KR100767554B1 - 암 억제 유전자 더블유티1의 생산물에 기초한 암항원 - Google Patents
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Abstract
Wilms 종양억제 유전자 WT1의 생산물, 또는 이 아미노산 서열 중 주요 조직적합성항원 (MHC) 클라스 I과의 결합의 앵커 아미노산을 함유하는, 연속하는 7 ∼ 30개의 아미노산을 갖는 펩티드를 유효성분으로 하는 암 항원, 및 이것을 함유하는 암 백신.
Description
본 발명은 Wilms 종양의 억제 유전자 WT1의 생산물에 기초한 암 항원에 관한 것이다. 이 암 항원은, 백혈병, 골수이형성증후군, 다발성골수종, 악성임파종 등의 혈액의 암, 또는 고형암, 예를 들면 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등, 및 또한 WT1을 발현하는 모든 암에 대한 항암 백신으로서 유용하다.
이물(異物)을 배제하기 위한 면역 메카니즘에는, 일반적으로 항원을 인식하여 항원제시세포로서 기능하는 마크로파지(macrophage), 상기 마크로파지에 의해 제시되는 항원을 인식하여 여러가지의 림포카인을 생산해서 다른 T세포 등을 활성화하는 헬퍼 T 세포, 상기 림포카인의 작용에 의해 항원생산 세포로 분화하는 B-임파구 등이 관여하는 체액성 면역과, 항원의 제시를 받아서 분화한 킬러 T 세포가 표적(target) 세포를 공격하여 파괴하는 세포성 면역이 있다.
현재, 암의 면역은 주로 킬러 T 세포가 관여하는 세포성 면역에 의한 것으로 생각되어지고 있다. 킬러 T 세포에 의한 암면역에 있어서는, 주요 조직적합 항원(Major Histocompatibility complex; MHC) 클라스 I과 암 항원과의 복합체의 형태로 제시된 암 항원을 인식한 전구체 T세포가 분화증식해서 생성한 킬러 T 세포가 암세포를 공격하여 파괴한다. 이때, 암세포는 MHC 클라스 I 항원과 암 항원과의 복합체를 그의 세포표면에 제시해 놓고, 이것이 킬러 T 세포의 표적으로 된다(Cur.Opin, Immunol, 5, 709, 1993; Cur. Opin, Immunol., 5,719,1993; Cell, 82, 13, 1995; Immunol. Rev. 146, 167,1995).
표적세포인 암 세포상에 MHC 클라스 I 항원에 의해 제시되는 상기 암 항원은, 암 세포내에서 합성된 항원 단백질이 세포내 프로테아제에 의해 처리되어 생성된 약 8~12개의 아미노산으로부터 되는 펩티드인 것으로 생각되어 지고 있다(Cur.Opin, Immunol., 5,709,1993; Cur. Opin. Immunol., 5, 719, 1993; Cell, 82, 13, 1995; Immunol. Rev., 146,167,1995).
현재, 여러 가지의 암에 대해서 항원 단백질의 검색이 행해지고 있지만, 암특이항원으로서 증명되고 있는 것은 적다.
Wilms 종양의 암억제 유전자 WT1(WT1유전자)는, Wilms 종양, 무홍채(無紅彩), 비뇨생식기 이상, 정신발달지체 등을 합병하는 WAGR 증후근의 해석으로부터 Wilms 종양의 원인유전자의 하나로서 염색체 11p13으로부터 단리된(Gessler, M. 등 Nature, Vol.343,P774-778(1990))것이고, 게놈DNA는 약 50kb로 10의 엑손으로부터 되고, 그의 cDNA는 약 3kb이다. cDNA로부터 추정되는 아미노산 서열은, SEQ ID No.: 1에 나타낸 바와 같다 (Mol.Cell, Biol., 11,1707,1991).
WT1 유전자는 인간 백혈병에서 고발현하고 있고, 백혈병 세포를 WT1 안티센스올리고머로 처리하면, 그의 세포증식이 억제되는 (특개평 9-104627호 공보)것 등으로부터, WT1 유전자는 백혈병 세포의 증식에 촉진적으로 작용하고 있는 것으로 나타나 있다. 또한, WT1 유전자는 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등의 고형암에 있어서도 고발현하고 있고 (특개평 9-191635), WT1 유전자는 백혈병 및 고형암에 있어서 새로운 종양마커인 것이 판명되었다. 그렇지만, WT1 유전자 발현 생성물이 암 백신 (왁친)으로서 유용한 암 특이 항원인 것은 입증되어 있지 않다.
