JP2022116237A - ネオ抗原およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年3月31日に出願された米国仮出願第62/316,530号、2016年3月31日に出願された米国仮出願第62/316,533号、2016年3月31日に出願された米国仮出願第62/316,547号、2016年3月31日に出願された米国仮出願第62/316,552号、2016年4月1日に出願された米国仮出願第62/316,567号、および2016年4月1日に出願された米国仮出願第62/316,571号(それぞれの全体が、参照によって本明細書中に組み込まれる)の優先権を主張する。
本発明の分野は、免疫治療ペプチド、ペプチドをコードする核酸、ペプチド結合剤、および例えばがんの免疫治療におけるそれらの使用に関する。一態様では、本発明は、単独またはがんを処置するための他の腫瘍関連ペプチド、抗がんもしくは免疫調節剤との組合せで有用なネオ抗原性ペプチドを提供する。
腫瘍ワクチンは、腫瘍細胞を認識し、溶解する抗原特異的細胞傷害性T細胞(CTL)を誘導するように共に作用する腫瘍抗原および免疫賦活性分子(例えばアジュバント、サイトカインまたはTLRリガンド)から典型的にはなる。そのようなワクチンは、共通組織限定腫瘍抗原または全腫瘍細胞調製物の形態での共通および患者特異的抗原の混合物のいずれかを含有する。共通組織限定腫瘍抗原は理想的には、多くの個体にわたって腫瘍における選択的発現を有する免疫原性タンパク質であり、合成ペプチドまたは組換えタンパク質として患者に一般に送達される。対照的に全腫瘍細胞調製物は、自家照射細胞、細胞可溶化物、細胞融合物、熱ショックタンパク質調製物または全mRNAとして患者に送達される。全腫瘍細胞が患者自身から単離されることから、細胞は患者特異的腫瘍抗原および共通腫瘍抗原を含む可能性がある。最後に、アミノ酸配列の変更を生じる腫瘍特異的変異(患者特異的または共通であってよい)を有するタンパク質からなり、ワクチンにおいてほとんど使用されていない第3のクラスの腫瘍抗原、ネオ抗原がある。そのような変異タンパク質は:(a)変異およびその対応するタンパク質が腫瘍においてだけ存在することから、腫瘍細胞に固有であり、(b)中枢性免疫寛容を回避し、したがって免疫原性である可能性が高く、(c)液性および細胞性免疫の両方によるものを含む免疫認識のための優れた標的を提供する。しかし、個別化されたネオ抗原の使用は、各患者のゲノムの配列決定、および次いで患者特異的ネオ抗原組成物の産生を必要とする。したがって、追加のがん治療法を開発する必要性がいまだある。
本明細書では、腫瘍特異的ネオエピトープを含む単離されたネオ抗原性ペプチドであって、単離されたネオ抗原性ペプチドが天然ポリペプチドではなく、ネオエピトープが:AxByCzによって表されるアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸を含み、式中、各AおよびCは、天然ポリペプチドに対応するアミノ酸を表し、yは少なくとも1であり、Bは天然ポリペプチドのアミノ酸置換または挿入を表し、x+y+zは少なくとも8であり、少なくとも8個の連続したアミノ酸がByを含み、天然ポリペプチドが:(a)AxByCzが
臓明細胞、腎乳頭、肝臓、肺腺癌、肺扁平上皮、卵巣、膵臓、メラノーマ、胃、子宮体部内膜および子宮癌肉腫からなる群から選択される。実施形態では、がんは:前立腺がん、膀胱、肺扁平上皮、NSCLC、乳房、頭頸部、肺腺癌、GBM、神経膠腫、CML、AML、テント上上衣腫、急性前骨髄球性白血病、孤立性線維性腫瘍およびクリゾチニブ耐性がんからなる群から選択される。実施形態では、がんは:CRC、頭頸部、胃、肺扁平上皮、肺腺癌、前立腺、膀胱、胃、腎臓細胞癌および子宮からなる群から選択される。実施形態では、がんは:メラノーマ、肺扁平上皮、DLBCL、子宮、頭頸部、子宮、肝臓およびCRCからなる群から選択される。実施形態では、がんは:リンパ系がん、バーキットリンパ腫、神経芽細胞腫、前立腺腺癌、結腸直腸腺癌、子宮/子宮内膜腺癌、MSI+、子宮内膜漿液性癌、子宮内膜癌肉腫-悪性中胚葉性混合腫瘍、神経膠腫、星状細胞腫、GBM、MDSを伴う急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病-小リンパ球性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、乳房の管腔NS癌、慢性骨髄性白血病、膵臓の腺管癌、慢性骨髄単球性白血病、骨髄線維症、骨髄異形成症候群、前立腺腺癌、本態性血小板血症、および髄筋芽腫からなる群から選択される。実施形態では、がんは:結腸直腸、子宮、子宮内膜および胃からなる群から選択される。実施形態では、がんは:子宮頸部、頭頸部、肛門、胃、バーキットリンパ腫および上咽頭癌からなる群から選択される。実施形態では、がんは:膀胱、結腸直腸および胃からなる群から選択される。実施形態では、がんは:肺、CRC、メラノーマ、乳房、NSCLCおよびCLLからなる群から選択される。実施形態では、対象は、チェックポイント阻害剤治療に対して部分的または非応答者である。実施形態では、がんは:膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳房侵襲性癌(BRCA)、乳がん、子宮頸部扁平上皮癌および子宮頸管腺癌(CESC)、慢性リンパ性白血病(CLL)、結腸直腸がん(CRC)、多形神経膠芽腫(GBM)、頭頸部扁平上皮癌(HNSC)、腎臓腎乳頭細胞癌(KIRP)、肝臓肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺扁平上皮癌(LUSC)、膵臓腺癌(PAAD)、前立腺がん、皮膚の皮膚メラノーマ(SKCM)、胃腺癌(STAD)、甲状腺腺癌(THCA)および子宮体部類内膜癌(UCEC)からなる群から選択される。実施形態では、がんは:結腸直腸がん、子宮がん、子宮内膜がん、胃がんおよびリンチ症候群からなる群から選択される。実施形態では、がんはMSI+がんである。
サイクリン、スタウロスポリンおよびサリドマイドなどの血管新生阻害剤;ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン(Carrmistme)、クロラムブシル、シクロホスファミド、cis-ジアミン白金(Diammineplatnurn)(D)ジクロリド(シスプラチン(Cispiatin))、メルファラン、ミトキサントロンおよびオキサリプラチンなどのDNA干渉
物質(intercaitor)/クロスリンカー;(±)-アメトプテリン(メトトレキセート)
、3-アミノ-1,2,4-ベンゾトリアジン(beiizotriazine)1,4-ジオキシド、アミノプテリン、シトシンβ-D-アラビノフラノシド(arabinofuraiioside)、5-ブロモ(Fmoro)-5’-デオキシウリジン(5'~deoxyuridine)、5-フルオロウラシル
(Fhsorouracil)、ガンシクロビル、ヒドロキシウレアおよびマイトマイシンCなどのDNA合成阻害剤;アクチノマイシン(Aetinomycin)D、ダウノルビシン(Dauorubicin
)、ドキソルビシン、ホモハリントニンおよびイダルビシンなどのDNA-RNA転写調節因子;S(-i-)-カンプトテカン(Camptothecm)、クルクミン、(-)-デグエ
ルム(Deguelm)、5,6-ジクロロベンズイミダゾール(Dichiorobenzimidazole)1-β-D-リボフラノシド、エトポシド、ホルメスタン、フォストリエシン、ヒスピジン、2-イミノ-1-イミダゾリジン酢酸(2-Immo-l-imidazoli-dineaceticacid)(シクロクレアチン)、メビノリン(Mevmolin)、トリコスタチンA、チルホスチンAG34およびチルホスチンAG879などのοη/.γηκ;阻害剤;5-アザ-2’-デオキシシチジン、5-アザシチジン、コレカルシフェロール(ビタミンD3)、4-ヒドロキシタモシキフェン、メラトニン、ミフェプリストン、ラロキシフェン、オールトランスレチナール(ビタミンAアルデヒド)、レチノイン酸オールトランス(ビタミンA酸)、9-cis-レチノイン酸、13-cis-レチノイン酸、レチノール(ビタミンA)、タモキシフェンおよびトログリタゾンなどの遺伝子調節因子;コルヒチン、ドセタキセル、ドラスタチン(Dolastatirs)15、ノコダゾール、パクリタキセル、ポドフィロトキシン(Podophyl!otoxin)、リゾキシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン(Vicristine)、ビ
ンデシン(Vindesiiie)、およびビノレルビン(ナベルビン)などの微小管阻害剤;ならびに17-(アリルアミノ)-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-(Allyiamino)-l7-demethoxygeIdanamycin)、4-アミノ-1,8-ナフタルイミド、アピゲニン、ブレ
フェルジンA、シメチジン、ジクロロメチレンジホスホン酸(Dichioromethylene-diphosphonic acid)、ロイプロイド(リュープロレリン)、黄体化ホルモン放出ホルモン、ピ
フィスリン-a、ラパマイシン、性ホルモン結合グロブリン、タプシガルジンおよび尿性トリプシン阻害剤断片(ビクニン)などの未分類治療剤が挙げられる。治療剤は、アルトレタミン、アミホスチン、アスパラギナーゼ、カペシタビン、クラドリビン、シサプリド、シアラヒルセ(cyiarahirse)、ダカルバジン(DT1C)、ダクチノマイシン、ドロ
ナビノール、エポエチンアルファ、フィルグラスチム("filgrastim)、フルダラビン、
ゲムシタビン、グラニセトロン、イホスファミド、イリノテカン、ランソプラゾール、レバミソール、ロイコボリン、メゲストロール、メスナ、メトクロプラミド、ミトタン、オメプラゾール、オンダンセトロン、ピロカルピン、プロクロルペラジンまたはトポテカン塩酸塩であってよい。治療剤は、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(登録商標))、セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、パニツムマブ(Vectibix(登録商標))およびトラスツズマブ(Herceptin(登録商標))などのモノクローナル抗体、ベムラフェニブ(Zelboraf(登録商標))イマチニブメシル酸(Gleevec(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))、ビスモデギブ(Erivedge(商標))、90Y-イブリツモマブチウキセタン、1311-トシツモマブ(tosit.umomab)、アド-トラスツズマブエムタンシン、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))、ペルツズマブ(Perjeta(商標))、アド-トラスツズマブエムタンシン(adcyla(商標))、レゴラフェニブ(Stivarga(登録商標))、スニチニブ(Sutent(登録商標))、デノスマブ(Xgeva(登録商標))、ソラフェニブ(Nexavar(登録商標))、パゾパニブ(Votrient(登録商標))、アキシチニブ(Inita(登録商標))、ダサチニブ(Sprycel(登録商標))、ニロチニブ(Tasigna(登録商標))、ボスチニブ(Bosulif(登録商標))、オファツムマブ(Arzerra(登録商標))、オビヌツズマブ(Gazyva(商標))、イブルチニブ(Imbruvica(商標))、イデラリシブ(Zydelig(登録商標))、クリゾチニブ(Xalkori(登録商標))、エルロチニブ(Tarceva(登録商標))、アファチニブジマレイン酸塩(afatimbdimaleate)(Giiotrif(登録商
標))、セリチニブ(LDK378/Zykadia)、トシツモマブおよび1311-トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標))、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標))、ブルテゾミブ(Velcade(登録商標))、シルツキシマブ(Sylvant(商標))、トラメチニブ(ekinist(登録商標))、ダブラフェニブ(Tafmlar(登録商標))、ペンブロリズマブ(pembrolizimiab)(Keytruda(登録商標))、カルフィルゾミブ(Kyprolis(登録商標))、ラムシルマブ(Cyramza(商標))、カボザンチニブ(Cometriq(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(登録商標))であってよく、任意選択で治療剤は、ネオ抗原である。治療剤は、インターフェロン(INF)、インターロイキン(interlcukins)(IL)または造血性増殖因子などのサイトカインであってよい。治療剤は、INF-α、IL-2、アルデスロイキン、IL-2、エリスロポエチン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)または顆粒球コロニー刺激因子であってよい。治療剤は、トレミフェン(Fareston(登録商標))、フルベストラント(Faslodex(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、エキセメスタン(Aromasin(登録商標))、レトロゾール(Femara(登録商標))、ziv-アフリベルセプト(Zaltrap(登録商標))、アリトレチノイン(Aiitretinoin)(Panretin(登録商標))、テムシロリムス(Torisel(登録商標))、トレチノイン(Vesanoid(登録商標))、デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標))、ボリノスタット(Zoiinza(登録商標))、ロミデプシン(Istodax(登録商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))、プララトレキセート(Foiotyn(登録商標))、レナリドミド(!enaliomide)(Revlimid(
登録商標))、ベリノスタット(Beleodaq(商標))、レナリドミド(lenaliomide)(Revlimid(登録商標))、ポマリドミド(Pomalyst(登録商標
))、カバジタキセル(Jevtana(登録商標))、エンザルタミド(enzaluiamide)(Xtandi(登録商標))、アビラテロンアセテート(Zytiga(登録商標))、ラジウム223塩化物(Xofigo(登録商標))またはエベロリムス(Afiniior(登録商標))などの標的化治療であってよい。追加で、治療剤はHDAC阻害剤、キナーゼ阻害剤、DNAメチル基転移酵素阻害剤、ヒストン脱メチル化阻害剤またはヒストンメチル化阻害剤などのエピジェネティック標的化薬であってよい。エピジェネティック薬は、アザシチジン(Vidaza)、デシタビン(Dacogen)、ボリノスタット(Zoiinza)、ロミデプシン(Istodax)またはルキソリチニブ(Jakafi)であってよい。前立腺がん処置のために抗CTLA-4を組み合わせることができる好ましい化学療法剤はパクリタキセル(TAXOL)である。
本明細書において述べるすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願それぞれが具体的におよび個別に参照により組み込まれると示されたのと同様に、すべての目的についてそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。例えば、本明細書において述べられるすべての刊行物および特許は、本明細書に記載される方法、キットおよび組成物と関連して使用され得る、刊行物において記載されるキット、組成物および方法を記載するおよび開示する目的のためにそれら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において考察される文書は、本出願の出願日に先行するそれらの開示についてだけ提供される。本明細書の記載は、先行する発明により、またはいかなる他の理由のためにも本明細書に記載される本発明者らがそのような開示に先行して権利を与えられないことの承認として解釈されるものではない。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
腫瘍特異的ネオエピトープを含む単離されたネオ抗原性ペプチドであって、前記単離されたネオ抗原性ペプチドが天然ポリペプチドではなく、前記ネオエピトープが:
AxByCz
によって表されるアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸を含み、
式中、
各AおよびCは、前記天然ポリペプチドに対応するアミノ酸を表し、
yは少なくとも1であり、Bは前記天然ポリペプチドのアミノ酸置換または挿入を表し、x+y+zは少なくとも8であり、
前記少なくとも8個の連続したアミノ酸がByを含み、
前記天然ポリペプチドが:
(a)AxByCzが
であるABL1;
(b)AxByCzが
(c)AxByCzが
であるBRAF;
(d)AxByCzが
であるBTK;
(e)AxByCzが
であるEEF1B2;
(f)AxByCzが
であるEGFR;
(g)AxByCzが
であるERBB3;
(h)AxByCzが
であるESR1;
(i)AxByCzが
であるFGFR3;
(j)AxByCzが
であるFRG1B;
(k)AxByCzが
であるHER2;
(l)AxByCzが
(m)AxByCzが
であるKIT;
(n)AxByCzが
であるMEK;
(o)AxByCzが
であるMYC;
(p)AxByCzが
であるPDGFRa;
(q)AxByCzが
であるPIK3CA;
(r)AxByCzが
であるPOLE;
(s)AxByCzが
であるPTEN;
(t)AxByCzが
であるRAC1;および
(u)AxByCzが
であるTP53
からなる群から選択される遺伝子によってコードされる、単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目2)
前記天然ポリペプチドが前記EGFR、ERBB3またはFGFR3遺伝子によってコードされ、少なくとも1つのByが細胞外で発現される、項目1に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目3)
腫瘍特異的ネオエピトープを含む単離されたネオ抗原性ペプチドであって、前記単離されたネオ抗原性ペプチドが天然ポリペプチドではなく、前記ネオエピトープが:
AxByCz
によって表されるアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸を含み、
式中、
各Aは、前記天然ポリペプチドに対応するアミノ酸であり;
Byは、存在せず;
各Cは、前記天然ポリペプチドをコードする配列のフレームシフトによってコードされるアミノ酸であり;
x+y+zは少なくとも8であり;
前記少なくとも8個の連続したアミノ酸が少なくとも1つのCzを含み;
前記天然ポリペプチドが:
(a)Czが
であるAPC;
(b)Czが
であるARID1A;
(c)Czが
であるβ2M;
(d)Czが
