBC1 sau TRBC2, cu excepţia faptului că Thr 48 din TRAC şi Ser 57 din TRBC1 sau TRBC2 sunt înlocuite cu reziduuri de cisteină, cisteinele menţionate formând o legătură disulfurică între secvenţa de domeniu constant TRAC şi secvenţa de domeniu constant TRBC1 sau TRBC2 a TCR-ului.
Cu sau fără legătura între lanţuri introdusă menţionată mai sus, TCR-urile heterodimerice alfa/beta din prezenta descriere pot avea o secvenţă de domeniu constant TRAC şi o secvenţă de domeniu constant TRBC1 sau TRBC2, iar secvenţa de domeniu constant TRAC şi de domeniu constant TRBC1 sau TRBC2 a TCR-ului poate fi legată de legătura disulfurică nativă dintre Cys4 din exonul 2 al TRAC şi Cys2 din exonul 2 al TRBC1 sau TRBC2.
TCR-urile din prezenta descriere pot cuprinde o etichetă detectabilă aleasă din grupul constând dintr-un radionuclid, un fluorofor şi biotină. TCR-urile din prezenta descriere pot fi conjugate cu un agent activ terapeutic, cum ar fi un radionuclid, un agent chimioterapeutic sau o toxină.
Într-una dintre concretizări, un TCR din prezenta descriere care are cel puţin o mutaţie în lanţul alfa şi/sau cel puţin o mutaţie în lanţul beta a modificat glicozilarea în comparaţie cu TCR-ul fără mutaţie.
În altă concretizare, un TCR cuprinzând cel puţin o mutaţie în lanţul alfa TCR şi/sau lanţul beta TCR are o afinitate de legare pentru şi/sau o semiviaţă de legare pentru un complex de molecule peptidă-HLA care este cel puţin dublu faţă de un TCR cuprinzând lanţul alfa TCR fără mutaţie şi/sau lanţul beta TCR fără mutaţie. Creşterea afinităţii TCR-urilor specifice tumorii şi exploatarea acesteia se bazează pe existenţa unei ferestre pentru afinităţi optime ale TCR-urilor. Existenţa unei astfel de ferestre se bazează pe observaţii conform cărora TCR-urile specifice pentru agenţii patogeni cu HLA-A2-restricţionaţi au valori KD care sunt în general de aproximativ 10 ori mai mici în comparaţie cu TCR-uri specifice pentru autoantigenii asociaţi tumorii HLA-A2-restricţionate. Este cunoscut acum că, deşi antigenii tumorali au potenţialul de a fi imunogeni, deoarece tumorile apar din propriile celule ale individului, numai proteinele cu mutaţie sau proteinele cu procesare translaţională modificată vor fi văzute ca străine de către sistemul imunitar. Antigenii care sunt reglaţi în sens crescător sau supraexprimaţi (aşa-numiţii autoantigeni) nu vor induce neapărat un răspuns imun funcţional împotriva tumorii: Celulele T care exprimă TCR-uri foarte reactive la aceşti antigeni au fost selectate negativ în timus într-un proces cunoscut sub numele de toleranţă centrală, ceea ce înseamnă că rămân doar celulele T cu TCR-uri cu afinitate scăzută pentru autoantigeni. Prin urmare, afinitatea TCR-urilor sau a variantelor din prezenta descriere pentru HAVCR1-001 poate fi îmbunătăţită prin metode bine cunoscute în domeniu.
Prezenta descriere se mai referă la o metodă de identificare şi de izolare a unui TCR în conformitate cu prezenta descriere, respectiva metodă cuprinzând incubarea de PBMC-uri de la donatori sănătoşi HLA-A*02-negativi cu monomeri peptidici/A2, incubarea PBMC-urilor cu tetramer-ficoeritrină (PE) şi izolarea celulelor T cu aviditate ridicată prin analiză cu sortare de celule activată prin - (FACS)-Calibur.
Prezenta descriere se mai referă la o metodă de identificare şi de izolare a unui TCR în conformitate cu prezenta descriere, respectiva metodă cuprinzând obţinerea unui şoarece transgenic cu întregii loci a genei TCRαꞵ complet umani (1,1 şi 0,7 Mb) ale cărui celule T exprimă un repertoriu divers de TCR-uri umane, repertoriu care compensează deficienţa de TCR-uri de şoarece, imunizând şoarecele cu peptidă, incubând PBMC-urile obţinute de la şoarecii transgenici cu tetramer-fitoceritrină (PE) şi izolând celulele T cu aviditate ridicată prin analiză cu sortare de celule activată prin fluorescenţă (FACS)-Calibur.
Într-unul dintre aspecte, pentru a obţine celule T care exprimă TCR-uri din prezenta descriere, acizii nucleici care codifică lanţurile TCR-alfa şi/sau TCR-beta din prezenta descriere sunt clonaţi în vectori de exprimare, de exemplu gamma-retrovirus sau gamma-lentivirus. Virusurile recombinante sunt generate şi apoi testate pentru funcţionalitate, cum ar fi specificitatea antigenică şi aviditatea funcţională. O parte alicotă a produsului final este apoi utilizată pentru a transduce populaţia de celule T ţintă (în general purificată din PBMC-urile pacientului), care este extinsă înainte de perfuzare în pacient.
Într-un alt aspect, pentru a obţine celule T care exprimă TCR-uri din prezenta descriere, ARN-urile TCR-urilor sunt sintetizate prin tehnici cunoscute în domeniu, de exemplu, cu sisteme de transcripţie in vitro. ARN-urile de TCR sintetizate in vitro sunt apoi introduse în celulele T CD8 + primare obţinute de la donatori sănătoşi prin electroporare pentru a reexprima lanţurile TCR-alfa şi/sau TCR-beta specifice tumorii.
Pentru a creşte exprimarea, acizii nucleici care codifică TCR-urile din prezenta descriere pot fi legaţi în mod operaţional cu promotori puternici, cum ar fi repetiţiile terminale lungi retrovirale (LTR-uri), citomegalovirusul (CMV), virusul celulelor stem murine (MSCV) U3, fosfogliceratul kinazic (PGK), ꞵ-actina, ubiquitina şi un promotor compus de virus simian 40 (SV40)/CD43, factorul de alungire (EF)-1a şi promotorul de virus formator de focar splenic (SFFV). Într-o concretizare preferată, promotorul este heterolog cu acidul nucleic exprimat.
În afară de promotori puternici, casetele de exprimare a TCR-urilor din prezenta descriere pot conţine elemente suplimentare care pot îmbunătăţi exprimarea transgenică, inclusiv un tract polipurinic central (cPPT), care promovează translocarea nucleară a construcţiilor lentivirale (Follenzi et al., 2000), şi elementul de reglare post-transcripţional al virusului hepatitei marmotei (wPRE), care creşte nivelul de exprimare transgenică prin creşterea stabilităţii ARN-ului (Zufferey et al., 1999).
Lanţurile alfa şi beta ale unui TCR din prezenta invenţie pot fi codificate de acizi nucleici localizaţi în vectori separaţi sau pot fi codificate de polinucleotide localizate în acelaşi vector.
Realizarea unei exprimări de suprafaţă de nivel ridicat a TCR-urilor necesită ca atât lanţurile TCR-alfa, cât şi lanţurile TCR-beta ale TCR-urilor introduse să fie transcrise la niveluri ridicate. Pentru a realiza acest lucru, lanţurile TCR-alfa şi TCR-beta din prezenta descriere pot fi clonate în construcţii bi-cistronice într-un singur vector, care s-a dovedit a fi capabil să depăşească acest obstacol. Utilizarea unui loc viral de intrare intra-ribozomal (IRES) între lanţurile TCR-alfa şi TCR-beta are ca rezultat exprimarea coordonată a ambelor lanţuri, deoarece lanţurile TCR-alfa şi TCR-beta sunt generate dintr-o singură transcriere care este scindată în două proteine în timpul translaţiei, asigurându-se producerea unui raport molar egal al lanţurilor TCR-alfa şi TCR-beta. (Schmitt et al. 2009).
Acizii nucleici care codifică TCR-urile din prezenta descriere pot fi optimizaţi cu codoni pentru a creşte exprimarea de la o celulă-gazdă. Redundanţa în codul genetic permite codificarea unor aminoacizi de către mai mulţi codoni, însă anumiţi codoni sunt mai puţin „optimi» decât alţii din cauza disponibilităţii relative a ARNt-urilor corespondente, precum şi a altor factori (Gustafsson et al., 2004). Modificarea secvenţelor de gene TCR-alfa şi TCR-beta astfel încât fiecare aminoacid să fie codificat de codonul optim pentru exprimarea genelor de mamifere, precum şi eliminarea motivelor de instabilitate a ARNm-ului sau a locurilor de îmbinare criptice, s-a dovedit că îmbunătăţeşte semnificativ exprimarea genelor TCR-alfa şi TCR-beta (Scholten et al., 2006).
Mai mult, împerecherea greşită între lanţurile de TCR-uri introduse şi endogene poate cauza dobândirea de specificităţi care prezintă un risc semnificativ pentru autoimunitate. De exemplu, formarea de dimeri de TCR-uri mixte poate reduce numărul de molecule CD3 disponibile pentru formarea de complexe TCR împerecheate corespunzător şi, prin urmare, poate scădea semnificativ aviditatea funcţională a celulelor care exprimă TCR-ul introdus (Kuball et al., 2007).
Pentru a reduce împerecherea greşită, domeniul C-terminal al lanţurilor TCR introduse din prezenta descriere poate fi modificat pentru promovarea afinităţii între lanţuri, reducând totodată capacitatea lanţurilor introduse de a se împerechea cu TCR-ul endogen. Aceste strategii pot include înlocuirea domeniilor TCR-alfa şi TCR-beta C-terminale umane cu omologii lor murini (domeniul C-terminal murinizat); generarea unei a doua legături de disulfură între lanţuri în domeniul C-terminal prin introducerea unui al doilea reziduu de cisteină atât în ​​lanţurile TCR-alfa, cât şi în lanţurile TCR-beta ale TCR-ului introdus (modificare a cisteinei); schimbarea între ele a reziduurilor care interacţionează în domeniile C-terminale ale lanţurilor TCR-alfa şi TCR-beta („buton în gaură»); şi fuzionarea domeniilor variabile ale lanţurilor TCR-alfa şi TCR-beta direct cu CD3ζ (fuziune CD3ζ). (Schmitt et al. 2009).
Într-una dintre concretizări, o celulă-gazdă este modificată pentru a exprima un TCR al prezentei descrieri. În concretizările preferate, celula-gazdă este o celulă T umană sau un progenitor de celule T. În unele concretizări, celula T sau progenitorul celulei T este obţinut de la un pacient cu cancer. În alte concretizări, celula T sau progenitorul celulei T este obţinut de la un donator sănătos. Celulele-gazdă din prezenta descriere pot fi alogene sau autologe în raport cu un pacient care urmează să fie tratat. Într-una dintre concretizări, gazda este o celulă T gamma/delta transformată pentru a exprima un TCR alfa/beta.
O „compoziţie farmaceutică» este compoziţie potrivită pentru administrarea la o fiinţă umană într-un cadru medical. De preferinţă, o compoziţie farmaceutică este sterilă şi produsă conform recomandărilor GMP.
Compoziţiile farmaceutice conţin peptidele fie în forma liberă fie sub forma unei săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic (a se vedea mai sus). În accepţiunea prezentului document, „sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic» se referă la un derivat al peptidei menţionate în care peptida este modificată prin formarea de săruri acide sau bazice ale agentului. De exemplu, sărurile acide sunt preparate din baza liberă (de obicei, în forma neutră, medicamentul are o grupare -NH2 neutră) prin reacţia cu un acid adecvat. Acizii adecvaţi pentru pregătirea sărurilor acide includ atât acizi organici (de exemplu acid acetic, acid propionic, acid glicolic, acid piruvic, acid oxalic, acid malic, acid malonic, acid succinic, acid maleic, acid fumaric, acid tartaric, acid citric, acid benzoic, acid cinamic, acid mandelic, acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid p-toluensulfonic, acid salicilic şi alţii asemenea lor) cât şi acizi anorganici, cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul azotic, acidul fosforic şi alţii asemenea lor. Dimpotrivă, preparatele sărurilor bazice ale grupărilor acide care pot face parte din peptidă sunt preparate folosind o bază acceptabilă farmaceutic, cum ar fi hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, hidroxidul de amoniu, hidroxidul de calciu, trimetilamina sau altele asemenea.
Într-o concretizare preferată în mod special, compusul farmaceutic cuprinde peptidele sub forma unor săruri de acid acetic (acetaţi), trifluor-acetaţi sau săruri de acid clorhidric (cloruri).
Preferabil, medicamentul din prezenta invenţie este unul imunoterapeutic, de exemplu un vaccin. Acesta poate fi administrat direct pacientului, în organul afectat sau administrat pe cale sistemică, i.d., i.m., s.c., i.p. şi i.v. sau aplicat ex vivo celulelor preluate de la pacient sau unei linii de celule umane care sunt apoi administrate pacientului sau utilizate in vitro pentru selectarea unei subpopulaţii de celule imune derivate de la pacient, care sunt apoi readministrate pacientului. Dacă acidul nucleic este administrat celulelor in vitro, poate fi util ca celulele să fie transfectate astfel încât să coexprime citochine imunostimulatoare, cum este interleukina 2. Peptida poate fi substanţial pură sau combinată cu un adjuvant stimulator imun (vezi mai jos) ori poate fi utilizată în combinaţie cu citokine imunostimulatoare sau poate fi administrată cu un sistem de livrare adecvat, de exemplu lipozomi. De asemenea, peptida poate fi conjugată cu un transportor adecvat, cum ar fi hemocianina melcului Megathura crenulata (keyhole limpet hemocyanin, KLH) sau mannan (vezi WO 95/18145 şi (Longenecker et al., 1993)). Peptida poate fi, de asemenea, ţintită, o proteină de fuziune sau o moleculă hibridă. Se anticipează că peptidele a căror secvenţă este furnizată în prezenta invenţie vor stimula celule T CD4 sau CD8. Cu toate acestea, stimularea celulelor T CD8 este mai eficientă în prezenţa celulelor T helper CD4. În consecinţă, pentru epitopii MHC de clasă I care stimulează celulele T CD8, partenerul sau secţiunile de fuziune ale unei molecule hibride furnizează în mod adecvat epitopi care stimulează celule T CD4-pozitive. Epitopii care stimulează CD4 şi CD8 sunt bine-cunoscuţi în domeniu şi includ pe cei identificaţi în prezenta invenţie.
Într-unul dintre aspecte, vaccinul cuprinde cel puţin o peptidă având secvenţa de aminoacizi prezentată în SEQ ID NO 11 şi cel puţin o peptidă suplimentară descrisă, preferabil între 2 şi 50, mai preferabil între 2 şi 25, chiar mai preferabil, între 2 şi 20 şi, cel mai preferabil, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. 13, 14, 15, 16, 17 sau 18 peptide. Peptida(ele) poate (pot) fi preluată(e) din unul sau mai multe TAA specifice şi se pot lega de molecule MHC de clasă I.
Un alt aspect al invenţiei furnizează un acid nucleic (de exemplu o polinucleotidă) care codifică o peptidă din invenţie. Polinucleotida poate fi, de exemplu, ADN, ADNc, APN, ARN sau o combinaţie a acestora, în helix simplu şi/sau dublu sau în forme native sau stabilizate de polinucleotide, cum ar fi, de exemplu, polinucleotidele cu bază de fosforotioat şi poate conţine sau nu introni, cu condiţia să codifice pentru peptidă. Desigur, numai peptidele care conţin resturi de aminoacid existente în mod natural şi unite prin legături peptidice care apar în mod natural sunt codificabile de o polinucleotidă. Un alt aspect al invenţiei constă în furnizarea unui vector de expresie care exprimă o polipeptidă, conform invenţiei.
Au fost dezvoltate mai multe metode de legare a polinucleotidelor, în special a ADN-ului, de vectori, de exemplu, prin terminale coezive complementare. De exemplu segmentului ADN i se pot adăuga regiuni homopolimerice complementare care să fie introduse în ADN-ul vector. Vectorul şi segmentul ADN sunt apoi unite prin punţi de hidrogen între cozile complementare homopolimer pentru a forma molecule ADN recombinate.
Agenţii de legătură sintetici care conţin unul sau mai multe situri limitative oferă o modalitate alternativă de alăturare a segmentelor ADN la vectori. Agenţii de legare care conţin o varietate de situri de endonucleaze de restricţie sunt disponibili comercial de la mai multe surse, dintre care amintim pe International Biotechnologies Inc., New Haven, CN, SUA.
O metodă preferabilă de modificare a ADN-ului care codifică polipeptida invenţiei utilizează reacţia de polimerază în lanţ descrisă de Saiki RK et al. (Saiki et al., 1988). Această metodă poate fi utilizată pentru introducerea ADN-ului într-un vector potrivit, de exemplu prin implementarea în locaţii cu restricţii adecvate, sau poate fi utilizată pentru modificarea ADN-ului în alte moduri utile, după cum este cunoscut în domeniu. În cazul utilizării unor vectori virali, sunt preferaţi vectorii virus variolic sau adenovirus.
ADN-ul (sau în cazul vectorilor retrovirali, ARN-ul) pot fi apoi exprimaţi într-o gazdă adecvată pentru a produce o polipeptidă compusă din peptidă sau varianta invenţiei. Prin urmare, ADN-ul care codifică peptida sau varianta din invenţie poate fi utilizat în conformitate cu tehnicile cunoscute, modificate corespunzător instrucţiunilor prezente, în vederea construirii unui vector de expresie, care este apoi utilizat pentru transformarea unei celule-gazdă corespunzătoare pentru exprimarea şi producerea polipeptidei din invenţie. Astfel de tehnici includ cele descrise, de exemplu, în US 4,440,859, 4,530,901, 4,582,800, 4,677,063, 4,678,751, 4,704,362, 4,710,463, 4,757,006, 4,766,075 şi 4,810,648.
ADN-ul (sau în cazul vectorilor retrovirali, ARN-ul) care codifică polipeptida care formează compusul invenţiei poate fi cuplat cu o mare varietate de alte secvenţe ADN pentru introducerea într-o gazdă adecvată. ADN-ul însoţitor va depinde de natura gazdei, modul de introducere a ADN-ului în gazdă şi dacă se doreşte integrarea sau întreţinerea episomală.
În general, ADN-ul este inserat într-un vector de expresie, cum ar fi o plasmidă, cu orientarea corectă şi intervalul potrivit de citire pentru expresie. Dacă este necesar, ADN-ul poate fi corelat cu secvenţele de nucleotide de transcriere şi translaţie corespunzătoare, recunoscute de gazda dorită, cu toate că astfel de controale sunt disponibile în general în vectorul de expresie. Vectorul este apoi introdus în gazdă prin tehnicile standard. În general, nu toate gazdele vor fi transformate de vector. Prin urmare, va fi nevoie de selectarea unor celule-gazdă transformate. Una dintre tehnicile de selectare implică înglobarea în vectorul de exprimare a unei secvenţe ADN cu toate elementele de control necesare, care să codifice o trăsătură selectabilă din celula transformată, cum ar fi de exemplu rezistenţa la antibiotic.
Alternativ, gena unei asemenea trăsături selectabile poate fi pe un alt vector, care este folosit pentru a cotransforma celula-gazdă dorită.
Celulele-gazdă care au fost transformate de ADN-ul recombinant din cadrul invenţiei sunt apoi cultivate un timp suficient şi în condiţii corespunzătoare, cunoscute celor iniţiaţi, în conformitate cu îndrumările din acest document, pentru a permite exprimarea polipeptidei, care poate fi apoi recuperată.
Sunt cunoscute numeroase sisteme de exprimare, inclusiv bacterii (de exemplu, E. coli şi Bacillus subtilis), drojdii (de exemplu, Saccharomyces cerevisiae), fungi filamentoşi (de exemplu, Aspergillus spec.), celule vegetale, celule animale şi celule provenite de la insecte. Este de preferat ca sistemul să poată fi format din celule de mamifere, cum ar fi celulele CHO, disponibile din ATCC Cell Biology Collection.
O plasmidă vector tipică din celulă de mamifer pentru expresia constitutivă este compusă din protomerul CMV sau SV40 cu o coadă poli-A adecvată şi un marker de rezistenţă, cum ar fi neomicina. Un exemplu este pSVL, disponibil la Pharmacia, Piscataway, NJ, SUA. Un exemplu de vector de expresie la mamifere inductibil este pMSG, disponibil tot de la Pharmacia. Plasmide-vector utile provenite din drojdii sunt pRS403-406 şi pRS413-416 şi sunt disponibile comercial de la Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA 92037, SUA. Plasmidele pRS403, pRS404, pRS405 şi pRS406 sunt plasmide integrative din drojdii (Yeast Integrating plasmids, YIp) şi includ markerii selectabili din drojdii HIS3, TRP1, LEU2 şi URA3. Plasmidele pRS413-416 sunt plasmide centromer provenite din drojdii (Yeast Centromere plasmid, Ycp). Vectorii bazaţi pe stimulenţi CMV (de exemplu de la Sigma-Aldrich) furnizează o expresie tranzitorie sau stabilă, o expresie sau secreţie citoplasmică şi o marcare N-terminală sau C-terminală în diferite combinaţii de FLAG, 3xFLAG, c-myc sau MAT. Aceste proteine de fuziune permit detectarea, purificarea şi analiza proteinei recombinante. Fuziunile marcate dublu oferă flexibilitate la detectare.
Regiunea de reglare promotoare pentru citomegalovirusul uman puternic (CMV) determină creşterea nivelurilor expresiei de proteină constitutivă până la 1 mg/l în celulele COS. Pentru liniile de celule cu potenţial mai mic, nivelurile de proteină sunt în jurul valorii de ~0,1 mg/l. Prezenţa originii de replicare SV40 va conduce la niveluri ridicate de replicare a ADN-ului în celule COS permisive pentru replicarea SV40. Vectorii CMV, de exemplu, pot conţine originea pMB1 (derivată din pBR322) pentru replicare în celule bacteriene, gena b-lactamază pentru selecţia rezistenţei la ampicilină în bacterie, hGH polyA şi originea f1. Vectorii care conţin secvenţa de preprotripsină lider (PPT) pot direcţiona secreţia de proteine de fuziune FLAG în mediul de cultură pentru purificare cu ajutorul anticorpilor ANTI-FLAG, răşinilor şi plăcilor. Ceilalţi vectori şi celelalte sisteme de exprimare sunt bine cunoscute în domeniu pentru că sunt folosite cu o gamă variată de celule-gazdă.
Într-o altă realizare, două sau mai multe peptide descrise sunt codificate şi exprimate astfel în ordine succesivă (similar mărgelelor înşirate pe un fir). Procedând astfel, peptidele pot fi legate sau fuzionate împreună prin benzi de aminoacizi lianţi, cum ar fi de exemplu LLLLLL, sau pot fi legate fără alte peptide suplimentare între ele. Aceste construcţii pot fi utilizate, de asemenea, pentru terapia cancerului şi pot induce răspunsuri imunitare implicând MHC I şi MHC II.
Prezenta invenţie este legată şi de o serie de celule-gazdă transformate cu un vector polinucleotidic, creat în cadrul prezentei invenţii. Celula-gazdă poate fi procariotă sau eucariotă. Este posibil ca celulele bacteriene să fie celule-gazdă procariote preferate în anumite circumstanţe şi, de regulă, sunt o tulpină de E. coli, cum ar fi, de exemplu, tulpinile E. coli DH5, disponibile de la Bethesda Research Laboratories Inc., Bethesda, MD, SUA, şi RR1, disponibile de la American Type Culture Collection (ATCC) din Rockville, MD, SUA (No ATCC 31343). Printre celulele-gazdă eucariote se numără celulele de drojdie, insecte şi mamifere, de preferinţă celule de vertebrate precum cele de la şoarece, şobolan, maimuţă sau linii de celule fibroblastice sau de colon umane. Celulele-gazdă provenite din drojdii includ YPH499, YPH500 şi YPH501, care sunt disponibile în general de la Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA92037, SUA. Celulele-gazdă preferate provenite de la mamifere includ celulele ovariene de hamster chinezesc, disponibile de la ATCC ca CCL61, celulele embrionare de cobai NIH elveţian, NIH/3T3 disponibile de la ATCC ca CRL 1658, celulele COS-1 derivate din rinichii de maimuţă disponibile de la ATCC ca CRL 1650 şi celulele 293 care sunt celule embrionare renale umane. Celulele preferate provenite de la insecte sunt celulele Sf9 care pot fi transfectate cu vectori de exprimare a baculovirusului. O prezentare generală a opţiunilor de celule-gazdă adecvate poate fi găsită, de exemplu, în manualul scris de Paulina Balbás şi Argelia Lorence „Methods in Molecular Biology Recombinant Gene Expression, Reviews and Protocols», Partea I, ediţia a doua, ISBN 978-1-58829-262-9 şi în alte lucrări cunoscute în domeniu.
Transformarea celulelor-gazdă adecvate cu un produs ADN obţinut pe baza acestui patent este realizată folosind metode bine cunoscute care depind de obicei de tipul de vector folosit. În ceea ce priveşte transformarea celulelor-gazdă procariote, vezi, de exemplu, Cohen et al. (Cohen et al., 1972) şi (Green and Sambrook, 2012). Transformarea celulelor de drojdii este descrisă în Sherman et al. (Sherman et al., 1986). Metoda lui Beggs (Beggs, 1978) este, de asemenea, utilă. Referitor la celulele de la vertebrate, reactivii utili în transferul unor astfel de celule, de exemplu, formule pe bază de fosfat de calciu şi DEAE-dextran sau lipozom, sunt disponibili de la Stratagene Cloning Systems sau de la Life Technologies Inc., Gaithersburg, MD20877, SUA. Electro-permeabilizarea este de asemenea utilă pentru transformarea şi/sau transfectarea celulelor şi este o metodă bine cunoscută pentru transformarea celulelor provenite din drojdii, bacterii, insecte şi a celulelor vertebrate.
Celulele transformate cu succes, adică celulele care conţin o construcţie ADN din prezenta invenţie, pot fi identificate prin tehnici bine cunoscute, cum este PCR. Alternativ, prezenţa proteinei în stratul supranatant poate fi detectată folosind anticorpi.
Se va aprecia că anumite celule-gazdă din cadrul invenţiei sunt utile în pregătirea peptidei din invenţie, de exemplu celule de bacterii, de drojdii şi de insecte. Totuşi, şi alte celule-gazdă pot fi utile pentru anumite metode terapeutice. De exemplu, celulele prezentatoare de antigen, cum ar fi celulele dendritice, pot fi şi ele utile pentru exprimarea peptidei din invenţie, astfel încât să fie încărcate în moleculele MHC adecvate. Prin urmare, această invenţie prezintă o celulă-gazdă, compusă dintr-un acid nucleic, sau un vector de expresie, conform invenţiei.
Într-o integrare optimă, celula-gazdă este o celulă prezentatoare de antigen, în particular o celulă dendritică sau o celulă prezentatoare de antigen. Celulele APC încărcate cu o proteină de fuziune recombinantă, care conţine fosfatază acidă prostatică (PAP), sunt în prezent în curs de investigare de către U.S. Food and Drug Administration (FDA) la data de 29 aprilie 2010 pentru tratamentul cancerului de prostată asimptomatic sau minim simptomatic (Sipuleucel-T) (Rini et al., 2006; Small et al., 2006).
Un alt aspect al invenţiei se referă la o metodă de producere a unei peptide, metoda cuprinzând cultivarea unei celule-gazdă şi izolarea peptidei din celula-gazdă sau din mediul său de cultură.
În altă integrare a peptidei, acidul nucleic sau vectorul de expresie inventat este utilizat în medicină. De exemplu, peptida poate fi pregătită pentru injectare intravenoasă (i.v.), injectare subcutanată (s.c.), injectare intradermică (i.d.), injectare intraperitoneală (i.p.) sau injectare intramusculară (i.m.). Metodele preferate de administrare injectabilă pentru peptidă sunt s.c., i.d., i.p., i.m. şi i.v. Metodele preferate de administrare injectabilă pentru ADN sunt i.d., i.m., s.c., i.p. şi i.v. Pot fi date doze de peptidă şi ADN cuprinse, de exemplu, între 50 µg şi 1,5 mg, preferabil între 125 µg şi 500 µg, şi vor depinde de peptida sau ADN-ul respectiv. Dozele din acest interval au fost utilizate cu succes în studii anterioare (Walter et al., 2012).
Polinucleotida utilizată pentru vaccinare activă poate fi substanţial pură sau poate fi conţinută de un vector sau de un sistem de livrare adecvat. Acidul nucleic poate fi ADN, ADNc, APN, ARN sau o combinaţie dintre acestea. Metodele pentru conceperea şi introducerea unui astfel de acid nucleic sunt bine cunoscute în domeniu. O prezentare generală este furnizată, de exemplu, de Teufel et al. (Teufel et al., 2005). Vaccinurile polinucleotidice sunt uşor de preparat, însă modul de acţiune al acestor vectori în inducerea unui răspuns imunitar nu este pe deplin înţeles. Printre vectorii şi sistemele de livrare adecvate se numără ADN-ul şi/sau ARN-ul viral, cum ar fi sistemele bazate pe adenovirus, virusul vaccinia, retrovirusuri, adenovirusuri asociate sau hibrizi care conţin elemente din mai multe virusuri. Printre sistemele de livrare nevirale se numără lipide cationice şi polimeri cationici, bine cunoscuţi în domeniul livrării ADN-ului. Se poate folosi administrarea fizică, cum ar fi cea pe calea unui „pistol genic». Peptida sau peptidele codificată(e) de acidul nucleic poate (pot) fi o proteină de fuziune, de exemplu cu un epitop care stimulează celulele T pentru celula CDR opusă respectivă, după cum s-a observat mai sus.
Medicamentul din invenţie poate include şi unul sau mai mulţi adjuvanţi. Adjuvanţii sunt substanţe care ameliorează sau potenţează nespecific răspunsul imunitar (de exemplu, răspunsuri imunitare mediate de celule T CD8-pozitivr şi celule T helper (TH) la un antigen, şi care prin urmare poate fi considerat util în medicamentul din prezenta invenţie. Adjuvanţii adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la 1018 ISS, săruri de aluminiu, AMPLIVAX®, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, flagelină sau liganzi TLR5 derivaţi din flagelină, ligand FLT3, GM-CSF, IC30, IC31, Imiquimod (ALDARA®), resiquimod, ImuFact IMP321, interleukine precum IL-2, IL-13, IL-21, interferon alfa sau beta sau derivaţi pegilaţi ai acestuia, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, ISCOM, JuvImmune®, LipoVac, MALP2, MF59, monofosforil lipid A, Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, emulsii apă-în-ulei sau ulei-în-apă, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, OspA, sistem de vectori PepTel®, microparticule pe bază de poli(lactid co-glicolid) [PLG] şi dextran, talactoferină SRL172, virozomi şi alte particule similare virusurilor, YF-17D, capcană VEGF, R848, beta-glucan, Pam3Cys, stimulon Aquila's QS21, care este derivat din saponină, extracte microbacteriene şi imitatoare sintetice ale peretelui celular bacterian şi alţi adjuvanţi patentaţi, cum ar fi Ribi Detox, Quil sau Superfos. Adjuvanţii de tipul Freund sau GM-CSF sunt de preferat. Mai mulţi adjuvanţi imunologici (de exemplu, MF59) specifici pentru celulele dendritice şi prepararea lor au fost descrise anterior (Allison and Krummel, 1995). De asemenea, pot fi utilizate citokine. Mai multe citokine au fost legate direct de influenţarea migrării celulelor dendritice în ţesuturi limfoide (de exemplu, TNF-), accelerând maturarea celulelor dendritice în celule prezentatoare de antigen pentru limfocite T eficace (de exemplu, GM-CSF, IL-1 şi IL-4) (U.S. Pat. No. 5,849,589) şi acţionând ca imunoadjuvanţi (de exemplu, IL-12, IL-15, IL-23, IL-7, IFN-alfa, IFN-beta) (Gabrilovich et al., 1996).
Oligonucleotidele imunostimulatoare CpG au fost raportate şi ca amelioratoare ale efectelor adjuvanţilor în formulele de vaccin. Fără a fi demonstrat teoretic, oligonucleotidele CpG acţionează prin activarea sistemului imunitar înnăscut (neadaptiv) prin receptori de tip Toll (TLR), în principal TLR9. Activarea TLR9 declanşată prin CpG ameliorează răspunsul umoral şi celular antigen-specific pentru o gamă variată de antigeni, inclusiv antigeni peptidici sau proteici, virus viu sau mort, vaccinuri cu celule dendritice, vaccinuri celulare autologe şi conjugate polizaharidice din vaccinuri profilactice şi terapeutice. Mai important, ameliorează maturizarea şi diferenţierea celulelor dendritice care duce la ameliorarea activării celulelor TH1 şi generarea de limfocite T citotoxice (CTL) puternice, chiar şi în absenţa ajutorului celulelor T CD4. Biasul TH1 indus prin stimularea TLR9 se menţine chiar şi în prezenţa unor adjuvanţi de vaccin cum ar fi alaunul sau adjuvantul Freund incomplet (IFA) care în mod normal promovează biasul TH2. Oligonucleotidele CpG prezintă o activitate adjuvantă chiar mai mare când este formulată sau coadministrată cu alţi adjuvanţi sau în formulări de tip microparticule, nanoparticule, emulsii lipidice sau alte formulări similare, care sunt necesare pentru a induce un răspuns puternic atunci când antigenul este relativ slab. Acestea accelerează şi răspunsul imun şi permit dozelor de antigen să fie reduse cu aproximativ două ordine de mărime, cu răspunsuri de tip anticorp comparabile cu vaccinul în doză completă fără CpG conform unor experimente (Krieg, 2006). US 6,406,705 B1 descrie utilizarea combinată de oligonucleotide CpG cu adjuvanţi non-acid nucleic şi un antigen pentru a induce un răspuns imunitar specific antigenului. Un antagonist TLR9 CpG este dSLIM (double Stem Loop Immunomodulator) de la Mologen (Berlin, Germania) care este o componentă preferată din compoziţia farmaceutică a prezentei invenţii. Se pot utiliza şi alte molecule care leagă TLR cum ar fi TLR7, TLR8 şi/sau TLR9 care leagă ARN.
Alte exemple de adjuvanţi utili includ, dar fără a se limita la, celule CpG modificate chimic (de exemplu, CpR, Idera), analogi de ARNdc, cum ar fi Poly(I:C) şi derivaţi ai acestora (de exemplu, AmpliGen®, Hiltonol®, poly-(ICLC), poly(IC-R), poly(I:C12U), ADN sau ARN non-CpG bacterian, precum şi molecule mici şi anticorpi imunoactivi, precum ciclofosfamidă, sunitinib, Bevacizumab®, celebrex, NCX-4016, sildenafil, tadalafil, vardenafil, sorafenib, temozolomide, temsirolimus, XL-999, CP-547632, pazopanib, VEGF Trap, ZD2171, AZD2171, anti-CTLA4, alţi anticorpi care ţintesc structuri cheie ale sistemului imunitar (de exemplu, receptorul anti-CD40, anti-TGFbeta, anti-TNFalpha) şi SC58175, care poate acţiona terapeutic şi/sau ca adjuvant. Cantităţile şi concentraţiile adjuvanţilor şi aditivilor utili în contextul prezentei invenţii se pot determina direct de un profesionist fără a necesita experimente inutile.
Adjuvanţii preferaţi sunt anti-CD40, imiquimod, resiquimod, GM-CSF, ciclofosfamidă, sunitinib, bevacizumab, interferon alfa, oligonucleotide şi derivaţi de CpG, poli(I:C) şi derivaţi, ARN, sildenafil şi formulări sub formă de particule cu PLG sau virozomi.
Într-o formulare preferată a compusului farmaceutic conform invenţiei, adjuvantul este selecţionat dintr-un grup care constă din factori stimulatori ai coloniilor, cum ar fi factorul stimulator al coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF, sargramostim), ciclofosfamidă, imiquimod, resiquimod şi interferon alfa.
În concretizarea preferată a compusului farmaceutic conform invenţiei adjuvantul este selecţionat dintr-un grup care constă din factori stimulatori ai coloniilor, cum ar fi factorul stimulator al coloniilor de granulocite macrofage (GM-CSF, sargramostim), ciclofosfamidă, imiquimod şi resiquimod. În formularea preferată a compusului farmaceutic conform invenţiei, adjuvantul este ciclofosfamidă, imiquimod sau resiquimod. Adjuvanţii şi mai preferaţi sunt Montanide IMS 1312, Montanide ISA 206, Montanide ISA 50V, Montanide ISA-51, poly-ICLC (Hiltonol®) şi anti-CD40 mAB sau combinaţii ale acestora.
Această compoziţie este folosită pentru administrare parenterală, cum ar fi subcutanată, intradermică, intramusculară sau orală. Pentru aceasta, peptidele şi opţional alte molecule sunt dizolvate sau in suspensie într-un mediu de transport (transportor) farmacologic acceptabil, preferabil apos. În plus, compoziţia poate conţine excipienţi, cum ar fi tampoane, agenţi de legare, agenţi explozivi, diluanţi, arome, lubrifianţi etc. Peptidele pot fi, de asemenea, administrate împreună cu substanţe care stimulează imunitatea, cum ar fi citokinele. Lista exhaustivă de excipienţi care se pot folosi în această compoziţie poate, de exemplu, fi preluată din A. Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients (Kibbe, 2000). Compoziţia poate fi folosită pentru prevenirea, profilaxia şi/sau tratamentul bolilor adenomatoase sau canceroase. Exemple de formule pot fi găsite, de exemplu, în EP2113253.
Este important de înţeles că răspunsul imunitar declanşat de vaccin în conformitate cu invenţia atacă cancerul în diferite stadii celulare şi în diferite stadii de dezvoltare. Mai mult, sunt atacate diferite căi de semnalizare asociate cancerului. Acesta este un avantaj faţă de vaccinurile care vizează doar una sau câteva ţinte, ceea ce poate determina adaptarea uşoară a tumorii la atac (evadare a tumorii). Mai mult, nu toate tumorile individuale exprimă acelaşi model de antigeni. Prin urmare, o combinaţie de mai multe peptide asociate tumorii asigură faptul că fiecare tumoare poartă cel puţin unele dintre ţinte. Compoziţia este concepută astfel încât fiecare tumoare este de aşteptat să exprime mai mulţi dintre antigeni şi să acopere mai multe căi independente necesare pentru creşterea şi menţinerea tumorii. Astfel, vaccinul poate fi „de uz general» pentru o populaţie mai mare de pacienţi. Acest lucru înseamnă că o preselectare a pacienţilor care urmează să fie trataţi cu vaccinul poate fi restricţionată la tiparea HLA, nu necesită evaluări suplimentare ale biomarkerului pentru exprimarea antigenului, dar este totuşi asigurat că mai multe ţinte sunt atacate simultan de răspunsul imunitar indus, ceea ce este important pentru eficacitate (Banchereau et al., 2001; Walter et al., 2012).
Peptida din prezenta invenţie se poate folosi pentru a genera şi a dezvolta anticorpi specifici contra complecşilor MHC/peptidă. Acestea se pot folosi pentru tratament, direcţionarea toxinelor sau substanţelor radioactive către ţesutul bolnav. O altă utilizare a acestor anticorpi poate fi ţintirea radionuclizilor către ţesutul bolnav în scopuri imagistice, cum ar fi PET. Această utilizare poate ajuta la depistarea metastazelor mici sau pentru stabilirea dimensiunii şi localizării exacte a ţesutului bolnav.
Prin urmare, un alt aspect al invenţiei este furnizarea unei metode pentru producerea unui anticorp recombinant care se leagă în mod specific la un complex major de histocompatibilitate (MHC) de clasă I uman care este complexat cu un antigen HLA-restricţionat, metoda cuprinzând: imunizarea unui mamifer non-uman modificat genetic care cuprinde celule care exprimă respectivul complex major de histocompatibilitate (MHC) de clasă I uman cu o formă solubilă a moleculei MHC de clasă I complexată cu respectivul antigen HLA-restricţionat; izolarea moleculelor ARNm din celulele producătoare de anticorp ale respectivului mamifer non-uman; producerea unei biblioteci de prezentare a fagilor care prezintă molecule de proteină codificate de respectivele molecule ARNm; şi izolarea cel puţin a unui fag din respectiva bibliotecă de prezentare a fagilor, cel puţin un fag care prezintă anticorpul respectiv cu legare specifică la complexul major de histocompatibilitate (MHC) de clasă I uman complexat cu antigenul HLA-restricţionat menţionat.
Un alt aspect al invenţiei este acela de a furniza un anticorp care se leagă în mod specific la un complex major de histocompatibilitate (MHC) de clasă I, fiind complexat cu un antigen restricţionat HLA, în care anticorpul este, de preferinţă, un anticorp policlonal, un anticorp monoclonal, un anticorp bi-specific şi/sau un anticorp himeric.
Metodele respective pentru producerea unor astfel de anticorpi şi complexe majore de histocompatibilitate de clasă I cu catenă unică, precum şi alte instrumente pentru producerea acestor anticorpi sunt descrise în WO 03/068201, WO 2004/084798, WO 01/72768, WO 03/070752 şi în publicaţii (Cohen et al., 2003a; Cohen et al., 2003b; Denkberg et al., 2003).
Preferabil, anticorpul se leagă la complex cu o afinitate de legare mai mică de 20 nanomolari, preferabil sub 10 nanomolari, care este, de asemenea, considerată ca fiind „specifică» în contextul prezentei invenţii.
Prezenta invenţie se referă la o peptidă constând din SEQ ID NO NO 11.
Prezenta invenţie se referă şi la peptida în conformitate cu invenţia care are capacitatea de a se lega la o moleculă a complexului major de histocompatibilitate (MHC) umană de clasă I.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la peptidele în conformitate cu invenţia în care respectivele peptide includ legături non-peptidice.
De asemenea, prezenta invenţie se referă la peptidele în conformitate cu invenţia în condiţiile în care peptida face parte dintr-o proteină de fuziune cu aminoacizi N-terminali ai catenei invariabile asociate antigenului HLA-DR (Ii).
Prezenta invenţie se referă în continuare la un acid nucleic care codifică peptida în conformitate cu invenţia.
Prezenta invenţie se referă în continuare la acidul nucleic în conformitate cu invenţia, care este ADN, ADNc, APN, ARN sau combinaţii ale acestora.
Prezenta invenţie se referă în continuare la un vector de exprimare care exprimă un acid nucleic conform prezentei invenţii.
Prezenta invenţie se referă în continuare la o peptidă conform prezentei invenţii, un acid nucleic conform prezentei invenţii sau un vector de exprimare conform prezentei invenţii pentru utilizare în medicină, în special în cancerul ovarian.
Prezenta invenţie se referă în continuare la o celulă-gazdă cuprinzând un acid nucleic conform invenţiei sau un vector conform invenţiei.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la celula-gazdă în conformitate cu prezenta invenţie care este o celulă prezentatoare de antigen şi, preferabil, este o celulă dendritică.
Prezenta invenţie se referă în continuare la o metodă de producere a unei peptide în conformitate cu prezenta invenţie, metoda cuprinzând cultivarea celulei-gazdă conform prezentei invenţii şi izolarea peptidei din celula-gazdă sau din mediul său de cultură.
Prezenta invenţie se referă în continuare la metoda în conformitate cu prezenta invenţie în care antigenul este încărcat pe molecule de MHC de clasă I exprimate pe suprafaţa unei celule prezentatoare de antigen adecvate prin punerea în contact a unei cantităţi suficiente de antigen cu o celulă prezentatoare de antigen.
Prezenta invenţie se referă în continuare la metoda în conformitate cu invenţia în care celula prezentatoare de antigen cuprinde un vector de exprimare care exprimă respectiva peptidă care conţine SEQ ID NO 11.
Prezenta invenţie se referă în continuare la celulele T activate produse prin metoda în conformitate cu prezenta invenţie, în care celulele T menţionate recunosc selectiv o celulă care exprimă în mod aberant o polipeptidă cuprinzând o secvenţă de aminoacizi în conformitate cu prezenta invenţie.
Este descrisă o metodă de ucidere a celulelor ţintă la un pacient la care celulele ţintă exprimă aberant o polipeptidă cuprinzând orice secvenţă de aminoacizi conform prezentei invenţii, metoda cuprinzând administrarea pacientului unui număr eficace de celule T în conformitate cu prezenta invenţie.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la utilizarea peptidei în conformitate cu prezenta invenţie, a unui acid nucleic în conformitate cu prezenta invenţie, a unui vector de exprimare în conformitate cu prezenta invenţie, a unei celule în conformitate cu prezenta invenţie sau a unei limfocite T citotoxice activate în conformitate cu prezenta invenţie ca medicament sau în fabricarea unui medicament. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o utilizare în conformitate cu prezenta invenţie în care respectivul medicament este activ împotriva cancerului.
Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o utilizare în conformitate cu invenţia în care medicamentul este un vaccin. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la o utilizare în conformitate cu invenţia în care medicamentul este activ împotriva cancerului.
Prezenta invenţie se mai referă la o utilizare în conformitate cu invenţia, în care celulele canceroase respective sunt celule de cancer ovarian sau alte celule tumorale solide sau hematologice, cum ar fi cancer pulmonar non-microcelular, cancer pulmonar microcelular, cancer renal, cancer cerebral, cancer de colon sau rect, cancer de stomac, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer de prostată, leucemie, cancer de glandă mamară, carcinom cu celule Merkel, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară.
Termenul „anticorp» sau „anticorpi» este utilizat aici într-un sens larg şi include anticorpi atât policlonali, cât şi monoclonali. În plus faţă de moleculele de imunoglobulină intacte sau „complete», în termenul „anticorpi» sunt incluse, de asemenea, fragmente (de exemplu, fragmente de CDR, Fv, Fab şi Fc) sau polimeri ai acelor molecule de imunoglobulină şi versiunile umanizate ale moleculelor de imunoglobulină, atât timp cât acestea manifestă oricare dintre proprietăţile dorite (de exemplu, legarea specifică a unei (poli)peptide marker de cancer ovarian, livrarea unei toxine într-o celulă de cancer ovarian care exprimă o genă marker de cancer la un nivel crescut şi/sau inhibarea activităţii unei polipeptide marker de cancer ovarian) în conformitate cu invenţia.
Ori de câte ori este posibil, anticorpii invenţiei pot fi achiziţionaţi din surse comerciale. Anticorpii conform invenţiei pot fi generaţi, de asemenea, folosindu-se metode bine cunoscute. Specialiştii în domeniu vor înţelege că pot fi utilizaţi fie polipeptide markeri de cancer de ovarian de lungime completă, fie fragmente ale acestora pentru generarea anticorpilor în conformitate cu invenţia. O polipeptidă de utilizat pentru generarea unui anticorp al invenţiei poate fi purificată parţial sau complet dintr-o sursă naturală sau poate fi produsă utilizându-se tehnici cu ADN recombinant.
De exemplu, un ADNc care codifică o peptidă conform prezentei invenţii, cum ar fi o peptidă cu SEQ ID NO: 11, poate fi exprimat în celule procariote (de exemplu, bacterii) sau celule eucariote (de exemplu, celule de drojdii, de insecte sau de mamifere), după care proteina recombinantă poate fi purificată şi utilizată pentru a genera un preparat de anticorpi monoclonali sau policlonali care leagă în mod specific polipeptida marker de cancer ovarian utilizată conform invenţiei.
Un specialist în domeniu va realiza că generarea a două sau mai multe seturi diferite de anticorpi monoclonali sau policlonali maximizează probabilitatea obţinerii unui anticorp cu specificitatea şi afinitatea necesare utilizării sale preconizate (de exemplu, ELISA, imunohistochimie, imagistică in vivo, terapie cu imunotoxine). Anticorpii sunt testaţi pentru activitatea dorită prin metode cunoscute, în conformitate cu scopul pentru care anticorpii urmează să fie utilizaţi (de exemplu, ELISA, imunohistochimie, imunoterapie etc.), pentru îndrumări suplimentare privind generarea şi testarea anticorpilor (vezi, de exemplu, Greenfield, 2014 (Greenfield, 2014)). De exemplu, anticorpii pot fi testaţi în teste ELISA, imunoamprente (Western blots), colorare imunohistochimică a cancerelor fixate cu formalină sau secţiuni de ţesut îngheţat. După caracterizarea iniţială in vitro, anticorpii destinaţi utilizării diagnostice terapeutice sau in vivo sunt testaţi conform metodelor cunoscute de testare clinică.
Termenul „anticorp monoclonal», aşa cum este utilizat aici, se referă la un anticorp obţinut dintr-o populaţie substanţial omogenă de anticorpi, adică anticorpii individuali cuprinzând populaţia sunt identici, cu excepţia mutaţiilor posibile în mod natural care pot fi prezente în cantităţi minore. Anticorpii monoclonali descrişi în mod specific includ anticorpi „himerici», în care o porţiune din catena grea şi/sau uşoară este identică sau omoloagă cu secvenţele corespunzătoare din anticorpi derivaţi dintr-o specie particulară sau aparţinând unei anumite clase sau subclase de anticorpi, în timp ce restul catenei (catenelor) este identic sau omolog cu secvenţele corespunzătoare din anticorpii derivaţi de la o altă specie sau aparţinând unei alte clase sau subclase de anticorpi, precum şi fragmente ale unor astfel de anticorpi, atât timp cât aceştia prezintă activitatea antagonistă dorită (US 4,816,567).
Anticorpii monoclonali ai invenţiei pot fi generaţi folosindu-se metode de hibridom. Într-o metodă de hibridom, un şoarece sau alt animal-gazdă adecvat este, de obicei, imunizat cu un agent de imunizare pentru a obţine limfocite care produc sau sunt capabile să producă anticorpi care se vor lega în mod specific la agentul imunizant. Ca alternativă, limfocitele pot fi imunizate in vitro.
Anticorpii monoclonali pot fi obţinuţi, de asemenea, prin metode de ADN recombinant, cum ar fi cele descrise în US 4,816,567. ADN-ul care codifică anticorpii monoclonali ai invenţiei poate fi izolat uşor şi secvenţializat utilizându-se proceduri convenţionale (de exemplu, prin utilizarea probelor oligonucleotidice care sunt capabile să se lege în mod specific la genele codificatoare ale catenelor grele şi uşoare ale anticorpilor murinici).
Metodele in vitro sunt, de asemenea, adecvate pentru prepararea anticorpilor monovalenţi. Digestia anticorpilor pentru a produce fragmente ale acestora, în particular fragmente Fab, poate fi realizată folosindu-se tehnici de rutină cunoscute în domeniu. De exemplu, digestia poate fi efectuată folosindu-se papaină. Exemple de digestie cu papaină sunt descrise în WO 94/29348 şi US 4,342,566. Digestia cu papaină a anticorpilor produce, de obicei, două fragmente identice de legare la antigen, numite fragmente Fab, fiecare cu un singur situs de legare a antigenului şi un fragment Fc rezidual. Tratamentul pepsinei generează un fragment F(ab')2 şi un fragment pFc'.
Fragmentele de anticorpi, fie că sunt ataşate la alte secvenţe sau nu, pot include de asemenea inserţii, deleţii, substituţii sau alte modificări selectate ale unor regiuni particulare sau reziduuri specifice de aminoacizi, cu condiţia ca activitatea fragmentului să nu fie modificată sau degradată în mod semnificativ faţă de anticorpul nemodificat sau fragmentul de anticorp. Aceste modificări pot furniza unele proprietăţi suplimentare, cum ar fi eliminarea/adăugarea de aminoacizi capabili de legare la disulfuri, creşterea biolongevităţii, modificarea caracteristicilor secretoare etc. În orice caz, fragmentul de anticorp trebuie să posede o proprietate bioactivă, cum ar fi activitatea de legare, reglarea legării la domeniul de legare, etc. Regiunile funcţionale sau active ale anticorpului pot fi identificate prin mutageneza unei regiuni specifice a proteinei, urmată de exprimarea şi testarea polipeptidei exprimate. Astfel de metode sunt uşor de înţeles pentru un specialist în domeniu şi pot include mutageneza specifică situsului acidului nucleic care codifică fragmentul de anticorp.
