KR101970709B1 - ＰＬＫ１ 단백질에 대한 항원―특이 Ｔ 세포 면역반응을 유도하는 ＨＬＡ―Ａ２ 아형―특이 ＰＬＫｌ―유래 항원결정기 - Google Patents

ＰＬＫ１ 단백질에 대한 항원―특이 Ｔ 세포 면역반응을 유도하는 ＨＬＡ―Ａ２ 아형―특이 ＰＬＫｌ―유래 항원결정기 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A2 아형-특이 PLK1-유래 항원결정기에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 본 발명은 PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A2 아형-특이 PLK1-유래 항원결정기는 종양세포에 대하여 특이적인 CD8+T 세포 면역반응을 제공할 수 있다.

Description

ＰＬＫ１ 단백질에 대한 항원―특이 Ｔ 세포 면역반응을 유도하는 ＨＬＡ―Ａ２ 아형―특이 ＰＬＫｌ―유래 항원결정기{Epitopes of PLK1 specific to HLA-A2 subtype inducing antigen-specific T cell immune response against PLK1}
본 발명은 PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A*0201 아형-특이 PLK1-유래 항원결정기에 관한 것이다.
모든 항원에 대한 T 세포 면역반응은 항원-제시 세포(antigen presenting cell, APC)의 항원처리 과정에 의해 항원-유래 펩타이드 단편(항원 결정기; epitope)과 주조직복합체(major histocompatibility complex; MHC)가 결합된 후 항원-제시 세포의 표면에 제시되는 MHC/펩타이드 항원 복합체를 T 세포가 인식하여 활성화되면서 시작된다.
항원에 특이적으로 반응하는 T 세포는 다양한 사이토카인을 분비하여 또 다른 면역반응을 활성화하거나 MHC/펩타이드 항원 복합체를 제시하는 표적세포를 인식하여 살해하는 세포독성 기능을 가지는 살해 T 세포로 분화된다.
이러한 T 세포 면역반응을 유도하는 최소한의 항원-유래 펩타이드 단편을 항원결정기라고 하며, 항원결정기와 MHC 분자와의 결합 친화력에 따라서 T 세포의 활성화 정도가 달라진다. MHC 분자는 사람마다 다양한 아형이 존재하며, 하나의 항원결정기에 대해서 MHC 분자들은 다양한 결합 친화력을 가질 수 있으며, 특정한 펩타이드들은 여러 가지 다른 MHC 아형에 결합되어 세포표면에 제시될 수 있음이 보고되어 있다.
세포독성 기능을 가지는 살해 T 세포로 분화되는 CD8+T 세포의 항원인식은 MHC class-I 유전자의 다양한 대립유전자 아형에 의해서 조절되기 때문에 효율성이 높은 항-종양 면역반응을 유도하는 종양백신 또는 T 세포 면역치료법 개발에 사용하기 위한 후보물질의 동정은 다수의 사람에게서 존재하고 있는 MHC class-I 아형에 반응하는 항원결정기의 규명이 필수적으로 이루어져야 한다. 사람에서 발현하는 MHC 분자는 human leukocyte antigen (HLA)로서 가장 많이 발현/존재하는 HLA 아형 은 HLA-A2 아형이며, 그 중에서 HLA-A*0201에 대한 연구가 가장 활발히 진행되고 있다.
폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase-1; PLK1)는 다양한 세포 분열 프로세스를 조절하는 필수적인 유사분열 키나아제로서, 폐암, 유방암, 갑상선암, 대장 및 직장암, 전립선암, 난소암 등을 포함한 고형암에서 정상 조직에 비해 높게 발현됨이 보고되어 있으며, PLK1 단백질에 의한 표적-단백질의 인산화를 억제함으로써 종양세포의 사멸을 유도할 수 있음이 밝혀진 이후, 임상 1,2,3 상을 통하여 PLK1 억제제가 항암제로 보편화되는 단계이다. 더불어 PLK1 단백질이 종양세포에서 과-발현되어 종양-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 종양-표적 항원으로 이용될 수 있음이 보고되어 있다.