따라서, 본 발명은 WT1 유전자 발현 생성물이 암 항원인 가능성을 확인하고, 신규한 암 항원을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하려고 여러가지 검토한 결과, WT1 유전자의 발현생성물의 아미노산 서열 중에서, 마우스 및 인간의 MHC 클라스 Ⅰ 및 MHC 클라스 Ⅱ와의 결합에 있어서, 앵커 아미노산으로서 기능하는 것으로 예상되는 적어도 1개의 아미노산을 함유하는, 연속하는7 ~ 30개의 아미노산으로부터 되는 폴리펩티드를 합성하여, 이들의 펩티드가 MHC 단백질과 결합하는 것을 확인함과 동시에, MHC 클라스 I 항원과 결합한 경우에 킬러 T 세포를 유도하고, 또한, 표적세포에 살세포 효과를 미치는 것을 확인하고 본 발명을 완성했다.
따라서, 본 발명은 마우스 WT1 발현 생산물, 또는 그의 부분을 포함해서 되는 암 항원을 제공한다. 바람직한 태양에 있어서, 본 발명은 WT1의 cDNA에 대응하는 SEQ ID No.1에 나타낸 아미노산 서열에 있어서, MHC 항원과의 결합을 위한 앵커 아미노산을 함유하는 6~30개의 아미노산으로부터 되는 펩티드를 활성성분으로 하는 암 항원을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 WT1의 cDNA에 대응하는 SEQ ID No. 2에 나타낸 아미노산 서열에서, MHC 항원과의 결합을 위한 앵커 아미노산을 함유하는 7~30개의 아미노산으로부터 되는 펩티드를 활성성분으로 하는 암 항원을 제공한다.
본 발명은, 또 상기 암 항원이 함유된 암 백신을 제공한다.
도1은 실시예1에 있어서, Db126 펩티드로 면역한 세포와 비면역세포의 플로우사이토메트리에 있어서 CD4+ 세포와 CD8+ 세포의 비율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 2에 있어서 Db126 펩티드에 의해 면역한 세포의 Db126 펩티드로 펄스한 표적세포와 펄스하지 않은 표적세포에 대한 살세포 작용을 비교한 그래프이다.
도3은 도2와 동일한 의미의 그래프이다.
도4에 있어서, A는, 실시예3에서, Db126 펩티드를 사용해서 유도한 CTL의, Db126 펩티드를 펄스한 T2세포에 대한 살세포 효과를 나타내고, B는 실시예 3에서, WH187 펩티드를 사용해서 유도한 CTL의, WH187 펩티드를 펄스한 T2 세포에 대한 살세포 효과를 나타낸 그래프이다.
도5는 D6126 펩티드에 의해 유도된 CTL의 표면마커를 FACS에 의해 해석한 결과를 나타내는 차트이다 (CD19 세포 및 CD3 세포).
도6은 CD4 세포 및 CD8 세포에 대해서의, 도5와 동일한 차트이다.
도7은 CD56 세포에 대해서의 도5와 동일한 차트이다.
도8은 WH187 펩티드에 의해 유도한 CTL의 표면마커를 FACS에 의해 해석한 결과를 나타내는 차트이다(CD19 세포 및 CD3 세포).
도9는 CD4 세포 및 CD8 세포에 대해서의, 도8과 동일한 차트이다.
도10은 CD56 세포에 대해서의, 도8과 동일한 차트이다.
도11은 D6126 펩티드 특이적 CTL에 의한, D6126 펩티드를 펄스한 T2 세포에 대한 특이적 세포용해에 대한 항HLA-A2.1 항체의 영향을 나타낸 그래프이다.
도12는 WT1을 발현하고 있는 표적세포 또는 WT1을 발현하지 않는 표적세포에 대한, Db126 펩티드 특이적 CTL의 세포용해 활성을 비교한 그래프이다. a는 E:T비가 7.5:1의 경우의 결과를 나타내고, b는 E:T비가 15:1의 경우의 결과를 나타낸다.
도13은 선천적으로 WT1을 발현하는 종양세포(FBL3) 및 WT1을 발현하지 않는 종양세포(RMA)에 대한, Db126 펩티드 특이적 CTL의 세포용해 효과를 비교한 그래프이다.
도14는 WT1유전자에 의해 형질전환된 세포 및 형질전환되지 않은 동일세포에 대한, Db126 펩티드 특이적 CTL의 세포용해 효과를 비교한 그래프이다.