Anticorpii conform invenţiei pot cuprinde suplimentar anticorpi umanizaţi sau anticorpi umani. Formele umanizate ale anticorpilor non-umani (de exemplu, murini) sunt imunoglobuline himerice, catene de imunoglobulină sau fragmente ale acestora (cum ar fi Fv, Fab, Fab 'sau alte subsecvente de legare la antigenului ale anticorpilor) care conţin o secvenţă minimă derivată din imunoglobulină non-umană. Anticorpii umanizaţi includ imunoglobuline umane (anticorp receptor) în care resturile dintr-o regiune determinantă complementară (CDR) a recipientului sunt înlocuite cu resturi dintr-o CDR a unei specii non-umane (anticorp donor), de exemplu de şoarece, şobolan sau iepure cu specificitatea, afinitatea şi capacitatea dorite. În unele cazuri, resturile de cadru Fv (FR) ale imunoglobulinei umane sunt înlocuite cu resturi non-umane corespunzătoare. Anticorpii umanizaţi pot cuprinde, de asemenea, resturi care nu se găsesc nici în anticorpul receptor, nici în secvenţele de CDR sau de cadru importate. În general, anticorpul umanizat va cuprinde, practic, toate cel puţin unul şi, de obicei, două domenii variabile în care toate sau, practic, toate regiunile CDR corespund cu cele ale unei imunoglobuline non-umane şi toate sau, practic, toate regiunile FR sunt cele ale unei secvenţe de consens a imunoglobulinelor umane. Anticorpul umanizat optim va cuprinde, de asemenea, cel puţin o porţiune dintr-o regiune constantă de imunoglobulină (Fc), de obicei cea a unei imunoglobuline umane.
Metodele de umanizare a anticorpilor non-umani sunt bine cunoscute în domeniu. În general, un anticorp umanizat are unul sau mai multe resturi de aminoacid introduse în el dintr-o sursă non-umană. Aceste reziduuri de aminoacid non-umane sunt adesea denumite reziduuri de „import», care sunt, de obicei, luate dintr-un domeniu variabil de „import». Umanizarea poate fi realizată, practic, prin substituirea CDR-urilor sau a secvenţelor CDR de la rozătoare pentru secvenţele corespunzătoare unui anticorp uman. În consecinţă, astfel de anticorpi „umanizaţi» sunt anticorpi himerici (US 4,816,567), în care, practic, mai puţin de un domeniu variabil uman intact a fost substituit cu secvenţa corespunzătoare de la o specie non-umană. În practică, anticorpii umanizaţi sunt, de obicei, anticorpi umani în care unele resturi CDR şi, posibil, unele resturi FR sunt substituite cu resturi din situsuri analoage în anticorpi de la rozătoare.
Pot fi folosite animale transgenice (de exemplu, şoareci), care sunt capabile, după imunizare, să producă un repertoriu complet de anticorpi umani în absenţa producţiei de imunoglobulină endogenă. De exemplu, a fost descris că deleţia homozigotă a genei regiunii de legare a catenei grele de anticorp la şoareci mutanţi himeric şi de filiaţie germinală conduce la inhibarea completă a producţiei de anticorpi endogeni. Transferul seriei de gene de imunoglobulină cu filiaţie germinală umană în astfel de şoareci mutanţi cu filiaţie germinală va conduce la producerea de anticorpi umani după provocarea de către un antigen. Anticorpii umani pot fi, de asemenea, produşi în biblioteci de afişare a fagilor.
Anticorpii din invenţie sunt, preferabil, administraţi unui subiect într-un agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic. În mod obişnuit, o cantitate adecvată dintr-o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic este utilizată în formulă pentru a face formularea izotonică. Exemplele de agent purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic includ soluţia salină, soluţia Ringer şi soluţia de dextroză. pH-ul soluţiei este, preferabil, de la aproximativ 5 la aproximativ 8 şi, mai preferabil, de la aproximativ 7 până la aproximativ 7,5. Agenţii purtători suplimentari includ preparate cu eliberare prelungită, de exemplu matrice semipermeabile de polimeri hidrofobi solizi care conţin anticorpul, matricele fiind sub formă de articole formate, de exemplu, pelicule, lipozomi sau microparticule. Va fi evident pentru persoanele de specialitate din domeniu că anumiţi agenţi purtători pot fi mai preferabili în funcţie de, de exemplu, calea de administrare şi concentraţia anticorpului care este administrat.
Anticorpii pot fi administraţi subiectului, pacientului sau celulei prin injectare (de exemplu, intravenoasă, intraperitoneală, subcutanată, intramusculară) sau prin alte metode, cum ar fi perfuzia, care asigură eliberarea sa în sânge într-o formă eficace. De asemenea, anticorpii pot fi administraţi pe căi intratumorale sau peritumorale pentru a exercita efecte terapeutice locale, precum şi sistemice. Este preferabilă injectarea locală sau intravenoasă.
Dozele şi schemele eficace pentru administrarea anticorpilor pot fi determinate empiric şi realizarea unor astfel de determinări se află în domeniul de specialitate. Specialiştii în domeniu vor înţelege că doza de anticorpi care trebuie administrată va varia în funcţie de, de exemplu, subiectul care va primi anticorpul, calea de administrare, de tipul particular de anticorp utilizat şi alte medicamente administrate. O doză zilnică tipică de anticorp utilizat singur poate varia de la aproximativ 1 µg/kg până la 100 mg/kg de greutate corporală sau mai mult pe zi, în funcţie de factorii menţionaţi mai sus. După administrarea unui anticorp, preferabil pentru tratarea cancerului ovarian, eficacitatea anticorpului terapeutic poate fi evaluată în diverse moduri bine cunoscute de către specialiştii în domeniu. De exemplu, mărimea, numărul şi/sau distribuţia cancerului la un subiect care primeşte tratament pot fi monitorizate utilizându-se tehnici standard de imagistică tumorală. Un anticorp administrat terapeutic care opreşte creşterea tumorii, are ca rezultat contracţia tumorală şi/sau împiedică dezvoltarea de tumori noi în comparaţie cu evoluţia bolii care ar avea loc în absenţa administrării anticorpului este un anticorp eficace pentru tratamentul cancerului.
Un alt aspect al invenţiei este acela de a furniza o metodă pentru producerea unui receptor de celule T solubil (sTCR) care să recunoască un complex peptidă-MHC specific. Astfel de receptori de celule T solubili pot fi generaţi din clone de celule T specifice şi afinitatea lor poate fi crescută prin mutageneză care vizează regiunile determinante de complementaritate. În scopul selectării receptorilor de celule T, poate fi utilizat o afişare de fagi (US 2010/0113300, (Liddy et al., 2012)). În scopul stabilizării receptorilor celulelor T în timpul afişării fagilor şi în cazul utilizării practice ca medicament, catena alfa şi catena beta pot fi legate, de exemplu, prin legături disulfidice non-native, alte legături covalente (receptor de celulă T cu o singură catenă) sau prin domenii de dimerizare (Boulter et al., 2003; Card et al., 2004; Willcox et al., 1999). Receptorul de celule T poate fi legat de toxine, medicamente, citokine (a se vedea, de exemplu, US 2013/0115191), domenii care recrutează celule efectoare precum domeniul anti-CD3, etc. pentru a executa anumite funcţii asupra celulelor-ţintă. Mai mult, poate fi exprimată în celule T utilizate pentru transferul adoptiv. Informaţii suplimentare pot fi găsite în WO 2004/033685A1 şi WO 2004/074322A1. O combinaţie de sTCR-uri este descrisă în WO 2012/056407A1. Alte metode pentru producere sunt prezentate în WO 2013/057586A1.
Un alt aspect al acestei invenţii include o metodă in vitro de producere a celulelor T activate, metoda constând în contactarea celulelor T in vitro cu molecule MHC umane încărcate cu antigen, exprimate pe suprafaţa unei celule prezentatoare de antigen adecvate, pentru o perioadă de timp suficientă pentru activarea celulelor T într-un mod specific antigenului, antigenul fiind o peptidă conform invenţiei. Este de preferat să se utilizeze o cantitate suficientă de antigen împreună cu celula prezentatoare a antigenului.
Este de preferat o celulă de mamifer, care are un nivel redus sau inexistent de funcţionare ca transportator de peptidă TAP. Printre celulele adecvate, care nu sunt transportatoare de peptidă TAP se numără celulele T2, RMA-S şi Drosophila. TAP este transportatorul asociat cu procesarea antigenului.
Linia de celule umane T2 deficiente în încărcarea peptidei este disponibilă de la American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20852, USA, având Nr. de catalog CRL 1992; linia de celule Drosophila, linia Schneider 2 este disponibilă de la ATCC cu NR. de catalog CRL 19863; linia de celule RMA-S de şoarece este descrisă în Ljunggren et al. (Ljunggren and Karre, 1985).
De preferinţă, înainte de transfectare, celula-gazdă nu exprimă în mod substanţial nicio moleculă MHC de clasă I. Este, de asemenea, de preferat ca celula stimulatoare să exprime o moleculă importantă pentru furnizarea unui semnal de costimulare pentru celule T, cum ar fi oricare dintre B7.1, B7.2, ICAM-1 şi LFA3. Secvenţele de acid nucleic ale numeroase molecule de MHC de clasă I şi ale moleculelor de costimulator sunt disponibile public în bazele de date GenBank şi EMBL.
În cazul unui epitop MHC de clasă I utilizat ca antigen, celulele T sunt celule T CD8-pozitive.
Dacă o celulă care prezintă antigen este transfectată pentru a exprima un astfel de epitrop, este de preferat ca celula să conţină un vector care exprimă peptida care conţine SEQ. ID NO 11.
Se pot folosi o serie de alte metode pentru generarea celulelor T in vitro. De exemplu, în generarea CTL pot fi folosite limfocite cu infiltrare tumorală autologe. Plebanski et al. (Plebanski et al., 1995) au utilizat limfocite autologe din sânge periferic (PLB) în pregătirea celulelor T. Mai mult, este posibilă producerea de celule T autolog prin pulsarea de celule dendritice cu peptidă sau polipeptidă sau prin infectare cu un virus recombinant. De asemenea, pot fi folosite celule B pentru producerea de celule T autologe. În plus, celule macrofage pulsate cu peptidă sau polipeptidă sau infectate cu virus recombinant pot fi utilizate pentru prepararea de celule T autologe. S. Walter et al. (Walter et al., 2003) descriu pregătirea in vitro a celulelor T prin utilizarea de celule prezentatoare de antigen artificiale (aAPC), aceasta reprezentând, de asemenea, o modalitate potrivită de generare de celule T pentru peptida aleasă. În prezenta invenţie, celulele aAPC au fost generate prin cuplarea unor complexe de peptide MHC preformate pe suprafaţa unor particule de polistiren (microgranule) prin biochimie biotină:streptavidină. Acest sistem permite controlul exact al densităţii MHC pe celulele aAPC, fapt ce permite amplificarea selectivă a răspunsurilor de aviditate ridicată sau scăzută a celulei T specifice antigenului cu eficienţă crescută, din probele de sânge. Pe lângă complexele MHC:peptidă, celulele aAPC trebuie să poarte alte proteine cu activitate de costimulare, cum ar fi anticorpi anti-CD28 cuplaţi pe suprafeţele lor. Mai mult, astfel de sisteme bazate pe aAPC necesită adesea adăugarea unor factori solubili adecvaţi, de exemplu citokine precum interleukina-12.
Pentru pregătirea celulelor T se pot utiliza, de asemenea, celule alogene, iar o metodă este descrisă detaliat în WO 97/26328. De exemplu, pe lângă celulele de Drosophila şi celulele T2, se pot utiliza şi alte celule pentru prezentarea antigenilor, cum ar fi celule CHO, celule de insecte infectate cu bacilovirus, bacterii, drojdii, celule ţintă infectate cu vaccin. În plus, se pot utiliza virusuri din plante (a se vedea, de exemplu, Porta et al. (Porta et al., 1994), care descriu dezvoltarea virusului mozaicului din Vigna unguiculata, ca fiind un sistem cu productivitate ridicată pentru prezentarea de peptide străine).
Celulele T activate care sunt orientate spre peptida din invenţie sunt utile în terapie. Astfel, un aspect suplimentar al invenţiei constă în descrierea celulelor T activate care se pot obţine prin metodele anterior menţionate în această invenţie.
Celulele T activate, care sunt produse de metoda de mai sus, vor recunoaşte selectiv o celulă care exprimă aberant o polipeptidă ce conţine o secvenţă de aminoacizi cu SEQ ID NO 11.
Este de preferat ca celula T să recunoască celula interacţionând prin TCR cu complexul HLA/peptidă (de exemplu, legare). Celulele T sunt utile într-o metodă de distrugere a celulelor ţintă la un pacient ale cărui celule ţintă exprimă aberant o polipeptidă care conţine o secvenţă de aminoacizi din invenţie, atunci când pacientului îi este administrat un număr eficient de celule T activate. Celulele T care sunt administrate pacientului pot fi preluate de la pacient şi activate conform descrierii de mai sus (adică sunt celule T autologe). Alternativ, celulele T nu sunt preluate de la pacient, ci de la alt individ. Desigur, este de preferat ca sursa să fie un individ sănătos. Prin „individ sănătos», inventatorii înţeleg că individul are o stare generală de sănătate bună, de preferat un sistem imunitar puternic şi, mai bine, nu suferă de nicio boală care să poată fi testată sau detectată.
In vivo, celulele ţintă pentru celulele T CD8-pozitive conform prezentei invenţii pot fi celule tumorale (care, uneori, exprimă MHC de clasă II) şi/sau celulele stromale care înconjură tumora (celule tumorale) (care, uneori, pot şi ele exprima MHC de clasă II; (Dengjel et al., 2006)).
Celulele T din prezenta invenţie pot fi utilizate ca ingrediente active ale unei compoziţii terapeutice. Astfel, invenţia furnizează, de asemenea, o metodă de ucidere a celulelor-ţintă la un pacient ale cărui celule ţintă exprimă aberant o polipeptidă care conţine o secvenţă de aminoacizi din invenţie, metoda constând în administrarea unui număr eficient de celule T pacientului, aşa cum s-a arătat mai sus.
Prin „exprimată aberant», inventatorii înţeleg, de asemenea, că polipeptida este supraexprimată în comparaţie cu nivelurile normale de exprimare sau că gena este silenţioasă în ţesuturile normale (sănătoase). Prin „supraexprimată», inventatorii înţeleg că polipeptida este prezentă la un nivel de cel puţin 1,2 ori mai mare decât în ţesutul normal; de preferat de cel puţin 2 ori şi, mai preferabil, de cel puţin 5 ori sau 10 ori mai mare decât nivelul prezent în ţesutul normal.
Celulele T pot fi obţinute prin metode cunoscute în domeniu, precum cele descrise mai sus.
Protocoale pentru acest aşa-numit transfer adoptiv de celule T sunt bine cunoscute în domeniu. Recenzii pot fi găsite în: Gattioni et al. şi Morgan et al. (Gattinoni et al., 2006; Morgan et al., 2006).
Un alt aspect al prezentei invenţii include utilizarea peptidelor complexate cu MHC pentru generarea unui receptor de celule T al cărui acid nucleic este clonat şi introdus într-o celulă gazdă, de preferinţă o celulă T. Această celulă T modificată poate fi transferată unui pacient pentru terapia cancerului.
Toate moleculele din această invenţie, adică peptida, acidul nucleic, anticorpul, vectorul de exprimare, celula T activată, receptorul celulei T sau acidul nucleic care îl codifică sunt utile pentru tratamentul unor afecţiuni caracterizate de celule care evită un răspuns imunitar. În consecinţă, orice moleculă din prezenta invenţie poate fi utilizată ca medicament sau pentru fabricarea unui medicament. Molecula poate fi utilizată ca atare sau combinată cu altă(e) moleculă(e) din invenţie sau cu o moleculă/molecule cunoscută(e).
Prezenta invenţie furnizează în continuare un medicament util în tratarea cancerului, în special cancer ovarian şi alte malignităţi.
Prezenta invenţie mai include un kit care cuprinde:
(a) un recipient conţinând o compoziţie farmaceutică conform descrierii de mai sus, în soluţie sau în formă liofilizată;
(b) opţional, un al doilea recipient care conţine un diluant sau o soluţie de reconstituire pentru formula liofilizată; şi
(c) opţional, cel puţin una sau mai multe peptide selectate din grupul constând din SEQ ID NO 1-10 şi 12-640 şi
(d) opţional, instrucţiuni pentru (i) utilizarea soluţiei sau (ii) reconstituirea şi/sau utilizarea formulei liofilizate.
Trusa poate conţine suplimentar şi una sau mai multe din următoarele: (iii) soluţie tampon, (iv) dizolvant, (v) filtru, (vi) ac sau (v) seringă. Recipientul este, preferabil, o sticlă, o fiolă, o seringă sau o eprubetă, şi poate fi un recipient reutilizabil. Compusul farmacologic este, preferabil, liofilizat.
Trusele din prezentul brevet vor conţine, preferabil, formula liofilizată care face obiectul prezentului brevet într-un recipient adecvat şi instrucţiunile pentru reconstituirea şi/sau utilizarea acesteia. Recipientele adecvate includ, de exemplu, sticle, fiole (de exemplu fiole dublu compartimentate), seringi (cum ar fi seringile dublu-compartimentate) şi eprubete. Recipientul poate fi construit dintr-o varietate de materiale, de exemplu sticlă sau plastic. Preferabil, trusa şi/sau recipientul conţin instrucţiuni privind (sau asociate cu) recipientul, care prezintă instrucţiunile de reconstituire şi/sau administrare. De exemplu, eticheta poate indica dacă formula liofilizată trebuie reconstituită la o concentraţie a peptidelor descrisă anterior. În plus eticheta poate indica dacă formula este utilizabilă sau destinată pentru administrarea subcutanată.
Recipientul care conţine formula poate fi o fiolă pentru utilizări multiple, care permite administrarea repetată (de exemplu, 2-6 administrări) a formulei reconstituite. Trusa poate include în plus şi un al doilea recipient care conţine un dizolvant adecvat (de exemplu, soluţie de bicarbonat de sodiu).
La amestecarea dizolvantului cu formula liofilizată, concentraţia finală de peptide în formula reconstituită este preferabil de cel puţin 0,15 mg/mL/peptid (=75 μg) şi preferabil nu depăşeşte 3 mg/mL/peptid (=1500 μg). În plus trusa poate include şi alte materiale necesare din punct de vedere comercial şi al utilizării, inclusiv alte soluţii tampon, alţi dizolvanţi, filtre, ace, seringi şi pliante cu instrucţiuni de utilizare.
Trusele din prezentul brevet pot prezenta un singur recipient care conţine formula compusului farmacologic conform cu prezentul brevet, cu sau fără alte componente (de exemplu alţi compuşi sau alte formule farmacologice ale acestor alţi compuşi) sau pot prezenta câte un recipient distinct pentru fiecare compus.
Preferabil, trusele din invenţie includ o formă de condiţionare care face obiectul brevetului ambalată pentru utilizarea în combinaţie cu coadministrarea cu un al doilea compus (cum ar fi adjuvanţii (de exemplu GM-CSF, agent chimioterapeutic, produs natural, hormon sau antagonist, agent antiangiogenetic sau inhibitor de angiogeneză, agent inductor de apoptoză sau chelator) sau cu un compus farmacologic al acestora. Componentele trusei pot fi pre-amestecate sau fiecare componentă poate fi într-un recipient separat, distinct, înainte de administrarea către pacient. Componentele trusei se pot furniza în una sau mai multe soluţii lichide, preferabil soluţii apoase, şi în mod ideal ca soluţii apoase sterile. Componentele trusei pot fi furnizate de asemenea şi în stare solidă, care se poate converti în stare lichidă prin adăugarea solvenţilor adecvaţi, care se vor furniza preferabil într-un recipient distinct.
Recipientul unei truse terapeutice poate fi fiolă, eprubetă, flacon, sticlă, seringă sau orice altă formă de depozitare a unui solid sau lichid. De obicei, dacă este vorba de mai mult de un singur component, trusa va include şi o a doua fiolă sau un alt recipient, care permite dozarea separată. Trusa poate include şi un alt recipient pentru un lichid farmacologic acceptabil. Preferabil, trusa terapeutică va include şi un sistem (de exemplu unul sau mai multe ace, seringi, picurătoare pentru ochi, pipete etc.) care permit administrarea agenţilor care fac obiectul invenţiei şi care intră în componenţa trusei.
Formula prezentă este una adecvată pentru administrarea peptidelor pe o cale de administrare acceptabilă, cum ar fi orală (enterală), nazală, oftalmică, subcutanată, intradermică, intramusculară, intravenoasă sau transdermică. Preferabil, administrarea va fi subcutanată şi, cel mai preferabil, intradermică. Administrarea se poate face prin injectomat.
Deoarece peptidele din invenţie au fost izolatr din cancer ovarian, medicamentul din invenţie este folosit, de preferinţă, pentru tratarea cancerului ovarian.
Prezenta invenţie va fi descrisă acum în următoarele exemple care arată concretizările preferate ale acesteia şi cu referinţă la figurile însoţitoare, fără a fi, totuşi, limitată la acestea.
FIGURI
Figurile 1A-1AE arată supraprezentarea unor diverse peptide în ţesuturi normale (barele albe) şi în cancerul ovarian (barele negre). Figura 1A) Simbol genă: CLSR2, Peptidă: VLVSDGVHSV (SEQ ID NO 6); Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 ţesut adipos, 3 glande suprarenale, 6 artere, 5 măduve osoase, 7 creiere, 3 sâni, 1 nerv central, 13 colonuri, 1 duoden, 8 esofage, 2 vezici biliare, 5 inimi, 16 rinichi, 2 ganglioni limfatici, 21 ficaţi, 46 plămâni, 1 metastază de ganglion limfatic, 4 probe de leucocite, 7 pancreasuri, 4 nervi periferici, 1 peritoneu, 3 glande hipofizare, 2 placente, 3 pleure, 3 prostate, 6 recturi, 7 glande salvare, 3 muşchi scheletici, 5 piei, 2 intestine subţiri, 4 spline, 7 stomacuri, 4 testicule, 3 timusuri, 4 glande tiroide, 7 trahei, 3 uretere, 6 vezici urinare, 2 utere, 2 vene, 3 ovare, 20 cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 1/6 cancere de glandă mamară, 1/2 carcinoame cu celule Merkel, 3/17 cancere esofagiene, 3/91 cancere pulmonare, 10/29 cancere cerebrale, 1/22 cancere renale şi 1/15 cancere pulmonare microcelulare (nereprezentate). Figura 1B) Simbol genă: CCNA1, Peptidă: SLMEPPAVLLL (SEQ ID NO 1); Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 ţesut adipos, 3 glande suprarenale, 6 artere, 5 măduve osoase, 7 creiere, 3 sâni, 1 nerv central, 13 colonuri, 1 duoden, 8 esofage, 2 vezici biliare, 5 inimi, 16 rinichi, 2 ganglioni limfatici, 21 ficaţi, 46 plămâni, 1 metastază de ganglion limfatic, 4 probe de leucocite, 7 pancreasuri, 4 nervi periferici, 1 peritoneu, 3 glande hipofizare, 2 placente, 3 pleure, 3 prostate, 6 recturi, 7 glande salvare, 3 muşchi scheletici, 5 piei, 2 intestine subţiri, 4 spline, 7 stomacuri, 4 testicule, 3 timusuri, 4 glande tiroide, 7 trahei, 3 uretere, 6 vezici urinare, 2 utere, 2 vene, 3 ovare, 20 cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 1/2 AML, 1/28 cancere colorectale, 2/17 cancere esofagiene, 7/91 cancere pulmonare, 1/29 cancere cerebrale, 1/22 cancere renale şi 2/15 cancere pulmonare microcelulare (nereprezentate). Figura 1C) Simbol genă: VTCN1, Peptidă: ALLPLSPYL (SEQ ID NO 427); Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 ţesut adipos, 3 glande suprarenale, 6 artere, 5 măduve osoase, 7 creiere, 3 sâni, 1 nerv central, 13 colonuri, 1 duoden, 8 esofage, 2 vezici biliare, 5 inimi, 16 rinichi, 2 ganglioni limfatici, 21 ficaţi, 46 plămâni, 1 metastază de ganglion limfatic, 4 probe de leucocite, 7 pancreasuri, 4 nervi periferici, 1 peritoneu, 3 glande hipofizare, 2 placente, 3 pleure, 3 prostate, 6 recturi, 7 glande salvare, 3 muşchi scheletici, 5 piei, 2 intestine subţiri, 4 spline, 7 stomacuri, 4 testicule, 3 timusuri, 4 glande tiroide, 7 trahei, 3 uretere, 6 vezici urinare, 2 utere, 2 vene, 3 ovare, 20 cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 4/43 cancere de prostată, 3/6 cancere de glandă mamară, 4/16 cancere hepatice, 1/17 cancere esofagiene, 4/19 pancreatice, 19/91 cancere pulmonare, 1/15 cancere pulmonare microcelulare, 1/4 cancere de vezică urinară şi 3/4 cancere uterine (nereprezentate). Figura 1D) Simbol genă: AP1B1, Peptidă: FLDTLKDLI SEQ ID NO 514); Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 linii celulare (1 limfocitară, 1 renală, 1 pancreatică, 2 PBMC-uri, K562-A2), 2 ţesuturi (2 măduve osoase, 2 spline), 49 ţesuturi canceroase (1 cancer de glandă mamară, 3 cancere de colon, 2 cancere esofagiene, 1 cancer de vezică biliară, 2 leucemii, 3 cancere hepatice, 21 cancere pulmonare, 7 cancere ovariene, 23 cancere rectale, 1 cancer de piele, 4 cancere de stomac, 1 cancer testicular, 1 cancer de vezică urinară). Panelul de ţesuturi normale şi liniile celulare şi xenogrefele canceroase testate au fost aceleaşi ca în Figurile 1A-C şi au constat din 1 ţesut adipos, 3 glande suprarenale, 6 artere, 5 măduve osoase, 7 creiere, 3 sâni, 1 nerv central, 13 colonuri, 1 duoden, 8 esofage, 2 vezici biliare, 5 inimi, 16 rinichi, 2 ganglioni limfatici, 21 ficaţi, 46 plămâni, 1 metastază de ganglion limfatic, 4 probe de leucocite, 7 pancreasuri, 4 nervi periferici, 1 peritoneu, 3 glande hipofizare, 2 placente, 3 pleure, 3 prostate, 6 recturi, 7 glande salvare, 3 muşchi scheletici, 5 piei, 2 intestine subţiri, 4 spline, 7 stomacuri, 4 testicule, 3 timusuri, 4 glande tiroide, 7 trahei, 3 uretere, 6 vezici urinare, 2 utere, 2 vene, 3 ovare, 20 cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 2/12 leucemii limfocitare cronice, 5/28 cancere colorectale, 2/16 cancere hepatice, 1/2 melanoame, 2/17 cancere esofagiene, 17/91 cancere pulmonare, 4/46 cancere stomacale, 4/15 cancere pulmonare microcelulare şi 1/4 cancere de vezică urinară. Discrepanţele cu privire la lista tipurilor de tumori între Figura 1D şi Tabelul 4 s-ar putea datora criteriilor de selecţie mai stricte aplicate în Tabelul 4. (Pentru detalii, consultaţi Tabelul 4.) Figura 1D arată toate probele cu prezentare detectabilă a peptidei Y, indiferent de parametrii supraprezentării şi de verificarea tehnică a calităţii probelor. Figura 1E) Simbol genă: CELSR2, Peptidă: VLVSDGVHSV (SEQ ID NO 6). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 15/34 cancere cerebrale, 3/18 cancere de glandă mamară, 3/18 cancere esofagiene, 4/12 cancere de cap şi gât, 1/23 cancere renale, 6/107 cancere pulmonare, 5/18 cancere de piele, 5/15 cancere de vezică urinară, 3/16 cancere uterine. Figura 1F) Simbol genă: SUCO, Peptidă: LLLDITPEI (SEQ ID NO: 143). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 2/34 cancere cerebrale, 4/18 cancere de glandă mamară, 2/18 cancere esofagiene, 1/12 cancere de cap şi gât, 2/21 cancere hepatice, 6/107 cancere pulmonare, 2/18 cancere de piele, 1/45 cancere stomacale , 2/15 cancere de vezică urinară. Figura 1G) Simbol genă: PLAUR, Peptidă: RLWEEGEELEL (SEQ ID NO: 150). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 4/17 cancere de vezică biliară şi de cale biliară, 1/18 cancere de glandă mamară, 1/29 cancere de colon, 2/18 cancere esofagiene, 1/12 cancere de cap şi gât, 10/107 cancere pulmonare, 2/18 cancere de piele, 1/16 cancere uterine. Figura 1H) Simbol genă: HEATR2, Peptidă: SLNDEVPEV (SEQ ID NO: 157). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 1/17 cancere de cale biliară, 5/34 cancere de creier, 1/18 cancere de glandă mamară, 1/29 cancere de colon, 2/18 cancere esofagiene, 1/12 cancere de cap şi gât, 2/23 cancere renale, 1/21 cancere hepatice, 4/107 cancere pulmonare, 2/20 cancere de ganglioni limfatici, 1/18 cancere de piele, 1/15 cancere de vezică urinară, 1/16 cancere uterine. Figura 1I) Simbol genă: VTCN1, Peptidă: ALLPLSPYL (SEQ ID NO 427). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 7/17 cancere de vezică biliară şi cale biliară, 9/18 cancere de glandă mamară, 2/18 cancere esofagiene, 1/12 cancere de cap şi gât, 7/21 cancere hepatice, 22/107 cancere pulmonare, 4/19 cancere pancreatice, 4/87 cancere de prostată, 2/15 cancere de vezică urinară, 1/16 cancere uterine. Figura 1J) Simbol genă: DDX11, DDX12P, LOC642846, Peptidă: GLLRDEALAEV (SEQ ID NO: 444). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 2/18 cancere de glandă mamară, 3/29 cancere de colon sau rect, 1/18 cancere de esofag, 1/12 cancere de cap şi gât, 1/23 cancere renale, 2/17 cancere leucemice leucocitare, 9/107 cancere pulmonare, 6/20 cancere de ganglioni limfatici, 1/18 cancere de celule mieloide, 2/18 cancere de piele, 2/15 de cancere de vezică urinară, 1/16 cancere uterine. Figura 1K) Simbol genă: KDM1B, Peptidă: KLAEGLDIQL (SEQ ID NO: 449). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 6 ţesuturi adipoase, 8 glande suprarenale, 24 celule sanguine, 15 vase sanguine, 10 măduve osoase, 13 creiere, 7 glande mamare, 9 esofage, 2 ochi, 3 vezici biliare, 16 inimi, 17 rinichi, 25 intestine groase, 24 ficaţi, 49 plămâni , 7 ganglioni limfatici, 12 nervi, 3 ovare, 13 pancreasuri, 6 glande paratiroide, 1 peritoneu, 6 glande pituitare, 7 placente, 1 pleură, 4 prostate, 7 glande salivare, 9 muşchi scheletici, 11 piei, 9 intestine subţiri, 12 spline, 8 stomacuri, 5 testicule, 3 timusuri, 5 glande tiroide, 16 trahei, 7 uretere, 8 vezici urinare, 6 utere, 20 probe de cancer ovarian. Peptida a fost detectată suplimentar pe 3/29 cancere de colon sau rect, 6/107 cancere pulmonare, 1/20 cancere de ganglioni limfatici. Figura 1L) Simbol genă: CCNA1, Peptidă: SLMEPPAVLLL (SEQ ID NO 1). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 linie celulară canceroasă, 1 ţesut normal (1 ganglion limfatic), 45 ţesuturi canceroase (3 cancere de măduvă osoasă, 1 cancer cerebral, 1 cancer de glandă mamară, 2 cancere esofagiene, 1 cancer cap şi gât, 1 cancer renal, 3 cancere leucemice leucocitare, 12 cancere pulmonare, 1 cancer celular mieloid, 11 cancere ovariene, 2 cancere de vezică urinară, 7 cancere uterine. Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1M) Simbol genă: CT45A5, LOC101060208, CT45A3, CT45A1, LOC101060211, CT45A6, CT45A4, LOC101060210, CT45A2, Peptidă: KIFEMLEGV (SEQ ID NO: 11). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 3 ţesuturi normale (1 creier, 1 plămân, 1 ureter), 21 ţesuturi canceroase (1 cancer de cale biliară, 1 cancer esofagian, 1 cancer hepatic, 10 cancere pulmonare, 1 cancer de ganglioni limfatici, 5 cancere ovariene, 2 cancere uterine). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1N) Simbol genă: FGFR1OP, Peptidă: KLDDLTQDLTV (SEQ ID NO: 32). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 linie celulară, 1 ţesut normal (1 ficat), 29 ţesuturi canceroase (2 cancere de cale biliară, 1 cancer esofagian, 2 cancere de cap şi gât, 4 cancere hepatice, 4 cancere pulmonare, 3 cancere de ganglioni limfatici, 8 cancere ovariene, 1 cancer de prostată, 1 cancer rectal, 2 cancere de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1O) Simbol genă: TSEN15, Peptidă: FLLEDDIHVS (SEQ ID NO: 38). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 cultură primară, 1 ţesut normal (1 trahee), 28 ţesuturi canceroase (2 cancere de glandă mamară, 1 cancer de cap şi gât, 4 cancere leucemice leucocitare, 5 cancere pulmonare, 6 cancere de ganglioni limfatici, 1 cancer celular mieloid, 2 cancere ovariene, 1 cancer rectal, 3 cancere de piele, 2 cancere de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1P) Simbol genă: ZNF527, ZNF829, ZNF383, ZNF850, ZNF583, Peptidă: SLLEQGKEPWMV (SEQ ID NO: 54). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 linie celulară, 18 ţesuturi canceroase (2 cancere cerebrale, 1 cancer de glandă mamară, 1 cancer de vezică biliară, 1 cancer leucemic leucocitar, 2 cancere hepatice, 7 cancere pulmonare, 1 cancer de ganglioni limfatici, 2 cancere ovariene, 1 cancer de vezică urinară). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1Q) Simbol genă: CAMSAP1, Peptidă: TLAELQPPVQL (SEQ ID NO: 57). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 4 linii celulare şi culturi primare, 32 ţesuturi canceroase (1 cancer de cale biliară, 1 cancer cerebral, 2 cancere esofagiene, 3 cancere de cap şi gât, 2 cancere leucemice leucocitare, 1 cancer hepatic, 9 cancere pulmonare, 4 cancere de ganglioni limfatici, 5 cancere ovariene, 2 cancere de piele, 1 cancer de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1R) Simbol genă: STK38L, Peptidă: ILVEADGAWVV (SEQ ID NO: 77). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 4 linii celulare, 19 ţesuturi canceroase (1 cancer cerebral, 2 cancere de glandă mamară, 1 cancer de colon, 1 cancer leucemic leucocitar, 4 cancere pulmonare, 3 cancere de ganglioni limfatici, 3 cancere ovariene, 1 cancer de prostată, 1 cancer de piele, 1 cancer urinar, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1S) Simbol genă: PIGA, Peptidă: ALNPEIVSV (SEQ ID NO: 148). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 3 linii celulare, 20 ţesuturi canceroase (1 cancer esofagian, 2 cancer de cap şi gât, 1 cancer leucemic leucocitar, 5 cancere pulmonar, 3 cancere de ganglioni limfatici, 2 cancere ovariene, 2 cancere de piele, 4 cancere de vezică urinară). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1T) Simbol genă: NPLOC4, Peptidă: YLNHLEPPV (SEQ ID NO: 166). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 2 linii celulare, 20 ţesuturi canceroase (3 cancere cerebrale, 1 cancer de glandă mamară, 1 cancer esofagian, 3 cancere leucemice leucocitare, 2 cancere hepatice, 4 cancere pulmonare, 2 cancere de ganglioni limfatici, 1 cancer de celule mieloide, 3 cancere ovariene). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1U) Simbol genă: RNF213, Peptidă: YLMDINGKMWL (SEQ ID NO: 184). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 linie celulară, 19 ţesuturi canceroase (1 cancer de glandă mamară, 1 cancer de vezică biliară, 1 cancer leucemic leucocitar, 6 cancere pulmonare, 2 cancere de ganglioni limfatici, 5 cancere ovariene, 2 cancere de piele, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1V) Simbol genă: SKIL, Peptidă: KTINKVPTV (SEQ ID NO: 198). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 2 linii celulare şi culturi primare, 1 ţesut normal (1 plămân), 36 ţesuturi canceroase (3 cancere cerebrale, 2 cancere de glandă mamară, 2 cancere de colon, 1 cancer de cap şi gât, 1 cancer hepatic, 14 cancere pulmonare, 1 cancer de ganglioni limfatici 8 cancere ovariene, 1 cancer rectal, 2 cancere de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1W) Simbol genă: SEC24C, Peptidă: FLFPNQYVDV (SEQ ID NO: 248). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 3 linii celulare şi culturi primare, 1 ţesut normal (1 splină), 24 ţesuturi canceroase (1 cancer de cale biliară, 2 cancere de glandă mamară, 2 cancere leucemice leucocitare, 1 cancer hepatic, 9 cancere pulmonare, 2 cancere de ganglioni limfatici, 3 cancere ovariene, 1 cancer de prostată, 2 cancere de piele, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1X) Simbol genă: PDIK1L, STK35, Peptidă: ALLENPKMEL (SEQ ID NO: 441). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 5 linii celulare şi culturi primare, 1 ţesut normal (1 glandă suprarenală), 26 ţesuturi canceroase (1 cancer de glandă mamară, 1 cancer de colon, 1 cancer esofagian, 1 cancer de cap şi gât, 2 cancere hepatice, 10 cancere pulmonare, 5 cancere ovariene, 1 cancer de prostată, 1 cancer rectal, 2 cancere de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1Y) Simbol genă: EMC10, Peptidă: SLVESHLSDQLTL (SEQ ID NO: 463). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 1 cultură primară, 32 ţesuturi canceroase (1 cancer de cale biliară, 2 cancere cerebrale, 2 cancere de glandă mamară, 2 cancere de cap şi gât, 3 cancere leucemice leucocitare, 1 cancer hepatic, 8 cancere pulmonare, 3 cancere de ganglioni limfatici, 5 cancere ovariene, 2 cancere de piele, 2 cancer de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1Z) Simbol genă: ZYG11A, Peptidă: VLIANLEKL (SEQ ID NO: 466). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 5 linii celulare, 17 ţesuturi canceroase (3 cancere de glandă mamară, 2 cancere esofagiene, 1 cancer de ficat, 2 cancere pulmonare, 5 cancere de ganglioni limfatici, 3 cancere ovariene, 1 cancer de vezică urinară). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1AA) Simbol genă: CEP192, Peptidă: SLFGNSGILENV (SEQ ID NO: 479). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 7 linii celulare1 ţesut normal (1 splină), 33 ţesuturi canceroase (1 cancer de glandă mamară, 1 cancer de colon, 1 cancer esofagian, 1 cancer de cap şi gât, 1 cancer leucemic leucocitar, 3 cancere hepatice, 10 cancere pulmonare, 1 cancer de ganglioni limfatici, 1 cancer mieloid, 7 cancere ovariene, 2 cancere de piele, 3 cancer de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1AB) Simbol genă: CCNA1, Peptidă: SLSEIVPCL (SEQ ID NO: 512). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 9 ţesuturi canceroase (1 cancer de cap şi gât, 2 cancere pulmonare, 1 cancer celular mieloid, 3 cancere ovariene, 2 cancere uterine). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1AC) Simbol genă: GNB1, Peptidă: ALWDIETGQQTTT (SEQ ID NO: 560), Ţesuturi de la stânga la dreapta: 5 linii celulare şi culturi primare, 26 ţesuturi canceroase (1 cancer cerebral, 1 cancer esofagian, 1 cancer esofagian şi de stomac, 1 cancer de vezică biliară, 2 cancere de cap şi gât, 1 cancer leucemic leucocitar, 1 cancer hepatic, 5 cancere pulmonare, 6 cancere de ganglioni limfatici, 3 cancere ovariene, 1 cancer de prostată, 1 cancer de piele, 1 cancer de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1AD) Simbol genă: KLHL14, Peptidă: VMNDRLYAI (SEQ ID NO: 587), Ţesuturi de la stânga la dreapta: 5 ţesuturi normale (1 pancreas, 3 spline, 1 glandă tiroidă), 38 ţesuturi canceroase (14 cancere leucemice leucocitare, 10 cancere de ganglioni limfatici, 9 cancere ovariene, 1 cancer de prostată, 4 cancere uterine). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K. Figura 1AE) Simbol genă: URB1, Peptidă: KLLNKIYEA (SEQ ID NO: 620), Ţesuturi de la stânga la dreapta: 3 linii celulare şi culturi primare, 2 ţesuturi normale (1 plămân, 1 uter), 27 ţesuturi canceroase (5 cancere cerebrale, 2 cancere de glandă mamară, 2 cancere esofagiene, 5 cancere pulmonare, 5 cancere pulmonare, 1 cancer de ganglioni limfatici, 1 cancer de celule mieloide, 5 cancere ovariene, 3 cancere de prostată, 1 cancer rectal 1 cancer de vezică urinară, 1 cancer uterin). Panelul de ţesuturi normale testat a fost acelaşi ca în Figura 1E-K.
Figurile 2A-2D arată exemple de profiluri de exprimare ale genelor-sursă, astfel cum sunt descrise, care sunt foarte supraexprimate sau exprimate exclusiv în cancer esofagian într-un panel de ţesuturi normale (bare albe) şi 20 probe de cancer ovarian (bare negre). Ţesuturi de la stânga la dreapta: 7 artere, 1 creier, 1 inimă, 2 ficaţi, 2 plămâni, 2 vene, 1 ţesut adipos, 1 glandă suprarenală, 4 măduve osoase, 1 colon, 2 esofage, 2 vezici biliare, 1 rinichi, 6 ganglioni limfatici, 1 pancreas, 1 glandă hipofizară, 1 rect, 1 muşchi scheletic, 1 piele, 1 intestin subţire, 1 splină, 1 stomac, 1 timus, 1 glandă tiroidă, 5 trahei, 1 vezică urinară, 1 sân, 3 ovare, 3 placente, 1 prostată, 1 testicul, 1 uter. Figura 2A) CT45A1, CT45A3, CT45A5, CT45A6, CT45A2, RP11-342L5.1, Figura 2B) CLDN16; Figura 2C) ESR1; Figura 2D) IDO1.
Figurile de la 3 A la F arată exemple de date de imunogenitate: rezultate ale citometriei în flux după colorarea multimerică specifică peptidelor. Celulele T CD8+ au fost amorsate folosindu-se APC-uri artificiale acoperite cu mAb anti-CD28 şi HLA-A*02 în complex cu peptida SEQ ID NO 662 (A, panoul din stânga), SEQ ID NO 663 (B, panoul din stânga), SEQ ID NO 11 (C, panoul din stânga), SEQ ID NO 198 (D, panoul din stânga), SEQ ID NO 587 (E, panoul din stânga) şi, respectiv, SEQ ID NO 427 (F, panoul din stânga). După trei cicluri de stimulare, detectarea celulelor reactive la peptide s-a efectuat prin colorare multimerică 2D cu A*02/SEQ ID NO 662 (A), A*02/SEQ ID NO 663 (B), A*02/SEQ ID NO 11 (C), A*02/SEQ ID NO 198 (D), A*02/SEQ ID NO 587 (E) sau A*02/SEQ ID NO 427 (F). Panourile din dreapta (A, B,C, D, E şi F) arată colorarea de control a celulelor stimulate cu complexe A*02/peptidice irelevante. Celulele singlet viabile au fost selectate prin gating pentru limfocite CD8+. Porţile booleene au ajutat la excluderea evenimentelor fals pozitive detectate cu multimeri specifici pentru diferite peptide. Sunt indicate frecvenţele celulelor multimer+ specifice între limfocitele CD8+.
EXEMPLE
EXEMPLUL 1
Identificarea şi cuantificarea peptidelor asociate tumorii prezentate pe suprafaţa celulară
Probe de ţesut
Ţesuturile tumorale ale pacienţilor au fost obţinute de la Asterand (Detroit, SUA şi Royston, Herts, Regatul Unit); Spitalul Universitar Val d'Hebron (Barcelona); ProteoGenex Inc., (Culver City, CA, SUA); Centrul pentru Cancer Stanford (Stanford, CA, SUA); Spitalul Universitar din Tьbingen. Ţesuturile normale (sănătoase) au fost obţinute de la Asterand (Detroit, SUA şi Royston, Herts, Regatul Unit); Bio-Options Inc., CA, SUA; BioServe (Beltsville, MD, SUA); Capital BioScience Inc., Rockville, MD, SUA; Geneticist Inc., Glendale, CA, SUA; Spitalul Universitar din Geneva; Spitalul Universitar din Heidelberg; Spitalul Universitar din München; ProteoGenex Inc., Culver City, CA, SUA; Spitalul Universitar din Tübingen; Universitatea de Medicină Prefecturală din Kyoto (KPUM). Consimţămintele informate scrise ale pacienţilor a fost obţinut înainte de intervenţiile chirurgicale sau autopsii. Ţesuturile au fost congelate rapid imediat după excizare şi stocate până la izolarea TUMAP la -70°C sau temperaturi mai joase.
Izolarea peptidelor HLA din probe de ţesut
Seturile de peptide HLA din probe de ţesut îngheţate prin şoc au fost obţinute prin precipitare imună din ţesuturi solide conform unui protocol uşor modificat (Falk et al., 1991; Seeger et al., 1999) folosindu-se anticorpul HLA-A*02-specific BB7.2, anticorpul HLA-A, -B, -C-specific W6/32, sefaroză CNBr-activată, tratament cu acid şi ultrafiltrare.
Analize prin spectrometrie de masă
Seturile de peptide HLA obţinute au fost separate în funcţie de hidrofobie prin cromatografie în fază inversă (sistem nanoAcquity UPLC, Waters), iar peptidele eluate au fost analizate în spectrometre de masă hibride LTQ-velos şi cu fuziune (ThermoElectron) echipate cu o sursă ESI. Seturile de peptide au fost încărcate direct în coloana de analiză microcapilară cu siliciu infuzat (75 µm i.d. x 250 mm) prevăzută cu material în fază inversă C18, de 1,7 µm (Waters) cu aplicarea unui debit de 400 nl pe minut. Apoi, peptidele au fost separate cu ajutorul unui gradient binar de 180 minute în două trepte, de la 10% la 33% B la un debit de 300 nl pe minut. Gradientul a fost compus din solvent A (0,1% acid formic în apă) şi solvent B (0,1% acid formic în acetonitril). Un capilar din sticlă aurită (PicoTip, New Objective) a fost utilizat pentru introducerea în sursa nanoESI. Spectrometrele de masă LTQ-Orbitrap au fost operate în modul dependent de date folosindu-se o strategie TOP5. Pe scurt, un ciclu de scanare a fost iniţiat cu o scanare completă de mare precizie masică în Orbitrap (R = 30.000), urmată de scanări MS/MS tot în Orbitrap (R = 7500) pe cele mai abundenţi 5 ioni precursori cu excluderea dinamică a ionilor selectaţi anterior. Spectrul de masă tandem a fost interpretat de SEQUEST şi alte controale manuale. Secvenţa peptidică identificată a fost asigurată pin compararea modelului de fragmentare a peptidei naturale generat cu modelul de fragmentare a peptidei sintetice de referinţă, cu secvenţă identică.
Cuantificarea LC-MS relativă fără etichete a fost efectuată prin numărarea ionilor, adică prin extracţie şi analiză a caracteristicilor LC-MS (Mueller et al., 2007). Metoda presupune că zona de semnal LC-MS a peptidei se corelează cu abundenţa sa în probă. Caracteristicile extrase au fost prelucrate APOI prin deconvoluţia de stare a încărcării şi alinierea timpului de retenţie (Mueller et al., 2008; Sturm et al., 2008). În final, toate caracteristicile LC-MS au fost referenţiate încrucişat cu rezultatele identificării secvenţei pentru a combina datele cantitative ale diferitelor probe şi ţesuturi cu profilurile de prezentare ale peptidelor. Datele cantitative au fost normalizate pe două niveluri în funcţie de tendinţa centrală pentru a ţine cont de variaţiile în cadrul replicilor tehnice şi biologice. Astfel, fiecare peptidă identificată poate fi asociată cu date cantitative care permit cuantificarea relativă între probe şi ţesuturi. În plus, toate datele cantitative obţinute pentru candidaţii peptidici au fost inspectate manual pentru a se asigura consecvenţa datelor şi a se verifica acurateţea analizei automate. Pentru fiecare peptidă a fost calculat un profil de prezentare care arată prezentarea medie a probei, precum şi variaţiile replicilor. Profilurile juxtapun probe de cancer ovarian cu o referinţă de probe de ţesut normal.
Profilurile de prezentare ale peptidelor exemplificate supraprezentate sunt prezentate în Figura 1. Scorurile de prezentare pentru exemple de peptide sunt prezentate în Tabelul 8.
Tabelul 8: Scoruri de prezentare. Tabelul prezintă peptide care sunt extrem de supraprezentate pe tumori în comparaţie cu un panel de ţesuturi normale (+++), foarte supraprezentate pe tumori în comparaţie cu un panou de ţesuturi normale (++) sau supraprezentate pe tumori în comparaţie cu un panel de ţesuturi normale (+). Panelul de ţesuturi normale a constat din: ţesut adipos, glandă suprarenală, arteră, venă, măduvă osoasă, creier, nerv central şi periferic, colon, rect, intestin subţire (inclusiv duoden), esofag, vezică biliară, inimă, rinichi, ficat, plămân, ganglion limfatic, leucocite mononucleare, pancreas, peritoneu, hipofiză, pleură, glandă salivară, muşchi scheletic, piele, splină, stomac, timus, glandă tiroidă, trahee, ureter, vezică urinară.