그러나, PLK1 단백질에 대한 특이적인 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A2에 특이적인 PLK1의 항원결정기는 아직 보고된 바 없다.
국내공개특허공보 제2012-0119538호 (2012.10.31)
본 발명의 목적은 PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A2 아형에 특이적인 PLK1-유래 항원결정기를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 PLK1-유래 항원결정기의 약제학적 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 SEQ ID NOS: 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택되고, HLA-A2 아형에 특이적인, 세포 독성 T 림프구(CTL)에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase-1; PLK1)의 항원결정기를 제공한다.
본 발명은 또한 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기; 및 MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체가 표면에 제시된, 항원-제시 세포를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 항원-제시 세포를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 항원-제시 세포를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 항원-제시 세포에 제시되는, 상기의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기; 및 MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체를 특이적으로 인식하는 세포 독성 T 림프구를 제공한다.
본 발명은 또한 상기 세포 독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 세포 독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A2 아형에 특이적인 PLK1-유래 항원결정기를 제공하는 효과가 있다. 상기 PLK1-유래 항원결정기는 PLK1를 특이적으로 발현하는 암의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
도 1은 야생형 PLK1 항원결정기와 재조합을 위해 최적화된 PLK1 항원결정기 서열(상단), 및 다수의 PLK1의 항원결정기로 구성된 재조합 DNA가 삽입된 발현 벡터(하단)를 나타낸 것이다.
도 2는 다수의 야생형 PLK1 항원결정기로 구성된 재조합 DNA와, 재조합을 위해 최적화된 다수의 PLK1 항원결정기로 구성된 재조합 DNA를 HLA-A2 형질전환 마우스에 전기천공 후 비장에서 나타나는 면역반응을 확인한 EliSpot 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 HLA-A2에 특이적인 PLK1-유래 항원결정기 후보 중 PLK1123 (SDFVFVVLEL), PLK1477 (TLLKYFRNYM), PLK1541 /21 (LILCPLMAAV)의 CD8+T 세포 면역반응을 CD107a/b를 통해 확인한 유세포 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 HLA-A2에 특이적인 PLK1-유래 항원결정기 후보 중 PLK1123 (SDFVFVVLEL), PLK1477 (TLLKYFRNYM), PLK1541 /21 (LILCPLMAAV)를 수지상세포 백신 및 펩타이드-기반 백신 전략으로 HLA-A2 형질전환 마우스에 면역주입하여 나타나는 면역반응을 확인한 EliSpot 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 HLA-A2 주조직복합체를 발현하는 형질전환 마우스(Transgenic mouse)를 이용하여 PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A*0201 아형에 특이적인 PLK1-유래 항원결정기를 규명하고, 규명된 PLK1-유래 항원결정기를 사용하여 유도된 CD8+T 세포의 HLA-A2-양성 종양에 대해 특이적으로 인식할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 SEQ ID NOS: 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택되고, HLA-A2 아형에 특이적인, 세포 독성 T 림프구(CTL)에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase-1; PLK1)의 항원결정기를 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어, "항원결정기(epitope)"는 HLA-A2 아형을 표현하는 개체에서 CD8+T 세포의 면역반응을 유도하는 CTL의 펩타이드 항원결정기를 의미한다. 본 발명은 사람 또는 마우스의 PLK1에서 생물정보학 프로그램을 이용하여 HLA-A*0201과 결합친화력이 높을 것으로 예상되는 PLK1의 펩타이드 28개를 선장하였다. 상기 28개의 항원결정기 펩타이드들은 각각 약 9 내지 10개의 아미노산으로 이루어져 있다. 상기 결합친화력이란 "항원결정기가　항원-제시 세포 표면 위에　있는　주조직접합체와　결합하는　정도"를 의미하며, 결합친화력이　높을수록　T 세포의　활성화가　효율적이라고　알려져　있다.