도15는 D6126 펩티드 특이적 CTL의 세포독성에 대한, 항H-2 클라스 I 항체의 영향을 나타낸 그래프이다.
도16은, Db126 펩티드를 백신으로서 사용해서 마우스를 면역한 경우의, 인비보 면역효과를 나타낸 그래프이다.
도17은, WT1을 발현하는 플라스미드를 DNA 백신으로서 마우스에 투여한 경우의 면역효과를 나타낸 그래프이다.
도18은, 도17의 대조로서, WT1을 발현하지 않은 플라스미드를 투여한 경우에 면역효과가 생기지 않는 것을 나타낸 그래프이다.
본 발명에 있어서는, 암 항원 펩티드를 설계할 때의 기초로서, 마우스 MHC 클라스 I의 Kb 및 Db, 및 인간 HLA 의 A*0201 을 선택하여, 이들과 높은 친화성을 갖는 것으로 예상되는 펩티드를 선택했다.
Immunogenetics Vol. 41,P.178-228 (1995)의 기재로부터, Kb 으로의 결합의 앵커 아미노산으로서 다섯번 째의 Phe 및 Try 와 여덟번 째의 Leu 및 Met 등이 예상되고, 또 Db 으로의 결합의 앵커 아미노산으로서 다섯번 째의 Asn 및 아홉번 째의 Met 및 Ile 등이 예상된다.
또, 암세포의 표면에 있어서, MHC 클라스 I에 의해 제시되는 암 항원 펩티드의 사이즈는 대개 8~12개인 것이 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 암 항원 펩티드는 SEQ ID No.1에 나타낸 WT1 유전자 생산물의 아미노산 서열에 있어서, 앵커 아미노산을 함유하는, 연속하는 7~30개의 아미노산으로부터 되는 펩티드이다. 아미노산의 수는 바람직하기는 8~12개이고, 예를 들면 8 또는 9개이다.
본 발명에 있어서는, 그의 구체예로서, MHC 클라스 1 의 Kb에 결합하는 펩티드로서, 아미노산 8개로부터 되는 하기 펩티드:
Kb 45 Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu (SEQ ID No.3)
Kb 330 Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu (SEQ ID No.4)
MHC 클라스 I의 Db 에 결합하는 펩티드로서, 아미노산 9개로부터 되는 하기의 펩티드:
Db 126 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID No.5)
Db 221 Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met (SEQ ID No.6)
Db 235 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID No.7)
을 사용했다. 상기 서열에 있어서 밑줄을 그은 아미노산이 앵커로서 기능하는 것으로 예상되는 아미노산이다.
다음에, 이들 펩티드중 Kb 45 및 Kb 330 에 대해서는 MHC 클라스 I 의 Kb 와의 결합성을, Db 126, Db 221 및 Db 235에 대해서는 MHC 클라스 I 의 Db 와의 결합성을, 항원 펩티드를 제시하고 있지 않지만 (empty), Kb 및 Db는 발현되고 있는 셀라인(RMA-S)를 사용해서 측정했다.
즉, RMA-S를 26 ℃에서 배양해서 MHC 클라스 I를 고 발현시켜, 이 배양세포를 피시험 펩티드 용액과 37 ℃에서 1시간 동안 배양했다. 이것에 의해, 펩티드와 결합하지 않은 MHC 분자는 불안정하게 되어서 세포표면으로부터 소실하여, 펩티드를 결합한 MHC 클라스 I 분자만이 남는다. 다음에, MHC 클라스 I (Kb, Db) 을 인식하는 형광표지 모노클로날 항체에 의해 RMA-S 세포를 염색했다. 최후로, FACS 해석에 의해, 세포당 평균 형광량으로부터 결합해리상수를 계산했다 (Jmmunol. Lett., 47,1.1995) 그 결과, 다음의 결과가 얻어졌다.
Kb 45 -4.5 7 8 4 8 3 8 (log)
Kb 330 -5.7 6 1 7 7 3 2
Db 126 -6.2 8 3 4 9 6 8
Db 221 -5.7 5 4 5 3 9 8
Db 235 -6.1 4 5 7 6 2 4
이상과 같이, 어느 것도 Kb 또는 Db 와 강 ~ 중 정도의 결합친화성(Kd치)을 갖고 있으나, 이후의 실험에 있어서 가장 높은 결합친화성을 나타내는 Db126 펩티드를 사용했다.
또, 인간에 대해서는, Immunogenetics Vol. 41, P. 178-228(1995)의 기재로부터, 인간의 HLA-A*0201 으로의 결합 앵커 아미노산으로서, N-말단으로부터 2번째의 Leu 및 Met, 및 N-말단으로부터 9번째의 Val 및 Leu가 예상된다.
