JP2017006120A - ヘルパーt細胞の活性化方法 - Google Patents
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Description
(1)WT1ペプチドを抗原提示細胞に添加して、ヘルパーT細胞を活性化させる工程を含む、ヘルパーT細胞の活性化方法であって、該WT1ペプチドが、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子に結合する能力を有するものである方法、
(2)WT1ペプチドが、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子およびHLA−DPB1*0301分子のうちの少なくとも2つのMHCクラスII分子に結合する能力を有するものである、(1)記載の方法、
(3)WT1ペプチドが、さらに、HLA−DRB1*0405分子、HLA−DRB1*1501分子、HLA−DRB1*1502分子、HLA−DPB1*0501分子および/またはHLA−DPB1*0901分子に結合する能力を有するものである、(1)または(2)記載の方法、
(4)WT1ペプチドの抗原提示細胞への添加が、WT1ペプチド、WT1ペプチドをコードするポリヌクレオチド、該ポリペプチドを含む発現ベクター、または該発現ベクターを含む細胞の添加により行われる、(1)から(3)のいずれか1つ記載の方法、
(5)WT1ペプチドが、アミノ酸配列:Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His(配列番号:2)を含むペプチド、その変異体または修飾体である、(1)〜(4)のいずれか1つ記載の方法、
(6)WT1ペプチドを抗原提示細胞に添加して、ヘルパーT細胞を活性化させるための、WT1ペプチドを含む組成物であって、該WT1ペプチドが、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子に結合する能力を有するものである組成物、
(7)WT1ペプチドが、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子およびHLA−DPB1*0301分子のうちの少なくとも2つのMHCクラスII分子に結合する能力を有するものである、(6)記載の組成物、
(8)WT1ペプチドが、さらに、HLA−DRB1*0405分子、HLA−DRB1*1501分子、HLA−DRB1*1502分子、HLA−DPB1*0501分子および/またはHLA−DPB1*0901分子に結合する能力を有するものである、(6)または(7)記載の組成物、
(9)WT1ペプチドの抗原提示細胞への添加が、WT1ペプチド、WT1ペプチドをコードするポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、または該発現ベクターを含む細胞の添加により行われる、(6)〜(8)のいずれか1つ記載の組成物、
(10)WT1ペプチドが、アミノ酸配列:Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His(配列番号:2)を含むペプチド、その変異体または修飾体である、(6)〜(9)のいずれか1つ記載の組成物、
(11)WT1ペプチドを含む抗原ペプチドとMHCクラスII分子との複合体が提示されている抗原提示細胞であって、前記MHCクラスII分子が、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子である、抗原提示細胞、
(12)WT1ペプチドを含む抗原ペプチドとMHCクラスII分子との複合体を認識するヘルパーT細胞であって、前記MHCクラスII分子が、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子である、ヘルパーT細胞、
(13)(11)記載のヘルパーT細胞により活性化される、細胞傷害性T細胞、
(14)(6)〜(10)のいずれか1つ記載の組成物、(11)記載の抗原提示細胞、(12)記載のヘルパーT細胞、または(13)記載の細胞傷害性T細胞のいずれかを有効成分として含む、癌を治療または予防するための医薬組成物、
(15)WT1ペプチド、WT1ペプチドをコードするポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、または該発現ベクターを含む細胞のいずれかを有効成分として含む、細胞傷害性T細胞を活性化させるための医薬組成物であって、HLA−DPB1*0501分子、HLA−DPB1*0901分子、HLA−DPB1*0201分子、HLA−DPB1*0301分子、HLA−DRB1*1501分子、HLA−DRB1*1502分子、HLA−DRB1*0405分子、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、またはHLA−DRB4*0101分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子を有する対象に投与するための医薬組成物、