본 발명에서 용어, "MHC(Major Histocompatibility Complex)"는 항원-제시 세포가 외부 항원을 T 세포에 나타낼 때 외부 항원과 함께 T 세포 수용체와 결합함으로써 T 세포 분화를 유도하는 고도의 다형성(polymorphism)을 갖는 부위로서 장기 이식 시 조직 적합성을 결정하는 중요한 세포 표면 분자이다. MHC 클래스 I 면역반응은, 종양 항원에 대한 면역반응에서 MHC 클래스 Ⅰ 경로를 거친 항원-제시 세포가 제시한 항원결정기에 의해 자극된 CD8+T 세포가 수행하는 반응을 의미하는 것으로, CD8+T 세포는 IFN-γ 분비와 세포독성의 두 가지의 기능을 수행한다.
본 발명에서 용어, "HLA(human leukocyte antigen)"는 사람의 MHC로, 사람의 백혈구 표면에서 발현된다. HLA-A2 상위유형은 가장 빈번한 HLA 중 하나로 동양인과 서양인에게서 모두 40 내지 50% 정도 발현되며, A*0201, A*0202, A*0203, A*0204, A*0205, A*0206, A*0207, A*6802, A*6901 등의 아형을 포함한다. 본 발명에서는 HLA-A2 아형의 사람에서 존재하는 MHC에 반응하는 PLK1의 항원결정기 펩타이드를 선별하였다.
따라서, 본 발명의 PLK1의 항원결정기는 CTL에 의해 인식되는 HLA-A2 아형, 더 구체적으로, HLA-A*0201 아형에 특이적인 펩타이드로, 마우스 또는 인간에서 유래한 SEQ ID NOS: 1(PLK1123), 2(PLK1477), 3(PLK1541 21) 및 4(PLK1542)에 기재된 아미노산 서열일 수 있다.
본 발명은 또한 상기 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 PLK1의 항원결정기를 유효성분으로 함유하는 의약은 예를 들면, 본 발명의 PLK1의 항원결정기를 단독 또는 세포 운반체를 이용하여 종양 환자 등에게 투여함으로써 종양 예방, 재발억제(relapse), 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 PLK1의 항원결정기가 항원-제시 세포 내에서 MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여, 세포 표면에 고밀도로 제시됨으로써, 종양 특이적 CTL이 체내에서 효율적으로 증식하게 되어, 이로써 종양의 예방, 재발억제(relapse), 또는 치료가 달성된다.
상기 종양은 PLK1을 과발현하는 것으로, 예컨대, 악성흑색종, 림프종, 대장암, 신경교종, 신장암, 난소암, 유방암, 교모세포종, 백혈병, 및 자궁경부암을 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물은 PLK1의 항원결정기와 함께 세포성 면역이 효과적으로 성립되도록 면역보강제(또는 어쥬번트)와 투여하거나, 입자상의 제형으로 하여 투여할 수 있다.
상기 어쥬번트는 면역세포의 초기 활성화 과정에서 비특이적으로 항원에 대한 면역 반응을 촉진하는 물질로, 숙주에게 면역원은 아니지만 면역계의 세포의 활성을 증대시킴으로써 면역을 강화하는 제제, 분자 등을 의미한다(Warren et al., Annu Rev Immunol 4: 369, 1986). 본 발명의 조성물과 함께 투여되어 면역 반응을 증강시킬 수 있는 어쥬번트는 임의의 다양한 어쥬번트를 포함하며, 전형적인 어쥬번트로는 프로인트 어쥬번트((Freund adjuvant), 알룸 화합물(alum compound), 무라밀 디펩타이드(muramyl dipeptide), 리포폴리싸카라이드(LPS), 모노포스포릴 리피드 A, 또는 쿠일 A 등이 알려져 있다. 상기 어쥬번트는 종양 예방용 조성물(백신)과 동시에 투여되거나 시간 간격을 두고 순차적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 유효량의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
상기 대상체는 개, 고양이, 랫트, 마우스, 인간 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한하지는 않는다.
본 발명은 또한 상기 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기; 및 MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체가 표면에 제시된, 항원-제시 세포에 관한 것이다.