그래서, 인간 WT1 단백질의 아미노산 서열 (Mol. Coll. Biol. Vol. 11 P. 1707-1712,1991) (SEQ ID No. 2)에서, 위의 조건에 합치하는, 9개의 아미노산으로부터 되는 2종류의 펩티드를 합성했다.
Db 126: Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID No.5)
(마우스에 있어서 Db 126 의 서열과 동일함)
WH 187: Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID No.8)
(밑줄친 것은 앵커 아미노산을 나타냄)
상기 펩티드와 HLA-A*0201 과의 결합능을 다음과 같이 해서 측정했다.
상기 펩티드와 공(empty)HLA-A*0201을 갖는 T2 세포(J. lmmunol., 150, 1763, 1993; Blood, 88, 2450, 1996)를 37OC 에서 1시간 동안 배양한 후, HLA-A2.1 을 인식하는 형광표지 모노클로날 항체로 T2세포를 염색하고, FACS 분석으로 세포당 평균 형광량으로부터 결합해리 상수를 계산했다.
결합능
| 펩티드 Kd(M) |
| Db126 1.89×10-6 WH187 7.61×10-6 |
2종류의 펩티드는 중간 정도 이상의 결합 친화성을 갖는다,
인간 MHC에 결합하는 펩티드로서, 상기 Db 126 및 WH 187을 사용해서, 이하의 실험을 행했다.
본 발명은 또 상기 항원을 유효성분으로 하는 암 백신에 관한 것이다.
이 백신은, WT1 유전자의 발현 수준의 상승을 수반한는 암, 예를 들면 백혈병, 골수이형성증후군, 다발성골수종, 악성림프종 등의 혈액의 암, 위암, 대장암, 폐암, 유방암, 배세포암, 간암, 피부암, 방광암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암 등의 고형암의 예방 또는 치료를 위하여 사용할 수 있다. 이 백신은 경구투여 또는 비경구 투여, 예를들면 복강내 투여, 피하 투여, 피부내 투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 비강내 투여, 등에 의해 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 백신의 투여방법으로서, 환자의 말초혈에서 단핵구를 모으고, 그 중에서 수상세포(樹狀細胞)를 취출하여, 본 발명의 펩티드를 펄스해서 환자에 피하투여하는 등으로, 환자에게 되돌리는 방법도 행해진다.
백신은, 상기 유효성분으로서의 투여 펩티드 외에, 의약으로서 허용되는 담체, 예를들면 적당한 보조약, 예를들면 수산화알루미늄과 같은 광물질; 리소레시틴, 플루토닉폴리올과 같은 계면활성제; 폴리아니온; 펩티드; 또는 유유탁액(油乳濁液)을 포함할 수 있다.
또는, 리포좀 중으로 혼합하거나, 또는 다당류 및 또는 백신 중에 배합되는 다른 집합체를 포함할 수 있다. 투여량은 일반적으로, 1일당, 0.1㎍~1mg/kg이다.
본 발명은 또, 상기 폴리펩티드 백신을 코드하는 DNA도 백신(DNA백신)으로서 사용할 수 있다. 즉, WT1 또는 그의 부분을 코드하는 핵산, 바람직하기로는 DNA를 적절한 벡타, 바람직하기는 발현벡타에 삽입한 후, 동물에 투여함으로서 암 면역을 생기게 할 수 있다.
그의 구체예를 실시예 9에 나타낸다.
다음에, 실시예에 의해, 본 발명의 펩티드가 암 항원 및 암 백신으로서 유용한 것을 명확히 한다.
실시예 1.
Db 126 펩티드 100㎍, 돼지 유래의 유산 탈수소효소(LDH) 200㎍, 및 프로인드의 불완전 보조액 0.5㎖를 C57BL/6 마우스의 복강 내에, 1주마다 2회 주사해서 면역처리했다. 이 면역 처리의 1주간 후에 마우스의 비장을 적출하여, 비장세포의 부유액을 조제했다. 한편, Db 126 펩티드를 펄스한 같은 계통의 마우스의 방사선조사 비장세포를, 펩티드 50㎍/㎖ 를 포함하는 용액과 37 ℃에서 30분간 배양하여, 항원 제시세포로 했다.
