KR20200033936A

KR20200033936A - 항암 펩타이드

Info

Publication number: KR20200033936A
Application number: KR1020207005696A
Authority: KR
Inventors: 라우라 네볼라; 마틴 산티아고 에스테반
Original assignee: 아이디피 디스커버리 파마, 에스.엘.
Priority date: 2017-08-02
Filing date: 2018-07-31
Publication date: 2020-03-30
Also published as: US20200239547A1; CN111511761A; AU2018311130A1; JP2020529437A; EP3661957A1; CA3071642A1; WO2019025433A1

Abstract

본 발명은, 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 및 이를 포함하는 융합 펩타이드 및 약학적 조성물; 또는 다른 예로, 서열번호 25, 26, 27 또는 28의 서열에 대한 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진 펩타이드 또는 이의 약제학적 염을 제공한다. 본 발명의 펩타이드는 항암 활성을 가진다.

Description

항암 펩타이드

본 출원은 2018년 8월 2일자 유럽 특허 출원 17382533.2에 대해 우선권을 주장한다.

기술 분야

본 발명은 일반적으로 항-신생물성 화합물 분야, 보다 상세하게는 항암 활성이 개선된 펩타이드 설계 및 합성에 관한 것이다.

세완충제 내에서 작용하는 단백질 및 펩타이드의 치료학적 용도는 암 및 기타 질환에 있어 수많은 가능성을 가진다.

암은 여러가지 요인이 발생한 결과이다. 돌연변이는 세포 증식 증가를 유발하는 프로토-온코진 (proto-oncogene)에서 생길 수 있다. 또한, 돌연변이는 세포 증식을 조절하는 정상적인 기능을 가진 종양 억제인자에서도 생길 수 있다. DNA 복구 효소의 돌연변이는 증식하기 전 세포의 손상 복구 능력을 손상시킨다.

종양 억제인자 유전자는 부재 (감소 또는 불활성화)시 암을 유발할 수 있는 정상 유전자이다. 종양 억제인자 유전자는 세포 증식 및 분열을 늦추는 단백질을 코딩한다. 종양 억제인자 유전자의 야생형 대립유전자는 비정상적인 세포 증식을 억제하는 단백질을 발현한다. 종양 억제인자 단백질을 코딩하는 유전자가 돌연변이 또는 결손되면, 만들어진 돌연변이 단백질 또는 종양 억제인자 단백질의 완전한 발현 결핍으로 세포 증식을 올바르게 조절하는데 실패할 수 있으며, 특히 세포 조절 기전에 이미 손상이 존재한다면, 비정상적인 세포 증식이 이루어질 수 있다. 다수의 충분히 연구된 인간 종양 및 종양 세포주들에 누락 또는 비-기능성의 종양 억제인자 유전자가 존재하는 것으로 밝혀졌다.

현재, 많은 일반적인 암 타입을 치료하기 위한 몇가지 효과적인 옵션들이 있다. 소정의 개체에 대한 치료 코스는 진단, 질환의 진행 병기 및 환자의 나이, 성별 및 전반적인 건강 상태와 같은 인자에 따라 결정된다. 종래의 암 치료 옵션 대부분은 수술, 방사성 요법 및 화학요법이다. 이러한 요법들은 각각 다양한 부작용을 동반하며, 다양한 효능 차이를 가진다. 이러한 부작용은, 전통적인 화학요법들에서 이미 나타나는 다약제 내성과 더불어, 새로운 항암제 또는 치료학적 접근 방식을 시급하게 요청하게 되었다.

항암 펩타이드는, 독특한 기전과 몇가지 특별한 특성으로 인해, 새로운 항암제로서 유망한 분자가 되었다. 그러나, 선행 기술 분야에 이미 개시된 이러한 펩타이드에 의해 입증된 특이성 및 민감성과 같은 특성은 추가적인 개선이 필요하다.

따라서, 수행된 노력에도 불구하고, 적절한 항암 프로파일을 가진 추가적인 폴리펩타이드 개발 필요성은 여전히 존재하는 실정이다.

Altschul et al., "Basic local alignment search tool", 1990, J. Mol. Biol, v. 215, pages 403-410; Copolovici D. M. et al., "Cell-Penetrating Peptides: Design, Synthesis, and Applications", 2014, ACS Nano, 2014, 8 (3), pp 1972-1994; Higgins et al., "CLUSTAL V: improved software for multiple sequence alignment", 1992, CABIOS, 8(2), pages 189-191; Kim Young-Woo et al., "Synthesis of all-hydrocarbon stapled a-helical peptides by ring-closing olefin metathesis", Nature Protocols, 2011, 6(6), p. 761-771; Kolb H.C. et al., "The growing impact of click chemistry on drug discovery", 2003, Drug Discov Today, 8(24):1128-1137); Scott J.M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides",1996, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 (40), pp 9606-9614;

본 발명자들은, 서열번호 1의 서열 (이하, "wtL05")이 암 세포 증식을 저해한다는 것을 확인하였다. 후술한 바와 같이, 본 발명의 펩타이드는 골수종 세포, 폐암 세포와 같은 여러가지 타입의 암에 대해 항암 활성을 나타낸다.

이에, 본 발명은, 제1 측면에서, 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 서열번호 25, 26 또는 27의 서열과의 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진 펩타이드 또는 이의 약제학적 염을 제공한다:

상기 식에서,

"m", "n", "p" 및 "q"는 0 및 1로부터 선택되는 정수이고;

"r"은 1-10으로 구성되고;

C-말단은 -C(O)R₄이고;

N-말단은 -NHR₅이고;

R₄는 -OH 및 -NR₁₇R₁₈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;

R₅는 -H 및 (C₁-C₂₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고; 및

R₁₇ 및 R₁₈은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,

서열번호 25:

서열번호 26:

서열번호 27:

서열번호 28:

상기 서열들에서,

"L"은, 식 (I)의 펩타이드에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자를 식 (I)의 펩타이드에서 "i+4" 또는 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 연결하는, 식 (II)의 라디칼 링커이고:

-[(R₁)_a-(R₂)-(R₃)_b]_c- (II)

상기 식에서, "a" 및 "b"는 동일하거나 또는 상이하게 0 또는 1이고;

"c"은 1-10으로 구성되고;

R₁ 및 R₃는 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬; 할로겐, (C₁-C₁₀)알킬, -OR₆, -NR₇R₈, -SR₉, -SOR₁₀, -SO₂R₁₁ 및 -CO₂R₁₂으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, (C₁-C₁₀)알킬; (C₂-C₁₀)알케닐; 할로겐, (C₁-C₁₀)알킬, -OR₆, -NR₇R₈, -SR₉, -SOR₁₀, -SO₂R₁₁ 및 -CO₂R₁₂으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, (C₂-C₁₀)알케닐; (C₂-C₁₀)알키닐; 및 할로겐, (C₁-C₁₀)알킬, -OR₆, -NR₇R₈, -SR₉, -SOR₁₀, -SO₂R₁₁ 및 -CO₂R₁₂으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

R₂는 -O-, C(=O), C(=O)NR₁₃, C(=O)O, S(=O), S(=O)₂, NR₁₄, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, -NR₁₅-NR₁₆-, -N=N-, -S-S- 및 고리 1-3개를 포함하는 3-14원성의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이되,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

고리는 분리되어 있거나 또는 부분 융합 또는 완전 융합되어 있으며,

공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및

고리 시스템은 독립적으로 할로겐, -OH, -NO₂, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)할로알킬 및 (C₁-C₁₀)알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되고;

R₅는 -H 및 (C₁-C₂₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ R₁₃,R₁₄,R₁₅,R₁₆, R₁₇ 및 R₁₈은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고; 및

"X"는 링커 "L"에 의해 연결된 아미노산으로서, 상기 아미노산은 식 (III)의 화합물이고:

상기 식 (III)에서,

R₁₉은 -H, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐 및 고리 1-3개를 포함하는 3-14원성의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼이되,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제2 측면에서, 본 발명은 식 (XI)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 서열번호 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 서열과의 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진 펩타이드 또는 이의 약제학적 염을 제공한다:

상기 식에서,

"m", "n", "p" 및 "q"는 0 및 1로부터 선택되는 정수이고;

"r"은 1-10으로 구성되고;

상기 펩타이드는, 선택적으로,:

- 식 (I)의 펩타이드에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자를 식 (I)의 펩타이드에서 "i+4" 또는 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 연결하는, 식 (II)의 2가 라디칼 링커 "L":

-[(R₁)_a-(R₂)-(R₃)_b]_c- (II)

- -C(O)R₄에 해당하는 C-말단; 및

- -NHR₅에 해당하는 N-말단을 포함하되,

식 (II)에서,

"a" 및 "b"는 동일하거나 또는 상이하게 0 또는 1이고;

"c"은 1-10으로 구성되고;

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

고리 시스템은 독립적으로 할로겐, -OH, -NO₂, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)할로알킬 및 (C₁-C₁₀)알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되고; 및

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ R₁₃,R₁₄,R₁₅,R₁₆, R₁₇ 및 R₁₈은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;

링커에 의해 연결된 아미노산은 식 (III)의 화합물이고

상기 식 (III)에서,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고,

서열번호 17:

서열번호 18:

서열번호 19:

서열번호 20:

서열번호 21:

서열번호 22:

서열번호 23:

서열번호 24:

상기 서열들에서, L 및 X는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.

본 발명은, 제3 측면에서, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에서 정의되는 바와 같은 펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 제공한다.

본 발명은, 제4 측면에서, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 본 발명의 제3 측면에서 정의되는 융합 단백질을 치료학적 유효량으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명은, 제5 측면에서, 의약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 본 발명의 제4 측면의 약학적 조성물을 제공한다. 이러한 측면은, 다르게는, 질환의 치료용 의약제의 제조에 있어, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 본 발명의 제4 측면의 약학적 조성물의 용도로서 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 측면은, 다르게는, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 본 발명의 제3 측면의 융합 단백질 또는 본 발명의 제4 측면의 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 치료 방법으로서 제형화될 수 있다.

본 발명은, 제6 측면에서, 암 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물을 제공한다. 이 측면은, 다른 예로, 암 치료용 의약제의 제조에서, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물의 용도로서 제형화될 수 있다. 또한, 이러한 측면은, 다른 예로, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법으로서 제형화될 수 있다.

본 발명은, 추가적인 측면에서, (a) 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 펩타이드, 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물; 및 치료학적 물질 (therapeutic agent), 특히 항암제를 포함하는, 조합물; (b) 의약제로서 사용하기 위한, 특히 암 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 본 발명의 제3 측면에 따른 융합 펩타이드, 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물; 및 치료학적 물질, 특히 항암제를 포함하는, 조합물; (c) 개체에게 항암제와 동시, 순차적으로 또는 분리하여 투여하는 암 치료 또는 예방을 위한 병용 요법에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 펩타이드, 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물; 및 (d) 본 발명의 제1 또는 제2 측면에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 본 발명의 제3 측면에 따라 정의되는 융합 펩타이드, 또는 본 발명의 제4 측면에 따라 정의되는 약학적 조성물과의 병용 요법으로 암 예방 또는 치료를 포함하는 용도로 사용하기 위한, 항암제를 제공한다.

본원에서 모든 용어는, 달리 언급되지 않은 한, 당해 기술 분야에 공지된 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본 출원에서 사용되는 특정 용어에 대한 보다 구체적인 또 다른 정의들이 이하 설명되며, 명시적으로 기술된 정의가 달리 더 넓은 정의를 제공하지 않은 한 명세서 및 청구항 전체에서 획일적으로 적용되는 것으로 의도된다.

본 발명의 목적에서, 소정의 임의 범위는 범위의 상한 및 하한을 모두 포함한다.

본 발명은, 상기에서 언급된 바와 같은, 식 (I)의 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.

본원에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉 사용하기 적합한, 타당한 의학적 판단 범위에 속하며 합리적인 혜택/위험 비율에 상응하는, 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 형성된 아미노 기의 염 또는 이온 교환과 같은 기술 분야에서 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 형성되는 아미노 기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼설포네이트, 사이트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 있다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 등이 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 그리고 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 카운터이온을 사용해 형성되는 아민 양이온 등이 있다.