상기 항원-제시 세포는 수지상세포, 단핵세포, CD4+T 세포, B 세포 및 γδ T(gamma delta T) 세포로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 상기 CD4+T 세포, B 세포 및 γδT 세포는 미경험(naive) 상태, 활성화 상태, 또는 증폭(expansion)된 상태인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 항원-제시 세포는 CTL에 의해 인식되는 PLK1의 항원결정기를 코딩하는 핵산을 항원-제시세포에 도입하여 제조될 수 있다.
상기 핵산은 가장 광의적인 의미로 사용되며, 단일가닥(ss) DNA, 이중가닥(ds) DNA, cDNA, (-)-RNA, (+)-RNA, dsRNA 등을 포괄한다.
본 발명의 핵산을 항원-제시 세포 내로 도입하는 방법으로 벡터에 의한 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 용어 "벡터"는 자신에게 연결된 다른 핵산을 운반할 수 있는 핵산 분자를 말한다. 벡터의 한 유형으로 "플라스미드"가 있는데, 플라스미드란 추가의 DNA 분절을 결찰시킬 수 있는 원형의 이중 가닥 DNA 루프를 말한다. 벡터의 또 다른 유형으로는 추가적인 DNA 분절을 바이러스 게놈으로 결찰시킬 수 있는 바이러스 벡터가 있다. 일부 벡터는 숙주세포로 도입될 때 이 숙주세포 내에서 자가 복제할 수 있다(예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예를 들어, 비에피솜 포유동물 벡터)는 숙주세포로 도입될 때 숙주세포의 게놈으로 통합되어, 숙주 게놈과 함께 복제될 수 있다. 또한, 일부 벡터는 이들이 작동 가능하게 연결되어 있는 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 본 명세서에서 이러한 벡터를 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히, "발현 벡터")라 한다. 일반적으로, 재조합 DNA 기법에 유용한 발현 벡터는 대개 플라스미드의 형태로 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 벡터 유형이기 때문에, "플라스미드"와 "벡터"는 서로 교환하여 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능을 제공하는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스 벡터, 아데노-관련 바이러스(AAV) 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 바큘로바이러스 벡터)와 같은 다른 형태의 발현 벡터도 포함한다. 바람직하게는, 렌티바이러스 벡터를 사용할 수 있다. 형질전환은 핵산을 유기체, 세포, 조직 또는 기관에 도입하는 어떤 방법도 포함되며, 당 분야에서 공지된 바와 같이 숙주세포에 따라 적합한 표준 기술을 선택하여 수행할 수 있다. 이런 방법에는 전기천공(electroporation), 원형질 융합, 인산칼슘(CaPO4) 침전, 염화칼슘(CaCl2) 침전, 실리콘 카바이드 섬유 이용한 교반, 아그로박테리아 매개된 형질전환, PEG, 덱스트란 설페이트, 리포펙타민 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 상기 항원-제시 세포를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 항원-제시 세포를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
상기 항원-제시 세포는 백신 또는 면역치료제로 사용될 수 있다.
상기 백신(또는 면역원성 조성물)은 동물에 접종 시 항암 면역 또는 암 억제를 유도하는 물질을 가리키며, 본 발명의 PLK1의 항원결정기는 PLK1을 발현하는 암세포에 강하고 특이적인 면역반응을 유도할 수 있고, PLK1을 발현하는 암은 악성흑색종, 림프종, 대장암, 신경교종, 신장암, 난소암, 유방암, 교모세포종, 백혈병, 및 자궁경부암 등을 포함하나, 이에 제한하지는 않는다.
상기 면역치료제는 면역 반응을 증가시키거나, 종양의 치료 또는 예방에 바람직한 면역 반응의 일부를 선택적으로 상승시킬 수 있다. 본 발명의 항원-제시 세포는 세포 내로 도입되어 PLK1의 항원결정기를 발현하면, PLK1의 항원결정기가 항원-제시 세포 내에서 MHC 클래스 Ⅰ 항원 또는 Ⅱ 항원과 결합하여, 세포 표면에 고밀도로 제시됨으로써, 종양 특이적 CTLs가 체내에서 효율적으로 증식하게 되어, 이로써 PLK1을 발현하는 종양의 예방, 재발억제(relapse), 또는 치료가 달성된다.