であるCDH1;
(e)Czが
であるGATA3;
(f)Czが
であるMLL2;
(g)Czが
であるPTEN;
(h)Czが
であるTP53;
(i)Czが
であるVHL;
(j)AxByCzが
であるACVR2A;
(k)AxByCzが
であるC15ORF40;
(l)AxByCzが
であるCNOT1;
(m)AxByCzまたはCzが
であるEIF2B3;
(n)AxByCzまたはCzが
であるEPHB2;
(o)AxByCzが
であるESRP1;
(p)AxByCzが
であるFAM11B;
(q)AxByCzが
であるGBP3;
(r)AxByCzが
であるJAK1;
(s)AxByCzが
であるLMAN1;
(t)AxByCzが
であるMSH3;
(u)AxByCzが
であるNDUFC2;
(v)AxByCzが
であるRBM27;
(w)AxByCzが
であるRPL22;
(x)AxByCzが
であるSEC31A;
(y)AxByCzが
であるSEC63;
(z)AxByCzが
であるSLC35F5;
(aa)AxByCzが
であるSMAP1;
(bb)AxByCzが
であるTFAM;
(cc)AxByCzが
であるTGFBR2;
(dd)AxByCzが
であるTHAP5;
(ee)AxByCzが
であるTTK;および
(ff)AxByCzが
であるXPOT
からなる群から選択される遺伝子によってコードされる、単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目4)
腫瘍特異的ネオエピトープを含む単離されたネオ抗原性ペプチドであって、前記単離されたネオ抗原性ペプチドが天然ポリペプチドではなく、前記ネオエピトープが:
AxByCz
によって表されるアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸を含み、
式中、
各Aは、第1の天然ポリペプチドに対応するアミノ酸であり;
各Cは、第2の天然ポリペプチドまたは前記第1の天然ポリペプチドの潜在性エクソンもしくはスプライスバリアントのエクソンに対応するアミノ酸であり、
各Bは、前記第1の天然ポリペプチド、前記第2の天然ポリペプチドまたは前記第1の天然ポリペプチドの前記潜在性エクソンに対応するアミノ酸ではないアミノ酸であり、
x+y+zは少なくとも8であり、式中、
yは存在せず、前記少なくとも8個の連続したアミノ酸は、少なくとも1つのAxおよび少なくとも1つのCzを含み、または
yは少なくとも1であり、前記少なくとも8個の連続したアミノ酸は、少なくとも1つのByを含み、
(a)前記第1の天然ポリペプチドがBCR遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがABL遺伝子によってコードされ、
(i)yは0であり、AxByCzは
であり、または
(ii)yは1であり、AxByCzは
であり;
(b)前記第1の天然ポリペプチドがC11orf95遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがRELA遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり;
(c)前記第1の天然ポリペプチドがCBFB遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがMYH11遺伝子によってコードされ、yは0であり、AxByCzは
であり;
(d)前記第1の天然ポリペプチドがCD74遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがROS1遺伝子によってコードされ、yは0であり、AxByCzは
であり;
(e)前記第1の天然ポリペプチドがEGFR遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドが、
(i)SEPT14遺伝子によってコードされ、yは0であり、AxByCzは
であり;または
(ii)EGFR遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり;
(f)前記第1の天然ポリペプチドがEML4遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがALK遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり、
(g)前記第1の天然ポリペプチドがFGFR3遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがTACC3遺伝子によってコードされ、yは0であり、AxByCzは
であり、
(h)前記第1の天然ポリペプチドがNAB遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがSTAT6遺伝子によってコードされ、yは少なくとも1であり、AxByCzは
であり;
(i)前記第2の天然ポリペプチドがERGによってコードされ、yは0であり、
(i)前記第1の天然ポリペプチドがNDRG1遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり、または
(ii)前記第1の天然ポリペプチドがTMPRSS2遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(j)前記第1の天然ポリペプチドがPML遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがRARA遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり;
(k)前記第1の天然ポリペプチドがRUNX1遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがCBFA2T1(RUNX1T1)遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり;
(l)前記第1の天然ポリペプチドがAR-v7遺伝子によってコードされ、前記潜在性エクソンまたは前記スプライスバリアントのエクソンが前記AR-v7遺伝子によってコードされ、yは0であり、AxByCzは
である、単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目5)
腫瘍特異的ネオエピトープを含む単離されたネオ抗原性ペプチドであって、前記単離されたネオ抗原性ペプチドが天然ポリペプチドではなく、前記ネオエピトープが:
AxByCz
によって表されるアミノ酸配列の少なくとも8個の連続したアミノ酸を含み、
式中、
各Aは、第1の天然ポリペプチドに対応するアミノ酸であり;
各Bは、前記第1の天然ポリペプチドまたは第2の天然ポリペプチドに対応するアミノ酸ではないアミノ酸であり、
各Cは、前記第2の天然ポリペプチドをコードする配列のフレームシフトによってコードされるアミノ酸であり;
x+y+zは少なくとも8であり、式中、
yは存在せず、前記少なくとも8個の連続したアミノ酸は少なくとも1つのCzを含み、または
yは少なくとも1であり、前記少なくとも8個の連続したアミノ酸は少なくとも1つのByおよび/もしくは少なくとも1つのCzを含み;
(a)前記第1の天然ポリペプチドがAC011997.1遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがLRRC69遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり、
(b)前記第1の天然ポリペプチドがEEF1DP3遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがFRY遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
であり、
(c)前記第1の天然ポリペプチドがMAD1L1遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがMAFK遺伝子によってコードされ、yは0であり、AxByCzは
であり、または
(d)前記第1の天然ポリペプチドがPPP1R1B遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがSTARD3遺伝子によってコードされ、yは1であり、AxByCzは
である、単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目6)
表1に記載の配列を含む、項目1から5のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目7)
x+y+zが最大500、最大250、最大150、最大125または最大100である、項目1から6のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目8)
x+y+zが少なくとも8、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200または少なくとも300である、項目1から7のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目9)
zが最大500、最大250、最大150、最大125または最大100である、項目1から8のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目10)
zが少なくとも8、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200または少なくとも300である、項目1から9のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目11)
約8から約500アミノ酸長である、項目1から10のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目12)
約8から約100アミノ酸長である、項目11に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目13)
約8から約50アミノ酸長である、項目12に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目14)
約15から約35アミノ酸長である、項目13に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目15)
約8から約15アミノ酸長である、項目13に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目16)
約8から約11アミノ酸長である、項目13に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目17)
9または10アミノ酸長である、項目13に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目18)
主要組織適合性複合体(MHC)クラスIに結合する、項目1から17のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目19)
MHCクラスIに約500nMまたはそれ未満の結合親和性で結合する、項目18に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目20)
MHCクラスIに約250nMまたはそれ未満の結合親和性で結合する、項目19に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目21)
MHCクラスIに約50nMまたはそれ未満の結合親和性で結合する、項目19に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目22)
約8から約30アミノ酸長である、項目1から21のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目23)
約8から約25アミノ酸長である、項目22に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目24)
約15から約24アミノ酸長である、項目23に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目25)
約9から約15アミノ酸長である、項目23に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目26)
MHCクラスIIに結合する、項目1から17および22から25のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目27)
MHCクラスIIに1000nMまたはそれ未満の結合親和性で結合する、項目26に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目28)
MHCクラスIに約500nMまたはそれ未満の結合親和性で結合する、項目27に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目29)
隣接するアミノ酸をさらに含む、項目1から28のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目30)
前記隣接するアミノ酸が天然の隣接するアミノ酸ではない、項目29に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目31)
少なくとも8、少なくとも9、少なくとも10、少なくとも11、少なくとも12、少なくとも13、少なくとも14、少なくとも15、少なくとも16、少なくとも17、少なくとも18、少なくとも19、少なくとも20、少なくとも21、少なくとも22、少なくとも23、少なくとも24、少なくとも25、少なくとも26、少なくとも27、少なくとも28、少なくとも29、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも60、少なくとも70、少なくとも80、少なくとも90、少なくとも100、少なくとも150、少なくとも200、少なくとも250、少なくとも300、少なくとも350、少なくとも400、少なくとも450または少なくとも500アミノ酸の全長を有する、項目1から30のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目32)
最大8、最大9、最大10、最大11、最大12、最大13、最大14、最大15、最大16、最大17、最大18、最大19、最大20、最大21、最大22、最大23、最大24、最大25、最大26、最大27、最大28、最大29、最大30、最大40、最大50、最大60、最大70、最大80、最大90、最大100、最大150、最大200、最大250、最大300、最大350、最大400、最大450または最大500アミノ酸の全長を有する、項目1から31のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目33)
少なくとも第2のネオ抗原性ペプチドに連結された第1のネオ抗原性ペプチドである、項目1から32のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目34)
ポリグリシンまたはポリセリンリンカーによって前記少なくとも第2のネオ抗原性ペプチドに連結される、項目33に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目35)
前記第2のネオ抗原性ペプチドがMHCクラスIまたはクラスIIに約1000nM未満の結合親和性で結合する、項目33または34に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目36)
前記第2のネオ抗原性ペプチドがMHCクラスIまたはクラスIIに約500nM未満の結合親和性で結合する、項目35に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目37)
前記単離されたネオ抗原性ペプチドおよび前記第2のネオ抗原性ペプチドがヒト白血球抗原(HLA)-A、-B、-C、-DP、-DQまたは-DRに結合する、項目35または36に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目38)
前記単離されたネオ抗原性ペプチドがクラスI HLAに結合し、前記第2のネオ抗原性ペプチドがクラスII HLAに結合する、項目35から37のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目39)
前記単離されたネオ抗原性ペプチドがクラスII HLAに結合し、前記第2のネオ抗原性ペプチドがクラスI HLAに結合する、項目35から37のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目40)
in vivo半減期、細胞標的化、抗原取り込み、抗原プロセシング、MHC親和性、MHC安定性、抗原提示またはこれらの組合せを増大させる改変をさらに含む、項目35から37のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目41)
前記改変が、担体タンパク質へのコンジュゲーション、リガンドへのコンジュゲーション、抗体へのコンジュゲーション、PEG化、ポリシアル化、HES化、組換えPEG模倣物、Fc融合、アルブミン融合、ナノ粒子付着、ナノ粒子封入、コレステロール融合、鉄融合、アシル化、アミド化、グリコシル化、側鎖酸化、リン酸化、ビオチン化、表面活性物質の付加、アミノ酸模倣物の付加または非天然アミノ酸の付加である、項目40に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目42)
抗原提示細胞への細胞標的化を増大させる改変をさらに含む、項目40または41に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目43)
前記抗原提示細胞が樹状細胞である、項目42に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目44)
前記樹状細胞が、DEC205、XCR1、CD197、CD80、CD86、CD123、CD209、CD273、CD283、CD289、CD184、CD85h、CD85j、CD85k、CD85d、CD85g、CD85a、CD141、CD11c、CD83、TSLP受容体、Clec9aまたはCD1aマーカーを使用して標的化される、項目43に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目45)
前記樹状細胞が前記CD141、DEC205、Clec9aまたはXCR1マーカーを使用して標的化される、項目44に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目46)
前記樹状細胞が自家細胞である、項目42から45のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目47)
