JP2021534752A - Kras抗原またはher2抗原を標的とする免疫療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供されており、これにより参照により本明細書に組み入れられる。配列表を含有するテキストファイルの名称は、360056_472WO_SEQUENCE_LISTING.txtである。テキストファイルは61.6KBであり、2019年8月21日に作成され、EFS−Webを介して電子的に提出されている。
本開示は、生物医学の分野に関し、具体的には、がんなどの、KRAS抗原またはHER2抗原により特徴付けられるかまたは関連付けられる疾患を処置するために有用な組成物および方法に関する。本開示のある特定の実施形態は、抗原特異的結合タンパク質をコードするおよび/または発現するように修飾された免疫細胞を含む細胞性免疫療法のための組成物および方法に関する。
T細胞は、非変異または変異タンパク質のプロセシングに由来し、細胞表面主要組織適合複合体(MHC)分子に結合して提示されるペプチドを認識することによりがん細胞を排除することができる。変異遺伝子によりコードされるネオ抗原に特異的なT細胞は、チェックポイント遮断抗体(McGranahan N, et al. Science. 2016; 351(6280): 1463-69を参照)および養子T細胞移入(Lu Y-C, et al. Clinical Cancer Research. 2014; 20(13): 3401-10を参照)を受けた患者における抗腫瘍免疫の重要なメディエーターとしての関与が示唆されている。ネオ抗原は、自己抗原に特異的なT細胞の頻度および機能を制限する中枢性および末梢性寛容機序の影響を受けないため、T細胞の魅力的な標的である(Schumacher TN, et al. Science. 2015; 348(6230): 69-74を参照)。実際、非小細胞肺がん(NSCLC)および他のがんタイプに存在する体細胞変異の負荷は、免疫チェックポイント阻害剤に対する応答と相関する(Rizvi NA, et al. Science. 2015; 348(6230): 124-8およびYatim N, et al. Science. 2015; 350(6258): 328-34を参照)。これは、内因性ネオ抗原反応性T細胞の再活性化が有効性に寄与することを示唆する。腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)で処置された黒色腫および子宮頸がんを有する患者における臨床応答も、TIL産物中のネオ抗原反応性T細胞の存在と相関する(Lu Y-C, et al. Clinical Cancer Research. 2014; 20(13): 3401-10を参照)。ほとんどのネオ抗原は、ランダムであり、患者特異的であり、および/または腫瘍において異種性に発現されるため、操作されたT細胞による養子移入の標的としての複数の患者にわたる有用性が制限され(Schumacher TN, et al. Science. 2015; 348(6230): 69-74を参照)、NSCLC進行中に免疫原性ネオ抗原を喪失する腫瘍細胞の回避が可能になってしまう場合がある(Anagnostou V, et al. Cancer discovery. 2017; 7(3): 264-76を参照)。対照的に、再発性発がんドライバー変異は、多くの患者のがんではクローン性および同種性に発現される。残念ながら、おそらくは、ヒト白血球抗原(HLA)遺伝子型に基づく免疫選択の帰結として(Marty R, et al. Cell. 2017を参照)または機能アッセイを使用した単離を妨げる不可逆的なT細胞枯渇の発生の帰結として(Philip M, et al. Nature. 2017; 545(7655): 452を参照)、ごくわずかなドライバー変異に対するT細胞応答しか報告されていない。
発がん性変異から生じるものを含む、T細胞により認識されるネオ抗原を同定するための努力は、主に、CD8+T細胞に対するクラスI MHC上に提示されるエピトープに集中している。それは、CD8+T細胞には直接的な細胞傷害性機能があるためである。多くの腫瘍にはクラスII MHCが存在しないにも関わらず、ヒト抗腫瘍免疫におけるCD4+クラスII MHC拘束性T細胞の役割が、次第に理解されつつある。CD4+T細胞は、プロフェッショナル抗原提示細胞により提示される腫瘍抗原を認識し、リンパ組織におけるCD8+T細胞の初回抗原刺激および拡大増殖、ならびに腫瘍微小環境におけるCD8+T細胞および自然免疫細胞のエフェクター機能を支援する。マウスモデルでの最近の研究は、腫瘍部位のCD4+T細胞が、免疫媒介性腫瘍拒絶の重要な成分であること(Spitzer MH, et al. Cell. 2017; 168(3): 487-502. e15を参照)およびネオ抗原に対してクラスII MHC拘束性CD4+T細胞を増強するためのワクチン接種が、強力な治療効果をもたらすことができること(Kreiter S, et al. Nature. 2015; 520(7549): 692-6を参照)を示唆している。さらに、ネオ抗原に対するCD4+T細胞応答は、黒色腫を有する患者に一般的であり(Linnemann C, et al. Nature medicine. 2015; 21(1): 81を参照)、CD8+T細胞応答を誘導することを意図してネオ抗原ペプチド候補をワクチン接種した黒色腫患者での最近の研究は、むしろペプチドの60%に対するCD4+T細胞応答に結び付き、抗腫瘍活性の証拠を示した(Ott PA, et al. Nature. 2017; 547(7662): 217を参照)。腫瘍周囲CD4+T細胞とNSCLCの予後向上とが関連することは(Al-Shibli KI, et al. Clinical cancer research. 2008; 14(16): 5220-7;Hiraoka K, et al. British journal of cancer. 2006; 94(2): 275;およびWakabayashi O, et al. Cancer science. 2003; 94(11): 1003-9を参照)、抗腫瘍CD4+T細胞応答が臨床的関連性を有する可能性があることを示唆している。にもかかわらず、ヒト抗腫瘍免疫におけるCD4+ネオ抗原特異的T細胞の役割は大部分が未知であり、NSCLCにおけるネオ抗原特異的CD4+T細胞応答を具体的に調査した報告はほとんどない。
一部の態様では、本開示は、KRAS G12Vネオ抗原またはHer2−ITDネオ抗原に対する結合タンパク質および/または高親和性組換えTCRを提供する。また、結合タンパク質および/または高親和性組換えTCRを含む(つまり、コードするおよび/または発現する)組成物および組換え宿主細胞が提供される。本開示による組成物および組換え宿主細胞は、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である他の適応症(本明細書では疾患または障害とも呼ばれる)、およびHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症を有する対象の処置に有用である。一部の実施形態では、KRAS G12Vネオ抗原に対して特異性を有する組成物および組換え宿主細胞(例えば、本明細書に開示のようなKRAS G12V特異的結合タンパク質または高親和性組換えTCRをコードするおよび/または発現するように修飾されている、T細胞などの免疫細胞)は、胆道がんを有する対象の処置に有用である。ある特定の実施形態では、Her2−ITDネオ抗原に対して特異性を有する組成物および組換え宿主細胞(例えば、本明細書に開示のようなHer2−ITD特異的結合タンパク質または高親和性組換えTCRをコードするおよび/または発現するように修飾されている、T細胞などの免疫細胞)は、例えば、卵巣がんまたは乳がんなどの、Her2−ITDネオ抗原に関連付けられる疾患または障害を有する対象の処置に使用することができる。例えば、ワクチンなどの免疫原性組成物、ならびに関連使用も提供される。
KRAS G12Vネオ抗原に特異的な結合タンパク質
本開示の別の態様は、TCR VαドメインおよびVβドメインを含む結合タンパク質であって、Her2−ITDネオ抗原に結合するように構成されており、それに結合することが可能であり、および/またはそれに特異的である結合タンパク質に関する。
免疫原性組成物
本明細書に開示のような結合タンパク質、高親和性組換えTCR、免疫原性組成物、またはそれらの機能的断片もしくは部分をコードするポリヌクレオチドも提供される。当業者であれば、遺伝子コードの縮重のため、本明細書に記載のような結合タンパク質、TCR、または免疫原性組成物をコードする多数のヌクレオチド配列が存在することを理解する。一部のそのようなポリヌクレオチドは、天然の、元の、または同定されたポリヌクレオチド配列のヌクレオチド配列と、限定的なまたは最小限の配列同一性しか有しない場合がある。にもかかわらず、コドン使用頻度の違いにより異なるポリヌクレオチドは、本開示により明示的に企図される。ある特定の実施形態では、哺乳動物宿主細胞における発現のためにコドン最適化されている配列が具体的に企図される。コドン最適化は、公知の技法およびツールを使用して、例えば、GenScript(登録商標)OptimiumGene(商標)ツールを使用して実施することができる。コドン最適化された配列としては、部分的にコドン最適化された(つまり、少なくとも1つのコドンが宿主細胞での発現のために最適化された)配列および完全にコドン最適化された配列が挙げられる。ある特定の免疫宿主細胞で発現させるためのコドン最適化は、例えば、Scholten et al., Clin. Immunol. 119: 135, 2006に開示されている。
本明細書には、有効量の修飾免疫細胞または修飾免疫細胞を含む組成物を含む単位用量も提供される。ある特定の実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%の修飾されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約30%、少なくとも約40%、少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%の修飾されたCD8+ T細胞を含む組成物とを約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない(つまり、同等数のPBMCを有する患者試料と比較して、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、約5%未満、または約1%未満のナイーブT細胞の集団が単位用量中に存在する)。
一部の実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約50%の修飾されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約50%の修飾されたCD8+ T細胞を含む組成物とを約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない。さらなる実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約60%の修飾されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約60%の修飾されたCD8+ T細胞を含む組成物とを約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない。またさらなる実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約70%の操作されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約70%の操作されたCD8+ T細胞を含む組成物とを約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない。一部の実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約80%の修飾されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約80%の修飾されたCD8+ T細胞を含む組成物とを約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない。一部の実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約85%の修飾されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約85%の修飾されたCD8+ T細胞を含む組成物とを約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない。一部の実施形態では、単位用量は、(i)少なくとも約90%の修飾されたCD4+ T細胞を含む組成物と、(ii)少なくとも約90%の修飾されたCD8+ T細胞とを含む組成物を約1:1比の組合せで含み、単位用量は、低減された量のナイーブT細胞を含有するかまたはナイーブT細胞を実質的に含有しない。