SEQ ID NO Secvenţă Prezentare a peptidei 1 SLMEPPAVLLL +++ 2 SLLEADPFL +++ 3 SLASKLTTL +++ 4 GIMEHITKI +++ 5 HLTEVYPEL +++ 6 VLVSDGVHSV +++ 7 SLVGLLLYL +++ 8 FTLGNVVGMYL +++ 9 GAAKDLPGV ++ 10 FLATFPLAAV +++ 11 KIFEMLEGV +++ 12 SLWPDPMEV +++ 13 YLMDESLNL +++ 14 AAYGGLNEKSFV +++ 15 VLLTFKIFL +++ 16 VLFQGQASL ++ 17 GLLPGDRLVSV +++ 18 YLVAKLVEV +++ 20 RMIEYFIDV +++ 21 VLDELDMEL +++ 23 VLLDDIFAQL +++ 24 SLSDGLEEV ++ 25 FLPDEPYIKV +++ 26 ALLELAEEL +++ 27 ILADIVISA + 28 QLLDETSAITL +++ 29 KMLGIPISNILMV ++ 30 LILDWVPYI ++ 31 YLAPELFVNV +++ 32 KLDDLTQDLTV +++ 33 VLLSLLEKV ++ 34 ILVEADSLWVV +++ 35 KINDTIYEV +++ 36 YVLEDLEVTV +++ 37 LLWDVVTGQSV +++ 38 FLLEDDIHVS +++ 39 SVAPNLPAV +++ 40 TLLVKVFSV +++ 41 SLMPHIPGL +++ 42 VLLQKIVSA +++ 43 VLSSLEINI + 44 ILDPISSGFLL +++ 45 SLWQDIPDV +++ 46 ILTEENIHL +++ 47 ILLSVPLLVV +++ 48 ALAELYEDEV +++ 50 SLSELEALM +++ 51 LLPDLEFYV +++ 52 FLLAHGLGFLL +++ 53 KMIETDILQKV +++ 54 SLLEQGKEPWMV +++ 55 SLLDLETLSL +++ 56 KLYEGIPVLL +++ 57 TLAELQPPVQL +++ 58 FLDTLKDLI ++ 59 IMEDIILTL +++ 60 SLTIDGIYYV +++ 61 FLQGYQLHL +++ 62 VLLDVSAGQLLM +++ 63 YLLPSGGSVTL +++ 64 YAAPGGLIGV + 65 LKVNQGLESL +++ 67 TLLAEALVTV +++ 68 SLMELPRGLFL +++ 69 FQLDPSSGVLVTV +++ 70 GLLDYPVGV +++ 71 GILARIASV +++ 72 SLLELDGINL +++ 73 NIFDLQIYV +++ 74 ALLDPEVLSIFV +++ 75 GLLEVMVNL +++ 76 ILIDSIYKV +++ 77 ILVEADGAWVV +++ 78 SLFSSLEPQIQPV +++ 79 SLFIGEKAVLL ++ 81 FLFSQLQYL +++ 82 FLSSVTYNL +++ 83 ILAPTVMMI +++ 84 VTFGEKLLGV +++ 86 NLIGKIENV + 87 ALPEAPAPLLPHIT +++ 88 FLLVGDLMAV +++ 89 YILPTETIYV +++ 90 TLLQIIETV +++ 91 IMQDFPAEIFL +++ 92 YLIPFTGIVGL +++ 93 LLQAIKLYL +++ 94 YLIDIKTIAI +++ 96 YIFTDNPAAV +++ 97 SLINGSFLV +++ 98 LIIDQADIYL +++ 99 ALVSKGLATV +++ 100 YLLSTNAQL +++ 101 ILVGGGALATV +++ 102 YLFESEGLVL +++ 103 TLAEEVVAL +++ 105 LLLEHSFEI ++ 106 LLYDAVHIVSV +++ 107 FLQPVDDTQHL +++ 108 ALFPGVALLLA +++ 109 IILSILEQA +++ 110 FLSQVDFEL +++ 111 YVWGFYPAEV +++ 112 FLITSNNQL +++ 113 GLLPTPLFGV +++ 114 SLVGEPILQNV +++ 116 YHIDEEVGF +++ 117 ILPDGEDFLAV +++ 118 KLIDNNINV +++ 119 FLYIGDIVSL ++ 120 ALLGIPLTLV +++ 122 FLLAEDDIYL +++ 123 NLWDLTDASVV +++ 124 ALYETELADA +++ 125 VQIHQVAQV +++ 126 VLAYFLPEA + 127 KIGDEPPKV ++ 129 GLLDGGVDILL ++ 130 FLWNGEDSALL +++ 131 FVPPVTVFPSL +++ 132 LLVEQPPLAGV +++ 134 YLQELIFSV +++ 135 ALSEVDFQL +++ 136 YLADPSNLFVV +++ 137 TLVLTLPTV +++ 138 YQYPRAILSV +++ 139 SVMEVNSGIYRV +++ 141 YLDFSNNRL +++ 142 FLFATPVFI +++ 143 LLLDITPEI +++ 144 YIMEPSIFNTL ++ 145 FLATSGTLAGI +++ 146 SLATAGDGLIEL +++ 147 SLLEAVSFL + 148 ALNPEIVSV +++ 149 NLLELFVQL +++ 150 RLWEEGEELEL +++ 151 KILQQLVTL +++ 152 ILFEDIFDV +++ 153 FLIANVLYL +++ 155 RVANLHFPSV + 156 AISQGITLPSL +++ 157 SLNDEVPEV +++ 158 KLFDVDEDGYI +++ 159 GLVGNPLPSV +++ 160 FLFDEEIEQI ++ 161 ALLEGVNTV +++ 162 YQQAQVPSV +++ 163 ALDEMGDLLQL +++ 164 ALLPQPKNLTV +++ 165 SLLDEIRAV +++ 166 YLNHLEPPV +++ 167 KVLEVTEEFGV ++ 168 KILDADIQL +++ 169 NLPEYLPFV +++ 170 RLQETLSAA +++ 171 LLLPLQILL +++ 172 VLYSYTIITV +++ 173 LLDSASAGLYL +++ 174 ALAQYLITA ++ 175 YLFENISQL +++ 176 YLMEGSYNKVFL +++ 177 YLLPEEYTSTL +++ 178 ALTEIAFVV + 179 KVLNELYTV +++ 180 FQIDPHSGLVTV +++ 181 LLWAGTAFQV +++ 182 MLLEAPGIFL +++ 183 FGLDLVTEL ++ 184 YLMDINGKMWL +++ 185 FLIDDKGYTL +++ 186 TLFFQQNAL + 187 RQISIRGIVGV +++ 188 GLFPVTPEAV + 189 ALQRKLPYV +++ 190 FLSSLTETI +++ 191 LLQEGQALEYV +++ 192 KMLDGASFTL +++ 193 QLLDADGFLNV +++ 194 ALPLFVITV +++ 196 YLYSVEIKL +++ 197 ALGPEGGRV ++ 198 KTINKVPTV +++ 199 ALQDVPLSSV +++ 200 LLFGSVQEV +++ 201 RLVDYLEGI +++ 202 ALLDQQGSRWTL +++ 203 VLLEDAHSHTL +++ 204 KIAENVEEV +++ 205 SLYPGTETMGL +++ 206 VLQEGKLQKLAQL +++ 208 KISPVTFSV +++ 209 KLIESKHEV +++ 210 LLLNAVLTV ++ 211 LLWPGAALL +++ 212 ALWDQDNLSV +++ 213 VTAAYMDTVSL ++ 215 QLINHLHAV +++ 216 NLWEDPYYL +++ 217 ALIHPVSTV +++ 218 SALEELVNV +++ 219 KLSDIGITV +++ 220 LLQKFVPEI +++ 221 ALYEEGLLL +++ 222 NLIENVQRL ++ 223 ALLENIALYL +++ 224 TLIDAQWVL +++ 225 SLLKVLPAL +++ 226 MLYVVPIYL +++ 227 ALMNTLLYL +++ 228 AMQEYIAVV + 229 RLPGPLGTV ++ 230 ILVDWLVEV +++ 231 FLSPQQPPLLL +++ 232 ALLEAQDVELYL +++ 233 VLSETLYEL ++ 234 ALMEDTGRQML +++ 235 YLNDLHEVLL +++ 236 GLLEAKVSL +++ 237 ALLEASGTLLL +++ 238 YLISFQTHI +++ 239 AAFAGKLLSV +++ 240 ILLEQAFYL +++ 241 SLVEVNPAYSV +++ 242 AIAYILQGV +++ 243 LLLNELPSV ++ 244 SLFGGTEITI +++ 245 SMIDDLLGV +++ 246 LLWEVVSQL +++ 247 VLLPNDLLEKV +++ 248 FLFPNQYVDV + 249 LLDGFLVNV +++ 251 ALYTGFSILV +++ 252 LLIGTDVSL +++ 253 GLDAATATV +++ 254 TLLAFIMEL +++ 255 VLASYNLTV +++ 256 FLPPEHTIVYI +++ 257 SIFSAFLSV +++ 259 TLMRQLQQV ++ 261 YVLEFLEEI + 263 LLVSNLDFGV +++ 267 ALQDFLLSV +++ 271 LVYPLELYPA ++ 274 SLLFSLFEA + 275 YLVYILNEL + 277 LLPPLESLATV + 278 QLLDVVLTI + 279 ALWGGTQPLL ++ 280 VLPDPEVLEAV + 281 ILRESTEEL + 282 LLADVVPTT + 285 QLLHVGVTV + 288 NLINEINGV +++ 289 VLLEIEDLQV + 292 LLWEAGSEA + 296 FMEGAIIYV ++ 298 VMITKLVEV ++ 303 AILPQLFMV + 307 ALPVSLPQI + 308 SQYSGQLHEV + 311 RLYTGMHTV + 315 YLQDVVEQA ++ 318 GLINTGVLSV + 319 SLEPQIQPV + 320 KMFEFVEPLL + 321 GLFEDVTQPGILL ++ 322 TLMTSLPAL ++ 323 IQIGEETVITV + 325 FIMPATVADATAV +++ 327 GLAPFTEGISFV ++ 328 ALNDQVFEI + 331 KVDTVWVNV + 332 YLISELEAA + 333 FLPDANSSV ++ 334 TLTKVLVAL + 338 SVLEDPVHAV + 341 SQIALNEKLVNL + 342 HIYDKVMTV + 343 SLLEVNEESTV + 345 VIWKALIHL ++ 346 LLDSKVPSV ++ 348 ILLDVKTRL +++ 351 SLIPNLRNV +++ 352 SLLELLHIYV + 356 KLLGKLPEL ++ 357 SMHDLVLQV ++ 358 ALDEYTSEL + 359 YLLPESVDL + 360 ALDJGASLLHL + 363 KVLDVSDLESV ++ 368 ILLEEVSPEL + 370 SLLQDLVSV + 372 TMLLNIPLV +++ 373 SLLEDKGLAEV + 375 SLTETIEGV +++ 379 IMEGTLTRV + 382 ALQNYIKEA + 384 ILFANPNIFV + 385 SLLEQGLVEA + 386 ILFRYPLTI ++ 390 ALFMKQIYL ++ 394 LLAVIGGLVYL + 395 ALALGGIAVV ++ 396 ALLPDLPAL ++ 397 YLFGERLLEC + 398 KLLEEDGTIITL + 399 YLFEPLYHV +++ 401 ILLDDTGLAYI + 403 KLYDRILRV ++ 404 AIDIJGRDPAV + 406 SVQGEDLYLV ++ 410 VLSDVIPJI ++ 411 LLAHLSPEL + 413 TLLEKVEGC ++ 414 YVDDIFLRV + 415 LLDKVYSSV + 418 ALAELENIEV + 419 GQYEGKVSSV + 420 FMYDTPQEV ++ 421 RLPETLPSL ++ 423 GLDGPPPTV +++ 424 TLLDALYEI + 425 FLYEKSSQV + 427 ALLPLSPYL +++ 428 KLGHTDILVGV ++ 429 GLVNDLARV + 430 HLYSSIEHLTT + 431 SLVNVVPKL + 432 TLIEESAKV +++ 433 AMLNEPWAV +++ 434 KVSNSGITRV +++ 435 WLMPVIPAL +++ 436 HLAEVSAEV +++ 437 SMAPGLVIQAV +++ 438 KLLPLAGLYL +++ 439 YLLQEIYGI +++ 440 ALADGVTMQV +++ 441 ALLENPKMEL +++ 442 GLLGGGGVLGV +++ 443 GLWEIENNPTV ++ 444 GLLRDEALAEV +++ 446 QLIPALAKV +++ 447 QLVPALAKV +++ 448 NLLETKLQL ++ 450 FMIDASVHPTL +++ 451 LLLLDTVTMQV +++ 454 KLPPPPPQA +++ 455 SLLKEPQKVQL + 456 LLIGHLERV ++ 457 SLLPGNLVEKV +++ 458 SLIDKLYNI +++ 459 ALITEVVRL +++ 460 AMLEKNYKL +++ 461 VMFRTPLASV +++ 462 KLAKQPETV +++ 463 SLVESHLSDQLTL +++ 464 ALNDCIYSV +++ 465 QLCDLNAEL +++ 466 VLIANLEKL +++ 468 YLRSVGDGETV + 470 MLQDSIHVV +++ 471 YLYNNMIAKI +++ 472 KLLEVSDDPQV ++ 473 AMATESILHFA +++ 474 YLDPALELGPRNV + 475 LLLNEEALAQI +++ 476 ALMERTGYSMV +++ 477 ALLPASGQIAL +++ 478 YLLHEKLNL +++ 479 SLFGNSGILENV + 480 ALLEDSCHYL + 481 GLIEDYEALL +++ 482 SLAPAGIADA +++ 483 ALTDIVSQV + 486 AVMESIQGV ++ 487 LLINSVFHV + 488 FLAEDPKVTL + 489 KMWEELPEVV +++ 490 FLLQHVQEL +++ 491 GLNDRSDAV +++ 492 SLFDGFADGLGV +++ 494 ALQPEPIKV +++ 495 FIFSEKPVFV + 496 FLVEKQPPQV +++ 497 GLLEKLTAI + 498 KLWTGGLDNTV + 499 KIFDIDEAEEGV +++ 500 SLMEDQVLQL + 501 LLDPNVKSIFV ++ 502 RLLAQVPGL +++ 503 SLNHFTHSV + 504 GLSDGNPSL +++ 505 SLAPGDVVRQV +++ 506 KLLGKVETA +++ 507 KLIDDQDISISL + 508 ILAQEQLVVGV +++ 509 FLFDTKPLIV +++ 510 KLYSVVSQL +++ 511 FLDPYCSASV +++ 512 SLSEIVPCL +++ 513 SLWPSPEQL +++ 514 ILVDWLVQV +++ 515 LLQELVLFL +++ 516 AVGPASILKEV +++ 517 LLMPIPEGLTL + 518 KLNAEVACV +++ 519 GLLHLTLLL +++ 520 LAVHPSGVAL ++ 521 MLLTKLPTI ++ 522 TLWYRSPEV +++ 523 YQIPRTFTL + 525 VLLEAGEGLVTI + 526 RLAEVGQYEQV + 527 FLLEPGNLEV +++ 528 SVAEGRALMSV + 529 LLADELITV ++ 530 VMYADIGGMDI + 531 YTLPIASSIRL + 538 LLLAHIIAL ++ 539 ALFDAQAQV ++ 540 ALIPETTTLTV ++ 541 SMLEPVPEL + 543 GLLPTPITQQASL + 545 LLADLLHNV + 546 VMIAGKVAVV + 550 FLYDEIEAEVNL + 551 KLYESLLPFA ++ 554 LLMPSSEDLLL ++ 557 KLYDDMIRL + 558 GLLENIPRV ++ 560 ALWDIETGQQTTT + 561 YLQLTQSEL +++ 563 WLLPYNGVTV + 564 TVTNAVVTV ++ 565 ALQETPTSV ++ 566 VIADGGIQNV ++ 568 TLYDIAHTPGV ++ 570 ALANQIPTV + 574 YLLQEPPRTV + 575 YLISQVEGHQV + 576 ILLNNSGQIKL ++ 579 NLMEMVAQL ++ 586 KLKPGDLVGV + 588 SLLPLSHLV + 589 KLYPQLPAEI + 590 SLIEKLWQT + 591 SMAELDIKL ++ 593 GLPRFGIEMV + 595 VLLSIYPRV + 597 KLLEGQVIQL + 599 YLLNDASLISV ++ 601 SAFPFPVTV + 603 FLIEPEHVNTV + 606 ALWETEVYI ++ 610 LLAPTPYIIGV + 613 RLLPPGAVVAV ++ 618 VLFDSESIGIYV + 619 ALQDRVPLA + 625 VVLEGASLETV + 626 LLMATILHL ++ 627 KLLETELLQEI + 629 HLLNESPML ++ 630 LLSHVIVAL + 631 FLDVFLPRV + 632 YLIPDIDLKL ++ 634 VVAEFVPLI + 637 SIYGGFLLGV ++ 638 KLIQESPTV + 639 SLFQNCFEL + 640 YLFSEALNAA +
EXEMPLUL 2
Profilarea exprimării genelor care codifică peptidele descrise
Supraprezentarea sau prezentarea specifică a unei peptide pe celule tumorale în comparaţie cu celule normale este suficientă pentru utilitatea sa în imunoterapie, iar unele peptide sunt specifice tumorii în pofida proteinei-sursă care apare şi în ţesuturile normale. Totuşi, profilarea exprimării ARNm adaugă un nivel suplimentar de siguranţă în selectarea ţintelor peptidice pentru imunoterapii. În special pentru opţiunile terapeutice cu riscuri mari de siguranţă, cum ar fi TCR-urile maturizate în funcţie de afinitate, peptida-ţintă ideală va fi derivată dintr-o proteină care este unică pentru tumoare şi care nu se găseşte pe ţesuturi normale.
Surse de ARN şi pregătirea acestora
Eşantioanele de ţesut prelevate chirurgical au fost furnizate aşa cum este indicat mai sus (a se vedea Exemplul 1) după obţinerea consimţământului informat scris de la fiecare pacient. Probele de ţesut tumoral au fost îngheţate instantaneu imediat după intervenţia chirurgicală şi au fost ulterior omogenizate cu mojar şi pistil sub azot lichid. ARN-ul total a fost preparat din aceste probe, utilizându-se reactiv TRI (Ambion, Darmstadt, Germania), urmat de o curăţare cu RNeasy (QIAGEN, Hilden, Germania); ambele metode au fost executate conform protocolului producătorului.
ARN-ul total din ţesuturi umane sănătoase pentru experimentele RNASeq a fost obţinut de la: Asterand, Detroit, SUA şi Royston, Herts, Regatul Unit; ProteoGenex Inc., Culver City, CA, SUA; Geneticist Inc., Glendale, CA, SUA; Institutul Naţional al Cancerului „Pascale», Unitatea de Biologie Moleculară şi Oncologie Virală (IRCCS), Napoli, Italia; Spitalul Universitar din Heidelberg, Germania; BioCat GmbH, Heidelberg, Germania.
Calitatea şi cantitatea tuturor probelor de ARN au fost evaluate printr-un bioanalizor Agilent 2100 (Agilent, Waldbronn, Germania) cu trusă RNA 6000 Pico LabChip (Agilent).
Experimente RNAseq
Analiza exprimării genice a probelor de ARN tumoral şi de ţesut normal a fost realizată prin secvenţiere de generaţie următoare (RNAseq) de către CeGaT (Tübingen, Germania). Pe scurt, bibliotecile de secvenţiere sunt pregătite utilizându-se kitul de reactivi Illumina HiSeq v4 conform protocolului furnizorului (Illumina Inc., San Diego, CA, SUA), care include fragmentarea ARN-ului, conversia ADNc-ului şi adăugarea de adaptoare de secvenţiere. Bibliotecile obţinute din mai multe probe sunt amestecate echimolar şi secvenţiate pe secvenţiatorul Illumina HiSeq 2500 conform instrucţiunilor producătorului, generându-se citiri de capete singulare de 50 bp. Citirile procesate sunt cartografiate genomul uman (GRCh38) utilizându-se software-ul STAR. Datele de exprimare sunt furnizate la nivel de transcripţie sub formă de RPKM (citiri cartografiate Reads Per Kilobase per Million generate de software-ul Cufflinks) şi la nivel de exon (citiri totale generate de software-ul Bedtools), pe baza adnotărilor bazei de date de secvenţe ensembl (Ensembl77). Citirile la nivel de exon sunt normalizate pentru lungimea exonului şi dimensiunea alinierii pentru a se obţine valori RPKM.
Exemplele de profiluri de exprimare ale genelor-sursă descrise care sunt puternic supraexprimate sau exprimate exclusiv în cancerul ovarian sunt prezentate în Figurile 2A-2D. Scorurile de exprimare pentru alte exemple de gene sunt prezentate în Tabelul 9.
Tabelul 9: Scoruri de exprimare. Tabelul enumeră peptide din gene care sunt extrem de supraexprimate pe tumori în comparaţie cu un panel de ţesuturi normale (+++), foarte supraexprimate pe tumori în comparaţie cu un panou de ţesuturi normale (++) sau supraexprimate pe tumori în comparaţie cu un panel de ţesuturi normale (+). Valoarea de referinţă pentru acest scor a fost calculată din măsurători ale următoarelor ţesuturi normale: ţesut adipos, glandă suprarenală, arteră, măduvă osoasă, creier, colon, esofag, vezică biliară, inimă, rinichi, ficat, plămân, ganglion limfatic, pancreas, hipofiză, rect, muşchi scheletic, piele, intestin subţire, splină, stomac, timus, glanda tiroidă, trahee, vezică urinară, venă.
SEQ ID NO Nume genă Secvenţă Genă Exprimare 1 CCNA1 SLMEPPAVLLL +++ 2 CCNA1 SLLEADPFL +++ 3 MUC16 SLASKLTTL +++ 4 MUC16 GIMEHITKI +++ 5 MUC16 HLTEVYPEL +++ 11 CT45A1, CT45A3, CT45A5, CT45A6, CT45A2, RP11-342L5.1 KIFEMLEGV +++ 15 GPR64 VLLTFKIFL +++ 21 IFI30 VLDELDMEL + 25 CLDN16 FLPDEPYIKV +++ 41 TDRD9 SLMPHIPGL + 42 TDRD9 VLLQKIVSA + 45 ARHGEF19 SLWQDIPDV ++ 67 MUC20 TLLAEALVTV + 69 FAT2 FQLDPSSGVLVTV +++ 72 VWDE SLLELDGINL +++ 81 NUP205 FLFSQLQYL + 101 GPD2 ILVGGGALATV + 102 GAS2L3 YLFESEGLVL ++ 113 BPIFB3 GLLPTPLFGV +++ 114 BPIFB3 SLVGEPILQNV +++ 115 AQP5 AIAGAGILYGV ++ 116 IDO1 YHIDEEVGF +++ 118 ITGB8 KLIDNNINV ++ 126 MCM2 VLAYFLPEA + 171 KLK7 LLLPLQILL +++ 173 KIF15 LLDSASAGLYL +++ 181 KIAA1324 LLWAGTAFQV + 183 RNF213 FGLDLVTEL ++ 184 RNF213 YLMDINGKMWL ++ 193 CLSPN QLLDADGFLNV +++ 194 SLC28A3 ALPLFVITV ++ 195 MROH6 GLFADLLPRL + 197 SOX17 ALGPEGGRV ++ 210 UNG LLLNAVLTV + 215 BHLHE41 QLINHLHAV ++ 230 CCNA2, CCNA1, CCNB3 ILVDWLVEV +++ 233 TIMELESS VLSETLYEL ++ 235 CCNE1 YLNDLHEVLL ++ 239 RSAD2 AAFAGKLLSV + 244 PKHD1L1 SLFGGTEITI +++ 258 NCAPD2 ELAERVPAI ++ 259 C20orf96 TLMRQLQQV + 266 ESR1 KITDTLIHL +++ 310 GGT6 FLVDTPLARA + 311 SGPP2 RLYTGMHTV + 317 FAT2 SLAALVVHV ++ 327 APOL2 GLAPFTEGISFV ++ 335 IGHG1, IGHG4, IGHG3, IGHG2 YSLSSVVTV +++ 339 HDGF GLWEIENNPTVKA + 342 VWA2 HIYDKVMTV ++ 350 LAMA5 ALLDVTHSELTV ++ 371 RNF213 FLQAHLHTA ++ 372 RNF213 TMLLNIPLV ++ 387 ALMS1 ALFQATAEV + 393 EPPK1 GLLDTQTSQVLTA ++ 395 ARID5B ALALGGIAVV + 408 KLHL14 VLDDSIYLV +++ 409 KLHL14 LLDAMNYHL +++ 421 SCNN1A RLPETLPSL +++ 423 TNFAIP2 GLDGPPPTV ++ 426 NCAPD2 RLADKSVLV + 427 VTCN1 ALLPLSPYL +++ 432 ABCC4 TLIEESAKV + 442 BPIFB4 GLLGGGGVLGV ++ 443 HDGF, HDGFL1 GLWEIENNPTV + 446 EYA4, EYA1, EYA2 QLIPALAKV +++ 456 NUP205 LLIGHLERV + 465 KIFC1 QLCDLNAEL ++ 466 ZYG11A VLIANLEKL ++ 467 MX2 FLAKDFNFL ++ 484 KIF15 SLIEKVTQL +++ 494 SORL1 ALQPEPIKV ++ 495 SORL1 FIFSEKPVFV + 509 CANX FLFDTKPLIV + 512 CCNA1 SLSEIVPCL +++ 519 NFE2L3 GLLHLTLLL +++ 523 GAB2 YQIPRTFTL +++ 551 NCAPD3 KLYESLLPFA + 579 CHD7 NLMEMVAQL ++ 580 ASUN LLMENAERV + 587 KLHL14 VMNDRLYAI +++ 588 RNF213 SLLPLSHLV + 595 TAP1 VLLSIYPRV ++ 602 ERMP1 YLLEQIKLIEV ++ 609 HELZ2 ALWKQLLEL + 614 UBE2L6 LLLPDQPPYHL ++ 616 TRIP13 VLIDEVESL ++ 629 NUP205 HLLNESPML + 631 PRKDC FLDVFLPRV + 632 SMARCC1 YLIPDIDLKL +
EXEMPLUL 3
Imunogenitatea in vitro pentru peptide prezentate MHC de clasă I
Pentru a obţine informaţii cu privire la imunogenitatea TUMAP-urilor descrise, inventatorii au efectuat investigaţii utilizând un test in vitro de amorsare a celulelor T pe baza stimulărilor repetate de celule T CD8+ cu celule care prezintă un antigen artificial (aAPC) încărcate cu complexe de peptide/MHC şi anticorp anti-CD28. Astfel inventatorii au putut arăta imunogenitatea pentru 22 TUMAP-uri restricţionate de HLA-A*0201 descrise până în prezent, demonstrând că aceste peptide sunt epitopi ai celulelor T împotriva cărora există celule T precursoare CD8+ la oameni (Tabelul 10).
Stimularea in vitro a celulelor T CD8+
Pentru a efectua stimulări in vitro de către celule prezentatoare de antigen artificiale încărcate cu complex peptidă-MHC (pMHC) şi anticorp anti-CD28, inventatorii au izolat mai întâi celule T CD8+ din produse de leucafereză HLA-A*02 proaspete prin selectare pozitivă utilizând microgranule CD8 (Miltenyi Biotec, Bergisch-Gladbach, Germania) de la donatori sănătoşi, obţinute de la University Clinics Mannheim, Germania, după consimţământ informat.
PBMC-urile şi limfocitele CD8+ izolate au fost incubate până la utilizare în mediu de celule T (TCM) constând din RPMI-Glutamax (Invitrogen, Karlsruhe, Germania) suplimentat cu ser AB uman inactivat la căldură 10% (PAN-Biotech, Aidenbach, 100 U/ml penicilină/100 µg/ml streptomicină (Cambrex, Köln, Germania), 1 mM piruvat de sodiu (CC Pro, Oberdorla, Germania), 20 µg/ml gentamicină (Cambrex). În această etapă s-au adăugat, de asemenea, la TCM 2,5 ng/ml IL-7 (PromoCell, Heidelberg, Germania) şi 10 U/ml IL-2 (Novartis Pharma, Nьrnberg, Germania).
Generarea granulelor acoperite cu pMHC/anti-CD28, stimularea celulelor T şi citirea au fost realizate într-un sistem in vitro înalt definit utilizându-se 4 molecule diferite de pMHC pentru fiecare condiţie de stimulare şi 8 molecule diferite de pMHC pentru fiecare condiţie de citire.
Anticorpul purificat costimulator 9.3 anti-uman IG2a CD28 de cobai (Jung et al., 1987) a fost biotinilat chimic folosind sulfo-N-hidroxisuccinimicobiotină în condiţiile recomandate de producător (Perbio, Bonn, Germania). Granulele utilizate au fost de particule de polistiren de 5,6 µm acoperite cu streptavidină (Bangs Laboratories, Illinois, SUA).
pMHC-ul utilizat pentru stimularea controalelor pozitiv şi negativ a fost A*0201/MLA-001 (peptidă ELAGIGILTV (SEQ ID NO 664) din Melan-A/MART-1) modificat şi, respectiv, A*0201/DDX5-001 (YLLPAIVHI din DDX5, SEQ ID NO 665).
800.000 de granule/200 µl au fost acoperite în plăci cu 96 de godeuri în prezenţa a 4x12,5 ng de biotină-pMHC diferite, au fost spălate şi apoi s-au adăugat 600 ng de biotină anti-CD28 într-un volum de 200 µl. Stimulările au fost iniţiate în plăci de 96 de godeuri prin coincubare cu 1x106 celule T CD8+ cu 2x105 perle tapetate spălate în 200 µl TCM suplimentat cu 5 ng/ml IL-12 (PromoCell) pentru 3 zile la 37°C. Jumătate din mediu a fost apoi schimbat cu TCM proaspete suplimentate cu 80 U/ml IL-2, iar incubarea a fost continuată timp de 4 zile la 37°C. Acest ciclu de stimulare s-a efectuat în total de trei ori. Pentru citirea multimerului pMHC folosindu-se 8 molecule pMHC diferite per condiţie, a fost utilizată o abordare de codificare combinatorică bidimensională, aşa cum a fost descris anterior (Andersen et al., 2012), cu modificări minore care cuprind cuplarea la 5 fluorocromi diferiţi. În final, s-au efectuat analize multimerice prin colorarea celulelor cu colorant aproape IR viu/mort (Invitrogen, Karlsruhe, Germania), clonă de anticorp CD1-FITC SK1 (BD, Heidelberg, Germania) şi multimeri fluorescenţi pMHC. Pentru analiză a fost utilizat un citometru BD LSRII SORP echipat cu lasere şi filtre adecvate. Celulele specifice peptidei au fost calculate ca procentaje din totalul celulelor CD8+. Evaluarea analizei multimerice a fost efectuată utilizându-se software-ul FlowJo (Tree Star, Oregon, SUA). Amorsarea in vitro a limfocitelor multimer+ CD8+ specifice a fost detectată prin comparaţie cu stimulări de control negative. Imunogenitatea pentru un antigen dat a fost detectată dacă cel puţin un godeu evaluabil stimulat in vitro al unui donor sănătos a fost găsit conţinând o anumită linie de celule T CD8+ după stimulare in vitro (adică acest godeu conţine cel puţin 1% de multimer+ specific între celulele T CD8+ şi procentajul celulelor tetramer+ este de cel puţin 10 ori mediana stimulărilor negative).
Imunogenitatea in vitro pentru peptide de cancer ovarian
Pentru peptidele HLA de clasă I testate, imunogenitatea in vitro se poate demonstra prin generarea de linii de celule T specifice peptidelor. Exemple de rezultate ale citometriei de flux după colorarea cu multimer TUMAP-specific pentru două peptide descrise sunt prezentate în Figura 3 împreună cu controalele negative corespunzătoare. Rezultatele pentru şase peptide descrise sunt rezumate în Tabelul 10A şi Tabelul 10B.
Tabelul 10A: Imunogenitatea in vitro a peptidelor HLA de clasă I descrise Rezultatele exemplificative ale experimentelor de imunogenitate in vitro efectuate de către solicitant pentru peptidele descrise. <20 % = +; 20 % - 49 % = ++; 50 % - 69 %= +++; >= 70 % = ++++
SEQ ID NO Secvenţă godeuri donatori 283 ALYIGDGYVIHLA + +++ 648 LLWGNAIFL ++ +++ 652 TLWYRAPEV +++ ++++ 659 ILFPDIIARA + +++ 662 KIQEILTQV + +++ 663 KIQEMQHFL + +++
Tabelul 10B: Imunogenitatea in vitro a peptidelor HLA de clasă I suplimentare descrise. Rezultatele exemplificative ale experimentelor de imunogenitate in vitro efectuate de către solicitant pentru peptidele restricţionate HLA-A*02 descrise. Sunt indicate rezultatele experimentelor de imunogenitate in vitro. Procentajele de godeuri şi donatori pozitivi (printre evaluabili) sunt rezumate după cum este indicat; <20% = +; 20% - 49% = ++; 50% - 69% = +++; >= 70% = ++++
SEQ ID NO Secvenţă Godeuri pozitive [%] 2 SLLEADPFL "+" 3 SLASKLTTL "+" 5 HLTEVYPEL "+++" 7 SLVGLLLYL "++" 8 FTLGNVVGMYL "+" 11 KIFEMLEGV "+" 17 GLLPGDRLVSV "++" 19 FMVDNEAIYDI "++" 36 YVLEDLEVTV "+" 38 FLLEDDIHVS "+" 40 TLLVKVFSV "++" 48 ALAELYEDEV "+" 49 YLPAVFEEV "++" 56 KLYEGIPVLL "+" 60 SLTIDGIYYV "++++" 61 FLQGYQLHL "++" 79 SLFIGEKAVLL "+" 108 ALFPGVALLLA "++" 113 GLLPTPLFGV "+" 118 KLIDNNINV "+" 141 YLDFSNNRL "+" 143 LLLDITPEI "+" 150 RLWEEGEELEL "+" 152 ILFEDIFDV "++" 157 SLNDEVPEV "+++" 166 YLNHLEPPV "++++" 191 LLQEGQALEYV "+++" 198 KTINKVPTV "++" 199 ALQDVPLSSV "+" 215 QLINHLHAV "++" 242 AIAYILQGV "+++" 247 VLLPNDLLEKV "+" 319 SLEPQIQPV "+" 384 ILFANPNIFV "+" 395 ALALGGIAVV "+++" 443 GLWEIENNPTV "+" 446 QLIPALAKV "++" 454 KLPPPPPQA "++" 460 AMLEKNYKL "+" 463 SLVESHLSDQLTL "++" 489 KMWEELPEVV "+" 499 KIFDIDEAEEGV "+" 511 FLDPYCSASV "+" 518 KLNAEVACV "++" 603 FLIEPEHVNTV "+"
EXEMPLUL 4
Sinteza peptidelor
Toate peptidele au fost sintetizate utilizându-se sinteza standard şi bine stabilită de peptide în fază solidă utilizându-se strategia Fmoc. Identitatea şi puritatea fiecărei peptide individuale au fost determinate prin spectrometrie de masă şi RP-HPLC analitic. Peptidele au fost obţinute sub formă de liofilizaţi de culoare albă până la albă (sare de trifluoroacetat) cu purităţi >50%. Toate TUMAP-urile se administrează preferabil ca săruri de trifluoroacetat sau de acetat, fiind posibile şi alte săruri.
EXEMPLUL 5
Teste de legare la MHC
Peptidele candidate pentru terapii bazate pe celule T, aşa cum sunt descrise, au fost testate în continuare în privinţa capacităţii lor de legare la MHC (afinitate). Complecşii peptidă-MHC individuali au fost produse prin schimb UV-ligand, unde o peptidă sensibilă la UV este scindată la iradiere UV şi schimbată cu peptida de interes, aşa cum a fost analizată. Doar candidaţii peptidici care se pot lega şi stabiliza în mod eficient moleculele de MHC receptive la peptide împiedică disocierea complexelor MHC. Pentru a determina randamentul reacţiei de schimb, a fost efectuat un ELISA bazat pe detectarea lanţului uşor (β2m) al complecşilor MHC stabilizaţi. Testul a fost efectuat aşa cum este descris cu caracter general în Rodenko et al. (Rodenko et al., 2006).
Plăci de 96 de godeuri MAXISorp (NUNC) au fost acoperite peste noapte cu 2 ug/ml streptavidină în PBS la temperatura camerei, au fost spălate de 4 ori şi au fost blocate pentru 1 oră la 37°C în 2% BSA care conţinea tamponul de blocare. Monomerii HLA-A*02:01/MLA-001 reasamblaţi au servit ca standarde, acoperind domeniul 15-500 ng/ml. Monomerii peptidă-MHC ai reacţiei de schimb UV au fost diluaţi de 100 de ori în tampon de blocare. Probele au fost incubate timp de 1 oră la 37°C, au fost spălate de patru ori, au fost incubate cu 2ug/ml anti-β2m HRP conjugat timp de 1 oră la 37°C, au fost spălate din nou şi au fost detectat cu soluţia TMB stopată cu NH2SO4. Absorbţia a fost măsurată la 450 nm. Peptidele candidate care prezintă un randament de schimb mare (preferabil mai mare de 50%, cele mai preferabil mai mare de 75 %) sunt, în general, preferate pentru o generare şi producţie de anticorpi sau fragmente ale acestora şi/sau receptori de celule T sau fragmente ale acestora, deoarece arată suficientă aviditate la molecule de MHC şi împiedică disocierea complecşilor MHC.
Tabelul 11: Scoruri de legare MHC clasă I. Legarea peptidelor restricţionate HLA de clasă I la HLA-A*02:01 fost clasificată prin randamentul schimbului peptidic: >10% = +; >20% = ++; >50 = +++; > 75% = ++++
SEQ ID Secvenţă Schimb de peptide 1 SLMEPPAVLLL "+++" 2 SLLEADPFL "+++" 3 SLASKLTTL "++++" 4 GIMEHITKI "++++" 5 HLTEVYPEL "+++" 6 VLVSDGVHSV "+++" 7 SLVGLLLYL "++++" 8 FTLGNVVGMYL "++++" 9 GAAKDLPGV "++" 10 FLATFPLAAV "++++" 11 KIFEMLEGV "+++" 12 SLWPDPMEV "+++" 13 YLMDESLNL "+++" 14 AAYGGLNEKSFV "+++" 15 VLLTFKIFL "++" 16 VLFQGQASL "+++" 17 GLLPGDRLVSV "+++" 18 YLVAKLVEV "++" 19 FMVDNEAIYDI "++++" 20 RMIEYFIDV "+++" 21 VLDELDMEL "++" 22 IMEENPGIFAV "+++" 23 VLLDDIFAQL "+++" 24 SLSDGLEEV "++" 25 FLPDEPYIKV "+++" 26 ALLELAEEL "+++" 27 ILADIVISA "+++" 28 QLLDETSAITL "+++" 29 KMLGIPISNILMV "+++" 30 LILDWVPYI "+++" 31 YLAPELFVNV "++" 32 KLDDLTQDLTV "++" 33 VLLSLLEKV "++" 34 ILVEADSLWVV "+++" 35 KINDTIYEV "+++" 36 YVLEDLEVTV "++" 38 FLLEDDIHVS "+++" 39 SVAPNLPAV "+++" 40 TLLVKVFSV "+++" 41 SLMPHIPGL "+++" 42 VLLQKIVSA "+++" 43 VLSSLEINI "++" 44 ILDPISSGFLL "++" 45 SLWQDIPDV "+++" 46 ILTEENIHL "+++" 47 ILLSVPLLVV "++" 48 ALAELYEDEV "+++" 49 YLPAVFEEV "+++" 50 SLSELEALM "+++" 51 LLPDLEFYV "++++" 52 FLLAHGLGFLL "++++" 53 KMIETDILQKV "++++" 54 SLLEQGKEPWMV "+++" 55 SLLDLETLSL "++++" 56 KLYEGIPVLL "++++" 57 TLAELQPPVQL "+++" 58 FLDTLKDLI "+++" 59 IMEDIILTL "+++" 60 SLTIDGIYYV "++++" 61 FLQGYQLHL "++++" 62 VLLDVSAGQLLM "++++" 63 YLLPSGGSVTL "++" 64 YAAPGGLIGV "++" 66 FLDENIGGVAV "+++" 67 TLLAEALVTV "+++" 68 SLMELPRGLFL "++++" 69 FQLDPSSGVLVTV "+++" 70 GLLDYPVGV "+++" 71 GILARIASV "+++" 72 SLLELDGINL "+++" 73 NIFDLQIYV "+++" 74 ALLDPEVLSIFV "+++" 75 GLLEVMVNL "+++" 76 ILIDSIYKV "+++" 77 ILVEADGAWVV "++++" 78 SLFSSLEPQIQPV "+++" 79 SLFIGEKAVLL "+++" 80 FLYDNLVESL "++" 81 FLFSQLQYL "++" 82 FLSSVTYNL "+++" 83 ILAPTVMMI "+++" 84 VTFGEKLLGV "++" 85 KMSELRVTL "+++" 86 NLIGKIENV "+++" 87 ALPEAPAPLLPHIT "++" 88 FLLVGDLMAV "+++" 89 YILPTETIYV "++++" 90 TLLQIIETV "+++" 91 IMQDFPAEIFL "++++" 92 YLIPFTGIVGL "++" 93 LLQAIKLYL "++" 94 YLIDIKTIAI "++" 95 SVIPQIQKV "+++" 96 YIFTDNPAAV "+++" 97 SLINGSFLV "+++" 98 LIIDQADIYL "+++" 99 ALVSKGLATV "++" 100 YLLSTNAQL "++++" 101 ILVGGGALATV "+++" 102 YLFESEGLVL "+++" 103 TLAEEVVAL "+++" 104 STMEQNFLL "++++" 106 LLYDAVHIVSV "+++" 107 FLQPVDDTQHL "+++" 108 ALFPGVALLLA "++++" 109 IILSILEQA "++++" 110 FLSQVDFEL "+++" 111 YVWGFYPAEV "+++" 113 GLLPTPLFGV "+++" 114 SLVGEPILQNV "++" 115 AIAGAGILYGV "++" 116 YHIDEEVGF "+" 117 ILPDGEDFLAV "+++" 118 KLIDNNINV "+++" 119 FLYIGDIVSL "++++" 120 ALLGIPLTLV "+++" 121 GVVDPRAISVL "++" 122 FLLAEDDIYL "+++" 123 NLWDLTDASVV "+++" 124 ALYETELADA "++" 125 VQIHQVAQV "+++" 126 VLAYFLPEA "++++" 127 KIGDEPPKV "++" 128 YLFDDPLSAV "++" 129 GLLDGGVDILL "+++" 130 FLWNGEDSALL "+++" 131 FVPPVTVFPSL "++" 132 LLVEQPPLAGV "+++" 133 KVLSNIHTV "++" 134 YLQELIFSV "+++" 135 ALSEVDFQL "+++" 136 YLADPSNLFVV "+++" 137 TLVLTLPTV "++++" 138 YQYPRAILSV "+++" 139 SVMEVNSGIYRV "+++" 140 YMDAPKAAL "++" 141 YLDFSNNRL "++" 142 FLFATPVFI "+++" 143 LLLDITPEI "++++" 144 YIMEPSIFNTL "+++" 145 FLATSGTLAGI "++" 146 SLATAGDGLIEL "++" 147 SLLEAVSFL "+++" 148 ALNPEIVSV "++" 149 NLLELFVQL "+++" 150 RLWEEGEELEL "+++" 151 KILQQLVTL "+++" 152 ILFEDIFDV "+++" 153 FLIANVLYL "+" 154 ALDDGTPAL "++" 155 RVANLHFPSV "+++" 157 SLNDEVPEV "++" 158 KLFDVDEDGYI "+++" 159 GLVGNPLPSV "++++" 160 FLFDEEIEQI "+++" 161 ALLEGVNTV "+++" 162 YQQAQVPSV "+++" 163 ALDEMGDLLQL "+++" 164 ALLPQPKNLTV "+++" 165 SLLDEIRAV "+++" 166 YLNHLEPPV "+++" 167 KVLEVTEEFGV "+++" 168 KILDADIQL "++++" 169 NLPEYLPFV "+++" 170 RLQETLSAA "+++" 171 LLLPLQILL "+++" 172 VLYSYTIITV "++" 173 LLDSASAGLYL "+++" 174 ALAQYLITA "+++" 175 YLFENISQL "+++" 176 YLMEGSYNKVFL "++" 177 YLLPEEYTSTL "++++" 178 ALTEIAFVV "++++" 179 KVLNELYTV "+++" 180 FQIDPHSGLVTV "++" 181 LLWAGTAFQV "+++" 182 MLLEAPGIFL "+++" 183 FGLDLVTEL "+++" 184 YLMDINGKMWL "+++" 185 FLIDDKGYTL "++" 186 TLFFQQNAL "++" 187 RQISIRGIVGV "+++" 188 GLFPVTPEAV "+++" 189 ALQRKLPYV "+++" 190 FLSSLTETI "+++" 191 LLQEGQALEYV "++" 192 KMLDGASFTL "+++" 193 QLLDADGFLNV "+++" 194 ALPLFVITV "+++" 195 GLFADLLPRL "+++" 196 YLYSVEIKL "++++" 197 ALGPEGGRV "++" 198 KTINKVPTV "+++" 199 ALQDVPLSSV "+++" 200 LLFGSVQEV "+++" 201 RLVDYLEGI "+++" 202 ALLDQQGSRWTL "+++" 204 KIAENVEEV "++" 205 SLYPGTETMGL "+++" 206 VLQEGKLQKLAQL "+++" 207 GLTSTNAEV "++" 208 KISPVTFSV "+++" 209 KLIESKHEV "++" 210 LLLNAVLTV "++" 211 LLWPGAALL "++" 212 ALWDQDNLSV "++" 214 FLLDLDPLLL "+++" 215 QLINHLHAV "+++" 216 NLWEDPYYL "+++" 217 ALIHPVSTV "++" 218 SALEELVNV "++" 219 KLSDIGITV "+++" 220 LLQKFVPEI "++" 221 ALYEEGLLL "++" 222 NLIENVQRL "++" 223 ALLENIALYL "+++" 224 TLIDAQWVL "+++" 225 SLLKVLPAL "+++" 226 MLYVVPIYL "++" 227 ALMNTLLYL "++" 228 AMQEYIAVV "++" 229 RLPGPLGTV "++" 230 ILVDWLVEV "+" 231 FLSPQQPPLLL "++" 232 ALLEAQDVELYL "++" 233 VLSETLYEL "++" 234 ALMEDTGRQML "++" 235 YLNDLHEVLL "++++" 236 GLLEAKVSL "+++" 237 ALLEASGTLLL "++++" 238 YLISFQTHI "+++" 239 AAFAGKLLSV "+++" 240 ILLEQAFYL "+++" 241 SLVEVNPAYSV "+++" 242 AIAYILQGV "++" 243 LLLNELPSV "+++" 244 SLFGGTEITI "+++" 245 SMIDDLLGV "+++" 246 LLWEVVSQL "+++" 247 VLLPNDLLEKV "+++" 248 FLFPNQYVDV "+++" 249 LLDGFLVNV "+++" 250 ALSEEGLLVYL "+++" 251 ALYTGFSILV "++" 252 LLIGTDVSL "+++" 253 GLDAATATV "++" 254 TLLAFIMEL "+++" 255 VLASYNLTV "+++" 256 FLPPEHTIVYI "+++" 257 SIFSAFLSV "+++" 258 ELAERVPAI "++" 261 YVLEFLEEI "++" 262 LLWGDLIWL "+++" 263 LLVSNLDFGV "+++" 264 SLQEQLHSV "+++" 265 LLFGGTKTV "++" 266 KITDTLIHL "+++" 267 ALQDFLLSV "+++" 269 RVLEVGALQAV "++" 270 LLLDEEGTFSL "++" 271 LVYPLELYPA "+++" 272 ALGNTVPAV "+++" 273 NLFQSVREV "++" 274 SLLFSLFEA "++" 275 YLVYILNEL "++" 276 ALFTFSPLTV "+++" 277 LLPPLESLATV "++" 278 QLLDVVLTI "++" 279 ALWGGTQPLL "++" 280 VLPDPEVLEAV "+++" 281 ILRESTEEL "+++" 282 LLADVVPTT "+++" 283 ALYIGDGYVIHLA "+++" 284 ILLSQTTGV "+++" 285 QLLHVGVTV "+++" 286 YLFPGIPEL "+++" 287 FLNEFFLNV "+++" 288 NLINEINGV "+++" 289 VLLEIEDLQV "++++" 295 VLDRESPNV "+++" 296 FMEGAIIYV "+++" 297 VLADIELAQA "+++" 298 VMITKLVEV "+++" 299 YLLETSGNL "+++" 300 ALLGQTFSL "+++" 301 FLVEDLVDSL "+++" 302 ALLQEGEVYSA "+++" 303 AILPQLFMV "++++" 304 MTLGQIYYL "+++" 305 SIANFSEFYV "++++" 306 ALVNVQIPL "+++" 307 ALPVSLPQI "+++" 308 SQYSGQLHEV "+++" 309 GLFDGVPTTA "+++" 310 FLVDTPLARA "++++" 311 RLYTGMHTV "+++" 312 IISDLTIAL "+++" 313 VLFDDELLMV "+++" 314 ALIAEGIALV "+++" 315 YLQDVVEQA "+++" 316 ILLERLWYV "+++" 317 SLAALVVHV "+++" 318 GLINTGVLSV "++" 319 SLEPQIQPV "++" 320 KMFEFVEPLL "++++" 321 GLFEDVTQPGILL "++++" 322 TLMTSLPAL "+++" 324 FLYDEIEAEV "+++" 325 FIMPATVADATAV "+++" 326 FLPEALDFV "+++" 327 GLAPFTEGISFV "+++" 328 ALNDQVFEI "+++" 329 FLVTLNNVEV "++++" 330 QLALKVEGV "+++" 331 KVDTVWVNV "+++" 332 YLISELEAA "+++" 333 FLPDANSSV "++" 334 TLTKVLVAL "+++" 335 YSLSSVVTV "+++" 336 ILLTAIVQV "+++" 337 HLLSELEAAPYL "++++" 339 GLWEIENNPTVKA "++++" 340 ALLSMTFPL "++++" 341 SQIALNEKLVNL "+++" 342 HIYDKVMTV "+++" 343 SLLEVNEESTV "+++" 344 YLQDQHLLLTV "+++" 345 VIWKALIHL "+++" 346 LLDSKVPSV "+++" 347 SLFKHDPAAWEA "++++" 348 ILLDVKTRL "++++" 349 SLTEYLQNV "++++" 350 ALLDVTHSELTV "+++" 351 SLIPNLRNV "+++" 352 SLLELLHIYV "+++" 353 YLFEMDSSL "++" 354 LILEGVDTV "++" 355 SIQQSIERLLV "++" 356 KLLGKLPEL "+++" 357 SMHDLVLQV "+++" 358 ALDEYTSEL "++++" 359 YLLPESVDL "+++" 361 ALYELEGTTV "+++" 362 TLYGLSVLL "+++" 363 KVLDVSDLESV "++" 364 LLQNEQFEL "+++" 365 YVIDQGETDVYV "+++" 366 RLLDMGETDLML "+++" 367 SLQNHNHQL "+++" 369 GLFPEHLIDV "+++" 370 SLLQDLVSV "+++" 371 FLQAHLHTA "++++" 372 TMLLNIPLV "++" 373 SLLEDKGLAEV "++" 374 FLLQQHLISA "++" 375 SLTETIEGV "++" 376 AMFESSQNVLL "++" 377 FLLDSSASV "++" 378 ALGYFVPYV "+++" 379 IMEGTLTRV "++" 380 TLIEDEIATI "++" 381 FIDEAYVEV "++" 382 ALQNYIKEA "++" 383 ALLELENSVTL "+++" 384 ILFANPNIFV "+++" 385 SLLEQGLVEA "++" 386 ILFRYPLTI "+++" 387 ALFQATAEV "++++" 388 SLTIDGIRYV "+++" 389 LLADVTHLL "++" 390 ALFMKQIYL "+++" 391 YVYPQRLNFV "+++" 392 ALLHPQGFEV "++" 393 GLLDTQTSQVLTA "++" 394 LLAVIGGLVYL "+++" 395 ALALGGIAVV "++++" 396 ALLPDLPAL "+++" 397 YLFGERLLEC "+++" 398 KLLEEDGTIITL "++" 399 YLFEPLYHV "+++" 400 SLLTEQDLWTV "++" 401 ILLDDTGLAYI "+++" 402 VLFSGALLGL "++" 403 KLYDRILRV "++" 405 ALYDVFLEV "++" 407 YLMDLINFL "+++" 408 VLDDSIYLV "++" 409 LLDAMNYHL "++" 412 YLDDLNEGVYI "++" 426 RLADKSVLV "+++" 427 ALLPLSPYL "+++" 428 KLGHTDILVGV "++" 429 GLVNDLARV "++" 430 HLYSSIEHLTT "+++" 431 SLVNVVPKL "++" 432 TLIEESAKV "++" 433 AMLNEPWAV "+++" 434 KVSNSGITRV "++" 436 HLAEVSAEV "+++" 437 SMAPGLVIQAV "+++" 438 KLLPLAGLYL "++++" 439 YLLQEIYGI "+++" 440 ALADGVTMQV "++" 441 ALLENPKMEL "+++" 442 GLLGGGGVLGV "+++" 443 GLWEIENNPTV "+++" 444 GLLRDEALAEV "+++" 446 QLIPALAKV "+++" 447 QLVPALAKV "++" 448 NLLETKLQL "+++" 449 KLAEGLDIQL "+++" 450 FMIDASVHPTL "+++" 451 LLLLDTVTMQV "++" 452 ILLEHGADPNL "+++" 453 KLLEATSAV "++" 454 KLPPPPPQA "+++" 455 SLLKEPQKVQL "++" 456 LLIGHLERV "+++" 457 SLLPGNLVEKV "+++" 458 SLIDKLYNI "++" 459 ALITEVVRL "++" 460 AMLEKNYKL "++++" 461 VMFRTPLASV "++" 462 KLAKQPETV "+++" 463 SLVESHLSDQLTL "+++" 464 ALNDCIYSV "+++" 465 QLCDLNAEL "+++" 466 VLIANLEKL "++++" 467 FLAKDFNFL "+++" 468 YLRSVGDGETV "+++" 469 YLASDEITTV "+++" 471 YLYNNMIAKI "+++" 472 KLLEVSDDPQV "+++" 473 AMATESILHFA "+++" 474 YLDPALELGPRNV "+++" 475 LLLNEEALAQI "+++" 476 ALMERTGYSMV "+++" 477 ALLPASGQIAL "+++" 478 YLLHEKLNL "+++" 479 SLFGNSGILENV "+++" 480 ALLEDSCHYL "+++" 481 GLIEDYEALL "+++" 484 SLIEKVTQL "+++" 485 NVPDSFNEV "+++" 486 AVMESIQGV "+++" 487 LLINSVFHV "+++" 488 FLAEDPKVTL "+++" 489 KMWEELPEVV "+++" 490 FLLQHVQEL "+++" 491 GLNDRSDAV "++" 492 SLFDGFADGLGV "+++" 493 GLLGEKTQDLIGV "+++" 494 ALQPEPIKV "++" 495 FIFSEKPVFV "+++" 496 FLVEKQPPQV "+++" 497 GLLEKLTAI "+++" 498 KLWTGGLDNTV "+++" 499 KIFDIDEAEEGV "++" 500 SLMEDQVLQL "+++" 501 LLDPNVKSIFV "+++" 502 RLLAQVPGL "+++" 503 SLNHFTHSV "+++" 504 GLSDGNPSL "++" 505 SLAPGDVVRQV "++" 506 KLLGKVETA "+++" 507 KLIDDQDISISL "+++" 508 ILAQEQLVVGV "+++" 509 FLFDTKPLIV "+++" 510 KLYSVVSQL "++" 511 FLDPYCSASV "++" 512 SLSEIVPCL "+++" 513 SLWPSPEQL "++" 514 ILVDWLVQV "+++" 515 LLQELVLFL "+++" 516 AVGPASILKEV "++" 517 LLMPIPEGLTL "+++" 518 KLNAEVACV "+++" 519 GLLHLTLLL "+++" 520 LAVHPSGVAL "+" 521 MLLTKLPTI "+++" 522 TLWYRSPEV "++" 523 YQIPRTFTL "++" 524 ALIENLTHQI "++" 525 VLLEAGEGLVTI "+++" 526 RLAEVGQYEQV "++" 527 FLLEPGNLEV "++++" 528 SVAEGRALMSV "+++" 529 LLADELITV "+++" 530 VMYADIGGMDI "+++" 531 YTLPIASSIRL "+++" 537 TLAPGEVLRSV "+++" 538 LLLAHIIAL "++" 539 ALFDAQAQV "+++" 541 SMLEPVPEL "+++" 542 RVWDISTVSSV "+++" 543 GLLPTPITQQASL "+++" 544 LLWDVPAPSL "+++" 545 LLADLLHNV "+++" 546 VMIAGKVAVV "+++" 547 TLDITPHTV "+++" 548 ALWENPESGEL "++" 549 AMLENASDIKL "+++" 550 FLYDEIEAEVNL "+++" 551 KLYESLLPFA "+++" 552 GLLDLPFRVGV "++++" 553 SLLNQDLHWSL "++++" 554 LLMPSSEDLLL "+++" 555 YVLEGLKSV "+++" 556 FLTDLEDLTL "+++" 557 KLYDDMIRL "+++" 558 GLLENIPRV "+++" 559 VTVPPGPSL "++" 560 ALWDIETGQQTTT "+++" 561 YLQLTQSEL "+++" 562 YLEELPEKLKL "+++" 563 WLLPYNGVTV "+++" 564 TVTNAVVTV "+++" 565 ALQETPTSV "++" 566 VIADGGIQNV "++" 567 SLLPLDDIVRV "+++" 568 TLYDIAHTPGV "++++" 569 KLVDRTWTL "+++" 570 ALANQIPTV "++" 571 LLLTTIPQI "+++" 572 ALADLIEKELSV "+++" 573 ILVANAIVGV "+++" 574 YLLQEPPRTV "++" 575 YLISQVEGHQV "+++" 576 ILLNNSGQIKL "++++" 577 VMFEDGVLMRL "+++" 578 FLDPGGPMMKL "+++" 579 NLMEMVAQL "++" 580 LLMENAERV "++" 582 TLCDVILMV "+++" 583 ILANDGVLLAA "+++" 584 ALAEVAAMENV "+++" 585 ALWDLAADKQTL "++++" 586 KLKPGDLVGV "+++" 587 VMNDRLYAI "+++" 588 SLLPLSHLV "+++" 589 KLYPQLPAEI "+++" 590 SLIEKLWQT "++" 591 SMAELDIKL "+++" 592 RLLJAAENFL "+++" 593 GLPRFGIEMV "+++" 594 IMLKGDNITL "+++" 595 VLLSIYPRV "+++" 596 ALLDQTKTLAESAL "+++" 597 KLLEGQVIQL "+++" 598 FLFPHSVLV "+++" 599 YLLNDASLISV "+++" 600 ALAAPDIVPAL "+++" 601 SAFPFPVTV "+++" 602 YLLEQIKLIEV "++++" 603 FLIEPEHVNTV "++" 604 SILDRDDIFV "+++" 605 KLYEAVPQL "+++" 606 ALWETEVYI "+++" 607 RLYSGISGLEL "+++" 608 SLLSVSHAL "+++" 609 ALWKQLLEL "+++" 610 LLAPTPYIIGV "+++" 611 YLLDDGTLVV "++++" 612 YLYNEGLSV "+++" 613 RLLPPGAVVAV "+++" 614 LLLPDQPPYHL "+++" 615 VLPPDTDPA "++" 616 VLIDEVESL "+++" 617 ALMYESEKVGV "+++" 618 VLFDSESIGIYV "+++" 619 ALQDRVPLA "+++" 620 KLLNKIYEA "++++" 621 VLMDRLPSLL "++++" 622 RLLGEEVVRVLQA "+++" 623 YLVEDIQHI "+++" 635 SLDSTLHAV "+++"
EXEMPLUL 6
Cuantificarea absolută a peptidelor asociate tumorii prezentate pe suprafaţa celulară
Generarea de lianţi, cum ar fi anticorpi şi/sau TCR-uri, este un proces laborios, care poate fi realizat numai pentru o serie de ţinte selectate. În cazul peptidelor asociate tumorii şi specifice tumorii, criteriile de selecţie includ, dar nu sunt limitate la exclusivitatea prezentării şi la densitatea peptidei prezentate pe suprafaţa celulei. În plus faţă de izolarea şi cuantificarea relativă a peptidelor aşa cum este descris în EXEMPLUL 1, inventatorii au analizat copii absolute de peptide per celulă aşa cum este descris în cererea de brevetare PCT/EP2015/79873. Cuantificarea copiilor de TUMAP-uri per celulă în probe tumorale solide necesită cuantificarea absolută a TUMAP-urilor izolate, a eficacităţii izolării TUMAP-urilor şi a numărului de celule din proba de ţesut analizată. Paşii experimentali sunt descrişi mai jos.