1つまたは複数の前記樹状細胞がT細胞に結合する、項目42から46のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目48)
前記T細胞が自家T細胞である、項目47に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目49)
表2に挙げた単離されたネオ抗原性ペプチドではない、項目1から49のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目50)
表1または2に挙げた少なくとも1つの追加のネオ抗原性ペプチドに連結されている、項目1から48のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチド。
(項目51)
項目1から50のいずれかに記載の単離されたネオ抗原性ペプチドを含むin vivo送達系。
(項目52)
細胞透過性ペプチド、ナノ粒子封入、ウイルス様粒子、リポソームまたはこれらの任意の組合せを含む、項目51に記載の送達系。
(項目53)
前記細胞透過性ペプチドがTATペプチド、単純ヘルペスウイルスVP22、トランスポータン、Antpまたはこれらの任意の組合せである、項目52に記載の送達系。
(項目54)
項目1から50のいずれかに記載の単離されたネオ抗原性ペプチドを含む細胞。
(項目55)
抗原提示細胞である、項目54に記載の細胞。
(項目56)
樹状細胞である、項目55に記載の細胞。
(項目57)
自家細胞である、項目54から56のいずれか一項に記載の細胞。
(項目58)
T細胞に結合する、項目54から57のいずれか一項に記載の細胞。
(項目59)
前記T細胞が自家T細胞である、項目58に記載の細胞。
(項目60)
項目1から50のいずれかに記載の単離されたネオ抗原性ペプチドを含む組成物。
(項目61)
表1または2に記載の腫瘍特異的ネオエピトープを含む少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個または少なくとも100個の前記単離されたネオ抗原性ペプチドを含む、項目60に記載の組成物。
(項目62)
約2個から約20個のネオ抗原性ペプチドまたは約2個から約30個のネオ抗原性ペプチドを含む、項目61に記載の組成物。
(項目63)
前記ネオ抗原が個々の対象の腫瘍に対して特異的である、項目61または62に記載の組成物。
(項目64)
少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個または少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個または少なくとも100個の追加のネオ抗原性ペプチドをさらに含む、項目60から63のいずれか一項に記載の組成物。
(項目65)
約4個から約20個の追加のネオ抗原性ペプチド、約4個から約30個の追加のネオ抗原性ペプチドを含む、項目64に記載の組成物。
(項目66)
少なくとも1つの前記追加のネオ抗原性ペプチドが個々の対象の腫瘍に対して特異的である、項目60から65のいずれかに記載の組成物。
(項目67)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが、前記対象の腫瘍試料のゲノム、エクソームおよび/またはトランスクリプトームと、非腫瘍試料のゲノム、エクソームおよび/またはトランスクリプトームとの間の配列差異を同定することによって選択される、項目66に記載の組成物。
(項目68)
前記試料が新鮮もしくはホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織、新鮮単離細胞または循環腫瘍細胞である、項目67に記載の組成物。
(項目69)
前記配列差異が次世代配列決定によって決定される、項目67または68に記載の組成物。
(項目70)
項目1から50のいずれか一項に記載の単離されたネオ抗原性ペプチドをコードする、単離されたポリヌクレオチド。
(項目71)
DNAである、項目70に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目72)
RNAである、項目70に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目73)
前記RNAが自己増幅RNAである、項目72に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目74)
前記RNAが、安定性を増大させ、細胞標的化を増大させ、翻訳効率、アジュバント活性、サイトゾル到達性を増大させ、かつ/または細胞傷害性を減少させるように改変されている、項目72または73に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目75)
前記改変が、担体タンパク質へのコンジュゲーション、リガンドへのコンジュゲーション、抗体へのコンジュゲーション、コドン最適化、GC含有量の増大、改変ヌクレオシドの組み込み、5’-capまたはcap類似体の組み込み、および/またはアンマスクポリA配列の組み込みである、項目74に記載の単離されたポリヌクレオチド。
(項目76)
項目70から75のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
(項目77)
項目70から75のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目78)
前記ポリヌクレオチドがプロモーターに作動可能に連結されている、項目77に記載のベクター。
(項目79)
自己増幅RNAレプリコン、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、ウイルスまたはビリオンである、項目77または78に記載のベクター。
(項目80)
アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルスまたはそのシュードタイプに由来する、項目79に記載のベクター。
(項目81)
項目70から75のいずれかに記載の単離されたポリヌクレオチドを含むin vivo送達系。
(項目82)
球状核酸、ウイルス、ウイルス様粒子、プラスミド、細菌性プラスミドまたはナノ粒子を含む、項目81に記載の送達系。
(項目83)
項目77から82のいずれかに記載のベクターまたは送達系を含む細胞。
(項目84)
抗原提示細胞である、項目83に記載の細胞。
(項目85)
樹状細胞である、項目84に記載の細胞。
(項目86)
未成熟樹状細胞である、項目85に記載の細胞。
(項目87)
項目70から75のいずれかに記載の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含む組成物。
(項目88)
少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個または少なくとも100個の前記単離されたポリヌクレオチドを含む、項目87に記載の組成物。
(項目89)
約2個から約20個の前記単離されたポリヌクレオチド、または約2個から約30個の前記単離されたポリヌクレオチドを含む、項目88に記載の組成物。
(項目90)
前記ネオ抗原性ペプチドが1つまたは複数の前記単離されたポリヌクレオチドを含むベクターによってコードされる、項目87から89のいずれか一項に記載の組成物。
(項目91)
追加のネオ抗原性ペプチドをコードする少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個または少なくとも100個の追加のネオ抗原性ポリヌクレオチドをさらに含む、項目87から90のいずれか一項に記載の組成物。
(項目92)
1つまたは複数の前記追加のネオ抗原性ペプチドが1つまたは複数の前記追加のネオ抗原性ポリヌクレオチドを含むベクターによってコードされる、項目88から91のいずれか一項に記載の組成物。
(項目93)
約4個から約20個の追加のネオ抗原性ポリヌクレオチド、または約4個から約30個の追加のネオ抗原性ポリヌクレオチドを含む、項目91または92に記載の組成物。
(項目94)
前記単離されたポリヌクレオチドと前記追加のネオ抗原性ポリヌクレオチドとが連結される、項目91または92に記載の組成物。
(項目95)
前記ポリヌクレオチドがポリグリシンまたはポリセリンリンカーをコードする核酸を使用して連結される、項目94に記載の組成物。
(項目96)
少なくとも1つの前記追加のネオ抗原性ペプチドが個々の対象の腫瘍に対して特異的である、項目87から95のいずれかに記載の組成物。
(項目97)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが、前記対象の腫瘍試料のゲノム、エクソームおよび/またはトランスクリプトームと、非腫瘍試料のゲノム、エクソームおよび/またはトランスクリプトームとの間の配列差異を同定することによって選択される、項目96に記載の組成物。
(項目98)
前記試料が新鮮もしくはホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織、新鮮単離細胞または循環腫瘍細胞である、項目97に記載の組成物。
(項目99)
前記配列差異が次世代配列決定によって決定される、項目97または98に記載の組成物。
(項目100)
項目1から50のいずれかに挙げた少なくとも1つのネオ抗原性ペプチド、または項目1から50のいずれかに挙げた少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドを含むMHCペプチド複合体に結合できる、T細胞受容体(TCR)。
(項目101)
前記MHCペプチドの前記MHCがMHCクラスIまたはクラスIIである、項目100に記載のTCR。
(項目102)
抗原に結合できる抗体または抗体断片を含むドメインをさらに含む二重特異性TCRである、項目100または101に記載のTCR。
(項目103)
前記抗原がT細胞特異的抗原である、項目102に記載のTCR。
(項目104)
前記抗原がCD3である、項目102または103に記載のTCR。
(項目105)
前記抗体または抗体断片が抗CD3 scFvである、項目104に記載のTCR。
(項目106)
(i)T細胞活性化分子;(ii)膜貫通領域;および(iii)項目1から50のいずれかに挙げた少なくとも1つのネオ抗原性ペプチド、または項目1から50のいずれかに挙げた少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドを含むMHCペプチド複合体に結合できる抗原認識部分を含むキメラ抗原受容体。
(項目107)
CD3ゼータが前記T細胞活性化分子である、項目106に記載のキメラ抗原受容体。
(項目108)
少なくとも1つの共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、項目106または107に記載のキメラ抗原受容体。
(項目109)
前記シグナル伝達ドメインが、CD28、4-1BB、ICOS、OX40、ITAMまたはFcイプシロンRIガンマである、項目106から108のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
(項目110)
前記抗原認識部分が、MHCクラスIまたはクラスIIの関連で前記単離されたネオ抗原性ペプチドに結合できる、項目106から109のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
(項目111)
CD3ゼータ、CD28、CTLA-4、ICOS、BTLA、KIR、LAG3、CD137、OX40、CD27、CD40L、Tim-3、A2aRまたはPD-1膜貫通領域を含む、項目106から110のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
(項目112)
前記ネオ抗原性ペプチドが腫瘍関連ポリペプチドの細胞外ドメインに位置している、項目106から111のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
(項目113)
前記MHCペプチドの前記MHCがMHCクラスIまたはクラスIIである、項目106から112のいずれかに記載のキメラ抗原受容体。
(項目114)
項目100から113のいずれかに記載のT細胞受容体またはキメラ抗原受容体を含むT細胞であって、任意選択でヘルパーまたは細胞傷害性T細胞である、T細胞。
(項目115)
対象のT細胞である、項目114に記載のT細胞。
(項目116)
項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチド、または項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドを含むMHCペプチド複合体に結合できるT細胞受容体(TCR)を含むT細胞であって、抗原提示細胞および項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドの1つまたは複数と共に、T細胞を活性化するのに十分な時間インキュベートされている、対象由来のT細胞の集団から単離されたT細胞である、T細胞。
(項目117)
CD8+T細胞、ヘルパーT細胞または細胞傷害性T細胞である、項目116に記載のT細胞。
(項目118)
対象由来の前記T細胞の集団が前記対象由来のCD8+T細胞の集団である、項目116または117に記載のT細胞。
(項目119)
項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドの1つまたは複数が対象特異的ネオ抗原性ペプチドである、項目116から118のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目120)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが、前記対象の腫瘍に特異的なエピトープである異なる腫瘍ネオエピトープを有する、項目116から119のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目121)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが、前記対象の非腫瘍試料に存在しない腫瘍特異的非サイレント変異の発現産物である、項目116から120のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目122)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが前記対象のHLAタンパク質に結合する、項目116から121のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目123)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが前記対象のHLAタンパク質に500nM未満のIC50で結合する、項目116から122のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目124)
活性化CD8+T細胞が前記抗原提示細胞から分離される、項目116から123のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目125)
前記抗原提示細胞が樹状細胞またはCD40L増殖B細胞である、項目116から124のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目126)
前記抗原提示細胞が非形質転換細胞である、項目116から125のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目127)
前記抗原提示細胞が非感染細胞である、項目116から126のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目128)
前記抗原提示細胞が自家である、項目116から127のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目129)
前記抗原提示細胞がそれらの表面から内在性MHC関連ペプチドを剥離するために処置されている、項目116から128のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目130)
前記内在性MHC関連ペプチドを剥離するための前記処置が前記細胞を約26℃で培養するステップを含む、項目129に記載のT細胞。
(項目131)
前記内在性MHC関連ペプチドを剥離するための前記処置が、マイルドな酸溶液を用いて前記細胞を処置するステップを含む、項目129に記載のT細胞。
(項目132)
前記抗原提示細胞が、項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドを用いてパルス処理されている、項目116から131のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目133)
パルス処理ステップが、項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドそれぞれ少なくとも約2μg/mlの存在下で前記抗原提示細胞をインキュベートするステップを含む、項目132に記載のT細胞。
(項目134)
単離されたT細胞の抗原提示細胞に対する比が、約30:1から300:1の間である、項目116から133のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目135)
単離されたT細胞の集団をインキュベートするステップが、IL-2およびIL-7の存在下でなされる、項目116から134のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目136)
前記MHCペプチドの前記MHCがMHCクラスIまたはクラスIIである、項目116から135のいずれか一項に記載のT細胞。
(項目137)
腫瘍特異的T細胞を活性化するための方法であって、
(a)対象からT細胞の集団を単離するステップ;および
(b)前記単離されたT細胞の集団を、抗原提示細胞および項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドと共に、前記T細胞を活性化するのに十分な時間インキュベートするステップ
を含む方法。
(項目138)
前記T細胞がCD8+T細胞、ヘルパーT細胞または細胞傷害性T細胞である、項目137に記載の方法。
(項目139)
対象由来の前記T細胞の集団が前記対象由来のCD8+T細胞の集団である、項目137または138に記載の方法。
(項目140)
項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドの1つまたは複数が対象特異的ネオ抗原性ペプチドである、項目137から139のいずれか一項に記載の方法。
(項目141)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが、前記対象の腫瘍に特異的なエピトープである異なる腫瘍ネオエピトープを有する、項目137から140のいずれか一項に記載の方法。