(16)WT1ペプチドに特異的に結合する抗体であって、該WT1ペプチドが、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子に結合する能力を有するものである抗体、
(17)HLA−DRB1*0101、HLA−DRB1*0401、HLA−DRB1*0403、HLA−DRB1*0406、HLA−DRB1*0803、HLA−DRB1*0901、HLA−DRB1*1101、HLA−DRB3*0202、HLA−DRB4*0101、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子陽性対象におけるWT1特異的ヘルパーT細胞の存在または量を決定する方法であって、
(a)前記対象から取得した試料をWT1ペプチドを用いて刺激し、
(b)サイトカインまたはヘルパーT細胞の存在または量を調べる、
工程を含み、サイトカインまたはヘルパーT細胞の存在または量の増大がWT1特異的ヘルパーT細胞の存在または量を示すものである方法、
を提供する。
(a)前記対象から取得した試料を上記抗WT1抗体と反応させ、次いで、
(b)前記試料に含まれる上記抗WT1抗体の存在または量を調べる、
工程を含む方法を提供する。前記工程(a)において用いられる試料として、HLA−DRB1*0101、HLA−DRB1*0401、HLA−DRB1*0403、HLA−DRB1*0406、HLA−DRB1*0803、HLA−DRB1*0901、HLA−DRB1*1101、HLA−DRB3*0202、HLA−DRB4*0101、HLA−DRB1*1501分子、HLA−DRB1*0405分子、HLA−DRB1*1502分子、HLA−DPB1*0501分子、HLA−DPB1*0901分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子を有する対象から取得されたものを用いることができる。前記工程(a)に用いられる試料は、例えば、血液、リンパ球などの体液、組織などを挙げることができる。試料の取得や抗体との反応などは、当業者であれば公知の手法を用いて適宜行うことができる。本発明における工程(b)は、例えば、上記抗WT1抗体の局在、部位、量等を決定することを含むので、癌の診断、予後診断などに用いることができる。上記抗WT1抗体は標識されていてもよい。標識としては、蛍光標識、放射性標識などの公知のものを使用することができる。標識することによりWT1ペプチドの存在または量の決定を簡便かつ迅速に行うことが可能となる。
(a)前記対象から取得した試料をWT1ペプチドを用いて刺激し、
(b)サイトカイン、ヘルパーT細胞または細胞傷害性T細胞の存在または量を調べる、
工程を含み、サイトカイン、ヘルパーT細胞または細胞傷害性T細胞の存在または量の増大がWT1特異的ヘルパーT細胞またはWT1特異的細胞傷害性T細胞の存在または量を示すものである方法を提供する。本発明の試料は、抗原提示細胞を含むものであればいかなるものであってもよく、例えば、末梢血単核球、浸潤性リンパ球、腫瘍細胞、腹水中の細胞、胸水中の細胞、脳脊髄液中の細胞、骨髄細胞、またはリンパ節細胞などを挙げることができる。本発明に用いられる試料は、健常人由来であっても、あるいは癌患者由来であってもよい。健常人由来のこれらの細胞を用いることにより、例えば、癌に罹患しているかどうか、あるいはその素因を有するかどうかを診断することなどが可能になる。癌患者由来のこれらの細胞を用いることにより、例えば、癌患者においてWT1免疫療法が効果を有するかどうかを予測することなどが可能になる。本発明の方法において、取得した試料は、WT1ペプチドによる刺激の前後に培養されていてもよく、前記培養条件は当業者が適宜決定することができる。WT1ペプチドを用いたこれらの細胞の刺激は、エレクトロポレーションなどの公知の手法を用いて行うことができ、インビトロまたはインビボのいずれにおいて行われてもよい。サイトカイン産生、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞の反応が存在するか、あるいはサイトカイン産生量、ヘルパーT細胞、または細胞傷害性T細胞の反応量は既知の方法により調べることができる。