본 발명은 또한 상기 항원-제시 세포에 제시되는, 상기의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기; 및 MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체를 특이적으로 인식하는 세포 독성 T 림프구에 관한 것이다.
상기 CTL은 항원-제시 세포에 제시되는 PLK1의 항원결정기/MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체를 특이적으로 인식하는 CD4+T 세포 또는 CD8+T 세포를 포함하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 CTL은 시험관내에서 유도된 것으로, 시험관내 CTL과, 항원 특이적 방식으로 CTL을 활성화시키기에 충분한 시간 동안 적합한 항원-제시 세포의 표면에서 발현된 PLK1의 항원결정기가 로딩된 인간 유형 I 또는 II MHC 분자를 접촉시킴을 포함한다. 또는, 자가조직-종양-침투 림프구를 이용하여 CTL을 생성하거나; 자가 말초 혈액 림프구를 이용하여 CTL을 제조하거나; PLK1의 항원결정기를 수지상세포에 펄스하여 이용하거나 재조합 바이러스를 이용하여 감염시킴으로써 자가 CTL을 생성하거나; PLK1의 항원결정기와 함께 펄스되거나 재조합 바이러스에 의해 감염된 대식세포를 자가 CTL 제조에 사용하거나; 또는 인공항원제시세포를 사용하여 시험관내 T 세포의 감작을 통해 제조하는 방법을 사용할 수 있으나, 이에 제한하는 것은 아니다.
상기 CTL의 유도는 PLK1의 항원결정기를 항원-제시 세포에 의해 T 세포에 제시하여 CTL 유도를 검출함으로써 평가할 수 있다. 또한, 항원-제시 세포는 CD4+T 세포, CD8+T 세포, 마크로파지, 호산구(eosinophils), 및 NK 세포를 활성화하는 효과를 갖는다. CD4+T 세포는 또한 항암 면역에 있어 중요하기 때문에, PLK1의 항원결정기의 항암 면역 유도 작용은 상기 세포들의 활성화 효과를 지표로 이용하여 평가할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 세포 독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 상기 세포 독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 치료 방법을 제공한다.
상기 PLK1의 항원결정기에 의해 활성화된 CTL은 종양 치료에 유용하다.
상기 활성화된 CTL은 PLK1을 비정상적으로 발현하는 세포를 선택적으로 인식할 것이다. 바람직하게는, CTL은 TCR을 통해 HLA/펩타이드 복합체와 상호 작용(예를 들어 결합)함으로써 세포를 인식한다. 환자에서 CTL은 PLK1을 비정상적으로 발현하는 표적 세포를 사멸시키는 방법에 유용하다. 환자는 효과적인 수의 활성화된 CTL을 투여 받는다. 환자에게 투여된 CTL은 환자로부터 유래되거나 활성화될 수 있다(즉, 이는 자가 CTL이다). 또는, CTL은 환자가 아닌 다른 개체에서 유래된다. 물론, 바람직하게는, 공여자는 건강한 개체이다. 여기서 "건강한 개체"란 개체가 일반적으로 양호한 건강 상태를 가지고 있고, 바람직하게는 적격 면역계를 가지고, 더 바람직하게는, 용이하게 시험되거나 검출되는 어떠한 질병도 갖지 않음을 의미한다.
여기서 "비정상적으로 발현되는"이라는 것은 PLK1의 발현이 정상 수준에 비해 과발현되거나, 유전자가 종양이 유래된 조직에서는 침묵적이지만 종양에서는 발현되는 것을 의미한다. "과발현"이라는 것은 PLK1이 정상 조직에 존재하는 수준의 1.2배 이상으로 존재하는 것을 의미하고, 더 바람직하게는 적어도 2배, 더 바람직하게는 적어도 5배 또는 10배로 정상 조직에 존재하는 것을 의미한다.
생체내에서, 본 발명의 CTL에 대한 표적 세포는 종양의 세포(이는 종종 MHC 유형 II를 발현한다) 및/또는 종양을 둘러싸고 있는 기질 세포이다(종양 세포)(또한 종종 MHC 유형 II를 발현한다).