本開示の単位用量は、本明細書に記載のような結合タンパク質、TCR、または組換え宿主細胞(つまり、KRAS G12V抗原またはHER2−ITD抗原に特異的な結合タンパク質を発現するもの、および異なる抗原(例えば、異なるKRAS抗原もしくはHER2抗原、あるいは、例えばBCMA、BRAF、CD3、CEACAM6、c−Met、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、EphA2、IGF1R、GD2、O−アセチルGD2、O−アセチルGD3、GHRHR、GHR、FLT1、KDR、FLT4、CD44v6、CD151、CA125、CEA、CTLA−4、GITR、BTLA、TGFBR2、TGFBR1、IL6R、gp130、ルイスA、ルイスY、TNFR1、TNFR2、PD1、PD−L1、PD−L2、HVEM、MAGE−A(例えば、MAGE−A1、MAGE−A3、およびMAGE−A4を含む)、メソセリン、NY−ESO−1、PSMA、RANK、ROR1、TNFRSF4、CD40、CD137、TWEAK−R、HLA、HLAに結合した腫瘍関連もしくは病原体関連ペプチド、HLAに結合したhTERTペプチド、HLAに結合したチロシナーゼペプチド、LTβR、LIFRβ、LRP5、MUC1、OSMRβ、TCRα、TCRβ、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD33、CD52、CD56、CD79a、CD79b、CD80、CD81、CD86、CD123、CD171、CD276、B7H4、TLR7、TLR9、PTCH1、WT−1、HA1−H、Robo1、α−フェトプロテイン(AFP)、Frizzled、OX40、PRAME、またはSSX−2などの、異なるタンパク質もしくは標的に由来する抗原)に特異的な結合タンパク質を発現する修飾免疫細胞)を含んでいてもよいことが理解される。例えば、単位用量は、KRAS G12V:HLA複合体またはHER2−ITD:HLA複合体に特異的に結合する結合タンパク質を発現する修飾されたCD4+ T細胞、およびBRAFV600E抗原に特異的に結合する結合タンパク質(例えば、CAR)を発現する修飾されたCD4+ T細胞(および/または修飾されたCD8+ T細胞)を含んでいてもよい。
使用
NSCLC研究のための臨床プロトコール
施設内審査委員会により承認された第I相〜第III相NSCLCの治癒目的切除を受けた患者を含むプロトコールに登録されていた4人の患者(1347、1490、1238、および1139)からインフォームドコンセントを取った後に得たNSCLC組織および非隣接肺組織(悪性病変から可能な限り少なくとも3cm遠く離れた)を使用して、Fred Hutchinson Cancer Research Centerにて単一施設研究を実施した。リンパ節切除に由来するホルマリン固定パラフィン包埋組織を、施設内審査委員会により承認された別のプロトコールに登録されていた1人の患者(511)から得た。末梢血試料を、患者511、1139、および1238から得た。白血球アフェレーシス産物を、施設内審査委員会により承認されたプロトコール下にあった患者1347および1490から得た。すべての研究は、血液採取または白血球アフェレーシスが医学的に禁忌である患者を除外し、ベルモントレポートに従って実施した。
エクソーム解析およびRNA配列決定のための核酸調製
非腫瘍DNAを、患者1490、1238、および1139の非隣接肺から単離した。患者511および1347の場合、非腫瘍DNAとして血液を使用した。腫瘍、肺組織、または血液由来のPBMCに由来する単一細胞懸濁物を、QIAGEN(商標)DNA/RNA ALLPREP(商標)Microキットで処理して、エクソーム解析のためにDNAを単離し、その後RNA−seqプロファイリングのためにRNAを取っておいた。初期腫瘍切除から単離されたDNAに加えて、患者1347の腫瘍から患者由来異種移植片(PDX)を確立し、PDX腫瘍をDNAおよびRNAの調製に使用した。ゲノムDNA濃度は、INVITROGEN(商標)QUBIT(登録商標)2.0蛍光光度計(LIFE TECHNOLOGIES−INVITROGEN(商標)、Carlsbad、CA、USA)およびTRINEAN(商標)DROPSENSE96(商標)分光光度計(CALIPER(商標)Life Sciences、Hopkinton、MA)で定量した。
全エクソーム配列決定
AGILENT(商標)SURESELECTXT(商標)試薬キットを使用してエクソーム配列決定ライブラリーを調製し、AGILENT(商標)All Human Exon v6(AGILENT(商標)Technologies、Santa Clara、CA、USA)を使用してエクソン標的を単離した。COVARIS(登録商標)LE220集束超音波処理装置(COVARIS(登録商標),Inc.、Woburn、MA、USA)を使用して200ngのゲノムDNAを断片化し、SCICLONE(登録商標)NGSxワークステーション(PERKINELMER(登録商標)、Waltham、MA、USA)でライブラリーを作成および解析した。AGILENT(商標)2200 TAPESTATION(商標)を使用してライブラリーサイズ分布を検証した。追加ライブラリーのQC、プールされたインデックス付きライブラリーのブレンディング、およびクラスター最適化は、LIFE TECHNOLOGIES−INVITROGEN(商標)QUBIT(登録商標)2.0蛍光光度計を使用して実施した。
RNA配列データ処理
患者1347の場合、PDXに由来する腫瘍細胞を使用して、変異候補のRNA発現の直接測定を実施した。RNA−seqライブラリーを、TRUSEQ(商標)RNA Sample Prep v2 Kit(ILLUMINA(登録商標),Inc.、San Diego、CA、USA)およびSCICLONE(登録商標)NGSxワークステーション(PERKINELMER(登録商標)、Waltham、MA、USA)を使用して全RNAから調製した。ライブラリーサイズ分布を、AGILENT(商標)2200 TAPESTATION(商標)(AGILENT(商標)Technologies、Santa Clara、CA、USA)を使用して検証した。追加ライブラリーのQC、プールされたインデックス付きライブラリーのブレンディング、およびクラスター最適化は、LIFE TECHNOLOGIES−INVITROGEN(商標)QUBIT(登録商標)2.0蛍光光度計を使用して実施した。ライブラリーをILLUMINA(登録商標)HISEQ(商標)2500で配列決定し、61Mのリードペアを生成した(1ペア当たり2つの50ntリード)。リードを、まずマウス参照アセンブリ(mm9)に対してアラインして、移植腫瘍ではなくマウスに由来するリードを削除した。残りのリードを、RSEM 1.2.19を用いてヒトRefSeq由来参照トランスクリプトームに対してアラインして(Li B, et al. BMC bioinformatics. 2011; 12(1): 323を参照)、各遺伝子の存在量を100万当たりの転写物(TPM)単位で得た。
スクリーニングのための変異の選択
各患者について、正常なDNA試料と比較することにより一塩基バリアント(SNV)を決定し、バリアント対立遺伝子頻度および発現によりランク付けして、スクリーニングの候補ペプチドを選択した。患者511の場合、バリアント対立遺伝子頻度が20%よりも大きな、MuTect 1.1.7(Cibulskis K, Lawrence MS, Carter SL, Sivachenko A, Jaffe D, Sougnez C, et al. Sensitive detection of somatic point mutations in impure and heterogeneous cancer samples. Nat Biotechnol 2013; 31: 213)およびStrelka 1.0.14(Saunders CT, Wong WS, Swamy S, Becq J, Murray LJ, Cheetham RK. Strelka: accurate somatic small-variant calling from sequenced tumor-normal sample pairs. Bioinformatics 2012; 28: 1811-7)によりコールされた変異を、肺腺癌のTCGAにおける平均発現でランク付けし、上位45個の変異をスクリーニングした。
T細胞培養
末梢血単核細胞(PBMC)を、リンパ球分離培地(Corning)を使用した密度勾配遠心分離により得られたものを使用して患者および正常ドナーの血液から単離し、EDTA(3.6mM)を補充したPBSで3回洗浄した。
抗原提示細胞
自己B細胞を、CD19を認識する抗体でコーティングした磁気ビーズ(MILTENYI BIOTEC(商標)、カタログ番号130−050−301)による正の選択を、製造業者の指示(MILTENYI BIOTEC(商標))に従って使用して、PBMCから単離した。B細胞を、記載のような(Tran E, et al. Science. 2014; 344 (6184): 641-5を参照)ヒトCD40Lを発現する3T3細胞の存在下にて、10%ヒト血清(自家製)、100U/mlペニシリンおよび100μg/mlストレプトマイシン(LIFE TECHNOLOGIES(商標))、2mM L−グルタミン(LIFE TECHNOLOGIES(商標))を補充したIMDM培地(LIFE TECHNOLOGIES(商標))、ならびに200U/ml IL−4(PEPROTECH(登録商標))で構成されるB細胞培地中で7日間にわたって培養した。次いで、B細胞を、照射した(5000Gy)3T3発現ヒトCD40L細胞で再刺激し、IL−4を含有する新鮮な培地を3日毎に添加した。刺激後+3日目に、B細胞をアッセイに使用した。KRAS特異的T細胞の場合、一部の実験では、HLA−DRB1−1104であるB−LCL細胞株(CLC)を抗原提示細胞として使用した。HLA型のLCL細胞株BM14、DEM、LUY、CB6B、およびDEUは、Research Cell Bank(Seattle、WA)から入手した。残りのLCL株は、Fred Hutchinson Cancer Research CenterのMarie Bleakley氏から寄贈されたものである。
MRNA発現およびトランスフェクション
エンドソームを標的とするRNA発現を、Sahinグループにより記載の方法を使用して実施した(Kreiter S, Selmi A, Diken M, Sebastian M, Osterloh P, Schild H, et al. Increased antigen presentation efficiency by coupling antigens to MHC class I trafficking signals. J Immunol 2008; 180: 309-18)。この方法では、抗原をクラスI MHC選別シグナルと融合させることにより、抗原をエンドソームへと標的化する。
サイトカイン放出アッセイ
ELISAアッセイは、50,000個のT細胞を、5%熱不活化ウシ胎児血清を補充したRPMI(GIBCO(商標))中にて指定濃度のペプチドでパルスした100,000個の自己B細胞またはB−LCL株と共に、96ウェル丸底プレートでインキュベートすることにより実施した。上清中のIFN−γを、1:1、1:10、および1:100に希釈し、ヒトIFN−γ ELISAキット(EBIOSCIENCE(商標))を使用して技術的な二連または三連で定量した。HLA遮断実験は、ペプチドを添加する1時間前に、20μg/mlの抗体 抗クラスI(BIOLEGEND(登録商標)、カタログ番号311411)、抗HLA DR(BIOLEGEND(登録商標)クローンL243、カタログ番号307611)、またはHLA−DQ(ABCAM(商標)、クローンspv−l3、カタログ番号ab23632)を抗原提示細胞に添加することにより実施した。ELISpotアッセイは、ヒトIFN−γ ELISPOT−PRO(商標)キット(MABTECH(商標))を製造業者の指示に従って使用して、CTL培地中で20μg/mlの各ペプチドでパルスした200,000個の自己B細胞と共に20,000〜100,000個のT細胞をインキュベートすることにより実施した。細胞内IFN−γ染色の場合、PBMC(100,000個)を、ブレフェルジンA(GOLGIPLUG(商標)、BD BIOSCIENCES(商標))の存在下で、表記のペプチド(20μg/ml)でパルスした自己B細胞(100,000個)と共にインキュベートし、次いで固定し、BD(商標)細胞内染色キット(BD BIOSCIENCES(商標))を使用して透過処理し、FACSCANTO(商標)IIフローサイトメーターを使用して分析した。
TCR同定および構築
TCRアルファおよびベータ配列を、実施例11〜12に記載のように5’RACEによるクローンT細胞集団から得た。コドン最適化配列のTCR配列を合成し、以前に報告されているような翻訳スキップ配列により連結されたレンチウイルスベクターにクローニングした(Veatch JR, et al. The Journal of clinical investigation. 2018; 128(4) 1563-68を参照)。試料中のTCR Vβ配列の頻度は、ADAPTIVE BIOTECHNOLOGIES(登録商標)のIMMUNOSEQ(商標)ヒトTCRBキット、およびADAPTIVE BIOTECHNOLOGIES(登録商標)ソフトウェアプラットフォームでの分析を使用して得た。