본 발명의 제1 측면에 대한 일 구현예에서, 펩타이드는 r이 1-3인 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드는 r이 1인 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드는 m 및 n이 동일한 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, m 및 n은 1이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드는 p 및 q가 동일한 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드는 p 및 q가 0인 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드는 r이 1이고; m 및 n이 1이고; p 및 q가 0인 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드는 서열번호 1의 서열이다 (이하, "wtL05"):

놀랍게도, 서열번호 1의 서열에 측쇄 브릿지 (스테이플링 (stapling)) 함유에 의한 변형시, 펩타이드 서열이 기타 비-관련 암 세포주에서 암 세포 증식을 저해하는데 상당한 활성을 나타내게 되었다 (아래 표 2 참조). 본 발명의 펩타이드에 의해 입증된 효능은, 소량만으로도 원하는 효능을 달성하게 한다.

이에, 본 발명의 제1 측면에 대한 일 구현예에서, 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 식 (I)의 펩타이드에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자를 식 (I)의 펩타이드에서 "i+4" 또는 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 연결하는, 식 (II)의 2가 라디칼 링커를 포함한다:

-[(R₁)_a-(R₂)-(R₃)_b]_c- (II)

식 (II)에서,

"a" 및 "b"는 동일하거나 또는 상이하게 0 또는 1이고;

"c"은 1-10으로 구성되고;

R₂는 -O-, C(=O), C(=O)NR₁₃, C(=O)O, S(=O), S(=O)₂, NR₁₄, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, -NR₁₅-NR₁₆-, -N=N-, -S-S- 및 고리 1-3개를 포함하는 3-14원성의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼로서,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ R₁₃,R₁₄,R₁₅및 R₁₆은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;

링커에 의해 연결된 아미노산은 식 (III)의 화합물이고:

상기 식 (III)에서,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O로 이루어진 군으로부터 선택된다.

용어 (C₁-C₁₀)알킬은 탄소 원자 1-10개를 가진 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 예시적인 비-제한적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, neo-펜틸 및 n-헥실이 있다.

용어 (C₁-C₂₀)알킬은 탄소 원자 1-20개를 가진 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다.

용어 (C₂-C₁₀)알케닐은 탄소 원자 2-10개를 포함하며, 또한 하나 이상의 이중 결합을 가진, 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 예시적인 비-제한적인 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 있다.

용어 (C₂-C₁₀)알키닐은 탄소 원자 2-20개를 포함하며, 또한 하나 이상의 삼중 결합을 가진, 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다. 그 예로는 특히 에티닐, 1-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디닐, 4-펜티닐 및 1-헥시닐을 포함한다.

용어 "할로겐"은 화학적으로 관련성 있는 원소 5개 불소 (F), 염소 (Cl), 브롬 (Br), 요오드 (I) 및 아스타틴 (At)으로 이루어진 주기율표의 그룹을 지칭한다.

용어 (C₁-C₁₀)할로알킬은 (C₁-C₁₀)알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 할로겐 하나 이상, 바람직하게는 1-6개로 치환되어 형성된 기이다. 그 예로는, 특히 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-요오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸 및 노나플루오로부틸을 포함한다.

본원에서, 용어 "공지된" 고리 시스템은, 화학적으로 구현가능하고 당해 기술 분야에서 공지되어 있는 고리 시스템을 지칭하며, 화학적으로 가능하지 않는 고리 시스템은 제외되는 것으로 의도된다.

본 발명에서, 고리 시스템이 분리된 고리로 형성된다는 것은, 고리 시스템이 2, 3 또는 4개의 고리들로 형성되어 있으며 하나의 고리의 원자가 다른 고리의 원자와의 결합을 통해 연결된 것을 의미한다. 용어 "분리된"은, 고리 시스템이 단 하나의 고리를 가진 구현예도 포함한다. 하나의 고리로 이루어진 공지된 고리 시스템에 대한 예시적인 비-제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 페닐 및 사이클로헵테닐로부터 유래된 것이다.

본 발명에서, 고리 시스템이 "완전 융합된" 고리를 가진다는 것은, 2개 이상의 원자가 2개의 융합된 고리들 간에 공유된 고리 2, 3 또는 4개에 의해 고리 시스템이 형성된 것을 의미한다. 예시적인 비-제한적인 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 펜난트릴이 있다.

본 발명에서, 고리 시스템이 "부분 융합된"다는 것은, 2개 이상의 고리가 완전히 융합 (즉, 2개의 융합 고리들 간에 2개 이상의 원자가 공유됨)되고 나머지 고리(들)는 고리 하나의 원자가 융합된 다른 고리의 원자와의 결합을 통해 연결되어 있는, 고리 3 또는 4개로 고리 시스템이 형성된 것을 의미한다.

달리 언급되지 않은 한, 본 발명의 펩타이드를 형성하는 아미노산은 L-배위 또는 D-배위를 가질 수 있다.

본 발명의 펩타이드 구축에 사용되는 아미노산은 유기 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 예를 들어 천연 소스로부터의 단리 또는 분해와 같은 다른 경로에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 제1 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 아래 제공된 임의 구현예와 조합하여, r은 1-3이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 아래 제공된 임의 구현예와 조합하여, r= 1이다. 이에, 본 발명의 제1 측면에 따른 펩타이드는 식 (I)의 아미노산 서열로 이루어진다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하고; a= 1인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 아래 제공된 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하고; b= 1인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하고; c= 1인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하고; a=b=c= 1인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하고; a=b=c=r=1인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₂가 -O-, C(=O), C(=O)NR₁₃, C(=O)O, S(=O), S(=O)₂, NR₁₄, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, -NR₁₅-NR₁₆-, -N=N-, -S-S- 및 3-6원성의 고리 하나로 이루어진 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고; 고리가 하기로 정의되는, 식 (I)의 화합물이다:

포화된, 부분 불포화된 또는 방향족 고리이고;

공지된 고리 시스템을 형성하는 각각의 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

고리 시스템은 독립적으로 할로겐, -OH, -NO₂, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)할로알킬 및 (C₁-C₁₀)알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환됨.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₂가 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; a=b=c= 1인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; r=a=b=c= 1인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬 1가 라디칼인, 식 (I)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; 및 R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, R₄는 -OH (즉, C-말단은 -C(O)OH)이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, R₄는 -NR₁₇R₁₈이고, R₁₇ 및 R₁₈은 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, R₄는 -NH₂ (즉, C-말단은 -C(O)NH₂)이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, N-말단은 -NH₂이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 본 발명의 펩타이드의 C-말단 및 N-말단은 각각 -C(O)OH 및 -NH₂이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 본 발명의 펩타이드의 C-말단 및 N-말단은 각각 -C(O)NH₂ 및-NH₂이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, "m" 및 "n"은 동일하다 (즉, 둘다 0 또는 1임).

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, "p" 및 "q"는 동일하다 (즉, 둘다 0 또는 1임).

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, "m" 및 "n"은 1이고, "p" 및 "q"는 0이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 식 (II)의 2가 라디칼 링커는 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와, 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자 사이에 존재한다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물이다:

상기 식에서, "m", "n", "p", "q", L 및 R₁₉은 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.

본 발명의 제1 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한인, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ia)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (Ia)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ib)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (Ib)의 화합물이다

본 발명의 제1 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 0인, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 1인, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 0이고; "p" 및 "q"가 1이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 0이고; "p" 및 "q"가 1이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (Ic)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 0이고; "p" 및 "q"가 1이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (Ic)의 화합물이다.

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 2, 3, 4 및 7의 서열들로 이루어진 군으로부터 선택된다:

서열번호 2 (이하, "LS05")

서열번호 3 (이하, "LS13")

서열번호 4 (이하, "LS15")

서열번호 7 (이하, "La05")

본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 서열번호 25-28 중 임의의 서열에 대해 85% 내지 95%의 동일성을 가진 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 서열번호 25-28 중 임의의 서열에 대해 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 동일성을 가진 펩타이드이되; L 및 X는 상기한 임의 구현예에서 정의된 바와 같이 정의된다. 본 발명의 제1 측면에 대한 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 25-28 중 임의의 서열에 대해 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 또는 95%의 동일성을 가지되, "L"은 "m" 및 "n"이 1이고 "p" 및 "q"가 0인 2가 라디칼 링커이고; R₁ 및 R₃는 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂는 상기 임의 구현예에 따라 정의되는 (C₂-C₁₀)알케닐이고; "X"는 R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬인 아미노산 잔기이다. 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 2, 3, 4 또는 7 중 임의 서열에 대해 85% 내지 95%의 동일성을 가진 아미노산 서열을 가진다. 본 발명의 제1 측면에 대한 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 2, 3, 4 또는 7 중 임의 서열에 대해 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 또는 95%의 동일성을 가진다.

본 발명에서, 용어 "동일성"은 서열을 최적으로 정렬하였을 때 2개의 서열에서 동일한 잔기 또는 염기의 %를 의미한다. 만일, 최적 정렬에서, 제1 서열의 한 위치에 제2 서열에서 대응되는 위치에서와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 존재한다면, 이들 서열은 그 위치에서 동일성을 가진다. 2개의 서열 간의 동일성 수준 (또는 "서열 동일성%")은 서열 크기와 관련하여 서열들 간에 공유되는 동일한 위치의 개수 비율로 측정한다 (즉, 서열 동일성% = (동일한 위치의 수/위치 총 수) x 100). 일 구현예에서, 동일성을 서열번호 2, 3, 4 또는 7의 서열의 펩타이드 서열에 대해 계산하는 경우, 링커에 의해 연결된 2개의 아미노산 잔기들은 동일한 위치 확인을 위한 정렬시 고려하지 않는다.

2개의 서열 간의 신속한 최적의 정렬 수행 및 동일성 계산을 위한 다수의 수학적 알고리즘들이 공지되어 있으며, 많은 이용가능한 소프트웨어 프로그램에 통합되어 있다. 이러한 프로그램의 예로는 특히 아미노산 서열 분석을 위한 MATCH-BOX, MULTAIN, GCG, FASTA 및 ROBUST 프로그램 등이 있다. 바람직한 소프트웨어 분석 프로그램으로는 ALIGN, CLUSTAL W 및 BLAST 프로그램 (예, BLAST 2.1, BL2SEQ 및 이후 버전) 등이 있다.

아미노산 서열을 분석하는 경우, BLOSUM 매트릭스 (예, BLOSUM45, BLOSUM50, BLOSUM62 및 BLOSUM80 매트릭스), Gonnet 매트릭스 또는 PAM 매트릭스 (예, PAM30, PAM70, PAM120, PAM160, PAM250 및 PAM350 매트릭스)와 같은 웨이트 매트릭스 (weight matrix)가 동일성 결정에 사용된다.

BLAST 프로그램은, 선택 서열을 데이터베이스에서 복수의 서열과 정렬하거나 (예, GenSeq), 또는 2개의 선택 서열들 간의, BL2SEQ를 이용하여, 2 이상의 아미노산 서열의 분석을 제공한다. BLAST 프로그램은 바람직하게는 BLAST 프로그램 오퍼레이션에 통합된 DUST 또는 SEG 프로그램과 같은 저 복잡성 필터링 프로그램 (low complexity filtering program)에 의해 수정된다. 갭 존재 코스트 (gap existence cost) (또는 갭 스코어)가 사용되는 경우, 갭 존재 코스트는 바람직하게는 약 -5 내지 -15로 설정된다. 비슷한 갭 파라미터가 적절한 경우 다른 프로그램에서 사용될 수 있다. BLAST 프로그램 및 이의 기본 원리는 예를 들어 Altschul et al., "Basic local alignment search tool", 1990, J. Mol. Biol, v. 215, pages 403-410에 추가적으로 기술되어 있다.

다중 서열 분석의 경우, CLUSTAL W 프로그램을 이용할 수 있다. CLUSTAL W 프로그램은 적절하게는 "다이나믹" (대 "패스트") 설정을 사용해 운영된다. 아미노산 서열은 서열들 간의 동일성 수준에 따라 BLOSUM 매트릭스의 가변성 세트를 이용해 운영된다. CLUSTAL W 프로그램 및 이의 작동 기본 원리는 예를 들어 Higgins et al., "CLUSTAL V: improved software for multiple sequence alignment", 1992, CABIOS, 8(2), pages 189-191에 추가적으로 기술되어 있다.