(項目142)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが、前記対象の非腫瘍試料に存在しない腫瘍特異的非サイレント変異の発現産物である、項目137から141のいずれか一項に記載の方法。
(項目143)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが前記対象のHLAタンパク質に結合する、項目137から142のいずれか一項に記載の方法。
(項目144)
前記対象特異的ネオ抗原性ペプチドが前記対象のHLAタンパク質に500nM未満のIC50で結合する、項目137から143のいずれか一項に記載の方法。
(項目145)
前記抗原提示細胞から活性化T細胞を分離するステップをさらに含む、項目137から144のいずれか一項に記載の方法。
(項目146)
前記活性化T細胞を項目1から50のいずれかに記載のネオ抗原性ペプチドの少なくとも1つに対する反応性の証拠について試験するステップをさらに含む、項目137から145のいずれか一項に記載の方法。
(項目147)
前記抗原提示細胞が樹状細胞またはCD40L増殖B細胞である、項目137から146のいずれか一項に記載の方法。
(項目148)
前記抗原提示細胞が非形質転換細胞である、項目137から147のいずれか一項に記載の方法。
(項目149)
前記抗原提示細胞が非感染細胞である、項目137から148のいずれか一項に記載の方法。
(項目150)
前記抗原提示細胞が自家である、項目137から149のいずれか一項に記載の方法。
(項目151)
前記抗原提示細胞がそれらの表面から内在性MHC関連ペプチドを剥離するために処置されている、項目137から150のいずれか一項に記載の方法。
(項目152)
前記内在性MHC関連ペプチドを剥離するための前記処置が前記細胞を約26℃で培養するステップを含む、項目151に記載の方法。
(項目153)
前記内在性MHC関連ペプチドを剥離するための前記処置が、マイルドな酸溶液を用いて前記細胞を処置するステップを含む、項目151に記載の方法。
(項目154)
前記抗原提示細胞が項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドを用いてパルス処理されている、項目137から153のいずれか一項に記載の方法。
(項目155)
パルス処理ステップが、項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドそれぞれ少なくとも約2μg/mlの存在下で前記抗原提示細胞をインキュベートするステップを含む、項目154に記載の方法。
(項目156)
単離されたT細胞の抗原提示細胞に対する比が約30:1から300:1の間である、項目137から155のいずれか一項に記載の方法。
(項目157)
前記単離されたT細胞の集団をインキュベートするステップが、IL-2およびIL-7の存在下でなされる、項目137から156のいずれか一項に記載の方法。
(項目158)
前記MHCペプチドの前記MHCがMHCクラスIまたはクラスIIである、項目137から157のいずれか一項に記載の方法。
(項目159)
項目137から158のいずれか一項に記載の方法によって産生された活性化腫瘍特異的T細胞を含む組成物。
(項目160)
対象におけるがんを処置する方法であって、項目116から136のいずれか一項に記載の、または項目137から158のいずれか一項に記載の方法によって産生された活性化腫瘍特異的T細胞の治療有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目161)
前記投与するステップが、約106から1012、約108から1011または約109から1010の前記活性化腫瘍特異的T細胞を投与するステップを含む、項目160に記載の方法。
(項目162)
項目114から161のいずれか一項に記載のT細胞受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーターを含む核酸。
(項目163)
前記TCRが主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはクラスIIの関連で前記少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドに結合できる、項目162に記載の核酸。
(項目164)
項目106から113のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーターを含む核酸。
(項目165)
前記抗原認識部分が主要組織適合性複合体(MHC)クラスIまたはクラスIIの関連で前記少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドに結合できる、項目164に記載の核酸。
(項目166)
前記ネオ抗原性ペプチドが腫瘍関連ポリペプチドの細胞外ドメインに位置している、項目164に記載の核酸。
(項目167)
CD3ゼータ、CD28、CTLA-4、ICOS、BTLA、KIR、LAG3、CD137、OX40、CD27、CD40L、Tim-3、A2aRまたはPD-1膜貫通領域を含む、項目164から166のいずれかに記載の核酸。
(項目168)
項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチド、または項目1から50のいずれかに記載の少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドを含むMHCペプチド複合体に結合できる抗体または抗体断片であって、任意選択で前記抗体断片が二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE)である、抗体または抗体断片。
(項目169)
前記少なくとも1つのネオ抗原性ペプチドの細胞外部分に結合する、項目168に記載の抗体または抗体断片。
(項目170)
(a)前記天然ポリペプチドがβ2M遺伝子によってコードされ、Czは
であり;
(b)前記天然ポリペプチドがEGFR遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(c)前記天然ポリペプチドがBTK遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;または
(d)前記天然ポリペプチドがESR1遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(e)前記天然ポリペプチドがHER2遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(f)前記天然ポリペプチドがGATA3遺伝子によってコードされ、Czは
であり;または
(g)前記第1の天然ポリペプチドがTMPRSS2遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがERGによってコードされ、yは0であり、AxByCzは
である、項目168または169に記載の抗体または抗体断片。
(項目171)
二重特異性抗体または抗体断片である、項目168から170のいずれか一項に記載の抗体または抗体断片。
(項目172)
前記二重特異性抗体または抗体断片の1つの抗原結合ドメインが抗CD3結合ドメインである、項目171に記載の抗体または抗体断片。
(項目173)
項目162から172のいずれか一項に記載の核酸をトランスフェクトまたは形質導入された改変細胞。
(項目174)
T細胞、腫瘍浸潤リンパ球、NK-T細胞、TCR発現細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞またはNK細胞である、項目173に記載の改変細胞。
(項目175)
項目100から113のいずれかに記載のT細胞受容体またはキメラ抗原受容体を含む組成物。
(項目176)
項目100から113のいずれかに記載のT細胞受容体またはキメラ抗原受容体を含有する自家対象T細胞を含む組成物。
(項目177)
免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、項目175または176に記載の組成物。
(項目178)
少なくとも2種の免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、項目177に記載の組成物。
(項目179)
前記免疫チェックポイント阻害剤がそれぞれCTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aRおよびB-7ファミリーリガンドまたはこれらの組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する、項目177または178に記載の組成物。
(項目180)
前記免疫チェックポイント阻害剤がそれぞれCTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aRおよびB-7ファミリーリガンドまたはこれらの組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、項目177または178に記載の組成物。
(項目181)
前記T細胞がPD-1および/またはCTLA4ノックアウトT細胞であり、任意選択で前記PD-1および/またはCTLA4ノックアウトT細胞がCRISPRシステムを使用して作製される、項目176から180のいずれか一項に記載の組成物。
(項目182)
免疫調節因子またはアジュバントをさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目183)
前記免疫調節因子が、共刺激リガンド、TNFリガンド、Igスーパーファミリーリガンド、CD28、CD80、CD86、ICOS、CD40L、OX40、CD27、GITR、CD30、DR3、CD69または4-1BBである、項目182に記載の組成物。
(項目184)
前記免疫調節因子が少なくとも1つのがん細胞またはがん細胞抽出物である、項目182に記載の組成物。
(項目185)
前記がん細胞が前記組成物を必要とする前記対象に対して自家である、項目184に記載の組成物。
(項目186)
前記がん細胞が溶解され、またはUV照射に曝露されている、項目185に記載の組成物。
(項目187)
アジュバントをさらに含む、項目182に記載の組成物。
(項目188)
前記アジュバントが:ポリ(I:C)、ポリICLC、STINGアゴニスト、1018ISS、アルミニウム塩、Amplivax、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、dSLIM、GM-CSF、IC30、IC31、Imiquimod、ImuFact IMP321、IS Patch、ISS、ISCOMATRIX、JuvImmune、LipoVac、MF59、モノホスホリルリピドA、Montanide IMS1312VG、Montanide ISA206VG、Montanide ISA50V2、Montanide ISA51VG、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ISA-TLR2アゴニスト、ONTAK、PepTel(登録商標)ベクター系、PLG微小粒子、レシキモド、SRL172、ビロソームおよび他のウイルス様粒子、YF-17D、VEGF trap、R848、ベータグルカン、Pam3Cys、Pam3CSK4、アクリルもしくはメタクリルポリマー、無水マレイン酸のコポリマーおよびQS21スチムロンからなる群から選択される、項目187に記載の組成物。
(項目189)
対象に投与された場合に液性応答を誘導する、項目187または188に記載の組成物。
(項目190)
対象に投与された場合にヘルパーT細胞1型を誘導する、項目189に記載の組成物。
(項目191)
腫瘍特異的ネオエピトープを発現している腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、前記腫瘍細胞を、項目1から190のいずれかに記載のペプチド、ポリヌクレオチド、送達系、ベクター、組成物、抗体または細胞と接触させるステップを含む方法。
(項目192)
対象の予防の方法であって、前記対象の細胞を、項目1から190のいずれかに記載のペプチド、ポリヌクレオチド、送達系、ベクター、組成物、抗体または細胞と接触させるステップを含む方法。
(項目193)
(a)前記天然ポリペプチドがβ2M遺伝子によってコードされ、Czは
であり;
(b)前記天然ポリペプチドがEGFR遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(c)前記天然ポリペプチドがBTK遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;または
(d)前記天然ポリペプチドがESR1遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(e)前記天然ポリペプチドがHER2遺伝子によってコードされ、AxByCzは
であり;
(f)前記天然ポリペプチドがGATA3遺伝子によってコードされ、Czは
であり;または
(g)前記第1の天然ポリペプチドがTMPRSS2遺伝子によってコードされ、前記第2の天然ポリペプチドがERGによってコードされ、yは0であり、AxByCzは
である、項目192に記載の方法。
(項目194)
それを必要とする対象においてがんを処置し、または抗腫瘍応答を開始、増強もしくは延長する方法であって、項目1から190のいずれかに記載のペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞を前記対象に投与するステップを含む方法。
(項目195)
前記対象がヒトである、項目191から194のいずれか一項に記載の方法。
(項目196)
前記対象ががんを有する、項目195に記載の方法。
(項目197)
前記がんが、泌尿生殖器、婦人科、肺、胃腸管、頭頸部がん、悪性神経膠芽腫、悪性中皮腫、非転移性または転移性乳がん、悪性メラノーマ、メルケル細胞癌または骨軟部組織肉腫、血液新生物、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および急性リンパ性白血病、非小細胞肺がん(NSCLC)、乳がん、転移性結腸直腸がん、ホルモン感受性またはホルモン不応性前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、膵臓がん、胃がん(gastriccancer)、食道がん、肝細胞がん、胆管細胞がん、頭頸部扁平上皮がん、軟部組織肉腫ならびに小細胞肺がんからなる群から選択される、項目196に記載の方法。
(項目198)
項目1から190のいずれかに記載のペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞が、表1または表2に記載の対応するがんの処置における使用のためである、項目191から197のいずれか一項に記載の方法。
(項目199)
項目1から190のいずれかに記載のペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞が、表1または表2に記載のHLA型に対応するHLA型を有する対象の処置における使用のためである、項目191から198のいずれか一項に記載の方法。
(項目200)
前記対象が前記腫瘍の外科的除去を受けている、項目191から199のいずれかに記載の方法。
(項目201)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞が、静脈内、腹腔内、腫瘍内、皮内または皮下投与を介して投与される、項目191から200のいずれか一項に記載の方法。
(項目202)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞が、リンパ節領域に流入する解剖学的部位に投与される、項目201に記載の方法。
(項目203)
投与が複数のリンパ節領域になされる、項目202に記載の方法。
(項目204)
投与が皮下または皮内経路によってなされる、項目191から203のいずれか一項に記載の方法。
(項目205)
ペプチドが投与される、項目201に記載の方法。
(項目206)
投与が腫瘍内になされる、項目205に記載の方法。
(項目207)
ポリヌクレオチド、任意選択でRNAが投与される、項目201に記載の方法。
(項目208)
前記ポリヌクレオチドが静脈内に投与される、項目201または207に記載の方法。
(項目209)
前記細胞がT細胞または樹状細胞である、項目201に記載の方法。
(項目210)
前記ペプチドまたはポリヌクレオチドが抗原提示細胞標的化部分を含む、項目201または209に記載の方法。
(項目211)
前記細胞が自家細胞である、項目201または209または210に記載の方法。
(項目212)
前記対象に少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤を投与するステップをさらに含む、項目191から211のいずれかに記載の方法。
(項目213)
前記チェックポイント阻害剤が生物学的治療薬または小分子である、項目212に記載の方法。
(項目214)
前記チェックポイント阻害剤が、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体および融合タンパク質またはこれらの組合せからなる群から選択される、項目212または213に記載の方法。
(項目215)
前記チェックポイント阻害剤がPD-1抗体またはPD-L1抗体である、項目212から214のいずれかに記載の方法。
(項目216)
前記チェックポイント阻害剤が、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ペンブロリズマブおよびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目212から214のいずれか一項に記載の方法。
(項目217)
前記チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aRおよびB-7ファミリーリガンドならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する、項目212から216のいずれか一項に記載の方法。
(項目218)
前記チェックポイント阻害剤が、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aRおよびB-7ファミリーリガンドまたはこれらの組合せからなる群から選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、項目212から217のいずれかに記載の方法。
(項目219)
2つまたはそれより多いチェックポイント阻害剤が投与される、項目212から218のいずれか一項に記載の方法。
(項目220)
前記2つまたはそれより多いチェックポイント阻害剤の少なくとも1つがPD-1抗体またはPD-L1抗体である、項目219に記載の方法。
(項目221)
前記2つまたはそれより多いチェックポイント阻害剤の少なくとも1つが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブおよびペンブロリズマブからなる群から選択される、項目219に記載の方法。