TCR VβおよびVα配列決定
QIAGEN(商標)DNEASY(商標)またはQIAMP(商標)マイクロDNAキットを製造業者の指示に従って使用して、DNAを単離した。ヒトTCRB配列決定キット(ADAPTIVE BIOTECHNOLOGIES(登録商標))を製造業者の指示に従って使用して、TCRB配列決定を実施し、MiSeq(Fred Hutchinson Cancer Research Center Genomics core)を使用して配列決定し、ADAPTIVE BIOTECHNOLOGIES(登録商標)ソフトウェアを使用してデータを分析した。
TCR配列の同定
RNEASY(商標)PlusミニKit(QIAGEN(商標))を用いて、全RNAをT細胞株から抽出した。RACE-ready cDNAは、SMARTER(登録商標)RACE5’/3’キット(CLONTECH(商標))を製造業者のプロトコールに従って使用してRNAから生成した。CLONEAMP(商標)HiFi PCR Premix(CLONTECH(商標))を使用して、3’cDNA断片を増幅した。アルファおよびベータTCRバンド(1Kb)を検出するように、遺伝子特異的プライマー(ヒトTCR Cbeta1リバース:5’−CCA CTT CCA GGG CTG CCT TCA GAA ATC−3’ 配列番号41;ヒトTCR Cbeta2リバース:5’−TGG GAT GGT TTT GGA GCT AGC CTC TGG−3’ 配列番号42;ヒトTCR Calphaリバース:5’−CAG CCG CAG CGT CAT GAG CAG ATT A−3’ 配列番号43)を設計した。3ステップのタッチダウンPCR反応は、95℃で10秒間、60℃で15秒間(各サイクルで0.2℃ずつ低下)、および72℃で1分間の35サイクルを経た。断片を1%アガロースゲルに流し、PENTR(商標)ディレクショナルTOPO(商標)クローニング(THERMO FISHER(商標))用に精製した(QIAQUICK(商標)Gel Extraction Kit、QIAGEN(商標))。DNAを、各TCRアルファおよびベータの8〜10個のクローンから抽出し(QIAPREP(商標)Spin Miniprep Kit、QIAGEN(商標))、続いてサンガー配列決定を行った(JV298:5’−TCG CTT CTG TTC GCG CGC TT−3’ 配列番号44;JV300:5’−AAC AGG CAC ACG CTC TTG TC−3’ 配列番号45)。
(実施例13)
TCRベクター構築
TCR構築は、記載のような(Lim CS, et al. RNA biology. 2016; 13(9): 743-7を参照)ウッドチャック肝炎ウイルスXタンパク質の開始コドンおよび推定プロモーター領域に6つの点変異を導入することによりさらに修飾されたベクターPRRL(Jones S, et al. Human gene therapy. 2009; 20(6): 630-40を参照)において行い、TCRβ遺伝子は、TCRアルファ遺伝子の前にあり、P2A翻訳スキップ配列で隔てられていた。記載のように(Kuball J, et al. Blood. 2007; 109(6): 2331-8を参照)、導入されたTCR鎖の対形成を容易にするためにシステイン残基を導入した。特異的な可変領域およびCDR3配列は表1に示されている。TRBVおよびCDR3およびTRBJ配列、それに続いて残基57がシステインで置換されたTCRB配列、それに続いてP2Aスキップ配列ならびにTRAVおよびCDR3配列、それに続いてTRAJおよびTRAC配列を含有するコドン最適化DNA断片を、遺伝子ストリングとして合成し(LIFE SCIENCES(商標))、NEBUILDER(登録商標)クローニングキット(NEW ENGLAND BIOLABS(登録商標))を使用して、PstIおよびAscIで線形化したレンチウイルスベクターPRRL−SIN(THERMO FISHER(商標))にクローニングし、配列を検証した。残基57で置換したシステインは、組換えTCRのα鎖およびβ鎖の対形成を保証し、内因性TCRα鎖およびβ鎖との誤対形成を回避することができる。形質導入の1週間後、細胞を、特異的抗体を使用してVβ発現に基づいて選別し(表2)、上記に記載のように拡大増殖した。T細胞は、拡大増殖後の14日目にアッセイに使用したかまたは凍結保存した。
CRISPR−CAS9媒介性遺伝子欠失
等容積の80μM TracRNA(IDT)を、二重鎖緩衝液(IDT)中で80μMのgRNA AGAGTCTCTCAGCTGGTACA(Kargl J, Busch SE, Yang GH, Kim KH, Hanke ML, Metz HE, et al. Neutrophils dominate the immune cell composition in non-small cell lung cancer. Nat Commun 2017; 8: 14381)と混合し、加熱ブロックにて95℃に5分間加熱し、ゆっくりとした冷却を可能にすることにより、TCRアルファ定常領域の最初のエクソンを標的とするCRISPR−Cas9 RNPを、以前に記載のように作出した(Ren J, Liu X, Fang C, Jiang S, June CH, Zhao Y. Multiplex genome editing to generate universal CAR T cells resistant to PD1 inhibition. Clin Cancer Res 2016; 23: 2255-66)。次いで、得られた40μMの二重鎖RNAを、等容積の24μM Cas9タンパク質(IDT)および1/20容積の400μM Cas9エレクトロポレーションエンハンサー(IDT)と混合し、エレクトロポレーション前に室温で15分間インキュベートした。
統計分析
統計分析は、Graphpad Prism7.0を使用して実施した。Elispotデータを、一元配置ANOVAで分析し、多重比較のためにシダック補正を行った。腫瘍組織内のTCR Vβ鋳型の富化は、フィッシャー直接検定を使用して評価した。
結果
肺腺癌を有する4人の患者および扁平上皮癌を有する1人の患者から腫瘍標本を得た(表1)。腫瘍および正常生殖系列DNAの全エクソーム配列決定を実施した。タンパク質をコードするバリアントを、バリアント対立遺伝子頻度およびmRNA発現によりランク付けした。
また、本開示は、以下の例示的な実施形態を提供する:
実施形態1. 配列番号2または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むT細胞受容体(TCR)α鎖可変ドメイン(Vα)、および
配列番号3または配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むTCRβ鎖可変ドメイン(Vβ)を含む結合タンパク質であって、
前記結合タンパク質は、MTEYKLVVV GAVGVGKSALTIQLIQ(配列番号1):ヒト白血球抗原(HLA)複合体に、および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号1の7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、または24個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、結合タンパク質。
実施形態2. 前記Vαは、配列番号2のCDR3アミノ酸配列を含み、前記Vβは、配列番号3のCDR3アミノ酸配列を含む、実施形態1に記載の結合タンパク質。
実施形態3. 前記Vαは、配列番号12のCDR3アミノ酸配列を含み、前記Vβは、配列番号13のCDR3アミノ酸配列を含む、実施形態1に記載の結合タンパク質。
実施形態4. (i)配列番号48もしくは54によるCDR1αアミノ酸配列、
(ii)配列番号49もしくは55によるCDR2αアミノ酸配列、
(iii)配列番号51もしくは57によるCDR1βアミノ酸配列、および/または
(iv)配列番号52もしくは58によるCDR2βアミノ酸配列
をさらに含む、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態5. それぞれ、配列番号48、49、2、51、52、および3に示されているCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βアミノ酸配列を含む、実施形態4に記載の結合タンパク質。
実施形態6. それぞれ、配列番号54、55、12、57、58、および13に示されているCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βアミノ酸配列を含む、実施形態5に記載の結合タンパク質。
実施形態7. 前記HLAは、DRB1−1101またはDRB1−1104を含む、実施形態1〜6のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態8. 前記Vαは、配列番号6、16、66、または70のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態1〜7のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態9. 前記Vβは、配列番号9、19、68、または72のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態1〜8のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態10. 前記Vαおよび/または前記Vβの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも3つまたは4つは配列に変化がなく、配列変化を有するCDRは、最大でわずか2つのアミノ酸置換、最大で連続した5つのアミノ酸欠失、またはそれらの組合せを有する、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態11. 前記Vαは、TRAV8−3またはTRAV8−1によるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態1〜10のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態12. 前記Vβは、TRBV30またはTRBV12−4によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態1〜11のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態13. TRAJ13またはTRAJ38によるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列、および
TCRβ鎖連結(Jβ)遺伝子セグメントによるアミノ酸配列
をさらに含む、実施形態1〜12のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態14. TRBJ2−4またはTRBJ2−3によるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態13に記載の結合タンパク質。
実施形態15. 前記Vαは、配列番号6または66に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記Vβは、配列番号9または68に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態1〜14のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態16. 前記Vαは、配列番号16または70に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記Vβは、配列番号19または72に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態1〜14のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態17. TCRβ鎖定常ドメイン(Cβ)、TCRα鎖定常ドメイン(Cα)、または両方をさらに含む、実施形態1〜16のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態18. (i)前記Cαは、配列番号67もしくは71に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号67もしくは71に示されているアミノ酸配列を含むか、または配列番号67もしくは71に示されているアミノ酸配列からなり、および/あるいは
(ii)前記Cβは、配列番号69もしくは73に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号69もしくは73に示されているアミノ酸配列を含むか、または配列番号69もしくは73に示されているアミノ酸配列からなる
実施形態17に記載の結合タンパク質。