제2 측면에서, 본 발명은, 2개의 "X" 아미노산들 사이에 "L" 링커를 선택적으로 포함하고, "L" 및 "X"가 상기에 정의된 바와 같이 정의되는, 식 (XI)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염을 제공한다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 아래 제공된 임의 구현예와 조합하여, r은 1 내지 3이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 아래 제공된 임의 구현예와 조합하여, r= 1이다. 따라서, 본 발명의 제2 측면에 따른 펩타이드는 식 (XIbis)의 아미노산 서열로 이루어진다:

상기 식에서, m, n, p 및 q는 상기에 정의된 바와 같이 정의된다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 아래 제공된 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, m 및 n이 동일한, 식 (XIbis)의 아미노산 서열로 이루어진다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, m 및 n이 1인, 식 (XIbis)의 아미노산 서열로 이루어진다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, p 및 q가 동일한, 식 (XIbis)의 아미노산 서열로 이루어진다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, p 및 q가 1인, 식 (XIbis)의 아미노산 서열로 이루어진다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 식 (XIbis)의 펩타이드는 서열번호 16의 서열이다:

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하는 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; a= 1인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; b= 1인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; c= 1인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; a=b=c= 1인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; a=b=c=r=1인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₂가 -O-, C(=O), C(=O)NR₁₃, C(=O)O, S(=O), S(=O)₂, NR₁₄, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, -NR₁₅-NR₁₆-, -N=N-, -S-S- 및 3-6원성의 고리 하나로 이루어진 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고, 상기 고리가 하기로 정의되는, 식 (XI)의 화합물이다:

포화된, 부분 불포화된 또는 방향족 고리이고;

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₂가 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; a=b=c= 1인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁ 및 R₃가 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; r=a=b=c= 1인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬 1가 라디칼인, 식 (XI)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 2개의 X 아미노산들 사이에 "L" 링커를 포함하며; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XI)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, R₄는 -OH이다 (즉, C-말단은 -C(O)OH임). 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, R₄는 -NR₁₇R₁₈이고, R₁₇ 및 R₁₈은 동일한 의미를 가진다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, R₄는 -NH₂이다 (즉, C-말단은 -C(O)NH₂임).

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, N-말단은 -NH₂이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 본 발명의 펩타이드의 C-말단 및 N-말단은 각각 -C(O)OH 및 -NH₂이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 본 발명의 펩타이드의 C-말단 및 N-말단은 각각 -C(O)NH₂ 및 -NH₂이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, "m" 및 "n"은 동일하다 (즉, 둘다 0 또는 1임).

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, "p" 및 "q"은 동일하다 (즉, 둘다 0 또는 1임).

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, "m" 및 "n"은 1이고, "p" 및 "q"는 0이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 식 (II)의 2가 라디칼 링커는 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자 사이에 존재한다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 식 (XI)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIa), (XIb), (XIc), (XId), (XIe), (XIf), (XIg) 및 (XIh) 중 하나이다:

상기 식들에서, m", "n", "p", "q", L, R₅ 및 R₁₉은 본 발명의 제2 측면 또는 본 발명의 제2 측면에 대한 임의 구현예에서 정의된 바와 같이 정의된다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIa)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIa)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIb)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIb)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIb)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIb)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIb)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIb)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIb)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIc)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIc)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XId)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XId)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIe)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIe)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, m" 및 "n"이 1인, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIf)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIf)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIg)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIg)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 일 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 동일한, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1인, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 동일한, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "p" 및 "q"가 0인, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 식 (XIh)의 화합물이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, "m" 및 "n"이 1이고; "p" 및 "q"가 0이고; a=b=c=1; R₁, R₃ 및 R₁₉이 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐이고; C-말단이 -C(O)OH 및 -CONH₂로부터 선택되고; N-말단이 -NH₂인, 식 (XIh)의 화합물이다.

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15의 서열이다:

서열번호 5 (이하, "LS16")

서열번호 6 (이하, "LS17")

서열번호 10 (이하, "Lb01)

서열번호 11 (이하, "Lb02")

서열번호 12 (이하, "Lb03")

서열번호 13 (이하, "Lb04")

서열번호 14 (이하, "Lb05")

서열번호 15 (이하, "Lb06")

본 발명의 제2 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은, 서열번호 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 임의 서열들에 대한 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진 펩타이드이다. 본 발명의 제1 측면에 대한 다른 구현예에서, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염은 서열번호 17-24의 서열들 중 임의 서열에 대해 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 서열 동일성을 가진 펩타이드이되, L 및 X는 상기한 임의 구현예에서 정의된 바와 같이 정의된다. 본 발명의 제1 측면에 대한 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 17-24 서열들 중 임의 서열에 대해 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 또는 95%의 동일성을 가지되, "L"은 "m" 및 "n"이 1이고, "p" 및 "q"가 0인 2가 라디칼 링커이고; R₁ 및 R₃는 동일하거나 또는 상이하게 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂는 상기 임의 구현예에서 정의되는 (C₂-C₁₀)알케닐이고; 및 "X"는 R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬인 아미노산 잔기이다. 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 5-6, 10-15의 임의 서열들에 대한 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진다. 본 발명의 제1 측면에 대한 또 다른 구현예에서, 펩타이드는 서열번호 5-6 또는 10-15의 서열들 중 임의 서열에 대해 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 또는 95%의 동일성을 가진다.

일 구현예에서, 동일성을 서열번호 5-6, 10-15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24의 펩타이드 서열에 대해 계산할 경우, 링커에 의해 연결되는 2개의 아미노산 잔기 (X 아미노산)는 동일한 위치를 확인하기 위한 정렬 수행시 고려되지 않는다.

일 구현예에서, 본 발명의 제1 또는 제2 측면의 펩타이드는 표지 물질과 접합된다. 일 구현예에서, 표지 물질은 펩타이드의 N-말단에 접합된다.

본원에서, "표지 물질"은 형광, 전기 전도성, 방사성, 크기 등을 포함한 다양한 방법에 의해 검출될 수 있는 분자 또는 화합물이다. 표지 물질은, 예를 들어, 다른 낮은 특정 파장의 빛에 의해 여기된 후 특정 파장의 빛을 방출하는 형광 표지 물질과 같은 신호를 고유하게 방출할 수 있다. 다른 예로, 표지 물질은 본질적으로 신호를 방출할 순 없지만, 신호를 방출하는 다른 화합물이 결합될 수 있다. 이러한 경우의 예는 자체적으로는 신호를 방출하지 않지만, 표지된 아비딘 또는 스트렙타비딘에 결합시 검출될 수 있는 바이오틴과 같은 표지 물질이다. 후자 타입의 표지 물질에 대한 다른 예는 특정 수용체에 특이적으로 결합하는 리간드이다. 검출가능하게 표지된 수용체는 마커를 가시화하기 위해 유닛 특이적인 마커로 표지된 리간드에 결합하게 허용된다.

본 발명에 따라 사용할 수 있는 표지 물질로는, 비-제한적으로, 전자 스핀 공명 분자, 형광 분자, 화학발광 분자, 방사성 동위원소, 효소 기질, 효소, 바이오틴 분자, 아비딘 분자, 전기 전하 전달 분자, 반도체 나노결정, 반도체 나노입자, 콜로이드 골드 나노결정, 리간드, 마이크로비드, 자기 비드, 상자성 분저, 양자점 (quantum dot), 발색 기질, 친화성 분자, 단백질, 펩타이드, 핵산, 탄수화물, 합텐, 항원, 항체, 항체 단편 및 리간드 등이 있다.

방사성 동위원소는 필름 또는 전하 커플링된 디바이스 (CCD)로 검출할 수 있으며, 리간드는 형광, 화학발광 또는 효소 태그를 가진 수용체의 결합에 의해 검출할 수 있으며, 마이크로비드는 전자 또는 원자력 현미경을 이용해 검출할 수 있다.

펩타이드에의 표지 물질의 접합은 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 알려진 일반적인 프로토콜에 따라 수행할 수 있다.

다른 구현예에서, 본 발명의 제1 또는 제2 측면의 펩타이드는 약물과 접합된다. 일 구현예에서, 약물은 펩타이드의 N-말단에서 접합된다.

본 발명의 제1 측면 또는 제2 측면에 따른 펩타이드의 제조 방법은 하기를 포함한다:

(1.a) 펩타이드의 대응되는 아미노산, 즉 "i" 및 "i+4" 또는 "i+7"로 언급되는 아미노산을 식 (IV)의 화합물 및 식 (V)의 화합물과 축합함으로써 커플링하는 단계. 화합물 (IV) 및 (V)는 후속적인 고리화 단계를 통해 "L" 2가 라디칼을 형성한다:

상기 식에서, R₁₉은 상기와 같이 정의되고, Z₁ 및 Z₂는 동일하거나 또는 상이하게 (C₂-C₁₀)알케닐이다.

(1.b) 그럽스 (I 또는 II 세대) 촉매를 이용하여 용액 중에서 수행되는, Z₁ 및 Z₂의 폐환 복분해 (ring-closed metathesis)를 포함하는 고리화 단계 (cf. Kim Young-Woo et al., "Synthesis of all-hydrocarbon stapled a-helical peptides by ring-closing olefin metathesis", Nature Protocols, 2011, 6(6), p. 761-771; Scott J. M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides", J. Am. Chem. Soc., 1996, v.118 (40), pp 9606-9614); 또는 다른 예로,

(2a) 식 (VI)의 화합물 및 식 (VII)의 화합물을 포함하여, 필수 아미노산, 즉 "i" 및 "i+4" 또는 "i+7"로 언급되는 아미노산의 축합에 의한 커플링. 화합물 (VI) 및 (VII)은 후속적인 고리화 단계를 통해 "L" 2가 라디칼을 형성한다:

상기 식에서, R₁₉은 상기와 같이 정의되고, Z₃ 및 Z₄는 동일하거나 또는 상이하게, 할로겐 -SH, -NHR₂₀, -OH, (C₂-C₁₀)알킬-SH, (C₁-C₁₀)알킬-OH, (C₁-C₁₀)알킬-NHR₂₁, C(=O)OH, (C₁-C₁₀)C(=O)OH, C(=O)NHR₂₂, (C₁-C₁₀)알킬C(=O)NHR₂₃, OR₂₄, C(=O)-할로겐, C(=O)-OR₂₅, S(=O)-할로겐, S(=O)-OR₂₆, S(=O)₂R₂₇(R₂₀, R₂₁ R₂₂, R_23,R₂₄, R₂₅ R₂₆ 및 R₂₇은 수소, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼임), 1-3개의 고리를 포함하는 탄소수 3-14의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되되,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

고리 시스템은 독립적으로 할로겐, -OH, -NH₂ , -SH, C(=O)-할로겐 (C₁-C₁₀)할로알킬, 및 (C₁-C₁₀)알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된다.

(2b) Z₃ 라디칼과 Z₄ 라디칼 간의 커플링 반응을 포함하는 고리화 단계; 또는 다른 예로,

(3a) 펩타이드의 대응되는 아미노산, 즉 "i" 및 "i+4" 또는 "i+7"로 언급되는 아미노산을 식 (VIII)의 화합물 및 식 (IX)의 화합물과 축합에 의해 커플링하는 단계. 화합물 (VIII) 및 (IX)은 후속적인 고리화 단계를 통해 "L" 2가 라디칼을 형성한다:

상기 식에서, R₁₉은 상기와 같이 정의되고, Z₅ 및 Z₆중 하나는 (C₂-C₁₀)알키닐이고 다른 하나는 (C₂-C₁₀)알킬N₃이다.

(3.b) Cu(I)-매개 휘스겐 (Huisgen) 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응 ("클릭" 반응)과 같이 잘 알려진 프로토콜에 의한, 1,4-치환된 1,2,3-트리아졸 브릿지를 형성하기 위한, Z₅ 라디칼과 Z₆ 라디칼의 축합을 포함하는 고리화 단계 (cf. Kolb H.C. et al., "The growing impact of click chemistry on drug discovery", 2003, Drug Discov Today, 8(24):1128-1137).

본 발명의 제2 측면에 따른 펩타이드 제조 방법은 하나의 아미노산의 카르복시기 또는 C-말단과 다른 아미노산의 아미노기 또는 N-말단의 축합에 의한 커플링을 포함하며, 커플링 반응은 원하는 펩타이드가 수득될 때까지 필요한 횟수로 반복된다.

식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하며, 펩타이드 서열의 이미 형성된 부분에의 축합을 통해 커플링된다. 이들 화합물은 적절한 고상 펩타이드 합성을 위한 비드뿐 아니라 카르복시, 아미노 또는 측쇄 보호기를 탑재 (carry)할 수 있다. 화합물에 대한 예시적인 비-제한적인 예는 특히 2-(2'-프로페닐)알라닌, 2-(3'-부테닐)글리신, 2-(4'-펜테닐)알라닌, 2-(6'-헵테닐)알라닌, 2-(7'-옥테닐)알라닌 및 알릴-글리신, 5-아지도-노르발린, α-프로파길-알라닌이다.