Cuantificarea peptidelor prin nanoLC-MS/MS
Pentru o cuantificare precisă a peptidelor prin spectrometrie de masă, a fost generată o curbă de calibrare pentru fiecare peptidă utilizându-se metoda standard internă. Standardul intern este o variantă marcată cu dublu izotop a fiecărei peptide, adică, în sinteza TUMAP-urilor, au fost incluşi doi aminoacizi marcaţi cu izotopi. Aceasta diferă de peptida asociată tumorii doar prin masa sa, însă nu prezintă nicio diferenţă privind alte proprietăţi fizico-chimice (Anderson et al., 2012). Standardul intern a fost îmbogăţit la fiecare probă pentru MS şi toate semnalele MS au fost normalizate la semnalul MS al standardului intern pentru a se nivela variaţiile tehnice potenţiale dintre experimentele cu MS.
Curbele de calibrare au fost preparate în cel puţin trei matrice diferite, adică peptida HLA eluează din probe naturale similare cu probele pentru MS de rutină şi fiecare preparat a fost măsurat în faze de MS dublate. Pentru evaluare, semnalele SM au fost normalizate la semnalul standardului intern şi o curbă de calibrare a fost calculată prin regresie logistică.
Pentru cuantificarea peptidelor asociate tumorii din probe de ţesut, probele respective au fost, de asemenea, îmbogăţite cu standardul intern; semnalele MS au fost normalizate la standardul intern şi cuantificate utilizându-se curba de calibrare peptidică.
Eficacitatea izolării peptidelor/MHC-urilor
În ceea ce priveşte orice proces de purificare a proteinelor, izolarea proteinelor din probele de ţesut este asociată cu o anumită pierdere a proteinei de interes. Pentru a determina eficienţa izolării TUMAP-urilor, complexele peptidice/MHC au fost generate pentru toate TUMAP-urile selectate pentru cuantificare absolută. Pentru a putea discrimina complexele peptidice/MHC naturale de cele îmbogăţite, s-au utilizat versiuni de TUMAP-uri marcate cu un singur izotop, adică în sinteza TUMAP-urilor a fost inclus un aminoacid marcat izotop. Aceste complexe au fost îmbogăţite în lizate de ţesut proaspăt preparate, adică în cel mai timpuriu punct posibil al procedurii de izolare a TUMAP-urilor, şi apoi au fost capturate precum complexele peptidice/MHC naturale în următoarea purificare de afinitate. Prin urmare, măsurarea recuperării TUMAP-urilor marcate cu un singur izotop permite concluzii cu privire la eficienţa izolării TUMAP-urilor naturale individuale.
Eficienţa izolării a fost analizată pe un număr redus de probe şi a fost comparabilă între aceste probe de ţesut. În schimb, eficienţa izolării diferă între peptidele individuale. Acest lucru sugerează că eficienţa izolării, deşi este determinată doar la un număr limitat de probe de ţesut, poate fi extrapolată la orice alt preparat tisular. Cu toate acestea, este necesar să se analizeze fiecare TUMAP individual, deoarece eficienţa izolării nu poate fi extrapolată de la o peptidă la altele.
Determinarea numărului de celule în ţesut solid, îngheţat
Pentru a determina numărul de celule din probele de ţesut supuse cuantificării peptidice absolute, inventatorii au aplicat analiza conţinutului de ADN. Această metodă este aplicabilă unei mari varietăţi de probe de origine diferită şi, cel mai important, probelor congelate (Alcoser et al., 2011; Forsey şi Chaudhuri, 2009; Silva et al., 2013). În timpul protocolului de izolare peptidică, o probă de ţesut este prelucrat la un lizat omogen, din care se prelevează o parte alicotă mică de lizat. Partea alicotă este împărţită în trei părţi, din care se izolează ADN-ul (QiaAmp DNA Mini Kit, Qiagen, Hilden, Germania). Conţinutul total de ADN de la fiecare izolare de ADN este cuantificat utilizându-se un test de cuantificare a ADN-ului bazat pe fluorescenţă (Qubit dsDNA HS Assay Kit, Life Technologies, Darmstadt, Germania) în cel puţin două replicări.
Pentru a calcula numărul de celule, a fost generată o curbă ADN standard din părţile alicote de celulelor sanguine sănătoase singulare, cu un interval de numere de celule definit. Curba standard este utilizată pentru a calcula conţinutul total de celule din conţinutul total de ADN de la fiecare izolare de ADN. Numărul mediu total de celule din proba de ţesut utilizată pentru izolarea peptidelor este extrapolat luându-se în considerare volumul cunoscut al părţilor alicote de lizat şi volumul total de lizat.
Copii de peptide per celulă
Cu datele din experimentele menţionate mai sus, inventatorii au calculat numărul de copii de TUMAP-uri per celulă prin împărţirea cantităţii totale de peptide la numărul total de celule din probă, urmată de împărţirea la eficienţa izolării. Numerele de copii celulare pentru peptidele selectate sunt arătate în Tabelul 12
Tabelul 12: Numere absolute de copii. Tabelul prezintă rezultatele cuantificării peptidice absolute la probe tumorale de NSCLC. Numărul median de copii per celulă este indicat pentru fiecare peptidă: <100 = +; >=100 = ++; >=1.000 +++; >=10.000 = ++++. Este indicat numărul de probe în care sunt disponibile date de MS evaluabile de înaltă calitate.
SEQ ID Secvenţă Categorie de număr de copii Număr de probe cuantificabile 11 KIFEMLEGV ++ 32 198 KTINKVPTV ++ 14 408 VLDDSIYLV ++ 17 427 ALLPLSPYL +++ 13 587 VMNDRLYAI ++ 18
Listă de referinţă
Nature 511 (2014): 543-550
Abba, M. C. et al., Mol.Cancer Res 5 (2007): 881-890
Abdelmalak, C. A. et al., Clin Lab 60 (2014): 55-61
Abele, R. et al., Essays Biochem. 50 (2011): 249-264
Abetamann, V. et al., Clin Cancer Res 2 (1996): 1607-1618
Abuhusain, H. J. et al., J Biol Chem 288 (2013): 37355-37364
Adam, A. P. et al., Cancer Res 69 (2009): 5664-5672
Addou-Klouche, L. et al., Mol.Cancer 9 (2010): 213
Adelaide, J. et al., Cancer Res 67 (2007): 11565-11575
Adelman, C. A. et al., Nature 502 (2013): 381-384
Adhikary, S. et al., Cell 123 (2005): 409-421
Agarwal, A. K. et al., J Lipid Res 51 (2010): 2143-2152
Agarwal, N. et al., Oncogene 32 (2013): 462-470
Agesen, T. H. et al., Gut 61 (2012): 1560-1567
Ahangari, F. et al., Med.Oncol 31 (2014): 173
Ahsan, S. et al., Acta Neuropathol.Commun. 2 (2014): 59
Aissani, B. et al., Genes Immun. 15 (2014): 424-429
Aissani, B. et al., Fertil.Steril. 103 (2015): 528-534
Ajiro, M. et al., Int.J Oncol 35 (2009): 673-681
Ajiro, M. et al., Int.J Oncol 37 (2010): 1085-1093
Akao, Y. et al., Cancer Res 55 (1995): 3444-3449
Akino, K. et al., Cancer Sci. 98 (2007): 88-95
Akisawa, Y. et al., Virchows Arch. 442 (2003): 66-70
Al-haidari, A. A. et al., Int.J Colorectal Dis. 28 (2013): 1479-1487
Albulescu, R., Biomark.Med. 7 (2013): 203
Alimirah, F. et al., Mol.Cancer Res 5 (2007): 251-259
Allen, T. et al., Cancer Res 66 (2006): 1294-1301
Allera-Moreau, C. et al., Oncogenesis. 1 (2012): e30
Allison, J. P. et al., Science 270 (1995): 932-933
Alpizar-Alpizar, W. et al., Int.J Cancer 131 (2012): E329-E336
Alvarez, J. V. et al., Cancer Cell 24 (2013): 30-44
Aly, R. M. et al., Blood Cells Mol.Dis. 53 (2014): 185-188
Amini, S. et al., Anat.Cell Biol 47 (2014): 1-11
Amos, C. I. et al., Hum.Mol.Genet. 20 (2011): 5012-5023
An, C. H. et al., Pathol.Oncol Res 21 (2015): 181-185
Anchi, T. et al., Oncol Lett. 3 (2012): 264-268
Andersen, C. L. et al., Br.J Cancer 100 (2009): 511-523
Andersen, J. B. et al., Br.J Cancer 94 (2006): 1465-1471
Andersen, J. N. et al., Sci.Transl.Med. 2 (2010): 43ra55
Andersen, R. S. et al., Nat.Protoc. 7 (2012): 891-902
Anderson, K. S. et al., J Proteome.Res 10 (2011): 85-96
Andrade, V. C. et al., Exp.Hematol. 37 (2009): 446-449
Andrew, A. S. et al., Hum.Genet. 125 (2009): 527-539
Angele, S. et al., Br.J Cancer 91 (2004): 783-787
Ansari, D. et al., J Cancer Res Clin Oncol 141 (2015): 369-380
Antony-Debre, I. et al., Cancer Cell 27 (2015): 609-611
Appay, V. et al., Eur.J Immunol. 36 (2006): 1805-1814
Arai, A. et al., Cancer Res 71 (2011): 4598-4607
Arai, E. et al., Int.J Cancer 135 (2014): 1330-1342
Arbabian, A. et al., FEBS J 280 (2013): 5408-5418
Arbitrio, M. et al., Cancer Chemother.Pharmacol. 77 (2016): 205-209
Argani, P. et al., Clin Cancer Res 7 (2001): 3862-3868
Arlt, A. et al., Oncogene 28 (2009): 3983-3996
Arsenic, R. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 784
Asahara, S. et al., J Transl.Med. 11 (2013): 291
Asmarinah, A. et al., Int.J Oncol 45 (2014): 1489-1496
Asou, N. et al., Blood 109 (2007): 4023-4027
Aviles, Velastegui J. et al., Minerva Chir 46 (1991): 533-537
Ayala, F. et al., Breast Cancer Res Treat. 80 (2003): 145-154
Aylon, Y. et al., Mol.Oncol 5 (2011): 315-323
Azimi, A. et al., Br.J Cancer 110 (2014): 2489-2495
Azzimonti, B. et al., Histopathology 45 (2004): 560-572
Babron, M. C. et al., Carcinogenesis 35 (2014): 1523-1527
Bachmann, S. B. et al., Mol Cancer 13 (2014): 125
Bacsi, K. et al., BMC.Cancer 8 (2008): 317
Bagheri, F. et al., Mol.Biol Rep. 41 (2014): 7387-7394
Balakrishnan, A. et al., Hum.Mutat. 30 (2009): 1167-1174
Baldini, E. et al., Andrologia 42 (2010): 260-267
Balgkouranidou, I. et al., Clin Chem Lab Med. 51 (2013): 1505-1510
Ball, A. R., Jr. et al., Mol.Cell Biol 22 (2002): 5769-5781
Banat, G. A. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0139073
Banchereau, J. et al., Cell 106 (2001): 271-274
Band, A. M. et al., J Mammary.Gland.Biol Neoplasia. 16 (2011): 109-115
Bandoh, N. et al., Oncol Rep. 23 (2010): 933-939
Bandres, E. et al., Oncol Rep. 12 (2004): 287-292
Banerjee, R. et al., Nat Commun. 5 (2014): 4527
Bao, B. Y. et al., Clin Cancer Res. 17 (2011): 928-936
Bar-Peled, L. et al., Science 340 (2013): 1100-1106
Barbarulo, A. et al., Oncogene 32 (2013): 4231-4242
Bargou, R. C. et al., Nat Med. 3 (1997): 447-450
Bartlett, J. M. et al., Br.J Cancer 113 (2015): 722-728
Bauer, M. et al., Oncol Rep. 11 (2004): 677-680
Bazzaro, M. et al., Am.J Pathol. 171 (2007): 1640-1649
Beales, P. L. et al., Nephrol.Dial.Transplant. 15 (2000): 1977-1985
Beard, R. E. et al., Clin Cancer Res 19 (2013): 4941-4950
Beatty, G. et al., J Immunol 166 (2001): 2276-2282
Bednarska, K. et al., Immunobiology 221 (2016): 323-332
Beggs, J. D., Nature 275 (1978): 104-109
Behrens, P. et al., Anticancer Res 21 (2001): 2413-2417
Behrens, P. et al., Apoptosis. 8 (2003): 39-44
Bekker-Jensen, S. et al., Nat Cell Biol 12 (2010): 80-86
Benada, J. et al., Biomolecules. 5 (2015): 1912-1937
Bender, C. et al., Int.J Cancer 131 (2012): E45-E55
Benjamini, Y. et al., Journal of the Royal Statistical Society.Series B (Methodological), Vol.57 (1995): 289-300
Bennett, C. B. et al., PLoS.One. 3 (2008): e1448
Berger, C. et al., Curr.Mol.Med. 13 (2013): 1229-1240
Bertherat, J. et al., Cancer Res 63 (2003): 5308-5319
Bessho, Y. et al., Oncol Rep. 21 (2009): 263-268
Bhan, S. et al., Oncol Rep. 28 (2012): 1498-1502
Bhattacharya, C. et al., Mol Cancer 11 (2012): 82
Bi, Q. et al., Clin Exp.Metastasis 32 (2015): 301-311
Bi, W. et al., Oncol Rep. 29 (2013): 1533-1539
Bianchi, E. et al., Cancer Res 54 (1994): 861-866
Bidkhori, G. et al., PLoS.One. 8 (2013): e67552
Bieche, I. et al., Int.J Cancer 133 (2013): 2791-2800
Bieniek, J. et al., Prostate 74 (2014): 999-1011
Bierkens, M. et al., Genes Chromosomes.Cancer 52 (2013): 56-68
Bilbao-Aldaiturriaga, N. et al., Pediatr.Blood Cancer 62 (2015): 766-769
Bin Amer, S. M. et al., Saudi.Med.J 29 (2008): 507-513
Bisgrove, D. A. et al., J Biol Chem 275 (2000): 30668-30676
Bish, R. et al., Mol.Cells 37 (2014): 357-364
Bisikirska, B. C. et al., Oncogene 32 (2013): 5283-5291
Blanco, I. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0120020
Blenk, S. et al., Cancer Inform. 3 (2007): 399-420
Blenk, S. et al., BMC.Cancer 8 (2008): 106
Bloch, D. B. et al., J Biol Chem 271 (1996): 29198-29204
Bock, A. J. et al., Hum.Pathol. 43 (2012): 669-674
Bode, P. K. et al., Mod.Pathol. 27 (2014): 899-905
Boehrer, S. et al., Hematol.J 2 (2001): 103-107
Boehringer, J. et al., Biochem.J 448 (2012): 55-65
Bogush, T. A. et al., Antibiot.Khimioter. 54 (2009): 41-49
Boland, A. et al., Nat Struct.Mol.Biol 20 (2013): 1289-1297
Bombardieri, R. et al., Endocr.Pract. 19 (2013): e124-e128
Borel, F. et al., Hepatology 55 (2012): 821-832
Bossi, D. et al., Mol.Oncol 8 (2014): 221-231
Boulter, J. M. et al., Protein Eng 16 (2003): 707-711
Bourdon, V. et al., Cancer Res 62 (2002): 6218-6223
Bourguignon, L. Y. et al., J Biol Chem 287 (2012): 32800-32824
Brandacher, G. et al., Clin Cancer Res 12 (2006): 1144-1151
Brandenberger, R. et al., Nat Biotechnol. 22 (2004): 707-716
Braulke, T. et al., Arch.Biochem.Biophys. 298 (1992): 176-181
Braumuller, H. et al., Nature (2013)
Brendle, A. et al., Carcinogenesis 29 (2008): 1394-1399
Brocke, K. S. et al., Cancer Biol Ther. 9 (2010): 455-468
Broderick, P. et al., BMC.Cancer 6 (2006): 243
Brody, J. R. et al., Cell Cycle 8 (2009): 1930-1934
Brossart, P. et al., Blood 90 (1997): 1594-1599
Brouland, J. P. et al., Am.J Pathol. 167 (2005): 233-242
Brown, C. O. et al., Leuk.Res 37 (2013): 963-969
Bruckdorfer, T. et al., Curr.Pharm.Biotechnol. 5 (2004): 29-43
Brule, H. et al., Biochemistry 43 (2004): 9243-9255
Brynczka, C. et al., BMC.Genomics 8 (2007): 139
Bubnov, V. et al., Exp.Oncol 34 (2012): 370-372
Buch, S. C. et al., Mol Carcinog. 51 Suppl 1 (2012): E11-E20
Budowle, B. et al., Cancer Genet.Cytogenet. 5 (1982): 247-251
Bueno, R. C. et al., Ann.Oncol 25 (2014): 69-75
Bugide, S. et al., Oncogene 34 (2015): 4601-4612
Bujo, H., Rinsho Byori 60 (2012): 469-476
Bull, J. H. et al., Br.J Cancer 84 (2001): 1512-1519
Burger, H. et al., Leukemia 8 (1994): 990-997
Burkhart, R. A. et al., Mol.Cancer Res 11 (2013): 901-911
Burleigh, A. et al., Breast Cancer Res 17 (2015): 4
Burton, J. D. et al., Clin Cancer Res 10 (2004): 6606-6611
Butz, H. et al., Clin Chem 60 (2014): 1314-1326
Caballero, O. L. et al., PLoS.One. 5 (2010)
Caceres-Gorriti, K. Y. et al., PLoS.One. 9 (2014): e91000
Cahan, P. et al., BMC.Genomics 11 (2010): 638
Cai, H. et al., PLoS.One. 8 (2013a): e57081
Cai, H. et al., Cell Commun.Signal. 11 (2013): 31
Cai, K. et al., Lin.Chung Er.Bi Yan.Hou Tou.Jing.Wai Ke.Za Zhi. 26 (2012): 425-428
Cai, W. et al., Cancer 119 (2013b): 1486-1494
Caldarelli, A. et al., Leukemia 27 (2013): 2301-2310
Calin, G. A. et al., Oncogene 19 (2000): 1191-1195
Callahan, M. J. et al., Clin Cancer Res 14 (2008): 7667-7673
Camgoz, A. et al., Leuk.Lymphoma 54 (2013): 1279-1287
Campone, M. et al., Breast Cancer Res Treat. 109 (2008): 491-501
Cantara, S. et al., J Clin Endocrinol.Metab 97 (2012): 4253-4259
Cao, J. X. et al., Cell Death.Dis. 5 (2014): e1426
Cao, L. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 333 (2005): 1050-1059
Cappellari, M. et al., Oncogene 33 (2014): 3794-3802
Card, K. F. et al., Cancer Immunol Immunother. 53 (2004): 345-357
Caren, H. et al., BMC.Cancer 11 (2011): 66
Carrascosa, C. et al., Oncogene 31 (2012): 1521-1532
Carton, J. M. et al., J Histochem.Cytochem. 51 (2003): 715-726
Cascon, A. et al., J Natl.Cancer Inst. 107 (2015)
Castano-Rodriguez, N. et al., Front Immunol. 5 (2014): 336
Castle, J. C. et al., BMC.Genomics 15 (2014): 190
Castro, M. et al., J Transl.Med. 8 (2010): 86
Ceol, C. J. et al., Nature 471 (2011): 513-517
Cerhan, J. R. et al., Blood 110 (2007): 4455-4463
Cerna, D. et al., J Biol Chem 287 (2012): 22408-22417
Cerveira, N. et al., BMC.Cancer 10 (2010): 518
Chae, S. W. et al., Yonsei Med.J 52 (2011): 445-453
Chaigne-Delalande, B. et al., Science 341 (2013): 186-191
Chan, A. O. et al., Gut 48 (2001): 808-811
Chan, S. H. et al., Int.J Cancer 129 (2011): 565-573
Chandramouli, A. et al., Carcinogenesis 28 (2007): 2028-2035
Chang, C. C. et al., World J Gastroenterol. 20 (2014a): 6826-6831
Chang, C. M. et al., Carcinogenesis 34 (2013): 2512-2520
Chang, G. T. et al., Endocr.Relat Cancer 11 (2004): 815-822
Chang, H. et al., Breast Cancer Res Treat. 125 (2011): 55-63
Chang, K. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 93 (1996): 136-140
Chang, L. C. et al., Anticancer Drugs 25 (2014b): 456-461
Chang, Y. C. et al., J Biol Chem 287 (2012): 4376-4385
Chang, Y. T. et al., World J Gastroenterol. 20 (2014c): 14463-14471
Chanock, S. J. et al., Hum.Immunol. 65 (2004): 1211-1223
Chatterjee, M. et al., Haematologica 98 (2013): 1132-1141
Chatterjee, M. et al., Blood 111 (2008): 3714-3722
Chelli, B. et al., Chembiochem. 6 (2005): 1082-1088
Chen, C. H. et al., Mol.Cancer 14 (2015a): 83
Chen, C. H. et al., Oncogene 28 (2009a): 2723-2737
Chen, C. H. et al., Oncotarget. 5 (2014a): 6300-6311
Chen, C. H. et al., J Transl.Med. 10 (2012a): 93
Chen, C. H. et al., Gynecol.Oncol 128 (2013a): 560-567
Chen, H. et al., J Surg.Res 189 (2014b): 81-88
Chen, H. J. et al., World J Gastroenterol. 19 (2013b): 3130-3133
Chen, H. S. et al., Zhonghua Gan Zang.Bing.Za Zhi. 11 (2003): 145-148
Chen, J. et al., Int.J Cancer 122 (2008): 2249-2254
Chen, J. et al., Oncotarget. 6 (2015b): 355-367
Chen, J. Q. et al., Horm.Cancer 1 (2010): 21-33
Chen, K. et al., Nat Commun. 5 (2014c): 4682
Chen, K. G. et al., Pigment Cell Melanoma Res 22 (2009b): 740-749
Chen, L. et al., Oncol Rep. 34 (2015c): 447-454
Chen, L. et al., Cell Mol.Biol (Noisy.-le-grand) 60 (2014d): 1-5
Chen, L. et al., Cancer Res 65 (2005): 5599-5606
Chen, L. C. et al., Mod.Pathol. 24 (2011): 175-184
Chen, Q. et al., PLoS.One. 9 (2014e): e88386
Chen, R. et al., Cancer Res 61 (2001): 654-658
Chen, W. T. et al., Elife. 4 (2015d)
Chen, X. et al., Pathol.Res Pract. 208 (2012b): 437-443
Chen, X. et al., Med.Oncol 31 (2014f): 865
Chen, X. P. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 15 (2014g): 7741-7746
Chen, Y. et al., J Cell Biochem. 100 (2007): 1337-1345
Chen, Y. et al., Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 306 (2014h): L797-L807
Chen, Y. et al., Int.J Cancer 91 (2001): 41-45
Chen, Y. et al., J Hematol.Oncol 2 (2009c): 37
Chen, Y. et al., Oncogene 32 (2013c): 4941-4949
Chen, Y. et al., Onco.Targets.Ther. 7 (2014i): 1465-1472
Chen, Y. T. et al., Int.J Cancer 124 (2009d): 2893-2898
Chen, Y. T. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 102 (2005): 7940-7945
Chen, Z. T. et al., Int.J Mol.Sci. 16 (2015e): 15497-15530
Cheng, A. N. et al., Cancer Lett. 337 (2013a): 218-225
Cheng, A. S. et al., Gastroenterology 144 (2013b): 122-133
Cheng, L. et al., Gynecol.Oncol 117 (2010): 159-169
Cheng, S. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014): 8118-8126
Cheng, Y. et al., Cancer Genet. 204 (2011): 375-381
Cheng, Y. et al., Clin Transl.Sci. 8 (2015a): 320-325
Cheng, Z. et al., J Exp.Clin Cancer Res 34 (2015b): 27
Chernikova, S. B. et al., Cancer Res 72 (2012): 2111-2119
Chevillard, G. et al., Blood 117 (2011): 2005-2008
Chi, L. M. et al., Mol.Cell Proteomics. 8 (2009): 1453-1474
Chin, S. F. et al., Genome Biol 8 (2007): R215
Chittasupho, C. et al., Mol.Pharm. 7 (2010): 146-155
Cho, H. J. et al., DNA Cell Biol 35 (2016): 71-80
Cho, S. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 108 (2011): 20778-20783
Choi, Y. L. et al., J Thorac.Oncol 9 (2014): 563-566
Choi, Y. W. et al., Int.J Gynecol.Cancer 17 (2007): 687-696
Choschzick, M. et al., Hum.Pathol. 41 (2010): 358-365
Chou, J. L. et al., Clin Epigenetics. 7 (2015): 1
Chowdhury, S. K. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 333 (2005): 1139-1145
Chowdhury, S. K. et al., Free Radic.Res 41 (2007): 1116-1124
Chu, X. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 447 (2014): 158-164
Chuang, J. Y. et al., Oncogene 31 (2012): 4946-4959
Chung, F. Y. et al., J Surg.Oncol 102 (2010): 148-153
Chung, K. Y. et al., Hepatology 54 (2011): 307-318
Cicek, M. S. et al., Hum.Mol.Genet. 22 (2013): 3038-3047
Cieply, B. et al., Cancer Res 72 (2012): 2440-2453
Ciruelos Gil, E. M., Cancer Treat.Rev 40 (2014): 862-871
Clarke, L. E. et al., J Cutan.Pathol. 36 (2009): 433-438
Claudio, J. O. et al., Oncogene 20 (2001): 5373-5377
Coe, H. et al., Int.J Biochem.Cell Biol 42 (2010): 796-799
Cohen, C. J. et al., J Mol Recognit. 16 (2003a): 324-332
Cohen, C. J. et al., J Immunol 170 (2003b): 4349-4361
Cohen, S. N. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 69 (1972): 2110-2114
Cohen, Y. et al., Hematology. 19 (2014): 286-292
Colak, D. et al., PLoS.One. 8 (2013): e63204
Colas, E. et al., Int.J Cancer 129 (2011): 2435-2444
Colbert, L. E. et al., Cancer Res 74 (2014): 2677-2687
Cole, S. P. et al., Science 258 (1992): 1650-1654
Coligan, J. E. et al., Current Protocols in Protein Science (1995)
Colis, L. et al., J Med.Chem 57 (2014): 4950-4961
Colombetti, S. et al., J Immunol. 176 (2006): 2730-2738
Colombo, J. et al., Oncol Rep. 21 (2009): 649-663
Condomines, M. et al., J Immunol. 178 (2007): 3307-3315
Confalonieri, S. et al., Oncogene 28 (2009): 2959-2968
Cong, X. et al., Hum.Pathol. 45 (2014): 1370-1378
Cook, J. et al., Oncogene 18 (1999): 1205-1208
Coppola, D. et al., J Geriatr.Oncol 5 (2014): 389-399
Coradeghini, R. et al., Oncol Rep. 15 (2006): 609-613
Corcoran, C. A. et al., Mol.Cancer Res 6 (2008): 795-807
Cornelissen, M. et al., BMC.Cancer 3 (2003): 7
Couch, F. J. et al., Cancer Res 65 (2005): 383-386
Coupienne, I. et al., Lasers Surg.Med. 43 (2011): 557-564
Creancier, L. et al., Cancer Lett. 365 (2015): 107-111
Cubillos-Rojas, M. et al., J Biol Chem 289 (2014): 14782-14795
Cuevas, I. C. et al., Cancer Res 65 (2005): 5070-5075
Cuevas, R. et al., Cancer Res 73 (2013): 1400-1410
Cui, D. X. et al., World J Gastroenterol. 11 (2005): 1273-1282
Cui, F. et al., Proteomics. 6 (2006): 498-504
Cui, L. H. et al., Med.Oncol 29 (2012): 1837-1842
Cui, X. et al., Oncogene 26 (2007): 4253-4260
Cunliffe, H. E. et al., Am.J Cancer Res 2 (2012): 478-491
Cunningham, J. D. et al., Am.J Surg. 173 (1997): 521-522
Cunningham, J. M. et al., Br.J Cancer 101 (2009): 1461-1468
Curry, J. M. et al., Laryngoscope (2015)
Cvekl, A., Jr. et al., Eur.J Cancer 40 (2004): 2525-2532
Dadkhah, E. et al., Arch.Iran Med. 16 (2013): 463-470
Dahlman, K. B. et al., PLoS.One. 7 (2012): e34414
Dajon, M. et al., Oncoimmunology 4 (2015): e991615
Dalamaga, M., Med.Hypotheses 79 (2012): 617-621
Daly, R. J. et al., Oncogene 21 (2002): 5175-5181
Dannenmann, S. R. et al., Cancer Immunol.Res. 1 (2013): 288-295
Danussi, C. et al., Cancer Res 73 (2013): 5140-5150
Das, A. et al., J Cell Sci. 127 (2014): 686-699
Das, M. et al., PLoS.One. 8 (2013a): e69607
Das, T. K. et al., Oncogene 32 (2013b): 3184-3197
Dasari, V. K. et al., J Urol. 165 (2001): 1335-1341
Dasgupta, S. et al., Int.J Oncol 41 (2012): 1405-1410
Datta, M. W. et al., Appl.Immunohistochem.Mol.Morphol. 8 (2000): 210-215
Davalieva, K. et al., Prostate 75 (2015): 1586-1600
David-Watine, B., PLoS.One. 6 (2011): e22423
Davidson, B. et al., J Cell Mol.Med. 15 (2011): 535-544
Davydova, E. et al., J Biol Chem 289 (2014): 30499-30510
De Angelis, P. M. et al., Mol.Cancer 5 (2006): 20
de Leon, F. C. et al., Childs Nerv.Syst. 31 (2015): 141-146
De, Paoli L. et al., Leuk.Lymphoma 54 (2013): 1087-1090
De, S. et al., Cancer Res 69 (2009): 8035-8042
Debauve, G. et al., Cell Mol Life Sci. 65 (2008): 591-604
Deighton, R. F. et al., Brain Pathol. 20 (2010): 691-703
DelBove, J. et al., Epigenetics. 6 (2011): 1444-1453
Demelash, A. et al., Mol.Biol Cell 23 (2012): 2856-2866
Demokan, S. et al., Int.J Cancer 127 (2010): 2351-2359
Deng, S. et al., Breast Cancer Res Treat. 104 (2007): 21-30
Deng, Y. C. et al., Ai.Zheng. 24 (2005): 680-684
Dengjel, J. et al., Clin Cancer Res 12 (2006): 4163-4170
Denkberg, G. et al., J Immunol 171 (2003): 2197-2207
Desai, S. D. et al., Exp.Biol Med.(Maywood.) 237 (2012): 38-49
Diao, C. Y. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 15 (2014): 1817-1822
Diefenbacher, M. E. et al., J Clin Invest 124 (2014): 3407-3418
Diggle, C. P. et al., PLoS.Genet. 10 (2014): e1004577
DiSepio, D. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 95 (1998): 14811-14815
Dobashi, Y. et al., Int.J Cancer 110 (2004): 532-541
Dohn, L. H. et al., Urol.Oncol 33 (2015): 165-24
Doldan, A. et al., Mol.Carcinog 47 (2008a): 235-244
Doldan, A. et al., Mol.Carcinog 47 (2008b): 806-813
Domanitskaya, N. et al., Br.J Cancer 111 (2014): 696-707
Dominguez-Sanchez, M. S. et al., BMC.Cancer 11 (2011): 77
Donati, G. et al., J Cell Sci. 124 (2011): 3017-3028
Dong, P. et al., Cancer Lett. 243 (2006): 120-127
Dong, Q. et al., Biomed.Res Int. 2015 (2015): 156432
Dong, W. et al., Tumour.Biol (2015)
Donnellan, R. et al., FASEB J 13 (1999): 773-780
Dorman, S. N. et al., Mol.Oncol (2015)
Dormeyer, W. et al., J Proteome.Res 7 (2008): 2936-2951
Douet-Guilbert, N. et al., Leuk.Res 38 (2014): 1316-1319
Downie, D. et al., Clin Cancer Res. 11 (2005): 7369-7375
Drazkowska, K. et al., Nucleic Acids Res 41 (2013): 3845-3858
Du, C. et al., Gastric.Cancer 18 (2015a): 516-525
Du, L. et al., Tumori 101 (2015b): 384-389
Du, Y. et al., Int.J Mol.Sci. 15 (2014a): 17065-17076
Du, Y. F. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014b): 923-931
Duan, X. L. et al., Zhongguo Shi Yan.Xue.Ye.Xue.Za Zhi. 21 (2013): 7-11
Duarte-Pereira, S. et al., Sci.Rep. 4 (2014): 6311
Duex, J. E. et al., Exp.Cell Res 316 (2010): 2136-2151
Dun, B. et al., Am.J Transl.Res 6 (2013a): 28-42
Dun, B. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 6 (2013b): 2880-2886
Dunn, G. P. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 111 (2014): 1102-1107
Dunphy, E. J. et al., J Immunother. 28 (2005): 268-275
Dunzendorfer, U. et al., Eur.Urol. 6 (1980): 232-236
Durgan, J. et al., J Biol Chem 286 (2011): 12461-12474
Dusseau, C. et al., Int.J Oncol 18 (2001): 393-399
Duursma, A. et al., Mol.Cell Biol 25 (2005): 6937-6947
Duvic, M. et al., Clin Cancer Res 6 (2000): 3249-3259
Duvic, M. et al., J Invest Dermatol. 121 (2003): 902-909
Dyrskjot, L. et al., Br.J Cancer 107 (2012): 116-122
Dzikiewicz-Krawczyk, A. et al., J Hematol.Oncol 7 (2014): 43
Eggers, J. P. et al., Clin Cancer Res 17 (2011): 6140-6150
Eldai, H. et al., PLoS.One. 8 (2013): e76251
Elgohary, N. et al., Int.J Oncol 46 (2015): 597-606
Elias, D. et al., Oncogene 34 (2015): 1919-1927
Ellison-Zelski, S. J. et al., Mol.Cancer 9 (2010): 263
Emdad, L. et al., Neuro.Oncol 17 (2015): 419-429
Emmanuel, C. et al., PLoS.One. 6 (2011): e17617
Endoh, H. et al., J Clin Oncol 22 (2004): 811-819
Enesa, K. et al., Adv.Exp.Med.Biol. 809 (2014): 33-48
Eng, K. H. et al., Genes Cancer 6 (2015): 399-407
Enomoto, A. et al., Eur.J Cancer 49 (2013): 3547-3558
Epping, M. T. et al., Mol.Cancer Res 7 (2009): 1861-1870
Er, T. K. et al., J Mol.Med.(Berl) (2016)
Erb, H. H. et al., Endocr.Relat Cancer 20 (2013): 677-689
Erdogan, E. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 1527-1533
Erenpreisa, J. et al., Exp.Cell Res 315 (2009): 2593-2603
Escobar-Hoyos, L. F. et al., Mod.Pathol. 27 (2014): 621-630
Esseghir, S. et al., J Pathol. 210 (2006): 420-430
Estrella, J. S. et al., Pancreas 43 (2014): 996-1002
Ettahar, A. et al., Cell Rep. 4 (2013): 530-541
Evans, T. J. et al., PLoS.One. 9 (2014): e110255
Exertier, P. et al., Oncotarget. 4 (2013): 2302-2316
Ezponda, T. et al., Oncogene 32 (2013): 2882-2890
Fackler, M. et al., FEBS J 281 (2014): 2123-2135
Fagin, J. A., Mol.Endocrinol. 16 (2002): 903-911
Fairfield, K. M. et al., Int.J Cancer 110 (2004): 271-277
Falk, K. et al., Nature 351 (1991): 290-296
Falvella, F. S. et al., Oncogene 27 (2008): 3761-3764
Fan, J. et al., Clin Cancer Res 17 (2011): 2908-2918
Fan, M. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014): 6768-6775
Fang, H. Y. et al., Hum.Pathol. 43 (2012): 105-114
Fang, K. P. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 15 (2014): 2655-2661
Fang, Z. et al., J Biol Chem 288 (2013): 7918-7929
Faried, L. S. et al., Mol.Carcinog 47 (2008): 446-457
Faried, L. S. et al., Oncol Rep. 16 (2006): 57-63
Faronato, M. et al., Oncotarget. (2015)
Fasso, M. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 105 (2008): 3509-3514
Feldmann, G. et al., Cancer Res 70 (2010): 4460-4469
Feng, H. et al., J Clin Invest 124 (2014a): 3741-3756
Feng, M. et al., J Clin Invest 124 (2014b): 5291-5304
Feng, X. et al., Neoplasma 62 (2015a): 592-601
Feng, Y. et al., Sci.Rep. 5 (2015b): 9429
Fernandez-Calotti, P. X. et al., Haematologica 97 (2012): 943-951
Fernandez-Nogueira, P. et al., Oncotarget. 7 (2016): 5313-5326
Ferreira-da-Silva, A. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0122308
Ferrero, S. et al., Histol.Histopathol. 30 (2015): 473-478
Fevre-Montange, M. et al., Int.J Oncol 35 (2009): 1395-1407
Fevre-Montange, M. et al., J Neuropathol.Exp.Neurol. 65 (2006): 675-684
Fitzgerald, J. et al., FEBS Lett. 517 (2002): 61-66
Fluge, O. et al., Thyroid 16 (2006): 161-175
Fokas, E. et al., Cell Death.Dis. 3 (2012): e441
Folgiero, V. et al., Oncotarget. 5 (2014): 2052-2064
Fong, L. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 98 (2001): 8809-8814
Fortschegger, K. et al., Mol.Cancer Res 12 (2014): 595-606
Fraga, M. F. et al., Cancer Res 68 (2008): 4116-4122
Frasor, J. et al., Mol.Cell Endocrinol. 418 Pt 3 (2015): 235-239
Frias, C. et al., Lung Cancer 60 (2008): 416-425
Fry, A. M. et al., J Cell Sci. 125 (2012): 4423-4433
Fu, A. et al., Mol.Carcinog 51 (2012): 923-929
Fu, D. Y. et al., Tumour.Biol (2015)
Fu, J. et al., Cancer Sci. 104 (2013a): 508-515
Fu, M. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 6 (2013b): 2185-2191
Fu, M. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 6 (2013c): 2515-2522
Fu, Z. et al., Breast Cancer Res Treat. 127 (2011): 265-271
Fujimura, K. et al., Clin Chim.Acta 430 (2014): 48-54
Fujitomo, T. et al., Cancer Res 72 (2012): 4110-4118
Fujiuchi, N. et al., J Biol Chem 279 (2004): 20339-20344
Fukasawa, M. et al., J Hum.Genet. 51 (2006): 368-374
Fukushima, Y. et al., Eur.J Cancer 35 (1999): 935-938
Fuqua, S. A. et al., Breast Cancer Res Treat. 144 (2014): 11-19
Furukawa, T. et al., Sci.Rep. 1 (2011): 161
Furuta, J. et al., Cancer Res 66 (2006): 6080-6086
Gaba, R. C. et al., J Vasc.Interv.Radiol. 26 (2015): 723-732
Gabrilovich, D. I. et al., Nat Med. 2 (1996): 1096-1103
Galamb, O. et al., Cell Oncol 31 (2009): 19-29
Gallmeier, E. et al., Gastroenterology 130 (2006): 2145-2154
Gantsev, S. K. et al., Biomed.Pharmacother. 67 (2013): 363-366
Gao, F. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 431 (2013): 610-616
Gao, J. et al., Acta Oncol 47 (2008): 372-378
Gao, W. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 367
Gao, Y. B. et al., Nat Genet. 46 (2014): 1097-1102
Gao, Z. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 407 (2011): 271-276
Garcia-Baquero, R. et al., Tumour.Biol. 35 (2014): 5777-5786
Garritano, S. et al., Oncogenesis. 2 (2013): e54
Gattinoni, L. et al., Nat Rev.Immunol 6 (2006): 383-393
Gatza, M. L. et al., Nat Genet. 46 (2014): 1051-1059
Gaudineau, B. et al., J Cell Sci. 125 (2012): 4475-4486
Ge, G. et al., Tumour.Biol (2015)
Geiger, T. R. et al., PLoS.One. 9 (2014): e111813
Gelebart, P. et al., J Biol Chem 277 (2002): 26310-26320
Gelsi-Boyer, V. et al., Br.J Haematol. 145 (2009): 788-800
Gentile, M. et al., Oncogene 20 (2001): 7753-7760
Geoffroy-Perez, B. et al., Int.J Cancer 93 (2001): 288-293
Georgiou, G. K. et al., World J Surg.Oncol 11 (2013): 213
Ghosh, S. et al., Int.J Cancer 123 (2008): 2594-2604
Gibbs, D. C. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 24 (2015): 992-997
Gil-Henn, H. et al., Oncogene 32 (2013): 2622-2630
Gilling, C. E. et al., Br.J Haematol. 158 (2012): 216-231
Giuliano, C. J. et al., Biochim.Biophys.Acta 1731 (2005): 48-56
Glaser, R. et al., PLoS.One. 6 (2011): e25160
Gnjatic, S. et al., Proc Natl.Acad.Sci.U.S.A 100 (2003): 8862-8867
Godkin, A. et al., Int.Immunol 9 (1997): 905-911
Going, J. J. et al., Gut 50 (2002): 373-377
Gold, D. V. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 4 (2010): 1-12
Goldenson, B. et al., Oncogene 34 (2015): 537-545
Gong, X. et al., PLoS.One. 7 (2012): e37137
Gonzalez, M. A. et al., J Clin Oncol 21 (2003): 4306-4313
Goodman, S. L. et al., Biol Open. 1 (2012): 329-340
Goswami, A. et al., Mol.Cell 20 (2005): 33-44
Goto, Y. et al., J Invest Dermatol. 130 (2010): 221-229
Gou, W. F. et al., Oncol Rep. 31 (2014): 232-240
Govindaraj, V. et al., Horm.Mol.Biol Clin Investig. 9 (2012): 173-178
Goyal, P. et al., PLoS.One. 6 (2011): e16249
Grady, W. M., Cancer Metastasis Rev 23 (2004): 11-27
Graff, L. et al., Cancer Res 61 (2001): 2138-2144
Grant, R. C. et al., Hum.Genomics 7 (2013): 11
Green, M. R. et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual 4th (2012)
Greenfield, E. A., Antibodies: A Laboratory Manual 2nd (2014)
Greif, P. A. et al., Leukemia 25 (2011): 821-827
Greuber, E. K. et al., Nat Rev Cancer 13 (2013): 559-571
Grieb, B. C. et al., Mol.Cancer Res 12 (2014): 1216-1224
Grimm, M. et al., BMC.Cancer 13 (2013): 569
Grimmig, T. et al., Int.J Oncol 47 (2015): 857-866
Grinberg-Rashi, H. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 1755-1761
Gronnier, C. et al., Biochim.Biophys.Acta 1843 (2014): 2432-2437
Groth-Pedersen, L. et al., PLoS.One. 7 (2012): e45381
Gruel, N. et al., Breast Cancer Res 16 (2014): R46
Grumati, P. et al., Cancer Discov 4 (2014): 394-396
Gu, X. H. et al., Zhonghua Fu Chan Ke.Za Zhi. 44 (2009): 754-759
Gu, Y. et al., Mol.Carcinog 55 (2016): 292-299
Guan, G. et al., Arch.Biochem.Biophys. 417 (2003): 251-259
Guan, X. et al., Carcinogenesis 34 (2013): 812-817
Gueddari, N. et al., Biochimie 75 (1993): 811-819
Guerreiro, A. S. et al., Mol.Cancer Res 9 (2011): 925-935
Guerrero, J. A. et al., Blood 124 (2014): 3624-3635
Guerrero-Preston, R. et al., Oncol Rep. 32 (2014): 505-512
Guin, S. et al., J Natl.Cancer Inst. 106 (2014)
Guirado, M. et al., Hum.Immunol. 73 (2012): 668-672
Gultekin, Y. et al., J Innate.Immun. 7 (2015): 25-36
Guo, F. et al., Mol.Biol Rep. 37 (2010): 3819-3825
Guo, G. et al., Tumour.Biol 35 (2014): 4017-4022
Guo, J. T. et al., Zhonghua Zhong.Liu Za Zhi. 31 (2009): 528-531
Guo, S. et al., Drug Des Devel.Ther. 7 (2013): 1259-1271
Guo, W. et al., J Mol.Biol 412 (2011): 365-378
Guo, X. et al., Tumour.Biol 36 (2015): 1711-1720
Gust, K. M. et al., Neoplasia. 11 (2009): 956-963
Gutierrez, M. L. et al., PLoS.One. 6 (2011): e22315
Gutierrez-Camino, A. et al., Pediatr.Res 75 (2014): 767-773
Guyonnet, Duperat, V et al., Biochem.J 305 ( Pt 1) (1995): 211-219
Gylfe, A. E. et al., Int.J Cancer 127 (2010): 2974-2980
Hagenbuchner, J. et al., Front Physiol 4 (2013): 147
Haidar, A. et al., Am.J Case.Rep. 16 (2015): 87-94
Halama, N. et al., Int.J Oncol 31 (2007): 205-210
Hall, C. L. et al., J Neurooncol. 26 (1995): 221-229
Hall, C. L. et al., Cell 82 (1995): 19-26
Halldorsdottir, A. M. et al., Am.J Hematol. 87 (2012): 361-367
Hammam, O. et al., J Egypt.Soc.Parasitol. 44 (2014): 733-740
Han, J. C. et al., World J Surg.Oncol 13 (2015a): 5
Han, L. L. et al., Oncol Rep. 31 (2014): 2569-2578
Han, Y. et al., Cancer 119 (2013): 3436-3445
Han, Z. et al., Oncotarget. 6 (2015b): 13149-13163
Hansen-Petrik, M. B. et al., Cancer Lett. 175 (2002): 157-163
Hao, J. et al., Oncol Lett. 9 (2015): 2525-2533
Haque, M. A. et al., J Exp.Med. 195 (2002): 1267-1277
Haridas, D. et al., FASEB J 28 (2014): 4183-4199
Harken, Jensen C. et al., Tumour.Biol 20 (1999): 256-262
Hartmann, T. B. et al., Int.J Cancer 114 (2005): 88-93
Hasegawa, H. et al., Arch.Pathol.Lab Med. 122 (1998): 551-554
Hashimoto, T. et al., FEBS J 277 (2010): 4888-4900
Hast, B. E. et al., Cancer Res 73 (2013): 2199-2210
Hatfield, K. J. et al., Expert.Opin.Ther.Targets. 18 (2014): 1237-1251
Hayama, S. et al., Cancer Res 67 (2007): 4113-4122
Hayashi, H. et al., Int.J Cancer 126 (2010): 2563-2574
Hayashi, J. et al., Int.J Oncol 21 (2002): 847-850
Hayashi, S. I. et al., Endocr.Relat Cancer 10 (2003): 193-202
Hayatsu, N. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 368 (2008): 217-222
Hazelett, C. C. et al., PLoS.One. 7 (2012): e39602
He, D. et al., Biomed.Pharmacother. 74 (2015): 164-168
He, H. et al., J Clin Endocrinol.Metab 98 (2013): E973-E980
He, J. et al., Cancer Biol Ther. 6 (2007): 76-82
He, Y. et al., Mol Carcinog. (2014)
Hedrick, E. D. et al., J Mol.Signal. 8 (2013): 10
Heeboll, S. et al., Histol.Histopathol. 23 (2008): 1069-1076
Hegyi, K. et al., Pathobiology 79 (2012): 314-322
Heidenblad, M. et al., BMC.Med.Genomics 1 (2008): 3
Heim, S. et al., In Vivo 19 (2005): 583-590
Heimerl, S. et al., Melanoma Res 17 (2007): 265-273
Hellerbrand, C. et al., Carcinogenesis 27 (2006): 64-72
Hellwinkel, O. J. et al., Prostate Cancer Prostatic.Dis. 14 (2011): 38-45
Hemminger, J. A. et al., Mod.Pathol. 27 (2014): 1238-1245
Hennard, C. et al., J Pathol. 209 (2006): 430-435
Hennig, E. E. et al., J Mol.Med.(Berl) 90 (2012): 447-456
Hickinson, D. M. et al., Clin Transl.Sci. 2 (2009): 183-192
Hider, J. L. et al., BMC.Evol.Biol. 13 (2013): 150
Hinrichsen, I. et al., PLoS.One. 9 (2014): e84453
Hirota, Y. et al., Nucleic Acids Res 28 (2000): 917-924
Hlavac, V. et al., Pharmacogenomics. 14 (2013): 515-529
Hlavata, I. et al., Mutagenesis 27 (2012): 187-196
Ho, M. et al., Clin Cancer Res 13 (2007): 1571-1575
Hodi, F. S. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 99 (2002): 6919-6924
Hodson, I. et al., Int.J Oncol 23 (2003): 991-999
Hoei-Hansen, C. E. et al., Clin Cancer Res 10 (2004): 8521-8530
Hoellein, A. et al., J Cancer Res Clin Oncol 136 (2010): 403-410
Hoff, A. M. et al., Oncotarget. (2015)
Holla, V. R. et al., J Biol Chem 281 (2006): 2676-2682
Holleman, A. et al., Blood 107 (2006): 769-776
Holm, C. et al., Leuk.Res 30 (2006): 254-261
Holzmann, K. et al., Cancer Res 64 (2004): 4428-4433
Hong, J. et al., Biomed.Res Int. 2013 (2013): 454085
Honore, B. et al., Oncogene 21 (2002): 1123-1129
Hoque, M. O. et al., Cancer Res 68 (2008): 2661-2670
Horani, A. et al., Am J Hum.Genet. 91 (2012): 685-693
Horejsi, Z. et al., Mol.Cell 39 (2010): 839-850
Horst, B. et al., Am.J Pathol. 174 (2009): 1524-1533
Hosseini, M., Pol.J Pathol. 64 (2013): 191-195
Hosseini, S. et al., Clin Lab 61 (2015): 475-480
Hou, G. et al., Cancer Lett. 253 (2007): 236-248
Hou, J. et al., Mol.Oncol 9 (2015): 1312-1323
Hou, X. et al., Ann.Surg.Oncol 21 (2014): 3891-3899
Hou, Y. et al., Med.Oncol 29 (2012): 3498-3503
Hour, T. C. et al., Int.J Biol Markers 24 (2009): 171-178
Hovnanian, A., Subcell.Biochem. 45 (2007): 337-363
Hsu, P. K. et al., J Gastroenterol. 49 (2014): 1231-1240
Hsu, W. H. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0121298
Hu, H. et al., Oncol Lett. 10 (2015): 268-272
Hu, J. et al., Exp.Biol Med.(Maywood.) 239 (2014): 423-429
Hu, S. et al., Pediatr.Hematol.Oncol 28 (2011): 140-146
Hua, C. et al., BMC.Cancer 14 (2014): 526
Huang, C. et al., Cell Biol Int. 32 (2008): 1081-1090
Huang, H. et al., Clin Cancer Res 11 (2005a): 4357-4364
Huang, H. et al., Beijing Da.Xue.Xue.Bao. 46 (2014a): 183-189
Huang, H. et al., Int.J Oncol 38 (2011): 1557-1564
Huang, L. N. et al., Clin Chim.Acta 413 (2012): 663-668
Huang, X. et al., APMIS 122 (2014b): 1070-1079
Huang, Y. et al., Int.J Mol.Sci. 15 (2014c): 18148-18161
Huang, Y. et al., Oncogene 24 (2005b): 3819-3829
Huang, Y. et al., Oncotarget. 5 (2014d): 6734-6745
Hudlebusch, H. R. et al., Clin Cancer Res 17 (2011): 2919-2933
Hudson, J. et al., Exp.Mol.Pathol. 95 (2013): 62-67
Hui, L. et al., Oncol Rep. 34 (2015): 2627-2635
Hummerich, L. et al., Oncogene 25 (2006): 111-121
Hunecke, D. et al., J Pathol. 228 (2012): 520-533
Hungermann, D. et al., J Pathol. 224 (2011): 517-528
Hunter, S. M. et al., Oncotarget. 6 (2015): 37663-37677
Hussein, Y. M. et al., Med.Oncol 29 (2012): 3055-3062
Huynh, H. et al., Mol.Cancer Ther. 14 (2015): 1224-1235
Hwang, C. F. et al., PLoS.One. 8 (2013): e84218
Hwang, J. M. et al., Mol.Cell Biochem. 327 (2009): 135-144
Hwang, M. L. et al., J Immunol. 179 (2007): 5829-5838
Iacovazzi, P. A. et al., Immunopharmacol.Immunotoxicol. 32 (2010): 160-164
Iakovlev, V. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 21 (2012): 1135-1142
Ibragimova, I. et al., Cancer Prev.Res (Phila) 3 (2010): 1084-1092
Ida-Yonemochi, H. et al., Mod.Pathol. 25 (2012): 784-794
Idbaih, A. et al., J Neurooncol. 90 (2008): 133-140
Ide, H. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 369 (2008): 292-296
Ii, M. et al., Exp.Biol.Med.(Maywood.) 231 (2006): 20-27
Iio, A. et al., Biochim.Biophys.Acta 1829 (2013): 1102-1110
Ijichi, N. et al., J Steroid Biochem.Mol.Biol 123 (2011): 1-7
Ikeda, R. et al., Int.J Oncol 38 (2011): 513-519
Ikonomov, O. C. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 440 (2013): 342-347
Ilboudo, A. et al., BMC.Cancer 14 (2014): 7
Illemann, M. et al., Cancer Med. 3 (2014): 855-864
Imai, K. et al., Br.J Cancer 104 (2011): 300-307
Imoto, I. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 286 (2001): 559-565
Inamoto, T. et al., Mol.Cancer Ther. 7 (2008): 3825-3833
Ino, K. et al., Clin Cancer Res 14 (2008): 2310-2317
Inoda, S. et al., Am.J Pathol. 178 (2011a): 1805-1813
Inoda, S. et al., J Immunother. 32 (2009): 474-485
Inoda, S. et al., Exp.Mol.Pathol. 90 (2011b): 55-60
Ioachim, H. L. et al., Am.J Surg.Pathol. 20 (1996): 64-71
Iscan, M. et al., Breast Cancer Res Treat. 70 (2001): 47-54
Ishida, T. et al., Leukemia 20 (2006): 2162-2168
Ishigami, S. et al., Cancer Lett. 168 (2001): 87-91
Ishigami, S. et al., BMC.Cancer 11 (2011): 106
Ishikawa, S. et al., J Exp.Clin Cancer Res 22 (2003): 299-306
Issaq, S. H. et al., Mol.Cancer Res 8 (2010): 223-231
Ito, K. et al., Protein Cell 2 (2011): 755-763
Ito, M. et al., Jpn.J Clin Oncol 36 (2006): 116-120
Ito, Y. et al., Oncology 59 (2000): 68-74
Itoh, G. et al., Cancer Sci. 104 (2013): 871-879
Ivyna Bong, P. N. et al., Mol.Cytogenet. 7 (2014): 24
Iwakuma, T. et al., Cancer Metastasis Rev 31 (2012): 633-640
Iwanaga, K. et al., Cancer Lett. 202 (2003): 71-79
Izykowska, K. et al., Eur.J Haematol. 93 (2014): 143-149
Jaaskelainen, T. et al., Mol.Cell Endocrinol. 350 (2012): 87-98
Jackson, R. S. et al., Cell Cycle 6 (2007): 95-103
Jacob, F. et al., BMC.Mol.Biol 15 (2014): 24
Jacques, C. et al., J Clin Endocrinol.Metab 90 (2005): 2314-2320
Jager, D. et al., Cancer Res 60 (2000): 3584-3591
Jaggi, M. et al., Prostate 66 (2006): 193-199
Jais, J. P. et al., Leukemia 22 (2008): 1917-1924
Jakobsson, J. et al., Pharmacogenomics.J 4 (2004): 245-250
Jalava, S. E. et al., Int.J Cancer 124 (2009): 95-102
Jang, S. G. et al., BMC.Cancer 7 (2007): 16
Januchowski, R. et al., Biomed.Pharmacother. 67 (2013): 240-245
Janus, J. R. et al., Laryngoscope 121 (2011): 2598-2603
Jayaram, H. N. et al., Curr.Med.Chem 6 (1999): 561-574
Jayarama, S. et al., J Cell Biochem. 115 (2014): 261-270
Jeffery, J. et al., FASEB J 29 (2015a): 1999-2009
Jeffery, J. et al., Oncogene (2015b)
Jensen, C. H. et al., Eur.J Biochem. 225 (1994): 83-92
Jensen, S. A. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 111 (2014): 5682-5687
Jessie, K. et al., Electrophoresis 34 (2013): 2495-2502
Ji, P. et al., Oncogene 24 (2005): 2739-2744
Jia, D. et al., Hepatology 54 (2011): 1227-1236
Jiang, J. H. et al., Ai.Zheng. 23 (2004): 672-677
Jiang, J. H. et al., Hepatology 59 (2014a): 2216-2227
Jiang, N. et al., J Biol Chem 278 (2003): 21678-21684
Jiang, P. et al., Mol.Med.Rep. 9 (2014b): 2347-2351
Jiang, Q. et al., Histopathology 64 (2014c): 722-730
Jiao, X. et al., Genes Chromosomes.Cancer 51 (2012): 480-489
Jin, J. K. et al., Oncogene 34 (2015): 1811-1821
Jinawath, N. et al., Oncogene 28 (2009): 1941-1948
Jing, Z. et al., J Immunol. 185 (2010): 6719-6727
Jinushi, M. et al., Cancer Res 68 (2008): 8889-8898
Johansson, P. et al., J Biol Chem 289 (2014): 18514-18525
Johnson, D. P. et al., Oncotarget. 6 (2015): 4863-4887
Joosse, S. A. et al., Clin Cancer Res 18 (2012): 993-1003
Jose-Eneriz, E. S. et al., Br.J Haematol. 142 (2008): 571-582
Joshi, A. D. et al., Clin Cancer Res 13 (2007): 5295-5304
Joshi, S. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 546
Judson, H. et al., Hum.Genet. 106 (2000): 406-413
Junes-Gill, K. S. et al., J Neurooncol. 102 (2011): 197-211
Junes-Gill, K. S. et al., BMC.Cancer 14 (2014): 920
Jung, G. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 84 (1987): 4611-4615
Jung, H. C. et al., Life Sci. 77 (2005): 1249-1262
Jung, W. Y. et al., Appl.Immunohistochem.Mol.Morphol. 22 (2014): 652-657
Juszczynski, P. et al., Mol.Cell Biol 26 (2006): 5348-5359