상기 면역처리한 비장세포와 방사선 조사한 비장세포를 혼합해서, 5일간 함께 배양하여, 킬러 T 세포를 유도조제했다. 한편, Db 126 펩티드에 의해 펄스(100㎍/㎖의 펩티드 용액과 37 ℃에서 30분간 배양)한 유로피움 라벨 (Europium label) EL-4세포 (Kb 및 Db 를 발현하고 있음)를 표적세포로 하여, 통상의 방법을 사용해서, 다음의 조작에 의해 사멸 조사(Killing assay)를 행했다.(표 1)
그 결과, Db 126을 펄스한 EL-4 세포를 표적으로 한 경우는, 살세포 효과가 나타났지만, Db 126 을 펄스하지 않은 EL-4세포로 표적한 경우는, 살세포 효과는 거의 보이지 않았다.
| 마우스A | 마우스B | |
| 펩티드+ 펩티드- | 76.6% 4.9% | 37.2% 0.9% |
E/T 비 40:1
다음에 사멸 조사에 의해 의미있는 살세포 효과를 나타낸 비장세포 시료를 형광표지한 항CD4 항체 또는 항CD8 항체로 염색하여 프로사이토메트리에 의해, CD4 및 CD8의 발현을 해석했다.
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 비면역 대조세포에 비해서 Db 126 펩티드로 면역한 비장세포에 있어서는, 킬러세포에 의해 대표되는 CD8+ 세포가 증가하여, 헬퍼 T세포 등에 의해 대표되는 CD4+ 세포에 대한 CD8+ 세포의 비율이 역전 증가했다.
실시예 2
C57BL/6 마우스의 골수 유래의 수상세포(dendritic cells; DC) 를 다음과 같이 해서 조제했다. 통상의 방법에 따라, 골수세포를 GM-CSF 존재하에서 배양하여, 골수유래 수상세포를 조제했다.(J. Exp. Med. 182,255,1995)
7일간 배양한 수상세포와, 10uM의 OVA∏(Ovalbumin ∏)및 1uM 의 Db 126 펩티드와 함께 3시간 배양한 후, 세정했다.
다음에, C57BL/6 마우스의 풋 패드(foot pads)와 핸드(hands)에 상기 DC 세포를 피내주사하고, 5일째에 소속 임파절을 취출하여, 세포 부유액을 조제했다.
한편, Db 126 펩티드로 펄스하여, 방사선 조사한 B7.1-RMA-S 세포 (Co-stimulatory moleculee' B7.1을 코드하는 유전자를 형질감염한 RMA-S 세포)를 조제했다.
다음에, 상기 임파절 유래 세포 부유액과 B7.1-RMA-S 세포를 혼합해서, 배양함으로서 인 비트로(in vitro)에서 재자극했다.
다음에, 인 비트로에서 재자극 5일 째에, 51Cr 에서 라벨한 RMA-S 세포를 표적으로해서 사멸 조사를 행했다. 재자극 5일 째에 회수된 임파구 전체의 1/8을 이펙터 세포로서 사용한 때를, 최대의 E/T 비 (1.0)으로 했다.
도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이, Db 126 펩티드에 의해 면역된 마우스의 임파절유래의 이펙터 세포는, 이 펩티드로 펄스된 표적세포가 죽은 것과 비교하여, 이 펩티드로 펄스되지 않은 표적세포는 죽지 않았다.
또 실시예 1과 동일하게 해서 행한 프로사이토메트리로 CD4+ 세포와 CD8+ 세포의 비를 해석한 결과, CD4:CD8 =1:1.4~1.7 이고, 비면역마우스 세포(대조)에 비해서, Db 126 펩티드로 면역된 마우스 세포에 있어서는, CD8+ 세포가 증가하여, CD4+ 세포:CD8+ 세포의 비(대조 세포에 있어서는 약 2:1)가 면역된 세포에 있어서는 역전했다.
실시예 3
펩티드 Db 126 또는 WH 187 (40㎍/㎖) 과 1시간 배양한 후에, 방사선 조사한 T2 세포 5 ×104 개와 HLA-A*0201 을 갖고 건강한 사람의 말초단핵구 1 ×106 개를 함께 배양했다. 1주간 후, 펩티드(20㎍/㎖)와 1시간 배양한 후에, 방사선 조사한 T 2 세포를 상기 공배양계에 첨가하여 재자극을 행했다. 그 다음날부터, 인간 IL-2(최종농도 100 JRU/ml)를 배양액에 첨가했다.