"커플링" 단계는, 원하는 펩타이드를 수득하기 위해, 상기에서 정의되는 바와 같은 아미노산뿐 아니라 식 (IV) - (IX)의 α-α 2 치환된 아미노산을 이용해, 하나의 아미노산의 카르복시 기를 다른 아미노산 잔기의 아미노 기와 축합함으로써, "탈보호-세척-커플링-세척" 프로토콜에 따라 고상에서 수행할 수 있다.

고상 펩타이드 합성의 일반 원리는 탈보호-세척-커플링-세척 사이클을 반복하는 것이다. 고상 부착된 펩타이드의 유리 N-말단 아민을 N-보호된 하나의 아미노산 유닛에 커플링한다. 그런 후, 이 유닛을 탈보호화하여, 추가적인 아미노산이 부착될 수 있는 새로운 N-말단 아민을 노출시킨다. 아미노산은 합성시 아미노산 커플링 반응을 촉매하는 반응성 모이어티를 N-말단 및 C-말단에 가지고 있다. 다수 아미노산은, 합성 및 펩타이드 연장시 유리 말단 또는 기타 측쇄 기들과 상호작용하여 수율 및 순도에 부정적으로 영향을 미칠 수 있는, 반응성 측쇄 관능기를 또한 가지고 있다. 최소한의 측쇄 반응성으로 적절한 아미노산 합성을 용이하게 하기 위해, 특정 아미노산 관능기 및 블럭에 결합하거나 또는 비-특이적인 반응으로부터 관능기를 보호하기 위한 화학적 기들이 개발되어 있다. 이들 보호기는, 특성상 다음과 같이 3개의 그룹으로 구분할 수 있다: N-말단 보호기, C-말단 보호기 (대부분 액상 합성에 사용됨) 및 측쇄 보호기.

펩타이드 커플링시, 카르복시 기는 일반적으로 활성화된다. 이는 반응의 속도를 높이는데 중요하다. 활성화 기에는 주요 타입 2가지가 있다: 카르보디이미드 및 트리아졸롤. 그러나, 펜타플루오로페닐 에스테르 (FDPP, PFPOH]) 및 BOP-Cl도 펩타이드 고리화에 이용가능하다.

개별 정제된 아미노산을 합성 전 보호기와 반응시킨 후, 펩타이드 합성의 특정 단계에서 선택적으로 제거한다.

본 발명에 사용될 수 있는 수지의 예로는, 비-제한적으로: (1) 알케닐 수지 (예, REM 수지, 비닐 설폰 폴리머-결합 수지, 비닐-폴리스티렌 수지); (2) 아민 관능화 수지 (예, 아미딘 수지, N-(4-벤질옥시벤질)하이드록실아민 폴리머 결합형, (아미노메틸)폴리스티렌, 폴리머 결합된 (R)-(+)-a-메틸벤질아민, 2-클로로트리틸 Knorr 수지, 2-N-Fmoc-아미노-다이벤조사이클로헵타-1,4-다이엔, 폴리머-결합 수지, 4-[4-(1-Fmoc-아미노에틸)-2-메톡시-5-니트로페녹시]부티르아미도메틸-폴리스티렌 수지, 4-벤질옥시벤질아민, 폴리머-결합된, 4-카르복시벤젠설폰아미드, 폴리머-결합형, 비스(tert-부톡시카르보닐)티오슈도우레아, 폴리머-결합형, 다이메틸아미노메틸-폴리스티렌, Fmoc-3-아미노-3-(2-니트로페닐)프로피온산, 폴리머-결합형, N-메틸 아미노메틸화된 폴리스티렌, PAL 수지, Sieber 아미드 수지, tert-부틸 N-(2-머캅토에틸)카바메이트, 폴리머-결합형, 트리페닐클로로메탄-4-카르복사미드 폴리머 결합형); (3) 벤즈하이드릴아민 (BHA) 수지 (예, 2-클로로벤즈하이드릴 클로라이드, 폴리머-결합형, HMPB-벤즈하이드릴아민 폴리머 결합형, 4-메틸벤즈하이드롤, 폴리머-결합형, 벤즈하이드릴 클로라이드, 폴리머-결합형, 벤즈하이드릴아민 폴리머-결합형); (4) Br-관능화된 수지 (예, 4-(벤질옥시)벤질 브로마이드 폴리머 결합형, 4-브로모폴리스티렌, 브롬화 PPOA 수지, 브롬화 Wang 수지, 브로모아세탈, 폴리머-결합형, 브로모폴리스티렌, HypoGel^® 200 Br, 펩타이드 합성을 위한 폴리스티렌 A-Br, 셀레늄 브로마이드, 폴리머-결합형, TentaGel HL-Br, TentaGel MB-Br, TentaGel S-Br, TentaGel S-Br); (5) 클로로메틸 수지 (예, 5-[4-(클로로메틸)페닐]펜틸]스티렌, 폴리머-결합형, 4-(벤질옥시)벤질 클로라이드 폴리머 결합형, 4-메톡시벤즈하이드릴 클로라이드, 폴리머-결합형); (6) CHO-관능화 수지 (예, (4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸)폴리스티렌, (4-포르밀-3-메톡시페녹시메틸)폴리스티렌, 3-벤질옥시벤즈알데하이드, 폴리머-결합형, 4-벤질옥시-2,6-다이메톡시벤즈알데하이드, 폴리머-결합형, 포르밀폴리스티렌, HypoGel^® 200 CHO, 인돌 수지, 폴리스티렌 A-CH(OEt)2, TentaGel HL-CH(OEt)2); (7) Cl-관능화 수지 (예, 벤조일 클로라이드 폴리머 결합형, (클로로메틸)폴리스티렌, 메리필드 수지); N(8) CO2H 관능화 수지 (예, 카르복시에틸폴리스티렌, HypoGel^® 200 COOH, 폴리스티렌 AM-COOH, TentaGel HL-COOH, TentaGel MB-COOH, TentaGel S-COOH); (9) Hypo-Gel 수지 (예, HypoGel® 200 FMP, HypoGel® 200 PHB, HypoGel® 200 Trt-OH, HypoGel® 200 HMB); (10) I-관능화 수지 (예, 4-요오도페놀, 폴리머-결합형, 요오도폴리스티렌); Janda-Jels™ (JandaJel<a>-Rink 아미드, JandaJel-NH2, JandaJel-Cl, JandaJel-4-머캅토페놀, JandaJel-OH, JandaJel-1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, JandaJel-1,3,4,6,7,8-헥사하이드로-2H-피리미도-[1,2-a]피리미딘, JandaJel-모르폴린, JandaJel-폴리피리딘, JandaJel-트리페닐포스핀, JandaJel-Wang); (11) MBHA 수지 (3[4'-(하이드록시메틸)페녹시]프로피온산-4-메틸벤즈하이드릴아민 수지, MBHA 수지에 결합된 4-(하이드록시메틸)페녹시아세트산 폴리머, HMBA-4-메틸벤즈하이드릴아민 폴리머 결합형, 4-메틸벤즈하이드릴아민 하이드로클로라이드 폴리머 결합형 캐패서티 (Capacity) (아민)); (12) NH2 관능화 수지 ((아미노메틸)폴리스티렌, (아미노메틸)폴리스티렌, HypoGel® 200 NH2, 폴리스티렌 AM-NH2, 폴리스티렌 미소구체 2-아미노에틸화, 폴리스티롤 미소구체 2-브로모에틸화, 폴리스티롤 미소구체 2-하이드록시에틸화, TentaGel HL-NH2, Tentagel M Br, Tentagel M NH2, Tentagel M OH, TentaGel MB-NH2, TentaGel S-NH2, TentaGel S-NH2); (13) OH-관능화 수지 (예, 4-하이드록시메틸벤조산, 폴리머-결합형, 하이드록시메틸 수지, OH-관능화 Wang 수지); (14) 옥심 수지 (예, 4-클로로벤조페논 옥심 폴리머 결합형, 벤조페논 옥심 폴리머 결합형, 4-메톡시벤조페논 옥심 폴리머 결합형); (15) PEG 수지 (예, 에틸렌 글리콜 폴리머 결합형); (16) Boc-/Blz 펩타이드 합성 수지 (예, Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Cys(Acm)-b-Ala-O-PAM 수지, Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]-b-Ala-O-Pam 수지, Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys{Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-b-Ala-O-PAM 수지, Boc-Lys(Fmoc)-Lys[Boc-Lys(Fmoc)]-Lys[Boc-Lys(Fmoc)-Lys{Boc-Lys(Fmoc)]}-b-Ala-O-PAM 수지, Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]-Lys{Boc-Lys(Boc)-Lys[Boc-Lys(Boc)]}-Cys(Acm)-b-Ala-O-PAM 수지, 사전 탑재된 PAM 수지); (17) Fmoc-/t-Bu 펩타이드 합성 수지 (예, Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]-b-Ala-O-Wang 수지, Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]-Lys{Fmoc-Lys(Fmoc)-Lys[Fmoc-Lys(Fmoc)]}-b-Ala-O-Wang 수지, 사전 탑재된 TentaGel® S 트리틸 수지, 사전 탑재된 TentaGel® 수지, 사전 탑재된 트리틸 수지, 사전 탑재된 Wang 수지, 아미노 알코올 사전 탑재된 트리틸 수지); (19) 티올-관능화 수지 (예, HypoGel® 200 S-Trt, 폴리스티렌 AM-S-Trityl, TentaGel HL-S-Trityl, TentaGel MB-S-Trityl, TentaGel S-S-Trityl); 및 (20) Wang 수지 (예, Fmoc-Ala-Wang 수지, Fmoc-Arg(Pbf)-Wang 수지, Fmoc-Arg(Pmc)-Wang 수지, Fmoc-Asn(Trt)-Wang 수지, Fmoc-Asp(OtBu)-Wang 수지, Fmoc-Cys(Acm)-Wang 수지, Fmoc-Cys(StBu)-Wang 수지, Fmoc-Cys(Trt) Wang 수지, Fmoc-Gln(Trt)-Wang 수지, Fmoc-Glu(OtBu)-Wang 수지, Fmoc-Gly-Wang 수지, Fmoc-His(Trt)-Wang 수지, Fmoc-Ile-Wang 수지, Fmoc-Leu-Wang 수지, Fmoc-Lys(Boc)-Wang 수지, Fmoc-Met-Wang 수지, Fmoc-D-Met-Wang 수지, Fmoc-Phe-Wang 수지, Fmoc-Pro-Wang 수지, Fmoc-Ser(tBu)-Wang 수지, Fmoc-Ser(Trt)-Wang 수지, Fmoc-Thr(tBu)-Wang 수지, Fmoc-Trp(Boc) Wang 수지, Fmoc-Trp-Wang 수지, Fmoc-Tyr(tBu)-Wang 수지, Fmoc-Val-Wang 수지) 등을 포함한다.

"보호기" (PG)는 분자의 반응기에 부착되었을 때 반응성을 은폐, 감소 또는 방지하는 원자 그룹을 지칭한다.

적합한 아미노-보호기로는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-다이-t-부틸-[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오옥산틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-다이사이클로헥실카르복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카바메이트 (Adoc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬다이티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 다이페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-다이티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-다이메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), 1,1-다이메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(다이하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카르보닐 유도체, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-다이메톡시카르보닐비닐 카바메이트, o-(N,N-다이메틸카르복사미도)벤질 카바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸카르복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-다이메틸프로피닐 카바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-다이티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 부가생성물 (STABASE), 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-다이벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-다이벤조서베릴아민, N트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-다이메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메틸]메틸렌아민, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌)아민, N,N′-이소프로필리덴다이아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-다이페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크로뮴- 또는 텅스텐)카르보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 다이페닐포스핀아미드 (Dpp), 다이메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 다이페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 다이알킬 포스포르아미데이트, 다이벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-다이니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys), p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), 베타-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 펜아실설폰아미드 등이 있다.