Kabbage, M. et al., J Biomed.Biotechnol. 2008 (2008): 564127
Kaizuka, T. et al., J Biol Chem 285 (2010): 20109-20116
Kalin, T. V. et al., Cancer Res 66 (2006): 1712-1720
Kalinichenko, V. V. et al., Genes Dev. 18 (2004): 830-850
Kalinina, T. et al., BMC.Cancer 10 (2010): 295
Kalogeropoulou, M. et al., Mol.Cancer Res 8 (2010): 554-568
Kamatani, N. et al., Cancer Res 40 (1980): 4178-4182
Kamino, H. et al., Cancer Genet. 204 (2011): 382-391
Kamiyama, S. et al., Glycobiology 21 (2011): 235-246
Kanda, A. et al., Oncogene 24 (2005): 7266-7272
Kandoth, C. et al., Nature 497 (2013): 67-73
Kang, B. W. et al., PLoS.One. 10 (2015a): e0119649
Kang, G. et al., PLoS.One. 8 (2013): e82770
Kang, J. K. et al., Int.J Oncol 16 (2000): 1159-1163
Kang, J. M. et al., Cancer Res 75 (2015b): 3087-3097
Kang, J. U. et al., Int.J Oncol 37 (2010): 327-335
Kang, J. U. et al., Cancer Genet.Cytogenet. 182 (2008a): 1-11
Kang, M. J. et al., Prostate 72 (2012): 1351-1358
Kang, S. K. et al., Am.J Pathol. 173 (2008b): 518-525
Kang, X. et al., Oncogene 28 (2009): 565-574
Kapoor, A. et al., Nature 468 (2010): 1105-1109
Karahatay, S. et al., Cancer Lett. 256 (2007): 101-111
Karbowniczek, M. et al., J Invest Dermatol. 128 (2008): 980-987
Karess, R. E. et al., Int.Rev Cell Mol.Biol 306 (2013): 223-273
Karim, H. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 411 (2011): 156-161
Karlsson, E. et al., Breast Cancer Res Treat. 153 (2015): 31-40
Karytinos, A. et al., J Biol Chem 284 (2009): 17775-17782
Kashuba, V. et al., Int.J Mol.Sci. 13 (2012): 13352-13377
Kashyap, V. et al., Mol Oncol 7 (2013): 555-566
Kassambara, A. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 379 (2009): 840-845
Kato, I. et al., Pathol.Int. 59 (2009): 38-43
Kato, S. et al., Int.J Oncol 29 (2006): 33-40
Katoh, M. et al., Int.J Oncol 25 (2004): 1495-1500
Katoh, Y. et al., Int.J Mol.Med. 18 (2006): 523-528
Katz, T. A. et al., Breast Cancer Res Treat. 146 (2014): 99-108
Kaufmann, M. et al., Curr.Top.Microbiol.Immunol. 384 (2015): 167-188
Kaur, H. et al., PLoS.One. 7 (2012): e50249
Kawagoe, H. et al., Cancer Res 64 (2004): 6091-6100
Kawahara, R. et al., Proteomics. 16 (2016): 159-173
Kawakami, K. et al., Int.J Oncol (2015)
Kawakami, M. et al., Cancer Sci. 104 (2013): 1447-1454
Kaynar, H. et al., Cancer Lett. 227 (2005): 133-139
Kazma, R. et al., Carcinogenesis 33 (2012): 1059-1064
Ke, J. Y. et al., J Zhejiang.Univ Sci.B 15 (2014a): 1032-1038
Ke, R. H. et al., J Neurooncol. 118 (2014b): 369-376
Kearns, P. R. et al., Br.J Haematol. 120 (2003): 80-88
Keng, V. W. et al., Nat Biotechnol. 27 (2009): 264-274
Kerley-Hamilton, J. S. et al., Oncogene 24 (2005): 6090-6100
Kesari, M. V. et al., Indian J Gastroenterol. 34 (2015): 63-67
Khan, J. et al., PLoS.One. 6 (2011): e26512
Khodarev, N. N. et al., Cancer Res 69 (2009): 2833-2837
Kibbe, A. H., Handbook of Pharmaceutical Excipients rd (2000)
Kiessling, A. et al., Oncogene 28 (2009): 2606-2620
Kikuchi, Y. et al., Front Genet. 4 (2013): 271
Killian, A. et al., Genes Chromosomes.Cancer 45 (2006): 874-881
Kim, B. H. et al., Ann.Surg.Oncol 21 (2014a): 2020-2027
Kim, D. H., Yonsei Med.J 48 (2007): 694-700
Kim, D. S. et al., J Proteome.Res 9 (2010): 3710-3719
Kim, H. E. et al., PLoS.One. 7 (2012a): e43223
Kim, H. J. et al., J Proteome.Res 8 (2009a): 1368-1379
Kim, H. N. et al., Am.J Hematol. 82 (2007): 798-801
Kim, I. M. et al., Cancer Res 66 (2006): 2153-2161
Kim, J. et al., Genes Chromosomes.Cancer 54 (2015a): 681-691
Kim, J. C. et al., Int.J Radiat.Oncol Biol Phys. 86 (2013a): 350-357
Kim, J. C. et al., World J Gastroenterol. 14 (2008a): 6662-6672
Kim, J. H. et al., Cancer 85 (1999): 546-553
Kim, J. H. et al., BMB.Rep. 44 (2011a): 523-528
Kim, J. W. et al., Int.J Oncol 35 (2009b): 129-137
Kim, K. et al., Mol.Cell 52 (2013b): 459-467
Kim, M. et al., Mol Cancer Res 6 (2008b): 222-230
Kim, M. S. et al., Oncogene 27 (2008c): 3624-3634
Kim, M. S. et al., Histopathology 58 (2011b): 660-668
Kim, R. et al., PLoS.One. 10 (2015b): e0126670
Kim, S. H. et al., Investig.Clin Urol. 57 (2016): 63-72
Kim, S. J. et al., Acta Haematol. 120 (2008d): 211-216
Kim, S. J. et al., Mol.Carcinog 54 (2015c): 1748-1757
Kim, S. M. et al., Int.J Cancer 134 (2014b): 114-124
Kim, S. W. et al., OMICS. 15 (2011c): 281-292
Kim, S. W. et al., Blood 111 (2008e): 1644-1653
Kim, Y. D. et al., Int.J Mol.Med. 29 (2012b): 656-662
Kim, Y. W. et al., PLoS.One. 7 (2012c): e40960
Kindt, N. et al., J Cancer Res Clin Oncol 140 (2014): 937-947
Kinoshita, Y. et al., Am.J Pathol. 180 (2012): 375-389
Kitange, G. J. et al., J Neurooncol. 100 (2010): 177-186
Klatka, J. et al., Eur.Arch.Otorhinolaryngol. 270 (2013): 2683-2693
Kleppe, M. et al., Nat Genet. 42 (2010): 530-535
Kleppe, M. et al., Blood 117 (2011a): 7090-7098
Kleppe, M. et al., Haematologica 96 (2011b): 1723-1727
Kleylein-Sohn, J. et al., J Cell Sci. 125 (2012): 5391-5402
Knapp, P. et al., Prostaglandins Other Lipid Mediat. 92 (2010): 62-66
Ko, H. W. et al., Dev.Cell 18 (2010): 237-247
Kobayashi, H. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 467 (2015a): 121-127
Kobayashi, M. et al., Lung Cancer 90 (2015b): 342-345
Kobayashi, Y. et al., Placenta 34 (2013): 110-118
Kocer, B. et al., Pathol.Int. 52 (2002): 470-477
Kogo, R. et al., Int.J Oncol 39 (2011): 155-159
Kohno, T. et al., Nat Med. 18 (2012): 375-377
Kohrt, D. et al., Cell Cycle 13 (2014): 62-71
Koike, K., Recent Results Cancer Res 193 (2014): 97-111
Kokoglu, E. et al., Cancer Lett. 50 (1990): 179-181
Kolb, T. M. et al., Toxicol.Sci. 88 (2005): 331-339
Kollmann, K. et al., Cancer Cell 24 (2013): 167-181
Kong, L. et al., Shanghai Kou Qiang.Yi.Xue. 24 (2015): 89-93
Koo, G. B. et al., Cell Res 25 (2015a): 707-725
Koo, S. et al., Anticancer Res 35 (2015b): 3209-3215
Koochekpour, S. et al., Asian J Androl 7 (2005a): 147-158
Koochekpour, S. et al., Genes Chromosomes.Cancer 44 (2005b): 351-364
Kordi Tamandani, D. M. et al., J Assist.Reprod.Genet. 26 (2009): 173-178
Korosec, B. et al., Cancer Genet.Cytogenet. 171 (2006): 105-111
Korotayev, K. et al., Cell Signal. 20 (2008): 1221-1226
Kortum, K. M. et al., Ann.Hematol. 94 (2015): 1205-1211
Koshikawa, K. et al., Oncogene 21 (2002): 2822-2828
Kozlowski, L. et al., Arch.Dermatol.Res 292 (2000): 68-71
Kraemer, N. et al., Cell Mol Life Sci. 68 (2011): 1719-1736
Kramer, M. et al., Biomed.Res Int. 2015 (2015): 208017
Krieg, A. M., Nat Rev.Drug Discov. 5 (2006): 471-484
Krona, C. et al., Oncogene 22 (2003): 2343-2351
Kuang, S. Q. et al., Leukemia 22 (2008): 1529-1538
Kuasne, H. et al., Clin Epigenetics. 7 (2015): 46
Kubota, H. et al., Cell Stress.Chaperones. 15 (2010): 1003-1011
Kudo, Y. et al., J Hepatol. 55 (2011): 1400-1408
Kuhn, E. et al., Mod.Pathol. 27 (2014): 1014-1019
Kulkarni, A. A. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 2417-2425
Kumar, S. et al., Cell Death.Dis. 6 (2015): e1758
Kumarakulasingham, M. et al., Clin Cancer Res 11 (2005): 3758-3765
Kuo, I. Y. et al., Int.J Cancer 135 (2014): 563-573
Kuo, S. J. et al., Oncol Rep. 24 (2010): 759-766
Kuphal, S. et al., Oncogene 25 (2006): 103-110
Kuppers, R. et al., J Clin Invest 111 (2003): 529-537
Kuramitsu, Y. et al., Anticancer Res 31 (2011): 3331-3336
Kurtovic-Kozaric, A. et al., Leukemia 29 (2015): 126-136
Kuruma, H. et al., Am.J Pathol. 174 (2009): 2044-2050
Kutikhin, A. G., Hum.Immunol. 72 (2011): 955-968
Kuznetsova, E. B. et al., Mol.Biol.(Mosk) 41 (2007): 624-633
Kwon, J. et al., Int J Oncol 43 (2013): 1523-1530
La, Vecchia C., Eur.J Cancer Prev. 10 (2001): 125-129
Labhart, P. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 102 (2005): 1339-1344
Laetsch, T. W. et al., Cell Death.Dis. 5 (2014): e1072
Lage, H. et al., FEBS Lett. 494 (2001): 54-59
Lagorce-Pages, C. et al., Virchows Arch. 444 (2004): 426-435
Lai, J. M. et al., Methods Mol.Biol 623 (2010): 231-242
Lai, M. T. et al., J Pathol. 224 (2011): 367-376
Lake, S. L. et al., Invest Ophthalmol.Vis.Sci. 52 (2011): 5598-5604
Lan, H. et al., Int.J Clin Exp.Med. 7 (2014): 665-672
Lan, Q. et al., Eur.J Haematol. 85 (2010): 492-495
Lane, J. et al., Int.J Mol.Med. 12 (2003): 253-257
Langemeijer, S. M. et al., Cell Cycle 8 (2009): 4044-4048
Lapointe, J. et al., Am.J Surg.Pathol. 32 (2008): 205-209
Lapouge, G. et al., Cell Mol.Life Sci. 62 (2005): 53-64
Lara, P. C. et al., Radiat.Oncol 6 (2011): 148
Larkin, S. E. et al., Br.J Cancer 106 (2012): 157-165
Laske, K. et al., Cancer Immunol.Res 1 (2013): 190-200
Lau, L. F., Cell Mol.Life Sci. 68 (2011): 3149-3163
Lau, Y. F. et al., Mol.Carcinog 27 (2000): 308-321
Lauring, J. et al., Blood 111 (2008): 856-864
Lazova, R. et al., Am.J Dermatopathol. 31 (2009): 177-181
Leal, J. F. et al., Carcinogenesis 29 (2008): 2089-2095
Ledet, E. M. et al., Prostate 73 (2013): 614-623
Lee, B. H. et al., Cancer Res 73 (2013a): 1211-1218
Lee, E. J. et al., Oncol Res 18 (2010): 401-408
Lee, E. K. et al., Mol.Cell Biol 33 (2013b): 4422-4433
Lee, J. H. et al., Ann.Surg. 249 (2009): 933-941
Lee, M. J. et al., J Proteome.Res 13 (2014a): 4878-4888
Lee, S. Y. et al., Eur.J Cancer 50 (2014b): 698-705
Lee, T. J. et al., Mol.Cancer 3 (2004): 31
Lee, Y. S. et al., Oncotarget. 6 (2015): 16449-16460
Leong, H. S. et al., Cancer Res 73 (2013): 1591-1599
Leong, S. R. et al., Mol.Pharm. 12 (2015): 1717-1729
Levi, E. et al., Cancer Chemother.Pharmacol. 67 (2011): 1401-1413
Levy, P. et al., Clin Cancer Res 13 (2007): 398-407
Li, B. H. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 369 (2008a): 554-560
Li, B. S. et al., Oncogene 34 (2015a): 2556-2565
Li, C. F. et al., Oncotarget. 5 (2014a): 11428-11441
Li, C. F. et al., BMC.Genomics 8 (2007): 92
Li, C. M. et al., Am.J Pathol. 160 (2002): 2181-2190
Li, H. et al., Neoplasia. 8 (2006): 568-577
Li, J. et al., Zhonghua Bing.Li Xue.Za Zhi. 43 (2014b): 546-550
Li, J. F. et al., Zhonghua Wei Chang Wai Ke.Za Zhi. 15 (2012a): 388-391
Li, J. Y. et al., Chin Med.J (Engl.) 125 (2012b): 3526-3531
Li, L. et al., Clin Cancer Res 19 (2013a): 4651-4661
Li, L. et al., Pharmacogenet.Genomics 22 (2012c): 105-116
Li, L. C. et al., Am.J Obstet.Gynecol. 205 (2011a): 362-25
Li, M. et al., Clin Cancer Res 11 (2005): 1809-1814
Li, N. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 455 (2014): 358-362
Li, Q. et al., Mol.Biol Rep. 41 (2014c): 2409-2417
Li, S. et al., J Huazhong.Univ Sci.Technolog.Med.Sci. 28 (2008b): 93-96
Li, S. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 111 (2014d): 6970-6975
Li, T. et al., J Thorac.Oncol 7 (2012d): 448-452
Li, W. et al., Cancer Cell Int. 15 (2015b): 17
Li, W. et al., Med.Oncol 31 (2014e): 208
Li, W. Q. et al., Carcinogenesis 34 (2013b): 1536-1542
Li, X. et al., Curr.Protein Pept.Sci. 16 (2015c): 301-309
Li, X. et al., Pancreas 40 (2011b): 753-761
Li, X. et al., BMC.Cancer 15 (2015d): 342
Li, X. et al., Cancer Res (2016)
Li, Y. et al., Cancer Genet.Cytogenet. 198 (2010): 97-106
Li, Y. et al., Cancer Biol Ther. 16 (2015e): 1316-1322
Li, Y. et al., Clin Cancer Res 17 (2011c): 3830-3840
Li, Y. et al., Lung Cancer 80 (2013c): 91-98
Li, Z. et al., Diagn.Pathol. 10 (2015f): 167
Li, Z. et al., Nan.Fang Yi.Ke.Da.Xue.Xue.Bao. 33 (2013d): 1483-1488
Lian, Z. et al., Cancer Biol Ther. 16 (2015): 750-755
Liang, B. et al., Zhonghua Yi.Xue.Za Zhi. 95 (2015a): 408-411
Liang, B. et al., Dig.Dis.Sci. 60 (2015b): 2360-2372
Liang, H. et al., Genome Res 22 (2012a): 2120-2129
Liang, Q. et al., Sci.Rep. 3 (2013): 2932
Liang, X. S. et al., Int.J Cancer 130 (2012b): 2062-2066
Liang, X. T. et al., J Gastroenterol.Hepatol. 26 (2011): 544-549
Liang, Y. et al., BMC.Cancer 6 (2006): 97
Liang, Y. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 102 (2005): 5814-5819
Liao, C. F. et al., J Exp.Clin Cancer Res 27 (2008): 15
Liao, F. et al., Med.Oncol 27 (2010): 1219-1226
Liao, Y. et al., BMC.Cancer 14 (2014a): 487
Liao, Y. et al., PLoS.One. 9 (2014b): e99907
Liddy, N. et al., Nat Med. 18 (2012): 980-987
Lignitto, L. et al., Nat Commun. 4 (2013): 1822
Lim, B. et al., Carcinogenesis 35 (2014): 1020-1027
Lim, S. O. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 291 (2002): 1031-1037
Lin, D. C. et al., Nat Genet. 46 (2014): 467-473
Lin, F. et al., Cancer Biol Ther. 7 (2008a): 1669-1676
Lin, H. S. et al., Arch.Otolaryngol.Head Neck Surg. 130 (2004): 311-316
Lin, P. et al., Mol.Biol Rep. 38 (2011): 1741-1747
Lin, P. H. et al., J Biomed.Sci. 22 (2015a): 44
Lin, S. et al., RNA.Biol 12 (2015): 792-800
Lin, W. Y. et al., Hum.Mol.Genet. 24 (2015b): 285-298
Lin, Y. L. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 8 (2015c): 14257-14269
Lin, Y. M. et al., Mol.Carcinog 47 (2008b): 925-933
Lin, Y. W. et al., Oral Oncol 48 (2012): 629-635
Lindberg, D. et al., Neuroendocrinology 86 (2007): 112-118
Linder, N. et al., Gynecol.Oncol 124 (2012): 311-318
Linder, N. et al., Clin Cancer Res 11 (2005): 4372-4381
Ling, Z. Q. et al., Eur.J Surg.Oncol 38 (2012): 326-332
Linge, A. et al., Invest Ophthalmol.Vis.Sci. 53 (2012): 4634-4643
Lips, E. H. et al., BMC.Cancer 8 (2008): 314
Lipson, D. et al., Nat Med. 18 (2012): 382-384
Litvinov, I. V. et al., Clin.Cancer Res. 20 (2014a): 3799-3808
Litvinov, I. V. et al., Oncoimmunology 3 (2014b): e970025
Liu, B. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 293 (2002a): 1396-1404
Liu, C. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014a): 690-698
Liu, D. et al., Oncotarget. 6 (2015a): 39211-39224
Liu, D. Q. et al., Sci.Rep. 5 (2015b): 11955
Liu, F. et al., Tumour.Biol 35 (2014b): 8685-8690
Liu, J. et al., PLoS.One. 9 (2014c): e89340
Liu, J. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 463 (2015c): 1230-1236
Liu, J. F. et al., Cancer Cell Int. 13 (2013a): 41
Liu, L. X. et al., World J Gastroenterol. 8 (2002b): 631-637
Liu, L. X. et al., Oncol Rep. 10 (2003): 1771-1775
Liu, L. Z. et al., Cancer Res 67 (2007): 6325-6332
Liu, M. et al., Cancer Res 66 (2006): 3593-3602
Liu, P. et al., J Natl.Cancer Inst. 100 (2008a): 1326-1330
Liu, Q. et al., Prostate 73 (2013b): 1028-1037
Liu, Q. et al., Med.Oncol 31 (2014d): 882
Liu, R. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 105 (2008b): 7570-7575
Liu, R. et al., Oncotarget. 6 (2015d): 33456-33469
Liu, S. Y. et al., Zhonghua Wai Ke.Za Zhi. 47 (2009a): 1732-1735
Liu, W. et al., Ann.Surg.Oncol 21 Suppl 4 (2014e): S575-S583
Liu, W. et al., J Biol.Chem. 279 (2004): 10167-10175
Liu, W. et al., Mol.Clin Oncol 2 (2014f): 219-225
Liu, X. et al., PLoS.One. 8 (2013c): e77367
Liu, X. et al., Pathol.Res Pract. 210 (2014g): 256-263
Liu, X. et al., Zhonghua Yi.Xue.Za Zhi. 94 (2014h): 2008-2012
Liu, X. et al., Med.Oncol 30 (2013d): 735
Liu, Y. et al., Cancer Res 69 (2009b): 7844-7850
Liu, Y. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 16 (2015e): 2659-2664
Liu, Y. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014i): 5750-5761
Liu, Y. X. et al., Oncol Lett. 4 (2012): 847-851
Liu, Z. et al., Oncol Rep. 33 (2015f): 1908-1914
Liu, Z. et al., BMC.Cancer 14 (2014j): 274
Liu, Z. et al., Carcinogenesis 32 (2011): 1668-1674
Ljunggren, H. G. et al., J Exp.Med. 162 (1985): 1745-1759
Llopis, S. et al., BMC.Cancer 13 (2013): 139
Lo, Y. W. et al., J Cell Mol.Med. 19 (2015): 744-759
Long, Z. W. et al., Tumour.Biol. 35 (2014): 11415-11426
Longenecker, B. M. et al., Ann N.Y.Acad.Sci. 690 (1993): 276-291
Lonsdale, J., Nat.Genet. 45 (2013): 580-585
Lopez-Cortes, A. et al., Am.J Med.Sci. 346 (2013): 447-454
Lou, T. F. et al., Cancer Prev.Res (Phila) 9 (2016): 43-52
Lozupone, F. et al., Oncogene (2015)
Lu, C. et al., Mol.Cell Biochem. 312 (2008): 71-80
Lu, C. et al., Dig.Dis.Sci. 58 (2013): 2713-2720
Lu, J. et al., Oncol Rep. 32 (2014a): 2571-2579
Lu, J. J. et al., Chin J Nat Med. 13 (2015): 673-679
Lu, P. et al., PLoS.One. 9 (2014b): e88918
Lu, X. et al., Mol.Cancer Ther. 3 (2004): 861-872
Lu, X. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 3287-3296
Lucas, S. et al., Int.J Cancer 87 (2000): 55-60
Lucito, R. et al., Cancer Biol Ther. 6 (2007): 1592-1599
Ludwig, A. et al., Anticancer Res 22 (2002): 3213-3221
Lukas, T. J. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 78 (1981): 2791-2795
Luker, K. E. et al., Cancer Res 61 (2001): 6540-6547
Luksch, H. et al., Anticancer Res 31 (2011): 3181-3192
Lum, D. F. et al., Int.J Cancer 83 (1999): 162-166
Lundblad, R. L., Chemical Reagents for Protein Modification 3rd (2004)
Luo, X. et al., J Clin Endocrinol.Metab 94 (2009): 4533-4539
Lv, T. et al., PLoS.One. 7 (2012): e35065
Lyng, H. et al., BMC.Genomics 7 (2006): 268
Ma, G. F. et al., Eur.Rev.Med.Pharmacol.Sci. 19 (2015): 578-585
Ma, Q. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 454 (2014): 157-161
MacDonald, G. et al., Sci.Signal. 7 (2014): ra56
MacDonald, T. J. et al., Methods Mol.Biol 377 (2007): 203-222
Mackay, C. et al., Cancer Res 74 (2014): 2246-2257
Madden, S. F. et al., Mol.Cancer 13 (2014): 241
Madhavan, S. et al., J Exp.Clin Cancer Res 34 (2015): 45
Magold, A. I. et al., PLoS.One. 4 (2009): e6952
Mahmood, S. F. et al., Carcinogenesis 35 (2014): 670-682
Makkinje, A. et al., Cell Signal. 21 (2009): 1423-1435
Malta-Vacas, J. et al., Clin Chem Lab Med. 47 (2009): 427-431
Malumbres, M. et al., Curr.Opin.Genet.Dev. 17 (2007): 60-65
Man, T. K. et al., BMC.Cancer 4 (2004): 45
Mang, J. et al., Transl.Oncol 8 (2015): 487-496
Mangs, A. H. et al., Int.J Biochem.Cell Biol 40 (2008): 2353-2357
Mano, Y. et al., Cancer Sci. 98 (2007): 1902-1913
Mantia-Smaldone, G. M. et al., Hum.Vaccin.Immunother. 8 (2012): 1179-1191
Mao, J. et al., Cancer Sci. 99 (2008): 2120-2127
Mao, P. et al., J Biol Chem 286 (2011): 19381-19391
Mao, P. et al., PLoS.One. 8 (2013a): e81803
Mao, Y. et al., BMC.Cancer 13 (2013b): 498
Marechal, R. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 2913-2919
Marian, C. et al., Eur.J Clin Nutr. 65 (2011): 683-689
Marini, F. et al., J Biol Chem 277 (2002): 8716-8723
Markt, S. C. et al., Cancer Causes Control 26 (2015): 25-33
Marlow, L. A. et al., J Cell Sci. 125 (2012): 4253-4263
Marmey, B. et al., Hum.Pathol. 37 (2006): 68-77
Marques Filho, M. F. et al., Braz.J Otorhinolaryngol. 72 (2006): 25-30
Martens-de Kemp, S. R. et al., Clin Cancer Res 19 (2013): 1994-2003
Martin, L. et al., Oncogene 31 (2012): 4076-4084
Martin, T. A. et al., J Cell Biochem. 105 (2008): 41-52
Martin, T. A. et al., Methods Mol.Biol 762 (2011): 383-407
Martin, T. D. et al., Mol.Cell 53 (2014): 209-220
Martinez-Trillos, A. et al., Blood 123 (2014): 3790-3796
Masuda, K. et al., Oncol Rep. 28 (2012): 1146-1152
Masuda, T. A. et al., Clin Cancer Res 9 (2003): 5693-5698
Masugi, Y. et al., Lab Invest 95 (2015): 308-319
Matejcic, M. et al., PLoS.One. 6 (2011): e29366
Mathew, M. et al., Apoptosis. 18 (2013): 882-895
Matovina, M. et al., Gynecol.Oncol 113 (2009): 120-127
Matsumoto, K. et al., Genes Cells 6 (2001): 1101-1111
Matsumoto, N. et al., Leukemia 14 (2000): 1757-1765
Matsuyama, A. et al., Virchows Arch. 459 (2011): 539-545
Matsuyama, A. et al., Virchows Arch. 457 (2010): 577-583
Matsuyama, R. et al., Cancer Sci. 107 (2016): 28-35
Maurizio, E. et al., Mol.Cell Proteomics. 15 (2016): 109-123
Maxwell, C. A. et al., J Cell Sci. 121 (2008): 925-932
Mayne, M. et al., Eur.J Immunol. 34 (2004): 1217-1227
Mazan-Mamczarz, K. et al., PLoS.Genet. 10 (2014): e1004105
Mazzoccoli, G. et al., Chronobiol.Int. 28 (2011): 841-851
McCabe, K. E. et al., Cell Death.Dis. 5 (2014): e1496
McClung, J. K. et al., Exp.Gerontol. 30 (1995): 99-124
McDonald, J. M. et al., Mol.Cancer 4 (2005): 35
Mechtcheriakova, D. et al., Cell Signal. 19 (2007): 748-760
Mehta, A. et al., Breast 23 (2014): 2-9
Mehta, J. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0120622
Meier, C. et al., J Pathol. 234 (2014): 351-364
Meijer, D. et al., Breast Cancer Res Treat. 113 (2009): 253-260
Meissner, M. et al., Clin Cancer Res 11 (2005): 2552-2560
Men, W. et al., Cancer Genomics Proteomics. 12 (2015): 1-8
Meng, F. et al., Int J Oncol 43 (2013): 495-502
Meng, J. et al., Acta Biochim.Biophys.Sin.(Shanghai) 42 (2010): 52-57
Mertens-Walker, I. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 164
Messai, Y. et al., Cancer Res 74 (2014): 6820-6832
Metwally, N. S. et al., Cancer Cell Int. 11 (2011): 8
Meziere, C. et al., J Immunol 159 (1997): 3230-3237
Michel, S. et al., Int.J Cancer 127 (2010): 889-898
Midorikawa, Y. et al., Jpn.J Cancer Res 93 (2002): 636-643
Mikami, T. et al., Oral Oncol 47 (2011): 497-503
Mikami, T. et al., Virchows Arch. 466 (2015): 559-569
Milanovich, S. et al., Exp.Hematol. 43 (2015): 53-64
Miller, R. K. et al., J Am.Soc.Nephrol. 22 (2011): 1654-1664
Milne, R. L. et al., Hum.Mol.Genet. 23 (2014): 6096-6111
Min, K. W. et al., Int.J Gynecol.Pathol. 32 (2013): 3-14
Mino, K. et al., Biosci.Biotechnol.Biochem. 78 (2014): 1010-1017
Mirmalek-Sani, S. H. et al., J Cell Mol.Med. 13 (2009): 3541-3555
Mishra, L. et al., Cancer Biol Ther. 4 (2005a): 694-699
Mishra, S. et al., FEBS J 277 (2010): 3937-3946
Mishra, S. et al., Trends Mol.Med. 11 (2005b): 192-197
Mitchell, R. J. et al., Hum.Hered. 38 (1988): 144-150
Mitra, R. et al., Clin Cancer Res 17 (2011): 2934-2946
Mitsuhashi, K. et al., Int.J Hematol. 100 (2014): 88-95
Mittal, R. D. et al., Indian J Cancer 41 (2004): 115-119
Miwa, H. et al., Leukemia 6 (1992): 405-409
Miwa, T. et al., Cancer Med. 4 (2015): 1091-1100
Miyaji, K. et al., J Viral Hepat. 10 (2003): 241-248
Miyoshi, Y. et al., Med.Mol.Morphol. 43 (2010): 193-196
Mo, L. et al., Anticancer Res 30 (2010): 3413-3420
Mohamed, F. E. et al., Liver Int. 35 (2015): 1063-1076
Mohelnikova-Duchonova, B. et al., Cancer Chemother.Pharmacol. 72 (2013a): 669-682
Mohelnikova-Duchonova, B. et al., Pancreas 42 (2013b): 707-716
Moldovan, G. L. et al., Mol.Cell Biol 30 (2010): 1088-1096
Molinolo, A. A. et al., Clin Cancer Res 13 (2007): 4964-4973
Moniz, L. S. et al., Mol.Cell Biol 31 (2011): 30-42
Monji, M. et al., Clin Cancer Res 10 (2004): 6047-6057
Morgan, R. A. et al., Science 314 (2006): 126-129
Mori, M. et al., Transplantation 64 (1997): 1017-1027
Mori, Y. et al., Endocr.Relat Cancer 18 (2011): 465-478
Moritake, H. et al., Am.J Hematol. 86 (2011): 75-78
Moriya, Y. et al., J Hum.Genet. 57 (2012): 38-45
Mortara, L. et al., Clin Cancer Res. 12 (2006): 3435-3443
Moss, S. F. et al., Gut 45 (1999): 723-729
Mossink, M. H. et al., Oncogene 22 (2003): 7458-7467
Mostafa, W. Z. et al., J Cutan.Pathol. 37 (2010): 68-74
Motaghed, M. et al., Int.J Mol.Med. 33 (2014): 8-16
Mouradov, D. et al., Cancer Res 74 (2014): 3238-3247
Mueller, L. N. et al., J Proteome.Res 7 (2008): 51-61
Mueller, L. N. et al., Proteomics. 7 (2007): 3470-3480
Muir, K. et al., Cancer Res 73 (2013): 4722-4731
Mulligan, A. M. et al., Breast Cancer Res 13 (2011): R110
Mumberg, D. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 96 (1999): 8633-8638
Munoz, I. M. et al., Mol.Cell 35 (2009): 116-127
Murphy, N. C. et al., Int.J Cancer 126 (2010): 1445-1453
Murray, G. I. et al., Histopathology 57 (2010): 202-211
Murrin, L. C. et al., J Neuroimmune.Pharmacol. 2 (2007): 290-295
Murugan, A. K. et al., Oncol Lett. 6 (2013): 437-441
Muto, Y. et al., Cell Cycle 7 (2008): 2738-2748
Mydlikova, Z. et al., Neoplasma 57 (2010): 287-290
Naba, A. et al., Elife. 3 (2014): e01308
Nadal-Serrano, M. et al., J Cell Biochem. 113 (2012): 3178-3185
Nagai, M. et al., Cancer Res 51 (1991): 3886-3890
Nagai, M. A. et al., Int.J Oncol 37 (2010): 41-49
Nagakura, S. et al., Blood 100 (2002): 1031-1037
Nagamachi, A. et al., Cancer Cell 24 (2013): 305-317
Nagashio, R. et al., Sci.Rep. 5 (2015): 8649
Nagata, M. et al., BMC.Cancer 13 (2013): 410
Nagendra, D. C. et al., Mol.Carcinog 51 (2012): 826-831
Nagi, C. et al., Breast Cancer Res Treat. 94 (2005): 225-235
Nagpal, J. K. et al., Mod.Pathol. 21 (2008): 979-991
Nakagawa, Y. et al., Br.J Cancer 80 (1999): 914-917
Nakaya, H. I. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 364 (2007): 918-923
Nakayama, K. et al., Cancer Res 67 (2007): 8058-8064
Nallar, S. C. et al., PLoS.One. 6 (2011): e24082
Nam, S. H. et al., Oncotarget. 6 (2015): 21655-21674
Nam, S. W. et al., Int.J Oncol 45 (2014): 1450-1456
Nam-Cha, S. H. et al., Mod.Pathol. 22 (2009): 1006-1015
Nantajit, D. et al., PLoS.One. 5 (2010): e12341
Narita, T. et al., Mol Cell Biol. 23 (2003): 1863-1873
Navarro, A. et al., J Clin Endocrinol.Metab 99 (2014): E2437-E2445
Naylor, D. J. et al., J Biol Chem 273 (1998): 21169-21177
Near, R. I. et al., J Cell Physiol 212 (2007): 655-665
Nebral, K. et al., Leukemia 23 (2009): 134-143
Neidert, M. C. et al., J Neurooncol. 111 (2013): 285-294
Nelson, C. R. et al., J Cell Biol 211 (2015): 503-516
Nelson, M. A. et al., Cancer Genet.Cytogenet. 108 (1999): 91-99
Neumann, M. et al., Blood 121 (2013): 4749-4752
Neveling, K. et al., Cytogenet.Genome Res 118 (2007): 166-176
Ng, Y. et al., J Biol Chem 279 (2004): 34156-34164
Ngeow, J. et al., Cancer Discov. 4 (2014): 762-763
Nguyen, T. B. et al., J Biol Chem 277 (2002): 41960-41969
Ni, I. B. et al., Hematol.Rep. 4 (2012): e19
Ni, Y. H. et al., Histopathology (2015)
Ni, Z. et al., J Urol. 167 (2002): 1859-1862
Niavarani, A. et al., Ann.Hematol. (2015)
Niimi, R. et al., BMC.Cancer 13 (2013): 309
Nikonova, A. S. et al., Cell Mol.Life Sci. 70 (2013): 661-687
Nikpour, P. et al., Med.Oncol 31 (2014): 955
Nilsson, R. et al., Nat Commun. 5 (2014): 3128
Nishi, T. et al., Pathol.Int. 62 (2012): 802-810
Nishikata, M. et al., Mol.Carcinog 46 (2007): 208-214
Niu, N. et al., Genome Res 20 (2010): 1482-1492
Niu, N. et al., BMC.Cancer 12 (2012): 422
Nobori, T. et al., Cancer Res 51 (1991): 3193-3197
Nobori, T. et al., Cancer Res 53 (1993): 1098-1101
Noll, J. E. et al., Neoplasia. 16 (2014): 572-585
Nooter, K. et al., Br.J Cancer 76 (1997): 486-493
Nord, H. et al., Neuro.Oncol 11 (2009): 803-818
Norris, M. D. et al., N.Engl.J Med. 334 (1996): 231-238
Noske, A. et al., Exp.Mol.Pathol. 98 (2015): 47-54
Novikov, L. et al., Mol.Cell Biol 31 (2011): 4244-4255
Nowarski, R. et al., Blood 120 (2012): 366-375
Nymoen, D. A. et al., Gynecol.Oncol 139 (2015): 30-39
O'Connor, K. W. et al., Cancer Res 73 (2013): 2529-2539
O'Gorman, D. B. et al., Endocrinology 143 (2002): 4287-4294
O'Malley, S. et al., Int.J Cancer 125 (2009): 1805-1813
O'Reilly, J. A. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0123469
Oberg, E. A. et al., J Biol Chem 287 (2012): 43378-43389
Obuchowska, I. et al., Klin.Oczna 101 (1999): 167-168
Odvody, J. et al., Oncogene 29 (2010): 3287-3296
Oehler, V. G. et al., Blood 114 (2009): 3292-3298
Ogawa, C. et al., J Biol Chem 278 (2003): 1268-1272
Ogawa, R. et al., Dis.Esophagus. 21 (2008): 288-297
Oguri, T. et al., Mol.Cancer Ther. 7 (2008): 1150-1155
Ohba, K. et al., J Urol. 174 (2005): 461-465
Ohnishi, K. et al., Cancer Sci. 104 (2013): 1237-1244
Ohshima, K. et al., Mol Biol.Evol. 27 (2010): 2522-2533
Oishi, Y. et al., Tumour.Biol 33 (2012): 383-393
Okada, M. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 105 (2008): 8649-8654
Okada, S. et al., J Oral Pathol.Med. 44 (2015): 115-125
Okosun, J. et al., Nat Genet. 48 (2016): 183-188
Olayioye, M. A. et al., J Biol Chem 280 (2005): 27436-27442
Oleksowicz, L. et al., Cancer J Sci.Am. 4 (1998): 247-253
Olesen, U. H. et al., APMIS 119 (2011): 296-303
Olkhanud, P. B. et al., Cancer Res 69 (2009): 5996-6004
Olsson, L. et al., Leukemia 28 (2014): 302-310
Olsson, M. et al., Prostate 67 (2007): 1439-1446
Ooe, A. et al., Breast Cancer Res Treat. 101 (2007): 305-315
Orchel, J. et al., Int.J Gynecol.Cancer 22 (2012): 937-944
Ostrow, K. L. et al., Clin Cancer Res 16 (2010): 3463-3472
Ota, T. et al., Cancer Res 62 (2002): 5168-5177
Ottaviani, S. et al., Cancer Immunol.Immunother. 55 (2006): 867-872
Ou, C. Y. et al., J Biol Chem 284 (2009): 20629-20637
Ozaki, Y. et al., Oncol Rep. 12 (2004): 1071-1077
Ozawa, H. et al., Ann.Surg.Oncol 17 (2010): 2341-2348
Ozbas-Gerceker, F. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 14 (2013): 5213-5217
Ozgur, S. et al., RNA.Biol 10 (2013): 528-539
Palma, M. et al., BMC.Clin Pathol. 12 (2012): 2
Pan, B. et al., Mol.Biol Rep. 40 (2013): 27-33
Pan, W. A. et al., RNA.Biol 12 (2015): 255-267
Pandey, R. N. et al., Oncogene 29 (2010): 3715-3722
Pankratz, V. S. et al., J Thorac.Oncol 6 (2011): 1488-1495
Pannu, V. et al., Oncotarget. 6 (2015): 6076-6091
Papadakis, M. et al., Fam.Cancer 14 (2015): 599-602
Papp, B. et al., Biomolecules. 2 (2012): 165-186
Parihar, A. et al., Life Sci. 82 (2008a): 1077-1082
Parihar, M. S. et al., Biochim.Biophys.Acta 1780 (2008b): 921-926
Parikh, R. A. et al., Genes Chromosomes.Cancer 53 (2014): 25-37
Park, E. et al., Mol.Cell 50 (2013): 908-918
Park, H. J. et al., J Proteome.Res 7 (2008): 1138-1150
Park, S. H. et al., Clin Cancer Res. 13 (2007): 858-867
Park, S. J. et al., Oncogene 35 (2016): 1292-1301
Park, Y. et al., Oncogene 34 (2015): 5037-5045
Park, Y. M. et al., Gene 551 (2014): 236-242
Patil, A. A. et al., Oncotarget. 5 (2014): 6414-6424
Patrick, A. N. et al., Nat Struct.Mol.Biol 20 (2013): 447-453
Patrikainen, L. et al., Eur.J Clin Invest 37 (2007): 126-133
Paulo, P. et al., Neoplasia. 14 (2012): 600-611
Pavelec, D. M. et al., Genetics 183 (2009): 1283-1295
Pawar, H. et al., Cancer Biol Ther. 12 (2011): 510-522
Pawar, S. et al., J Ovarian.Res 7 (2014): 53
Peddaboina, C. et al., BMC.Cancer 12 (2012): 541
Peeters, M. C. et al., Cell Signal. 27 (2015): 2579-2588
Peltonen, K. et al., Cancer Cell 25 (2014): 77-90
Pelttari, L. M. et al., Fam.Cancer (2015)
Pender-Cudlip, M. C. et al., Cancer Sci. 104 (2013): 760-764
Peng, D. F. et al., Gut 58 (2009): 5-15
Peng, H. X. et al., Biomed.Res Int. 2015 (2015a): 326981
Peng, J. et al., Sichuan.Da.Xue.Xue.Bao.Yi.Xue.Ban. 46 (2015b): 413-416
Peng, Y. et al., Cancer Res 75 (2015c): 378-386
Perdigao, P. F. et al., Genes Chromosomes.Cancer 44 (2005): 204-211
Pereira, J. S. et al., Endocrine. 49 (2015): 204-214
Pereira, P. M. et al., Org.Biomol.Chem. 12 (2014): 1804-1811
Perez, A. et al., Cancers (Basel) 6 (2014): 179-192
Perez-Tomas, R., Curr.Med.Chem 13 (2006): 1859-1876
Perrais, M. et al., J Biol Chem 276 (2001): 15386-15396
Perrotti, D. et al., Lancet Oncol 14 (2013): e229-e238
Personnic, N. et al., FEBS J 281 (2014): 2977-2989
Perugorria, M. J. et al., Cancer Res 69 (2009): 1358-1367
Pestov, D. G. et al., Mol.Cell Biol 21 (2001): 4246-4255
Peters, D. G. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 14 (2005): 1717-1723
Peyrard, M. et al., Hum.Mol.Genet. 3 (1994): 1393-1399
Peyre, M. et al., PLoS.One. 5 (2010): e12932
Phipps-Yonas, H. et al., Front Immunol. 4 (2013): 425
Phongpradist, R. et al., Curr.Pharm.Des 16 (2010): 2321-2330
Piccolo, S. et al., Cancer Res 73 (2013): 4978-4981
Piepoli, A. et al., Exp.Biol Med.(Maywood.) 237 (2012): 1123-1128
Pils, D. et al., BMC.Cancer 13 (2013): 178
Pinheiro, J. et al., nlme: Linear and Nonlinear Mixed Effects Models (http://CRAN.R-project.org/packe=nlme) (2015)
Pio, R. et al., Cancer Res 64 (2004): 4171-4179
Pissimissis, N. et al., Anticancer Res 29 (2009): 371-377
Pizzatti, L. et al., Biochim.Biophys.Acta 1764 (2006): 929-942
Placke, T. et al., Blood 124 (2014): 13-23
Pleasance, E. D. et al., Nature 463 (2010): 184-190
Plebanski, M. et al., Eur.J Immunol 25 (1995): 1783-1787
Pohl, A. et al., Pharmacogenomics.J 11 (2011): 93-99
Poligone, B. et al., J Invest Dermatol. 135 (2015): 869-876
Polisetty, R. V. et al., J Proteomics. 74 (2011): 1918-1925
Pongor, L. et al., Genome Med. 7 (2015): 104
Poomsawat, S. et al., J Oral Pathol.Med. 39 (2010): 793-799
Poortinga, G. et al., Nucleic Acids Res 39 (2011): 3267-3281
Popov, N. et al., Nat Cell Biol 9 (2007): 765-774
Porkka, K. P. et al., Genes Chromosomes.Cancer 39 (2004): 1-10
Porta, C. et al., Virology 202 (1994): 949-955
Possuelo, L. G. et al., Rev Bras.Ginecol.Obstet. 35 (2013): 569-574
Pozo, K. et al., Cancer Cell 24 (2013): 499-511
Pradhan, M. P. et al., BMC.Syst.Biol 7 (2013): 141
Prasad, M. L. et al., Head Neck 26 (2004): 1053-1057
Prasad, N. K. et al., Carcinogenesis 29 (2008a): 25-34
Prasad, N. K. et al., Tumour.Biol 29 (2008b): 330-341
Prunier, C. et al., Cell Rep. (2015)
Pu, H. et al., World J Surg.Oncol 13 (2015): 323
Puig-Butille, J. A. et al., Oncotarget. 5 (2014): 1439-1451
Puls, F. et al., Am.J Surg.Pathol. 38 (2014): 1307-1318
Pulukuri, S. M. et al., Mol.Cancer Res 7 (2009): 1285-1293
Pulvino, M. et al., Blood 120 (2012): 1668-1677
Purrington, K. S. et al., Carcinogenesis 35 (2014): 1012-1019
Qi, J. et al., Gut (2015)
Qi, L. et al., Cancer Res 74 (2014): 1301-1306
Qi, Y. et al., Proteomics. 5 (2005): 2960-2971
Qian, Y. et al., Mol.Cancer 13 (2014): 176
Qian, Z. et al., J Exp.Clin Cancer Res 29 (2010): 111
Qin, Y. et al., Chin Med.J (Engl.) 127 (2014): 1666-1671
Quan, J. J. et al., Tumour.Biol 36 (2015a): 8617-8624
Quan, Y. et al., J Cancer 6 (2015b): 342-350
Quayle, S. N. et al., Neuro Oncol 14 (2012): 1325-1331
Quek, H. H. et al., DNA Cell Biol. 16 (1997): 275-280
Quidville, V. et al., Cancer Res 73 (2013): 2247-2258
Rahman, M. et al., Anticancer Res 33 (2013): 113-118
Raja, S. B. et al., J Cell Sci. 125 (2012): 703-713
Rajalingam, K. et al., Cell Cycle 4 (2005): 1503-1505
Rajasagi, M. et al., Blood 124 (2014): 453-462
Rajkumar, T. et al., BMC.Cancer 11 (2011): 80
Ramachandran, C., Curr.Pharm.Biotechnol. 8 (2007): 99-104
Rammensee, H. G. et al., Immunogenetics 50 (1999): 213-219
Ran, Q. et al., PLoS.One. 9 (2014): e85328
Rangel, L. B. et al., Oncogene 22 (2003): 7225-7232
Rao, C. V. et al., Carcinogenesis 30 (2009): 1469-1474
Rao, F. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 112 (2015): 1773-1778
Rappa, G. et al., Mol.Cancer Res 12 (2014): 1840-1850
Rasinpera, H. et al., Gut 54 (2005): 643-647
Rastetter, R. H. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 638
Rausch, M. P. et al., Mol.Immunol. 68 (2015): 124-128
Rauscher, G. H. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 816
Rawluszko-Wieczorek, A. A. et al., J Cancer Res Clin Oncol 141 (2015): 1379-1392
RefSeq, The NCBI handbook [Internet], Chapter 18, (2002), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21091/
Rekhi, B. et al., Indian J Med.Res 136 (2012): 766-775
Remmelink, M. et al., Int.J Oncol 26 (2005): 247-258
Ren, G. et al., OMICS. 18 (2014): 615-624
Ren, S. et al., Cell Res 22 (2012): 806-821
Resende, C. et al., Helicobacter. 15 Suppl 1 (2010): 34-39
Restifo, N. P. et al., J Exp.Med. 177 (1993): 265-272
Reuschenbach, M. et al., Fam.Cancer 9 (2010): 173-179
Rey, O. et al., Oncogene 18 (1999): 827-831
Ribeiro, J. R. et al., Front Oncol 4 (2014): 45
Rieger-Christ, K. M. et al., Hum.Pathol. 32 (2001): 18-23
Ries, J. et al., Int.J Oncol 26 (2005): 817-824
Rimkus, C. et al., Clin Gastroenterol.Hepatol. 6 (2008): 53-61
Rini, B. I. et al., Cancer 107 (2006): 67-74
Risch, H. A. et al., J Natl.Cancer Inst. 98 (2006): 1694-1706
Ritterson, Lew C. et al., Nat Rev Urol. 12 (2015): 383-391
Roberts, N. J. et al., Cancer Discov 2 (2012): 41-46
Robin, T. P. et al., Mol.Cancer Res 10 (2012): 1098-1108
Robles, L. D. et al., J Biol Chem 277 (2002): 25431-25438
Rock, K. L. et al., Science 249 (1990): 918-921
Rocken, C., Pathologe 34 (2013): 403-412
Rodins, K. et al., Clin Cancer Res 8 (2002): 1075-1081
Rodriguez-Paredes, M. et al., Oncogene 33 (2014): 2807-2813
Rohrbeck, A. et al., PLoS.One. 4 (2009): e7315
Rohrmoser, M. et al., Mol.Cell Biol 27 (2007): 3682-3694
Roll, J. D. et al., Mol.Cancer 7 (2008): 15
Romero, O. A. et al., Cancer Discov 4 (2014): 292-303
Rondeau, S. et al., Br.J Cancer 112 (2015): 1059-1066
Rosado, I. V. et al., RNA. 10 (2004): 1073-1083
Ross, H. M. et al., Mod.Pathol. 24 (2011): 390-395
Rothe, M. et al., Am.J Pathol. 157 (2000): 1597-1604
Rudland, P. S. et al., Am.J Pathol. 176 (2010): 2935-2947
Ruebel, K. H. et al., Endocrine. 29 (2006): 435-444
Rumiato, E. et al., Cancer Chemother.Pharmacol. 72 (2013): 483-488
Ruminy, P. et al., Leukemia 25 (2011): 681-688
Russell, R. et al., Nat Commun. 6 (2015): 7677
Ryu, B. et al., PLoS.One. 2 (2007): e594
Ryu, H. S. et al., Thyroid 24 (2014): 1232-1240
Ryu, S. J. et al., Expert.Opin.Ther.Targets. 13 (2009): 479-484
S3-Leitlinie maligne Ovarialtumore, 032-035OL, (2013)
Saddoughi, S. A. et al., Adv.Cancer Res. 117 (2013): 37-58
Saeki, N. et al., Genes Chromosomes.Cancer 48 (2009): 261-271
Saelee, P. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 10 (2009): 501-506
Safadi, R. A. et al., Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.Oral Radiol. 121 (2016): 402-411
Safarinejad, M. R. et al., Urol.Oncol 31 (2013): 1193-1203
Sahab, Z. J. et al., J Cancer 1 (2010): 14-22
Saiki, R. K. et al., Science 239 (1988): 487-491
Saito, Y. et al., J Cancer Res Clin Oncol 139 (2013): 585-594
Saito, Y. et al., Cancer Immunol.Res 3 (2015): 1356-1363
Sajadian, S. O. et al., Clin Epigenetics. 7 (2015): 98
Sakai, S. et al., Clin Chim.Acta 413 (2012): 1542-1548
Sakamoto, S. et al., Cancer Res 70 (2010): 1885-1895
Sakurikar, N. et al., J Biol Chem 287 (2012): 39193-39204
Salon, C. et al., J Pathol. 213 (2007): 303-310
Saloura, V. et al., Mol.Cancer Res 13 (2015): 293-304
Samimi, G. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 21 (2012): 273-279
Sand, M. et al., Cell Tissue Res 350 (2012): 119-126
Sang, Y. et al., Oncotarget. (2015)
Sankar, S. et al., Mol.Cell Biol 33 (2013): 4448-4460
Sankaran, D. et al., J Biol Chem 287 (2012): 5483-5491
Santandreu, F. M. et al., Cell Physiol Biochem. 24 (2009): 379-390
Santhekadur, P. K. et al., FEBS Open.Bio 4 (2014): 353-361
Saraon, P. et al., Mol.Cell Proteomics. 12 (2013): 1589-1601
Sarbia, M. et al., Am.J Clin Pathol. 128 (2007): 255-259
Sarto, C. et al., Electrophoresis 18 (1997): 599-604
Sastre-Serra, J. et al., Free Radic.Biol Med. 61 (2013): 11-17
Sato, F. et al., Int.J Mol.Med. 30 (2012a): 495-501
Sato, T. et al., PLoS.One. 8 (2013): e59444
Sato, T. et al., J Cell Sci. 125 (2012b): 1544-1555
Satoh, A. et al., Oncogene 23 (2004): 8876-8886
Sattler, M. et al., Cancer Cell 1 (2002): 479-492
Savoy, R. M. et al., Endocr.Relat Cancer 20 (2013): R341-R356
Sawicka-Gutaj, N. et al., Tumour.Biol 36 (2015): 7859-7863
Sayagues, J. M. et al., Med.Clin (Barc.) 128 (2007): 226-232
Scagliotti, G. V. et al., Ann.Oncol 10 Suppl 5 (1999): S83-S86
Scanlan, M. J. et al., Cancer Immun. 1 (2001): 4
Scanlan, M. J. et al., Cancer Res 62 (2002): 4041-4047
Schaner, M. E. et al., Mol.Biol Cell 14 (2003): 4376-4386
Scharadin, T. M. et al., PLoS.One. 6 (2011): e23230
Scheffer, G. L. et al., Curr.Opin.Oncol 12 (2000): 550-556
Schiffmann, S. et al., Carcinogenesis 30 (2009): 745-752
Schimanski, C. C. et al., Oncogene 24 (2005): 3100-3109
Schleiermacher, G. et al., Oncogene 24 (2005): 3377-3384
Schlumbrecht, M. P. et al., Mod.Pathol. 24 (2011): 453-462
Schmidt, S. V. et al., Oncotarget. 6 (2015): 8635-8647
Schoppmann, S. F. et al., Clin Cancer Res 19 (2013): 5329-5339
Schraders, M. et al., Br.J Haematol. 143 (2008): 210-221
Schramm, A. et al., Nat Genet. 47 (2015): 872-877
Schrier, S. A. et al., Curr.Opin.Ophthalmol. 22 (2011): 325-331
Schuetz, J. M. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 21 (2012): 2272-2274
Schulte, I. et al., BMC.Genomics 13 (2012): 719
Scott, A. F. et al., Genes (Basel) 5 (2014): 366-384
Scotto, L. et al., Genes Chromosomes.Cancer 47 (2008): 755-765
Sears, D. et al., Cell Death.Dis. 1 (2010): e93
Sedoris, K. C. et al., BMC.Cancer 10 (2010): 157
Seeger, F. H. et al., Immunogenetics 49 (1999): 571-576
Seeling, J. M. et al., Science 283 (1999): 2089-2091
Seetoo, D. Q. et al., J Surg.Oncol 82 (2003): 184-193
Seidel, C. et al., Mol.Carcinog 46 (2007): 865-871
Seidl, C. et al., Invest New Drugs 28 (2010): 49-60
Sekine, I. et al., Jpn.J Clin Oncol 37 (2007): 329-336
Selamat, S. A. et al., PLoS.One. 6 (2011): e21443
Seliger, B., Methods Mol.Biol 1102 (2014): 367-380
Seliger, B. et al., Proteomics. 5 (2005): 2631-2640
Seo, S. W. et al., J Orthop.Res 29 (2011): 1131-1136
Seol, H. S. et al., Cancer Lett. 353 (2014): 232-241
Seriramalu, R. et al., Electrophoresis 31 (2010): 2388-2395
Servais, E. L. et al., Clin Cancer Res 18 (2012): 2478-2489
Seshagiri, S. et al., Nature 488 (2012): 660-664
Shackelford, R. E. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 3 (2010): 522-527
Shadeo, A. et al., BMC.Genomics 9 (2008): 64
Shah, S. P. et al., Nature 461 (2009): 809-813
Shah, T. M. et al., Oral Oncol 49 (2013): 604-610
Shames, D. S. et al., Clin Cancer Res 19 (2013): 6912-6923
Shan, T. et al., Oncol Rep. 32 (2014): 1564-1570
Shang, B. et al., Cell Death.Dis. 5 (2014): e1285
Shao, J. et al., PLoS.One. 9 (2014): e97085
Sharma, A. et al., Tumour.Biol 34 (2013): 3249-3257
Shaughnessy, J. D., Jr. et al., Blood 118 (2011): 3512-3524
Shaw, E. J. et al., Cell Oncol (Dordr.) 34 (2011): 355-367
Shen, C. et al., Cancer Res 73 (2013): 3393-3401
Shen, Y. et al., Oncotarget. 6 (2015a): 20396-20403
Shen, Y. et al., Cancer Cell Microenviron. 2 (2015b)
Sheng, S. H. et al., Clin Transl.Oncol 16 (2014): 153-157
Sherman, F. et al., Laboratory Course Manual for Methods in Yeast Genetics (1986)
Shi, D. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 450 (2014a): 1241-1246
Shi, H. et al., World J Surg.Oncol 12 (2014b): 188
Shi, J. et al., Oncogene 25 (2006): 4923-4936
Shi, J. et al., Am.J Cancer Res 2 (2012): 116-129
Shi, J. L. et al., Oncotarget. 6 (2015): 5299-5309
Shields, B. J. et al., Mol.Cell Biol 33 (2013): 557-570
Shih, IeM et al., Am.J Pathol. 178 (2011): 1442-1447
Shin, E. M. et al., J Clin Invest 124 (2014): 3807-3824
Shiraishi, T. et al., J Transl.Med. 9 (2011): 153
Shishkin, S. S. et al., Biochemistry (Mosc.) 78 (2013): 1415-1430
Shruthi, D. K. et al., J Oral Maxillofac.Pathol. 18 (2014): 365-371
Shtutman, M. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 108 (2011): 12449-12454
Shu, G. S. et al., Cancer Biomark. 11 (2012): 107-114
Shu, J. et al., Cancer Res. 66 (2006): 5077-5084
Sidhar, S. K. et al., Hum.Mol.Genet. 5 (1996): 1333-1338
Siligan, C. et al., Oncogene 24 (2005): 2512-2524
Silva, J. M. et al., Cell 137 (2009): 1047-1061
Silveira, S. M. et al., PLoS.One. 8 (2013): e67643
Simaga, S. et al., Eur.J Cancer 34 (1998): 399-405
Simaga, S. et al., Gynecol.Oncol 91 (2003): 194-200
Simonova, O. A. et al., Mol.Biol (Mosk) 49 (2015): 667-677
Simons, A. L. et al., Lab Invest 93 (2013): 711-719
Singh, G., Pharmaceuticals.(Basel) 7 (2014): 192-206
Singh, H. et al., Am.J Obstet.Gynecol. 198 (2008): 303-306
Singh, P. K. et al., Immunobiology 220 (2015): 103-108
Singh, R. et al., FEBS J 281 (2014): 1629-1641
Singh-Jasuja, H. et al., Cancer Immunol.Immunother. 53 (2004): 187-195
Sinha, S. et al., Mol.Oncol 5 (2011): 454-464
Skandalis, S. S. et al., Matrix Biol 35 (2014): 182-193
Slattery, M. L. et al., Carcinogenesis 31 (2010): 1604-1611
Slattery, M. L. et al., Mol.Carcinog 52 (2013): 155-166
Slipicevic, A. et al., BMC.Cancer 8 (2008): 276
Smaaland, R. et al., Breast Cancer Res Treat. 9 (1987): 53-59
Small, E. J. et al., J Clin Oncol. 24 (2006): 3089-3094
Smetsers, S. et al., Fam.Cancer 11 (2012): 661-665
Smith, B. et al., Cell Rep. 2 (2012): 580-590
Smith, J. B. et al., Gynecol.Oncol 134 (2014): 181-189
Sohr, S. et al., Cell Cycle 7 (2008): 3448-3460
Soman, N. R. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 88 (1991): 4892-4896
Soman, N. R. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 87 (1990): 738-742
Song, B. et al., Mol.Cancer Ther. 12 (2013a): 58-68
Song, J. et al., World J Gastroenterol. 19 (2013b): 4127-4136
Song, L. J. et al., J Mol.Med.(Berl) 90 (2012): 707-718
Song, N. et al., J Zhejiang.Univ Sci.B 14 (2013c): 451-459
Song, T. et al., Oncol Lett. 9 (2015a): 2799-2804
Song, X. et al., Monoclon.Antib.Immunodiagn.Immunother. 33 (2014a): 246-253
Song, X. C. et al., Mol.Cell Proteomics. 7 (2008): 163-169
Song, Y. et al., Nature 509 (2014b): 91-95
Song, Y. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 8 (2015b): 11314-11322
Song, Y. et al., Biochem.J 406 (2007): 427-436
Sonora, C. et al., J Histochem.Cytochem. 54 (2006): 289-299