(項目222)
前記チェックポイント阻害剤および前記組成物が同時にまたは任意の順で逐次的に投与される、項目212から221のいずれかに記載の方法。
(項目223)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞が前記チェックポイント阻害剤に先行して投与される、項目222に記載の方法。
(項目224)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞が前記チェックポイント阻害剤の後に投与される、項目222に記載の方法。
(項目225)
前記チェックポイント阻害剤の投与が、ネオ抗原ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞治療を通じて継続される、項目222に記載の方法。
(項目226)
前記ネオ抗原ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞治療が、チェックポイント阻害剤治療に部分的にだけ応答するまたは応答しない対象に投与される、項目212から225のいずれか一項に記載の方法。
(項目227)
前記組成物が静脈内または皮下投与される、項目191から226のいずれか一項に記載の方法。
(項目228)
前記チェックポイント阻害剤が静脈内または皮下投与される、項目212から227のいずれか一項に記載の方法。
(項目229)
前記チェックポイント阻害剤が前記組成物の投与部位の約2cm以内に皮下投与される、項目212から228のいずれか一項に記載の方法。
(項目230)
前記組成物が前記チェックポイント阻害剤と同じ流入領域リンパ節に投与される、項目229に記載の方法。
(項目231)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物または細胞を用いる処置に先行して、それと同時にまたはその後に追加の治療剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目191から230のいずれかに記載の方法。
(項目232)
前記追加の薬剤が、化学療法剤、免疫調節薬、免疫代謝修飾薬、標的化治療、放射線、抗血管新生剤または免疫抑制を低減する薬剤である、項目231に記載の方法。
(項目233)
前記化学療法剤が、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤または抗有糸分裂剤である、項目232に記載の方法。
(項目234)
前記追加の薬剤が、抗グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子ファミリー受容体(GITR)アゴニスト抗体もしくは抗体断片、イブルチニブ、ドセタキセオール、シスプラチン、CD40アゴニスト抗体もしくは抗体断片、IDO阻害剤またはシクロホスファミドである、項目231に記載の方法。
(項目235)
CD4+T細胞免疫応答またはCD8+T細胞免疫応答を誘発する、項目191から234のいずれかに記載の方法。
(項目236)
CD4+T細胞免疫応答およびCD8+T細胞免疫応答を誘発する、項目191から235のいずれかに記載の方法。
(項目237)
対象における免疫応答を刺激するための方法であって、項目173から190のいずれかに記載の改変細胞または組成物の有効量を投与するステップを含む方法。
(項目238)
前記免疫応答が細胞傷害性および/または液性免疫応答である、項目237に記載の方法。
(項目239)
対象におけるT細胞媒介性免疫応答を刺激する、項目237に記載の方法。
(項目240)
前記T細胞媒介性免疫応答が標的細胞に対して方向付けられている、項目239に記載の方法。
(項目241)
前記標的細胞が腫瘍細胞である、項目240に記載の方法。
(項目242)
前記改変細胞がin vivoでトランスフェクトまたは形質導入される、項目237から241のいずれかに記載の方法。
(項目243)
前記改変細胞がex vivoでトランスフェクトまたは形質導入される、項目237から242のいずれかに記載の方法。
(項目244)
前記改変細胞が自家対象T細胞である、項目237から243のいずれかに記載の方法。
(項目245)
前記自家対象T細胞が、ネオ抗原ペプチドまたは核酸ワクチンを受けている対象から得られる、項目244に記載の方法。
(項目246)
前記ネオ抗原ペプチドまたは核酸ワクチンが少なくとも1つの個別化されたネオ抗原を含む、項目245に記載の方法。
(項目247)
前記ネオ抗原ペプチドまたは核酸ワクチンが表1または2に挙げた少なくとも1つの追加のネオ抗原性ペプチドを含む、項目246に記載の方法。
(項目248)
前記対象が前記ネオ抗原ペプチドもしくは核酸ワクチンを受けることに先立っておよび/または受ける際に、化学療法剤、免疫調節薬、免疫代謝修飾薬、標的化治療または放射線を受けた、項目247に記載の方法。
(項目249)
前記対象が少なくとも1つのチェックポイント阻害剤を用いる処置を受ける、項目237から248のいずれかに記載の方法。
(項目250)
前記自家T細胞が、ネオ抗原を含むT細胞治療を少なくとも1ラウンド既に受けている対象から得られる、項目237から249のいずれかに記載の方法。
(項目251)
養子T細胞治療をさらに含む、項目237から250のいずれかに記載の方法。
(項目252)
前記養子T細胞治療が自家T細胞を含む、項目251に記載の方法。
(項目253)
前記自家T細胞が腫瘍抗原に対して標的化されている、項目252に記載の方法。
(項目254)
前記養子T細胞治療が同種異系T細胞をさらに含む、項目251または252に記載の方法。
(項目255)
前記同種異系T細胞が腫瘍抗原に対して標的化されている、項目254に記載の方法。
(項目256)
前記養子T細胞治療が前記チェックポイント阻害剤の前、前記チェックポイント阻害剤の後または前記チェックポイント阻害剤と同時に投与される、項目251から255のいずれかに記載の方法。
(項目257)
項目173から190のいずれかに記載の有効性を評価するための方法であって、(i)前記改変細胞を投与する前に前記対象から得られた第1の試料中の標的細胞の数または濃度を測定するステップ、(ii)前記改変細胞の投与後に前記対象から得られた第2の試料中の標的細胞の数または濃度を測定するステップ、および(iii)前記第1の試料中の標的細胞の数または濃度と比較して前記第2の試料中の標的細胞の数または濃度の増大または減少を決定するステップを含む方法。
(項目258)
処置有効性が、臨床転帰;T細胞による抗腫瘍活性の増大、増強または延長;処置前の数と比較した抗腫瘍T細胞または活性化T細胞の数の増大;B細胞活性;CD4+T細胞活性;またはこれらの組合せをモニタリングすることによって決定される、項目257に記載の方法。
(項目259)
処置有効性がバイオマーカーをモニタリングすることによって決定される、項目258に記載の方法。
(項目260)
前記バイオマーカーが、CEA、Her-2/neu、膀胱腫瘍抗原、サイログロブリン、アルファフェトプロテイン、PSA、CA125、CA19.9、CA15.3、レプチン、プロラクチン、オステオポンチン、IGF-II、CD98、ファスシン、sPIgR、14-3-3エータ、トロポニンI、循環腫瘍細胞RNAまたはDNAおよびb型ナトリウム利尿ペプチドからなる群から選択される、項目259に記載の方法。
(項目261)
臨床転帰が、腫瘍退縮;腫瘍縮小;腫瘍壊死;免疫系による抗腫瘍応答;腫瘍の拡大、再発もしくは拡散;またはこれらの組合せからなる群から選択される、項目258に記載の方法。
(項目262)
前記処置の効果が、T細胞の存在によって、もしくはT細胞炎症を示す遺伝子シグネチャーの存在によって、またはこれらの組合せで予測される、項目258に記載の方法。
(項目263)
それを必要とする対象においてがんを処置し、または抗腫瘍応答を開始、増強もしくは延長する方法であって、前記対象に:
(a)項目1から106のいずれかに記載のペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞;および
(b)少なくとも1つのチェックポイント阻害剤
を投与するステップを含む方法。
(項目264)
免疫調節因子またはアジュバントの投与をさらに含む、項目263に記載の方法。
(項目265)
前記免疫調節因子またはアジュバントが、ポリ(I:C)、ポリICLC、STINGアゴニスト、1018ISS、アルミニウム塩、Amplivax、AS15、BCG、CP-870,893、CpG7909、CyaA、dSLIM、GM-CSF、IC30、IC31、Imiquimod、ImuFact IMP321、IS Patch、ISS、ISCOMATRIX、JuvImmune、LipoVac、MF59、モノホスホリルリピドA、Montanide IMS1312VG、Montanide
ISA206VG、Montanide ISA50V2、Montanide ISA51VG、OK-432、OM-174、OM-197-MP-EC、ISA-TLR2アゴニスト、ONTAK、PepTel(登録商標)ベクター系、PLG微小粒子、レシキモド、SRL172、ビロソームおよび他のウイルス様粒子、YF-17D、VEGF trap、R848、ベータグルカン、Pam3Cys、Pam3CSK4、アクリルもしくはメタクリルポリマー、無水マレイン酸のコポリマーおよびQS21スチムロン、共刺激リガンド、TNFリガンド、Igスーパーファミリーリガンド、CD28、CD80、CD86、ICOS、CD40L、OX40、CD27、GITR、CD30、DR3、CD69または4-1BBからなる群から選択される、項目264に記載の方法。
(項目266)
前記免疫調節因子またはアジュバントがポリICLCである、項目265に記載の方法。
(項目267)
前記チェックポイント阻害剤が抗PDl抗体または抗体断片である、項目263から266のいずれか一項に記載の方法。
(項目268)
前記抗PDl抗体または抗体断片がニボルマブまたはペンブロリズマブである、項目267に記載の方法。
(項目269)
前記チェックポイント阻害剤が抗PD-L1抗体または抗体断片である、項目263から266のいずれか一項に記載の方法。
(項目270)
前記抗PD-L1抗体または抗体断片がアベルマブ、デュルバルマブまたはアテゾリズマブである、項目267に記載の方法。
(項目271)
前記チェックポイント阻害剤が抗CTLA4抗体または抗体断片である、項目263から266のいずれか一項に記載の方法。
(項目272)
前記抗CTLA4抗体がイピリムマブまたはトレメリムマブである、項目271に記載の方法。
(項目273)
抗PD1抗体および抗CTLA4抗体の両方を投与するステップを含む、項目263から272のいずれか一項に記載の方法。
(項目274)
前記チェックポイント阻害剤の投与が、前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞の投与開始より前に開始される、項目263から272のいずれか一項に記載の方法。
(項目275)
前記チェックポイント阻害剤の投与が、前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞の投与開始より後に開始される、項目263から272のいずれか一項に記載の方法。
(項目276)
前記チェックポイント阻害剤の投与が、前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞の投与開始と同時に開始される、項目263から272のいずれか一項に記載の方法。
(項目277)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞が、静脈内または皮下投与される、項目263から276のいずれか一項に記載の方法。
(項目278)
前記チェックポイント阻害剤が静脈内または皮下投与される、項目263から276のいずれか一項に記載の方法。
(項目279)
前記チェックポイント阻害剤が、前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞の投与部位の約2cm以内に皮下投与される、項目263から278のいずれか一項に記載の方法。
(項目280)
前記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体または細胞が、前記チェックポイント阻害剤と同じ流入領域リンパ節に投与される、項目279に記載の方法。
(項目281)
項目1から136、159または168から190のいずれか一項に記載のペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体、細胞または組成物を含むキット。
(項目282)
前記がんが:副腎、膀胱、乳房、子宮頸部、結腸直腸、神経膠芽腫、頭頸部、腎臓嫌色素性、腎臓明細胞、腎乳頭、肝臓、肺腺癌、肺扁平上皮、卵巣、膵臓、メラノーマ、胃、子宮体部内膜および子宮癌肉腫からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目283)
前記がんが:前立腺がん、膀胱、肺扁平上皮、NSCLC、乳房、頭頸部、肺腺癌、GBM、神経膠腫、CML、AML、テント上上衣腫、急性前骨髄球性白血病、孤立性線維性腫瘍およびクリゾチニブ耐性がんからなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目284)
前記がんが:CRC、頭頸部、胃、肺扁平上皮、肺腺癌、前立腺、膀胱、胃、腎臓細胞癌および子宮からなる群から選択される、項目108に記載の方法。
(項目285)
前記がんが:メラノーマ、肺扁平上皮、DLBCL、子宮、頭頸部、子宮、肝臓およびCRCからなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目286)
前記がんが:リンパ系がん;バーキットリンパ腫、神経芽細胞腫、前立腺腺癌、結腸直腸腺癌;子宮/子宮内膜腺癌;MSI+;子宮内膜漿液性癌;子宮内膜癌肉腫-悪性中胚葉性混合腫瘍;神経膠腫;星状細胞腫;GBM、MDSを伴う急性骨髄性白血病;慢性リンパ性白血病-小リンパ球性リンパ腫;骨髄異形成症候群;急性骨髄性白血病;乳房の管腔NS癌;慢性骨髄性白血病;膵臓の腺管癌;慢性骨髄単球性白血病;骨髄線維症;骨髄異形成症候群;前立腺腺癌;本態性血小板血症;および髄筋芽腫からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目287)
前記がんが:結腸直腸、子宮、子宮内膜および胃からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目288)
前記がんが:子宮頸部、頭頸部、肛門、胃、バーキットリンパ腫および上咽頭癌からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目289)
前記がんが:膀胱、結腸直腸および胃からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目290)
前記がんが:肺、CRC、メラノーマ、乳房、NSCLCおよびCLLからなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目291)
前記対象がチェックポイント阻害剤治療に対して部分的または非応答者である、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目292)
前記がんが:膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳房侵襲性癌(BRCA)、乳がん、子宮頸部扁平上皮癌および子宮頸管腺癌(CESC)、慢性リンパ性白血病(CLL)、結腸直腸がん(CRC)、多形神経膠芽腫(GBM)、頭頸部扁平上皮癌(HNSC)、腎臓腎乳頭細胞癌(KIRP)、肝臓肝細胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)、肺扁平上皮癌(LUSC)、膵臓腺癌(PAAD)、前立腺がん、皮膚の皮膚メラノーマ(SKCM)、胃腺癌(STAD)、甲状腺腺癌(THCA)ならびに子宮体部類内膜癌(UCEC)からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目293)
前記がんが:結腸直腸がん、子宮がん、子宮内膜がん、胃がんおよびリンチ症候群からなる群から選択される、項目191から256のいずれか一項に記載の方法。
(項目294)
前記がんがMSI+がんである、項目293に記載の方法。
本明細書では、個々の腫瘍に固有の変異事象から生じるネオ抗原の発見に基づく新規免疫治療剤およびその使用が記載される。したがって本明細書に記載される本発明は、例えば腫瘍関連抗原に対する免疫応答を刺激し、疾患を処置することにおける使用のための免疫原性組成物またはがんワクチンを作製するために使用できるペプチド、ペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびペプチド結合剤を提供する。
本明細書において使用される専門用語は、特定の事例を記載する目的のためだけであり、限定することを意図しない。本明細書において使用される、単数形「a」、「an」および「the」は、内容が明らかに他を示す場合を除いて複数形をさらに含むことを意図する。さらに、用語「含んでいる(including)」「含む(includes)」、「有している(having)」、「有する(has)」、「含む(with)」またはその異形が詳細な記載および/または特許請求の範囲において使用される限り、それらの用語は、用語「含んでいる(comprising)」と同様の様式で包括的であることが意図される。
7頁(1995年);およびSetteら、Mol. Immunol. 31巻:813頁(1994年)
などの他の刊行物において詳細に記載されている。代替的に結合は、参照標準ペプチドによる結合と比較して表すこともできる。例えば、参照標準ペプチドのIC50と比較したそのIC50に基づくことができる。
巻:443頁(1990年); Hillら、J. Immunol. 147巻:189頁(1991年
); del Guercioら、J. Immunol. 154巻:685頁(1995年))、界面活性剤可溶化物を使用する無細胞系(例えばCerundoloら、J.Immunol. 21巻:2069頁(1
991年))、固定化精製MHC(例えばHillら、J. Immunol. 152巻、2890頁(1994年); Marshallら、J. Immunol. 152巻:4946頁(1994年))、E
LISA系(例えばReayら、EMBO J. 11巻:2829頁(1992年))、表面プラズモン共鳴(例えばKhilkoら、J. Biol. Chem. 268巻:15425頁(1993年))
;高フラックス可溶相アッセイ(Hammerら、J. Exp. Med. 180巻:2353頁(19
94年))およびクラスI MHC安定化または会合の測定(例えばLjunggrenら、Nature 346巻:476頁(1990年); Schumacherら、Cell62巻:563頁(1990年); Townsendら、Cell 62巻:285頁(1990年); Parkerら、J. Immunol.