적절하게 보호된 카르복시산에 대한 예로는, 또한, 비-제한적으로, 실릴-, 알킬-, 알케닐-, 아릴- 및 아릴알킬-보호된 카르복시산 등이 있다. 적합한 실릴 기의 예로는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸다이메틸실릴, t-부틸다이페닐실릴, 트리이소프로필실릴 등이 있다. 적합한 알킬 기의 예로는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 테트라하이드로피란-2-일 등이 있다. 적합한 알케닐 기의 예로는 알릴 등이 있다. 적합한 아릴 기의 예로는 선택적으로 치환된 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 등이 있다. 적합한 아릴알킬 기의 예로는 선택적으로 치환된 벤질 (예, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-다이메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-시아노벤질) 및 2- 및 4-피콜릴 등이 있다.

제3 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 또는 제2 측면 또는 본 발명의 제1 측면 및 제2 측면의 임의 구현예에서 정의되는 펩타이드, 및 세포 침투성 펩타이드를 포함하는 융합 펩타이드를 포함한다.

본 발명에서, 용어 "세포 침투성 펩타이드" ("CPP")는 다양한 분자 카고 (나노 크기의 입자에서 소형 화학 분자 및 DNA 거대 단편)의 세포 흡수를 촉진하는 짧은 펩타이드를 지칭한다. "카고"는 공유 결합을 통한 화학적 연결 또는 비-공유적 상호작용을 통해 C(t) 또는 N(t)-말단에서 펩타이드에 부착된다. CPP의 기능은 카고를 세포 내 전달하는 것으로, 이 과정은 연구 및 의학에서 사용하기 위한 전달 벡터에 전달된 카고를 이용한 엔도사이토시스를 통해 통상적으로 이루어진다. 현재의 사용은 CPP-매개 카고 전달에서의 세포 특이성 결핍 및 흡수 방식에 대한 충분한 이해 부족으로 인해 제한적이다. CPP는 전형적으로 라이신 또는 아르기닌과 같은 양으로 하전된 아미노산의 비율이 상대적으로 높은 아미노산 조성을 가지거나, 또는 극성/하전된 아미노산 및 비-극성, 소수성 아미노산의 교차 패턴을 포함하는 서열을 가진다. 이들 2가지 타입의 구조는 각각 폴리양이온성 또는 양친매성으로 지칭된다. CPP의 3번째 클래스는 무극성 잔기만 함유한 소수성 펩타이드로서, 순 전하가 낮거나, 또는 세포 흡수에 중요한 소수성 아미노산 기를 가진다. 본 발명에 제공되는 펩타이드에의 CPP 접합은, 고상 합성 또는 용액 선별 캡핑과 같이 잘 알려진 일반적인 프로토콜에 따라 수행될 수 있다 (참조. Copolovici D. M. et al., "Cell-Penetrating Peptides: Design, Synthesis, and Applications", 2014, ACS Nano, 2014, 8 (3), pp 1972-1994).

전술한 또는 후술한 본 발명의 제3 측면에 대한 다른 구현예에서, 세포 침투성 펩타이드는 폴리양이온성 CPP이다. 본 발명의 제3 측면에 대한 다른 구현예에서, 선택적으로 전술한 또는 후술한 임의 구현예와 조합하여, 세포 침투성 펩타이드는 polyArg이거나, 또는 다른 예로 페네트라틴 (penetratine)이다.

본 발명의 제3 측면에 대한 일 구현예에서, 융합 단백질은 서열번호 8, 9 또는 29의 서열을 가진다

서열번호 8 (이하, "LLCb01")

서열번호 9 (이하, "LLCb02")

서열번호 29 (이하, "intwtL05")

본 발명은, 제4 측면에서, 약학적 조성물을 제공한다.

본원에서, "치료학적 유효량"이라는 표현은, 투여시, 해결하고자 하는 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하거나 또는 발병을 예방하는데 충분한 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 펩타이드의 구체적인 투여량은 투여 화합물, 투여 경로, 치료 중인 구체적인 증상 및 비슷한 고려 사항 등의, 사례를 둘러싼 구체적인 상황에 따라 물론 결정될 것이다.

"약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체"라는 표현은 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 지칭한다. 각 성분은 약학적 조성물의 다른 성분과 혼화성이라는 의미에서 약제학적으로 허용가능하여야 한다. 또한, 이는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 합리적인 혜택/위험 비율에 상응하여, 인간 및 비-인간 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하는데 적합하여야 한다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 용매, 분산 매질, 희석제 또는 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장화제, 증점제, 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등이다. 임의의 부적절한 생물학적 효과 발현 또는 약학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로의 상호작용에 의해, 임의의 기존 부형제 매질이 물질 또는 이의 유도체와 비-혼화성이지 않은 한, 이의 사용은 본 발명에 범위에 속하는 것으로 간주된다.

본원에 기술된 약학적 조성물의 제형은 약학 분야에서 공지된 또는 향후 개발될 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 조제 방법은 활성 성분 (펩타이드)을 부형제 및/또는 하나 이상의 기타 보조 성분과 조합한 다음, 필요에 따라 및/또는 요망되는 경우, 생산물을 형상화하여 바람직한 1회 또는 다중-용량 단위 (multi-dose unit)로 포장하는 단계를 포함한다.

본 발명의 약학적 조성물은 싱글 단위 용량 (single unit dose) 및/또는 복수개의 싱글 단위 용량으로서 벌크로 조제, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에서, "단위 용량"은 활성 성분을 소정의 양 (predetermined amount)으로 포함하는 약학적 조성물의 개별 분리된 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 개체에 투여할 활성 성분의 투여량, 및/또는 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 같이, 투여량의 간편한 분할물 (convenient fraction)과 등가이다.

본 발명의 약학적 조성물에서, 활성 성분 (즉, 전술한 임의 측면 및 구현예에서 정의된 펩타이드), 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 부가적인 성분들의 상대적인 함량은, 치료받는 개체의 정체, 신체 크기 및/또는 상태에 따라, 또한 조성물이 투여되는 경로에 따라, 달라질 것이다.

약학적 조성물 제조에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제로는, 비-제한적으로, 불활성 희석제, 분산제, 과립화제, 계면활성제, 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일 등이 있다. 이러한 부형제는 선택적으로 본 발명의 제형에 포함될 수 있다. 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 향제와 같은 부형제가 조제사 (formulator)의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

예시적인 희석제로는, 비-제한적으로, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트 락토스, 슈크로스, 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말 슈가 및 이들의 조합 등이 있다.

예시적인 과립화제 및/또는 분산제로는, 비-제한적으로, 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 클레이, 알긴산, 구아르 검, 시트루스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스 및 나무 생산물 (wood product), 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카보네이트, 실리케이트, 소듐 카보네이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화 전분 (starch 1500), 미세결정 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum), 소듐 라우릴 설페이트, 4급 암모늄 화합물 및 이들의 조합 등이 있다.

예시적인 계면활성제 및/또는 유화제로는, 비-제한적으로, 천연 유화제 (예, 아카시아, 아가, 알긴산, 소듐 알기네이트, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드형 클레이 (예, 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 비검 (Veegum) [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고 분자량 알코올 (예, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 다이스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머 (예, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머 및 카복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 셀룰로스 분말, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [Tween 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [Tween 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 [Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트 [Span 40], 소르비탄 모노스테아레이트 [Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트 [Span 65], 글리세릴 모노올리에이트, 소르비탄 모노올리에이트 [Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일, 폴리에톡시화 캐스터 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트 및 Solutol), 슈크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예, Cremophor), 폴리옥시에틸렌 에테르 (예, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 소듐 올리에이트, 포타슘 올리에이트, 에틸 올리에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, Pluronic F 68, Poloxamer 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐 등 및/또는 이들의 조합 등이 있다.

예시적인 결합제로는, 비-제한적으로, 전분 (예, 옥수수 전분 및 전분 페이스트); 젤라틴; 당 (예, 슈크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨); 천연 및 합성 검 (예, 아카시아, 소듐 알기네이트, 아이리쉬 모스 (Irish moss) 추출물, 판와르 검 (panwar gum), 가티 검 (ghatti gum), 이사폴 외피의 점액 (mucilage of isapol husk), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리비닐피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum), 및 낙엽송 아라비노갈락탄 (larch arabogalactan)); 알기네이트; 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리에틸렌 글리콜; 무기 칼슘 염; 규산; 폴리메타크릴레이트; 왁스; 물; 알코올; 및 이들의 조합 등이 있다.

예시적인 보존제로는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 기타 보존제를 포함할 수 있다. 예시적인 항산화제로는, 비-제한적으로, α 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트 및 소듐 설파이트 등이 있다. 예시적인 킬레이트제로는 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA), 구연산 일수화물, 다이소듐 에데테이트, 다이포타슘 에데테이트, 에데트산 (edetic acid), 푸마르산, 말산, 인산, 소듐 에데테이트, 타르타르산 및 트리소듐 에데테이트 등이 있다. 예시적인 항미생물 보존제로는, 비-제한적으로, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로르옥실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 나이트레이트, 프로필렌 글리콜 및 티메로살 등이 있다. 예시적인 항진균 보존제로는, 비-제한적으로, 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트 및 소르브산 등이 있다. 예시적인 알코올 보존제로는, 비-제한적으로, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올 등이 있다. 예시적인 산성 보존제로는, 비-제한적으로, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, β-카로텐, 구연산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산 등이 있다. 기타 보존제로는, 비-제한적으로, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 (deteroxime) 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌다이아민, 소듐 라우릴 설페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트 (SLES), 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, 글리단트 플러스 (Glydant Plus), 페노닙 (Phenonip), 메틸파라벤, 게르말 115 (Germall 115), 게르마벤 II (Germaben II), 네올론 (Neolone), 카톤 (Kathon) 및 유실 (Euxyl) 등이 있다. 특정 구현예에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 구현예들에서, 보존제는 킬레이트제이다.

예시적인 완충제로는, 비-제한적으로, 사이트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 사이트레이트, 칼슘 글루바이오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 다이베이직 칼슘 포스페이트, 인산, 트리베이직 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 다이베이직 포타슘 포스페이트, 모노베이직 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 사이트레이트, 소듐 락테이트, 다이베이직 소듐 포스페이트, 모노베이직 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 발열원 제거 수 (pyrogen-free water), 등장성 염수, 링거액, 에틸 알코올 및 이들의 조합 등이 있다.

예시적인 윤활제로는, 비-제한적으로, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 몰트, 글리세릴 베헤네이트, 식물성 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 루신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 조합 등이 있다.

예시적인 오일로는, 비-제한적으로, 아몬드, 아프리코 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가못, 블랙 커런트 씨, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카나우바, 캐스터, 신나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고르드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리세아 쿠베바 (litsea cubeba), 마카데미아 너트, 당아욱 (mallow), 망고씨, 메도우폼 씨 (meadowfoam seed), 밍크, 넛메그 (nutmeg), 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜 (palm), 팜 커넬, 복숭아 커넬, 땅콩, 포피씨 (poppy seed), 호박씨, 유채, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 백단, 사스쿠아나, 사보우리, 산자나무, 참깨, 시어버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버 (vetiver), 호두, 및 밀배아 (wheat germ) 오일 등이 있다. 예시적인 오일로는, 비-제한적으로, 부틸 스테아레이트, 카프릴 트리글리세라이드, 카프릭 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 다이에틸 세바케이트, 다이메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올, 실리콘 오일 및 이들의 조합 등이 있다.

경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투약 형태 (dosage form)로는, 비-제한적으로, 약제학적으로 허용가능한 리포좀 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭실제 (elixir) 등이 있다. 액체 투약 형태는, 활성 성분과 더불어, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 다이메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같이, 당해 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 착향제 및 향제와 같은 보강제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 구현예에서, 본 발명의 접합체는 폴리에톡시화 피마자유 (예, CREMOPHOR™), 알코올, 오일, 변성 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 폴리머 및 이들의 조합과 같은 가용화제와 혼합된다.

주사용 제제, 예를 들어, 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용해 당해 기술 분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 무균 주사용 제제는, 예를 들어, 1.3-부탄다이올 중의 용액과 같이, 무독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 무균성 고정유 (fixed oil)도 용매 또는 현탁 매질로서 일반적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드 등의 임의 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제 제조에 사용된다. 다른 예로, 제제는 리포좀 형태일 수도 있다.

주사 제형은 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수 또는 기타 무균 주사용 매질에 사용 전 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물에 살균제를 투입함으로써, 멸균 처리될 수 있다.

약물의 효과를 지속하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사를 통한 약물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는, 수용성이 낮은 비정질 물질 또는 결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 그래서, 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 의해 결정되며, 용해 속도는 결정의 크기와 결정질 형태에 따라 결정될 수 있다. 다른 예로, 비경구 투여된 약물 형태의 흡수 지연은 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁함으로써 달성된다.