따라서, 본 발명의 CTL은 치료 조성물에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
CTL의 입양 전달 방법은 공지의 방법을 사용할 수 있어, 특별히 제한하지는 않는다.
본 발명의 종양 예방 또는 치료용 조성물은 시험관내, 생체내 또는 엑스 비보에서 진단적 또는 치료적 용도에 적합한 조성물을 이루는 활성성분 및 활성 또는 무활성 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 담체는 인산 완충화된 염수 용액, 인간 혈청 알부민(HSA) 등의 혈청 알부민, 재조합 인간 알부민(rHA), 젤라틴, 카세인 등을 포함하는 단백질 부형제와 같이, T 세포와 혼용가능한 임의의 약학적 담체를 포함한다.
담체, 안정화제 및 보강제의 예는, Martin REMINGTON'S PHARM. SCI, 18th Ed.(Mack Publ. Co., Easton (1995)) 및 the "PHYSICIAN'S DESK REFERENCE", 58nd Ed., Medical Economics, Montvale, NJ. (2004)를 참조한다. 용어 "담체"는 완충액 또는 pH 조정제를 포함할 수 있으며, 전형적으로 완충액은 유기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 대표적인 완충액으로는 시트르산의 염, 아스코르브산의 염, 글루콘산의 염, 카본산의 염, 타르타르산의 염, 숙신산의 염, 아세트산의 염 또는 프탈산의 염 등의 유기산 염; 트리스, 트로메타민 하이드로클로라이드 또는 포스페이트 완충액을 포함한다. 추가적인 담체로, 폴리비닐피롤리돈, 피콜(폴리머 당), 덱스트레이트(예, 사이클로덱스트린, 예컨대 2-하이드록시프로필-쿼드러셔(quadrature), -사이클로덱스트린), 폴리에틸렌 글리콜, 항산화제, 항-대전제, 계면활성제(예, "TWEEN 20" 및 "TWEEN 80" 등의 폴리소르베이트), 지질(예, 인지질, 지방산), 스테로이드(예, 콜레스테롤) 및 킬레이트제(예, EDTA) 등의 폴리머성 부형제/첨가제를 포함한다. 빙결 방지제 또는 강하제도 포함될 수 있다.
본 발명의 종양 예방 또는 치료용 조성물은 다양한 적정 제형으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 종양내, 동맥내(관절에서), 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 결절내(intranodal) 및 피하 경로와 같은 비경구 투여에 적합한 제형과 담체는 항산화제, 완충액, 정균제, 및 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장으로 만들어 줄 용질, 및 현탁제, 용해제, 증점제, 안정화제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액을 포함한다.
정맥내 또는 복강 투여가 본 발명의 종양 예방 또는 치료용 조성물의 투여에 바람직한 방법이다. 개체에게 투여된 세포의 투여량은 시간의 경과에 따라 개체에서 목적하는 유익한 치료적 반응을 달성하기에 유효한 양, 또는 암세포의 성장 억제에 유효한 양 또는 감염의 억제에 유효한 양이다. 예컨대, 주입 전에 개체로부터 혈액시료를 수득한 후 보관하여 후속적인 분석 및 비교에 사용하는 방식으로 실시될 수 있다. 일반적으로, 적어도 약 1×104 내지 1×106 및 전형적으로 1×108 내지 1×1010개의 세포를 70 kg의 환자에게 대략 60분 내지 120분에 걸쳐 정맥내 또는 복강내로 주입할 수 있다. 투여의 경우, 개체의 전반적 건강상태 및 체중을 고려하면서, 본 발명의 세포를 세포의 유형에 따른 LD-50(또는 기타 독성 측정 방법) 및 다양한 농도에서의 세포의 유형에 따른 부작용에 의해 결정된 비율로 투여한다. 투여는 한번에 또는 여러 회 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 종양 예방 또는 치료용 조성물은, 세포독성제, 뉴클레오타이드 유사체 및 생물학적 반응 변형제를 포함하는 공지된 통상의 치료법을 사용하여 다른 특정 증상에 대한 치료를 보충할 수 있다. 유사하게, 생물학적 반응 변형제가 본 발명의 종양 예방 또는 치료용 조성물에 의한 치료에 선택적으로 추가될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> PLK1 단백질에 대한 항원-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 HLA-A*0201 아형-특이 PLK1-유래 항원결정기 선별
생물정보학-기반 프로그램(Immune epitope databas & analysis resouce, http://www.iedb.orf)을 이용하여 PLK1-유래 HLA-A2 아형-특이 항원결정기 펩타이드를 예측하고, 하기 표 1과 같이 28개를 합성하였다.