149巻:1896頁(1992年))を使用するものが挙げられる他のアッセイを使
用しても決定できる。
993年)を参照されたい。
治癒的および腫瘍特異的免疫治療を開発するための決定的な障壁の1つは、自己免疫を回避するための高度に特異的で限定された腫瘍抗原の同定および選択である。悪性細胞内での遺伝子変化(例えば、反転、転座、欠失、ミスセンス変異、スプライス部位変異など)の結果として生じる腫瘍ネオ抗原は、最も腫瘍特異的なクラスの抗原である。ネオ抗原は、それらの同定、最適化された抗原の選択、およびワクチンまたは免疫原性組成物における使用のためのネオ抗原の生成の技術的困難性のため、がんワクチンまたは免疫原性組成物においてはめったに使用されてこなかった。これらの課題は、高い割合のがんを有する対象に由来する一致した生殖系列試料中ではなく、腫瘍中にDNAレベルで存在する新生物/腫瘍中の変異を同定すること;新生物/腫瘍内で発現され、高い割合の患者HLA対立遺伝子に結合する複数のネオ抗原T細胞エピトープを生成するための1つまたは複数のペプチド-MHC結合予測アルゴリズムを用いて同定された変異を分析すること;および高い割合のがんを有する対象を処置するのに好適ながんワクチンまたは免疫原性組成物における使用のための、全てのネオ抗原ペプチドおよび予測される結合ペプチドのセットから選択される複数のネオ抗原性ペプチドを合成することによって解決することができる。
態様では、本発明は、表1または表2に由来する腫瘍特異的変異を含む単離されたペプチドを提供する。これらのペプチドおよびポリペプチドは、本明細書では「ネオ抗原性ペプチド」または「ネオ抗原性ポリペプチド」と呼ばれる。用語「ペプチド」は、典型的には、隣接するアミノ酸のα-アミノ基とカルボキシル基とのペプチド結合によって互いに接続された、一連の残基、典型的には、L-アミノ酸を指定するために、本明細書では「変異ペプチド」および「ネオ抗原性ペプチド」と互換的に使用される。同様に、用語「ポリペプチド」は、典型的には、隣接するアミノ酸のα-アミノ酸とカルボキシル基とのペプチド結合によって互いに接続された、一連の残基、例えば、L-アミノ酸を指定するために、本明細書では「変異ポリペプチド」および「ネオ抗原性ポリペプチド」と互換的に使用される。ポリペプチドまたはペプチドは、様々な長さであってもよく、その中性(非荷電)形態または塩である形態であってもよく、グリコシル化、側鎖酸化、もしくはリン酸化などの改変を含有しなくてもよく、またはこれらの改変を含有してもよく、改変が本明細書に記載されるポリペプチドの生物学的活性を破壊しない条件を受けてもよい。
91頁(1986年)を参照されたい。本明細書に記載されるペプチドの半減期は、25%ヒト血清(v/v)アッセイを使用して都合良く決定される。プロトコールは以下の通りである:プールされたヒト血清(AB型、非熱不活化)を、使用前に遠心分離によって破損させる。次いで、血清を、RPMI-1640または別の好適な組織培養培地を用いて25%に希釈する。所定の時間間隔で、少量の反応溶液を除去し、6%水性トリクロロ酢酸(TCA)またはエタノールに添加する。濁った反応試料を15分間冷却(4℃)した後、スピンして沈降した血清タンパク質をペレット化する。次いで、ペプチドの存在を、安定性特異的クロマトグラフィー条件を使用する逆相HPLCによって決定する。
い)。さらに、個々のペプチドを、化学的ライゲーションを使用して接合して、依然として本発明の範囲内にある、より大きいペプチドを生成することができる。
、本明細書に記載される1つまたは複数のエピトープを含む、またはそれからなる組換えペプチドを使用して、適切なT細胞エピトープを提供することができる。
ある。一部の関連する実施形態では、ネオ抗原性ペプチドは、RMVRGTQVY、LPLPNLRMV、LRMVRGTQV、TLPLPNLRMV、NLRMVRGTQV、またはLRMVRGTQVYではない。
ネオ抗原ポリヌクレオチド
)。本明細書に記載されるペプチドをコードする任意の好適なポリヌクレオチドは、本発明の範囲内にある。
エステル法によって合成することができる。適切かつ所望の核酸塩基を、天然エピトープをコードするものに置換することによって、類似体を含むか、またはそれからなるペプチドをコードするポリヌクレオチドを簡単に作製することができる。
年)によって記載されている。本明細書に記載されるネオ抗原性ポリペプチドの治療的投与または免疫化にとって有用な様々な他のベクター、例えば、アデノおよびアデノ随伴ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、Salmonella typhiベクター、解毒化炭疽毒素ベクター、センダイウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、カナリア痘ベクター、および鶏痘ベクターなどが、本明細書の記載から当業者には明らかであろう。一部の実施形態では、ベクターは、改変ワクシニアアンカラ(VA)(例えば、Bavarian Noridic(MVA-BN))である。
0版、MackPublishing Co.、Easton、PA(2000年)に見出すことができる。例えば、所望の活性を有する抗原性ペプチドおよびポリペプチドを、必要に応じて改変して、所望のMHC分子に結合し、適切なT細胞を活性化する非改変ペプチドの生物学的活性の実質的に全部を増加させるか、または少なくとも保持しながら、ある特定の所望の属性、例えば、改善された薬理学的特徴を提供することができる。例えば、抗原性ペプチドおよびポリペプチドは、保存的または非保存的である置換などの様々な変化を受けてもよく、そのような変化は、MHC結合の改善などの、その使用におけるある特定の利点を提供することができる。そのような保存的置換は、アミノ酸残基を、生物学的および/または化学的に類似する別のアミノ酸残基で、例えば、ある疎水性残基を別のものに、またはある極性残基を別のものに置き換えることを包含してもよい。単一のアミノ酸置換の効果を、D-アミノ酸を使用して精査することもできる。そのような改変を、例えば、Merrifield、Science232巻:341~347頁(1986年)、BaranyおよびMerrifield、ThePeptides、GrossおよびMeienhofer編(N.Y.、AcademicPress)、1~284頁(1979年);ならびにStewartおよびYoung、SolidPhase Peptide Synthesis(Rockford、III.、Pierce)、第2版(1984年)に記載されるような、周知のペプチド合成手順を使用して作製することができる。
vitroで生成した後、ワクチンまたは免疫原性組成物に製剤化し、対象に投与することができる。本明細書でさらに詳細に説明されるように、そのようなin vitroでの生成は、例えば、ペプチド合成または様々な細菌、真核、もしくはウイルス組換え発現系のいずれかにおけるDNAもしくはRNA分子からのペプチド/ポリペプチドの発現、次いで、発現されたペプチド/ポリペプチドの精製などの、当業者には公知の様々な方法によって行うことができる。あるいは、疾患特異的抗原をコードする分子(例えば、DNA、RNA、ウイルス発現系など)を対象中に導入することによってin vivoで疾患特異的抗原を生成してもよく、その際、コードされた疾患特異的抗原が発現される。抗原のin vitroおよびin vivoでの生成の方法は、医薬組成物および療法の送達方法に関するため、それも本明細書にさらに記載される。
vivoでの循環半減期およびクリアランスの低下、免疫原性および抗原性の低下、ならびに毒性の低減などの、臨床的に有用な特性を有することが示されている。
頁(1984年)および米国特許第4,588,585号を参照されたい。
039~2046頁)。時には、イントロンAを、mRNA安定性を改善し、従って、タンパク質発現を増加させるために含有させることもできる(Leitnerら(1997年)、TheJournal of Immunology 159巻(12号):6112~6119頁)。プラスミド
はまた、ウシ成長ホルモンまたはウサギベータ-グロブリンポリアデニル化配列などの、強力なポリアデニル化/転写終結シグナルを含む(Alarconら(1999年)、Adv.Parasitol. Advances inParasitology 42巻:343~410頁;Robinson ら(2000年)、Adv. VirusRes. Advances in Virus Research 55巻:1~74頁;Bohmetら(1
996年)、Journal of ImmunologicalMethods 193巻(1号):29~40頁)。1つより多い免疫原を発現させるため、または免疫原および免疫賦活性タンパク質を発現させるために、時には、マルチシストロンベクターが構築されることもある(Lewisら(1
999年)、Advances in Virus Research(Academic Press) 54巻:129~88頁)
。
9年)、ScientificAmerican 281巻(1号):34~41頁)に例示されている。生
理食塩水中での注射は、通常、骨格筋において筋肉内に(IM)、または皮内に(ID)、細胞外空間に送達されるDNAを用いて行われる。これを、ブピバカインなどの筋毒素で筋線維を一時的に損傷することによるエレクトロポレーションにより;または生理食塩水もしくはスクロースの高張溶液を使用することにより補助することができる(Alarcon
ら(1999年)、Adv. Parasitol. Advances inParasitology 42巻:343~410頁)。この送達方法に対する免疫応答は、針の型、針の整列、注入速度、注入容量、筋肉の型、ならびに注射される動物の年齢、性別および生理的条件などの多くの因子によって影響され得る(Alarconら(1999年)、Adv.Parasitol. Advances inParasitology
42巻:343~410頁)。
(1999年)、Advances in Virus Research (Academic Press) 54巻:129~88頁)を含んでもよい。粘膜表面送達はまた、陽イオン性リポソーム-DNA調製物、生分解性ミクロスフェア、腸粘膜への経口投与のための弱毒化ShigellaまたはListeriaベクター、および組換えアデノウイルスベクターを使用して達成されている。また、DNAまたはRNAを、細胞を一時的に透過性にする、細胞膜の軽度の機械的破壊後に細胞に送達することもできる。膜のそのような軽度の機械的破壊を、小さい開口部を介して細胞に穏やかに力を加えることによって遂行することができる(ExVivo Cytosolic Delivery of Functional Macromolecules to ImmuneCells、Shareiら、PLOSONE |DOI:10.1371/journal.pone.0118803、2015年4月13日)。
31~2739頁;Johannら(1992年)、J. Virol.66巻:1635~1640頁
;Sommnerfeltら(1990年)、Virol.176巻:58~59頁;Wilsonら(1998
年)、J. Virol.63巻:2374~2378頁;Millerら(1991年)、J. Virol.65巻:2220~2224頁;PCT/US94/05700を参照されたい)。
の内容は参照により本明細書に組み込まれる)。Ad35ベクターは、米国特許第6,974,695号、第6,913,922号、および第6,869,794号に記載されている。Ad11ベクターは、米国特許第6,913,922号に記載されている。C6アデノウイルスベクターは、米国特許第6,780,407号;第6,537,594号;第6,309,647号;第6,265,189号;第6,156,567号;第6,090,393号;第5,942,235号;および第5,833,975号に記載されている。C7ベクターは、米国特許第6,277,558号に記載されている。E1欠損性もしくは欠失性、E3欠損性もしくは欠失性、および/またはE4欠損性もしくは欠失性であるアデノウイルスベクターを使用することもできる。E1領域中に変異を有するある特定のアデノウイルスは、E1欠損性アデノウイルス変異体が非許容細胞中で複製欠損であるか、または、少なくとも、高度に弱毒化されているため、改善された安全域を有する。E3領域中に変異を有するアデノウイルスは、アデノウイルスがMHCクラスI分子を下方調節する機構を破壊することによって免疫原性を増強してもよい。E4変異を有するアデノウイルスは、後期遺伝子発現の抑制のため、アデノウイルスベクターの免疫原性を低下させていてもよい。そのようなベクターは、同じベクターを利用する反復的ワクチン再接種が所望される場合に特に有用であり得る。E1、E3、E4、E1およびE3、ならびにE1およびE4に欠失または変異があるアデノウイルスベクターを、本発明に従って使用することができる。さらに、全てのウイルス遺伝子が欠失している「ガットレス」アデノウイルスベクターを、本発明に従って使用することもできる。そのようなベクターは、その複製のためにヘルパーウイルスを必要とし、自然環境には存在しない条件である、E1aとCreの両方を発現する特殊なヒト293細胞株を必要とする。そのような「ガットレス」ベクターは、非免疫原性であり、したがって、そのベクターをワクチン再接種のために複数回接種することができる。「ガットレス」アデノウイルスベクターを、本発明の導入遺伝子などの異種挿入物/遺伝子の挿入のために使用し、さらに、多数の異種挿入物/遺伝子の同時送達のために使用することができる。一部の実施形態では、送達は、単回追加用量にあってもよい、アデノウイルスによるものである。一部の実施形態では、アデノウイルスは、複数用量によって送達される。in vivoでの送達に関して、AAVは、宿主ゲノム中に組み込まれないため、低毒性であり、挿入変異を引き起こす可能性が低いため、他のウイルスベクターよりも有利である。AAVは、4.5または4.75Kbのパッケージング限界を有する。4.5または4.75Kbよりも大きい構築物は、ウイルス産生の有意な低下をもたらす。核酸分子発現を駆動するために使用することができる多くのプロモーターが存在する。AAV ITRは、プロモーターとして働くことができ、追加のプロモーターエレメントの必要性を排除するのに有利である。遍在的発現のために、以下のプロモーターを使用することができる:CMV、CAG、CBh、PGK、SV40、フェリチン重鎖または軽鎖など。脳での発現のために、以下のプロモーターを使用することができる:全ニューロンのためのシナプシンI、興奮ニューロンのためのCaMKIIアルファ、GABA生成ニューロンのためのGAD67またはGAD65またはVGATなど。RNA合成を駆動するために使用されるプロモーターとしては、U6またはH1などのPol IIIプロモーターが挙げられる。Pol IIプロモーターおよびイントロンカセットを使用して、ガイドRNA(gRNA)を発現させることができる。本発明の実施において有用なAAVベクターに関して、米国特許第5658785号、第7115391号、第7172893号、第6953690号、第6936466号、第6924128号、第6893865号、第6793926号、第6537540号、第6475769号、および第6258595号、ならびにそこで引用される文献に記載されている。AAVに関して、AAVはAAV1、AAV2、AAV5またはその任意の組合せであってもよい。当業者であれば、標的化される細胞に関してAAVを選択することができる;例えば、当業者であれば、脳または神経細胞を標的化するために、AAV血清型1、2、5またはハイブリッドキャプシドAAV1、AAV2、AAV5またはその任意の組合せを選択することができる;また、当業者であれば、心臓組織を標的化するために、AAV4を選択することができる。AAV8は、肝臓への送達にとって有用である。一部の実施形態では、送達は、AAVを介するものである。任意の副作用に対して治療利益を平衡化するために投与量を調整することができる。
2頁を参照されたい)。ポックスウイルス発現ベクターは、1982年に記載されており、急速にワクチン開発ならびに多くの分野における研究に広く使用されるようになった。このベクターの利点としては、単純な構築、大量の外来DNAを収容する能力および高い発現レベルが挙げられる。Chordopoxvirinae亜科のポックスウイルス(脊椎動物のポックスウイルス)、例えば、オルトポックスウイルスおよびアビポックスウイルス、例えば、ワクシニアウイルス(例えば、Wyeth株、WR株(例えば、ATCC(登録商標)VR-1354)、Copenhagen株、NYVAC、NYVAC.1、NYVAC.2、MVA、MVA-BN)、カナリア痘ウイルス(例えば、Wheatley C93株、ALVAC)、鶏痘ウイルス(例えば、FP9株、Webster株、TROVAC)、ハトポックス、鳩痘、ウズラ痘、およびアライグマ痘、特に、その合成または非天然組換え体などの、本発明の実施において使用することができるポックスウイルスに関する情報、その使用、ならびにそのような組換え体を作製および使用する方法を、科学文献および特許文献に見出すことができる。