実施形態19. 前記結合タンパク質は、CD4とは独立に、またはCD4の非存在下、細胞表面上で、(配列番号1):HLA複合体および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号1の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、または24個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、実施形態1〜18のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態20. 配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むT細胞受容体(TCR)α鎖可変ドメイン(Vα)、および
配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むTCRβ鎖可変ドメイン(Vβ)を含む結合タンパク質であって、
前記結合タンパク質は、SPKANKEILDEAYVMAYVMAGVGSPYVSRLLG(配列番号22):ヒト白血球抗原(HLA)複合体に、および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、結合タンパク質。
実施形態21. 前記Vαは、配列番号23のCDR3アミノ酸配列を含み、前記Vβは、配列番号24のCDR3アミノ酸配列を含む、実施形態20に記載の結合タンパク質。
実施形態22. 配列番号60によるCDR1α、配列番号61によるCDR2α、配列番号63によるCDR1β、および/または配列番号64によるCDR2βをさらに含む、実施形態20または21のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態23. それぞれ、配列番号60、61、23、63、64、および24に示されているCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βアミノ酸配列を含む、実施形態22に記載の結合タンパク質。
実施形態24. 前記HLAは、DQB1−05:01またはDQB1−05:02を含む、実施形態20〜23のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態25. 前記Vαは、配列番号27または74のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態20〜24のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態26. 前記Vβは、配列番号30または76のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態20〜25のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態27. 前記相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも3つまたは4つは配列に変化がなく、配列変化を有するCDRは、最大でわずか2つのアミノ酸置換、最大で連続した5つのアミノ酸欠失、またはそれらの組合せを有する、実施形態20〜26のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態28. 前記Vαは、TRAV8−6によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態20〜27のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態29. 前記Vβは、TRBV20によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態20〜28のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態30. TRAJ34によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列、および
TCRβ鎖連結(Jβ)遺伝子セグメントによるアミノ酸配列
をさらに含む、実施形態20〜29のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態31. TRBJ2−5によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態30に記載の結合タンパク質。
実施形態32. 前記Vαは、配列番号27または74に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記Vβは、配列番号30または76に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、実施形態1〜31のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態33. TCRβ鎖定常ドメイン(Cβ)、TCRα鎖定常ドメイン(Cα)、または両方をさらに含む、実施形態20〜32のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態34. (i)前記Cαは、配列番号75に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号75に示されているアミノ酸配列を含むか、もしくは配列番号75に示されているアミノ酸配列からなり、および/または
(ii)前記Cβは、配列番号77に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号77に示されているアミノ酸配列を含むか、もしくは配列番号77に示されているアミノ酸配列からなる、
実施形態33に記載の結合タンパク質。
実施形態35. 前記結合タンパク質は、CD4とは独立に、またはCD4の非存在下、細胞表面上で、(配列番号22):HLA複合体に、および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、実施形態20〜34のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態36. TCR、キメラ抗原受容体、またはTCRの抗原結合性断片である、実施形態1〜35のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
実施形態37. 前記TCR、前記キメラ抗原受容体、または前記TCRの前記抗原結合性断片は、キメラであるか、ヒト化されているか、またはヒトである、実施形態36に記載の結合タンパク質。
実施形態38. 前記TCRの前記抗原結合性断片は、一本鎖TCR(scTCR)を含む、実施形態36または実施形態37に記載の結合タンパク質。
実施形態39. 実施形態1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物。
実施形態40. 実施形態1〜39のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
実施形態41. コドン最適化されている、実施形態40に記載のポリヌクレオチド。
実施形態42. 配列番号4、5、7、8、10、14、15、17、18、20、25、26、28、29、または31のいずれか1つに示されているヌクレオチド配列と少なくとも70%同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる、実施形態40または41に記載のポリヌクレオチド。
実施形態43. コードされる前記結合タンパク質は、TCRα鎖およびTCRβ鎖を含み、前記ポリヌクレオチドは、前記α鎖をコードするポリヌクレオチドと前記β鎖をコードするポリヌクレオチドとの間に配置された自己切断性ペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、実施形態40〜42のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
実施形態44. 発現制御配列に作動可能に連結した実施形態40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
実施形態45. 前記ポリヌクレオチドを宿主細胞に送達することが可能である、実施形態44に記載の発現ベクター。
実施形態46. 前記宿主細胞は、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、実施形態45に記載の発現ベクター。
実施形態47. 前記免疫系細胞は、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4−CD8−ダブルネガティブT細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、実施形態46に記載の発現ベクター。
実施形態48. 前記T細胞は、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはそれらの任意の組合せである、実施形態47に記載の発現ベクター。
実施形態49. ウイルスベクターである、実施形態44〜48のいずれか一項に記載の発現ベクター。
実施形態50. 前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターまたはγ−レトロウイルスベクターである、実施形態49に記載の発現ベクター。
実施形態51. 実施形態40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞であって、前記組換え宿主細胞は、その細胞表面上に、コードされる前記結合タンパク質を発現することが可能であり、前記ポリヌクレオチドは前記宿主細胞に対して異種である、組換え宿主細胞。
実施形態52. 造血前駆細胞、または免疫系細胞、必要に応じてヒト免疫系細胞である、実施形態51に記載の組換え宿主細胞。
実施形態53. 前記免疫系細胞は、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4−CD8−ダブルネガティブT細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、実施形態52に記載の組換え宿主細胞。
実施形態54. 前記免疫系細胞はT細胞である、実施形態52または53に記載の組換え宿主細胞。
実施形態55. 前記T細胞は、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、幹細胞メモリーT細胞、またはそれらの任意の組合せである、実施形態53または54に記載の組換え宿主細胞。
実施形態56. 前記結合タンパク質は、内因性TCRと比較して、CD3タンパク質とより効率的に会合することが可能である、実施形態52〜55のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態57. 前記結合タンパク質は、内因性TCRと比較してより高い表面発現を有するす、実施形態52〜55のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態58. ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合は、IFN−γを産生することが可能であるが、参照ペプチド:HLA複合体が存在する場合は、より少ない量のIFN−γを産生するかまたは検出可能なIFN−γを産生せず、
前記ペプチド抗原は、配列番号1もしくは22によるものであるか、または前記ペプチド抗原は、それぞれ配列番号1もしくは22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、もしくは24個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなり、
前記参照ペプチドは、それぞれ配列番号33または34によるものである、実施形態52〜57のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態59. 前記ペプチド抗原が、10、1、0.1、または約0.01μg/mLの濃度で存在する場合、IFN−γを産生することが可能である、実施形態58に記載の組換え宿主細胞。
実施形態60. 前記ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、または10,000pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、0.01μg/mL〜約100μg/mLの濃度で存在する、実施形態58または59のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態61. (a)KRAS G12Vペプチド:HLA複合体、および
(b)(i)抗HLA−DQ抗体または(b)(ii)抗HLA−DR抗体