Figure 112017056188909-pat00001
다수-항원결정기(multi-epitopes)-특이 T 세포 면역반응을 유도하는 DNA-기반 백신 전략을 이용하기 위하여, 예측된 PLK1-유래의 HLA-A2 다수-항원결정기의 아미노산 서열을 골지체의 단백질 분해효소에 민감한 furin-sensitive linker(SGSG) 아미노산으로 연결하여 pCI 발현벡터에 클로닝하였다(도 1 참조).
재조합 DNA, PLKWT와 PLKOPT, 이 들을 HLA-A2 HLA-A2 형질전환 마우스에 Eletro squere porator device(ECM830; BTX; San Diego, CA.)를 이용하여 95 V(4×65 ms pulses with repoling)로 생체 전기충격요법을 시행하였다. 이를 7일 간격으로 3회 진행한 뒤, 마우스 비장의 CD8+T 세포를 분리하였다. HLA-A2 분자를 발현하는 T2 세포주에 각각의 예측된 항원결정기 펩타이드로 감작하여 표적세포로서 이용하여 IFN-γ EliSpot을 수행하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 각 항원결정기 펩타이드로 감작된 T2 세포주에 대한 CD8+T 세포활성화에 의한 IFN-γ 생산능이 PLK1 유래 PLK1 123 (SDFVFVVLEL), PLK1 477 (TLLKYFRNYM), PLK1 541 2I (LILCPLMAAV)와 PLK1 542 (ILCPLMAAV) 펩타이드로 감작한 경우 높게 나타냄을 관찰하였다.
상기 서열의 펩타이드가 HLA-A2-특이 주-항원결정기 (Dominant epitopes)임을 확인하였다.
다음으로, 상기 HLA-A2 형질전환 마우스에서 다수-항원결정기 (Multi-epitopes) DNA-기반 백신 실험에서 주-항원결정기로 확인된 HLA-A2-결합 PLK1 123 (SDFVFVVLEL), PLK1 477 (TLLKYFRNYM), PLK1 541 (LILCPLMAAV) 펩타이드를 선택하여 HLA-A2 형질전환 마우스에서 수지상세포 백신 및 펩타이드-기반 TriVax 백신 (CD40 항체/Poly-IC/항원결정기) 전략으로 면역 주입하였다. 이를 통해 각 항원결정기-펩타이드에 대한 면역반응을 유도한 후, 비장의 T 세포를 수득하여 각각 PLK1 항원과 배양한 후, IFN-γ와 CD107a/b를 발현하는 CD8+T 세포를 유세포 분석기(Flow cytometry)를 이용하여 확인하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, PLK1 123 항원-펩타이드로 면역주입한 HLA-A2 형질전환 마우스 실험군에서 PLK1 477, PLK1 541 항원-펩타이드를 이용한 실험군과 비교하여 상대적으로 높은 항원-특이 CD8+T 세포의 비율이 관찰되었다.