경구 투여를 위한 고체 투약 형태로는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제 등이 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 불활성 부형제, 예를 들어 소듐 사이트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 중량제 (extender), 예로 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아카시아, c) 보습제 (humectant), 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 아가, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트, e) 용액 완염제 (solution retarding agent), 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 고체, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 완충제를 포함할 수 있다.

유사한 타입의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제 내 충전물로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투약 형태는, 약제 제형 분야에서 잘 알려진 장용 코팅제 및 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 셸이 구비되게 제조될 수 있다. 이는, 선택적으로 불투명화제를 포함할 수도 있으며, 활성 성분(들)만, 또는 선호적으로는 장관의 특정 영역에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물 (embedding composition)의 예로는 폴리머 물질 및 왁스 등이 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 락토스 또는 유당뿐 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 이용한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에 충전제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 펩타이드는 전술한 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 리포좀 형태로 제형화된다. 고체 투약 형태, 즉, 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는 약제 제형 분야에서 잘 알려진 장용 코팅제, 방출 조절 코팅제 및 기타 코팅제와 같은 코팅제 및 셸이 구비되게 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 성분은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 일반적인 실무에서와 같이 불활성 희석제 이외에도 부가적인 물질, 예를 들어, 타정 윤활제 (tableting lubricant) 및 기타 타정 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이는, 선택적으로 불투명화제를 포함할 수도 있으며, 활성 성분(들)만, 또는 선호적으로는 장관의 특정 영역에서, 선택적으로 지연된 방식으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예로는 폴리머 물질 및 왁스 등이 있다.

본 발명의 펩타이드 및 약학적 조성물은 병용 요법 (combination therapy)에 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 병용 용법에 사용할 구체적인 치료 (치료제 또는 시술) 조합은 바람직한 치료제 및/또는 시술의 호환성 (compatibility)과 달성하고자 하는 치료학적 효과가 고려될 것이다. 사용되는 요법은 동일한 목적에 대해 원하는 효과 (예, 종양 검출을 위해 사용가능한 본 발명의 접합체는 종양 검출을 위해 사용가능한 다름 물질과 병용하여 투여될 수 있음), 또는 서로 다른 효과 (예, 어떠한 부작용 방지)를 달성할 수 있는 것으로, 이해될 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 물질과 조합하여 투여될 수 있다. "과 조합하여"는, 전달 방법이 본 발명의 범위 내에 속하더라도, 물질들을 동시에 투여하여야 하거나 및/또는 함께 전달하도록 제형화하여야 함을, 내포하고자 하는 것은 아니다. 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의학적 시술과 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 물질은 그 물질에 대해 정해진 용량 및/또는 시간 스케줄에 따라 투여될 것이다. 또한, 본 발명은 체내 생체이용성을 개선하거나, 대사를 낮추거나 및/또는 변형시키거나, 배출을 저해하거나, 및/또는 분포를 변형시킬 수 있는 물질과 조합하여, 펩타이드 또는 약학적 조성물을 전달하는 것을 포함한다.

병용 용법으로 사용할 구체적인 치료 조합은 바람직한 치료제 및/또는 시술의 호환성 및/또는 달성하고자 하는 치료학적 효과를 고려할 것이다. 사용되는 요법들은 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있거나 (예, 본 발명의 폴리펩타이드는 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 다른 생물학적 활성 물질과 병용하여 투여될 수 있음), 또는 서로 다른 효과 (예, 어떠한 부작용 방지)를 달성할 수 있는 것으로, 이해될 것이다. 또한, 이러한 조합에 사용되는 생물학적 활성 물질들은 하나의 조성물 형태로 함께 또는 여러가지 조성물 형태로 분리하여 투여될 수 있는 것으로, 이해될 것이다.

"와 조합하여"라는 표현은, 또한, 본 발명의 펩타이드를, 치료학적 물질 또는 특히 펩타이드의 프로파일 (예, 생체이용성)을 개선하기 위한 물질일 수 있는 상기 및 하기에 언급된 추가적인 임의 물질과의 접합 가능성을 포함한다.

일 구현예에서, 본 발명의 펩타이드는 하나 이상의 항암제와 조합하여 투여된다. 항암제는, 예를 들어, 메토트렉세이트 (methotrexate), 빈크리스틴 (vincristine), 아드리아마이신 (adriamycin), 시스플라틴 (cisplatin), 설탕 무첨가 (non-sugar containing) 클로로에틸니트로소우레아, 5-플루오로우라실, 미토마이신 (mitomycin) C, 블레오마이신 (bleomycin), 독소루비신, 다카르바진 (dacarbazine), 탁솔 (taxol), 프라길린 (fragyline), 메글라민 GLA (Meglamine GLA), 발루비신 (valrubicin), 카르무스틴 (carmustaine) 및 폴리페르포산 (poliferposan), MMI270, BAY 12-9566, RAS 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, MMP, MTA/LY231514, LY264618/로메테솔 (Lometexol), 글라몰렉 (Glamolec), CI-994, TNP-470, 하이캄틴 (Hycamtin)/토포테칸 (Topotecan), PKC412, 발스포다르 (Valspodar)/PSC833, 노반트론 (Novantrone)/미트록산트론 (Mitroxantrone), 메타렛 (Metaret)/수라민 (Suramin), 바티마스타트(Batimastat), E7070, BCH-4556, CS-682, 9-AC, AG3340, AG3433, Incel/VX-710, VX-853, ZD0101, ISI641, ODN 698, TA 2516/마르미스타트 (Marmistat), BB2516/마르미스타트, CDP 845, D2163, PD183805, DX895 if, 레모날 DP 2202, FK 317, 피시바닐 (Picibanil)/OK-432, AD 32/발루비신 (Valrubicin), 메타스트론 (Metastron)/스트론튬 유도체, 테모달 (Temodal)/테모졸로미드 (Temozolomide), 에바세트 (Evacet)/리포조말 독소루비신, 에브탁산 (Yewtaxan)/파클리탁셀 (Placlitaxel), 탁솔 (Taxol)/파클리탁셀, 젤로드 (Xeload)/카펙시타빈 (Capecitabine), 푸르툴론 (Furtulon)/독시플루리딘 (Doxifluridine), 시클로팍스 (Cyclopax)/경구 파클리탁셀, 경구 탁소이드 (Oral Taxoid), SPU-077/시스플라틴, HMR 1275/플라보피리돌 (Flavopiridol), CP-358 (774)/EGFR, CP-609 (754)/RAS 온코진 저해제 (oncogene inhibitor), BMS-182751/경구 백금 (oral platinum), UFT (테가푸르/우라실) (Tegafur/Uracil), 에르가미솔 (Ergamisol)/레바미솔 (Levamisole), 에닐우라실 (Eniluracil)/776C85/5FU 인핸서, 캄프토 (Campto)/ 레바미솔 (Levamisole), 캄프토사르 (Camptosar)/이리노테칸 (Irinotecan), 투모덱스 (Tumodex)/랄리트렉세드 (Ralitrexed), 루스타틴 (Leustatin)/클라드리빈 (Cladribine), 파섹스 (Paxex)/파클리탁셀, 독실 (Doxil)/리포좀 독소루비신, 카엘릭스 (Caelyx)/리포좀 독소루비신, 플루다라 (Fludara)/플루다라빈 (Fludarabine), 파마루비신 (Pharmarubicin)/에피루비신 (Epirubicin), 데포시트 (DepoCyt), ZD1839, LU 79553/비스-나프탈리미드 (Bis-Naphtalimide), LU 103793/돌라스타인 (Dolastain), 카에틱스 (Caetyx)/리포좀 독소루비신, 겜자르 (Gemzar)/겜시타빈, ZD 0473/아노르메드 (Anormed), YM116, 요오드 시드 (Iodine seeds), CDK4 및 CDK2 저해제, PARP 저해제, D4809/덱시포사미드 (Dexifosamide), 이펙스 (Ifex)/메스넥스 (Mesnex)/이포사미드 (Ifosamide), 부몬 (Vumon)/테니포시드 (Teniposide), 파라플라틴 (Paraplatin)/카르보플라틴 (Carboplatin), 플란티놀 (Plantinol)/시스플라틴, 베페시드 (Vepeside)/에토포시드 (Etoposide), ZD 9331, 탁소테레 (Taxotere)/도세탁셀 (Docetaxel), 구아닌 아라비노사이드의 프로드럭, 탁산 유사체 (Taxane Analog), 니트로소우레아, 알킬화제, 예를 들어, 멜펠란 (melphelan) 및 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 아미노글루테티미드 (Aminoglutethimide), 아스파라기나제 (Asparaginase), 부설판 (Busulfan), 카르보플라틴, 클로람부실 (Chlorambucil), 시타라빈 HCl (Cytarabine HCl), 닥티노마이신 (Dactinomycin), 다우노루비신 HCl, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐 (Estramustine phosphate sodium), 에토포시드 (Etoposide)(VP 16-213), 플록스우리딘 (Floxuridine), 플루오로우라실 (5-FU), 플루타미드 (Flutamide), 하이드록시우레아 (하이드록시카바미드), 이포스파미드 (Ifosfamide), 인터페론 알파-2a, 알파-2b, 루프롤라이드 아세테이트 (LHRH-방출 인자 유사체), 로무스틴 (CCNU), 메클로레타민 HCl (Mechlorethamine HCl)(니트로겐 머스타드), 머캅토퓨린 (Mercaptopurine), 메스나 (Mesna), 미토탄 (Mitotane)(o.p-DDD), 미톡산트론 HCl (Mitoxantrone HCl), 옥트레오티드 (Octreotide), 플리카마이신 (Plicamycin), 프로카바진 HCl (Procarbazine HCl), 스트렙토조신 (Streptozocin), 타목시펜 사이트레이트 (Tamoxifen citrate), 티오구아닌 (Thioguanine), 티오테파 (Thiotepa), 빈블라스틴 설페이트 (Vinblastine sulfate), 암사크린 (Amsacrine)(m-AMSA), 아자시티딘 (Azacitidine), 에르트로포이에틴 (Erthropoietin), 헥사메틸멜라민 (Hexamethylmelamine)(HMM), 인터루킨 2, 미토구아존 (Mitoguazone)(메틸-GAG; 메틸 글리옥살 비스-구아닐하이드라존 (methyl glyoxal bis-guanylhydrazone); MGBG)), 펜토스타틴 (Pentostatin)(2'-데옥시코포르마이신), 세무스틴 (Semustine)(메틸-CCNU), 테니포시드 (Teniposide)(VM-26) 또는 빈데신 (Vindesine) 설페이트, 신호 전달 저해제 (예, MEK, BRAF, AKT, her2, mTOR 및 PI3K 저해제)일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아래에 예시된 바와 같이, 본 발명의 제1 측면에 따른 펩타이드는 백혈병, 골수종, 유방암 및 소-세포성 폐암과 같은 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암을 치료하는데 사용가능하다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제2 측면에 따른 펩타이드는 골수종 및 소-세포성 폐암과 같은 폐암을 치료하는데 사용가능하다.

상세한 설명 및 청구범위 전체에서, 용어 "포함한다" 및 이의 변형 형태들은 다른 기술적 특징, 첨가제, 구성성분 또는 단계를 배제하고자 하는 것은 아니다. 또한, 용어 "포함한다"는 "로 이루어진" 경우를 포괄한다. 본 발명의 부가적인 목적, 이점 및 특징은, 상세한 설명을 검토하였을 때 당업자에게 자명해지거나 또는 본 발명의 실시를 통해 학습할 수 있다. 아래 실시예들은 예시 목적으로 제공되며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 구체적 구현예 및 바람직한 구현예들의 모든 가능한 조합들을 포괄한다.

실시예

1. 재료 및 방법

일반 합성 공정

화합물 IDP - wtL05 , IDP - intwtL05 , IDP - LLCb01 및 IDP - LLCb02

재료들은 다음과 같이 구입하였다: Fmoc-보호된 α-아미노산; Rinkamide MBHA 수지 (Tianjin Nankai HECHENG S&T Co., Ltd); HBTU ((2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), GL Biochem); N-메틸 모르폴린 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.); 무수 숙신산 (Aladdin); 아세토니트릴 (Xingke Chemical); 닌하이드린 (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.); 피페리딘 (Vertellus); 다이메틸포름아미드, DMF (Zhejiang jiangshan chemical co., Ltd); 트리플루오로아세트산, TFA (트리플루오로아세트산, Solvay), TIS (티오아니솔, Solvay)

간략하게는, 선형 폴리펩타이드를 지지체로서 Rink 아미드 MBHA 수지 상에서 Fmoc 기반의 SPPS (고상 펩타이드 합성)로 수동 합성하였다.