이 후, 펩티드로 펄스한 후에, 방사선 조사된 T2 세포에서의 자극을 5회 반복한 후, 펩티드로 펄스된 T2 세포, 또는 펩티드로 펄스되지않은 T2 세포를 표적으로해서, 사멸 조사를 행했다. 또, 유도된 CTL 의 표면마커를 FACS 해석했다.
사멸 조사는 통상의 방법에 따라 유로피움 (Europium)으로 라벨한 T2 세포에 펩티드를 펄스한 것을 표적으로 해서 행했다.
이펙터(effector): 표적(target) 비(E/T)는 10:1
공배양시간 :3시간
배양액 중의 펩티드 농도 :5㎍/㎖
결과를 표 4에 나타냈다. 표 4의 A는 Db 126 펩티드를 사용해서 유도한 CLT 의 Db 126 펩티드를 펄스한 T2 세포에 대한 살세포 효과를 나타내고, 표 4의 B는 WH 187 펩티드를 사용해서 유도한 CTL의 WH 187 펩티드를 펄스한 T2 세포에 대한 살세포 효과를 나타낸다.
어느 경우에서도, 펩티드를 펄스한 T2 세포에 대해서 보다 강한 살세포 효과가 보여졌다.
FACS 해석의 결과를 도 5 ∼ 도 10에 나타냈다. 도 5 ∼ 도 7에 Db126 펩티드로 유도한 인간의 CTL의 결과를 나타내며, 대부분의 세포가 CDS 양성이였다. 도 8 ∼ 도 10은 WH187 펩티드로 유도된 인간의 CTL의 결과를 나타낸다. CD4 양성세포와 CD8 양성세포가 거의 동수였다.
실시예 4
Db126 펩티드 특이적 CTL의 세포용해활성의 MHC 구속성을 시험하기 위하여, 펩티드로 펄스한 T2 세포에 대한 CTL의 세포독성 활성을 블록하기 위하여 항 HLA-A2.1 모노클로날 항체를 사용했다. Db126 펩티드로 펄스한 T2세포의 특이적 세포용해를 5:1의 E/T 비에서, HLA-A2.1 분자에 대한 블로킹 모노클로날항체 (BB 7.2)의 존재하에 또는 부존재하에 측정했다.
결과를 도 11에 나타냈다. 이 도면에 있어서, *표는 HLA-A2.1 모노클로날 항체 대신에 항 H-2Kb 모노클로날 항체를 사용한 결과를 나타낸다. 이 도면에서 명백한 바와 같이, 60㎍/㎖의 항 HLA-A2.1 모노클로날 항체의 첨가에 의해, 세포독성은 T2 세포의 세포용해의 백그라운드까지 감소하였다. 아이소타입이 동일 무관계의 모노클로날 항체 (항 H-2Kb 모노클로날 항체 Y3)는 T2세포의 용해에 효과가 없었다.
실시예 5
실시예 5
삭제
Db126 펩티드 특이적 CTL이, 선천적으로 WT1을 발현하는 HLA-A2.1 양성 백혈병세포를 죽일 수 있는지 여부를 시험했다. 표적세포로서 TF1 세포 (WT-1 발현, HLA-A2.1 양성), JY 세포 (WT1 발현 안함, HLA-A2.1 양성), 및 Molt-4 세포 (WT1 발현, HLA-A2.1 음성)를 사용하여, 7.5:1 (a) 또는 15:1(b)의 E:T 비에 있어서 세포독성을 측정했다.
결과를 도 12에 나타냈다. Db126 펩티드 특이적 CTL은 선천적으로 WT1을 발현하여 HLA-A2.1 양성의 백혈병세포 TF1에 대해서 의미있는 세포독성을 나타냈지만, Molt-4 (WT1 발현, HLA-A2.1-음성) 또는 JY 세포 (WT1 발현 안함, HLA-A2.1-양성)에 대해서는 백그라운드 수준의 세포용해를 나타냈다.
실시예 6
Db126 펩티드 특이적 CTL이, 선천적으로 WT1을 발현하는 종양세포를 인식하고, 그리고 세포용해 여부를 시험했다. WT1을 발현하는 종양세포 (FBL3) 또는 WT1을 발현하지 않는 세포 (RMA) (도 13), 또는 WT1 유전자를 형질감염된 C1498 세포 또는 TW1 유전자를 형질감염되지 않은 C1498 세포 (도 14)에 대해서, 특이적 세포용해를 도 13 및 도 14에 나타내는 E/T 비에서 측정했다.