換えワクシニアウイルスは、感染した宿主細胞の細胞質内で複製することができ、したがって、目的のポリペプチドは、免疫応答を誘導することができる。さらに、ポックスウイルスは、免疫細胞、特に抗原提示細胞に直接感染することによって主要組織適合性複合体クラスI経路によるプロセシングのためにコードされた抗原を標的化するその能力のためだけでなく、自己アジュバント化するその能力のため、ワクチンまたは免疫原性組成物ベクターとして広く使用されてきた。
71巻:1094~101頁;Paoletti E. Applications of pox virus vectors to vaccination:anupdate. Proc Natl Acad Sci U S A 1996年;93巻:11349~5
3頁;米国特許第7,255,862号)。第I相臨床試験では、腫瘍抗原CEAを発現するALVACウイルスは、優れた安全性プロファイルを示し、選択された患者においてCEA特異的T細胞応答の増加をもたらした;しかしながら、客観的な臨床応答は観察されなかった(MarshallJL、Hawkins MJ、Tsang KYら、Phase I study in cancer patientsof areplication-defective avipox recombinant vaccine that expresseshumancarcinoembryonic antigen. J Clin Oncol 1999年;17巻:332~7頁)。
頁)。組換えMVAを作製および使用するための方法が記載されている(例えば、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第8,309,098号および第5,185,146号を参照されたい)。
ある特定の実施形態では、本発明は、ネオ抗原ペプチド:ヒト白血球抗原(HLA)複合体に高い親和性で結合することができる結合タンパク質(例えば、抗体もしくはその抗原結合断片)、またはT細胞受容体(TCR)、またはキメラ抗原受容体(CAR)を提供する。一部の実施形態では、本発明は、タンパク質の細胞外ドメインに由来するネオ抗原性ペプチドに高い親和性で結合することができるCARを提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるネオ抗原特異的結合タンパク質またはTCRまたはCARは、結合タンパク質がその特異的結合機能を保持するか、または実質的に保持するという条件で、天然アミノ酸配列中に1つまたは複数のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するバリアントポリペプチド種を含む。アミノ酸の保存的置換は周知であり、自然に起こってもよく、または結合タンパク質もしくはTCRを組換え生成する場合、導入してもよい。アミノ酸置換、欠失、および付加を、当技術分野で公知の変異誘発方法を使用してタンパク質中に導入することができる(例えば、Sambrookら、MolecularCloning: A LaboratoryManual、第3版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、N Y、2001年を参照さ
れたい)。オリゴヌクレオチド特異的部位特異的(またはセグメント特異的)変異誘発手順を用いて、所望の置換、欠失、または挿入に従って変化した特定のコドンを有する変化したポリヌクレオチドを提供することができる。あるいは、アラニン走査変異誘発、変異性ポリメラーゼ連鎖反応変異誘発、およびオリゴヌクレオチド特異的変異誘発などの、無作為または飽和変異誘発技術を使用して、免疫原ポリペプチドバリアントを調製することができる(例えば、Sambrookら、上掲を参照されたい)。
一部の実施形態では、本発明は、免疫原性組成物、例えばネオ抗原特異的応答(例えば液性または細胞媒介性免疫応答)を生じることができるワクチン組成物を対象とする。一部の実施形態では、免疫原性組成物は、本明細書で特定する腫瘍特異的ネオ抗原に対応する、本明細書に記載されるネオ抗原治療薬(例えばペプチド、ポリヌクレオチド、TCR、CAR、TCRまたはCARを含有する細胞、ポリペプチドを含有する樹状細胞、ポリヌクレオチドを含有する樹状細胞、抗体など)を含む。
4,501,728号、同第4,501,728号、同第4,837,028号および同第5,019,369号に記載されているように、リポソームを調製するための様々な方法が使用可能である。
およびオレイン酸である。混合エステル、例えば混合または天然グリセリドを使用してもよい。界面活性剤は、組成物の0.1重量%~20重量%または0.25~5重量%を構成し得る。組成物の残部は、噴射剤であってもよい。また、例えば鼻内送達のためのレシチンのように、所望の場合、担体を含んでもよい。
に記載されている。
1号):18~27頁;Allison A C;Dev Biol Stand.1998年;92巻:3~11頁)(Moscaら、Frontiers inBioscience、2007年;12巻:4050~4060頁)(Gamvrellisら、Immunol & Cell Biol.2004年;82巻:506~516頁)。また、サイトカインを使用することができる。いくつかのサイトカインは、リンパ組織への樹状細胞遊走に影響すること(例えばTNF-アルファ)、樹状細胞がTリンパ球のための効率的な抗原提示細胞へ成熟するのを加速させること(例えばGM-CSF、PGE1、PGE2、IL-1、IL-1b、IL-4、IL-6およびCD40L)(その全体を参照により本明細書に組み込む米国特許第5,849,589号)および免疫アジュバントとして作用すること(例えばIL-12)(GabrilovichD Iら、J Immunother Emphasis TumorImmunol.1996年(6巻):414~418頁)に直接連結されている。
Stem Loop Immunomodulator)である。また、他のTLR結合分子、例えばRNA結合TLR7、TLR8および/またはTLR9を使用してもよい。
2171、AZD2171、イピリムマブ、トレメリムマブおよびSC58175が挙げられるが、これらに限定されない。本発明に関して有用なアジュバントおよび添加剤の量および濃度は、過度の実験を行うことなく、当業者が容易に決定することができる。追加のアジュバントとして、コロニー刺激因子、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF、サルグラモスチム)が挙げられる。
トの免疫化のために、担体は、ヒトに許容される生理学的に許容される担体で、かつ安全でなければならない。しかしながら、本発明の一部の実施形態では、破傷風トキソイドおよび/またはジフテリアトキソイドは、好適な担体である。あるいは、担体は、デキストラン、例えばセファロースであってもよい。
vivo分析に、または疾患を有する対象を処置するためのin vivoもしくはex vivoでの対象への投与に有用である。
イルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA);ジミリストイルホスファチジン酸(DMPA)、ジステアロイルホスファチジン酸(DSPA)、ジパルミトイルホスファチジルセリン(DPPS)、ジミリストイルホスファチジルセリン(DMPS)、ジステアロイルホスファチジルセリン(DSPS)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(dipalmitoylphosphatidyethanolamine)(DPPE)、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン(DMPE)、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)などまたはそれらの組合せがさらに挙げられる。一部の実施形態では、リポソームは、リポソーム形成を調節するステロール(例えばコレステロール)をさらに含む。担体脂質は、任意の公知の無リン極性脂質であってもよい。
トシン、イソグアニンなどを含む塩基のいずれかの組合せを含有する。
、1983年を参照されたい。別の実施形態では、上皮性または粘膜性ウイルス感染を処置するために、トランスポーター、担体またはイオンチャネル阻害剤を含む局部/局所製剤が使用される。
免疫賦活活性を有する、本明細書に記載されるネオ抗原性ポリペプチドおよびポリヌクレオチドまたはそれらの類似体を含む免疫原性またはワクチン組成物は、所望の属性、例えば改善した血清半減期を提供するために、または免疫原性を向上させるために修飾してもよい。
ペプチドは、例えばP3CSSに連結してもよく、リポペプチドは個体に投与されて、標的抗原に対するCTL応答に特異的に予備刺激を与える。さらに、また、中和抗体の誘導は、P3CSSをコンジュゲートしたエピトープにより予備刺激を与えられ得るので、2つのそのような組成物は、感染に対する液性および細胞媒介性応答の両方をより有効に誘発するために組み合わせてもよい。
多エピトープの同時送達を可能にする、いくつかの異なるアプローチが利用可能である。本明細書に記載されるネオ抗原性ペプチドをコードする核酸は、本発明の特に有用な実施形態である。一部の実施形態では、核酸は、RNAである。一部の実施形態では、本明細書に記載される1つまたは多数のエピトープを含むネオ抗原性ペプチドをコードするミニ遺伝子構築物は、本明細書に記載されるネオ抗原性ペプチドをコードする核酸を投与するために使用される。
2292頁、1997年;Thomson, S. A.ら、J. Immunol.157巻:822頁、199
6年;Whitton, J. L.ら、J. Virol.67巻:348頁、1993年;Hanke, R.ら、Vaccine 16巻:426頁、1998年に記載されている。例えば、スーパーモチーフおよ
び/またはモチーフを有するネオ抗原ペプチドをコードする多エピトープDNAプラスミド、普遍的ヘルパーT細胞エピトープ(または多腫瘍関連抗原HTLエピトープ)ならびに小胞体移行シグナル配列を操作することができる。
説明されるものを参照のこと)。加えて、また、糖脂質、膜融合性リポソーム、ペプチドおよび保護性相互作用性非縮合化合物(protective,interactive,non-condensing compound)(PINC)と集合的に呼ばれる化合物は、変数、例えば安定性、筋内分散または特定の器官もしくは細胞種への輸送に影響を与えるために、精製プラスミドDNAに複合体化され得る。
一態様では、また、本発明は、免疫応答性細胞を活性化するネオ抗原認識受容体(例えばT細胞受容体(TCR)またはキメラ抗原受容体(CAR))を発現する細胞および高い免疫応答を必要とする疾患の処置のためにそのような細胞を使用する方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明の細胞は、免疫細胞の完全な活性化に重要な非抗原特異的シグナルである、少なくとも1つの共刺激リガンドと共に提供される。共刺激リガンドとして、非限定的に、腫瘍壊死因子(TNF)リガンド、サイトカイン(例えばIL-2、IL-12、IL-15またはIL21)および免疫グロブリン(Ig)スーパーファミリーリガンドが挙げられる。
本明細書に記載されるネオ抗原治療薬(例えばペプチド、ポリヌクレオチド、TCR、CAR、TCRまたはCARを含有する細胞、ポリペプチドを含有する樹状細胞、ポリヌクレオチドを含有する樹状細胞、抗体など)は、治療的処置方法、例えばがんの処置を含むが、これらに限定されない、様々な適用において有用である。一部の実施形態では、治療的処置方法は、免疫治療を含む。ある特定の実施形態では、ネオ抗原ペプチドは、免疫応答を活性化、促進、増大および/もしくは向上させ、存在する免疫応答を新しい標的に再方向付けし、腫瘍の免疫原性を増大させ、腫瘍増殖を阻害し、腫瘍体積を低減し、腫瘍細胞アポトーシスを増大させ、かつ/または腫瘍の腫瘍形成能を低減するために有用である。使用方法は、in vitro、ex vivoまたはin vivo方法であり得る。
ルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパ;アルトレタミンを含むエチレンイミンおよびメチラメラミン(methylamelamines)、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド(trietylenephosphoramide)、トリエチレンチオホスホルアミド(triethylenethiophosphaoramide)およびトリメチロロメラミン(trimethylolomelamime);ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン;抗生物質、例えばアクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、アントラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カルビシン
(carabicin)、カルミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン(detorubicin)、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗薬、例えばメトトレキセートおよび5-フルオロウラシル(5-FU);葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート;プリン類似体、例えばフルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シトシンアラビノシド、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、5-FU;アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン;副腎皮質ホルモン合成阻害薬(anti-adrenal)、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えばフォリン酸;アセグラトン;アルドホスファミドグリコシド;アミノレブリン酸;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキセート(edatraxate);デホファミン;デメコルチン;ジアジクオン;エルホルミチン;エリプチニウムアセテート;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシウレア;レンチナン;ロニダミン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダモール;ニトラクリン;ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ポドフィリン酸;2-エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK;ラゾキサン;シゾフラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジコン;2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン;ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン;アラビノシド(Ara-C);タキソイド、例えばパクリタキセル(TAXOL)およびドセタキセル(TAXOTERE);クロラムブシル;ゲムシタビン;6-チオグアニン;メルカプトプリン;プラチナ類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;プラチナ;エトポシド(VP-16);イホスファミド;マイトマイシンC;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン;ナベルビン;ノバントロン;テニポシド;ダウノマイシン;アミノプテリン;イバンドロネート;CPT11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイン酸;エスペラミシン;カペシタビン(XELODA);ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、化学療法剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害4(5)-イミダゾール、4ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンおよびトレミフェン(FARESTON)を含む抗エストロゲン薬;ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリドおよびゴセレリン;ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、シスプラチンである。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、カルボプラチンである。