다음과 같은 프로토콜을 사용하였다:

1. Fmoc 보호된 기를 20% 피페리딘/DMF로 제거하였다.

2. 수지를 DMF로 5회 세척하였다.

3. 다음 Fmoc-보호된 아미노산을 Fmoc-AA (3당량), HBTU (3당량) 및 N-메틸 모르폴린 (6당량)을 이용해 45분간 커플링하였다.

4. 수지를 DMF로 5회 세척하였다. 커플링을 닌하이드린 검사로 확인하였다.

5. 단계 1을 반복하였다.

6. 무수 숙신산 (10당량) 및 N-메틸 모르폴린 (10당량)과 반응시켜 N-말단을 캡핑하였다.

수지에서 펩타이드를 절단하고, 용액 F (95% TFA, 2,5% 물, 2.5% TIS)에 노출시켜 탈보호화한 다음 동결건조하였다.

동결건조된 펩타이드를 C18 컬럼 (상세 내용은 화합물 특정화 참조)을 사용해 역상 HPLC로 정제하였다. 펩타이드를 LC-MS-ESI로 동정하였다. 모든 화합물에 대한 전체 질량 스펙트럼 데이터는 아래 표 3에 나타내었다.

화합물 IDP -LS05, IDP -LS13, IDP -LS15, IDP -LS16, IDP -LS17, IDP - La05 , IDP -Lb01, IDP-Lb02, IDP-Lb03, IDP-Lb04, IDP-Lb05 및 IDP-Lb06.

재료들을 다음과 같이 구입하였다: Fmoc-보호된 α-아미노산 (올레핀 아미노산 이외에, Fmoc-[(S)-2-(4 펜테닐)알라닌]OH, Fmoc-[(R)-2-(4 펜테닐)알라닌]OH, Fmoc-[(S)-2-(7 옥테닐)알라닌]OH, Fmoc-[(R)-2-(4 펜테닐)알라닌]OH, 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (TBTU), 수지, 다이메틸포름아미드 (DMF), N,N-다이이소프로필에틸아민 (DIEA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 1,2-다이클로로에탄 (DCE), Grubbs Ru(IV) 촉매 및 피페리딘은 서로 다른 공급사에서 구입하였다.

간략하게는, 선형 폴리펩타이드를 Fmoc 고상 펩타이드 합성 방법을 사용해 자동 합성기에서 합성하였다. 반응 용기로부터 수지를 제거한 후, 이전 섹션에 기술된 바와 같이, 올레핀 아미노산과의 커플링만 수동으로 수행하였다.

Scott J. M. and colleagues (Scott J.M. et al., "Application of Ring-Closing Metathesis to the Synthesis of Rigidified Amino Acids and Peptides", 1996, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118 (40), pp 9606-9614)에 언급된 바와 같이, 수지로부터 선형 펩타이드를 절단한 후 1세대 그럽스 촉매를 사용해 폐환 복분해 반응 (ring-closing metathesis reaction)을 용액에서 수행하였다.

탈보호된 펩타이드를 메틸-tert-부틸 에테르를 사용해 4℃에서 석출한 후 동결건조하였다.

동결건조된 펩타이드를 C18 컬럼 (상세 내용은 화합물 특정화 참조)을 사용해 역상 HPLC로 정제하였다. 펩타이드를 LC-MS-ESI로 동정하였다. 모든 화합물에 대한 전체 질량 스펙트럼 데이터는 아래 표 1에 나타낸다.

HPLC 조건:

IDP-wtL05. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 22%-32%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. =10,38). HPLC에 따른 순도 99,0%;

IDP-intwtL05. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 23%-33%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,82). HPLC에 따른 순도 98,17%;

IDP-LLCb01. 화합물은 HPLC-RP (Agilet-Zorbax C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 80% + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 32%-42%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 10,40). HPLC에 따른 순도 96,4%;

IDP-LLCb02. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 80% + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 34%-44%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 8,82). HPLC에 따른 순도 97,86%;

IDP-LS05. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 29%-39%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 6,90). HPLC에 따른 순도 95,10%;

IDP-LS13. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 42%-52%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,5). HPLC에 따른 순도 95,98%;

IDP-LS15. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 37%-47%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,72). HPLC에 따른 순도 95,48%;

IDP-LS16. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 46%-56%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,43 및 11,20). HPLC에 따른 순도 62,5% plus 35,8%;

IDP-LS17. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 55%-65%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 10,7). HPLC에 따른 순도 98,4%;

IDP-La05. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 35%-45%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,73-15,45). HPLC에 따른 순도 95,89%;

IDP-Lb01. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 80% + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 55%-65%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 6,55-6,88). HPLC에 따른 순도 80,9%;

IDP-Lb02. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 35%-65%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 12,99). HPLC에 따른 순도 95,9%;

IDP-Lb03. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 44%-64%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,29-11,04). HPLC에 따른 순도 95,09%;

IDP-Lb04. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 80% + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 49%-59%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,78-10,1). HPLC에 따른 순도 96,58%;

IDP-Lb05. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 52%-72%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 9,98-10,37). HPLC에 따른 순도 96,7%; 및

IDP-Lb06. 화합물은 HPLC-RP (C-18 컬럼; A 펌프: H₂O + 0.1% TFA; B 펌프 아세토니트릴 80% + 0.1% TFA)에서 선형 농도 구배 B 42%-52%를 20분간 적용하여 정제하였다 (R. T. = 7,65-8,78). HPLC에 따른 순도 95,11%.

X 2가 라디칼은 식:

의 화합물이고;

L 2가 라디칼, 즉 -(CH₂)₆-CH=CH-(CH₂)₃-는 각 서열에서 X 라디칼 양쪽을 연결한다.

세포주:

HL-60, 전골수모세포 (promyeloblast) (급성 골수성 백혈병, AML), ECACC: 98070106

MCF-7, 상피 (유방암), ECACC: 86012803

RPMI, 림프모세포 (골수종), ATCC® CCL155™

U266, 림프모세포 (골수종), ATCC® TIB196™

NCI-H82, 상피 (소 세포성 폐암, SCLC), ATCC-CRL-5811

NCI-H187, 상피 (소 세포성 폐암, SCLC), ATCC-CRL-5804

NCI-510A, 상피 (소 세포성 폐암, SCLC), ATCC-HBT-124

세포 배양

세포주 MCF-7은 10% 소 태아 혈청 불활화된 (FBS) (Gibco-BRL 10106-169)가 첨가된 DMEM 글루코스 고 함유 배지 (Dulbecco's Modified Eagle Solution, Gibco-BRL 31966-21) 중에 CO₂ (6%) 및 37℃ 조건하 인큐베이터에서 배양하였다. 세포주 HL-60, RPMI 및 U266은 10% 소 태아 혈청 불활화된 (FBS) 및 2 mM 글루타민 (Sigma G7513)이 첨가된 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 중에 37℃ 인큐베이터에서 배양하였다.

세포주 NCI-H82, NCI-H187은 10% 소 태아 혈청 불활화된 (FBS) 및 2 mM 글루타민 (Sigma G7513)이 첨가된 RPMI-1640 (Sigma R8758) 배지 중에 37℃ 인큐베이터에서 배양하였다. 세포주 NCI-H510A는 10% 소 태아 혈청 불활화된 (FBS) 첨가된 F12K 배지 중에 인큐베이터에서 배양하였다.

증폭 단계 및 분석시, 부착 세포를 DPBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline, Sigma D1283)로 3회 헹군 다음 5분간 트립신 ([0,5 g / ml] / EDTA [0,2 g/ml]) (Gibco-BRL, 15400054)으로 DPBS 용액 중에서 37℃에서 처리하고, 탈부착되면 배양 배지로 옮겼다. 비-부착 세포는 원심분리하고, 배양 배지로 옮겼다. 세포는 트리판-블루로 표지한 후 Neubauer 챔버에서 계수하였다. 각각의 분석은 생존성이 90% 보다 높을 경우에만 수행하였다.

생존성 분석

MCF-7 및 NCI-H187 세포는 5000 세포/웰 밀도로 접종하고; NCI-H82는 2500 세포/웰 밀도로 접종하고; HL-60, RPMI, U266 및 NCI-H510A는 10000 세포/웰 밀도로 96웰 플레이트에 배지 100 ㎕ 중에 접종하였다. 24시간 후, 검사 화합물을 첨가하여, 농도 100 μM에서 시작해 연속 희석 (1:1)하여 용량/반응 곡선을 구하였다. 대조군은 비처리 세포이다. 각각의 실험은 3세트로 수행하였다.

세포를 CO₂ 분위기 및 37℃ 조건하에 인큐베이터에서 48-72시간 배양하였다. MTT (3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드) 분석, 알라마르 블루® (Biosource DAL1100) 및 헥소스아미니다제 활성 검사를 제조사 지침에 따라 연이어 이용해, 세포 생존성을 측정하였다.

분석은 다음과 같이 진행하였다:

MTT: 1. MTT 스톡 용액 (475989 Calbiochem)은 PBS 1x 내 5 mg/ml이었다. 음성 대조군 (실험 노이즈)으로서, 웰 3개에는 SDS 10%/H₂O 용액을 20 ㎕/웰로 처리하였다. 알라마르 블루/헥소스아미니다제에 대해 동일한 대조군을 사용하였다. MTT 용액을 10 ㎕/웰로 첨가하고, 플레이트를 3-4시간 인큐베이션하였다. 배지를 버리고, 추출 완충제 (PBS 1x, 15% SDS, 50% Na N,N-다이메틸포름아미드, pH 4,7) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오르비탈 교반 하에 실온에서 16시간 인큐베이션하였다. 마지막으로 570nm에서 흡광도를 측정하였다.

알라마르 블루: 10 ㎕ 알라마르 블루 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에 넣어 4시간 인큐베이션하였다. 535/590 (여기/방출) 형광 비율을 Cytofluor (Millipore) 형광측정기에서 측정하였다. 알라마르 블루 용액 처리 직전에 비처리 세포에 2% Triton X100을 처리하여 세포용해하여, 블랭크 대조군을 측정하였다.

헥소스아미니다제 활성 검사: 알라마르 블루 실험 후, 배지를 버리고, 플레이트를 PBS로 1회 헹구었다. 헥소스아미니다제 기질 (p-니트로페놀-N-아세틸-beta-D-글루코스아미드 7.5 mM [Sigma N-9376] 60 ㎕, 소듐 사이트레이트 0.1 M, pH 5.0, 0.25% Triton X-100)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 세포 타입에 따라 2-5시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다 (세포 타입에 따른 헥소스아미니다제 활성 차이). 인큐베이션 시간 종료 후, 검출 용액 (글리신 50 mM, pH 10.4; EDTA 5 mM) 90 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 410 nm에서 흡광도를 측정하였다. 블랭크 대조군은 전술한 바와 동일하다.

통계

데이타 분석을 수행하여, 100%로 설정한 음성 대조군 값 대비 표준화된 세포 생존성 %를 계산하였다. 용량/반응 곡선은 시그모이드 방정식의 용량-반응 (가변성 기울기)으로 피팅되었으며, EC50 값을 다음과 같이 계산하였다:

Y = 하부 (Bottom) + (상부 (Top) - 하부 (Bottom) )/(1+10^{[(LogEC50-X) * 힐 슬로프 (HillSlope)]},

식에서, X는 화합물 농도 (log 스케일)이고, Y는 반응이다.

계산 및 그래프는 GraphPad Prism (윈도우용 Prism 6)으로 수행하였다.

2. 결과

2.1 효능 결과

실험 데이터를 아래 표 2 및 3에 요약 개시한다.

야생형 서열 IDP-wtL05는 RPMI 세포주에서 활성을 나타내며, 이는 백혈병, 골수종 및 유방암 세포주에서 항암 활성을 나타낸 IDP-LS05, IDP-LS13 및 IDP-LS15에서와 같이, 스테이플링 존재시 개선되었다.

IDP-LS16 및 IDP-LS17 역시 골수종 세포주에서 항암 활성을 나타낸다.

표 3에 나타낸 바와 같이, 스테이플 (staple) 함유는, SCLC 세포주에서 항암 활성을 나타낸 IDP-La05 경우에서와 같이, 또한 항암 활성을 개선한다.