도 13에 나타낸 바와 같이, Db126 펩티드 특이적 CTL은, 선천적으로 WT1을 발현하는 FBL3 세포를 용해했지만 WT1을 발현하지 않은 RMA 세포를 용해하지 않았다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 또한, Db126 펩티드 특이적 CTL은, WT1을 발현하지 않은 모 C1498 세포에 비해서, 마우스 WT1 유전자를 형질감염된 C1498 세포를 죽였다. 이것에 의해, CTL에 의한 살세포를 위하여 표적화된 분자가 확실히 WT1 펩티드인 것이 확인되었다. 이들의 결과는, Db126 펩티드 특이적 CTL이, WT1 단백질의 세포내 프로세싱에 의해 천연으로 생산되고, 그리고 WT1 발현세포의 H-2Db 분자상에 존재하는 Db126 펩티드 또는 관련 펩티드를 인식할 수 있는 것을 나타내고 있다.
실시예 7
CTL의 세포용해 활성이 MHC 의존성인가 여부를 시험하기 위하여, H-2 클라스I 분자에 대한 항체의 존재하에서 측정을 행했다. 즉, Db126 펩티드 특이적 CTL에 의한, Db126 펩티드로 펄스한 RMA-S 세포에 대한 세포용해 활성을, H-2Kb (28. 13. 3S), H-2Db (28. 11. 5S) 또는 H-2Ld (MA143)에 대한, 역가(titer)를 조정한 모노클로날 항체의 존재하에서 측정했다. 대조 모노클로날 항체로서 아이소타입이 일치한 모노클로날 항체를 사용했다.
결과는 도 15에 나타냈다. H-2Db에 대한 항체의 농도의 증가에 의존해서, Db126 펩티드로 펄스한 RMA-S 세포에 대한 CTL의 세포용해 활성이 억제되었지만, H-2Kb 또는 H-2Ld에 대한 항체는 CTL의 세포용해 활성을 억제하지 않았다. 이들의 결과는, CTL이 H-2Db 의존적 세포용해 활성을 발휘하는 것을 나타내고 있다.
실시예 8
Db126 펩티드에 의한 적극적 면역화에 의한 생체내 종양 면역의 발생 여부를 시험했다. Db126 펩티드에 의해 펄스된 LPS 활성화 비장세포 (도 16 중의 실선), LPS 활성화 비장세포만 (그물선), Eh는 인간완충액만 (PBS) (점선)에 의해 1주간에 1회 마우스를 면역했다. 3주간의 면역 후, 3 x 107개의 FBL3 백혈병 세포를 복강내 주사했다.
결과를 도 16에 나타냈다. Db126 펩티드에 의해 면역된 마우스는 종양 공격을 극복하고 생존했지만, 비면역 마우스 및 LPS 활성화 비장세포만으로 면역된 마우스는 종양 공격을 막지 못했고, 사망했다. 면역된 마우스 및 비면역 마우스의 양방에 대해서, 종양세포의 상기 복강내 접종 후 3일간에서 복수가 관찰되었다. 비면역 마우스에 있어서는 복수가 계속 증가하여 마우스가 죽었다. 한편, 면역 마우스에 있어서는, 복수는 그 후 서서히 감소하여, 마우스는 종양 공격을 완전히 막고 생존했다.
비면역 마우스에 있어서, 자연적 퇴행 (regression)이 때때로 관찰되었다. 이 퇴행은 프리엔드 (Friend) 백혈병 바이러스 (FBL3 백혈병세포는 이 바이러스에 의해 형질전환된다)에 대해서 특이적인 CTL의 자연적 유도에 의한 것으로 예상된다. 왜냐하면, 이와 같은 CTL 유도는 C57BL/6 마우스에 있어서 때때로 관찰되기 때문이다.
실시예 9
DNA 백신
6 ∼ 8주령의 C57BL/6마우스에, 100㎍의 WT1을 발현하는 플라스미드 DNA (마우스 WT1c DNA (Molecular and Cellular Biology, vol. 11, No. 3, P. 1707-1712(1991), p.1709의 좌측란)의 Sau 3AI 단편을 CMV-IE 프로모터에 연결하여, WT1을 지속 발현하는 플라스미드를 제작) (Proc. Natl. Acod. Su. USA., 92, 11105-11109(1995))를 10일마다, 모두 3회 근육주사했다. 최후의 근육주사 10일 후, 마우스의 비장을 취출하여 비장세포를 조정하여, 이 비장세포와 WT1을 발현하고 있는 mWT1C1498 세포 (40Gy 방사선조사)와 6일간, 37℃에서 함께 배양을 행한 후, 표적세포로서 WT1을 발현하고 있는 C1498 (PM5G-mWT1)과 WT1을 발현하지 않는 C1498 (PM5G)을 사용해서, 사멸 조사 (유로피움으로 라벨)를 행했다. 또한, C1498은 WT1을 발현하지 않는 마우스 골수성 백혈병 세포주이다.