の存在下でIFNγを産生することが可能である、実施形態58〜60のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態62. (i)KRAS G12Vペプチド抗原および/またはKRAS G12VペプチドをコードするRNA、ならびに(ii)HLA−DRB1−1101またはHLA DRB1−1104を発現し、KRAS G12V抗原を宿主免疫細胞に提示することが可能な細胞の存在下で、IFNγを産生することが可能な、実施形態58〜61のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態63. (i)前記ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約50pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであり、約0.01μg/mLまたは約0.05μg/mLで存在し、および/あるいは
(ii)前記ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約100、500、1000、5,000、または10,000pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであり(または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなり)、約0.02、0.2、2、または20μg/mLで存在する、
実施形態58〜62のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態64. ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約10,000pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであり、少なくとも約0.01μg/mLで存在する、実施形態58〜63のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態65. ペプチド抗原:HLA複合体および抗HLA−DR抗体および/または抗HLAクラスI抗体が存在する場合、IFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものである、実施形態58〜64のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態66. (i)配列番号22によるものであるHer2−ITDペプチド抗原、および/あるいは配列番号22をコードするポリヌクレオチド、ならびに(ii)HLA−DQB1−0501またはHLA−DQB1−0502を発現し、前記Her2−ITDペプチド抗原を前記宿主免疫細胞に提示することが可能である細胞株が存在する場合、IFN−γを産生することが可能である、実施形態58〜65のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態67. 免疫細胞であり、内因性免疫細胞タンパク質の染色体遺伝子ノックアウトを含む、実施形態58〜66のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態68. PD−1、TIM3、LAG3、CTLA4、TIGIT、HLA成分、TCR成分、またはそれらの任意の組合せの染色体遺伝子ノックアウトを含む、実施形態67に記載の組換え宿主細胞。
実施形態69. 処置することを必要とする対象を処置するための方法であって、
実施形態1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または実施形態58〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞を含む有効量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象は、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症を有する、方法。
実施形態70. 前記組成物は、非経口でまたは静脈内に投与される、実施形態69に記載の方法。
実施形態71. 前記組成物の複数用量を前記対象に投与することを含む、実施形態69または実施形態70に記載の方法。
実施形態72. 前記複数用量は、約2〜約4週間の投与間で間隔を置いて投与される、実施形態71に記載の方法。
実施形態73. 前記対象にサイトカインを投与することをさらに含む、実施形態69〜72のいずれか一項に記載の方法。
実施形態74. 前記サイトカインは、IL−2、IL−15、またはIL−21を含む、実施形態73に記載の方法。
実施形態75. 前記対象は、免疫抑制療法をさらに受けている、実施形態69〜74のいずれか一項に記載の方法。
実施形態76. 免疫抑制因子阻害剤、必要に応じてPD−1阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施形態69〜75のいずれか一項に記載の方法。
実施形態77. 前記PD−1阻害剤は、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標));ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標));イピリムマブ+ニボルマブ(YERVOY(登録商標)+OPDIVO(登録商標));セミプリマブ;IBI−308;ニボルマブ+リラトリマブ;BCD−100;カムレリズマブ;JS−001;スパルタリズマブ;チスレリズマブ;AGEN−2034;BGBA−333+チスレリズマブ;CBT−501;ドスタルリマブ;デュルバルマブ+MEDI−0680;JNJ−3283;パゾパニブ塩酸塩+ペムブロリズマブ;ピジリズマブ;REGN−1979+セミプリマブ;ABBV−181;ADUS−100+スパルタリズマブ;AK−104;AK−105;AMP−224;BAT−1306;BI−754091;CC−90006;セミプリマブ+REGN−3767;CS−1003;GLS−010;LZM−009;MEDI−5752;MGD−013;PF−06801591;Sym−021;チスレリズマブ+パミパリブ;XmAb−20717;AK−112;ALPN−202;AM−0001;アルツハイマー病に関してPD−1をアンタゴナイズする抗体;BH−2922;BH−2941;BH−2950;BH−2954;固形腫瘍に関してCTLA−4およびPD−1をアンタゴナイズする生物製剤;腫瘍学に関してPD−1およびLAG−3を標的とする二重特異性モノクローナル抗体;BLSM−101;CB−201;CB−213;CBT−103;CBT−107;細胞免疫療法+PD−1阻害剤;CX−188;HAB−21;HEISCOIII−003;IKT−202;JTX−4014;MCLA−134;MD−402;mDX−400;MGD−019;腫瘍学に関してPDCD1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1を阻害する腫瘍溶解性ウイルス;OT−2;PD−1アンタゴニスト+ロープギンターフェロンアルファ−2b;PEGMP−7;PRS−332;RXI−762;STIA−1110;TSR−075;腫瘍学に関してHER2およびPD−1を標的とするワクチン;腫瘍学および自己免疫障害に関してPD−1を標的とするワクチン;XmAb−23104;腫瘍学に関してPD−1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド;AT−16201;腫瘍学に関してPD−1を阻害する二重特異性モノクローナル抗体;IMM−1802;固形腫瘍および血液腫瘍に関してPD−1およびCTLA−4をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;ニボルマブバイオシミラー;腫瘍学に関してCD278およびCD28をアゴナイズし、PD−1をアンタゴナイズする組換えタンパク質;自己免疫障害および炎症性障害に関してPD−1をアゴナイズする組換えタンパク質;SNA−01;SSI−361;YBL−006;AK−103;JY−034;AUR−012;BGB−108;固形腫瘍に関してPD−1、Gal−9、およびTIM−3を阻害する薬物;ENUM−244C8;ENUM−388D4;MEDI−0680;転移性黒色腫および転移性肺がんに関してPD−1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1を阻害するモノクローナル抗体;腫瘍学に関してCTLA−4およびPD−1を標的とするモノクローナル抗体;NSCLCに関してPD−1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1およびTIM−3を阻害するモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1を阻害するモノクローナル抗体;血液悪性腫瘍および固形腫瘍に関してPD−1およびVEGF−Aを阻害する組換えタンパク質;腫瘍学に関してPD−1をアンタゴナイズする小分子;Sym−016;イネビリズマブ+MEDI−0680;転移性黒色腫に関してPDL−1およびIDOを標的とするワクチン;膠芽腫に関する抗PD−1モノクローナル抗体+細胞免疫療法;腫瘍学に関してPD−1をアンタゴナイズする抗体;血液悪性腫瘍および細菌感染症に関してPD−1/PD−L1を阻害するモノクローナル抗体;HIVに関してPD−1を阻害するモノクローナル抗体;または固形腫瘍に関してPD−1を阻害する小分子を含む、実施形態76に記載の方法。
実施形態78. 前記組成物は、組換えCD4+ T細胞、組換えCD8+ T細胞、または両方を含む、実施形態69〜77のいずれか一項に記載の方法。
実施形態79. 前記組換え宿主細胞は、同種異系、自己性、または同系である、実施形態69〜78のいずれか一項に記載の方法。
実施形態80. 非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症の処置に使用するための、実施形態1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質、実施形態39に記載の組成物、実施形態40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、実施形態44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクター、または実施形態51〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態81. 非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症の養子免疫療法に使用するための、実施形態51〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態82. 非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症を処置するための医薬の製造に使用するための、実施形態1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質、実施形態39に記載の組成物、実施形態40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、実施形態44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクター、または実施形態51〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
実施形態83. (i)MTE YKL VVV GAV GVG KSA LTI QLI Q(配列番号1)またはSPK ANK EIL DEA YVM AYV MAG VGS PYV SRL LG(配列番号22)と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチド、および
(ii)天然に存在しない薬学的に許容される担体
を含む免疫原性組成物。
実施形態84. 前記天然に存在しない薬学的に許容される担体は、クリーム、エマルジョン、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、または軟膏を含む、実施形態83に記載の免疫原性組成物。
実施形態85. (i)MTE YKL VVV GAV GVG KSA LTI QLI Q(配列番号1)またはSPK ANK EIL DEA YVM AYV MAG VGS PYV SRL LG(配列番号22)と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチド、および
(ii)免疫有効量のアジュバント
を含む免疫原性組成物。
実施形態86. 前記アジュバントは、ポリICLC、CpG、GM−CSF、またはミョウバンを含む、実施形態84に記載の免疫原性組成物。
実施形態87. 処置することを必要とする対象を処置するための、または対象に免疫応答を誘導するための方法であって、実施形態83〜86のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記対象に投与することを含み、
前記対象は、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症を有するかまたは有する疑いがある、方法。