Soupene, E. et al., J Lipid Res. 49 (2008): 1103-1112
Sousa, S. F. et al., Endocr.Relat Cancer 22 (2015): 399-408
Sowalsky, A. G. et al., Cancer Res 71 (2011): 758-767
Sowalsky, A. G. et al., Mol.Cancer Res. 13 (2015): 98-106
Sporn, J. C. et al., Am.J Pathol. 180 (2012): 2516-2526
Spyropoulou, A. et al., Neuromolecular.Med. 16 (2014): 70-82
Srinivasan, D. et al., Cancer Res 66 (2006): 5648-5655
Srinivasan, D. et al., Oncogene 27 (2008): 1095-1105
St-Denis, N. et al., Mol.Cell Proteomics. 14 (2015): 946-960
Stacey, S. N. et al., Nat Commun. 6 (2015): 6825
Stadler, W. M. et al., Cancer Res 54 (1994): 2060-2063
Stangel, D. et al., J Surg.Res 197 (2015): 91-100
Stary, S. et al., Genes Chromosomes.Cancer 52 (2013): 33-43
Stawerski, P. et al., Pol.J Pathol. 61 (2010): 219-223
Stefanska, B. et al., Clin Cancer Res 20 (2014): 3118-3132
Steffen, J. S. et al., Virchows Arch. 461 (2012): 355-365
Steinbach, D. et al., Clin Cancer Res 12 (2006): 4357-4363
Steinestel, K. et al., Mol.Cancer 13 (2014): 145
Steinestel, K. et al., Pathologe 34 Suppl 2 (2013): 189-194
Steinmann, K. et al., Oncol Rep. 22 (2009): 1519-1526
Stirewalt, D. L. et al., Genes Chromosomes.Cancer 47 (2008): 8-20
Stirpe, F. et al., Am.J Gastroenterol. 97 (2002): 2079-2085
Stoiber, D. et al., J Clin Invest 114 (2004): 1650-1658
Stone, B. et al., Gene 267 (2001): 173-182
Stransky, N. et al., Nat Commun. 5 (2014): 4846
Strock, C. J. et al., Cancer Res 66 (2006): 7509-7515
Strojnik, T. et al., Anticancer Res 26 (2006): 2887-2900
Strojnik, T. et al., Anticancer Res 29 (2009): 3269-3279
Stubbs, A. P. et al., Am.J Pathol. 154 (1999): 1335-1343
Sturm, M. et al., BMC.Bioinformatics. 9 (2008): 163
Su, M. T. et al., Gynecol.Oncol 103 (2006): 357-360
Su, Y. F. et al., J Biomed.Sci. 21 (2014): 67
Subramanian, M. et al., J Clin Endocrinol.Metab 94 (2009): 1467-1471
Suchy, J. et al., BMC.Cancer 8 (2008): 112
Sud, N. et al., Int.J Cancer 112 (2004): 905-907
Sudo, H. et al., Genomics 95 (2010): 210-216
Sueoka, S. et al., Ann.Surg.Oncol (2015)
Sugano, G. et al., Oncogene 30 (2011): 642-653
Sugimoto, K. J. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014): 8980-8987
Sugimoto, T. et al., Genes Chromosomes.Cancer 48 (2009): 132-142
Suh, J. H. et al., Mol.Endocrinol. 22 (2008): 33-46
Sukocheva, O. A. et al., World J Gastroenterol. 21 (2015): 6146-6156
Sullivan, G. F. et al., J Clin Invest 105 (2000): 1261-1267
Sun, A. et al., Prostate (2015a)
Sun, D. W. et al., Cancer Epidemiol. (2015b)
Sun, H. et al., J BUON. 20 (2015c): 296-308
Sun, J. Y. et al., Zhonghua Kou Qiang.Yi.Xue.Za Zhi. 39 (2004a): 114-117
Sun, K. et al., Tumour.Biol 36 (2015d): 1549-1559
Sun, N. K. et al., Oncotarget. 6 (2015e): 27065-27082
Sun, Q. Y. et al., J Pathol. 235 (2015f): 559-570
Sun, S. et al., Gene 584 (2016): 90-96
Sun, S. et al., J Proteome.Res 9 (2010): 70-78
Sun, W. et al., Cancer Lett. 212 (2004b): 83-93
Sun, X. et al., Int.J Oncol 44 (2014a): 1678-1684
Sun, Y. et al., Oncogene 34 (2015g): 2527-2537
Sun, Y. et al., Carcinogenesis 35 (2014b): 1941-1950
Sun, Y. et al., Eur.J Cancer Prev. 23 (2014c): 418-424
Sun, Y. et al., Asian J Androl 16 (2014d): 319-324
Sung, W. W. et al., BMC.Cancer 14 (2014): 951
Surmann, E. M. et al., Cancer Immunol.Immunother. 64 (2015): 357-366
Suzuki, H. et al., Lung Cancer 59 (2008): 24-31
Svendsen, J. M. et al., Cell 138 (2009): 63-77
Svojgr, K. et al., Immunol.Lett. 122 (2009): 185-192
Svojgr, K. et al., Exp.Hematol. 40 (2012): 379-385
Swanson, K. D. et al., Genes Chromosomes.Cancer 47 (2008): 253-259
Swift, M. et al., N.Engl.J Med. 316 (1987): 1289-1294
Symes, A. J. et al., PLoS.One. 8 (2013): e84295
Szabo, P. M. et al., Virchows Arch. 455 (2009): 133-142
Szaflarski, W. et al., Postepy Biochem. 57 (2011): 266-273
Szczepanski, M. J. et al., Oral Oncol 49 (2013): 144-151
Szczepanski, M. J. et al., Biomark.Med. 7 (2013): 575-578
Szuhai, K. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 2259-2268
Tagawa, H., Nihon Rinsho 72 (2014): 1052-1057
Tahara, H. et al., Prostate Cancer Prostatic.Dis. 18 (2015): 56-62
Tahara, K. et al., Cancer 85 (1999): 1234-1240
Tahara, T. et al., Gastroenterology 146 (2014): 530-538
Tai, C. J. et al., Int.J Biol Markers 27 (2012): e280-e284
Tai, W. et al., Mol.Pharm. 10 (2013): 477-487
Takahashi, K. et al., Int.J Oncol 28 (2006): 321-328
Takahashi, Y. et al., Ann.Oncol 26 (2015): 935-942
Takao, M. et al., Oncol Rep. 17 (2007): 1333-1339
Takaoka, N. et al., BMC.Mol.Biol 12 (2011): 31
Takashima, S. et al., Tumour.Biol. 35 (2014): 4257-4265
Takata, A. et al., Hepatology 57 (2013a): 162-170
Takata, K. et al., Nat Commun. 4 (2013b): 2338
Takayanagi, S. et al., J Exp.Ther.Oncol 4 (2004): 239-246
Takeda, S. et al., J Toxicol.Sci. 39 (2014): 711-716
Takemoto, H. et al., Int.J Cancer 91 (2001): 783-788
Takenokuchi, M. et al., Anticancer Res 35 (2015): 3307-3316
Takeyama, K. et al., J Biol Chem 278 (2003): 21930-21937
Talieri, M. et al., Thromb.Haemost. 91 (2004): 180-186
Tamir, A. et al., J Ovarian.Res 7 (2014): 109
Tan, J. A. et al., Mol.Cell Endocrinol. 382 (2014): 302-313
Tan, P. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 419 (2012): 801-808
Tan, X. et al., Int.J Cancer 123 (2008): 1080-1088
Tanahashi, N. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 243 (1998): 229-232
Tanaka, M. et al., Cancer Sci. 99 (2008a): 979-985
Tanaka, Y. et al., J Hepatol. 49 (2008b): 746-757
Tang, C. Y. et al., Clin Chem Lab Med. 52 (2014a): 1843-1850
Tang, H. et al., Int.J Mol.Med. 32 (2013): 381-388
Tang, N. et al., Sheng Li Xue.Bao. 62 (2010): 196-202
Tang, S. et al., Xi.Bao.Yu Fen.Zi.Mian.Yi.Xue.Za Zhi. 30 (2014b): 411-413
Taniuchi, K. et al., Cancer Res 65 (2005): 105-112
Tanner, M. M. et al., Clin Cancer Res 1 (1995): 1455-1461
Tano, K. et al., FEBS Lett. 584 (2010): 4575-4580
Tao, F. et al., World J Gastroenterol. 20 (2014a): 9564-9569
Tao, J. et al., Tumour.Biol 35 (2014b): 4389-4399
Tao, T. et al., Cell Res 23 (2013): 620-634
Taouji, S. et al., J Biol Chem 288 (2013): 17190-17201
Tarcic, O. et al., Cell Rep. 14 (2016): 1462-1476
Tatidis, L. et al., J Lipid Res 38 (1997): 2436-2445
Tatsuka, M. et al., Cancer Res 58 (1998): 4811-4816
Taube, E. T. et al., Gynecol.Oncol 140 (2016): 494-502
Tedeschi, P. M. et al., Mol.Cancer Res (2015)
Teh, M. T. et al., Cancer Res 62 (2002): 4773-4780
Terada, T., Int.J Clin Exp.Pathol. 5 (2012): 596-600
Teufel, R. et al., Cell Mol Life Sci. 62 (2005): 1755-1762
Thakkar, A. D. et al., Biomark.Cancer 2 (2010): 1-15
Thang, N. D. et al., Oncotarget. 6 (2015): 14290-14299
Theiss, A. L. et al., Biochim.Biophys.Acta 1813 (2011): 1137-1143
Thomas, A. et al., Cancer Med. 2 (2013): 836-848
Thome, C. H. et al., Mol.Cell Proteomics. 11 (2012): 1898-1912
Thompson, D. A. et al., Eur.J Biochem. 252 (1998): 169-177
Thorell, K. et al., BMC.Med.Genomics 2 (2009): 53
Tian, X. et al., Oncol Rep. 34 (2015): 707-714
Tibaldi, L. et al., PLoS.One. 8 (2013): e72708
Timofeeva, O. A. et al., Int.J Oncol 35 (2009): 751-760
Tomiyama, L. et al., Oncogene 34 (2015): 1141-1149
Tomonaga, M. et al., Int.J Oncol 40 (2012): 409-417
Tong, W. G. et al., Epigenetics. 5 (2010): 499-508
Toogeh, G. et al., Clin Lymphoma Myeloma.Leuk. 16 (2016): e21-e26
Torres-Reyes, L. A. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014): 7409-7418
Tozbikian, G. et al., PLoS.One. 9 (2014): e114900
Tran, E. et al., Science 344 (2014): 641-645
Travis, R. C. et al., Int.J Cancer 132 (2013): 1901-1910
Trehoux, S. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 456 (2015): 757-762
Trifonov, V. et al., BMC.Syst.Biol 7 (2013): 25
Tripodi, D. et al., BMC.Med.Genomics 2 (2009): 65
Trotta, C. R. et al., Nature 441 (2006): 375-377
Tsai, F. M. et al., Cell Signal. 18 (2006): 349-358
Tsao, D. A. et al., DNA Cell Biol 29 (2010): 285-293
Tsao, T. Y. et al., Mol.Cell Biochem. 327 (2009): 163-170
Tsou, J. H. et al., J Pathol. 225 (2011): 243-254
Tsujikawa, T. et al., Int.J Cancer 132 (2013): 2755-2766
Tsukamoto, Y. et al., J Pathol. 216 (2008): 471-482
Tsuruga, T. et al., Oncol Res 16 (2007): 431-435
Tu, L. C. et al., Mol.Cell Proteomics. 6 (2007): 575-588
Tucci, M. et al., Curr.Top.Med.Chem 9 (2009): 218-224
Tummala, R. et al., Cancer Chemother.Pharmacol. 64 (2009): 1187-1194
Tung, M. C. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 18 (2009): 1570-1577
Tung, P. Y. et al., Stem Cells 31 (2013): 2330-2342
Turner, A. et al., PLoS.One. 8 (2013): e56817
Turner, B. C. et al., Cancer Res 58 (1998): 5466-5472
Turtoi, A. et al., J Proteome.Res 10 (2011): 4302-4313
Twa, D. D. et al., J Pathol. 236 (2015): 136-141
Uchikado, Y. et al., Int.J Oncol 29 (2006): 1337-1347
Uchiyama, K. et al., J Cell Biol. 159 (2002): 855-866
Uemura, M. et al., Cancer 97 (2003): 2474-2479
Ulloa, F. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0119707
Unger, K. et al., Endocr.Relat Cancer 17 (2010): 87-98
Urbanucci, A. et al., Oncogene 31 (2012): 2153-2163
Uyama, H. et al., Clin Cancer Res 12 (2006): 6043-6048
Vahedi, S. et al., Oncol Rep. 34 (2015): 43-50
Vainio, P. et al., PLoS.One. 7 (2012): e39801
Vairaktaris, E. et al., Anticancer Res 27 (2007): 4121-4125
Vaites, L. P. et al., Mol.Cell Biol 31 (2011): 4513-4523
Vakana, E. et al., PLoS.One. 8 (2013): e78780
Valles, I. et al., PLoS.One. 7 (2012): e42086
Valque, H. et al., PLoS.One. 7 (2012): e46699
van de Rijn, M. et al., Am.J Pathol. 161 (2002): 1991-1996
van den Heuvel-Eibrink MM et al., Int.J Clin Pharmacol.Ther. 38 (2000): 94-110
van der Zwan, Y. G. et al., Eur.Urol. 67 (2015): 692-701
van Dijk, J. R. et al., Biochem.J 459 (2014): 27-36
Van Ginkel, P. R. et al., Biochim.Biophys.Acta 1448 (1998): 290-297
van Vuurden, D. G. et al., Neuro.Oncol 16 (2014): 946-959
van, Agthoven T. et al., J Clin Oncol 27 (2009): 542-549
van, Dam S. et al., BMC.Genomics 13 (2012): 535
Van, Seuningen, I et al., Biochem.J 348 Pt 3 (2000): 675-686
Vanaja, D. K. et al., Clin Cancer Res 12 (2006): 1128-1136
Vanderstraeten, A. et al., Cancer Immunol.Immunother. 63 (2014): 545-557
Vanharanta, S. et al., Elife. 3 (2014)
Vanneste, D. et al., Curr.Biol. 19 (2009): 1712-1717
Vasca, V. et al., Oncol Lett. 8 (2014): 2501-2504
Vater, I. et al., Leukemia 29 (2015): 677-685
Vavougios, G. D. et al., Am.J Physiol Lung Cell Mol.Physiol 309 (2015): L677-L686
Veigaard, C. et al., Cancer Genet. 204 (2011): 516-521
Vekony, H. et al., Oral Oncol 45 (2009): 259-265
Venere, M. et al., Sci.Transl.Med. 7 (2015): 304ra143
Verheugd, P. et al., Nat Commun. 4 (2013): 1683
Vermeulen, C. F. et al., Gynecol.Oncol 105 (2007): 593-599
Vey, N. et al., Oncogene 23 (2004): 9381-9391
Vincent, A. et al., Oncotarget. 5 (2014): 2575-2587
Vincent-Chong, V. K. et al., Oral Dis. 18 (2012): 469-476
Viswanathan, M. et al., Clin Cancer Res 9 (2003): 1057-1062
Vitale, M. et al., Cancer Res 58 (1998): 737-742
Vlaykova, T. et al., J BUON. 16 (2011): 265-273
Vogetseder, A. et al., Int.J Cancer 133 (2013): 2362-2371
Volkmer, J. P. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 109 (2012): 2078-2083
Vrabel, D. et al., Klin.Onkol. 27 (2014): 340-346
Walker, F. et al., Biol Chem 395 (2014): 1075-1086
Walsh, M. D. et al., Mod.Pathol. 26 (2013): 1642-1656
Walter, S. et al., J Immunol 171 (2003): 4974-4978
Walter, S. et al., Nat Med. 18 (2012): 1254-1261
Wang, B. S. et al., Clin Sci.(Lond) 124 (2013a): 203-214
Wang, B. S. et al., Cell Stress.Chaperones. 18 (2013b): 359-366
Wang, C. et al., Mol.Cancer Res 5 (2007a): 1031-1039
Wang, C. et al., Nucleic Acids Res 43 (2015a): 4893-4908
Wang, C. et al., Clin Cancer Res 4 (1998): 567-576
Wang, C. J. et al., Mol.Biol Rep. 40 (2013c): 6525-6531
Wang, C. X. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 15 (2014a): 355-362
Wang, D. et al., J Biol.Chem. 277 (2002): 36216-36222
Wang, E. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 110 (2013d): 3901-3906
Wang, F. et al., Oncol Rep. 30 (2013e): 260-268
Wang, G. et al., Biochem.J 446 (2012a): 415-425
Wang, G. R. et al., Acta Pharmacol.Sin. 30 (2009a): 1436-1442
Wang, H. et al., J Biol.Chem 289 (2014b): 4009-4017
Wang, H. et al., J Biol Chem 289 (2014c): 23123-23131
Wang, H. et al., Chin Med.J (Engl.) 116 (2003): 1074-1077
Wang, H. et al., J Cancer Res Ther. 11 Suppl 1 (2015b): C74-C79
Wang, J. et al., Oncotarget. 6 (2015c): 16527-16542
Wang, J. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 14 (2013f): 2805-2809
Wang, J. W. et al., Oncogene 23 (2004): 4089-4097
Wang, K. et al., J Biol Chem 289 (2014d): 23928-23937
Wang, L. et al., Acta Med.Okayama 65 (2011): 315-323
Wang, L. et al., Int.J Cancer 124 (2009b): 1526-1534
Wang, L. et al., Cancer Cell 25 (2014e): 21-36
Wang, M. et al., Int.J Mol.Med. 33 (2014f): 1019-1026
Wang, N. et al., Mol.Biol Rep. 39 (2012b): 10497-10504
Wang, P. et al., Zhongguo Fei.Ai.Za Zhi. 12 (2009c): 875-878
Wang, Q. et al., Cell 138 (2009d): 245-256
Wang, Q. et al., Mol.Med.Rep. 12 (2015d): 475-481
Wang, S. S. et al., PLoS.One. 5 (2010): e8667
Wang, S. Y. et al., Oncotarget. 7 (2016a): 2878-2888
Wang, T. et al., Clin Transl.Oncol 17 (2015e): 564-569
Wang, V. W. et al., Head Neck 35 (2013g): 831-835
Wang, W. W. et al., Int.J Clin Exp.Med. 8 (2015f): 3063-3071
Wang, W. X. et al., Sichuan.Da.Xue.Xue.Bao.Yi.Xue.Ban. 40 (2009e): 857-860
Wang, X. et al., Int.J Clin Exp.Med. 8 (2015g): 1780-1791
Wang, X. et al., Hum.Pathol. 44 (2013h): 2020-2027
Wang, X. et al., Am.J Cancer Res 5 (2015h): 2590-2604
Wang, X. et al., J Biol Chem 290 (2015i): 3925-3935
Wang, X. et al., Oncotarget. 7 (2016b): 8029-8042
Wang, X. et al., Hum.Immunol. 75 (2014g): 1203-1209
Wang, X. et al., Biochim.Biophys.Acta 1783 (2008): 1220-1228
Wang, X. et al., Int.J Biol Markers 29 (2014h): e150-e159
Wang, X. X. et al., Hepatobiliary.Pancreat.Dis.Int. 12 (2013i): 540-545
Wang, X. X. et al., PLoS.One. 9 (2014i): e96501
Wang, Y. et al., J Thorac.Dis. 7 (2015j): 672-679
Wang, Y. et al., Oncogene 31 (2012c): 2512-2520
Wang, Y. et al., J Biomed.Sci. 22 (2015k): 52
Wang, Y. et al., Pathol.Oncol Res. 20 (2014): 611-618
Wang, Y. F. et al., Tumour.Biol 34 (2013j): 1685-1689
Wang, Z. et al., Cancer Res 67 (2007b): 8293-8300
Warfel, N. A. et al., Cell Cycle 12 (2013): 3689-3701
Waseem, A. et al., Oral Oncol 46 (2010): 536-542
Watanabe, M. et al., Proteomics.Clin Appl. 2 (2008): 925-935
Watanabe, T. et al., Clin Colorectal Cancer 10 (2011): 134-141
Waters, M. G. et al., Nature 349 (1991): 248-251
Watson, P. J. et al., Traffic. 5 (2004): 79-88
Watts, C. A. et al., Chem Biol 20 (2013): 1399-1410
Wazir, U. et al., Cancer Genomics Proteomics. 10 (2013): 69-73
Wazir, U. et al., Oncol Rep. 33 (2015a): 1450-1458
Wazir, U. et al., Oncol Rep. 33 (2015b): 2575-2582
Weber, A. M. et al., Pharmacol.Ther (2014)
Weeks, L. D. et al., Mol.Cancer Ther. 12 (2013): 2248-2260
Wegiel, B. et al., J Natl.Cancer Inst. 100 (2008): 1022-1036
Wei, P. et al., J Transl.Med. 11 (2013): 313
Wei, X. et al., Nat Genet. 43 (2011): 442-446
Wei, Y. P. et al., Xi.Bao.Yu Fen.Zi.Mian.Yi.Xue.Za Zhi. 28 (2012): 354-357
Weidle, U. H. et al., Clin Exp.Metastasis 32 (2015): 623-635
Weigert, O. et al., Cancer Discov 2 (2012): 47-55
Wen, J. L. et al., PLoS.One. 10 (2015): e0115622
Wenzel, J. et al., Int.J Cancer 123 (2008): 2605-2615
Werner, S. et al., J Biol Chem 288 (2013): 22993-23008
Weterman, M. A. et al., Cytogenet.Cell Genet. 92 (2001): 326-332
Weterman, M. A. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 93 (1996): 15294-15298
Wharton, S. B. et al., Neuropathol.Appl.Neurobiol. 27 (2001): 305-313
Wheler, J. J. et al., BMC.Cancer 15 (2015): 442
Whitaker-Menezes, D. et al., Cell Cycle 10 (2011): 4047-4064
White, C. D. et al., BMC.Gastroenterol. 10 (2010): 125
Wijdeven, R. H. et al., Cancer Res 75 (2015): 4176-4187
Wikman, H. et al., Genes Chromosomes.Cancer 42 (2005): 193-199
Willcox, B. E. et al., Protein Sci. 8 (1999): 2418-2423
Williams, K. A. et al., PLoS.Genet. 10 (2014): e1004809
Wilson, I. M. et al., Oncogene 33 (2014): 4464-4473
Wilting, S. M. et al., Genes Chromosomes.Cancer 47 (2008): 890-905
Wirtenberger, M. et al., Carcinogenesis 27 (2006): 1655-1660
Wissing, M. D. et al., Oncotarget. 5 (2014): 7357-7367
Wong, N. et al., J Hepatol. 38 (2003): 298-306
Wong, S. Q. et al., Oncotarget. 6 (2015): 1115-1127
Woo, J. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 367 (2008): 291-298
Wood, L. M. et al., Cancer Immunol.Immunother. 61 (2012): 689-700
Wright, D. G. et al., Anticancer Res 16 (1996): 3349-3351
Wrzeszczynski, K. O. et al., PLoS.One. 6 (2011): e28503
Wu, C. et al., BMC.Bioinformatics. 13 (2012a): 182
Wu, C. C. et al., Proteomics.Clin Appl. 2 (2008): 1586-1595
Wu, C. C. et al., Biochim.Biophys.Acta 1823 (2012b): 2227-2236
Wu, C. Y. et al., J Biomed.Sci. 18 (2011a): 1
Wu, H. et al., Nat Med. 17 (2011b): 347-355
Wu, H. C. et al., Nat Commun. 5 (2014a): 3214
Wu, J. et al., Oncogene 31 (2012c): 333-341
Wu, J. et al., ACS Chem Biol 8 (2013a): 2201-2208
Wu, M. Z. et al., Cancer Res 75 (2015): 3912-3924
Wu, T. et al., Hepatology 36 (2002): 363-373
Wu, T. T. et al., Chin J Physiol 49 (2006): 192-198
Wu, W. et al., Cancer Res 67 (2007): 951-958
Wu, X. et al., Hum.Mol.Genet. 21 (2012d): 456-462
Wu, Y. et al., Biomed.Res 33 (2012e): 75-82
Wu, Y. et al., Cancer Sci. 103 (2012f): 1820-1825
Wu, Y. et al., Cell Rep. 5 (2013b): 224-236
Wu, Y. et al., J Surg.Oncol 105 (2012g): 724-730
Wu, Z. et al., Neoplasia. 11 (2009): 66-76
Wu, Z. et al., Breast Cancer Res 16 (2014b): R75
Wu, Z. B. et al., J Immunol.Res 2014 (2014c): 131494
Wu, Z. Y. et al., Scand.J Immunol. 74 (2011c): 561-567
Wurdak, H. et al., Cell Stem Cell 6 (2010): 37-47
Xia, Luo et al., Reprod.Sci. 17 (2010): 791-797
Xia, Q. S. et al., Zhonghua Yi.Xue.Za Zhi. 91 (2011): 554-559
Xiang, X. et al., PLoS.One. 7 (2012): e50781
Xiang, Y. J. et al., PLoS.One. 9 (2014): e109449
Xiao, F. et al., Hum.Genet. 133 (2014): 559-574
Xiao, J. et al., J Biol.Chem. 276 (2001): 6105-6111
Xiao, W. et al., Nucleic Acids Res 26 (1998): 3908-3914
Xiao, X. et al., J Transl.Med. 11 (2013): 151
Xin, B. et al., Oncogene 24 (2005): 724-731
Xin, H. et al., Oncogene 22 (2003): 4831-4840
Xin, Z. et al., Virchows Arch. 465 (2014): 35-47
Xing, Q. T. et al., Onco.Targets.Ther. 7 (2014): 881-885
Xu, C. et al., Biomarkers 20 (2015a): 271-274
Xu, C. Z. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 6 (2013a): 2745-2756
Xu, H. et al., J Clin Oncol 30 (2012): 751-757
Xu, J. et al., Oncol Rep. 34 (2015b): 1424-1430
Xu, L. et al., Zhongguo Fei.Ai.Za Zhi. 14 (2011): 727-732
Xu, W. et al., Med.Oncol 32 (2015c): 96
Xu, X. et al., IUBMB.Life 65 (2013b): 873-882
Xu, X. et al., Zhonghua Bing.Li Xue.Za Zhi. 43 (2014a): 177-183
Xu, Y. et al., PLoS.One. 9 (2014b): e100127
Xu, Y. et al., PLoS.One. 8 (2013c): e64973
Xu, Y. et al., Oncol Lett. 7 (2014c): 1474-1478
Xu, Y. F. et al., BMC.Cancer 15 (2015d): 332
Xu, Z. et al., Leuk.Res 33 (2009): 891-897
Xu, Z. et al., Anat.Rec.(Hoboken.) 295 (2012): 1446-1454
Xue, L. Y. et al., Zhonghua Zhong.Liu Za Zhi. 32 (2010): 838-844
Yakimchuk, K. et al., Mol.Cell Endocrinol. 375 (2013): 121-129
Yamada, H. et al., Genes Chromosomes.Cancer 47 (2008): 810-818
Yamada, H. Y. et al., Oncogene 25 (2006): 1330-1339
Yamada, R. et al., Tissue Antigens 81 (2013): 428-434
Yamada, Y. et al., Jpn.J Cancer Res 90 (1999): 987-992
Yamamoto, S. et al., Ann.Surg.Oncol 14 (2007): 2141-2149
Yamashita, J. et al., Acta Derm.Venereol. 92 (2012): 593-597
Yamauchi, T. et al., Environ.Health Prev.Med. 19 (2014): 265-270
Yamazaki, M. et al., Lab Invest 94 (2014): 1260-1272
Yamazoe, S. et al., J Exp.Clin Cancer Res 29 (2010): 53
Yan, C. et al., J Ovarian.Res 7 (2014a): 78
Yan, H. X. et al., J Biol Chem 281 (2006): 15423-15433
Yan, L. et al., Tumour.Biol 34 (2013a): 4089-4100
Yan, Q. et al., Mol.Cell Biol 33 (2013b): 845-857
Yan, X. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 7 (2014b): 8715-8723
Yan, X. B. et al., Mol.Med.Rep. 10 (2014c): 2720-2728
Yan, Y. et al., PLoS.One. 8 (2013c): e81905
Yang, H. et al., Cancer Res 68 (2008a): 2530-2537
Yang, H. Y. et al., J Proteomics. 75 (2012a): 3639-3653
Yang, J. et al., Neurosurg.Clin N.Am. 23 (2012b): 451-458
Yang, J. et al., Cell Biochem.Biophys. 70 (2014a): 1943-1949
Yang, J. J. et al., Blood 120 (2012c): 4197-4204
Yang, J. L. et al., Int.J Cancer 89 (2000): 431-439
Yang, P. et al., Mol.Cell Biol 32 (2012d): 3121-3131
Yang, P. et al., Curr.Pharm.Des 21 (2015a): 1292-1300
Yang, P. et al., Zhonghua Yi.Xue.Za Zhi. 93 (2013): 5-7
Yang, T. et al., Tumour.Biol 35 (2014b): 11199-11207
Yang, T. et al., J Biol Chem 278 (2003): 15291-15296
Yang, W. et al., Mol.Med.Rep. 10 (2014c): 1205-1214
Yang, X. et al., Pathol.Oncol Res 20 (2014d): 641-648
Yang, Y. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 332 (2005): 181-187
Yang, Y. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 450 (2014e): 899-905
Yang, Y. et al., Cancer Discov 4 (2014f): 480-493
Yang, Y. et al., Exp.Oncol 30 (2008b): 81-87
Yang, Y. et al., Mol.Cell 58 (2015b): 47-59
Yang, Y. L. et al., Leuk.Res 34 (2010): 18-23
Yang, Y. M. et al., Cancer Sci. 102 (2011): 1264-1271
Yang, Z. et al., Int.J Med.Sci. 12 (2015c): 256-263
Yao, J. et al., Cancer Immunol.Res. 2 (2014a): 371-379
Yao, X. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 455 (2014b): 277-284
Yao, Y. S. et al., Clin Transl.Sci. 8 (2015): 137-142
Yasen, M. et al., Clin Cancer Res 11 (2005): 7354-7361
Yasen, M. et al., Int.J Oncol 40 (2012): 789-797
Ye, C. et al., J Neurochem. 133 (2015): 273-283
Ye, Z. et al., Int.J Clin Exp.Med. 8 (2015): 3707-3715
Yeates, L. C. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 238 (1997): 66-70
Yeh, I. et al., Am.J Surg.Pathol. 39 (2015): 581-591
Yeh, S. et al., Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 97 (2000): 11256-11261
Yen, L. C. et al., Clin Cancer Res 15 (2009): 4508-4513
Yi, C. H. et al., Cancer Lett. 284 (2009): 149-156
Yildiz, M. et al., Blood 125 (2015): 668-679
Yin, B. W. et al., Cancer Immun. 8 (2008): 3
Yin, J. et al., Med.Oncol 31 (2014): 272
Yiu, G. K. et al., J Biol Chem 281 (2006): 12210-12217
Yokota, T. et al., Acta Neuropathol. 111 (2006): 29-38
Yonezawa, S. et al., Pathol.Int. 49 (1999): 45-54
Yongjun Zhang, M. M. et al., J Cancer Res Ther. 9 (2013): 660-663
Yoo, K. H. et al., Oncol Lett. 8 (2014): 2135-2139
Yoon, D. H. et al., Eur.J Haematol. 88 (2012): 292-305
Yoon, S. Y. et al., Biochem.Biophys.Res Commun. 326 (2005): 7-17
Yoshida, A. et al., Am.J Surg.Pathol. 38 (2014): 552-559
Yoshida, K. et al., Cancer Sci. 104 (2013): 171-177
Yoshida, Y. et al., Genes Dev. 17 (2003): 1201-1206
Yoshizawa, A. et al., Clin Cancer Res 16 (2010): 240-248
Young, A. N. et al., Am.J Pathol. 158 (2001): 1639-1651
Yu, C. J. et al., Int.J Cancer 69 (1996): 457-465
Yu, J. et al., Cancer 88 (2000): 1801-1806
Yu, L. et al., Cancer Res 75 (2015a): 1275-1286
Yu, M. et al., Oncogene 24 (2005): 1982-1993
Yu, W. et al., Carcinogenesis 29 (2008): 1717-1724
Yu, X. et al., Tumour.Biol 36 (2015b): 967-972
Yu, X. F. et al., World J Gastroenterol. 17 (2011): 4711-4717
Yu, Z. et al., Mol.Med.Rep. 10 (2014): 1583-1589
Yuan, B. et al., Cancer Sci. 106 (2015): 819-824
Yuan, J. Y. et al., Oncol Lett. 1 (2010): 649-655
Yuan, Y. et al., Am.J Surg.Pathol. 33 (2009): 1673-1682
Zage, P. E. et al., Cancer 119 (2013): 915-923
Zagryazhskaya, A. et al., Oncotarget. 6 (2015): 12156-12173
Zamkova, M. et al., Cell Cycle 12 (2013): 826-836
Zang, H. et al., Zhonghua Shi Yan.He.Lin.Chuang.Bing.Du Xue.Za Zhi. 26 (2012): 285-287
Zapatero, A. et al., Urol.Oncol 32 (2014): 1327-1332
Zaravinos, A. et al., Tumour.Biol 35 (2014): 4987-5005
Zaremba, S. et al., Cancer Res. 57 (1997): 4570-4577
Zarubin, T. et al., Cell Res 15 (2005): 439-446
Zekri, A. et al., Oncol Res 20 (2012): 241-250
Zekri, A. R. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 16 (2015): 3543-3549
Zeng, X. et al., Ai.Zheng. 26 (2007): 1080-1084
Zhai, W. et al., Eur.Rev Med.Pharmacol.Sci. 18 (2014): 1354-1360
Zhan, X. et al., Anal.Biochem. 354 (2006): 279-289
Zhang, B. et al., J Huazhong.Univ Sci.Technolog.Med.Sci. 30 (2010a): 322-325
Zhang, C. et al., J Surg.Res 197 (2015a): 301-306
Zhang, C. et al., BMC.Gastroenterol. 15 (2015b): 49
Zhang, C. Y. et al., Asian J Androl 17 (2015c): 106-110
Zhang, F. et al., J Viral Hepat. 21 (2014a): 241-250
Zhang, F. et al., Cancer Res 63 (2003): 5005-5010
Zhang, G. et al., Oncol Rep. 33 (2015d): 1147-1154
Zhang, H. et al., Tumour.Biol 36 (2015e): 997-1002
Zhang, H. et al., Nat Genet. 42 (2010b): 755-758
Zhang, H. H. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 6 (2013a): 1734-1746
Zhang, J. et al., Hum.Pathol. 46 (2015f): 1331-1340
Zhang, J. et al., Tumour.Biol 36 (2015g): 2163-2168
Zhang, J. et al., PLoS.One. 9 (2014b): e109318
Zhang, K. et al., Tumour.Biol 35 (2014c): 4031-4040
Zhang, L. et al., Med.Oncol 32 (2015h): 454
Zhang, L. et al., Mol.Cancer Ther. 6 (2007): 1661-1672
Zhang, L. et al., J Cell Mol.Med. 19 (2015i): 799-805
Zhang, L. et al., Cancer Res 65 (2005a): 925-932
Zhang, M. et al., J Exp.Clin Cancer Res 34 (2015j): 60
Zhang, M. et al., Cancer Lett. 243 (2006): 38-46
Zhang, N. et al., Oncotarget. (2016a)
Zhang, P. et al., Genome 57 (2014d): 253-257
Zhang, S. Q. et al., Mol.Med.Rep. 12 (2015k): 1177-1182
Zhang, W. et al., Epigenetics. 10 (2015l): 736-748
Zhang, W. et al., Acta Haematol. 130 (2013b): 297-304
Zhang, W. et al., Tumour.Biol (2015m)
Zhang, W. et al., J Biol Chem 286 (2011): 35899-35905
Zhang, W. et al., Biochem.J (2016b)
Zhang, X. et al., Oncotarget. 5 (2014e): 6178-6190
Zhang, X. et al., PLoS.One. 8 (2013c): e72458
Zhang, X. et al., Leuk.Res 39 (2015n): 1448-1454
Zhang, Y. et al., Clin Lung Cancer 14 (2013d): 45-49
Zhang, Y. et al., PLoS.One. 9 (2014f): e90154
Zhang, Y. J. et al., Cancer Lett. 275 (2009): 277-284
Zhang, Y. X. et al., Biomed.Pharmacother. 67 (2013e): 97-102
Zhang, Z. et al., Gynecol.Oncol 135 (2014g): 69-73
Zhang, Z. et al., Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev. 14 (2005b): 1188-1193
Zhang, Z. et al., J Biol Chem 290 (2015o): 19558-19568
Zhao, C. et al., Neoplasia. 9 (2007): 1-7
Zhao, C. et al., Endocrine. 36 (2009): 224-232
Zhao, H. et al., Cancer Gene Ther. 21 (2014a): 448-455
Zhao, H. et al., Cell Tissue Res (2015a)
Zhao, H. et al., Zhonghua Gan Zang.Bing.Za Zhi. 10 (2002): 100-102
Zhao, Q. et al., Exp.Ther.Med. 5 (2013a): 942-946
Zhao, X. et al., Cancer Res 65 (2005): 2125-2129
Zhao, X. et al., Onco.Targets.Ther. 7 (2014b): 343-351
Zhao, X. et al., Lab Invest 93 (2013b): 8-19
Zhao, Y. et al., Onco.Targets.Ther. 8 (2015b): 421-425
Zhao, Y. et al., Hum.Pathol. 44 (2013c): 365-373
Zhao, Z. et al., Eur.J Surg.Oncol 40 (2014c): 1361-1368
Zhao, Z. et al., RNA.Biol 12 (2015c): 538-554
Zhao, Z. K. et al., Tumour.Biol. 34 (2013d): 173-180
Zheng, C. X. et al., Int.J Oncol 43 (2013): 755-764
Zheng, M. et al., Ai.Zheng. 23 (2004): 771-776
Zhou, B. et al., Cancer Biol.Ther 13 (2012a): 871-879
Zhou, D. et al., Cancer Cell 16 (2009): 425-438
Zhou, D. et al., PLoS.One. 8 (2013a): e53310
Zhou, J. et al., Lung Cancer 14 (1996): 85-97
Zhou, J. et al., J Biol Chem 285 (2010): 40342-40350
Zhou, J. et al., J Surg.Res 188 (2014a): 129-136
Zhou, J. B. et al., Mol.Med.Rep. 7 (2013b): 591-597
Zhou, J. R. et al., Zhonghua Er.Bi Yan.Hou Tou.Jing.Wai Ke.Za Zhi. 42 (2007): 934-938
Zhou, L. et al., Clin Transl.Oncol 16 (2014b): 906-913
Zhou, T. B. et al., J Recept.Signal.Transduct.Res 33 (2013): 28-36
Zhou, X. et al., Arch.Med.Res 42 (2011): 589-595
Zhou, X. et al., Oncotarget. 6 (2015a): 41077-41091
Zhou, Y. et al., Am.J Clin Pathol. 138 (2012b): 744-750
Zhou, Z. et al., Exp.Cell Res 331 (2015b): 399-407
Zhu, F. et al., Zhongguo Shi Yan.Xue.Ye.Xue.Za Zhi. 21 (2013a): 396-398
Zhu, J. et al., Asian Pac.J Cancer Prev. 14 (2013b): 3011-3015
Zhu, J. et al., Oncogene (2015)
Zhu, M. et al., Nucleic Acids Res 42 (2014a): 13074-13081
Zhu, Q. et al., Mol.Cell Biol 27 (2007): 324-339
Zhu, S. et al., FEBS Lett. 588 (2014b): 981-989
Zhu, X. et al., Gynecol.Oncol 112 (2009): 248-256
Zhu, Z. et al., Carcinogenesis 35 (2014c): 1901-1910
Zi, Y. et al., Int.J Clin Exp.Pathol. 8 (2015): 1312-1320
Ziebarth, J. D. et al., PLoS.One. 7 (2012): e47137
Zighelboim, I. et al., Clin Cancer Res 13 (2007): 2882-2889
Zighelboim, I. et al., J Clin Oncol 27 (2009): 3091-3096
Zins, K. et al., Int.J Mol.Sci. 16 (2015): 29643-29653
Zohrabian, V. M. et al., Oncol Rep. 18 (2007): 321-328
Zou, C. et al., Cancer 118 (2012): 1845-1855
Zou, J. X. et al., Mol.Cancer Res 12 (2014a): 539-549
Zou, S. et al., Nat Commun. 5 (2014b): 5696
Zou, T. T. et al., Oncogene 21 (2002): 4855-4862
Zou, W. et al., Cancer Sci. 101 (2010): 2156-2162
Zou, Y. et al., Biomed.Rep. 3 (2015): 33-37
Zubor, P. et al., Mol.Biol.Rep. 42 (2015): 977-988
Zuo, G. W. et al., Histol.Histopathol. 25 (2010): 795-806
LISTARE SECVENŢE
<110> immatics biotechnologies
<120> Noi peptide şi combinaţii de peptide pentru utilizare în
imunoterapie împotriva cancerului ovarian şi a altor cancere
<130> I32868WO
<150> GB 1511546.2
<151> 2015-07-01
<150> US 62/187,507
<151> 2015-07-01
<160> 665
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Leu Met Glu Pro Pro Ala Val Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Leu Leu Glu Ala Asp Pro Phe Leu
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ser Leu Ala Ser Lys Leu Thr Thr Leu
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gly Ile Met Glu His Ile Thr Lys Ile
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
His Leu Thr Glu Val Tyr Pro Glu Leu
1 5
<210> 6
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Val Leu Val Ser Asp Gly Val His Ser Val
1 5 10
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Ser Leu Val Gly Leu Leu Leu Tyr Leu
1 5
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Phe Thr Leu Gly Asn Val Val Gly Met Tyr Leu
1 5 10
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Gly Ala Ala Lys Asp Leu Pro Gly Val
1 5
<210> 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Phe Leu Ala Thr Phe Pro Leu Ala Ala Val
1 5 10
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Lys Ile Phe Glu Met Leu Glu Gly Val
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Ser Leu Trp Pro Asp Pro Met Glu Val
1 5
<210> 13
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Tyr Leu Met Asp Glu Ser Leu Asn Leu
1 5
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Ala Ala Tyr Gly Gly Leu Asn Glu Lys Ser Phe Val
1 5 10
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Val Leu Leu Thr Phe Lys Ile Phe Leu
1 5
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Val Leu Phe Gln Gly Gln Ala Ser Leu
1 5
<210> 17
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gly Leu Leu Pro Gly Asp Arg Leu Val Ser Val
1 5 10
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Tyr Leu Val Ala Lys Leu Val Glu Val
1 5
<210> 19
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Phe Met Val Asp Asn Glu Ala Ile Tyr Asp Ile
1 5 10
<210> 20
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Arg Met Ile Glu Tyr Phe Ile Asp Val
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Val Leu Asp Glu Leu Asp Met Glu Leu
1 5
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Ile Met Glu Glu Asn Pro Gly Ile Phe Ala Val
1 5 10
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Val Leu Leu Asp Asp Ile Phe Ala Gln Leu
1 5 10
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ser Leu Ser Asp Gly Leu Glu Glu Val
1 5
<210> 25
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Phe Leu Pro Asp Glu Pro Tyr Ile Lys Val
1 5 10
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ala Leu Leu Glu Leu Ala Glu Glu Leu
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ile Leu Ala Asp Ile Val Ile Ser Ala
1 5
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Gln Leu Leu Asp Glu Thr Ser Ala Ile Thr Leu
1 5 10
<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Lys Met Leu Gly Ile Pro Ile Ser Asn Ile Leu Met Val
1 5 10
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Leu Ile Leu Asp Trp Val Pro Tyr Ile
1 5
<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Tyr Leu Ala Pro Glu Leu Phe Val Asn Val
1 5 10
<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Lys Leu Asp Asp Leu Thr Gln Asp Leu Thr Val
1 5 10
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Val Leu Leu Ser Leu Leu Glu Lys Val
1 5
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Ile Leu Val Glu Ala Asp Ser Leu Trp Val Val
1 5 10
<210> 35
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Lys Ile Asn Asp Thr Ile Tyr Glu Val
1 5
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Tyr Val Leu Glu Asp Leu Glu Val Thr Val
1 5 10
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Leu Leu Trp Asp Val Val Thr Gly Gln Ser Val
1 5 10
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Phe Leu Leu Glu Asp Asp Ile His Val Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Ser Val Ala Pro Asn Leu Pro Ala Val
1 5
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Thr Leu Leu Val Lys Val Phe Ser Val
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Ser Leu Met Pro His Ile Pro Gly Leu
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Val Leu Leu Gln Lys Ile Val Ser Ala
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Val Leu Ser Ser Leu Glu Ile Asn Ile
1 5
<210> 44
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Ile Leu Asp Pro Ile Ser Ser Gly Phe Leu Leu
1 5 10
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Ser Leu Trp Gln Asp Ile Pro Asp Val
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Ile Leu Thr Glu Glu Asn Ile His Leu
1 5
<210> 47
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Ile Leu Leu Ser Val Pro Leu Leu Val Val
1 5 10
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Ala Leu Ala Glu Leu Tyr Glu Asp Glu Val
1 5 10
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Tyr Leu Pro Ala Val Phe Glu Glu Val
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Ser Leu Ser Glu Leu Glu Ala Leu Met
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Leu Leu Pro Asp Leu Glu Phe Tyr Val
1 5
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Phe Leu Leu Ala His Gly Leu Gly Phe Leu Leu
1 5 10
<210> 53
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Lys Met Ile Glu Thr Asp Ile Leu Gln Lys Val
1 5 10
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Ser Leu Leu Glu Gln Gly Lys Glu Pro Trp Met Val
1 5 10
<210> 55
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Ser Leu Leu Asp Leu Glu Thr Leu Ser Leu
1 5 10
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Lys Leu Tyr Glu Gly Ile Pro Val Leu Leu
1 5 10
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Thr Leu Ala Glu Leu Gln Pro Pro Val Gln Leu
1 5 10
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Phe Leu Asp Thr Leu Lys Asp Leu Ile
1 5
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Ile Met Glu Asp Ile Ile Leu Thr Leu
1 5
<210> 60
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Ser Leu Thr Ile Asp Gly Ile Tyr Tyr Val
1 5 10
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Phe Leu Gln Gly Tyr Gln Leu His Leu
1 5
<210> 62
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Val Leu Leu Asp Val Ser Ala Gly Gln Leu Leu Met
1 5 10
<210> 63
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Tyr Leu Leu Pro Ser Gly Gly Ser Val Thr Leu
1 5 10
<210> 64
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Tyr Ala Ala Pro Gly Gly Leu Ile Gly Val
1 5 10
<210> 65
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65
Leu Lys Val Asn Gln Gly Leu Glu Ser Leu
1 5 10
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Phe Leu Asp Glu Asn Ile Gly Gly Val Ala Val
1 5 10
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 67
Thr Leu Leu Ala Glu Ala Leu Val Thr Val
1 5 10
<210> 68
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 68
Ser Leu Met Glu Leu Pro Arg Gly Leu Phe Leu
1 5 10
<210> 69
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69
Phe Gln Leu Asp Pro Ser Ser Gly Val Leu Val Thr Val
1 5 10
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Gly Leu Leu Asp Tyr Pro Val Gly Val
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Gly Ile Leu Ala Arg Ile Ala Ser Val
1 5
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 72
Ser Leu Leu Glu Leu Asp Gly Ile Asn Leu
1 5 10
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Asn Ile Phe Asp Leu Gln Ile Tyr Val
1 5
<210> 74
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Ala Leu Leu Asp Pro Glu Val Leu Ser Ile Phe Val
1 5 10
<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Gly Leu Leu Glu Val Met Val Asn Leu
1 5
<210> 76
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Ile Leu Ile Asp Ser Ile Tyr Lys Val
1 5
<210> 77
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77
Ile Leu Val Glu Ala Asp Gly Ala Trp Val Val
1 5 10
<210> 78
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Ser Leu Phe Ser Ser Leu Glu Pro Gln Ile Gln Pro Val
1 5 10
<210> 79
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Ser Leu Phe Ile Gly Glu Lys Ala Val Leu Leu
1 5 10
<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Phe Leu Tyr Asp Asn Leu Val Glu Ser Leu
1 5 10
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 81
Phe Leu Phe Ser Gln Leu Gln Tyr Leu
1 5
<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 82
Phe Leu Ser Ser Val Thr Tyr Asn Leu
1 5
<210> 83
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 83
Ile Leu Ala Pro Thr Val Met Met Ile
1 5
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 84
Val Thr Phe Gly Glu Lys Leu Leu Gly Val
1 5 10
<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 85
Lys Met Ser Glu Leu Arg Val Thr Leu
1 5
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 86
Asn Leu Ile Gly Lys Ile Glu Asn Val
1 5
<210> 87
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 87
Ala Leu Pro Glu Ala Pro Ala Pro Leu Leu Pro His Ile Thr
1 5 10
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Phe Leu Leu Val Gly Asp Leu Met Ala Val
1 5 10
<210> 89
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Tyr Ile Leu Pro Thr Glu Thr Ile Tyr Val
1 5 10
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Thr Leu Leu Gln Ile Ile Glu Thr Val
1 5
<210> 91
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Ile Met Gln Asp Phe Pro Ala Glu Ile Phe Leu
1 5 10
<210> 92
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 92
Tyr Leu Ile Pro Phe Thr Gly Ile Val Gly Leu
1 5 10
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Leu Leu Gln Ala Ile Lys Leu Tyr Leu
1 5
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Tyr Leu Ile Asp Ile Lys Thr Ile Ala Ile
1 5 10
<210> 95
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Ser Val Ile Pro Gln Ile Gln Lys Val
1 5
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 96
Tyr Ile Phe Thr Asp Asn Pro Ala Ala Val
1 5 10
<210> 97
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Ser Leu Ile Asn Gly Ser Phe Leu Val
1 5
<210> 98
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Leu Ile Ile Asp Gln Ala Asp Ile Tyr Leu
1 5 10
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 99
Ala Leu Val Ser Lys Gly Leu Ala Thr Val
1 5 10
<210> 100
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Tyr Leu Leu Ser Thr Asn Ala Gln Leu
1 5
<210> 101
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Ile Leu Val Gly Gly Gly Ala Leu Ala Thr Val
1 5 10
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 102
Tyr Leu Phe Glu Ser Glu Gly Leu Val Leu
1 5 10
<210> 103
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Thr Leu Ala Glu Glu Val Val Ala Leu
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Ser Thr Met Glu Gln Asn Phe Leu Leu
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Leu Leu Leu Glu His Ser Phe Glu Ile
1 5
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Leu Leu Tyr Asp Ala Val His Ile Val Ser Val
1 5 10
<210> 107
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Phe Leu Gln Pro Val Asp Asp Thr Gln His Leu
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Ala Leu Phe Pro Gly Val Ala Leu Leu Leu Ala
1 5 10
<210> 109
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 109
Ile Ile Leu Ser Ile Leu Glu Gln Ala
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 110
Phe Leu Ser Gln Val Asp Phe Glu Leu
1 5
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 111
Tyr Val Trp Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Val
1 5 10
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Phe Leu Ile Thr Ser Asn Asn Gln Leu
1 5
<210> 113
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 113
Gly Leu Leu Pro Thr Pro Leu Phe Gly Val
1 5 10
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Ser Leu Val Gly Glu Pro Ile Leu Gln Asn Val
1 5 10
<210> 115
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Ala Ile Ala Gly Ala Gly Ile Leu Tyr Gly Val
1 5 10
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 116
Tyr His Ile Asp Glu Glu Val Gly Phe
1 5
<210> 117
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Ile Leu Pro Asp Gly Glu Asp Phe Leu Ala Val
1 5 10
<210> 118
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Lys Leu Ile Asp Asn Asn Ile Asn Val
1 5
<210> 119
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Phe Leu Tyr Ile Gly Asp Ile Val Ser Leu
1 5 10
<210> 120
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 120
Ala Leu Leu Gly Ile Pro Leu Thr Leu Val
1 5 10
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 121
Gly Val Val Asp Pro Arg Ala Ile Ser Val Leu
1 5 10
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 122
Phe Leu Leu Ala Glu Asp Asp Ile Tyr Leu
1 5 10
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 123
Asn Leu Trp Asp Leu Thr Asp Ala Ser Val Val
1 5 10
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 124
Ala Leu Tyr Glu Thr Glu Leu Ala Asp Ala
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 125
Val Gln Ile His Gln Val Ala Gln Val
1 5
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 126
Val Leu Ala Tyr Phe Leu Pro Glu Ala
1 5
<210> 127
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 127
Lys Ile Gly Asp Glu Pro Pro Lys Val
1 5
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 128
Tyr Leu Phe Asp Asp Pro Leu Ser Ala Val
1 5 10
<210> 129
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 129
Gly Leu Leu Asp Gly Gly Val Asp Ile Leu Leu
1 5 10
<210> 130
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 130
Phe Leu Trp Asn Gly Glu Asp Ser Ala Leu Leu
1 5 10
<210> 131
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 131
Phe Val Pro Pro Val Thr Val Phe Pro Ser Leu
1 5 10
<210> 132
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 132
Leu Leu Val Glu Gln Pro Pro Leu Ala Gly Val
1 5 10
<210> 133
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 133
Lys Val Leu Ser Asn Ile His Thr Val
1 5
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 134
Tyr Leu Gln Glu Leu Ile Phe Ser Val
1 5
<210> 135
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 135
Ala Leu Ser Glu Val Asp Phe Gln Leu
1 5
<210> 136
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 136
Tyr Leu Ala Asp Pro Ser Asn Leu Phe Val Val
1 5 10
<210> 137
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 137
Thr Leu Val Leu Thr Leu Pro Thr Val
1 5
<210> 138
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 138
Tyr Gln Tyr Pro Arg Ala Ile Leu Ser Val
1 5 10
<210> 139
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 139
Ser Val Met Glu Val Asn Ser Gly Ile Tyr Arg Val
1 5 10
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 140
Tyr Met Asp Ala Pro Lys Ala Ala Leu
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 141
Tyr Leu Asp Phe Ser Asn Asn Arg Leu
1 5
<210> 142
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 142
Phe Leu Phe Ala Thr Pro Val Phe Ile
1 5
<210> 143
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 143
Leu Leu Leu Asp Ile Thr Pro Glu Ile
1 5
<210> 144
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 144
Tyr Ile Met Glu Pro Ser Ile Phe Asn Thr Leu