健常人の血液提供者(提供者1:HLA−DRB1*0406/1201、DRB3*0101、DRB4*0103陽性、提供者2:HLA−DRB1*0901/1101、DRB3*0202、DRB4*0103陽性、提供者3:HLA−DRB1*0401/0405、DRB4*0102/0103陽性、提供者4:HLA−DRB1*0901/1101、DRB3*0202、DRB4*0103陽性)の末梢血より末梢血単核球(PBMC)を分離した。分離したPBMC(1.5×107個)を45% RPMI−1640(SIGMA社)、45% AIM−V(invitrogen社)、10% AB型ヒト血清(MP Biomedicals社)より組成される培地へ懸濁し、1.5×106個/ウェルで24ウェルプレートへ播種した(0日目)。PBMCを播種したウェルへWT1−332(配列番号:2に示すアミノ酸配列からなるペプチド)を10μg/mL、IL−7(PeproTech社)を10ng/mLとなるように添加し、37℃、5% CO2で1週間培養した。また、分離したPBMCの一部を再刺激時の抗原提示細胞用に凍結保存した。
健常人の血液提供者(提供者5:HLA−DRB1*0406/1201、DRB3*0101、DRB4*0103陽性、提供者6:HLA−DRB1*0403/1405、DRB3*0202、DRB4*0103陽性、提供者7:HLA−DRB1*0403/1201、DRB3*0101、DRB4*0103陽性、提供者8:HLA−DRB1*0101/0901、DRB4*0103陽性、提供者9:HLA−DRB1*1401/1406、DRB3*0202陽性、提供者10:HLA−DRB1*0803/0901、DRB4*0103陽性、提供者11:HLA−DRB1*1101/1502、DRB3*0202陽性、提供者12:HLA−DRB1*0405/1406、DRB3*0202、DRB4*0103陽性、提供者13:HLA−DRB1*0401/0405、DRB4*0102/0103陽性、提供者14:HLA−DRB1*0401/1502、DRB4*0102陽性、提供者15:HLA−DRB1*0101/0405、DRB4*0103陽性、提供者16:HLA−DRB1*0901/1501、DRB4*0103陽性、提供者17:HLA−DRB1*0405/1501、DRB4*0103陽性、提供者18:HLA−DRB1*1401/1502、DRB3*0202陽性、提供者19:HLA−DRB1*1403/1502、DRB3*0101陽性、提供者20:HLA−DRB1*0803/1302、DRB3*0301陽性)の末梢血よりPBMCを分離し、拘束アレル決定実験に用いる抗原提示細胞とした。それぞれのPBMCを、使用するまで−80℃にて凍結保存した。
提供者1〜4のPBMCより誘導されたT細胞を、WT1−332非存在下、10μg/mL WT1−332存在下、10μg/mL WT1−332および10μg/mL 抗HLA−DR抗体(BD社)存在下で24時間培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISA(BD社)にて定量した。その結果、誘導されたすべてのT細胞がWT1−332を認識してIFN−γを産生すること、またその反応はHLA−DR分子拘束的であることが示された。
提供者1〜4のPBMCより誘導されたT細胞をそれぞれ適当なWT1−332でパルスした抗原提示細胞と反応させ、誘導されたT細胞の拘束アレルを決定した。
提供者1のPBMCより誘導されたT細胞を、10μg/mL WT1−332でパルスした提供者5、6、7、8、9由来抗原提示細胞と24時間共培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISAにて定量した。結果を図1に示す。提供者1由来T細胞は、HLA−DR4(DRB1*0403、0406)陽性抗原提示細胞と共培養したときにIFN−γを産生することから、拘束アレルはHLA−DRB1*0406であることが示された。また、HLA−DRB1*0403がWT1−332を提示してT細胞を刺激できることも示された。
提供者2のPBMCより誘導されたT細胞を、10μg/mL WT1−332でパルスした提供者10、11、12、9由来抗原提示細胞と24時間共培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISAにて定量した。結果を図2に示す。提供者2由来T細胞は、HLA−DRB3*0202陽性抗原提示細胞と共培養したときにIFN−γを産生することから、拘束アレルはHLA−DRB3*0202であることが示された。