IDP-LLCb01, IDP-LLCb02, IDP-Lb01, IDP-Lb02, IDP-Lb03, IDP-Lb04, IDP-Lb05 및 IDP-Lb06 역시 SCLC 세포주에서 항암 활성을 나타내었다.

완결성을 목적으로 본 발명의 다양한 측면들을 아래 번호 매겨진 항목들로 나타낸다:

항목 1. 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염:

상기 식에서,

"m", "n", "p" 및 "q"는 0 및 1로부터 선택되는 정수이고;

"r"은 1-10으로 구성되고;

C-말단은 -C(O)R₄이고;

N-말단은 -NHR₅이고;

R₁₇ 및 R₁₈은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임.

항목 2. 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자를 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i+4" 또는 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 연결하는 식 (II)의 2가 라디칼 링커를 포함하는, 항목 1에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염:

-[(R₁)_a-(R₂)-(R₃)_b]_c- (II)

상기 식 (II)에서,

"a" 및 "b"는 동일하거나 또는 상이하게 0 또는 1이고;

"c"은 1-10으로 구성되고;

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

고리 시스템은 독립적으로 할로겐, -OH, -NO₂, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)할로알킬 및 (C₁-C₁₀)알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되고,

R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃,R₁₄,R₁₅및 R₁₆은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;

링커에 의해 연결된 아미노산이 식 (III)이고:

상기 식 (III)에서,

R₁₉은 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐 및 고리 1-3개를 포함하는 3-14원성의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼이되,

각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;

항목 3. "r", "a", "b", 및 "c"가 1인, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 4. R₁ 및 R₃가 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

R₂가 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;

R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼인,

전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 5. R₁, R₃ 및 R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬이고; R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 6. "m" 및 "n"이 동일한 의미이고; "p" 및 "q"가 동일한 의미인, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 7. C-말단이 -C(O)OH 또는 -C(O)NH₂이고, N-말단이 -NH₂인, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 8. 식 (II)의 2가 라디칼 링커가 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자 사이에 존재하고, 상기 펩타이드가 식 (Ia) 또는 (Ib)인, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 9. 서열번호 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되는, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 10. 표지 물질 또는 약물이 접합된, 전술한 임의 항목에 따른 식 (I)의 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

항목 11. 전술한 임의 항목에서 정의되는 펩타이드 및 선택적으로, 세포 침투성 펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.

항목 12. 항목 1-10 중 임의 항목에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 항목 11에 따라 정의되는 융합 단백질을 치료학적 유효량으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는, 약학적 조성물.

항목 13. 의약제로서 사용하기 위한, 항목 1-10 중 임의 항목에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 항목 11에 따라 정의되는 융합 단백질.

항목 14. 암 치료에 사용하기 위한, 항목 1-10 중 임의 항목에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 항목 11에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 항목 12에 따라 정의되는 약학적 조성물.

항목 15. 암이 백혈병, 골수종 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 항목 14에 따라 사용하기 위한 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.

SEQUENCE LISTING <110> IDP DISCOVERY PHARMA, S.L. <120> Anticancer peptides <130> P4098PC00 <150> EP17382533.2 <151> 2017-08-02 <160> 29 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 1 Arg Lys Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Arg Phe Leu Ala Leu Arg Asp 1 5 10 15 Gln <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 11, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 7, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 2 Arg Lys Arg Xaa Asn Asp Leu Arg Ser Arg Xaa Leu Ala Leu Arg Asp 1 5 10 15 Gln <210> 3 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 15, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 3 Arg Lys Arg Arg Asn Asp Leu Xaa Ser Arg Phe Leu Ala Leu Xaa Asp 1 5 10 15 Gln <210> 4 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 17, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 10, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 4 Arg Lys Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Xaa Phe Leu Ala Leu Arg Asp 1 5 10 15 Xaa <210> 5 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 13, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 6, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 5 Ala Pro Lys Val Val Xaa Leu Ser Lys Ala Leu Glu Xaa Leu Gln Ala 1 5 10 15 <210> 6 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 15, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 6 Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Xaa Lys Ala Leu Glu Tyr Leu Xaa Ala 1 5 10 15 <210> 7 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 15, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 7 Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Xaa Phe Leu Ala Leu Arg Asp Xaa Val 1 5 10 15 Pro <210> 8 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 8 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Ser Lys Ala Pro Lys Val Val Ile Leu 1 5 10 15 Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu Gln Ala 20 25 <210> 9 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 9 Arg Gln Ile Lys Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys Ser 1 5 10 15 Lys Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu Gln 20 25 30 Ala <210> 10 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 9, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 1, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 10 Xaa Lys Ala Pro Lys Val Val Xaa Leu Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 11 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 9, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 2, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 11 Ser Xaa Ala Pro Lys Val Val Ile Xaa Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 12 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 10, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 3, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 12 Ser Lys Xaa Pro Lys Val Val Ile Leu Xaa Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 13 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 11, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 4, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 13 Ser Lys Ala Xaa Lys Val Val Ile Leu Ser Xaa Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 12, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 5, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 14 Ser Lys Ala Pro Xaa Val Val Ile Leu Ser Lys Xaa Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 15 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 13, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> the amino acid is of formula (III), being R19 a -CH3 radical; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 6, by the linker -(CH2)6-CH=CH-(CH2)3- <400> 15 Ser Lys Ala Pro Lys Xaa Val Ile Leu Ser Lys Ala Xaa Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 16 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 16 Ser Lys Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 Gln Ala <210> 17 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 15, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 17 Ser Lys Ala Pro Lys Val Val Xaa Leu Ser Lys Ala Leu Glu Xaa Leu 1 5 10 15 <210> 18 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 17, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 10, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 18 Ser Lys Ala Pro Lys Val Val Ile Leu Xaa Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 Xaa <210> 19 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 1, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 19 Xaa Lys Ala Pro Lys Val Val Xaa Leu Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 20 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 9, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 2, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 20 Ser Xaa Ala Pro Lys Val Val Ile Xaa Ser Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 21 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 10, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 3, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 21 Ser Lys Xaa Pro Lys Val Val Ile Leu Xaa Lys Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 22 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 11, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 4, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 22 Ser Lys Ala Xaa Lys Val Val Ile Leu Ser Xaa Ala Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 23 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 12, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 5, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 23 Ser Lys Ala Pro Xaa Val Val Ile Leu Ser Lys Xaa Leu Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 24 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 13, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (13)..(13) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 6, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 24 Ser Lys Ala Pro Lys Xaa Val Ile Leu Ser Lys Ala Xaa Glu Tyr Leu 1 5 10 15 <210> 25 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 11, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 4, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 25 Arg Lys Arg Xaa Asn Asp Leu Arg Ser Arg Xaa Leu Ala Leu Arg Asp 1 5 10 15 Gln <210> 26 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 15, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 26 Arg Lys Arg Arg Asn Asp Leu Xaa Ser Arg Phe Leu Ala Leu Xaa Asp 1 5 10 15 Gln <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 17, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 10, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 27 Arg Lys Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Xaa Phe Leu Ala Leu Arg Asp 1 5 10 15 Xaa <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 15, by the linker "L" as defined in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (15)..(15) <223> the amino acid is of formula (III) as defined in claim 1; the alpha carbon of this amino acid being connected to the alpha carbon of amino acid at position 8, by the linker "L" as defined in claim 1 <400> 28 Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser Xaa Phe Leu Ala Leu Arg Asp Xaa Val 1 5 10 15 Pro <210> 29 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide <400> 29 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Lys Arg Arg Asn Asp Leu Arg Ser 1 5 10 15 Arg Phe Leu Ala Leu Arg Asp Gln 20

Claims

식 (I)로 이루어진 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자를 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i+4" 또는 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 연결하는 식 (II)의 2가 라디칼 링커 "L"을 포함하는, 식 (I)의 서열을 포함하는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염, 또는 서열번호 25, 26, 27 또는 28의 서열에 대한 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진 펩타이드 또는 이의 약제학적 염:

상기 식에서,
"m", "n", "p" 및 "q"는 0 및 1로부터 선택되는 정수이고;
"r"은 1-10으로 구성되며;
C-말단은 -C(O)R₄이고;
N-말단은 -NHR₅이며;
R₄는 -OH 및 -NR₁₇R₁₈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;
R₅는 -H 및 (C₁-C₂₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이며; 및
R₁₇ 및 R₁₈은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
-[(R₁)_a-(R₂)-(R₃)_b]_c- (II)
상기 식 (II)에서,
"a" 및 "b"는 동일하거나 또는 상이하게 0 또는 1이고;
"c"은 1-10으로 구성되며;
R₁ 및 R₃는 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬; 할로겐, (C₁-C₁₀)알킬, -OR₆, -NR₇R₈, -SR₉, -SOR₁₀, -SO₂R₁₁ 및 -CO₂R₁₂으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, (C₁-C₁₀)알킬; (C₂-C₁₀)알케닐; 할로겐, (C₁-C₁₀)알킬, -OR₆, -NR₇R₈, -SR₉, -SOR₁₀, -SO₂R₁₁ 및 -CO₂R₁₂으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, (C₂-C₁₀)알케닐; (C₂-C₁₀)알키닐; 및 할로겐, (C₁-C₁₀)알킬, -OR₆, -NR₇R₈, -SR₉, -SOR₁₀, -SO₂R₁₁ 및 -CO₂R₁₂으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된, (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
R₂는 -O-, C(=O), C(=O)NR₁₃, C(=O)O, S(=O), S(=O)₂, NR₁₄, (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐, -NR₁₅-NR₁₆-, -N=N-, -S-S- 및 고리 1-3개를 포함하는 3-14원성의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이되,
각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;
고리는 분리되어 있거나 또는 부분 융합 또는 완전 융합되어 있으며,
공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
고리 시스템은 독립적으로 할로겐, -OH, -NO₂, (C₁-C₁₀)알킬, (C₁-C₁₀)할로알킬, 및 (C₁-C₁₀)알킬-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼에 의해 선택적으로 치환되며;
R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃,R₁₄,R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 -H 및 (C₁-C₁₀)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고;
링커에 의해 연결된 아미노산은 식 (III)의 화합물이며:

상기 식 (III)에서,
R₁₉은 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐, (C₂-C₁₀)알키닐 및 고리 1-3개를 포함하는 3-14원성의 공지된 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼이되,
각각의 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고;
고리는 분리되어 있거나 또는 부분 융합 또는 완전 융합되어 있으며,
공지된 고리 시스템을 구성하는 각 요소는 -CH-, -CH₂-, -NH-, -N-, -SH-, -S- 및 -O-로 이루어진 군으로부터 선택됨.
제1항에 있어서,
"r", "a", "b" 및 "c"가 1인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R₁ 및 R₃가 독립적으로 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이고;
R₂가 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 2가 라디칼이며; 및
R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬, (C₂-C₁₀)알케닐 및 (C₂-C₁₀)알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1가 라디칼인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R₁, R₃ 및 R₁₉이 (C₁-C₁₀)알킬이고; 및 R₂가 (C₂-C₁₀)알케닐인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
"m" 및 "n"이 동일한 의미이고; 및 "p" 및 "q"가 동일한 의미인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 C-말단이 -C(O)OH 또는 -C(O)NH₂이고; N-말단이 -NH₂인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (II)의 2가 라디칼 링커가 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자와 식 (I)의 펩타이드 서열에서 "i+7" 위치에 위치한 아미노산의 α 탄소 원자 사이에 존재하고,
상기 펩타이드가 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염:

상기 식에서, "m", "n", "p", "q", L 및 R₁₉은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서의 정의와 동일하게 정의됨.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
서열번호 1, 2, 3, 4 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
서열번호 1, 2, 3 또는 7의 서열에 대한 동일성이 85% 내지 95%인 아미노산 서열을 가진 펩타이드인, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
표지 물질 또는 약물이 접합된, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 펩타이드 및 세포 침투성 펩타이드를 포함하는, 융합 단백질.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 제10항에 따라 정의되는 융합 단백질을 치료학적 유효량으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는, 약학적 조성물.
의약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 제10항에 따라 정의되는 융합 단백질.
암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 제10항에 따라 정의되는 융합 단백질 또는 제11항에 따라 정의되는 약학적 조성물.
제13항에 있어서,
상기 암이 백혈병, 골수종, 유방암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 펩타이드 또는 이의 약제학적 염 또는 융합 단백질 또는 약학적 조성물.