よびジアジクオン);およびプラチナ薬(例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン);非古典的アルキル化剤、例えばプロカルバジンおよびアルトレタミン(ヘキサメチルメラミン);代謝拮抗剤、例えば5-フルオロウラシル(5-FU)、6-メルカプトプリン(6-MP)、カペシタビン(Xeloda(登録商標))、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン(Ara-C(登録商標))、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ネララビン、ゲムシタビン(Gemzar(登録商標))、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、ペメトレキセド(Alimta(登録商標))、ペントスタチン、チオグアニン、ビダーザ;微小管阻害剤、例えばビンカアルカロイド(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンおよびビンフルニン);タキサン(例えばパクリタキセル(Taxol(登録商標))、ドセタキセル(Taxotere(登録商標)));ポドフィロトキシン(例えばエトポシドおよびテニポシド);エポチロン(例えばイキサベピロン(Ixempra(登録商標)));エストラムスチン(Emcyt(登録商標));抗腫瘍抗生物質、例えばアントラサイクリン(例えばダウノルビシン、ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標))、エピルビシン、イダルビシン);アクチノマイシン-D;およびブレオマイシン;トポイソメラーゼI阻害剤、例えばトポテカンおよびイリノテカン(CPT-11);トポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド(VP-16)、テニポシド、ミトキサントロン、ノボビオシン、メルバロンおよびアクラルビシン;コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニゾロン(Solumedrol(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標));L-アスパラギナーゼ;ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));免疫治療剤、例えばリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、アレムツズマブ(Campath(登録商標))、サリドマイド、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、BCG、インターロイキン-2、インターフェロン-アルファおよびがんワクチン、例えばProvenge(登録商標);ホルモン治療剤、例えばフルベストラント(Faslodex(登録商標))、タモキシフェン、トレミフェン(Fareston(登録商標))、アナストロゾール(Arimidex(登録商標))、エキセメスタン(exemestan)(Aromasin(登録商標))、レトロゾール(
Femara(登録商標))、酢酸メゲストロール(Megace(登録商標))、エストロゲン、ビカルタミド、(Casodex(登録商標))、フルタミド(Eulexin(登録商標))、ニルタミド(Nilandron(登録商標))、リュープロリド(Lupron(登録商標))およびゴセレリン(Zoladex(登録商標));分化剤、例えばレチノイド、トレチノイン(ATRAまたはAtralin(登録商標))、ベキサロテン(Targretin(登録商標))および三酸化ヒ素(Arsenox(登録商標));ならびに標的化治療剤、例えばイマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲフィチニブ(Iressa(登録商標))およびスニチニブ(Sutent(登録商標))が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、化学療法は、カクテル療法である。カクテル療法の例として、CHOP/R-CHOP(リツキサン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)、EPOCH(エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン)、Hyper-CVAD(シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン)、FOLFOX(フルオロウラシル(5-FU)、ロイコボリン、オキサリプラチン)、ICE(イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド)、DHAP(高用量シタラビン[ara-C]、デキサメタゾン、シスプラチン)、ESHAP(エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン[ara-C]、シスプラチン)およびCMF(シクロホスファミド、メトトレキセート、フルオロウラシル)が挙げられるが、これらに限定されない。
の実施形態では、ビヒクルは、水中の5%デキストロースである。
クロカプセルは、Remington: TheScience and Practice of Pharmacy、第22版、2012年、PharmaceuticalPress、Londonに記載されているように、それぞれ、例えばコアセ
ルベーション技術により、または界面重合により、コロイド状薬物送達系(例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル)中に、またはマクロエマルション中に調製される。
;Huら、Clin Exp Immunol.113巻:235~243頁、1998年);または多抗原
ペプチド系(MAPs:multiple antigen peptide system)(例えばTam, J. P.、Proc. Natl Acad. Sci.U.S.A.85巻:5409~5413頁、1988年;Tarn, J.P.、J. Immunol. Methods 196巻:17~32頁、199
6年を参照のこと)を含み得る。ときには、ワクチンは、ペプチドベースのワクチン、または核酸がポリペプチドをコードする核酸ベースのワクチンとして製剤化される。ときには、ワクチンは、抗体ベースのワクチンとして製剤化される。ときには、ワクチンは、細胞ベースのワクチンとして製剤化される。
ことができる。本明細書に記載されるワクチンは、筋肉に投与してもよく、あるいは皮内もしくは皮下注射により、または経皮で、例えばイオン泳動により投与してもよい。ワクチンの上皮投与を使用してもよい。
本明細書に記載されるネオ抗原治療薬は、投与のための説明書を共に伴うキット形態で提供してもよい。典型的に、キットは、単位投与形態の、容器中の所望のネオ抗原治療薬と、投与のための説明書とを含み得る。また、追加の治療薬、例えば、サイトカイン、リンホカイン、チェックポイント阻害剤、抗体を、キットに含めてもよい。また、望ましいものであり得る他のキット構成要素として、例えば滅菌シリンジ、追加接種投与量および他の所望の賦形剤が挙げられる。
免疫原性の可能性を有する変異配列の特定
出願人らは、がん患者において再発する変異を発見した。表1および2を参照されたい。
2太字のアミノ酸は、2つの融合した遺伝子のうちの第2の遺伝子によりコードされるアミ
ノ酸配列の天然アミノ酸を表す
3太字および下線のアミノ酸は、フレームシフトのための2つの融合した遺伝子のうちの第2の遺伝子によりコードされるアミノ酸配列の非天然アミノ酸を表す。
2太字のアミノ酸は、2つの融合した遺伝子のうちの第2の遺伝子によりコードされるアミ
ノ酸配列の天然アミノ酸を表す
3太字および下線のアミノ酸は、フレームシフトのための2つの融合した遺伝子のうちの第2の遺伝子によりコードされるアミノ酸配列の非天然アミノ酸を表す。
また、上記の表のAR-V7は、一部の実施形態では、全長ARで見られるリガンド結合ドメインを欠くタンパク質をコードする、AR遺伝子のスプライスバリアントであると考えることができる。
HLAクラスIおよびクラスII結合アッセイ
HLA分子へのペプチド結合の以下の実施例は、HLAクラスIおよびクラスIIペプチドの結合親和性の定量を示す。結合アッセイは、モチーフを有するか、またはモチーフを有しないペプチドのいずれかで行うことができる。
たMHC分子(5~500nM)を、プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で、0.05%Nonidet P-40(NP40)を含有するPBS中にて様々な非標識ペプチド阻害剤および1~10nMの125I放射標識プローブペプチドと48時間(またはH-2 IAアッセイについては20%w/vジギトニンと)インキュベートする。pH4.5で行ったDRB1*0301、ならびにpH5.0で行ったDRB1*1601(DR2w21β1)およびDRB4*0101(DRw53)を除いて、全てのアッセイはpH7.0で行う。
170放射性同位体検出器に通し、放射活性をプロットし、Hewlett-Packard 3396A積分器を使用して積分し、結合したペプチドの画分を決定する。
);Salter、Immunogenetics 21巻:235~46頁(1985年)。空のMHCIは、非常に不安定であり、短命である。T2細胞を低温で培養する場合、空のMHCIは、細胞表面上に一過的に現れ、そこでそれらはMHCI結合ペプチドの外因的付加により安定化され得る。この結合アッセイを行うために、ペプチド受容性MHCIを、一定分量の107個のT2細胞を血清非含有AIM-V培地単独中で、または上昇する濃度(0.1~100μM)のペプチドを含有する培地中で26℃にて一晩培養することにより誘導した。細胞をその後、PBSで2回洗浄し、続いて蛍光タグ付加HLA-A0201特異的モノクローナル抗体、BB7.2とインキュベートして、細胞表面発現を定量した。FACS Calibur器具(Becton Dickinson)について試料を得、付属のCellquestソフトウェアを使用して蛍光強度平均値(MFI)を決定した。
HLAクラスI結合親和性
HLA結合アッセイを、所与のエピトープと選択したHLA分子との相互作用の親和性または安定性のいずれかを評価するために使用した。これらの測定の各々は、例えばCD8+T細胞応答を誘発するエピトープの能力の表示であった。
HLAクラスI結合安定性
また、親和性測定に使用したペプチドのサブセットを、説明するアッセイを使用する安定性測定に使用した(n=275)。これらのデータを表3に示す。図2で、データを4つのビン区域に従ってプロットし、中央値および四分位間間隔を重ねる。50nM未満は当分野で強い結合剤として考えられ、50~150nMは中程度の結合剤と考えられ、150~500nMは弱い結合剤と考えられ、500nMを超えるものは非常に弱い結合剤と考えられた。観察された安定性と観察された親和性との間の関係は、これらのビン区域化安定性間隔にわたる減少する安定性中央値により明らかであった。しかしながら、ビン間でかなりの重複があり、重要なことに、多時間範囲での観察された安定性を有するエピトープが、非常に弱い結合剤を含む、全てのビンに存在する。
免疫原性アッセイ
免疫原性アッセイを、T細胞を拡大増殖させる各試験ペプチドの能力を試験するために使用する。以下の方法で、成熟専門的APCを、これらのアッセイのために調製する。ビーズベースのキット(Miltenyi)を使用して、単球を健康なヒトドナーPBMCから富化する。富化した細胞を、GM-CSFおよびIL-4中に播種して、未成熟DCを誘導する。5日後、未成熟DCを各ペプチドと共に37℃で1時間インキュベートし、その後サイトカイン成熟カクテル(GM-CSF、IL-1β、IL-4、IL-6、TNFα、PGE1β)を添加する。細胞を37℃でインキュベートして、DCを成熟させる。
(実験的放出-自発的放出)/(総放出-自発的放出)×100
として計算する。
腫瘍特異的ワクチンにおける包含のためのCTLおよびHTLエピトープの選択
この実施例は、本発明のワクチン組成物のためのペプチドエピトープを選択するための手技を例示する。組成物中のペプチドは、ペプチド(複数可)をコードする、単一の配列または1つもしくは複数の配列(すなわちミニ遺伝子)のいずれかの核酸配列の形態であってもよく、あるいは単一エピトープ性ペプチドおよび/または多エピトープ性ペプチドであってもよい。
予防的使用または治療的使用のためのペプチド組成物
本発明の免疫原性またはワクチン組成物は、腫瘍増殖を阻害するために使用される。例えば、多数のCTLおよびHTLエピトープを含有する多エピトープ性組成物(またはこれを含む核酸)は、腫瘍を有する個体に投与される。免疫化のためのペプチド用量は、70kgの患者について、約1~約50,000μg、一般的に100~5,000μgである。初回投与に、4週間目に追加接種投与量を続けてもよく、続いて、PBMC試料中でエピトープ特異的CTL集団の存在を決定する技術により、患者における免疫応答の大きさを評価してもよい。追加の追加接種用量は、必要に応じて投与される。組成物は、安全かつ腫瘍増殖を阻害するために有効であることが分かっている。
樹状細胞を使用する組成物の投与
本発明のエピトープを含むワクチンは、樹状細胞を使用して投与してもよい。この実施例では、ペプチドでパルス処理した、または核酸でパルス処理した樹状細胞は、in vivoでCTL応答を刺激するために患者に投与され得る。この方法では、樹状細胞を単離し、拡大増殖させ、ペプチドまたは本発明のCTLおよびHTLエピトープをコードするDNAもしくはRNAを含むワクチンを用いてパルス処理する。樹状細胞を、in vivoでCTLおよびHTL応答を誘発するために患者に点滴して戻す。誘導されたCTLおよびHTLはその後、ワクチン中のエピトープが由来するタンパク質を有する特異的標的腫瘍細胞を破壊し(CTL)、またはその破壊を促進する(HTL)。
ネオエピトープの特定
アミノ酸配列を変える明確な遺伝子変化を含有するがん細胞は、潜在的な新しいT細胞エピトープ、例えば表に示されるものを発生し得る。どの患者の腫瘍が表に特定される腫瘍特異的ネオエピトープを含有するかを特定することは、DNA変異の特定を含み得る。1つのアプローチとして、十分確立した技術を使用する、患者からの同等の生殖細胞系試料に対する腫瘍の全ゲノムまたは全エクソーム配列決定を行ってもよい。追加のアプローチとして、また、腫瘍および適切な同等の正常試料のRNA配列決定を行ってもよい。追加のアプローチとして、また、次世代配列決定技術または十分確立したサンガー配列決定のいずれかの標的化配列決定に基づいた特異的アッセイを行ってもよい。加えて、高特異的ポリメラーゼ連鎖反応ベースのアッセイを開発してもよい。
CD8+またはCD4+細胞によるネオ抗原ペプチド認識の特異性
様々な実施形態では、本教示は、ワクチン誘導CD8+細胞による変異型配列と野生型配列との間の区別の開示を含む。ワクチン誘導T細胞が天然にプロセシングされた抗原を認識することができるかどうかを決定するために、腫瘍細胞株に、ワクチンに組み込まれたペプチドの多ミニ遺伝子構築物をコードする変異型(MUT)配列または野生型(WT)配列を形質導入し得る。各ミニ遺伝子は、MUTまたはWT配列のいずれかをコードする21アミノ酸からなり得る。特定の変異を含有するタンパク質に特異的なワクチン誘導細胞を、MUTまたはWT発現がん細胞と共にインキュベートしてもよく、上清を24時間のインキュベーション後に回収してもよく、細胞が生成したIFN-yをELISAにより上清中で測定してもよい。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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