WT1을 발현하고 있는 C1498 (PM5G-mWT1)세포는 죽이지만, WT1을 발현하지 않는 세포는 죽지않는, 세포독성 T 임파구 (CTL)가 유도되었다. 결과를 도 17에 나타냈다.
대조로서, 상기와 동일한 실험을 행했지만, WT1을 발현하고 있는 플라스미드 대신에, WT1을 발현하지 않는 (WT1cDNA를 갖지 않는) 플라스미드를 마우스에 근육주사했다. 상기 실험에서와 같이, 비장세포를 채취하고, WT1을 발현하고 있는 C1498 (PM5G-mWT1)로 인 비트로 (in Vitro) 자극 후, 사멸 조사를 행했다.
도 18에 나타낸 바와 같이, WT1cDNA를 갖지 않은 대조 플라스미드 DNA의 근육주사에서는, WT1 단백특이적 CTL은 유도되지 않았다.
상기 결과로부터, 본 발명의 펩티드는 확실히 암 항원으로서 기능하여, 암세포에 대한 킬러 T 세포 (암세포 상해성 T세포)를 유도 증식한 것이 입증되었다. 따라서, 본 발명의 암 항원 펩티드는 WT1 유전자의 발현의 상승을 수반하는 백혈병 및 고형암에 대한 백신으로서 유용하다.
<110> SUGIYAMA, Haruo
<120> Cancer Antigen Based on Tumor Suppressor Gene WTI
<150> JP218093/1998
<151> 1998-07-31
<160> 8
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> Mouse
<400> 1
Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Ser
1 5 10 15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Leu Pro Val Ser Gly Ala
20 25 30
Arg Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala
35 40 45
Tyr Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
65 70 75 80
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Leu His Phe
85 90 95
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
100 105 110
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
115 120 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Thr Ile
130 135 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Ala Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Gln His Ser Phe
165 170 175
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
180 185 190
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
195 200 205
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
210 215 220
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225 230 235 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Met Ala Ala Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Gly Ile Gly Tyr Glu
260 265 270
Ser Glu Asn His Thr Ala Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
275 280 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Ser
290 295 300
Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys
305 310 315 320
Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
325 330 335
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
340 345 350
Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
355 360 365
Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln
370 375 380
Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
405 410 415
Arg Trp His Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val
420 425 430
Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu His Val Ala
435 440 445
Leu
<210> 2
<211> 449
<212> PRT
<213> Human
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
65 70 75 80
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85 90 95
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420 425 430
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435 440 445
Leu
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 3
Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 4
Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys Leu
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 5
Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 6
Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 7
Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Peptide
<400> 8
Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val
1 5
Claims (7)
- 삭제
- SEQ ID No. 2의 아미노산 서열에서 연속하는 9개의 아미노산으로 이루어지는 펩티드로, 상기 펩티드는 MHC 클래스 I 항원과 결합하고 또한 하기 중의 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어지는 것을 특징으로 하는 펩티드:Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID No.2 상의 위치 126-134),Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID No.2 상의 위치 235-243),Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID No.2 상의 위치 187-195),Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val (SEQ ID No.2 상의 위치 7-15),Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro Ser Leu (SEQ ID No.2 상의 위치 10-18),Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu (SEQ ID No.2 상의 위치 225-233),Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val (SEQ ID No.2 상의 위치 242-250), 및Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala Leu (SEQ ID No.2 상의 위치 441-449).
- 삭제
- 제 2항에 있어서, 상기 펩티드가Db 126 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID No. 5),Db 235 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu (SEQ ID No. 7), 및WH 187 Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID No. 8) 중의 어느 하나인 펩티드.
- 제 4항에 있어서, 상기 펩티드가Db 126 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu (SEQ ID No. 5), 또는WH 187 Ser Leu Gly Glu Gln Gln Tyr Ser Val (SEQ ID No. 8)인 것인 펩티드.
- 제 2항, 제4항 및 제5항 중 어느 하나의 항에 기재된 펩티드를 유효성분으로서 함유하여 이루어지는 암 백신용 의약조성물.
- SEQ ID No. 2의 아미노산 서열을 갖는 단백질 또는 상기 단백질을 코드하는 유전자를 유효성분으로서 함유하는 암 백신용 의약조성물.
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