提供者3のPBMCより誘導されたT細胞を、10μg/mL WT1−332でパルスした提供者13、14、15、10由来抗原提示細胞と24時間共培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISAにて定量した。結果を図3に示す。提供者3由来T細胞は、HLA−DR4(DRB1*0401、0405)陽性抗原提示細胞と共培養したときにIFN−γを産生した。よって、HLA−DRB1*0401、0405共にWT1−332を提示してT細胞を刺激できることが示された。
提供者4のPBMCより誘導されたT細胞を、10μg/mL WT1−332でパルスした提供者16、11、17、18、19、20由来抗原提示細胞と24時間共培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISAにて定量した。結果を図4に示す。提供者4由来T細胞は、HLA−DRB1*1101陽性抗原提示細胞と共培養したときにIFN−γを産生することから、拘束アレルはHLA−DRB1*1101であることが示された。
(表1.試験に用いる試薬類)
−80℃に凍結保存してあるHLAクラスIIモノマータンパク質を氷上で融解した。融解したHLAクラスIIモノマータンパク質を83μL中に0.05mg(1×10−9mol)含まれるように希釈バッファーで調製した。
各ペプチドを電子天秤で約1mg秤量し,ガラスバイアルに移し20mg/mLになるようにDMSOで溶解した。
HLAクラスIIモノマータンパク質に対し50倍モル量となるペプチド量を以下の計算式で算出した。
必要なペプチド量:1×10−9mol×50=5×10−8mol(必要なペプチド量)
5×10−8×(ペプチド分子量)×1000=(必要なペプチド量)(mg)
(必要なペプチド量)/[ペプチド純度/100]=(添加するペプチド量)(mg)
[(添加するペプチド量)/20mg/mL]×1000=(添加するペプチド溶液量)(μL)
フォールディングbufferとして、HLAクラスIIモノマータンパク質とペプチドの混合溶液の10%量を添加した。フォールディングbuffer添加量を以下の計算式で算出した。
[83μL(HLAクラスIIモノマータンパク質量)+(50倍モル量のペプチド溶液量)]×0.1=フォールディングbuffer添加量
HLAクラスIIモノマータンパク質が入ったガラスバイアルに、算出して得られたペプチド溶液、フォールディングbufferを添加し、37℃で一晩静置した。HLPC(Waters 2695 Separation Module)を起動し、Seperdex 200カラムを平衡化bufferで平衡化した。すべてのサンプルに平衡化bufferを300μL加え、よく混合し、そのうち100μLをSample injection volumeとし、保持時間を算出した。分析時間を50分とした。HLAクラスIIモノマータンパク質とペプチドがフォールディングした基準は、保持時間がコントロール(溶媒のみ)と比べ0.1分以上移動したものとした。その結果、調べた7種類のHLAクラスIIモノマータンパク質(DRB1*1501、0101、0405、0803、0901、1502、またはDRB4*0101)で保持時間の移動度が0.1分以上上昇したことから(図5)、これらのタンパク質に対してWT1−332が特異的に結合し、抗原提示できることが明らかとなった。
健常人の血液提供者(HLA−DRB1*1501、1502、0405、HLA−DPB1*0501、0901を少なくとも1つ以上有する、計延べ42人)の末梢血より末梢血単核球(PBMC)を分離した。分離したPBMCを1.2×107個ずつ分割し、45% RPMI−1640(SIGMA社)、45% AIM−V(invitrogen社)、10% AB型ヒト血清(MP Biomedicals社)より組成される培地へ懸濁し、1.5×106個/ウェルで24ウェルプレートへ播種した(0日目)。PBMCを播種したウェルへWT1−332を20μg/mL、IL−7(PeproTeck社)を10ng/mLとなるように添加し、37℃、5% CO2で1週間培養した。対照群としてWT1−332の代わりに溶媒(10mM 酢酸)を最終濃度10μMになるように添加した群(溶媒誘導群)を設定した。また、分離したPBMCの一部を再刺激時の抗原提示細胞用に凍結保存した。
1週間後(7日目)、再刺激を行った。まず、凍結保存しておいたPBMCを解凍し、20μg/mL WT1−332または10μM酢酸溶媒でパルスし、50μg/mL マイトマイシンC(協和発酵キリン社)で処理し、新しい24ウェルプレートへ1.0×106〜1.6×106個/ウェルで播種した。次に、1週間培養していた細胞を回収し、1.0×106〜1.6×106個/ウェルで抗原提示細胞を播種したウェルへ播種した。最後に、IL−7を10ng/mLとなるように各ウェルに添加し、37℃、5% CO2で培養した。2日後(9日目」)、各ウェルの培養液を半量静かに抜き取り、代わりに40U/mL IL−2(PeproTech社)含有培地を添加して培養を続けた。その後、1日おきに20U/mL IL−2含有培地で培養液の半量交換操作を行った。