CD8+T 세포 면역반응을 조사하기 위하여 HLA-A2 형질전환 마우스에서 수지상세포 백신 및 펩타이드-기반 백신 전략으로 면역주입하여, 비장에서 나타나는 면역반응을 EliSpot을 통해 확인하였다. 이를 위해, 상기 HLA-A2 형질전환 마우스에서 다수-항원결정기(Multi-epitopes) DNA-기반 백신 실험에서 주-항원결정기로 확인된 HLA-A2-결합 PLK1 123 (SDFVFVVLEL), PLK1 477 (TLLKYFRNYM), PLK1 541 (LILCPLMAAV) 펩타이드를 선택하여 HLA-A2 형질전환 마우스에서 수지상세포 백신 및 펩타이드-기반 TriVax 백신(CD40 항체/Poly-IC/항원결정기) 전략으로 면역 주입하였다. 이를 통해 각 항원결정기-펩타이드에 대한 면역반응을 유도한 후, 비장 세포로부터 CD8+T 세포를 항체-결합 자기장 세포수득법(Magnetic cell sorting)으로 획득하여 항원-특이 T 세포 반응을 확인하기 위한 효과세포(Effector cell)로서 이용하였다. 표적 세포로는 HLA-A2-양성 Leukemia & Lymphoma 세포인, CCRF-SB, THP-1, SKM-1과 Melanoma 세포인 SK-MEL-5를 이용하였다. 또한 HLA-A2-음성 세포인 HL-60 (Leukeimia)와 SK-MEL-3 (Melanoma)도 활용하여 CD8+T 세포의 항원-특이적 IFN-γ 분비를 EliSpot을 통해 확인하였다.
도 4에 나타난 바와 같이, PLK1 123 항원 펩타이드-사용 실험군뿐만 아니라 항원-펩티이드를 이용한 실험군 모두 PLK1-유래 항원-펩타이드가 감작된 T2 세포주와 HLA-A2 양성 종양세포에 대하여 특이적인 CD8+T 세포 면역반응이 관찰되었다.
<110> CATHOLIC UNIVERSITY INDUSTRY ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION <120> Epitopes of PLK1 specific to HLA-A2 subtype inducing antigen-specific T cell immune response against PLK1 <130> P17U11C0302 <160> 4 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Polo-like kinase-1 <400> 1 Ser Asp Phe Val Phe Val Val Leu Glu Leu 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Polo-like kinase-1 <400> 2 Thr Leu Leu Lys Tyr Phe Arg Asn Tyr Met 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Polo-like kinase-1 <400> 3 Leu Ile Leu Cys Pro Leu Met Ala Ala Val 1 5 10 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human Polo-like kinase-1 <400> 4 Ile Leu Cys Pro Leu Met Ala Ala Val 1 5

Claims (12)

  1. SEQ ID NOS: 1 내지 4로 이루어진 군에서 선택되고, HLA-A2 아형에 특이적인, 세포 독성 T 림프구(CTL)에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1(Polo-like kinase-1; PLK1)의 항원결정기.
  2. 제1항의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    종양은 악성흑색종, 림프종, 대장암, 신경교종, 신장암, 난소암, 유방암, 교모세포종, 백혈병 및 자궁경부암으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 종양 예방 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기; 및 MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체가 표면에 제시된, 분리된 항원-제시 세포.
  5. 제4항에 있어서,
    분리된 항원-제시 세포는 수지상세포, 단핵세포, CD4+T 세포, B 세포 및 γδT(gamma delta T) 세포로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 분리된 항원-제시 세포.
  6. 제5항에 있어서,
    CD4+T 세포, B 세포 및 γδT 세포는 미경험(naive) 상태, 활성화 상태 또는 증폭(expansion)된 상태인, 분리된 항원-제시 세포.
  7. 제4항에 있어서,
    분리된 항원-제시 세포는 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기를 코딩하는 핵산을 항원-제시세포에 도입하여 제조된 것인, 분리된 항원-제시 세포.
  8. 제7항에 있어서,
    핵산은 DNA 또는 RNA인, 분리된 항원-제시 세포.
  9. 제4항의 분리된 항원-제시 세포를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 제4항의 분리된 항원-제시 세포에 제시되는, 제1항의 세포 독성 T 림프구에 의해 인식되는 폴로-유사 키나아제 1의 항원결정기; 및 MHC 클래스 I 항원 또는 II 항원의 복합체를 특이적으로 인식하는 분리된 세포 독성 T 림프구.
  11. 제10항에 있어서,
    분리된 세포 독성 T 림프구는 CD4+T 세포 또는 CD8+T 세포를 포함하는, 분리된 세포 독성 T 림프구.
  12. 제10항의 분리된 세포 독성 T 림프구를 포함하는 종양 예방 또는 치료용 조성물.
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