実施形態88. 前記免疫原性組成物は、前記対象に2回またはそれよりも多く投与される、実施形態87に記載の方法。
実施形態89. 養子細胞療法を前記対象に投与することをさらに含む、実施形態87または実施形態88に記載の方法。
実施形態90. アジュバントまたはチェックポイント阻害剤のうちの少なくとも1つを前記対象に投与することをさらに含み、前記アジュバントまたは前記チェックポイント阻害剤は、必要に応じて、IL−2、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、またはCTLA−4阻害剤のうちの少なくとも1つを含む、実施形態86〜88のいずれか一項に記載の方法。
実施形態91. 25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、または7個以下のアミノ酸のポリペプチドを含む、KRAS G12Vに対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能な単離されたペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号1に示されているKRAS G12Vアミノ酸配列に由来する少なくとも7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25個の連続するアミノ酸の配列を含む、単離されたペプチド。
実施形態92. 32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、または7個以下のアミノ酸のポリペプチドを含む、Her2−ITDに対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能な単離されたペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号22に示されているHer2−ITDアミノ酸配列に由来する少なくとも7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、または32個の連続するアミノ酸の配列を含む、単離されたペプチド。
実施形態93. 抗原パルス抗原提示細胞を調製するための方法であって、
抗原提示細胞による抗原プロセシングおよび抗原提示が起こるのに十分な条件下および時間にわたって、(i)抗原提示細胞の集団、および(ii)実施形態40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは実施形態44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクターをin vitroで接触させ、それによりKRAS G12VまたはHer2−ITDに対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能な抗原パルス抗原提示細胞を得ることを含む方法。
実施形態94. KRAS G12V特異的T細胞またはHer2−ITD特異的T細胞を生成するのに十分な条件下および時間にわたって、前記抗原パルス抗原提示細胞を1つまたは複数の免疫適合性T細胞と接触させることをさらに含む、実施形態93に記載の方法。
実施形態95. 実施形態93に記載のKRAS G12V特異的T細胞またはHer2−ITD特異的T細胞をin vitroで拡大増殖させて、それによりそれぞれ前記KRAS G12V特異的T細胞または前記Her2−ITD特異的T細胞の1つまたは複数のクローンを得ること、および前記1つまたは複数のクローンの1つまたは複数の核酸配列をコードするT細胞受容体ポリペプチドを決定することを含む方法。
実施形態96. そのようにして決定された前記T細胞受容体ポリペプチドをコードする核酸配列を有するポリヌクレオチドを、T細胞集団にin vitroでトランスフェクトまたは形質導入し、それにより抗原特異的T細胞応答を養子移入するのに有効な量の操作されたKRAS G12V特異的T細胞または操作されたHer2−ITD特異的T細胞の集団を得ることをさらに含む、実施形態95に記載の方法。
上記に記載の種々の実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。2018年8月22日に出願された米国特許仮出願第62/721,439号明細書を含む、本明細書で言及されているおよび/または出願データシートに列挙されている米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物はすべて、参照により全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要な場合、種々の特許、出願、および刊行物の概念を使用して、またさらなる実施形態を提供するように改変することができる。
上記の詳細な説明に照らして、こうしたおよび他の変化を実施形態になすことができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示されている特定の実施形態に限定するものとは解釈されるべきではなく、そのような特許請求の範囲の権利内にある均等物の完全な範囲と共にすべての考え得る実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は本開示により限定されない。
Claims (96)
- 配列番号2または配列番号12のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むT細胞受容体(TCR)α鎖可変ドメイン(Vα)、および
配列番号3または配列番号13のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むTCRβ鎖可変ドメイン(Vβ)を含む結合タンパク質であって、
前記結合タンパク質は、MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLIQ(配列番号1):ヒト白血球抗原(HLA)複合体に、および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号1の7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、または24個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、結合タンパク質。 - 前記Vαは、配列番号2のCDR3アミノ酸配列を含み、前記Vβは、配列番号3のCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、配列番号12のCDR3アミノ酸配列を含み、前記Vβは、配列番号13のCDR3アミノ酸配列を含む、請求項1に記載の結合タンパク質。
- (i)配列番号48もしくは54によるCDR1αアミノ酸配列、
(ii)配列番号49もしくは55によるCDR2αアミノ酸配列、
(iii)配列番号51もしくは57によるCDR1βアミノ酸配列、および/または
(iv)配列番号52もしくは58によるCDR2βアミノ酸配列
をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結合タンパク質。 - それぞれ、配列番号48、49、2、51、52、および3に示されているCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βアミノ酸配列を含む、請求項4に記載の結合タンパク質。
- それぞれ、配列番号54、55、12、57、58、および13に示されているCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の結合タンパク質。
- 前記HLAは、DRB1−1101またはDRB1−1104を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、配列番号6、16、66、または70のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vβは、配列番号9、19、68、または72のいずれか1つのアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαおよび/または前記Vβの相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも3つまたは4つは配列に変化がなく、配列変化を有するCDRは、最大でわずか2つのアミノ酸置換、最大で連続した5つのアミノ酸欠失、またはそれらの組合せを有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、TRAV8−3またはTRAV8−1によるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vβは、TRBV30またはTRBV12−4によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- TRAJ13またはTRAJ38によるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列、および
TCRβ鎖連結(Jβ)遺伝子セグメントによるアミノ酸配列
をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結合タンパク質。 - TRBJ2−4またはTRBJ2−3によるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項13に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、配列番号6または66に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記Vβは、配列番号9または68に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、配列番号16または70に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記Vβは、配列番号19または72に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- TCRβ鎖定常ドメイン(Cβ)、TCRα鎖定常ドメイン(Cα)、または両方をさらに含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- (i)前記Cαは、配列番号67もしくは71に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号67もしくは71に示されているアミノ酸配列を含むか、または配列番号67もしくは71に示されているアミノ酸配列からなり、および/あるいは
(ii)前記Cβは、配列番号69もしくは73に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号69もしくは73に示されているアミノ酸配列を含むか、または配列番号69もしくは73に示されているアミノ酸配列からなる
請求項17に記載の結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質は、CD4とは独立に、またはCD4の非存在下、細胞表面上で、(配列番号1):HLA複合体および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号1の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、または24個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むT細胞受容体(TCR)α鎖可変ドメイン(Vα)、および
配列番号24のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるCDR3アミノ酸配列を含むTCRβ鎖可変ドメイン(Vβ)を含む結合タンパク質であって、
前記結合タンパク質は、SPKANKEILDEAYVMAYVMAGVGSPYVSRLLG(配列番号22):ヒト白血球抗原(HLA)複合体に、および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、結合タンパク質。 - 前記Vαは、配列番号23のCDR3アミノ酸配列を含み、前記Vβは、配列番号24のCDR3アミノ酸配列を含む、請求項20に記載の結合タンパク質。
- 配列番号60によるCDR1α、配列番号61によるCDR2α、配列番号63によるCDR1β、および/または配列番号64によるCDR2βをさらに含む、請求項20または21のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- それぞれ、配列番号60、61、23、63、64、および24に示されているCDR1α、CDR2α、CDR3α、CDR1β、CDR2β、およびCDR3βアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の結合タンパク質。