1 5 10
<210> 145
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 145
Phe Leu Ala Thr Ser Gly Thr Leu Ala Gly Ile
1 5 10
<210> 146
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 146
Ser Leu Ala Thr Ala Gly Asp Gly Leu Ile Glu Leu
1 5 10
<210> 147
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 147
Ser Leu Leu Glu Ala Val Ser Phe Leu
1 5
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 148
Ala Leu Asn Pro Glu Ile Val Ser Val
1 5
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 149
Asn Leu Leu Glu Leu Phe Val Gln Leu
1 5
<210> 150
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 150
Arg Leu Trp Glu Glu Gly Glu Glu Leu Glu Leu
1 5 10
<210> 151
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 151
Lys Ile Leu Gln Gln Leu Val Thr Leu
1 5
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 152
Ile Leu Phe Glu Asp Ile Phe Asp Val
1 5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 153
Phe Leu Ile Ala Asn Val Leu Tyr Leu
1 5
<210> 154
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 154
Ala Leu Asp Asp Gly Thr Pro Ala Leu
1 5
<210> 155
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 155
Arg Val Ala Asn Leu His Phe Pro Ser Val
1 5 10
<210> 156
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 156
Ala Ile Ser Gln Gly Ile Thr Leu Pro Ser Leu
1 5 10
<210> 157
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 157
Ser Leu Asn Asp Glu Val Pro Glu Val
1 5
<210> 158
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 158
Lys Leu Phe Asp Val Asp Glu Asp Gly Tyr Ile
1 5 10
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 159
Gly Leu Val Gly Asn Pro Leu Pro Ser Val
1 5 10
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 160
Phe Leu Phe Asp Glu Glu Ile Glu Gln Ile
1 5 10
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 161
Ala Leu Leu Glu Gly Val Asn Thr Val
1 5
<210> 162
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 162
Tyr Gln Gln Ala Gln Val Pro Ser Val
1 5
<210> 163
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 163
Ala Leu Asp Glu Met Gly Asp Leu Leu Gln Leu
1 5 10
<210> 164
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 164
Ala Leu Leu Pro Gln Pro Lys Asn Leu Thr Val
1 5 10
<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 165
Ser Leu Leu Asp Glu Ile Arg Ala Val
1 5
<210> 166
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 166
Tyr Leu Asn His Leu Glu Pro Pro Val
1 5
<210> 167
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 167
Lys Val Leu Glu Val Thr Glu Glu Phe Gly Val
1 5 10
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 168
Lys Ile Leu Asp Ala Asp Ile Gln Leu
1 5
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 169
Asn Leu Pro Glu Tyr Leu Pro Phe Val
1 5
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 170
Arg Leu Gln Glu Thr Leu Ser Ala Ala
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 171
Leu Leu Leu Pro Leu Gln Ile Leu Leu
1 5
<210> 172
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 172
Val Leu Tyr Ser Tyr Thr Ile Ile Thr Val
1 5 10
<210> 173
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 173
Leu Leu Asp Ser Ala Ser Ala Gly Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 174
Ala Leu Ala Gln Tyr Leu Ile Thr Ala
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 175
Tyr Leu Phe Glu Asn Ile Ser Gln Leu
1 5
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 176
Tyr Leu Met Glu Gly Ser Tyr Asn Lys Val Phe Leu
1 5 10
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
Tyr Leu Leu Pro Glu Glu Tyr Thr Ser Thr Leu
1 5 10
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 178
Ala Leu Thr Glu Ile Ala Phe Val Val
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
Lys Val Leu Asn Glu Leu Tyr Thr Val
1 5
<210> 180
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 180
Phe Gln Ile Asp Pro His Ser Gly Leu Val Thr Val
1 5 10
<210> 181
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Leu Leu Trp Ala Gly Thr Ala Phe Gln Val
1 5 10
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 182
Met Leu Leu Glu Ala Pro Gly Ile Phe Leu
1 5 10
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 183
Phe Gly Leu Asp Leu Val Thr Glu Leu
1 5
<210> 184
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Tyr Leu Met Asp Ile Asn Gly Lys Met Trp Leu
1 5 10
<210> 185
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 185
Phe Leu Ile Asp Asp Lys Gly Tyr Thr Leu
1 5 10
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Thr Leu Phe Phe Gln Gln Asn Ala Leu
1 5
<210> 187
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 187
Arg Gln Ile Ser Ile Arg Gly Ile Val Gly Val
1 5 10
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Gly Leu Phe Pro Val Thr Pro Glu Ala Val
1 5 10
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 189
Ala Leu Gln Arg Lys Leu Pro Tyr Val
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 190
Phe Leu Ser Ser Leu Thr Glu Thr Ile
1 5
<210> 191
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 191
Leu Leu Gln Glu Gly Gln Ala Leu Glu Tyr Val
1 5 10
<210> 192
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
Lys Met Leu Asp Gly Ala Ser Phe Thr Leu
1 5 10
<210> 193
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 193
Gln Leu Leu Asp Ala Asp Gly Phe Leu Asn Val
1 5 10
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 194
Ala Leu Pro Leu Phe Val Ile Thr Val
1 5
<210> 195
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 195
Gly Leu Phe Ala Asp Leu Leu Pro Arg Leu
1 5 10
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 196
Tyr Leu Tyr Ser Val Glu Ile Lys Leu
1 5
<210> 197
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
Ala Leu Gly Pro Glu Gly Gly Arg Val
1 5
<210> 198
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 198
Lys Thr Ile Asn Lys Val Pro Thr Val
1 5
<210> 199
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
Ala Leu Gln Asp Val Pro Leu Ser Ser Val
1 5 10
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 200
Leu Leu Phe Gly Ser Val Gln Glu Val
1 5
<210> 201
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
Arg Leu Val Asp Tyr Leu Glu Gly Ile
1 5
<210> 202
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
Ala Leu Leu Asp Gln Gln Gly Ser Arg Trp Thr Leu
1 5 10
<210> 203
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Val Leu Leu Glu Asp Ala His Ser His Thr Leu
1 5 10
<210> 204
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 204
Lys Ile Ala Glu Asn Val Glu Glu Val
1 5
<210> 205
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Ser Leu Tyr Pro Gly Thr Glu Thr Met Gly Leu
1 5 10
<210> 206
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 206
Val Leu Gln Glu Gly Lys Leu Gln Lys Leu Ala Gln Leu
1 5 10
<210> 207
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Gly Leu Thr Ser Thr Asn Ala Glu Val
1 5
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Lys Ile Ser Pro Val Thr Phe Ser Val
1 5
<210> 209
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 209
Lys Leu Ile Glu Ser Lys His Glu Val
1 5
<210> 210
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Leu Leu Leu Asn Ala Val Leu Thr Val
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 211
Leu Leu Trp Pro Gly Ala Ala Leu Leu
1 5
<210> 212
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 212
Ala Leu Trp Asp Gln Asp Asn Leu Ser Val
1 5 10
<210> 213
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 213
Val Thr Ala Ala Tyr Met Asp Thr Val Ser Leu
1 5 10
<210> 214
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 214
Phe Leu Leu Asp Leu Asp Pro Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 215
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 215
Gln Leu Ile Asn His Leu His Ala Val
1 5
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Asn Leu Trp Glu Asp Pro Tyr Tyr Leu
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 217
Ala Leu Ile His Pro Val Ser Thr Val
1 5
<210> 218
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 218
Ser Ala Leu Glu Glu Leu Val Asn Val
1 5
<210> 219
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 219
Lys Leu Ser Asp Ile Gly Ile Thr Val
1 5
<210> 220
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 220
Leu Leu Gln Lys Phe Val Pro Glu Ile
1 5
<210> 221
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 221
Ala Leu Tyr Glu Glu Gly Leu Leu Leu
1 5
<210> 222
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 222
Asn Leu Ile Glu Asn Val Gln Arg Leu
1 5
<210> 223
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 223
Ala Leu Leu Glu Asn Ile Ala Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 224
Thr Leu Ile Asp Ala Gln Trp Val Leu
1 5
<210> 225
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 225
Ser Leu Leu Lys Val Leu Pro Ala Leu
1 5
<210> 226
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Met Leu Tyr Val Val Pro Ile Tyr Leu
1 5
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 227
Ala Leu Met Asn Thr Leu Leu Tyr Leu
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 228
Ala Met Gln Glu Tyr Ile Ala Val Val
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 229
Arg Leu Pro Gly Pro Leu Gly Thr Val
1 5
<210> 230
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 230
Ile Leu Val Asp Trp Leu Val Glu Val
1 5
<210> 231
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 231
Phe Leu Ser Pro Gln Gln Pro Pro Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 232
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 232
Ala Leu Leu Glu Ala Gln Asp Val Glu Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 233
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 233
Val Leu Ser Glu Thr Leu Tyr Glu Leu
1 5
<210> 234
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
Ala Leu Met Glu Asp Thr Gly Arg Gln Met Leu
1 5 10
<210> 235
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 235
Tyr Leu Asn Asp Leu His Glu Val Leu Leu
1 5 10
<210> 236
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
Gly Leu Leu Glu Ala Lys Val Ser Leu
1 5
<210> 237
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 237
Ala Leu Leu Glu Ala Ser Gly Thr Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 238
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 238
Tyr Leu Ile Ser Phe Gln Thr His Ile
1 5
<210> 239
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 239
Ala Ala Phe Ala Gly Lys Leu Leu Ser Val
1 5 10
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 240
Ile Leu Leu Glu Gln Ala Phe Tyr Leu
1 5
<210> 241
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 241
Ser Leu Val Glu Val Asn Pro Ala Tyr Ser Val
1 5 10
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 242
Ala Ile Ala Tyr Ile Leu Gln Gly Val
1 5
<210> 243
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 243
Leu Leu Leu Asn Glu Leu Pro Ser Val
1 5
<210> 244
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 244
Ser Leu Phe Gly Gly Thr Glu Ile Thr Ile
1 5 10
<210> 245
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 245
Ser Met Ile Asp Asp Leu Leu Gly Val
1 5
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 246
Leu Leu Trp Glu Val Val Ser Gln Leu
1 5
<210> 247
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 247
Val Leu Leu Pro Asn Asp Leu Leu Glu Lys Val
1 5 10
<210> 248
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 248
Phe Leu Phe Pro Asn Gln Tyr Val Asp Val
1 5 10
<210> 249
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 249
Leu Leu Asp Gly Phe Leu Val Asn Val
1 5
<210> 250
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 250
Ala Leu Ser Glu Glu Gly Leu Leu Val Tyr Leu
1 5 10
<210> 251
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
Ala Leu Tyr Thr Gly Phe Ser Ile Leu Val
1 5 10
<210> 252
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 252
Leu Leu Ile Gly Thr Asp Val Ser Leu
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
Gly Leu Asp Ala Ala Thr Ala Thr Val
1 5
<210> 254
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 254
Thr Leu Leu Ala Phe Ile Met Glu Leu
1 5
<210> 255
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 255
Val Leu Ala Ser Tyr Asn Leu Thr Val
1 5
<210> 256
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 256
Phe Leu Pro Pro Glu His Thr Ile Val Tyr Ile
1 5 10
<210> 257
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 257
Ser Ile Phe Ser Ala Phe Leu Ser Val
1 5
<210> 258
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 258
Glu Leu Ala Glu Arg Val Pro Ala Ile
1 5
<210> 259
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 259
Thr Leu Met Arg Gln Leu Gln Gln Val
1 5
<210> 260
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 260
Thr Leu Leu Glu Gly Pro Asp Pro Ala Glu Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 261
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
Tyr Val Leu Glu Phe Leu Glu Glu Ile
1 5
<210> 262
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 262
Leu Leu Trp Gly Asp Leu Ile Trp Leu
1 5
<210> 263
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 263
Leu Leu Val Ser Asn Leu Asp Phe Gly Val
1 5 10
<210> 264
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 264
Ser Leu Gln Glu Gln Leu His Ser Val
1 5
<210> 265
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 265
Leu Leu Phe Gly Gly Thr Lys Thr Val
1 5
<210> 266
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 266
Lys Ile Thr Asp Thr Leu Ile His Leu
1 5
<210> 267
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 267
Ala Leu Gln Asp Phe Leu Leu Ser Val
1 5
<210> 268
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 268
Ile Ala Gly Pro Gly Leu Pro Asp Leu
1 5
<210> 269
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 269
Arg Val Leu Glu Val Gly Ala Leu Gln Ala Val
1 5 10
<210> 270
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 270
Leu Leu Leu Asp Glu Glu Gly Thr Phe Ser Leu
1 5 10
<210> 271
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 271
Leu Val Tyr Pro Leu Glu Leu Tyr Pro Ala
1 5 10
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 272
Ala Leu Gly Asn Thr Val Pro Ala Val
1 5
<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 273
Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu Val
1 5
<210> 274
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 274
Ser Leu Leu Phe Ser Leu Phe Glu Ala
1 5
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 275
Tyr Leu Val Tyr Ile Leu Asn Glu Leu
1 5
<210> 276
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 276
Ala Leu Phe Thr Phe Ser Pro Leu Thr Val
1 5 10
<210> 277
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 277
Leu Leu Pro Pro Leu Glu Ser Leu Ala Thr Val
1 5 10
<210> 278
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 278
Gln Leu Leu Asp Val Val Leu Thr Ile
1 5
<210> 279
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 279
Ala Leu Trp Gly Gly Thr Gln Pro Leu Leu
1 5 10
<210> 280
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 280
Val Leu Pro Asp Pro Glu Val Leu Glu Ala Val
1 5 10
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 281
Ile Leu Arg Glu Ser Thr Glu Glu Leu
1 5
<210> 282
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 282
Leu Leu Ala Asp Val Val Pro Thr Thr
1 5
<210> 283
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Ala Leu Tyr Ile Gly Asp Gly Tyr Val Ile His Leu Ala
1 5 10
<210> 284
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 284
Ile Leu Leu Ser Gln Thr Thr Gly Val
1 5
<210> 285
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Gln Leu Leu His Val Gly Val Thr Val
1 5
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 286
Tyr Leu Phe Pro Gly Ile Pro Glu Leu
1 5
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 287
Phe Leu Asn Glu Phe Phe Leu Asn Val
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288
Asn Leu Ile Asn Glu Ile Asn Gly Val
1 5
<210> 289
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 289
Val Leu Leu Glu Ile Glu Asp Leu Gln Val
1 5 10
<210> 290
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 290
Gly Leu Leu Asp Leu Asn Asn Ala Ile Leu Gln Leu
1 5 10
<210> 291
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 291
Gly Leu Asp Ser Asn Leu Lys Tyr Ile Leu Val
1 5 10
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Leu Leu Trp Glu Ala Gly Ser Glu Ala
1 5
<210> 293
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Gly Leu Gly Glu Leu Gln Glu Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 294
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 294
Ile Leu Asp Pro Phe Gln Tyr Gln Leu
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 295
Val Leu Asp Arg Glu Ser Pro Asn Val
1 5
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 296
Phe Met Glu Gly Ala Ile Ile Tyr Val
1 5
<210> 297
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297
Val Leu Ala Asp Ile Glu Leu Ala Gln Ala
1 5 10
<210> 298
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
Val Met Ile Thr Lys Leu Val Glu Val
1 5
<210> 299
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 299
Tyr Leu Leu Glu Thr Ser Gly Asn Leu
1 5
<210> 300
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 300
Ala Leu Leu Gly Gln Thr Phe Ser Leu
1 5
<210> 301
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 301
Phe Leu Val Glu Asp Leu Val Asp Ser Leu
1 5 10
<210> 302
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 302
Ala Leu Leu Gln Glu Gly Glu Val Tyr Ser Ala
1 5 10
<210> 303
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 303
Ala Ile Leu Pro Gln Leu Phe Met Val
1 5
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 304
Met Thr Leu Gly Gln Ile Tyr Tyr Leu
1 5
<210> 305
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 305
Ser Ile Ala Asn Phe Ser Glu Phe Tyr Val
1 5 10
<210> 306
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 306
Ala Leu Val Asn Val Gln Ile Pro Leu
1 5
<210> 307
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 307
Ala Leu Pro Val Ser Leu Pro Gln Ile
1 5
<210> 308
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
Ser Gln Tyr Ser Gly Gln Leu His Glu Val
1 5 10
<210> 309
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 309
Gly Leu Phe Asp Gly Val Pro Thr Thr Ala
1 5 10
<210> 310
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 310
Phe Leu Val Asp Thr Pro Leu Ala Arg Ala
1 5 10
<210> 311
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 311
Arg Leu Tyr Thr Gly Met His Thr Val
1 5
<210> 312
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 312
Ile Ile Ser Asp Leu Thr Ile Ala Leu
1 5
<210> 313
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313
Val Leu Phe Asp Asp Glu Leu Leu Met Val
1 5 10
<210> 314
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 314
Ala Leu Ile Ala Glu Gly Ile Ala Leu Val
1 5 10
<210> 315
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 315
Tyr Leu Gln Asp Val Val Glu Gln Ala
1 5
<210> 316
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 316
Ile Leu Leu Glu Arg Leu Trp Tyr Val
1 5
<210> 317
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 317
Ser Leu Ala Ala Leu Val Val His Val
1 5
<210> 318
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 318
Gly Leu Ile Asn Thr Gly Val Leu Ser Val
1 5 10
<210> 319
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 319
Ser Leu Glu Pro Gln Ile Gln Pro Val
1 5
<210> 320
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 320
Lys Met Phe Glu Phe Val Glu Pro Leu Leu
1 5 10
<210> 321
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 321
Gly Leu Phe Glu Asp Val Thr Gln Pro Gly Ile Leu Leu
1 5 10
<210> 322
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 322
Thr Leu Met Thr Ser Leu Pro Ala Leu
1 5
<210> 323
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 323
Ile Gln Ile Gly Glu Glu Thr Val Ile Thr Val
1 5 10
<210> 324
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 324
Phe Leu Tyr Asp Glu Ile Glu Ala Glu Val
1 5 10
<210> 325
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 325
Phe Ile Met Pro Ala Thr Val Ala Asp Ala Thr Ala Val
1 5 10
<210> 326
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 326
Phe Leu Pro Glu Ala Leu Asp Phe Val
1 5
<210> 327
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 327
Gly Leu Ala Pro Phe Thr Glu Gly Ile Ser Phe Val
1 5 10
<210> 328
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 328
Ala Leu Asn Asp Gln Val Phe Glu Ile
1 5
<210> 329
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 329
Phe Leu Val Thr Leu Asn Asn Val Glu Val
1 5 10
<210> 330
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 330
Gln Leu Ala Leu Lys Val Glu Gly Val
1 5
<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 331
Lys Val Asp Thr Val Trp Val Asn Val
1 5
<210> 332
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 332
Tyr Leu Ile Ser Glu Leu Glu Ala Ala
1 5
<210> 333
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 333
Phe Leu Pro Asp Ala Asn Ser Ser Val
1 5
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 334
Thr Leu Thr Lys Val Leu Val Ala Leu
1 5
<210> 335
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 335
Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
1 5
<210> 336
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 336
Ile Leu Leu Thr Ala Ile Val Gln Val
1 5
<210> 337
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 337
His Leu Leu Ser Glu Leu Glu Ala Ala Pro Tyr Leu
1 5 10
<210> 338
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 338
Ser Val Leu Glu Asp Pro Val His Ala Val
1 5 10
<210> 339
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 339
Gly Leu Trp Glu Ile Glu Asn Asn Pro Thr Val Lys Ala
1 5 10
<210> 340
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340
Ala Leu Leu Ser Met Thr Phe Pro Leu
1 5
<210> 341
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 341
Ser Gln Ile Ala Leu Asn Glu Lys Leu Val Asn Leu
1 5 10
<210> 342
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 342
His Ile Tyr Asp Lys Val Met Thr Val
1 5
<210> 343
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 343
Ser Leu Leu Glu Val Asn Glu Glu Ser Thr Val
1 5 10
<210> 344
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 344
Tyr Leu Gln Asp Gln His Leu Leu Leu Thr Val
1 5 10
<210> 345
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 345
Val Ile Trp Lys Ala Leu Ile His Leu
1 5
<210> 346
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 346
Leu Leu Asp Ser Lys Val Pro Ser Val
1 5
<210> 347
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 347
Ser Leu Phe Lys His Asp Pro Ala Ala Trp Glu Ala
1 5 10
<210> 348
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 348
Ile Leu Leu Asp Val Lys Thr Arg Leu
1 5
<210> 349
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 349
Ser Leu Thr Glu Tyr Leu Gln Asn Val
1 5
<210> 350
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 350
Ala Leu Leu Asp Val Thr His Ser Glu Leu Thr Val
1 5 10
<210> 351
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 351
Ser Leu Ile Pro Asn Leu Arg Asn Val
1 5
<210> 352
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 352
Ser Leu Leu Glu Leu Leu His Ile Tyr Val
1 5 10
<210> 353
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 353
Tyr Leu Phe Glu Met Asp Ser Ser Leu
1 5
<210> 354
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 354
Leu Ile Leu Glu Gly Val Asp Thr Val
1 5
<210> 355
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 355
Ser Ile Gln Gln Ser Ile Glu Arg Leu Leu Val
1 5 10
<210> 356
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 356
Lys Leu Leu Gly Lys Leu Pro Glu Leu
1 5
<210> 357
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 357
Ser Met His Asp Leu Val Leu Gln Val
1 5
<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 358
Ala Leu Asp Glu Tyr Thr Ser Glu Leu
1 5
<210> 359
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 359
Tyr Leu Leu Pro Glu Ser Val Asp Leu
1 5
<210> 360
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 360
Ala Leu Asp Ser Gly Ala Ser Leu Leu His Leu
1 5 10
<210> 361
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 361
Ala Leu Tyr Glu Leu Glu Gly Thr Thr Val
1 5 10
<210> 362
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 362
Thr Leu Tyr Gly Leu Ser Val Leu Leu
1 5
<210> 363
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 363
Lys Val Leu Asp Val Ser Asp Leu Glu Ser Val
1 5 10
<210> 364
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 364
Leu Leu Gln Asn Glu Gln Phe Glu Leu
1 5
<210> 365
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 365
Tyr Val Ile Asp Gln Gly Glu Thr Asp Val Tyr Val
1 5 10
<210> 366
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 366
Arg Leu Leu Asp Met Gly Glu Thr Asp Leu Met Leu
1 5 10
<210> 367
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 367
Ser Leu Gln Asn His Asn His Gln Leu
1 5
<210> 368
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 368
Ile Leu Leu Glu Glu Val Ser Pro Glu Leu
1 5 10
<210> 369
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 369
Gly Leu Phe Pro Glu His Leu Ile Asp Val
1 5 10
<210> 370
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 370
Ser Leu Leu Gln Asp Leu Val Ser Val
1 5
<210> 371
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 371
Phe Leu Gln Ala His Leu His Thr Ala
1 5
<210> 372
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 372
Thr Met Leu Leu Asn Ile Pro Leu Val
1 5
<210> 373
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 373
Ser Leu Leu Glu Asp Lys Gly Leu Ala Glu Val
1 5 10
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 374
Phe Leu Leu Gln Gln His Leu Ile Ser Ala
1 5 10
<210> 375
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 375
Ser Leu Thr Glu Thr Ile Glu Gly Val
1 5
<210> 376
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 376
Ala Met Phe Glu Ser Ser Gln Asn Val Leu Leu
1 5 10
<210> 377
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 377
Phe Leu Leu Asp Ser Ser Ala Ser Val
1 5
<210> 378
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 378
Ala Leu Gly Tyr Phe Val Pro Tyr Val
1 5
<210> 379
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 379
Ile Met Glu Gly Thr Leu Thr Arg Val
1 5
<210> 380
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 380
Thr Leu Ile Glu Asp Glu Ile Ala Thr Ile
1 5 10
<210> 381
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 381
Phe Ile Asp Glu Ala Tyr Val Glu Val
1 5
<210> 382
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 382
Ala Leu Gln Asn Tyr Ile Lys Glu Ala
1 5
<210> 383
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 383
Ala Leu Leu Glu Leu Glu Asn Ser Val Thr Leu
1 5 10
<210> 384
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 384
Ile Leu Phe Ala Asn Pro Asn Ile Phe Val
1 5 10
<210> 385
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 385
Ser Leu Leu Glu Gln Gly Leu Val Glu Ala
1 5 10
<210> 386
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 386
Ile Leu Phe Arg Tyr Pro Leu Thr Ile
1 5
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 387
Ala Leu Phe Gln Ala Thr Ala Glu Val
1 5
<210> 388
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 388
Ser Leu Thr Ile Asp Gly Ile Arg Tyr Val
1 5 10
<210> 389
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 389
Leu Leu Ala Asp Val Thr His Leu Leu
1 5
<210> 390
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 390
Ala Leu Phe Met Lys Gln Ile Tyr Leu
1 5
<210> 391
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 391
Tyr Val Tyr Pro Gln Arg Leu Asn Phe Val
1 5 10
<210> 392
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 392
Ala Leu Leu His Pro Gln Gly Phe Glu Val
1 5 10
<210> 393
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 393
Gly Leu Leu Asp Thr Gln Thr Ser Gln Val Leu Thr Ala
1 5 10
<210> 394
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 394
Leu Leu Ala Val Ile Gly Gly Leu Val Tyr Leu
1 5 10
<210> 395
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 395
Ala Leu Ala Leu Gly Gly Ile Ala Val Val
1 5 10
<210> 396
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 396
Ala Leu Leu Pro Asp Leu Pro Ala Leu
1 5
<210> 397
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 397
Tyr Leu Phe Gly Glu Arg Leu Leu Glu Cys
1 5 10
<210> 398
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 398
Lys Leu Leu Glu Glu Asp Gly Thr Ile Ile Thr Leu
1 5 10
<210> 399
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 399
Tyr Leu Phe Glu Pro Leu Tyr His Val
1 5
<210> 400
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 400
Ser Leu Leu Thr Glu Gln Asp Leu Trp Thr Val
1 5 10
<210> 401
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 401
Ile Leu Leu Asp Asp Thr Gly Leu Ala Tyr Ile
1 5 10
<210> 402
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 402
Val Leu Phe Ser Gly Ala Leu Leu Gly Leu
1 5 10
<210> 403
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 403
Lys Leu Tyr Asp Arg Ile Leu Arg Val
1 5
<210> 404
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 404
Ala Ile Asp Ile Ser Gly Arg Asp Pro Ala Val
1 5 10
<210> 405
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 405
Ala Leu Tyr Asp Val Phe Leu Glu Val
1 5
<210> 406
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 406
Ser Val Gln Gly Glu Asp Leu Tyr Leu Val
1 5 10
<210> 407
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 407
Tyr Leu Met Asp Leu Ile Asn Phe Leu
1 5
<210> 408
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 408
Val Leu Asp Asp Ser Ile Tyr Leu Val
1 5
<210> 409
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 409
Leu Leu Asp Ala Met Asn Tyr His Leu
1 5
<210> 410
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 410
Val Leu Ser Asp Val Ile Pro Ser Ile
1 5
<210> 411
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 411
Leu Leu Ala His Leu Ser Pro Glu Leu
1 5
<210> 412
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 412
Tyr Leu Asp Asp Leu Asn Glu Gly Val Tyr Ile
1 5 10
<210> 413
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 413
Thr Leu Leu Glu Lys Val Glu Gly Cys
1 5
<210> 414
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 414
Tyr Val Asp Asp Ile Phe Leu Arg Val
1 5
<210> 415
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 415
Leu Leu Asp Lys Val Tyr Ser Ser Val
1 5
<210> 416
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 416
Val Leu Ser Asp Ile Ile Gln Asn Leu Ser Val
1 5 10
<210> 417
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 417
Asn Leu Gln Asp Thr Glu Tyr Asn Leu
1 5
<210> 418
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 418
Ala Leu Ala Glu Leu Glu Asn Ile Glu Val
1 5 10
<210> 419
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 419
Gly Gln Tyr Glu Gly Lys Val Ser Ser Val
1 5 10
<210> 420
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 420
Phe Met Tyr Asp Thr Pro Gln Glu Val
1 5
<210> 421
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 421
Arg Leu Pro Glu Thr Leu Pro Ser Leu
1 5
<210> 422
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 422
Phe Leu Pro Lys Leu Leu Leu Leu Ala
1 5
<210> 423
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 423
Gly Leu Asp Gly Pro Pro Pro Thr Val
1 5
<210> 424
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 424
Thr Leu Leu Asp Ala Leu Tyr Glu Ile
1 5
<210> 425
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 425
Phe Leu Tyr Glu Lys Ser Ser Gln Val
1 5
<210> 426
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 426
Arg Leu Ala Asp Lys Ser Val Leu Val
1 5
<210> 427
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 427
Ala Leu Leu Pro Leu Ser Pro Tyr Leu
1 5
<210> 428
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 428
Lys Leu Gly His Thr Asp Ile Leu Val Gly Val
1 5 10
<210> 429
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 429
Gly Leu Val Asn Asp Leu Ala Arg Val
1 5
<210> 430
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 430
His Leu Tyr Ser Ser Ile Glu His Leu Thr Thr
1 5 10
<210> 431
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 431
Ser Leu Val Asn Val Val Pro Lys Leu
1 5
<210> 432
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 432
Thr Leu Ile Glu Glu Ser Ala Lys Val
1 5
<210> 433
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 433
Ala Met Leu Asn Glu Pro Trp Ala Val
1 5
<210> 434
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 434
Lys Val Ser Asn Ser Gly Ile Thr Arg Val
1 5 10
<210> 435
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 435
Trp Leu Met Pro Val Ile Pro Ala Leu
1 5
<210> 436
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 436
His Leu Ala Glu Val Ser Ala Glu Val
1 5
<210> 437
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 437
Ser Met Ala Pro Gly Leu Val Ile Gln Ala Val
1 5 10
<210> 438
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 438
Lys Leu Leu Pro Leu Ala Gly Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 439
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 439
Tyr Leu Leu Gln Glu Ile Tyr Gly Ile
1 5
<210> 440
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 440
Ala Leu Ala Asp Gly Val Thr Met Gln Val
1 5 10
<210> 441
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 441
Ala Leu Leu Glu Asn Pro Lys Met Glu Leu
1 5 10
<210> 442
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 442
Gly Leu Leu Gly Gly Gly Gly Val Leu Gly Val
1 5 10
<210> 443
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 443
Gly Leu Trp Glu Ile Glu Asn Asn Pro Thr Val
1 5 10
<210> 444
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 444
Gly Leu Leu Arg Asp Glu Ala Leu Ala Glu Val
1 5 10
<210> 445
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 445
Gly Leu Tyr Gln Asp Pro Val Thr Leu
1 5
<210> 446
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 446
Gln Leu Ile Pro Ala Leu Ala Lys Val
1 5
<210> 447
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 447
Gln Leu Val Pro Ala Leu Ala Lys Val
1 5
<210> 448
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 448
Asn Leu Leu Glu Thr Lys Leu Gln Leu
1 5
<210> 449
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 449
Lys Leu Ala Glu Gly Leu Asp Ile Gln Leu
1 5 10
<210> 450
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 450
Phe Met Ile Asp Ala Ser Val His Pro Thr Leu
1 5 10
<210> 451
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 451
Leu Leu Leu Leu Asp Thr Val Thr Met Gln Val
1 5 10
<210> 452
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 452
Ile Leu Leu Glu His Gly Ala Asp Pro Asn Leu
1 5 10
<210> 453
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 453
Lys Leu Leu Glu Ala Thr Ser Ala Val
1 5
<210> 454
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 454
Lys Leu Pro Pro Pro Pro Pro Gln Ala
1 5
<210> 455
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 455
Ser Leu Leu Lys Glu Pro Gln Lys Val Gln Leu
1 5 10
<210> 456
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 456
Leu Leu Ile Gly His Leu Glu Arg Val
1 5
<210> 457
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 457
Ser Leu Leu Pro Gly Asn Leu Val Glu Lys Val
1 5 10
<210> 458
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 458
Ser Leu Ile Asp Lys Leu Tyr Asn Ile
1 5
<210> 459
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 459
Ala Leu Ile Thr Glu Val Val Arg Leu
1 5
<210> 460
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 460
Ala Met Leu Glu Lys Asn Tyr Lys Leu
1 5
<210> 461
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 461
Val Met Phe Arg Thr Pro Leu Ala Ser Val
1 5 10
<210> 462
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 462
Lys Leu Ala Lys Gln Pro Glu Thr Val
1 5
<210> 463
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 463
Ser Leu Val Glu Ser His Leu Ser Asp Gln Leu Thr Leu
1 5 10
<210> 464
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 464
Ala Leu Asn Asp Cys Ile Tyr Ser Val
1 5
<210> 465
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 465
Gln Leu Cys Asp Leu Asn Ala Glu Leu
1 5
<210> 466
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 466
Val Leu Ile Ala Asn Leu Glu Lys Leu
1 5
<210> 467
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 467
Phe Leu Ala Lys Asp Phe Asn Phe Leu
1 5
<210> 468
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 468
Tyr Leu Arg Ser Val Gly Asp Gly Glu Thr Val
1 5 10
<210> 469
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 469
Tyr Leu Ala Ser Asp Glu Ile Thr Thr Val
1 5 10
<210> 470
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 470
Met Leu Gln Asp Ser Ile His Val Val
1 5
<210> 471
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 471
Tyr Leu Tyr Asn Asn Met Ile Ala Lys Ile
1 5 10
<210> 472
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 472
Lys Leu Leu Glu Val Ser Asp Asp Pro Gln Val
1 5 10
<210> 473
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 473
Ala Met Ala Thr Glu Ser Ile Leu His Phe Ala
1 5 10
<210> 474
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 474
Tyr Leu Asp Pro Ala Leu Glu Leu Gly Pro Arg Asn Val
1 5 10
<210> 475
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 475
Leu Leu Leu Asn Glu Glu Ala Leu Ala Gln Ile
1 5 10
<210> 476
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 476
Ala Leu Met Glu Arg Thr Gly Tyr Ser Met Val
1 5 10
<210> 477
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 477
Ala Leu Leu Pro Ala Ser Gly Gln Ile Ala Leu
1 5 10
<210> 478
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 478
Tyr Leu Leu His Glu Lys Leu Asn Leu
1 5
<210> 479
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 479
Ser Leu Phe Gly Asn Ser Gly Ile Leu Glu Asn Val
1 5 10
<210> 480
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 480
Ala Leu Leu Glu Asp Ser Cys His Tyr Leu
1 5 10
<210> 481
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 481
Gly Leu Ile Glu Asp Tyr Glu Ala Leu Leu
1 5 10
<210> 482
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 482
Ser Leu Ala Pro Ala Gly Ile Ala Asp Ala
1 5 10
<210> 483
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 483
Ala Leu Thr Asp Ile Val Ser Gln Val
1 5
<210> 484
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 484
Ser Leu Ile Glu Lys Val Thr Gln Leu
1 5
<210> 485
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 485
Asn Val Pro Asp Ser Phe Asn Glu Val
1 5
<210> 486
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 486
Ala Val Met Glu Ser Ile Gln Gly Val
1 5
<210> 487
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 487
Leu Leu Ile Asn Ser Val Phe His Val
1 5
<210> 488
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 488
Phe Leu Ala Glu Asp Pro Lys Val Thr Leu
1 5 10
<210> 489
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 489
Lys Met Trp Glu Glu Leu Pro Glu Val Val
1 5 10
<210> 490
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 490
Phe Leu Leu Gln His Val Gln Glu Leu
1 5
<210> 491
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 491
Gly Leu Asn Asp Arg Ser Asp Ala Val
1 5
<210> 492
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 492
Ser Leu Phe Asp Gly Phe Ala Asp Gly Leu Gly Val
1 5 10
<210> 493
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 493
Gly Leu Leu Gly Glu Lys Thr Gln Asp Leu Ile Gly Val
1 5 10
<210> 494
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 494
Ala Leu Gln Pro Glu Pro Ile Lys Val
1 5
<210> 495
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 495
Phe Ile Phe Ser Glu Lys Pro Val Phe Val
1 5 10
<210> 496
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 496
Phe Leu Val Glu Lys Gln Pro Pro Gln Val
1 5 10
<210> 497
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 497
Gly Leu Leu Glu Lys Leu Thr Ala Ile
1 5
<210> 498
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 498
Lys Leu Trp Thr Gly Gly Leu Asp Asn Thr Val
1 5 10
<210> 499
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 499
Lys Ile Phe Asp Ile Asp Glu Ala Glu Glu Gly Val
1 5 10
<210> 500
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 500
Ser Leu Met Glu Asp Gln Val Leu Gln Leu
1 5 10
<210> 501
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 501
Leu Leu Asp Pro Asn Val Lys Ser Ile Phe Val
1 5 10
<210> 502
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 502
Arg Leu Leu Ala Gln Val Pro Gly Leu
1 5
<210> 503
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 503
Ser Leu Asn His Phe Thr His Ser Val
1 5
<210> 504
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 504
Gly Leu Ser Asp Gly Asn Pro Ser Leu
1 5
<210> 505
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 505
Ser Leu Ala Pro Gly Asp Val Val Arg Gln Val
1 5 10
<210> 506
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 506
Lys Leu Leu Gly Lys Val Glu Thr Ala
1 5
<210> 507
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 507
Lys Leu Ile Asp Asp Gln Asp Ile Ser Ile Ser Leu
1 5 10
<210> 508
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 508
Ile Leu Ala Gln Glu Gln Leu Val Val Gly Val
1 5 10
<210> 509
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 509
Phe Leu Phe Asp Thr Lys Pro Leu Ile Val
1 5 10
<210> 510
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 510
Lys Leu Tyr Ser Val Val Ser Gln Leu
1 5
<210> 511
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 511
Phe Leu Asp Pro Tyr Cys Ser Ala Ser Val
1 5 10
<210> 512
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 512
Ser Leu Ser Glu Ile Val Pro Cys Leu
1 5
<210> 513
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
Ser Leu Trp Pro Ser Pro Glu Gln Leu
1 5
<210> 514
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 514
Ile Leu Val Asp Trp Leu Val Gln Val
1 5
<210> 515
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 515
Leu Leu Gln Glu Leu Val Leu Phe Leu
1 5
<210> 516
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 516
Ala Val Gly Pro Ala Ser Ile Leu Lys Glu Val
1 5 10
<210> 517
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 517
Leu Leu Met Pro Ile Pro Glu Gly Leu Thr Leu
1 5 10
<210> 518
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 518
Lys Leu Asn Ala Glu Val Ala Cys Val
1 5
<210> 519
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 519
Gly Leu Leu His Leu Thr Leu Leu Leu
1 5
<210> 520
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 520
Leu Ala Val His Pro Ser Gly Val Ala Leu
1 5 10
<210> 521
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 521
Met Leu Leu Thr Lys Leu Pro Thr Ile
1 5
<210> 522
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 522
Thr Leu Trp Tyr Arg Ser Pro Glu Val
1 5
<210> 523
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 523
Tyr Gln Ile Pro Arg Thr Phe Thr Leu
1 5
<210> 524
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 524
Ala Leu Ile Glu Asn Leu Thr His Gln Ile
1 5 10
<210> 525
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 525
Val Leu Leu Glu Ala Gly Glu Gly Leu Val Thr Ile
1 5 10
<210> 526
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 526
Arg Leu Ala Glu Val Gly Gln Tyr Glu Gln Val
1 5 10
<210> 527
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 527
Phe Leu Leu Glu Pro Gly Asn Leu Glu Val
1 5 10
<210> 528
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 528
Ser Val Ala Glu Gly Arg Ala Leu Met Ser Val
1 5 10
<210> 529
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 529
Leu Leu Ala Asp Glu Leu Ile Thr Val
1 5
<210> 530
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 530
Val Met Tyr Ala Asp Ile Gly Gly Met Asp Ile
1 5 10
<210> 531
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 531
Tyr Thr Leu Pro Ile Ala Ser Ser Ile Arg Leu
1 5 10
<210> 532
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 532
Ala Leu Asn Asn Leu Leu His Ser Leu
1 5
<210> 533
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 533
Arg Met Val Ala Glu Ile Gln Asn Val
1 5
<210> 534
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 534
His Leu Ala Asn Ile Val Glu Arg Leu
1 5
<210> 535
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 535
Lys Leu Ile Ala Gln Asn Leu Glu Leu
1 5
<210> 536