0、7、14日目に細胞を回収し、IFN−γ測定実験に使用した。
0日目においては、調製後のPBMC、7日目及び14日目においては、WT1−332誘導群及び溶媒誘導群より回収した生細胞を96ウェルU底プレートへ播種、及びWT1−332含有培地を最終濃度20μg/mLとなるように添加して抗原再刺激を入れた。また、比較対照として溶媒含有培地を最終濃度10μMとなるように添加した。37℃、5%CO2で4時間培養した後、Brefeldin A(BioLegend)を添加してさらに培養を続けた。培養開始から6時間後に細胞を回収し、PE標識抗ヒトCD4抗体、FITC標識抗ヒトCD8抗体で染色した。細胞内IFN−γ染色を、BD Cytofix/Cytoperm Fixation/Permiabilization Kit(Becton Dickinson)とPerCP/Cy5.5標識抗ヒトIFN−γ抗体を用いて行った。解析はEPICS−XL MCL(Beckman Coulter)を用いた。結果を図6および7に示す。図6より、WT1−332誘導群において、7日目から14日目の間において、WT1−332特異的Th1の顕著な増加が確認され、経時的に増加することがわかった。この増加は溶媒誘導群に比して有意な増加であった(P<0.0001)。また、図7より、WT1−332特異的CTLに関しても7日目から14日目の間に、WT1−332誘導群において経時的な増加が確認され、その増加も溶媒誘導群に比して有意であった(P<0.0001)。
14日目において、提供者21〜37のPBMCより誘導されたT細胞を、10μM 溶媒存在下、20μg/mL WT1−332存在下、20μg/mL WT1−332および10μg/mL 抗HLA−DR抗体(L243[G46−6]、BD社)存在下で24時間培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISA(BD社)にて定量した。結果を図8に示す。提供者21〜37の検体において、誘導されたT細胞がWT1−332を認識してIFN−γを産生すること、またその反応はHLA−DR分子拘束的であることが示された。
また、14日目において、提供者38〜46のPBMCより誘導されたT細胞を、10μM 溶媒存在下、20μg/mL WT1−332存在下、20μg/mL WT1−332および10μg/mL 抗HLA−DR抗体(L243[G46−6]、BD社)、10μg/mL 抗HLA−DQ抗体(SPVL3、BC社)存在下で24時間培養した。培養後、上清中のIFN−γ量をELISA(BD社)にて定量した。結果を図11に示す。提供者38〜46の検体において、誘導されたT細胞がWT1−332を認識してIFN−γを産生し、その反応は抗HLA−DR抗体、抗HLA−DQ抗体で阻害されなかった。これらのことから、提供者38〜46に由来するWT1−332誘導T細胞がHLA−DP分子拘束的であることが示された。
図6及び7における健常人の血液提供者(HLA−DRB1*1501、1502、0405、HLA−DPB1*0501、0901を少なくとも1つ以上有する、計延べ42人)を用いた結果において、HLA−DR拘束性且つWT1−332特異的Th1が誘導された17人の検体(提供者21〜37)それぞれについて、14日目の結果を図9および10に示す。また、17人の検体(提供者21〜37)それぞれのHLAクラスII型(HLA−DRB1及びHLA−DPB1アレルの型)を以下の表2に示す。ここで、DRB3*0202はDRB1*1101、DRB1*1401及びDRB1*1405と連鎖不平衡にあり(表中、△で示すDRB1アレル)、DRB4*0101はDRB1*0403、DRB1*0405、DRB1*0901と連鎖不平衡にある(表中、▲で示すDRB1アレル)。表中、太字斜体の文字で示すアレルは新規適合HLA−DRB1アレルを表す。
Claims (1)
- WT1ペプチドを抗原提示細胞に添加して、ヘルパーT細胞を活性化させる工程を含む、ヘルパーT細胞の活性化方法であって、該WT1ペプチドが、HLA−DRB1*0101分子、HLA−DRB1*0401分子、HLA−DRB1*0403分子、HLA−DRB1*0406分子、HLA−DRB1*0803分子、HLA−DRB1*0901分子、HLA−DRB1*1101分子、HLA−DRB3*0202分子、HLA−DRB4*0101分子、HLA−DPB1*0201分子またはHLA−DPB1*0301分子のうちのいずれかのMHCクラスII分子に結合する能力を有するものである方法。
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