- 前記HLAは、DQB1−05:01またはDQB1−05:02を含む、請求項20〜23のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、配列番号27または74のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項20〜24のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vβは、配列番号30または76のアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項20〜25のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記相補性決定領域(CDR)のうちの少なくとも3つまたは4つは配列に変化がなく、配列変化を有するCDRは、最大でわずか2つのアミノ酸置換、最大で連続した5つのアミノ酸欠失、またはそれらの組合せを有する、請求項20〜26のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、TRAV8−6によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項20〜27のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記Vβは、TRBV20によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項20〜28のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- TRAJ34によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列、および
TCRβ鎖連結(Jβ)遺伝子セグメントによるアミノ酸配列
をさらに含む、請求項20〜29のいずれか一項に記載の結合タンパク質。 - TRBJ2−5によるアミノ酸配列と少なくとも約85%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項30に記載の結合タンパク質。
- 前記Vαは、配列番号27または74に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記Vβは、配列番号30または76に示されているアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- TCRβ鎖定常ドメイン(Cβ)、TCRα鎖定常ドメイン(Cα)、または両方をさらに含む、請求項20〜32のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- (i)前記Cαは、配列番号75に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号75に示されているアミノ酸配列を含むか、もしくは配列番号75に示されているアミノ酸配列からなり、および/または
(ii)前記Cβは、配列番号77に示されているアミノ酸配列と少なくとも約85%同一性を有するか、配列番号77に示されているアミノ酸配列を含むか、もしくは配列番号77に示されているアミノ酸配列からなる、
請求項33に記載の結合タンパク質。 - 前記結合タンパク質は、CD4とは独立に、またはCD4の非存在下、細胞表面上で、(配列番号22):HLA複合体に、および/またはペプチド:HLA複合体に結合することが可能であり、前記ペプチドは、配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、または31個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなる、請求項20〜34のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- TCR、キメラ抗原受容体、またはTCRの抗原結合性断片である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の結合タンパク質。
- 前記TCR、前記キメラ抗原受容体、または前記TCRの前記抗原結合性断片は、キメラであるか、ヒト化されているか、またはヒトである、請求項36に記載の結合タンパク質。
- 前記TCRの前記抗原結合性断片は、一本鎖TCR(scTCR)を含む、請求項36または請求項37に記載の結合タンパク質。
- 請求項1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物。
- 請求項1〜39のいずれか一項に記載の結合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- コドン最適化されている、請求項40に記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号4、5、7、8、10、14、15、17、18、20、25、26、28、29、または31のいずれか1つに示されているヌクレオチド配列と少なくとも70%同一性を有するヌクレオチド配列を含むかまたはそれからなる、請求項40または41に記載のポリヌクレオチド。
- コードされる前記結合タンパク質は、TCRα鎖およびTCRβ鎖を含み、前記ポリヌクレオチドは、前記α鎖をコードするポリヌクレオチドと前記β鎖をコードするポリヌクレオチドとの間に配置された自己切断性ペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項40〜42のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
- 発現制御配列に作動可能に連結した請求項40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 前記ポリヌクレオチドを宿主細胞に送達することが可能である、請求項44に記載の発現ベクター。
- 前記宿主細胞は、造血前駆細胞またはヒト免疫系細胞である、請求項45に記載の発現ベクター。
- 前記免疫系細胞は、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4−CD8−ダブルネガティブT細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項46に記載の発現ベクター。
- 前記T細胞は、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項47に記載の発現ベクター。
- ウイルスベクターである、請求項44〜48のいずれか一項に記載の発現ベクター。
- 前記ウイルスベクターは、レンチウイルスベクターまたはγ−レトロウイルスベクターである、請求項49に記載の発現ベクター。
- 請求項40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクターを含む組換え宿主細胞であって、前記組換え宿主細胞は、その細胞表面上に、コードされる前記結合タンパク質を発現することが可能であり、前記ポリヌクレオチドは前記宿主細胞に対して異種である、組換え宿主細胞。
- 造血前駆細胞、または免疫系細胞、必要に応じてヒト免疫系細胞である、請求項51に記載の組換え宿主細胞。
- 前記免疫系細胞は、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD4−CD8−ダブルネガティブT細胞、γδT細胞、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項52に記載の組換え宿主細胞。
- 前記免疫系細胞はT細胞である、請求項52または53に記載の組換え宿主細胞。
- 前記T細胞は、ナイーブT細胞、セントラルメモリーT細胞、エフェクターメモリーT細胞、幹細胞メモリーT細胞、またはそれらの任意の組合せである、請求項53または54に記載の組換え宿主細胞。
- 前記結合タンパク質は、内因性TCRと比較して、CD3タンパク質とより効率的に会合することが可能である、請求項52〜55のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- 前記結合タンパク質は、内因性TCRと比較してより高い表面発現を有するす、請求項52〜55のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合は、IFN−γを産生することが可能であるが、参照ペプチド:HLA複合体が存在する場合は、より少ない量のIFN−γを産生するかまたは検出可能なIFN−γを産生せず、
前記ペプチド抗原は、配列番号1もしくは22によるものであるか、または前記ペプチド抗原は、それぞれ配列番号1もしくは22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかまたはそれからなり、
前記参照ペプチドは、それぞれ配列番号33または34によるものである、請求項52〜57のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。 - 前記ペプチド抗原が、10、1、0.1、または約0.01μg/mLの濃度で存在する場合、IFN−γを産生することが可能である、請求項58に記載の組換え宿主細胞。
- 前記ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、または10,000pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、0.01μg/mL〜約100μg/mLの濃度で存在する、請求項58または59のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- (a)KRAS G12Vペプチド:HLA複合体、および
(b)(i)抗HLA−DQ抗体または(b)(ii)抗HLA−DR抗体
の存在下でIFNγを産生することが可能である、請求項58〜60のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。 - (i)KRAS G12Vペプチド抗原および/またはKRAS G12VペプチドをコードするRNA、ならびに(ii)HLA−DRB1−1101またはHLA DRB1−1104を発現し、KRAS G12V抗原を宿主免疫細胞に提示することが可能な細胞の存在下で、IFNγを産生することが可能な、請求項58〜61のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- (i)前記ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約50pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであるか、または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなり、約0.01μg/mLまたは約0.05μg/mLで存在し、および/あるいは
(ii)前記ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約100、500、1000、5,000、または10,000pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであるか、または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなり、約0.02、0.2、2、または20μg/mLで存在する、
請求項58〜62のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。 - ペプチド抗原:HLA複合体が存在する場合、少なくとも約10,000pg/mLのIFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであるか、または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなり、少なくとも約0.01μg/mLで存在する、請求項58〜63のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- ペプチド抗原:HLA複合体および抗HLA−DR抗体および/または抗HLAクラスI抗体が存在する場合、IFN−γを産生することが可能であり、前記ペプチド抗原は、配列番号22によるものであるか、または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなる、請求項58〜64のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- (i)配列番号22によるものであるか、または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなるHer2−ITDペプチド抗原、および/あるいは配列番号22または配列番号22の約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、27、28、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、もしくは31個の連続するアミノ酸を含むかもしくはそれからなるペプチドをコードするポリヌクレオチド、ならびに(ii)HLA−DQB1−0501またはHLA−DQB1−0502を発現し、前記Her2−ITDペプチド抗原を前記宿主免疫細胞に提示することが可能である細胞株が存在する場合、IFN−γを産生することが可能である、請求項58〜65のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- 免疫細胞であり、内因性免疫細胞タンパク質の染色体遺伝子ノックアウトを含む、請求項58〜66のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- PD−1、TIM3、LAG3、CTLA4、TIGIT、HLA成分、TCR成分、またはそれらの任意の組合せの染色体遺伝子ノックアウトを含む、請求項67に記載の組換え宿主細胞。
- 処置することを必要とする対象を処置するための方法であって、
請求項1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質、または請求項58〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞を含む有効量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象は、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症を有する、方法。 - 前記組成物は、非経口でまたは静脈内に投与される、請求項69に記載の方法。
- 前記組成物の複数用量を前記対象に投与することを含む、請求項69または請求項70に記載の方法。
- 前記複数用量は、約2〜約4週間の投与間で間隔を置いて投与される、請求項71に記載の方法。
- 前記対象にサイトカインを投与することをさらに含む、請求項69〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サイトカインは、IL−2、IL−15、またはIL−21を含む、請求項73に記載の方法。
- 前記対象は、免疫抑制療法をさらに受けている、請求項69〜74のいずれか一項に記載の方法。
- 免疫抑制因子阻害剤、必要に応じてPD−1阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項69〜75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1阻害剤は、ニボルマブ(OPDIVO(登録商標));ペムブロリズマブ(KEYTRUDA(登録商標));イピリムマブ+ニボルマブ(YERVOY(登録商標)+OPDIVO(登録商標));セミプリマブ;IBI−308;ニボルマブ+リラトリマブ;BCD−100;カムレリズマブ;JS−001;スパルタリズマブ;チスレリズマブ;AGEN−2034;BGBA−333+チスレリズマブ;CBT−501;ドスタルリマブ;デュルバルマブ+MEDI−0680;JNJ−3283;パゾパニブ塩酸塩+ペムブロリズマブ;ピジリズマブ;REGN−1979+セミプリマブ;ABBV−181;ADUS−100+スパルタリズマブ;AK−104;AK−105;AMP−224;BAT−1306;BI−754091;CC−90006;セミプリマブ+REGN−3767;CS−1003;GLS−010;LZM−009;MEDI−5752;MGD−013;PF−06801591;Sym−021;チスレリズマブ+パミパリブ;XmAb−20717;AK−112;ALPN−202;AM−0001;アルツハイマー病に関してPD−1をアンタゴナイズする抗体;BH−2922;BH−2941;BH−2950;BH−2954;固形腫瘍に関してCTLA−4およびPD−1をアンタゴナイズする生物製剤;腫瘍学に関してPD−1およびLAG−3を標的とする二重特異性モノクローナル抗体;BLSM−101;CB−201;CB−213;CBT−103;CBT−107;細胞免疫療法+PD−1阻害剤;CX−188;HAB−21;HEISCOIII−003;IKT−202;JTX−4014;MCLA−134;MD−402;mDX−400;MGD−019;腫瘍学に関してPDCD1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1を阻害する腫瘍溶解性ウイルス;OT−2;PD−1アンタゴニスト+ロープギンターフェロンアルファ−2b;PEGMP−7;PRS−332;RXI−762;STIA−1110;TSR−075;腫瘍学に関してHER2およびPD−1を標的とするワクチン;腫瘍学および自己免疫障害に関してPD−1を標的とするワクチン;XmAb−23104;腫瘍学に関してPD−1を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド;AT−16201;腫瘍学に関してPD−1を阻害する二重特異性モノクローナル抗体;IMM−1802;固形腫瘍および血液腫瘍に関してPD−1およびCTLA−4をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;ニボルマブバイオシミラー;腫瘍学に関してCD278およびCD28をアゴナイズし、PD−1をアンタゴナイズする組換えタンパク質;自己免疫障害および炎症性障害に関してPD−1をアゴナイズする組換えタンパク質;SNA−01;SSI−361;YBL−006;AK−103;JY−034;AUR−012;BGB−108;固形腫瘍に関してPD−1、Gal−9、およびTIM−3を阻害する薬物;ENUM−244C8;ENUM−388D4;MEDI−0680;転移性黒色腫および転移性肺がんに関してPD−1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1を阻害するモノクローナル抗体;腫瘍学に関してCTLA−4およびPD−1を標的とするモノクローナル抗体;NSCLCに関してPD−1をアンタゴナイズするモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1およびTIM−3を阻害するモノクローナル抗体;腫瘍学に関してPD−1を阻害するモノクローナル抗体;血液悪性腫瘍および固形腫瘍に関してPD−1およびVEGF−Aを阻害する組換えタンパク質;腫瘍学に関してPD−1をアンタゴナイズする小分子;Sym−016;イネビリズマブ+MEDI−0680;転移性黒色腫に関してPDL−1およびIDOを標的とするワクチン;膠芽腫に関する抗PD−1モノクローナル抗体+細胞免疫療法;腫瘍学に関してPD−1をアンタゴナイズする抗体;血液悪性腫瘍および細菌感染症に関してPD−1/PD−L1を阻害するモノクローナル抗体;HIVに関してPD−1を阻害するモノクローナル抗体;または固形腫瘍に関してPD−1を阻害する小分子を含む、請求項76に記載の方法。
- 前記組成物は、組換えCD4+ T細胞、組換えCD8+ T細胞、または両方を含む、請求項69〜77のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組換え宿主細胞は、同種異系、自己性、または同系である、請求項69〜78のいずれか一項に記載の方法。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症の処置に使用するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質、請求項39に記載の組成物、請求項40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項51〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症の養子免疫療法に使用するための、請求項51〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症を処置するための医薬の製造に使用するための、請求項1〜38のいずれか一項に記載の結合タンパク質、請求項39に記載の組成物、請求項40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクター、または請求項51〜68のいずれか一項に記載の組換え宿主細胞。
- (i)MTE YKL VVV GAV GVG KSA LTI QLI Q(配列番号1)またはSPK ANK EIL DEA YVM AYV MAG VGS PYV SRL LG(配列番号22)と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチド、および
(ii)天然に存在しない薬学的に許容される担体
を含む免疫原性組成物。 - 前記天然に存在しない薬学的に許容される担体は、クリーム、エマルジョン、ゲル、リポソーム、ナノ粒子、または軟膏を含む、請求項83に記載の免疫原性組成物。
- (i)MTE YKL VVV GAV GVG KSA LTI QLI Q(配列番号1)またはSPK ANK EIL DEA YVM AYV MAG VGS PYV SRL LG(配列番号22)と少なくとも80%同一であるアミノ酸配列を有するペプチド、および
(ii)免疫有効量のアジュバント
を含む免疫原性組成物。 - 前記アジュバントは、ポリICLC、CpG、GM−CSF、またはミョウバンを含む、請求項84に記載の免疫原性組成物。
- 処置することを必要とする対象を処置するための、または対象に免疫応答を誘導するための方法であって、請求項83〜86のいずれか一項に記載の免疫原性組成物を前記対象に投与することを含み、
前記対象は、非小細胞肺がん(NSCLC)、結腸直腸がん、膵臓がん、卵巣がん、乳がん、胆道がん、KRAS G12Vネオ抗原が治療標的である適応症、またはHer2−ITDネオ抗原が治療標的である適応症を有するかまたは有する疑いがある、方法。 - 前記免疫原性組成物は、前記対象に2回またはそれよりも多く投与される、請求項87に記載の方法。
- 養子細胞療法を前記対象に投与することをさらに含む、請求項87または請求項88に記載の方法。
- アジュバントまたはチェックポイント阻害剤のうちの少なくとも1つを前記対象に投与することをさらに含み、前記アジュバントまたは前記チェックポイント阻害剤は、必要に応じて、IL−2、PD−1阻害剤、PD−L1阻害剤、またはCTLA−4阻害剤のうちの少なくとも1つを含む、請求項86〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、または7個以下のアミノ酸のポリペプチドを含む、KRAS G12Vに対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能な単離されたペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号1に示されているKRAS G12Vアミノ酸配列に由来する少なくとも7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または25個の連続するアミノ酸の配列を含む、単離されたペプチド。
- 32、31、30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、または7個以下のアミノ酸のポリペプチドを含む、Her2−ITDに対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能な単離されたペプチドであって、前記ポリペプチドは、配列番号22に示されているHer2−ITDアミノ酸配列に由来する少なくとも7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、または32個の連続するアミノ酸の配列を含む、単離されたペプチド。
- 抗原パルス抗原提示細胞を調製するための方法であって、
抗原提示細胞による抗原プロセシングおよび抗原提示が起こるのに十分な条件下および時間にわたって、(i)抗原提示細胞の集団、および(ii)請求項40〜43のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたは請求項44〜50のいずれか一項に記載の発現ベクターをin vitroで接触させ、それによりKRAS G12VまたはHer2−ITDに対する抗原特異的T細胞応答を誘発することが可能な抗原パルス抗原提示細胞を得ることを含む方法。 - KRAS G12V特異的T細胞またはHer2−ITD特異的T細胞を生成するのに十分な条件下および時間にわたって、前記抗原パルス抗原提示細胞を1つまたは複数の免疫適合性T細胞と接触させることをさらに含む、請求項93に記載の方法。
- 請求項93に記載のKRAS G12V特異的T細胞またはHer2−ITD特異的T細胞をin vitroで拡大増殖させて、それによりそれぞれ前記KRAS G12V特異的T細胞または前記Her2−ITD特異的T細胞の1つまたは複数のクローンを得ること、および前記1つまたは複数のクローンの1つまたは複数の核酸配列をコードするT細胞受容体ポリペプチドを決定することを含む方法。
- そのようにして決定された前記T細胞受容体ポリペプチドをコードする核酸配列を有するポリヌクレオチドを、T細胞集団にin vitroでトランスフェクトまたは形質導入し、それにより抗原特異的T細胞応答を養子移入するのに有効な量の操作されたKRAS G12V特異的T細胞または操作されたHer2−ITD特異的T細胞の集団を得ることをさらに含む、請求項95に記載の方法。
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