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 536
Tyr Leu Val Glu Gly Arg Phe Ser Val
1 5
<210> 537
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 537
Thr Leu Ala Pro Gly Glu Val Leu Arg Ser Val
1 5 10
<210> 538
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 538
Leu Leu Leu Ala His Ile Ile Ala Leu
1 5
<210> 539
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 539
Ala Leu Phe Asp Ala Gln Ala Gln Val
1 5
<210> 540
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 540
Ala Leu Ile Pro Glu Thr Thr Thr Leu Thr Val
1 5 10
<210> 541
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 541
Ser Met Leu Glu Pro Val Pro Glu Leu
1 5
<210> 542
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 542
Arg Val Trp Asp Ile Ser Thr Val Ser Ser Val
1 5 10
<210> 543
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 543
Gly Leu Leu Pro Thr Pro Ile Thr Gln Gln Ala Ser Leu
1 5 10
<210> 544
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 544
Leu Leu Trp Asp Val Pro Ala Pro Ser Leu
1 5 10
<210> 545
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 545
Leu Leu Ala Asp Leu Leu His Asn Val
1 5
<210> 546
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 546
Val Met Ile Ala Gly Lys Val Ala Val Val
1 5 10
<210> 547
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 547
Thr Leu Asp Ile Thr Pro His Thr Val
1 5
<210> 548
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 548
Ala Leu Trp Glu Asn Pro Glu Ser Gly Glu Leu
1 5 10
<210> 549
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 549
Ala Met Leu Glu Asn Ala Ser Asp Ile Lys Leu
1 5 10
<210> 550
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 550
Phe Leu Tyr Asp Glu Ile Glu Ala Glu Val Asn Leu
1 5 10
<210> 551
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 551
Lys Leu Tyr Glu Ser Leu Leu Pro Phe Ala
1 5 10
<210> 552
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 552
Gly Leu Leu Asp Leu Pro Phe Arg Val Gly Val
1 5 10
<210> 553
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 553
Ser Leu Leu Asn Gln Asp Leu His Trp Ser Leu
1 5 10
<210> 554
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 554
Leu Leu Met Pro Ser Ser Glu Asp Leu Leu Leu
1 5 10
<210> 555
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 555
Tyr Val Leu Glu Gly Leu Lys Ser Val
1 5
<210> 556
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 556
Phe Leu Thr Asp Leu Glu Asp Leu Thr Leu
1 5 10
<210> 557
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 557
Lys Leu Tyr Asp Asp Met Ile Arg Leu
1 5
<210> 558
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 558
Gly Leu Leu Glu Asn Ile Pro Arg Val
1 5
<210> 559
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 559
Val Thr Val Pro Pro Gly Pro Ser Leu
1 5
<210> 560
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 560
Ala Leu Trp Asp Ile Glu Thr Gly Gln Gln Thr Thr Thr
1 5 10
<210> 561
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 561
Tyr Leu Gln Leu Thr Gln Ser Glu Leu
1 5
<210> 562
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 562
Tyr Leu Glu Glu Leu Pro Glu Lys Leu Lys Leu
1 5 10
<210> 563
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 563
Trp Leu Leu Pro Tyr Asn Gly Val Thr Val
1 5 10
<210> 564
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 564
Thr Val Thr Asn Ala Val Val Thr Val
1 5
<210> 565
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 565
Ala Leu Gln Glu Thr Pro Thr Ser Val
1 5
<210> 566
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 566
Val Ile Ala Asp Gly Gly Ile Gln Asn Val
1 5 10
<210> 567
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 567
Ser Leu Leu Pro Leu Asp Asp Ile Val Arg Val
1 5 10
<210> 568
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 568
Thr Leu Tyr Asp Ile Ala His Thr Pro Gly Val
1 5 10
<210> 569
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 569
Lys Leu Val Asp Arg Thr Trp Thr Leu
1 5
<210> 570
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 570
Ala Leu Ala Asn Gln Ile Pro Thr Val
1 5
<210> 571
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 571
Leu Leu Leu Thr Thr Ile Pro Gln Ile
1 5
<210> 572
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 572
Ala Leu Ala Asp Leu Ile Glu Lys Glu Leu Ser Val
1 5 10
<210> 573
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 573
Ile Leu Val Ala Asn Ala Ile Val Gly Val
1 5 10
<210> 574
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 574
Tyr Leu Leu Gln Glu Pro Pro Arg Thr Val
1 5 10
<210> 575
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 575
Tyr Leu Ile Ser Gln Val Glu Gly His Gln Val
1 5 10
<210> 576
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 576
Ile Leu Leu Asn Asn Ser Gly Gln Ile Lys Leu
1 5 10
<210> 577
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 577
Val Met Phe Glu Asp Gly Val Leu Met Arg Leu
1 5 10
<210> 578
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 578
Phe Leu Asp Pro Gly Gly Pro Met Met Lys Leu
1 5 10
<210> 579
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 579
Asn Leu Met Glu Met Val Ala Gln Leu
1 5
<210> 580
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 580
Leu Leu Met Glu Asn Ala Glu Arg Val
1 5
<210> 581
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 581
Arg Leu Trp Asn Glu Thr Val Glu Leu
1 5
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 582
Thr Leu Cys Asp Val Ile Leu Met Val
1 5
<210> 583
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 583
Ile Leu Ala Asn Asp Gly Val Leu Leu Ala Ala
1 5 10
<210> 584
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 584
Ala Leu Ala Glu Val Ala Ala Met Glu Asn Val
1 5 10
<210> 585
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 585
Ala Leu Trp Asp Leu Ala Ala Asp Lys Gln Thr Leu
1 5 10
<210> 586
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 586
Lys Leu Lys Pro Gly Asp Leu Val Gly Val
1 5 10
<210> 587
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 587
Val Met Asn Asp Arg Leu Tyr Ala Ile
1 5
<210> 588
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 588
Ser Leu Leu Pro Leu Ser His Leu Val
1 5
<210> 589
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 589
Lys Leu Tyr Pro Gln Leu Pro Ala Glu Ile
1 5 10
<210> 590
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 590
Ser Leu Ile Glu Lys Leu Trp Gln Thr
1 5
<210> 591
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 591
Ser Met Ala Glu Leu Asp Ile Lys Leu
1 5
<210> 592
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 592
Arg Leu Leu Ser Ala Ala Glu Asn Phe Leu
1 5 10
<210> 593
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 593
Gly Leu Pro Arg Phe Gly Ile Glu Met Val
1 5 10
<210> 594
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 594
Ile Met Leu Lys Gly Asp Asn Ile Thr Leu
1 5 10
<210> 595
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 595
Val Leu Leu Ser Ile Tyr Pro Arg Val
1 5
<210> 596
<211> 14
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 596
Ala Leu Leu Asp Gln Thr Lys Thr Leu Ala Glu Ser Ala Leu
1 5 10
<210> 597
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 597
Lys Leu Leu Glu Gly Gln Val Ile Gln Leu
1 5 10
<210> 598
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 598
Phe Leu Phe Pro His Ser Val Leu Val
1 5
<210> 599
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 599
Tyr Leu Leu Asn Asp Ala Ser Leu Ile Ser Val
1 5 10
<210> 600
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 600
Ala Leu Ala Ala Pro Asp Ile Val Pro Ala Leu
1 5 10
<210> 601
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 601
Ser Ala Phe Pro Phe Pro Val Thr Val
1 5
<210> 602
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 602
Tyr Leu Leu Glu Gln Ile Lys Leu Ile Glu Val
1 5 10
<210> 603
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 603
Phe Leu Ile Glu Pro Glu His Val Asn Thr Val
1 5 10
<210> 604
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 604
Ser Ile Leu Asp Arg Asp Asp Ile Phe Val
1 5 10
<210> 605
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 605
Lys Leu Tyr Glu Ala Val Pro Gln Leu
1 5
<210> 606
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 606
Ala Leu Trp Glu Thr Glu Val Tyr Ile
1 5
<210> 607
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 607
Arg Leu Tyr Ser Gly Ile Ser Gly Leu Glu Leu
1 5 10
<210> 608
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 608
Ser Leu Leu Ser Val Ser His Ala Leu
1 5
<210> 609
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 609
Ala Leu Trp Lys Gln Leu Leu Glu Leu
1 5
<210> 610
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 610
Leu Leu Ala Pro Thr Pro Tyr Ile Ile Gly Val
1 5 10
<210> 611
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 611
Tyr Leu Leu Asp Asp Gly Thr Leu Val Val
1 5 10
<210> 612
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 612
Tyr Leu Tyr Asn Glu Gly Leu Ser Val
1 5
<210> 613
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 613
Arg Leu Leu Pro Pro Gly Ala Val Val Ala Val
1 5 10
<210> 614
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 614
Leu Leu Leu Pro Asp Gln Pro Pro Tyr His Leu
1 5 10
<210> 615
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 615
Val Leu Pro Pro Asp Thr Asp Pro Ala
1 5
<210> 616
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 616
Val Leu Ile Asp Glu Val Glu Ser Leu
1 5
<210> 617
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 617
Ala Leu Met Tyr Glu Ser Glu Lys Val Gly Val
1 5 10
<210> 618
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 618
Val Leu Phe Asp Ser Glu Ser Ile Gly Ile Tyr Val
1 5 10
<210> 619
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 619
Ala Leu Gln Asp Arg Val Pro Leu Ala
1 5
<210> 620
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 620
Lys Leu Leu Asn Lys Ile Tyr Glu Ala
1 5
<210> 621
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 621
Val Leu Met Asp Arg Leu Pro Ser Leu Leu
1 5 10
<210> 622
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 622
Arg Leu Leu Gly Glu Glu Val Val Arg Val Leu Gln Ala
1 5 10
<210> 623
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 623
Tyr Leu Val Glu Asp Ile Gln His Ile
1 5
<210> 624
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 624
Phe Leu Gln Glu Glu Pro Gly Gln Leu Leu
1 5 10
<210> 625
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 625
Val Val Leu Glu Gly Ala Ser Leu Glu Thr Val
1 5 10
<210> 626
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 626
Leu Leu Met Ala Thr Ile Leu His Leu
1 5
<210> 627
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 627
Lys Leu Leu Glu Thr Glu Leu Leu Gln Glu Ile
1 5 10
<210> 628
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 628
Lys Leu Trp Glu Phe Phe Gln Val Asp Val
1 5 10
<210> 629
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 629
His Leu Leu Asn Glu Ser Pro Met Leu
1 5
<210> 630
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 630
Leu Leu Ser His Val Ile Val Ala Leu
1 5
<210> 631
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 631
Phe Leu Asp Val Phe Leu Pro Arg Val
1 5
<210> 632
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 632
Tyr Leu Ile Pro Asp Ile Asp Leu Lys Leu
1 5 10
<210> 633
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 633
Ala Leu Ser Arg Val Ser Val Asn Val
1 5
<210> 634
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 634
Val Val Ala Glu Phe Val Pro Leu Ile
1 5
<210> 635
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 635
Ser Leu Asp Ser Thr Leu His Ala Val
1 5
<210> 636
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 636
Leu Leu Thr Glu Ile Arg Ala Val Val
1 5
<210> 637
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 637
Ser Ile Tyr Gly Gly Phe Leu Leu Gly Val
1 5 10
<210> 638
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 638
Lys Leu Ile Gln Glu Ser Pro Thr Val
1 5
<210> 639
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 639
Ser Leu Phe Gln Asn Cys Phe Glu Leu
1 5
<210> 640
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 640
Tyr Leu Phe Ser Glu Ala Leu Asn Ala Ala
1 5 10
<210> 641
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 641
Val Leu Leu Pro Val Glu Val Ala Thr His Tyr Leu
1 5 10
<210> 642
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 642
Phe Leu His Asp Ile Ser Asp Val Gln Leu
1 5 10
<210> 643
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 643
Ala Leu Phe Pro His Leu Leu Gln Pro Val
1 5 10
<210> 644
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 644
Leu Thr Phe Gly Asp Val Val Ala Val
1 5
<210> 645
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 645
Leu Leu Tyr Asp Ala Val His Ile Val
1 5
<210> 646
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 646
Ile Leu Ser Pro Thr Val Val Ser Ile
1 5
<210> 647
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 647
Ser Leu Gly Leu Phe Leu Ala Gln Val
1 5
<210> 648
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 648
Leu Leu Trp Gly Asn Ala Ile Phe Leu
1 5
<210> 649
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 649
Ala Leu Ala Phe Lys Leu Asp Glu Val
1 5
<210> 650
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 650
Ala Ile Met Gly Phe Ile Gly Phe Phe Val
1 5 10
<210> 651
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 651
Ile Leu Gln Asp Arg Leu Asn Gln Val
1 5
<210> 652
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 652
Thr Leu Trp Tyr Arg Ala Pro Glu Val
1 5
<210> 653
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 653
Thr Leu Ile Ser Arg Leu Pro Ala Val
1 5
<210> 654
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 654
Lys Ile Leu Glu Asp Val Val Gly Val
1 5
<210> 655
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 655
Ala Leu Met Asp Lys Glu Gly Leu Thr Ala Leu
1 5 10
<210> 656
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 656
Lys Leu Leu Glu Tyr Ile Glu Glu Ile
1 5
<210> 657
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 657
Ser Leu Ala Glu Arg Leu Phe Phe Gln Val
1 5 10
<210> 658
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 658
Leu Leu Gln Asp Arg Leu Val Ser Val
1 5
<210> 659
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 659
Ile Leu Phe Pro Asp Ile Ile Ala Arg Ala
1 5 10
<210> 660
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 660
Ala Ile Leu Asp Thr Leu Tyr Glu Val
1 5
<210> 661
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 661
Ser Leu Ile Asp Ala Asp Pro Tyr Leu
1 5
<210> 662
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 662
Lys Ile Gln Glu Ile Leu Thr Gln Val
1 5
<210> 663
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 663
Lys Ile Gln Glu Met Gln His Phe Leu
1 5
<210> 664
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 664
Glu Leu Ala Gly Ile Gly Ile Leu Thr Val
1 5 10
<210> 665
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 665
Tyr Leu Leu Pro Ala Ile Val His Ile
1 5

Claims (14)

1. O peptidă constând din secvenţa de aminoacizi în conformitate cu SEQ ID NO 11 sau o sare acceptabil farmaceutic a acesteia.
2. Peptida în conformitate cu Revendicarea 1, în care respectiva peptidă include şi legături non-peptidice.
3. Peptida în conformitate cu Revendicarea 1 sau 2, în condiţiile în care respectiva peptidă este fuzionată cu aminoacizii N-terminali ai lanţului invariabil asociat antigenului HLA-DR (Ii).
4. Un receptor de celule T, preferabil un receptor de celule T recombinant, solubil sau legat de membrană care este reactiv în mod specific cu un ligand HLA, unde respectivul ligand constă din secvenţa de aminoacizi din SEQ ID NO 11.
5. Un anticorp, în particular un anticorp solubil sau legat de membrană, care recunoaşte în mod specific peptida în conformitate cu oricare dintre Revendicările 1 sau 2 atunci când este legată de o moleculă MHC.
6. Un acid nucleic care codifică o peptidă în conformitate cu oricare dintre Revendicările de la 1 la 3 sau pentru un TCR în conformitate cu Revendicarea 4 sau un anticorp în conformitate cu Revendicarea 5, opţional legat la o secvenţă de promotori heterologi sau un vector de exprimare care exprimă respectivul acid nucleic.
7. O celulă-gazdă recombinantă care cuprinde peptida în conformitate cu Revendicările de la 1 la 3 sau acidul nucleic ori vectorul de exprimare conform Revendicării 6, în care respectiva celulă-gazdă este preferabil o celulă prezentatoare de antigen, cum ar fi o celulă dendritică, sau respectiva celulă-gazdă este, de preferinţă, o celulă T ori o celulă NK.
8. O metodă pentru producerea peptidei în conformitate cu oricare dintre Revendicările de la 1 la 3 sau pentru producerea receptorului de celule T în conformitate cu Revendicarea 4 sau un anticorp în conformitate cu Revendicarea 5, metoda care cuprinde cultivarea unei celule-gazdă în conformitate cu Revendicarea 7, care prezintă peptida în conformitate cu Revendicările de la 1 la 3 sau exprimă acidul nucleic ori vectorul de exprimare în conformitate cu Revendicarea 6 şi izolarea peptidei sau a TCR-ului ori a anticorpului din celula-gazdă sau mediul său de cultură.
9. O metodă in vitro pentru producerea de limfocite T activate, metoda cuprinzând contactarea in vitro a celulelor T cu molecule de MHC de clasă I umane încărcate cu antigen exprimate pe suprafaţa unei celule prezentatoare de antigen adecvate sau o construcţie artificială care imită o celulă prezentatoare de antigen pentru o perioadă de timp suficientă pentru a activa numitele celule T într-o manieră specifică antigenului, în care respectivul antigen este o peptidă în conformitate cu Revendicarea 1.
10. Un limfocit T activat produs prin metoda în conformitate cu Revendicarea 9 care recunoaşte selectiv o celulă care exprimă aberant o peptidă cuprinzând secvenţa de aminoacizi dată în Revendicarea 1.
11. O compoziţie farmaceutică cuprinzând cel puţin un ingredient activ selectat din grupul constând din peptida în conformitate cu oricare dintre Revendicările de la 1 la 3, acidul nucleic sau vectorul de exprimare în conformitate cu Revendicarea 4, celula în conformitate cu Revendicarea 7, limfocitul T activat în conformitate cu Revendicarea 10 sau anticorpul în conformitate cu Revendicarea 5 ori receptorul de celule T în conformitate cu Revendicarea 4 şi un purtător acceptabil farmaceutic şi, opţional, excipienţi şi/sau stabilizatori acceptabili farmaceutic.
12. Peptida în conformitate cu oricare dintre Revendicările de la 1 la 3, acidul nucleic sau vectorul de exprimare în conformitate cu Revendicarea 4, celula în conformitate cu Revendicarea 7, limfocitul T activat în conformitate cu Revendicarea 10 sau anticorpul în conformitate cu Revendicarea 5 sau receptorul de celule T în conformitate cu Revendicarea 4 pentru utilizare în medicină, de preferinţă pentru utilizare în diagnosticarea şi/sau tratarea cancerului ori pentru utilizare la fabricarea unui medicament împotriva cancerului.
13. Peptida în conformitate cu oricare dintre Revendicările de la 1 la 3, acidul nucleic sau vectorul de exprimare în conformitate cu Revendicarea 4, celula în conformitate cu Revendicarea 7, limfocitul T activat în conformitate cu Revendicarea 10 sau anticorpul în conformitate cu Revendicarea 5 sau receptorul de celule T în conformitate cu Revendicarea 4 pentru utilizare în diagnosticarea şi/sau tratarea cancerului în conformitate cu Revendicarea 13, în care cancerul menţionat este selectat din grupul de cancer ovarian, cancer pulmonar cu celule non-mici, cancer pulmonar cu celule mici, cancer renal, cancer cerebral, cancer de colon sau rect, cancer de stomac, cancer hepatic, cancer pancreatic, cancer de prostată, leucemie, cancer de glandă mamară, carcinom cu celule Merkel, melanom, cancer esofagian, cancer de vezică urinară, cancer uterin, cancer de vezică biliară, cancer de cale biliară şi alte tumori care arată o supraexprimare a unei proteine din care este derivată o peptidă în conformitate cu SEQ ID NO 11.
14. Un kit care conţine:
a) un recipient cu o compoziţie farmaceutică care conţine peptida în conformitate cu oricare dintre Revendicările de la 1 la 3, acidul nucleic sau vectorul de exprimare în conformitate cu Revendicarea 4, celula în conformitate cu Revendicarea 7, limfocitul T activat în conformitate cu Revendicarea 10 sau anticorpul în conformitate cu Revendicarea 5 ori receptorul de celule T în conformitate cu Revendicarea 4, în soluţie sau sub formă liofilizată;
b) opţional, un al doilea recipient conţinând un diluant sau o soluţie de reconstituire pentru formula liofilizată;
c) opţional, cel puţin una sau mai multe peptide selectate din grupul constând din SEQ ID NO 1-10 şi 12-640 şi
d) opţional, instrucţiuni pentru (i) utilizarea soluţiei sau (ii) reconstituirea şi/sau utilizarea formulei liofilizate şi
e) conţinând, suplimentar, una sau mai multe dintre următoarele: (iii) o soluţie-tampon, (iv) un diluant, (v) un filtru, (vi) un ac sau (v) o seringă.
MDE20180477T 2015-07-01 2016-06-29 Noi peptide și combinație de peptide pentru utilizare în imunoterapie împotriva cancerului ovarian și a altor cancere MD3317296T2 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562187507P 2015-07-01 2015-07-01
GBGB1511546.2A GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-07-01 Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
PCT/EP2016/065166 WO2017001491A2 (en) 2015-07-01 2016-06-29 Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3317296T2 true MD3317296T2 (ro) 2021-01-31

Family

ID=53872514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180477T MD3317296T2 (ro) 2015-07-01 2016-06-29 Noi peptide și combinație de peptide pentru utilizare în imunoterapie împotriva cancerului ovarian și a altor cancere

Country Status (24)

Country Link
US (19) US10047131B2 (ro)
EP (2) EP3317296B1 (ro)
JP (2) JP2018521641A (ro)
KR (1) KR20180022968A (ro)
CN (1) CN113480604A (ro)
AU (2) AU2016286274B2 (ro)
BR (1) BR112017027459A2 (ro)
CA (1) CA2990989A1 (ro)
CR (1) CR20180001A (ro)
DK (1) DK3317296T3 (ro)
EA (2) EA201992664A3 (ro)
ES (1) ES2839223T3 (ro)
GB (1) GB201511546D0 (ro)
HU (1) HUE052820T2 (ro)
LT (1) LT3317296T (ro)
MA (2) MA50925A (ro)
MD (1) MD3317296T2 (ro)
MX (1) MX2017017145A (ro)
PT (1) PT3317296T (ro)
RS (1) RS61190B1 (ro)
SG (1) SG10202001665QA (ro)
SI (1) SI3317296T1 (ro)
UA (1) UA123699C2 (ro)
WO (1) WO2017001491A2 (ro)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2350075T3 (da) 2008-09-22 2014-05-26 Array Biopharma Inc Substituerede imidazo[1,2b]pyridazinforbindelser som trk-kinase-inhibitorer
PT3106463T (pt) 2008-10-22 2018-05-18 Array Biopharma Inc Compostos de pirazolo[1,5-]pirimidina substituídos como inibidores de cinase trk
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2735545C2 (ru) 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
EP3218380B1 (en) 2014-11-16 2021-03-17 Array Biopharma, Inc. Preparation of a crystalline form of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide hydrogen sulfate
HRP20202019T1 (hr) 2015-07-01 2021-04-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Novi peptidi i kombinacija peptida za uporabu u imunoterapiji protiv raka jajnika i drugih malignih tumora
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
US10716544B2 (en) 2015-10-08 2020-07-21 Zmk Medical Technologies Inc. System for 3D multi-parametric ultrasound imaging
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
GB201520563D0 (en) 2015-11-23 2016-01-06 Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd Peptides
GB201521746D0 (en) * 2015-12-10 2016-01-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against CLL and other cancers
US20170199961A1 (en) 2015-12-16 2017-07-13 Gritstone Oncology, Inc. Neoantigen Identification, Manufacture, and Use
GB201602918D0 (en) * 2016-02-19 2016-04-06 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against NHL and other cancers
GB201604490D0 (en) 2016-03-16 2016-04-27 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides combination of peptides for use in immunotherapy against cancers
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
IL304018A (en) 2016-04-04 2023-08-01 Loxo Oncology Inc Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(5,2-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-yl)-pyrazolo[5,1-A]pyrimidin-3-yl)-3 -hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US11261223B2 (en) * 2016-05-11 2022-03-01 The University Of Chicago Methods of treating cancers with CT45 targeted therapies
ES2952056T3 (es) 2016-05-18 2023-10-26 Loxo Oncology Inc Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
JP7075125B2 (ja) 2016-05-25 2022-05-25 イマティクス バイオテクノロジーズ ゲーエムベーハー 標的としてのおよび胆嚢がんおよび胆管がんおよびその他のがんに対する免疫療法で使用するための新規ペプチド、ペプチド組み合わせ
GB201609193D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides, combination of peptides as targets for use in immunotherapy against gallbladder cancer and cholangiocarcinoma and other cancers
KR102726248B1 (ko) 2016-07-07 2024-11-05 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 항체-애쥬번트 접합체
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
CN110167956B (zh) * 2016-11-30 2023-04-07 深圳华大生命科学研究院 多肽及其应用
KR102379955B1 (ko) 2016-12-08 2022-03-29 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 짝짓기가 향상된 t 세포 수용체
DE102016123893A1 (de) 2016-12-08 2018-06-14 Immatics Biotechnologies Gmbh T-Zellrezeptoren mit verbesserter Bindung
CN106636107B (zh) * 2017-01-20 2018-07-31 江苏集萃药康生物科技有限公司 一种喉癌细胞的核酸适配体及试剂盒
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
AU2018251839B2 (en) * 2017-04-10 2022-06-30 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination thereof for use in the immunotherapy against cancers
KR101970709B1 (ko) * 2017-06-13 2019-04-22 가톨릭대학교 산학협력단 ＰＬＫ１ 단백질에 대한 항원―특이 Ｔ 세포 면역반응을 유도하는 ＨＬＡ―Ａ２ 아형―특이 ＰＬＫｌ―유래 항원결정기
DE102017115966A1 (de) 2017-07-14 2019-01-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Polypeptidmolekül mit verbesserter zweifacher Spezifität
US20190016802A1 (en) 2017-07-14 2019-01-17 Immatics Biotechnologies Gmbh Dual specificity polypeptide molecule
KR20200033936A (ko) * 2017-08-02 2020-03-30 아이디피 디스커버리 파마, 에스.엘. 항암 펩타이드
CA3076918A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-11 Curematch, Inc. Method of prediction of tumor-derived neo-peptide antigenicity and/or immunogenicity using mutational signature patterns
ES3029080T3 (en) 2017-10-10 2025-06-23 Seattle Project Corp Neoantigen identification using hotspots
US11885815B2 (en) 2017-11-22 2024-01-30 Gritstone Bio, Inc. Reducing junction epitope presentation for neoantigens
DE102017127984B4 (de) 2017-11-27 2019-12-05 Immatics US, Inc. Verfahren für die Vermehrung und Aktivierung von γδ-T-Zellen
WO2019112489A1 (en) * 2017-12-05 2019-06-13 Limited Liability Company "Gero" Methods and agents for treatment of aging and aging related conditions and diseases
WO2019152741A1 (en) * 2018-01-31 2019-08-08 Nx Prenatal Inc. Methods of early prediction and prevention of preeclampsia utilizing circulating microparticle-associated biomarkers
US11464800B2 (en) 2018-02-09 2022-10-11 Immatics US, Inc. Methods for manufacturing T cells
EP3752525A1 (en) 2018-02-12 2020-12-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Cyclin a1 specific t cell receptors and uses thereof
DE102018108612A1 (de) 2018-03-21 2019-09-26 Immatics US, Inc. Verfahren zur erhöhung der persistenz von adoptiv infundierten t-zellen
TW202016131A (zh) * 2018-05-16 2020-05-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 用於抗癌免疫治療的肽
CN108939090B (zh) * 2018-07-13 2021-01-01 厦门大学 一种脂质体、制备方法及用途
TW202019955A (zh) * 2018-07-31 2020-06-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 B*07 限制肽和肽組合的抗癌免疫治療和相關方法
CA3130794A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting her2
US20200297768A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Immatics US, Inc. Cd28 t cell cultures, compositions, and methods of using thereof
PH12021552979A1 (en) 2019-05-27 2023-10-09 Immatics Us Inc Viral vectors and their use in adoptive cellular therapy
CN114303060A (zh) 2019-06-06 2022-04-08 伊玛提克斯生物技术有限公司 使用序列相似肽进行反向选择分选
EP3983008A4 (en) * 2019-06-11 2023-07-12 Iogenetics, LLC. NEOANTIGEN IMMUNOTHERAPIES
US20210032370A1 (en) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Recruiting agent further binding an mhc molecule
CN112409449B (zh) * 2019-08-19 2023-12-15 辽宁中健医药科技有限公司 Hla-a0201限定性kif15特异性抗肿瘤ctl优势表位肽及应用
CN114746109A (zh) 2019-09-02 2022-07-12 居里研究所 靶向肿瘤新抗原性肽的免疫疗法
CN110596386B (zh) * 2019-09-20 2020-06-02 四川大学华西医院 Egflam自身抗体检测试剂在制备肺癌筛查试剂盒中的用途
IL295891A (en) 2020-02-24 2022-10-01 Immatics Us Inc Methods for propagating t cells for the treatment of cancer and related malignancies
DE102020106710A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
DE102020111571A1 (de) 2020-03-11 2021-09-16 Immatics US, Inc. Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren
US20230108284A1 (en) * 2020-03-23 2023-04-06 Koninklijke Philips N.V. Prediction of radiotherapy response for prostate cancer subject based on immune checkpoint genes
KR20220167288A (ko) * 2020-04-14 2022-12-20 유니버시떼 드 몬트리얼 급성 골수성 백혈병(aml)에 대한 신규한 종양-특이적 항원 및 이의 용도
WO2022009052A2 (en) 2020-07-06 2022-01-13 Janssen Biotech, Inc. Prostate neoantigens and their uses
CN116113708A (zh) * 2020-07-08 2023-05-12 仁慈生物分析公司 用于检测肺癌的组合物和方法
US20220056411A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Immatics US, Inc. Methods for isolating cd8+ selected t cells
CN112691192B (zh) * 2020-12-01 2022-09-20 上海交通大学医学院附属新华医院 GOLM1在制备负性调控cell-in-cell结构的形成的药物中的应用
US20240016887A1 (en) * 2020-12-07 2024-01-18 Iogenetics, Llc Bystander protein vaccines
WO2022147029A2 (en) 2020-12-31 2022-07-07 Immatics US, Inc. Cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof
IL308258A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Immatics Biotechnologies Gmbh Bma031 antigen binding polypeptides
CN113350507B (zh) * 2021-07-19 2022-04-15 南通大学 Cep55作为靶点在制备诊断、预防或治疗结肠炎的药物中的应用
JP2024534825A (ja) 2021-08-24 2024-09-26 イマティクス ユーエス，アイエヌシー． 条件付きリガンド交換により産生されたペプチドｍｈｃ複合体を使用する免疫細胞の選択
TW202332765A (zh) 2021-09-20 2023-08-16 美商英麥提克斯股份有限公司 用於ｔ細胞療法之ｔ細胞群體的單核球耗盡
CN118541392A (zh) 2021-09-28 2024-08-23 准星生物医药有限公司 多种形式的分子复合物
US20230192886A1 (en) 2021-11-08 2023-06-22 Immatics Biotechnologies Gmbh Adoptive cell therapy combination treatment and compositions thereof
CN114395625B (zh) * 2021-12-29 2023-08-04 广东省人民医院 Copa在制备子宫颈癌诊断生物标记物和/或子宫颈癌药物开发中的应用
EP4514834A1 (en) 2022-04-28 2025-03-05 Immatics US, Inc. Dominant negative tgfbeta receptor polypeptides, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
AU2023262596A1 (en) 2022-04-28 2024-12-05 Immatics US, Inc. Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
EP4514821A1 (en) 2022-04-28 2025-03-05 Immatics US, Inc. Il-12 polypeptides, il-15 polypeptides, il-18 polypeptides, cd8 polypeptides, compositions, and methods of using thereof
CN114592006A (zh) * 2022-04-29 2022-06-07 昆明理工大学 Memo1基因的新用途
WO2023215825A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Immatics US, Inc. Methods for improving t cell efficacy
CN114751961B (zh) * 2022-06-14 2022-09-20 中山大学孙逸仙纪念医院 circ0005199-173aa蛋白及其在制备食管癌诊断产品中的应用
KR102921994B1 (ko) * 2022-09-22 2026-02-03 차의과학대학교 산학협력단 파클리탁셀에 대하여 내성을 갖는 난소암의 진단을 위한 분석방법
CN117074541B (zh) * 2022-09-23 2025-11-25 西湖大学 预测卵巢癌病人辅助化疗敏感性的蛋白标志物及应用
CN116042825B (zh) * 2022-09-28 2025-07-01 南方医科大学 一种评估5-fu治疗胃癌癌敏感性的探针引物组及其试剂盒
CN116064806B (zh) * 2022-10-19 2023-09-22 常州国药医学检验实验室有限公司 一种评估早期胃癌淋巴结转移风险的组合物及其用途
KR20250038870A (ko) * 2023-09-12 2025-03-20 (주) 수파드엘릭사 레티노산 수용체 활성화 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물
WO2025096649A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Immatics US, Inc. Membrane-bound il-15, cd8 polypeptides, cells, compositions, and methods of using thereof
CN119287020B (zh) * 2024-12-11 2025-03-07 湖南宏雅基因技术有限公司 一种甲状腺癌甲基化水平检测的引物探针组合物及其应用
CN120966999B (zh) * 2025-10-22 2026-01-09 宁波大学 Klhl14基因在制备结肠癌、5-fu耐受结肠癌诊断试剂中的应用

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440859A (en) 1977-05-27 1984-04-03 The Regents Of The University Of California Method for producing recombinant bacterial plasmids containing the coding sequences of higher organisms
US4704362A (en) 1977-11-08 1987-11-03 Genentech, Inc. Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression
IE53176B1 (en) 1978-12-22 1988-08-17 Biogen Nv Recombinant dna molecules and their method of production
US4530901A (en) 1980-01-08 1985-07-23 Biogen N.V. Recombinant DNA molecules and their use in producing human interferon-like polypeptides
US4342566A (en) 1980-02-22 1982-08-03 Scripps Clinic & Research Foundation Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes
US4678751A (en) 1981-09-25 1987-07-07 Genentech, Inc. Hybrid human leukocyte interferons
US4766075A (en) 1982-07-14 1988-08-23 Genentech, Inc. Human tissue plasminogen activator
US4582800A (en) 1982-07-12 1986-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Novel vectors and method for controlling interferon expression
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4677063A (en) 1985-05-02 1987-06-30 Cetus Corporation Human tumor necrosis factor
US4810648A (en) 1986-01-08 1989-03-07 Rhone Poulenc Agrochimie Haloarylnitrile degrading gene, its use, and cells containing the gene
US4897445A (en) 1986-06-27 1990-01-30 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Method for synthesizing a peptide containing a non-peptide bond
ATE183513T1 (de) 1993-06-03 1999-09-15 Therapeutic Antibodies Inc Herstellung von antikörperfragmenten
AUPM322393A0 (en) 1993-12-24 1994-01-27 Austin Research Institute, The Mucin carbohydrate compounds and their use in immunotherapy
ES2203782T3 (es) 1996-01-17 2004-04-16 Imperial College Innovations Limited Inmunoterapia que utiliza linfocitos t citotoxicos (ctl).
US5849589A (en) 1996-03-11 1998-12-15 Duke University Culturing monocytes with IL-4, TNF-α and GM-CSF TO induce differentiation to dendric cells
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
TW452771B (en) * 1998-09-18 2001-09-01 Sony Corp Reproduction apparatus and reproduction method
US20020119158A1 (en) 1998-12-17 2002-08-29 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
US6858710B2 (en) * 1998-12-17 2005-02-22 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer
AU2914501A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Curagen Corporation Nucleic acids containing single nucleotide polymorphisms and methods of use thereof
CA2404489A1 (en) 2000-03-27 2001-10-04 Technion Research And Development Foundation Ltd. Single chain class i major histo-compatibility complexes, constructs encoding same and methods of generating same
US20040191260A1 (en) 2003-03-26 2004-09-30 Technion Research & Development Foundation Ltd. Compositions capable of specifically binding particular human antigen presenting molecule/pathogen-derived antigen complexes and uses thereof
US6436703B1 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
US20030144474A1 (en) 2000-06-05 2003-07-31 Sunol Molecular Corporation T cell receptor fusions and conjugates and methods of use thereof
AU2002361468A1 (en) * 2001-08-14 2003-03-18 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human S Method for rapid generation of mature dendritic cells
US20040142325A1 (en) * 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
US6992176B2 (en) 2002-02-13 2006-01-31 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibody having a T-cell receptor-like specificity, yet higher affinity, and the use of same in the detection and treatment of cancer, viral infection and autoimmune disease
US20030223994A1 (en) 2002-02-20 2003-12-04 Hoogenboom Henricus Renerus Jacobus Mattheus MHC-peptide complex binding ligands
DE10225144A1 (de) 2002-05-29 2003-12-18 Immatics Biotechnologies Gmbh An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide
US20070073047A1 (en) 2002-06-10 2007-03-29 Biogen Idec Ma Inc. Genes overexpressed by ovarian cancer and their use in developing novel therapeutics
EP1536814A4 (en) 2002-07-03 2006-02-15 Immunogen Inc ANTIQUE RPER AGAINST NON-SHED-MUC1 AND MUC16, AND ITS USES
NZ539225A (en) 2002-10-09 2006-09-29 Avidex Ltd Single chain recombinant T cell receptors
ES2327229T3 (es) 2002-11-09 2009-10-27 Immunocore Ltd. Presentacion del receptor de linfocitos t.
GB0304068D0 (en) 2003-02-22 2003-03-26 Avidex Ltd Substances
US7348007B2 (en) * 2004-02-09 2008-03-25 Ludwig Institute For Cancer Research Mage C2 antigenic peptides and uses thereof
DE102004026135A1 (de) 2004-05-25 2006-01-05 Immatics Biotechnologies Gmbh An MHC-Moleküle bindende Tumor-assoziierte Peptide
AU2005282489A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cornell Research Foundation, Inc. Cancer-testis antigens
US8404803B2 (en) 2005-03-31 2013-03-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cancer-associated antigen analogue peptides and uses thereof
JP4962687B2 (ja) 2005-08-30 2012-06-27 Ｎｏｋ株式会社 密封構造
EP1760089B1 (en) 2005-09-05 2009-08-19 Immatics Biotechnologies GmbH Tumor-associated peptides binding to human leukocyte antigen (HLA) class I or II molecules and related anti-cancer vaccine
ATE461215T1 (de) 2005-09-05 2010-04-15 Immatics Biotechnologies Gmbh Tumor-assoziierte peptide, welche an unterschiedliche menschliche leukozytenantigene der klasse ii binden
JP5564249B2 (ja) 2006-06-23 2014-07-30 アレシア・バイオセラピューティクス・インコーポレーテッド 癌に関与するポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列
US8097242B2 (en) * 2006-10-05 2012-01-17 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Target CA125 peptides for cancer immunotherapy
CA2682827A1 (en) 2007-04-05 2008-10-16 Source Precision Medicine, Inc., D/B/A Source Mdx Gene expression profiling for identification, monitoring and treatment of ovarian cancer
KR101351195B1 (ko) * 2007-07-27 2014-01-14 이매틱스 바이오테크놀로지스 게엠베하 면역 치료를 위한 새로운 면역원성 에피톱
RS54147B1 (sr) 2007-07-27 2015-12-31 Immatics Biotechnologies Gmbh Nova imunoterapija protiv tumora mozga
HUE032379T2 (en) * 2007-07-27 2017-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Composition of tumour-associated peptides and related anti-cancer vaccine
JP5580205B2 (ja) 2007-11-19 2014-08-27 セレラ コーポレーション 肺癌マーカーとその使用
US20090263574A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Quinn Daniel E Method of restoring an article
US20100029748A1 (en) 2008-08-04 2010-02-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Metastasis Promoting Genes and Proteins
PL2172211T3 (pl) 2008-10-01 2015-05-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Kompozycja związanych z guzem peptydów i związana z tym szczepionka przeciwrakowa do leczenia glejaka (GBM) i innych rodzajów raka
WO2010088688A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Biotheranostics, Inc. Diagnosis of in situ and invasive breast cancer
CN102348979A (zh) 2009-03-09 2012-02-08 乔治亚大学研究基金公司 胃癌诊断用蛋白标记的鉴定
GB201004551D0 (en) 2010-03-19 2010-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh NOvel immunotherapy against several tumors including gastrointestinal and gastric cancer
WO2013040142A2 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Iogenetics, Llc Bioinformatic processes for determination of peptide binding
CA2793753C (en) 2010-03-26 2018-06-05 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antibodies to muc16 and methods of use thereof
GB201006360D0 (en) 2010-04-16 2010-06-02 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for differentially quantifying naturally processed HLA-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development
US20110312520A1 (en) 2010-05-11 2011-12-22 Veracyte, Inc. Methods and compositions for diagnosing conditions
GB201009222D0 (en) 2010-06-02 2010-07-21 Immatics Biotechnologies Gmbh Improved cancer therapy based on tumour associated antigens derived from cyclin D1
CN102372773B (zh) 2010-08-11 2013-06-05 中国科学院生物物理研究所 人膀胱癌肿瘤标志物及其抗体和应用
EP2632955A1 (en) 2010-10-26 2013-09-04 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibodies which bind soluble t-cell receptor ligands
EA025926B1 (ru) 2011-06-02 2017-02-28 Олмак Дайэгностикс Лимитед Молекулярно-диагностический тест на рак
CA2838728A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. Circulating biomarkers for cancer
WO2013057586A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Oslo Universitetssykehus Hf Compositions and methods for producing soluble t - cell receptors
JP6368243B2 (ja) 2011-11-11 2018-08-08 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター がんのためのサイクリンａ１に標的化されたｔ細胞免疫療法
GB201201511D0 (en) 2012-01-30 2012-03-14 Univ Leuven Kath Modified epitopes for boosting CD4+ T-cell responses
WO2014011465A2 (en) * 2012-07-13 2014-01-16 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Aptamer-targeted antigen delivery
US20150226744A1 (en) 2012-09-17 2015-08-13 Ait Austrian Institute Of Technology Gmbh Colon Cancer Diagnostic Method and Means
WO2014071978A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Roche Diagnostics Gmbh Nucleic acids encoding chimeric polypeptides for library screening
EP2808392A1 (en) 2013-05-28 2014-12-03 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Aptamers and use of the aptamers in the diagnosis and treatment of cancer
TWI714869B (zh) 2013-08-05 2021-01-01 德商伊瑪提克斯生物科技有限公司 新穎肽類，細胞及其用於治療多種腫瘤的用途，其製造方法及包含其等之醫藥組成物
CN114057895A (zh) * 2014-05-28 2022-02-18 诺诺公司 TAT-NR2B9c的氯盐
CA2969231C (en) * 2014-12-03 2021-06-08 Verik Bio, Inc. Identification, selection and use of high curative potential t cell epitopes
GB201507030D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Immatics Biotechnologies Gmbh Immunotherapy against lung cancers, in particular NSCLC
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021200599B2 (en) 2022-09-08
CA2990989A1 (en) 2017-01-05
US20170037111A1 (en) 2017-02-09
BR112017027459A2 (en) 2018-09-11
US20170002055A1 (en) 2017-01-05
US11912748B2 (en) 2024-02-27
US10472401B2 (en) 2019-11-12
SG10202001665QA (en) 2020-04-29
EA201992664A3 (ru) 2020-07-31
US10494413B2 (en) 2019-12-03
CN113480604A (zh) 2021-10-08
DK3317296T3 (da) 2021-01-04
WO2017001491A3 (en) 2017-03-30
US10227388B2 (en) 2019-03-12
SI3317296T1 (sl) 2021-01-29
AU2021200599A1 (en) 2021-03-04
US10464978B2 (en) 2019-11-05
US20170037096A1 (en) 2017-02-09
MX2017017145A (es) 2018-02-23
US20180346538A1 (en) 2018-12-06
US20210277081A1 (en) 2021-09-09
UA123699C2 (uk) 2021-05-19
WO2017001491A2 (en) 2017-01-05
US20200325194A1 (en) 2020-10-15
US10253076B2 (en) 2019-04-09
US10047131B2 (en) 2018-08-14
EP3317296B1 (en) 2020-09-30
JP7404306B2 (ja) 2023-12-25
US10280205B2 (en) 2019-05-07
EP3712165A2 (en) 2020-09-23
US10000539B2 (en) 2018-06-19
US20180251506A1 (en) 2018-09-06
US20200102359A1 (en) 2020-04-02
MA41520B2 (fr) 2021-02-26
US20170037098A1 (en) 2017-02-09
CR20180001A (es) 2018-05-25
HUE052820T2 (hu) 2021-05-28
MA50925A (fr) 2020-09-23
AU2016286274B2 (en) 2021-01-28
US20170037094A1 (en) 2017-02-09
EP3712165A3 (en) 2020-12-02
PT3317296T (pt) 2020-12-24
US10174089B2 (en) 2019-01-08
EP3317296A2 (en) 2018-05-09
US20190092824A1 (en) 2019-03-28
US9908922B2 (en) 2018-03-06
US10239925B2 (en) 2019-03-26
US11485765B2 (en) 2022-11-01
US20180066032A1 (en) 2018-03-08
US10934333B2 (en) 2021-03-02
US10533041B2 (en) 2020-01-14
US20170037097A1 (en) 2017-02-09
US20170037093A1 (en) 2017-02-09
JP2021168653A (ja) 2021-10-28
EA201792632A1 (ru) 2018-06-29
EA201992664A2 (ru) 2020-03-31
JP2018521641A (ja) 2018-08-09
US20190177383A1 (en) 2019-06-13
AU2016286274A1 (en) 2017-12-14
LT3317296T (lt) 2021-01-11
ES2839223T3 (es) 2021-07-05
US20170037110A1 (en) 2017-02-09
RS61190B1 (sr) 2021-01-29
US20170037092A1 (en) 2017-02-09
US20170037095A1 (en) 2017-02-09
GB201511546D0 (en) 2015-08-12
US10738094B2 (en) 2020-08-11
US20170037107A1 (en) 2017-02-09
KR20180022968A (ko) 2018-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3317296B1 (en) Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
US11384127B2 (en) Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
HK1252868B (en) Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers